JP2005519041A - 長期作用を備えたインスリン分子 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)式I:
で示されるA鎖、および
(b)式II:
で示されるB鎖を有するインスリン分子を提供し、配列中、
A−1位のXaaはArg、誘導体型Arg、ホモアルギニン、脱アミノホモアルギニン、脱アミノアルギニン、Lys、誘導体型Lys、脱アミノリジン、αグアニジノホモアルギニン、αメチルアルギニンであるか、または存在せず、
A0位のXaaはArg、誘導体型Arg、ホモアルギニン、脱アミノホモアルギニン、脱アミノアルギニン、Lys、誘導体型Lys、脱アミノリジン、αグアニジノホモアルギニンまたはαメチルアルギニンであり、
A21位のXaaは遺伝子学的にコード可能なアミノ酸であり、
B−1位のXaaはArg、誘導体型Arg、ホモアルギニン、脱アミノホモアルギニン、脱アミノアルギニン、Lys、誘導体型Lys、脱アミノリジン、αグアニジノホモアルギニン、αメチルアルギニンであるか、または存在せず、
B0位のXaaはArg、誘導体型Arg、ホモアルギニン、脱アミノホモアルギニン、脱アミノアルギニン、Lys、誘導体型Lys、脱アミノリジン、αグアニジノホモアルギニン、αメチルアルギニンであるかまたは存在せず、
B28位のXaaはLysまたはProであり、
B29位のXaaはLysまたはProであり、
B30位のXaaはThr、Alaであるかまたは存在せず、
B28位のXaaまたはB29位のXaaのいずれか1つはLysであり、
B28位のXaaおよびB29位のXaaの両方共がLysであることはなく、
B28位またはB29位のLysのεアミノ基は正に荷電したアミノ酸のα−カルボキシル基に共有結合してLys−Nε−アミノ酸誘導体を形成している。
1つの好ましい態様において、本発明はインスリンA鎖のN末端、インスリンA鎖のC末端、インスリンB鎖のN末端、およびB鎖のLysの1ヶ所以上に修飾を含むインスリン分子を提供する。
(a)式I:
で示されるA鎖、および
(b)式II:
で示されるB鎖を有するインスリン分子を提供し、配列中、
A−1位のXaaはArg、誘導体型Arg、ホモアルギニン、脱アミノホモアルギニン、脱アミノアルギニン、Lys、誘導体型Lys、脱アミノリジン、αグアニジノホモアルギニン、αメチルアルギニンであるか、または存在せず、
A0位のXaaはArg、誘導体型Arg、ホモアルギニン、脱アミノホモアルギニン、脱アミノアルギニン、Lys、誘導体型Lys、脱アミノリジン、αグアニジノホモアルギニンまたはαメチルアルギニンであり、
A21位のXaaは遺伝子学的にコード可能なアミノ酸であり、
B−1位のXaaはArg、誘導体型Arg、ホモアルギニン、脱アミノホモアルギニン、脱アミノアルギニン、Lys、誘導体型Lys、脱アミノリジン、αグアニジンホモアルギニン、αメチルアルギニンであるか、または存在せず、
B0位のXaaはArg、誘導体型Arg、ホモアルギニン、脱アミノホモアルギニン、脱アミノアルギニン、Lys、誘導体型Lys、脱アミノリジン、αグアニジノホモアルギニン、αメチルアルギニンであるかまたは存在せず、
B28位のXaaはLysまたはProであり、
B29位のXaaはLysまたはProであり、
B30位のXaaはThr、Alaであるかまたは存在せず、
B28位のXaaまたはB29位のXaaのいずれか1つはLysであり、
B28位のXaaおよびB29位のXaaの両方共がLysであることはなく、
B28位またはB29位のLysのεアミノ基は正に荷電したアミノ酸のα−カルボキシル基に共有結合している。
B29位のXaaのアミノ酸はLysまたはProである。
B30位のXaaのアミノ酸はThr、Alaであるかまたは存在しない。
(a)式I:
で示されるA鎖、および
(b)式II:
で示されるB鎖を有するインスリン分子を提供し、配列中、
A−1位のXaaはArg、誘導体型Arg、ホモアルギニン、脱アミノホモアルギニン、脱アミノアルギニン、Lys、誘導体型Lys、脱アミノリジン、αグアニジノホモアルギニン、αメチルアルギニンであるか、または存在せず、
A0位のXaaはArg、誘導体型Arg、ホモアルギニン、脱アミノホモアルギニン、脱アミノアルギニン、Lys、誘導体型Lys、脱アミノリジン、αグアニジノホモアルギニンまたはαメチルアルギニンであり、
A21位のXaaは遺伝子学的にコード可能なアミノ酸であり、
B−1位のXaaはArg、誘導体型Arg、ホモアルギニン、脱アミノホモアルギニン、脱アミノアルギニン、Lys、誘導体型Lys、脱アミノリジン、αグアニジノホモアルギニン、αメチルアルギニンであるか、または存在せず、
B0位のXaaはArg、誘導体型Arg、ホモアルギニン、脱アミノホモアルギニン、脱アミノアルギニン、Lys、誘導体型Lys、脱アミノリジン、αグアニジノホモアルギニンまたはαメチルアルギニンであり、
B28位のXaaはLysまたはProであり、
B29位のXaaはLysまたはProであり、
B30位のXaaはThr、Alaであるかまたは存在せず、
B28位のXaaまたはB29位のXaaのいずれか1つはLysであり、そして
B28位のXaaおよびB29位のXaaは両方共はLysではない。
「アシル型Lys」は、アシル含有化合物の酸性基とLysとの間に形成される共有結合を介してLysへと共有結合されるアシル部分を意味する。
「カルバミル型インスリン」は、カルバミル含有化合物のカルバミル基のカルボニル炭素とインスリンのアミノ基との間に形成された共有結合を介してインスリンへと共有結合されているカルバミル部分を意味する。
「カルバミル型Lys」は、カルバミル含有化合物のカルバミル基のカルボニル炭素とLysとの間に形成された共有結合を介してLysへと共有結合されているカルバミル部分を意味する。
別の実施態様において、微結晶は本発明のインスリン分子およびヒトインスリンの両方を含有する。好ましい態様の1つにおいて、微結晶は溶液製剤を製造するために使用される。別の好ましい実施態様において、微結晶は懸濁製剤を製造するために使用される。
グループI:グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システインおよびC1−C4脂肪族またはC1−C4ヒドロキシル置換型脂肪族側鎖(直鎖型またはモノ分岐型)を有する非天然のアミノ酸。
グループII:グルタミン酸、アスパラギン酸およびカルボン酸置換型C1−C4脂肪族側鎖(分岐無しまたは分岐点が1つ)を有する非天然のアミノ酸。
グループIII:リジン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンおよびアミンまたはグアニジノ置換型C1−C4脂肪族側鎖(分岐無しまたは分岐点が1つ)を有する非天然のアミノ酸。
グループIV:グルタミン、アスパラギンおよびアミド置換型C1−C4脂肪族側鎖(分岐無しまたは分岐点が1つ)を有する非天然のアミノ酸。
グループV:フェニルアラニン、フェニルグリシン、チロシンおよびトリプトファン。
A0ArgB0ArgB28Lys−Nε−ArgB29Proインスリンを産生するための水/CH3CN中でのBoc−Arg(Boc)2−NHSエステルを有するB28LysB29Pro−インスリンのアシル化
B28LysB29Pro−インスリン−Zn結晶(320mg、0.055mmol)をCH3CN:PBS(1:1)緩衝液(30mL)に溶解した。5M KOH溶液(50μL)を加えてpH10で結晶を溶解した。次いで、5Mリン酸を用いてpHを約7.5に調整した。Boc−Arg(Boc)2−NHSエステルを、ジクロロメタン中で30分間、Boc−Arg(Boc)2−OH、NHSおよびジシクロヘキシルカルボ−ジイミド(DCC)(各々1mmol)を共に混合して製造した。次いで、混合物をろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。次いで、Boc−Arg(Boc)2−NHSエステルをMeOH(4mL)に溶解した。Boc−Arg(Boc)2−NHSエステル溶液(2mL)をインスリン溶液に加え、溶液を室温で2時間混合した。この点でのpHは約6.4まで低下した。5M KOH溶液(40μL)の添加によりpHは7.1まで上昇した。残りのBoc−Arg(Boc)2−NHSエステルをインスリン混合物に加え、反応をさらに2.5時間続けた。次いで、混合物をトリフルオロ酢酸(TFA)で酸性にし、水(30mL)で希釈し、一晩凍結乾燥させた。脱保護型生成物を産生するために、凍結乾燥型物質(合計約900mg、過剰なアシル化試薬およびPBS緩衝液由来の塩の存在に起因する)をTFA(20mL)に溶解し、室温に1時間静置した。次いで、混合物をほぼ乾固するまでロータリーエバポレーターでエバポレートし、CH3CN:水(1:9)(20mL)に再溶解した。
A0ArgB29Lys−Nε−Arg−インスリンを産生するための水/CH3CN中でのBoc−Arg(Boc)2−NHSエステルを有するA0Arg−インスリンのアシル化
Boc−Arg(Boc)2−NHSエステル(0.5mmol)を製造し、MeOH(5mL)に溶解した。A0Arg−インスリン(104mg、0.017mg)をPBS緩衝液/CH3CN(1:1、10mL)に溶解し、5M KOH溶液でpH11に調節した。Boc−Arg(Boc)2−NHSエステル溶液(0.52mL、0.52mmol)をインスリン溶液に加えた。pHを約9まで低下させ、すぐに、5M KOH溶液を用いて11まで戻した。
A−1ArgA0Arg−インスリンを産生するための水/DMF中での組換えヒトインスリンのBoc−Arg(Pbf)Arg(Pbf)−NHSエステルでのアシル化
ジクロロメタン中で60分間混合したBoc−Arg(Pbf)Arg(Pbf)−OH、NHSおよびジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(各々0.2mmol)からBoc−Arg(Pbf)Arg(Pbf)−NHSエステル(0.2mmol)を製造した。次いで、サンプルをろ過し、乾固するまでエバポレートしてDMF(4mL)に再溶解した。組換えヒトインスリン−Zn結晶(320mg;0.055mmol)をDMF:PBS(1:1)緩衝液(20mL)に溶解した。5M KOH溶液を加えた(結晶をpH10で溶解するために50μL)。5Mリン酸を用いてpHを8.2に調整し、Boc−Arg(Pbf)Arg(Pbf)−NHSエステル溶液(3mL、0.15mmol)を加えた。約1時間混合した後、分析HPLC(上記実施例1で行ったとおり)は、モノアシル型産物に起因する2個のピークを示した(LC−MSにより確認)。ピークは約70:30の比で存在した。
B−1ArgB0Arg−インスリンを産生するための水/DMF中での組換えヒトインスリンのBoc−Arg(Pbf)Arg(Pbf)−NHSエステルでのアシル化
B鎖N末端またはB29Lysの側鎖のいずれかでモノアシル化した生成物(上記実施例3参照)の同時溶離に起因して、組換えヒトインスリンをA鎖N末端およびB29Lys側鎖アミン上でtert−ブチルオキシカルボニル(Boc)基を用いて最初に保護した。組換えヒトインスリン(320mg)をCH3CN:PBS(1:1)緩衝液(20mL)に溶解し、pHを10.6に調整した。ジ−tert−ブチルジカルボキシレート(2.5当量)((Boc)2O)を加えた(CH3CN270μL中55mg)。30分後、pHは約8.7まで低下した。5M KOHを用いて約11までpHを戻した後、反応をさらに2.5時間進行させた。この時点で、LC−MS分析は、それぞれ、モノ−、ジ−およびトリ−Boc誘導体種の質量を有する3個の主要な生成物の存在を示した。
A0ArgB−1ArgB0Arg−インスリンを産生するためのH2O/CH3CN中でのA0Arg−インスリンのBoc−Arg(Pbf)Arg(Pbf)−NHSエステルでのアシル化
実施例3に記載したように、Boc−Arg(Pbf)Arg(Pbf)−NHSエステル(0.5mmol)を製造し、MeOH(4mL)中に溶解した。A0Arg−インスリン(320mg、0.054mmol)をpH10でCH3CN:PBS緩衝液(1:1、40mL)に溶解した。pHを約7まで低下させた。約6.3のそのpIの近傍になるとタンパク質が原因で溶液が濁り始めた。Boc−Arg(Pbf)Arg(Pbf)−NHSエステル溶液の半分(0.25mmol、約4.7当量)を加え、溶液を15分間超音波処理した後、ローティッセリーで75分間混合した。HPLC分析は2つのピークを示した。これはLC−MSにより約85:15の比で存在するモノアシル型生成物であることを確認した。サンプルをTFA(100μL)で酸性にしたのち、H2O(20mL)で希釈した。逆相精製を実施例2に記載するように行い、凍結乾燥後に主なモノアシル型生成物(55mg)を得た。ペプチドを実施例3に記載のTFAカクテル(20mL)を用いて2時間、脱保護し、ほぼ乾固するまでエバポレートし、CH3CN:H2O(10:90、20mL)に溶解し、ヘキサン(20mL)で抽出した。実施例1に記載の最終逆相HPLC精製により、生成物を得た(38mg、収率12%)。続いて、この物質が所望のA0ArgB−1ArgB0Arg−インスリンであることを確認した。
A0ArgB0ArgB29Lys−Nε−Argインスリンを産生するための水/CH3CN中での組換えヒトインスリンのBoc−Arg(Boc)2−NHSエステルでのアシル化
組換えヒトインスリン亜鉛結晶(307mg、0.053mmol)をCH3CN:PBS緩衝液(1:1、30mL)に溶解した。5M KOH溶液(50μL)を加えてpH10で結晶を溶解した。次いで、5Mリン酸を用いてpHを約7.5まで低下させた。Boc−Arg(Boc)2−NHSエステル(1mmol)を実施例1に記載するように製造し、MeOH(4mL)に溶解した。Boc−Arg(Boc)2−NHSエステル溶液(2mL、0.5mmol)をインスリン溶液に加え、得られた混合物を室温で2時間混合した。この点でのpHは約6.6まで低下した。5M KOH溶液(50μL)の添加によりpHは7.2まで上昇した。
A0ArgB0ArgB29Lys−Nε−ArgA21Gly−インスリンを産生するためのH2O/CH3CN中でのA21Gly−インスリンのBoc−Arg(Boc)2−NHSエステルでのアシル化
凍結乾燥A21Gly−インスリン(65mg、0.011mmol)をCH3CN:PBS緩衝液(1:1、8mL)に溶解した。5M KOH溶液を用いてpHを7.5に調整した。Boc−Arg(Boc)2−NHSエステル(0.4mmol)を実施例1に記載のように製造し、MeOH(2mL)に溶解した。Boc−Arg(Boc)2−NHSエステル溶液(1mL、0.2mmol、17当量)をA21:G−インスリン溶液に加え、得られた混合物を室温で3時間混合した。この時点でpHは約6.4まで低下した。5M KOH溶液(20μL)の添加によりpHは7.5まで上昇した。次いで、得られたBoc−Arg(Boc)2−NHSエステル(0.2mmol)をインスリン混合物に加え、反応をさらに3時間続けた。次いで、混合物をTFA(50μL)で酸性にし、水(10mL)で希釈し、一晩凍結乾燥させた。ペプチド、過剰なアシル化試薬およびPBS緩衝液からの塩を含有する凍結乾燥物質をTFA(20mL)に溶解し、室温で1時間静置して脱保護生成物を得た。混合物をロータリーエバポレーターでほぼ乾固するまでエバポレートし、CH3CN:H2O(1:9、20mL)に再溶解した後、ヘキサン(20mL)で抽出した。サンプルを実施例1に記載するように分析逆相HPLCにより分析し、これはトリアシル型生成物の主要なピークと、主要なピークの直前および直後にそれぞれ溶離する少量のテトラアシル型およびジアシル型インスリンを有する類似のクロマトグラフィープロフィールを示した。これらのクロマトグラフィー条件下では生成物は完全に溶解しなかったので生成物の相対量は決定しなかったが、約60〜70%の物質が所望のトリアシル型種であることを示した。
A0LysB0LysB29Lys−Nε−Lys−インスリンを産生するための水/CH3CN中でのインスリンのBoc−Lys(Boc)−NHSエステルでのアシル化、およびN,N’−ビス−Boc−1−グアニルピラゾール(Boc2−グアニルピラゾール)を用いてのA0gHRB0gHRB29Lys−Nε−gHR−インスリンへのグアニジル化
「gHR」は、α−グアニジニルホモアルギニンを意味する。組換えヒトインスリン−Zn結晶(300mg、0.052mmol)をCH3CN:PBS緩衝液(1:1、20mL)にpH10で溶解した後、pHを約7まで調整した。Boc−Lys(Boc)−NHSエステル(10当量、CH3CN(2mL)中に230mg)を加え、室温で2時間混合した。この時点でBoc−Lys(Boc)−NHSエステル(230mg)をさらに加え、反応を2.5時間続けた。LC−MS分析は大量のトリアシル型種が存在し、少量のジアシル型種を示した。混合物をH2O(50mL)で希釈し、凍結乾燥させた。TFA(20mL)で1時間脱保護し、続いてLC−MSにより、主要生成物よりわずかに早く溶出する約10%のテトラアシル型生成物およびわずかに遅く溶出する20%のジアシル型生成物に両側を挟まれた、トリアシル型形態のインスリン(約70%)がまた存在することを再度示した。サンプルをほぼ乾固するまでエバポレートし、CH3CN:H2O(30:70、30mL)に再溶解し、等量に2つにわけ、凍結乾燥させた。凍結乾燥させた一部のうちの1つ(0.0026mmol)をMeOH:H2O(9:1、10mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.5mL)を加えた。みかけのpHは9.3であった。Boc2−グアニルピラゾール(160mg、0.52mmol)を加え、反応をさらに1時間続けた。Boc2−グアニルピラゾールをさらに160mg加え、反応をさらに1時間続けた。この時点でLC−MS分析は、1〜4個のBoc2−グアニル基が付加されている生成物の存在を示した。
A0LysB0LysB29Lys−Nε−Lys−インスリンを産生するための水/CH3CN中での組換えヒトインスリンのBoc−Lys(tfa)−NHSエステルでのアシル化
組換えヒトインスリン−Zn結晶(200mg、0.034mmol)をCH3CN:H2O(1:1、10mL)にpH10で溶解し、次いで6Mリン酸を用いてpHを約7に調整した。Boc−Lys(tfa)−NHSエステル(1mmol)をBoc−Lys(tfa)−OH、NHSおよびDCCから実施例1に記載のように製造し、MeOH(10mL)に溶解した。インスリン溶液にBoc−Lys(tfa)−NHSエステル溶液(1.7mL、0.17mmol、5当量)を加えた。混合物を75分間反応させ、次いでTFA(0.5mL)を用いて酸性にし、30mLまで希釈した。分析HPLCおよびLC−MSにより3つのモノアシル型ピーク、2つのジアシル型生成物、および1つのトリアシル型生成物の存在を確認した。
A0ArgA21GlyB29Lys−Nε−Arg−インスリンを産生するための水/CH3CN中でのA21Gly−インスリンのBoc−Lys(Pbf)−NHSエステルでのアシル化
A21Gly−インスリン(230mg、0.040mmol)をCH3CN:水(1:1、24mL)に溶解した。NaH2PO4・H2O(200mg)を加えた。5M KOH溶液(約50μL)を加え、pHを10.5に調整した。Boc−Arg(Pbf)−NHSエステルを、ジクロロメタン(DCM)中に30分間混合したBoc−Arg(Pbf)−OH、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)およびジシクロヘキシルカルボジイミヂイミド(DCC)(各0.4mmol)から製造した。次いで、混合物をろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。得られたBoc−Arg(Pbf)−NHSエステル(0.4mmol)をMeOH(4mL)に溶解した。Boc−Arg(Pbf)−NHSエステル溶液(1mL、0.1mmol、2.5当量)をインスリン溶液に加え、混合物を室温で1時間ろ過した。この時点でのpHは約9.8に低下した。6M H3PO4を用いてpHをさらに9.0まで低下させた。さらにBoc−Arg(Pbf)−NHSエステル溶液(1mL、0.1mmol、2.5当量)をインスリン溶液に加え、混合物を室温でさらに1時間攪拌した。この時点で、混合物がモノアシル型およびジアシル型生成物を約57:43の比で含むことが逆相HPLC(Zorbax Eclipse XDB−C8内径4.6mm×15cmカラムで行う。15分での10〜100%BのAB線形勾配。A=0.05%TFA/H2OおよびB=CH3CN:H2O(60:40)中0.05%TFA、流速1mL/分)により示された。さらに0.5mLのBoc−Arg(Pbf)−NHSエステル溶液(0.05mmol、1.25当量)をインスリン溶液に加え、混合物を5分間攪拌した。Boc−Arg(Pbf)−NHSエステル溶液の二回目の添加(0.5mL)を行い、混合物を10分間攪拌し、次いでトリフルオロ酢酸(TFA)を用いてpH3まで酸性にした。溶液をCH3CN:水(50:50、20mL)で希釈し、ろ過した。最終反応混合物は、220nmでのUV測定からのHPLCピーク領域により決定すると、主要なモノアシル型およびジアシル型生成物を30:70の比で含んでいた。
A0Lys−Nε−ArgB29Lys−Nε−ArgA21Gly−インスリンを産生するための水/CH3CN中でのA21Gly−インスリンの(1)Boc−Arg(Pbf)−NHSエステルおよび(2)Boc−Lys(Boc−Arg(Pbf))−NHSエステルでのアシル化
Boc−Lys(Boc−Arg(Pbf))−OHをCl−(2’−クロロ)トリチルポリスチレンポリマー上で合成した。ポリマーに、ジメチルホルムアミド(DMF):ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)混合物(90:10)中で二倍過剰のBoc−Lys(Fmoc)−OHをロードした。続いて、DMF中20%ピペリジン溶液を用いてFmoc基をリジンεアミノ基から除去した。次いで、Fmoc−Arg(Pbf)−OHのα−カルボキシレート(4倍過剰)を、DMF溶液中O−ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロ−フォスフェート(HBTU)およびDIEA(アミノ酸:HBTU:DIEAの比は1:0.95:3)を用いる活性化を介して遊離アミノ基へと連結した。20%ピペラジンのDMF溶液を用いてArgのεアミノ基からFmoc基を除去し、続いて5倍過剰のジ−tert−ブチル−ジカーボネート(Boc無水物)およびDIEAをDMF溶液中1:2の比で用いて遊離アミンをキャッピングした。ヘキサフルオロイソプロパノール(HFIP):ジクロロメタン(DCM)(1:2、30mL)で、それぞれ40分間、2回処理することによりポリマーから化合物を切断した。併せた溶液をろ過し、ロータリーエバポレーターでエバポレートした。Boc−Arg(Pbf)−NHSエステルおよびBoc−Lys(Boc−Arg(Pbf))−NHSエステルを実施例1に記載したように、個々の酸をDCM中で用いてNHSおよびDCCを同じ割合で混合して製造した。
A0Lys−Nε−ArgA21GlyB29Lys−Nε−Arg−インスリンの製造
ヒトプロインスリンアナログA21GlyC64ArgC65Lys−ヒトプロインスリンをコードする配列を含むプラスミドを大腸菌内で発現させた。プロインスリンアナログを精製し、フォールディングさせた後、以下のようにアシル化した。Boc−Arg(Boc)2−NHSエステルを、ジクロロメタン(DCM)(3mL)中で40分間共に混合したBoc−Arg(Boc)2−OH、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)およびジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(各々0.4mmol)から製造した。次いで、混合物をろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。次いで、得られたBoc−Arg(Boc)2−NHSエステル(0.4mmol)をMeOH(4mL)に溶解した。
インビトロレセプター親和性
ヒトインスリンレセプター(IR)に対するインスリン分子の親和性を、放射性標識リガンドである[125I]インスリンを用いる競合結合アッセイで測定した。ヒトインスリンレセプター膜を、安定にトランスフェクトした、レセプターを過剰発現する293EBNA細胞のP1膜調製物として製造した。アッセイは、同様の結果を有するろ過およびSPA(シンチレーション近接アッセイ)態様の両方で展開し、有効であったが、SAP態様では、PVT PEI処理小麦胚凝集素結合型SPAビーズ、タイプA(WGA PVT PEI SPA)ビーズ(Amersham Pharmacia Biotech)を利用して行った。
インビトロ代謝有効性
各インスリン分子および組換えヒトインスリンの代謝有効性(グルコース取込)を、分化したマウス3T3−L1含脂肪細胞を用いるグルコース取込アッセイで測定した。未分化のマウス3T3細胞を、増殖培地(100μl。DMEM、高グルコース、L−グルタミン不含、10%ウシ血清、2mM L−グルタミン、1%抗生物質/抗真菌剤溶液)中25,000細胞/ウェルの密度でプレーティングした。
インビトロ有糸***促進活性(mitogenicity)
各インスリン分子の有糸***促進効力を、培養中のヒト***上皮細胞(HMEC)の増殖を測定することにより決定した。HMECは、Clonetics Corporation(San Diego,CA)から7継代目で入手し、拡張させて8継代目で凍結した。各時点で新しいアンプルを用いて、全ての実験がHMECの同じ10継代目で行われるようにした。細胞は、BioWhittakerの説明書に従って培養中で維持した。細胞培養物を維持するために、増殖培地は1日置きに交換し、培養物を毎日視察した。
1.以下のものを含有する、充分補充したMEGM(CC−3051)(量はBPEを除き、最終濃度を示す。)
10ng/ml hEGF(ヒト組換え上皮細胞増殖因子)
5μg/mlインスリン
0.5μg/mlヒドロコルチゾン
50μg/mlゲンタマイシン、50ng/mlアンフォテリシン−B
13mg/ml BPE(ウシ下垂体抽出物)2ml(付属)。および
2.以下に列挙する補充物(SingleQuots,CC−3150)を全て含む基本培地(MEBM,CC−3151)
13mg/ml BPE(ウシ下垂体抽出物(CC−4009)2ml
10μg/ml hEGF(CC−4017)0.5ml
5μg/ml インスリン(CC−4031)0.5ml
0.5mg/mlヒドロコルチゾン(CC−4031)0.5ml
50mg/mlゲンタマイシン、50mg/mlアンフォテリシン−B(CC−4081)0.5ml。
リン酸緩衝化生理食塩水溶解性
インビボでの時間作用(time−action)を延長する傾向の指標であるインビトロ沈殿アッセイを、以下のようにして開発した。pH4に調整し、薬理学的用量のインスリン分子(100国際単位)およびZn2+(30μg/ml)、m−クレゾール(2.7mg/ml)およびグリセロール(17mg/ml)を含有する水溶液を2国際単位までリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)で中和し、14,000rpmで5分間、RTで遠心分離した。上清を取り出し、上清の約10分の1を分析Symmetry Shield RP8 RP−HPLCシステム(Waters,Inc.)に注入した。溶離ピーク下の領域を積分し、参照標準(これは0.1N HCl中のいずれかの組換えヒトインスリンである)のピーク下の領域と比較した。領域の比に100をかけてPBS中への溶解性%を得た。
等電点
等電点電気泳動法は、等電点(pI)に基づいてタンパク質を分離する電気泳動技術である。pIは、タンパク質が正味の電荷を有さず、電場で動かないpHである。IEFゲルは効率よくpH勾配を作製するので、タンパク質は独特のpI特性に基づき分離する。タンパク質バンドの検出はNovexコロイド状クーマシー染色キットのような感度の良い色素染色により達成することができる。あるいは、検出は、ポリビニリデンジフルオライド(PVDF)メンブレン上へのゲルのブロッティングおよびポンソーレッドでの染色により達成することができる。タンパク質のpIは、既知の標準品のpIと比較することにより決定する。IEFタンパク質標準品は、均一な染色を与えるように混合された、非常に良く特徴付けられているpI値を有するタンパク質の組合せである。さらに別のpI測定方法は、キャピラリー電気泳動によるIEFである(cIEF)。pIは、公知のマーカーとの比較により測定される。
イヌでのインビボ研究
一晩絶食させた、(大腿動静脈に)カニューレを挿入したままの(chronically cannulated)意識のある雄性および雌性ビーグル(Marshall Farms,North Rose,NY)で実験を行った。実験日には、留置血管アクセスポート(Access Technologies,Norfolk Medical,Skokie,IL)をアクセスさせて通過させ(accessed and cleared)、動物を3’×3’研究用ケージに入れた。イヌをケージ環境に少なくとも15分間順応させた後、空腹時のインスリンおよびグルコース濃度(時間=−30分)を測定するために動脈血サンプルを採取した。この時点で、環状ソマトスタチン(BACHEM,Torrence,CA)の静脈内連続注入(0.65μg/kg/分)を開始し、その後24.5時間継続した。注入開始の30分後(時間=0)に、動脈サンプルを採取し、生理食塩水またはインスリン調製物(2nmol/kg)の皮下ボーラスを頚部背側面に注射した。その後、血漿グルコースおよびインスリン濃度の測定のために、動脈血サンプルを定期的に採取した。
ラットにおけるインビボ研究
一晩絶食させた後に、(大腿動静脈に)カニューレを挿入したままの(chronically cannulated)雄性Sprague Dawleyラットで実験を行った。実験日の朝に、カテーテルの中身を吸引し、カテーテルの末端を延長ラインに取り付け、動物を12”×12”研究ケージに配置した。30分の順応時間の後、動脈血サンプルを採取し、ビヒクル(0.3%ラットアルブミンを含有する生理食塩水)またはインスリン分子(0.3%ラットアルブミンを含有する生理食塩水で希釈したインスリン分子製剤。0.1、0.2、0.4、0.8または1.2nmol/kg。n=5/1投薬量)のivボーラスを投与した。血液は、静脈内注射の10、20、30、45および60分後に採取した。
A0ArgB0Arg−インスリン亜鉛結晶およびプロタミン−亜鉛結晶
ストック溶液Aは、合成グリセリン(16.1g)、フェノール(0.73g)およびm−クレゾール(1.6mL)を約350mLの滅菌灌流用水に溶解することにより製造した。溶解後、滅菌水を最終溶液重量(503g)まで加えた。硫酸プロタミンストック溶液は、硫酸プロタミン(0.0366g)を滅菌水(10mL)に溶解することにより製造した。A0ArgB0Arg−インスリンストック溶液は、A0ArgB0Arg−インスリン(0.0121g)をストック溶液(1.28mL)に溶解することにより製造した。酸化亜鉛ストック溶液は、25mg/mL酸化亜鉛溶液(1mL)を最終体積(25mL)まで希釈して最終酸化亜鉛濃度(1mg/mL)を得ることにより製造した。リン酸ナトリウムストック溶液を、二塩基性リン酸ナトリウム(0.0577g)を滅菌水(15mL)に溶解することにより製造した。塩化ナトリウムストック溶液は、塩化ナトリウム(1.1607g)を滅菌水(10mL)に溶解することにより製造した。
A0ArgB0ArgB29Lys−Nε−Arg−インスリン亜鉛結晶およびプロタミン−亜鉛結晶
ストック溶液Aおよび酸化亜鉛のストック溶液、リン酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムを実施例20に記載の通りに製造した。
A0Lys−Nε−ArgA21GlyB29Lys−Nε−Arg−インスリン亜鉛結晶
以下の実験に関して、ストック溶液Aおよび塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、酸化亜鉛およびクエン酸ナトリウムのストック溶液を以下の通りに製造した。
A0Lys−Nε−ArgA21GlyB29Lys−Nε−Arg−インスリンプロタミン−亜鉛結晶
ストック溶液Aは、合成グリセリン(16.1g)、フェノール(0.73g)およびm−クレゾール(1.6mL)を約350mLの滅菌水に溶解することにより製造する。溶解後、滅菌水を最終溶液重量(503g)まで加えた。硫酸プロタミンストック溶液は、硫酸プロタミン(0.0366g)を滅菌水(10mL)に溶解することにより製造した。
Claims (53)
- (a)式I:
で示されるA鎖、および
(b)式II:
で示されるB鎖を有するインスリン分子であって、
配列中、
A−1位のXaaはArg、誘導体型Arg、ホモアルギニン、脱アミノホモアルギニン、脱アミノアルギニン、Lys、誘導体型Lys、脱アミノリジン、αグアニジノホモアルギニン、αメチルアルギニンであるか、または存在せず、
A0位のXaaはArg、誘導体型Arg、ホモアルギニン、脱アミノホモアルギニン、脱アミノアルギニン、Lys、誘導体型Lys、脱アミノリジン、αグアニジノホモアルギニンまたはαメチルアルギニンであり、
A21位のXaaは遺伝子学的にコード可能なアミノ酸であり、
B−1位のXaaはArg、誘導体型Arg、ホモアルギニン、脱アミノホモアルギニン、脱アミノアルギニン、Lys、誘導体型Lys、脱アミノリジン、αグアニジノホモアルギニン、αメチルアルギニンであるか、または存在せず、
B0位のXaaはArg、誘導体型Arg、ホモアルギニン、脱アミノホモアルギニン、脱アミノアルギニン、Lys、誘導体型Lys、脱アミノリジン、αグアニジノホモアルギニン、αメチルアルギニンであるか、または存在せず、
B28位のXaaはLysまたはProであり、
B29位のXaaはLysまたはProであり、
B30位のXaaはThr、Alaであるかまたは存在せず、
B28位のXaaまたはB29位のXaaのいずれか1つはLysであり、
B28位のXaaおよびB29位のXaaの両方共がLysであることはなく、
B28位またはB29位のLysのεアミノ基は正に荷電したアミノ酸のα−カルボキシル基に共有結合してLys−Nε−アミノ酸誘導体を形成している、インスリン分子。 - B28位またはB29位のLysのεアミノ基がArgのαカルボキシル基に共有結合してLys−Nε−Argを形成している、請求項1に記載のインスリン分子。
- B28位またはB29位のLysのεアミノ基がLysのαカルボキシル基に共有結合してLys−Nε−Lysを形成している、請求項1に記載のインスリン分子。
- A−1位のXaaおよびB−1位のXaaが存在しない、請求項1に記載のインスリン分子。
- B−1位のXaaおよびB0位のXaaが存在しない、請求項1に記載のインスリン分子。
- A−1位のXaa、B−1位のXaaおよびB0位のXaaが存在しない、請求項1に記載のインスリン分子。
- A0位のXaaがArg、誘導体型Arg、ホモアルギニン、脱アミノホモアルギニン、脱アミノアルギニン、Lys、誘導体型Lys、脱アミノリジン、αグアニジノホモアルギニンまたはαメチルアルギニンであり、
B0位のXaaがArg、誘導体型Arg、ホモアルギニン、脱アミノホモアルギニン、脱アミノアルギニン、Lys、誘導体型Lys、脱アミノリジン、αグアニジノホモアルギニン、αメチルアルギニンであるか、または存在しない、請求項4に記載のインスリン分子。 - A0位のXaaがArgであり、
B0位のXaaが存在しない、請求項7に記載のインスリン分子。 - A0位のXaaがArgであり、
B0位のXaaがArgである、請求項7に記載のインスリン分子。 - 真性糖尿病の治療用の医薬の製造のための、請求項1〜9のいずれか1項に記載のインスリン分子の使用。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載のインスリン分子を含有する組成物。
- 組成物が医薬組成物である、請求項11に記載の組成物。
- 1種以上の製薬上許容される賦形剤をさらに含有する、請求項12に記載の組成物。
- 二価の金属カチオンをさらに含有する、請求項11〜13のいずれか1項に記載の組成物。
- 二価の金属カチオンが亜鉛である、請求項14に記載の組成物。
- ヒトインスリンをさらに含有する、請求項11〜14のいずれか1項に記載の組成物。
- 迅速に作用する(速効型)インスリンアナログをさらに含有する、請求項11〜14のいずれか1項に記載の組成物。
- 真性糖尿病の治療用の医薬の製造のための、請求項11〜17のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載のインスリン分子、および二価の金属カチオンを含有するが、プロタミンを含有しない、微結晶。
- 二価の金属カチオンが亜鉛である、請求項19に記載の微結晶。
- 請求項4、6、7、8または9のいずれか1項に記載のインスリン分子、二価の金属カチオンおよびプロタミンを含有する微結晶。
- 二価の金属カチオンが亜鉛である、請求項19に記載の微結晶。
- インスリン分子を含有する成分を二価の金属カチオンと、インスリン分子のヘキサマーの形成を可能とするpHで水性溶媒中で接触させることを含む、請求項19に記載の微結晶の製造方法。
- 二価の金属カチオンが亜鉛である、請求項23に記載の方法。
- 前記成分をヘキサマー安定化化合物と接触させることをさらに含み、該ヘキサマー安定化化合物がヘキサマー形成を容易にする濃度で存在している、請求項23に記載の方法。
- 真性糖尿病の治療用の医薬の製造のための、請求項19に記載の微結晶の使用。
- (a)インスリン鋳型の各遊離アミノ基を保護アミノ酸または保護アミノ酸誘導体でアシル化してアシル型インスリン分子を形成すること、
(b)アシル型インスリン分子を精製すること、
(c)各保護型アミノ酸または保護型アミノ酸誘導体から保護基を除去して脱保護型アシル型インスリン分子を形成すること、および
(d)脱保護型アシル型インスリン分子を精製することを含む、インスリン分子の製造方法。 - 保護型アミノ酸が活性型カルボン酸である、請求項27に記載の方法。
- 活性型カルボン酸がN−ヒドロキシスクシンイミドである、請求項28に記載の方法。
- インスリン鋳型が組換えヒトインスリンまたはそのアナログである、請求項29に記載の方法。
- インスリン鋳型がA21Xaa−インスリンである、請求項27に記載の方法。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載のインスリン分子を被検体の血糖濃度を調節するために充分な量で被検体に投与することを含む、高血糖の治療方法。
- 請求項11〜17のいずれか1項に記載の組成物を被検体の血糖濃度を調節するために充分な量で被検体に投与することを含む、高血糖の治療方法。
- 被検体が真性糖尿病に関して処置される、請求項32または33に記載の方法。
- 請求項19に記載の微結晶を被検体の血糖濃度を調節するために充分な量で被検体に投与することを含む、真性糖尿病の治療方法。
- (a)式I:
で示されるA鎖、および
(b)式II:
で示されるB鎖を有するインスリン分子であって、
配列中、
A−1位のXaaはArg、誘導体型Arg、ホモアルギニン、脱アミノホモアルギニン、脱アミノアルギニン、Lys、誘導体型Lys、脱アミノリジン、αグアニジノホモアルギニン、αメチルアルギニンであるか、または存在せず、
A0位のXaaはArg、誘導体型Arg、ホモアルギニン、脱アミノホモアルギニン、脱アミノアルギニン、Lys、誘導体型Lys、脱アミノリジン、αグアニジノホモアルギニンまたはαメチルアルギニンであり、
A21位のXaaは遺伝子学的にコード可能なアミノ酸であり、
B−1位のXaaはArg、誘導体型Arg、ホモアルギニン、脱アミノホモアルギニン、脱アミノアルギニン、Lys、誘導体型Lys、脱アミノリジン、αグアニジノホモアルギニン、αメチルアルギニンであるか、または存在せず、
B0位のXaaはArg、誘導体型Arg、ホモアルギニン、脱アミノホモアルギニン、脱アミノアルギニン、Lys、誘導体型Lys、脱アミノリジン、αグアニジノホモアルギニン、αメチルアルギニンであり、
B28位のXaaはLysまたはProであり、
B29位のXaaはLysまたはProであり、
B30位のXaaはThr、Alaであるか、または存在せず、
B28位のXaaまたはB29位のXaaのいずれか1つはLysであり、
B28位のXaaおよびB29位のXaaの両方共がLysであることはない、インスリン分子。 - A−1位のXaaが存在せず、
B−1位のXaaが存在しない、請求項36に記載のインスリン分子。 - A0位のXaaがArgまたはLysであり、
B0位のXaaがArgまたはLysである、請求項37に記載のインスリン分子。 - A0位のXaaがArgであり、
B0位のXaaがArgである、請求項38に記載のインスリン分子。 - 請求項36に記載のインスリン分子および二価のカチオンを含有する微結晶。
- 二価の金属カチオンが亜鉛である、請求項40に記載の微結晶。
- プロタミンをさらに含有する、請求項40または41に記載の微結晶。
- 請求項36に記載のインスリン分子を含有する組成物。
- 二価の金属カチオンをさらに含有する、請求項43に記載の組成物。
- 二価の金属カチオンが亜鉛である、請求項44に記載の組成物。
- 組成物が医薬組成物である、請求項44に記載の組成物。
- 製薬上許容されるキャリアをさらに含有する、請求項46に記載の組成物。
- 真性糖尿病の治療用の医薬の製造のための、請求項36〜39のいずれか1項に記載のインスリン分子の使用。
- 真性糖尿病の治療用の医薬の製造のための、請求項43〜47のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 請求項36〜39のいずれか1項に記載のインスリン分子を被検体の血糖濃度を調節するために充分な量で被検体に投与することを含む、高血糖の治療方法。
- 請求項43〜47のいずれか1項に記載の組成物を被検体の血糖濃度を調節するために充分な量で被検体に投与することを含む、高血糖の治療方法。
- 被検体が真性糖尿病に関して処置される、請求項50または51に記載の方法。
- 請求項40〜42に記載の微結晶を被検体の血糖濃度を調節するために充分な量で被検体に投与することを含む、真性糖尿病の治療方法。
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