JP2005515176A - 抗腫瘍剤としてのキナゾリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
出願中の国際特許出願PCT/GB01/02424は、5−置換基を担うある種のキナゾリン誘導体がc−Src、c−Yes、及びc−Fynのような非受容体チロシンキナーゼのSrcファミリーの阻害剤であることを開示する。
Zは、直結合であるか、又はO、S、及びN(R2)より選択され、ここでR2は、水素又は(1−6C)アルキルであり;
Q1は、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここで、Q1−Z−基内のどの(2−6C)アルキレン鎖中でも、隣接炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R3)、CO、CH(OR3)、CON(R3)、N(R3)CO、SO2N(R3)、N(R3)SO2、CH=CH、及びC≡Cより選択される基の該鎖への挿入により分離されていてもよく、ここでR3は、水素又は(1−6C)アルキルであり、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのCH2若しくはCH3基も、1以上のハロゲノ若しくは(1−6C)アルキル置換基、又はヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより選択される置換基をそれぞれの前記CH2若しくはCH3基に担っていてもよい、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのヘテロシクリル、(3−7C)シクロアルキル、又は(3−7C)シクロアルケニル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、アミノ(2−6C)アルカノイル、N−(1−6C)アルキルアミノ(2−6C)アルカノイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、式:
−X1−R4
{式中、X1は、直結合であるか、又はO及びN(R5)より選択され、ここでR5は、水素又は(1−6C)アルキルであり、R4は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、カルボキシ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、カルバモイル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイル−(1−6C)アルキル、又は(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキルである}の基より、及び式:
−X5−Q6
{式中、X5は、直結合であるか、又はO、CO、及びN(R10)より選択され、ここでR10は、水素又は(1−6C)アルキルであり、Q6は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、又は(3−7C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキルであり、ここでQ6中のどのヘテロシクリル、(3−7C)シクロアルキル、又は(3−7C)シクロアルケニル基も、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(1−6C)アルコキシカルボニル、(1−6C)アルキルスルホニル、カルバモイル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、カルボキシ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、カルバモイル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルキル、及びN,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル−(1−6C)アルキルより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担っていてもよい}の基より選択される、同じでも異なってもよい、1、2、又は3の置換基を担っていてもよい、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのヘテロシクリル基も1又は2のオキソ若しくはチオキソ置換基を担っていてもよい;そして、
Q2は、式Ia、Ib、Ic、Id、及びIe:
G6及びG7は、それぞれ独立して、水素及びハロゲノより選択され、
X2は、直結合であるか、又はO、S、SO、SO2、N(R6)、CH(OR6)、CON(R6)、N(R6)CO、SO2N(R6)、N(R6)SO2、OC(R6)2、C(R6)2O、SC(R6)2、C(R6)2S、CO、C(R6)2N(R6)、及びN(R6)C(R6)2より選択され、ここでそれぞれのR6は、独立して、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてQ3は、アリール、又はヘテロアリールであるか、
又は、X2はCOであり、Q3は、窒素原子によりX2へ連結する窒素素含有ヘテロシクリル基であり、
X3は、直結合であるか、又はSO2、CO、SO2N(R7)、及びC(R7)2より選択され、ここでそれぞれのR7は、独立して、水素又は(1−6C)アルキルであって、Q4は、アリール又はヘテロアリールであり、
そして、−X2−Q3及び−X3−Q4基中のどのアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、又は式:
−X4−R8
{式中、X4は、直結合であるか、又はO及びN(R9)より選択され、ここでR9は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてR8は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、カルボキシ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、カルバモイル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイル−(1−6C)アルキル、又は(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキルである}の基より、又は、式:
−Q5
{式中、Q5は、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルより選択され、それは、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノより選択される1又は2の置換基により置換されていてもよい}の基より選択される、同じでも異なってもよい、1、2、又は3つの置換基を担っていてもよい、
そしてここで、−X2−Q3及び−X3−Q4基中のどのアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基の置換基内のどのCH2若しくはCH3基も、1以上のハロゲノ若しくは(1−6C)アルキル置換基をそれぞれの前記CH2若しくはCH3基に担い、
そしてQ3又はQ4により表されるどのヘテロシクリル基も、1又は2のオキソ若しくはチオキソ置換基を担っていてもよい}の基より選択される]のキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩が提供される。
R1は、水素又は(1−6C)アルキルであり;
Zは、直結合であるか、又はO、S、及びN(R2)より選択され、ここでR2は、水素又は(1−6C)アルキルであり;
Q1は、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここで、Q1−Z−基内のどの(2−6C)アルキレン鎖中でも、隣接炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R3)、CO、CH(OR3)、CON(R3)、N(R3)CO、SO2N(R3)、N(R3)SO2、CH=CH、及びC≡Cより選択される基の該鎖への挿入により分離されていてもよく、ここでR3は、水素又は(1−6C)アルキルであり、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのCH2若しくはCH3基も、1以上のハロゲノ若しくは(1−6C)アルキル置換基、又はヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより選択される置換基をそれぞれの前記CH2若しくはCH3基に担っていてもよい、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、又は式:
−X1−R4
{式中、X1は、直結合であるか、又はO及びN(R5)より選択され、ここでR5は、水素又は(1−6C)アルキルであり、R4は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、カルバモイル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイル−(1−6C)アルキル、又は(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキルである}の基より選択される、同じでも異なってもよい、1、2、又は3の置換基を担っていてもよい、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのヘテロシクリル基も1又は2のオキソ若しくはチオキソ置換基を担っていてもよい;
Q2は、式Ia、Ib、Ic、Id、及びIe:
X2は、直結合であるか、又はO、S、N(R6)、CH(OR6)、CON(R6)、OC(R6)2、C(R6)2O、SC(R6)2、C(R6)2S、CO、C(R6)2N(R6)、及びN(R6)C(R6)2より選択され、ここでそれぞれのR6は、独立して、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてQ3は、アリール、又はヘテロアリールであるか、
又は、X2はCOであり、Q3は、窒素原子によりX2へ連結する窒素素含有ヘテロシクリル基であり、
X3は、直結合であるか、又はSO2、CO、及びC(R7)2より選択され、ここでそれぞれのR7は、独立して、水素又は(1−6C)アルキルであって、Q4は、アリール又はヘテロアリールであり、
そして、−X2−Q3及び−X3−Q4基中のどのアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノより選択される、同じでも異なってもよい、1、2、又は3つの置換基を担っていてもよい、
そしてQ3又はQ4により表されるどのヘテロシクリル基も、1又は2のオキソ若しくはチオキソ置換基を担っていてもよい}の基より選択される]のキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩が提供される。
ZはOであり;そして
Q1は、(3−7C)シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのCH2若しくはCH3基も、1以上のハロゲノ若しくは(1−6C)アルキル置換基、又はヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより選択される置換基をそれぞれの前記CH2若しくはCH3基に担っていてもよい、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、又は式:
−X1−R4
{式中、X1は、直結合であるか、又はO及びN(R5)より選択され、ここでR5は、水素又は(1−6C)アルキルであり、R4は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、カルバモイル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイル−(1−6C)アルキル、又は(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキルである}の基より選択される、同じでも異なってもよい、1、2、又は3の置換基を担っていてもよい、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのヘテロシクリル基も1又は2のオキソ若しくはチオキソ置換基を担っていてもよい]のキナゾリン誘導体が提供される。
ZはOであり;
Q1は(3−7C)シクロアルキルであって、それは、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイルより、式:
−X1−R4
{式中、X1は、直結合であるか、又はO及びN(R5)より選択され、ここでR5は、水素又は(1−6C)アルキルであり、R4は、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、カルバモイル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルキル、又はN,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル−(1−6C)アルキルである}の基より、及び式:
−X5−Q6
{式中、X5は、直結合であるか、又はO、CO、及びN(R10)より選択され、ここでR10は、水素又は(1−6C)アルキルであり、Q6は、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであって、それは、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(1−6C)アルコキシカルボニル、(1−6C)アルキルスルホニル、カルバモイル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルケニル、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、カルボキシ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、カルバモイル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルキル、及びN,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル−(1−6C)アルキルより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担っていてもよい}の基より選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担っていてもよい、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのヘテロシクリル基も1又は2のオキソ若しくはチオキソ置換基を担っていてもよい;そして、
Q2は、式Ia、Ib、及びId:
G6及びG7は、それぞれ独立して、水素及びハロゲノより選択され、
X2は、直結合であるか、又はO、S、SO、SO2、N(R6)、CH(OR6)、CON(R6)、N(R6)CO、SO2N(R6)、N(R6)SO2、OC(R6)2、C(R6)2O、SC(R6)2、C(R6)2S、CO、C(R6)2N(R6)、及びN(R6)C(R6)2より選択され、ここでそれぞれのR6は、独立して、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてQ3は、アリール、又はヘテロアリールであるか、
又は、X2はCOであり、Q3は、窒素原子によりX2へ連結する窒素素含有ヘテロシクリル基であり、
X3は、直結合であるか、又はSO2、CO、SO2N(R7)、及びC(R7)2より選択され、ここでそれぞれのR7は、独立して、水素又は(1−6C)アルキルであって、Q4は、アリール又はヘテロアリールであり、
そして、−X2−Q3及び−X3−Q4基中のどのアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、又は式:
−X4−R8
{式中、X4は、直結合であるか、又はO及びN(R9)より選択され、ここでR9は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてR8は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、カルボキシ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、カルバモイル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイル−(1−6C)アルキル、又は(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキルである}の基より、又は、式:
−Q5
{式中、Q5は、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルより選択され、それは、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノより選択される1又は2の置換基により置換されていてもよい}の基より選択される、同じでも異なってもよい、1、2、又は3つの置換基を担っていてもよい、
そしてここで、−X2−Q3及び−X3−Q4基中のどのアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基の置換基内のどのCH2若しくはCH3基も、1以上のハロゲノ若しくは(1−6C)アルキル置換基をそれぞれの前記CH2若しくはCH3基に担い、
そしてQ3又はQ4により表されるどのヘテロシクリル基も、1又は2のオキソ若しくはチオキソ置換基を担っていてもよい}の基より選択される]のキナゾリン誘導体が提供される。
Q1は(3−7C)シクロアルキル又はヘテロシクリルであって、
そしてここでQ1−Z−基内のどのヘテロシクリル又は(3−7C)シクロアルキル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、アミノ(2−6C)アルカノイル、N−(1−6C)アルキルアミノ(2−6C)アルカノイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、式:
−X1−R4
{式中、X1は、直結合であるか、又はO及びN(R5)より選択され、ここでR5は、水素又は(1−6C)アルキルであり、R4は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、カルボキシ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、カルバモイル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイル−(1−6C)アルキル、又は(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキルである}の基より、及び式:
−X5−Q6
{式中、X5は、直結合であるか、又はO、CO、及びN(R10)より選択され、ここでR10は、水素又は(1−6C)アルキルであり、Q6は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、又は(3−7C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキルであって、そしてここでQ6中のどのヘテロシクリル、(3−7C)シクロアルキル、又は(3−7C)シクロアルケニル基も、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(1−6C)アルコキシカルボニル、(1−6C)アルキルスルホニル、カルバモイル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、カルボキシ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、カルバモイル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルキル、及びN,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル−(1−6C)アルキルより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担っていてもよい}の基より選択される、同じでも異なってもよい、1、2、又は3の置換基を担っていてもよい、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのヘテロシクリル基も1又は2のオキソ若しくはチオキソ置換基を担っていてもよい;そして、
Q2は、式Ia、Ib、及びId:
G6及びG7は水素であり、
X2は、直結合であるか、又はO、S、SO、SO2、N(R6)、CH(OR6)、CON(R6)、N(R6)CO、SO2N(R6)、N(R6)SO2、OC(R6)2、C(R6)2O、SC(R6)2、C(R6)2S、CO、C(R6)2N(R6)、及びN(R6)C(R6)2より選択され、ここでそれぞれのR6は、独立して、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてQ3は、アリール、又はヘテロアリールであるか、
又は、X2はCOであり、Q3は、窒素原子によりX2へ連結する窒素素含有ヘテロシクリル基であり、
X3は、直結合であるか、又はSO2、CO、及びC(R7)2より選択され、ここでそれぞれのR7は、独立して、水素又は(1−6C)アルキルであって、Q4は、アリール又はヘテロアリールであり、
そして、−X2−Q3及び−X3−Q4基中のどのアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、又は式:
−X4−R8
{式中、X4は、直結合であるか、又はO及びN(R9)より選択され、ここでR9は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてR8は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、カルボキシ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、カルバモイル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイル−(1−6C)アルキル、又は(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキルである}の基より選択される、同じでも異なってもよい、1、2、又は3つの置換基を担っていてもよい、
そしてここで、−X2−Q3及び−X3−Q4基中のどのアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基の置換基内のどのCH2若しくはCH3基も、1以上のハロゲノ若しくは(1−6C)アルキル置換基をそれぞれの前記CH2若しくはCH3基に担い、
そしてQ3又はQ4により表されるどのヘテロシクリル基も、1又は2のオキソ若しくはチオキソ置換基を担っていてもよい}の基より選択される]のキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩が提供される。
また、式Iのある化合物が非溶媒和型だけでなく溶媒和型、例えば水和型で存在し得る以上、本発明には、上記の活性を保有するいずれか及びすべてのそうした溶媒和型が含まれると理解されたい。
アリールである場合の「Q」基(Q1、Q3〜Q5)のいずれにも、又は「Q」基内のアリール基に適した意義は、例えば、フェニル又はナフチル、好ましくはフェニルである。
ハロゲノに:フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード;
(1−6C)アルキルに:メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びtert−ブチル;
(2−8C)アルケニルに:ビニル、イソプロペニル、アリル、及びブト−2−エニル;
(2−8C)アルキニルに:エチニル、2−プロピニル、及びブト−2−イニル;
(1−6C)アルコキシに:メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びブトキシ;
(2−6C)アルケニルオキシに:ビニルオキシ及びアリルオキシ;
(2−6C)アルキニルオキシに:エチニルオキシ及び2−プロピニルオキシ;
(1−6C)アルキルチオに:メチルチオ、エチルチオ、及びプロピルチオ;
(1−6C)アルキルスルフィニルに:メチルスルフィニル及びエチルスルフィニル;
(1−6C)アルキルスルホニルに:メチルスルホニル及びエチルスルホニル;
(1−6C)アルキルアミノに:メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、及びブチルアミノ;
ジ−[(1−6C)アルキル]アミノに:ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、及びジイソプロピルアミノ;
(1−6C)アルコキシカルボニルに:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、及びtert−ブトキシカルボニル;
N−(1−6C)アルキルカルバモイルに:N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、及びN−プロピルカルバモイル;
N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイルに:N,N−ジメチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイル、及びN,N−ジエチルカルバモイル;
(2−6C)アルカノイルに:アセチル及びプロピオニル;
(2−6C)アルカノイルオキシに:アセトキシ及びプロピオニルオキシ;
(2−6C)アルカノイルアミノに:アセトアミド及びプロピオンアミド;
アミノ(2−6C)アルカノイルに:アミノアセチル及び2−アミノプロピオニル;
N−(1−6C)アルキルアミノ(2−6C)アルカノイルに:N−メチルアミノアセチル及び2−(N−メチル)アミノプロピオニル;
N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ(2−6C)アルカノイルに:N,N−ジメチルアミノアセチル;
N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノに:N−メチルアセトアミド及びN−メチルプロピオンアミド;
N−(1−6C)アルキルスルファモイルに:N−メチルスルファモイル及びN−エチルスルファモイル;
N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイルに:N,N−ジメチルスルファモイル;
(1−6C)アルカンスルホニルアミノに:メタンスルホニルアミノ及びエタンスルホニルアミノ;
N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノに:N−メチルメタンスルホニルアミノ及びN−メチルエタンスルホニルアミノ;
(3−6C)アルケノイルアミノに:アクリルアミド、メタクリルアミド、及びクロトンアミド;
N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルケノイルアミノに:N−メチルアクリルアミド及びN−メチルクロトンアミド;
(3−6C)アルキノイルアミノに:プロピオルアミド;
N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルキノイルアミノに:N−メチルプロピオルアミド;
アミノ−(1−6C)アルキルに:アミノメチル、2−アミノエチル、1−アミノエチル、及び3−アミノプロピル;
(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキルに:メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、1−メチルアミノエチル、2−メチルアミノエチル、2−エチルアミノエチル、及び3−メチルアミノプロピル;
ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルに:ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、1−ジメチルアミノエチル、2−ジメチルアミノエチル、及び3−ジメチルアミノプロピル;
ハロゲノ−(1−6C)アルキルに:クロロメチル、2−クロロエチル、1−クロロエチル、及び3−クロロプロピル;
ヒドロキシ−(1−6C)アルキルに;ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル、及び3−ヒドロキシプロピル;
(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキルに:メトキシメチル、エトキシメチル、1−メトキシエチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル、及び3−メトキシプロピル;
シアノ−(1−6C)アルキルに:シアノメチル、2−シアノエチル、1−シアノエチル、及び3−シアノプロピル;
カルボキシ−(1−6C)アルキルに:カルボキシメチル、2−カルボキシエチル、1−カルボキシエチル、及び3−カルボキシプロピル;
(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキルに:メチルチオメチル、エチルチオメチル、2−メチルチオエチル、1−メチルチオエチル、及び3−メチルチオプロピル;
(1−6C)アルキルスルフィニル−(1−6C)アルキルに:メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、2−メチルスルフィニルエチル、1−メチルスルフィニルエチル、及び3−メチルスルフィニルプロピル;
(1−6C)アルキルスルホニル−(1−6C)アルキルに:メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、2−メチルスルホニルエチル、1−メチルスルホニルエチル、及び3−メチルスルホニルプロピル;
(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルに:アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチル、及び2−アセトアミドエチル;
(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキルに:メトキシカルボニルメチル、2−メトキシカルボニルエチル、及び2−エトキシカルボニルエチル;
(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキルに:メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、tert−ブトキシカルボニルアミノメチル、及び2−メトキシカルボニルアミノエチル;
(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキルに:メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、tert−ブトキシカルボニルアミノメチル、及び2−メトキシカルボニルアミノエチル;
カルバモイル−(1−6C)アルキルに:カルバモイルメチル、1−カルバモイルエチル、2−カルバモイルエチル、及び3−カルバモイルプロピル;
(2−6C)アルカノイル−(1−6C)アルキルに:アセチルメチル及び2−アセチルエチル;
N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルキルに:N−メチルカルバモイルメチル、N−エチルカルバモイルメチル、N−プロピルカルバモイルメチル、1−(N−メチルカルバモイル)エチル、1−(N−エチルカルバモイル)エチル、2−(N−メチルカルバモイル)エチル、2−(N−エチルカルバモイル)エチル、及び3−(N−メチルカルバモイル)プロピル;並びに
N,N−ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル−(1−6C)アルキルに:N,N−ジメチルカルバモイルメチル、N,N−ジエチルカルバモイルメチル、2−(N,N−ジメチルカルバモイル)エチル、及び3−(N,N−ジメチルカルバモイル)プロピルが含まれる。
上記に定義されるように、Q1−Z−基内のどのCH2若しくはCH3基も、上記に定義されるような置換基をそれぞれの前記CH2若しくはCH3基に担っていてもよい場合、随意の置換基は、Q1−Z−基内のどのCH2若しくはCH3基に存在してもよく、それには、Q1−Z−基内のアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基に存在し得る上記に定義される置換基上のものも含まれると理解されたい。例えば、Q1が1−(1−6C)アルキル−ピペリジン−4−イル基であれば、この(1−6C)アルキル基は、例えば(2−6C)アルカノイル基により置換されていてもよく、1−(アセチルメチル)−ピペリジン−4−イル又は1−(2−アセチルエチル)ピペリジン−4−イルのような1−((2−6C)アルカノイル−(1−6C)アルキル)−ピペリジン−4−イル基を生じる場合がある。Q1によりこのように形成され得る他の好適な基には、1−(メトキシカルボニルメチル)ピペリジン−4−イル又は1−(2−メトキシカルボニルエチル)ピペリジン−4−イルのような(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキル置換ヘテロシクリル基、1−(カルバモイルメチル)ピペリジン−4−イルのようなカルバモイル−(1−6C)アルキル置換ヘテロシクリル基、又は1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イルのような(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル置換ヘテロシクリル基が含まれる。
(a)R1は、水素である;
(b)Zは、直結合であるか、又はO及びN(R2)より選択され、ここでR2は、水素又は(1−6C)アルキルである;
(c)Zは、Oである;
(d)Zは、直結合であるか、又はOであり、Q1は、(3−7C)シクロアルキル又はヘテロシクリルであって、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのCH2基も、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノより選択される置換基をそれぞれの前記CH2基に担っていてもよい、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、及び(2−6C)アルカノイルより選択される、同じでも異なってもよい、1、2、又は3の置換基を担っていてもよいか、又は式:
−X1−R4
{式中、X1は、直結合であるか、又はO及びN(R5)より選択され、ここでR5は、水素又は(1−6C)アルキルであり、R4は、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、カルバモイル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル−(1−6C)アルキル、又は(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキルである}の基より選択される1つの置換基を担っていてもよい、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのヘテロシクリル基も1又は2のオキソ若しくはチオキソ置換基を担っていてもよい;
(e)Q1−Z−基は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、及びシクロヘプチルメトキシより選択されるか、
又は、Zは直結合であるか、又はO及びNHより選択され、Q1は、オキセタン−3−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、3若しくは4−テトラヒドロピラニル、3若しくは4−オキセパニル、1、2若しくは3−ピロリジニル、モルホリノ、1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル、ピペリジノ、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、1、3若しくは4−ホモピペリジニル,ピペラジン−1−イル、ホモピペラジン−1−イル、アゼチジン−3−イル、テトラヒドロチエン−3−イル、1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イル、1−オキソテトラヒドロチエン−3−イル、テトラヒドロチオピラン−3−イル、テトラヒドロチオピラン−4−イル、1−オキソテトラヒドロチオピラン−3−イル,1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−3−イル、1−オキソテトラヒドロチオピラン−4−イル、1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イル、1、2若しくは3−ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、3若しくは4−ピペリジニルメチル、1、3若しくは4−ホモピペリジニルメチル、2−ピロリジン−1−イルエチル、3−ピロリジン−1−イルプロピル、2−ピロリジン−2−イルエチル、3−ピロリジン−2−イルプロピル、2−モルホリノエチル、3−モルホリノプロピル、2−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)エチル、3−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)プロピル、2−ピペリジノエチル、3−ピペリジノプロピル、2−ピペリジン−3−イルエチル、2−ピペリジン−4−イルエチル、2−ホモピペリジン−1−イルエチル、3−ホモピペリジン−1−イルプロピル、2−ピペラジン−1−イルエチル、3−ピペラジン−1−イルプロピル、2−ホモピペラジン−1−イルエチル、又は3−ホモピペラジン−1−イルプロピルであり、
そしてここで、Q1−Z−基内のどの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、O、NH、CONH、NHCO、CH=CH、及びC≡Cより選択される基の該鎖への挿入により分離されていてもよく、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのCH2若しくはCH3基も、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、及びジメチルアミノより選択される置換基をそれぞれの前記CH2若しくはCH3基に担っていてもよい、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのヘテロシクリルも、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、及びメトキシより選択される、同じでも異なってもよい、1、2、又は3の置換基を担っていてもよいか、又は式:
−X1−R4
{式中、X1は、直結合であるか、又はO及びNHより選択され、R4は、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、アミノメチル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、3−メチルアミノプロピル、2−エチルアミノエチル、3−エチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル、アセトアミドメチル、メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、及びtert−ブトキシカルボニルアミノメチルである}の基より選択される1つの置換基を担っていてもよい、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのヘテロシクリル基も1又は2のオキソ置換基を担っていてもよい;
(f)Q1−Z−基は、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロフルフリルオキシ、3若しくは4−テトラヒドロピラニルオキシ、2−テトラヒドロピラン−4−イルエトキシ、2−テトラヒドロピラン−3−イルエトキシ、3−テトラヒドロピラン−4−イルプロポキシ、3−テトラヒドロピラン−3−イルプロポキシ、テトラヒドロチオピラン−3−イルオキシ、2−テトラヒドロチオピラン−3−イルエトキシ、テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ、2−テトラヒドロチオピラン−4−イルエトキシ、1−オキソテトラヒドロチオピラン−3−イルオキシ、2−(1−オキソテトラヒドロチオピラン−3−イル)エトキシ、1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−3−イルオキシ、2−(1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−3−イル)エトキシ、1−オキソテトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ、2−(1−オキソテトラヒドロチオピラン−4−イル)エトキシ、1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ、2−(1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イル)エトキシ、3−テトラヒドロチオピラン−3−イルプロポキシ、3−(1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−3−イル)プロポキシ、3−(1−オキソテトラヒドロチオピラン−3−イル)プロポキシ、3−テトラヒドロチオピラン−4−イルプロポキシ、3−(1−オキソテトラヒドロチオピラン−4−イル)プロポキシ、3−(1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イル)プロポキシ、テトラヒドロチエン−3−イルオキシ、1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イルオキシ、1−オキソテトラヒドロチエン−3−イルオキシ、2−テトラヒドロチエン−3−イルエトキシ、2−(1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イル)エトキシ、2−(1−オキソテトラヒドロチエン−3−イル)エトキシ、3−テトラヒドロチエン−3−イルプロポキシ、3−(1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イル)プロポキシ、3−(1−オキソテトラヒドロチエン−3−イル)プロポキシ、アゼチジン−3−イルオキシ、2−アゼチジン−3−イルエトキシ、3−アゼチジン−3−イルプロポキシ、ピロリジン−1−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン−1−イル、2−ピロリジン−1−イルエトキシ、3−ピロリジン−1−イルプロポキシ、ピロリジン−3−イルオキシ、ピロリジン−2−イルメトキシ、2−ピロリジン−2−イルエトキシ、3−ピロリジン−2−イルプロポキシ、2−モルホリノエトキシ、3−モルホリノプロポキシ、2−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)エトキシ、3−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)プロポキシ、2−ピペリジノエトキシ、3−ピペリジノプロポキシ、ピペリジン−3−イルオキシ、ピペリジン−4−イルオキシ、ピペリジン−3−イルメトキシ、2−ピペリジン−3−イルエトキシ、ピペリジン−4−イルメトキシ、2−ピペリジン−4−イルエトキシ、ホモピペリジン−3−イルオキシ、ホモピペリジン−4−イルオキシ、ホモピペリジン−3−イルメトキシ、2−ホモピペリジン−1−イルエトキシ、3−ホモピペリジン−1−イルプロポキシ、2−ピペラジン−1−イルエトキシ、3−ピペラジン−1−イルプロポキシ、2−ホモピペラジン−1−イルエトキシ、3−ホモピペラジン−1−イルプロポキシ、2−ピロリジン−1−イルエチルアミノ、3−ピロリジン−1−イルプロピルアミノ、ピロリジン−3−イルアミノ、ピロリジン−2−イルメチルアミノ、2−ピロリジン−2−イルエチルアミノ、3−ピロリジン−2−イルプロピルアミノ、2−モルホリノエチルアミノ、3−モルホリノプロピルアミノ、2−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)エチルアミノ、3−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)プロピルアミノ、2−ピペリジノエチルアミノ、3−ピペリジノプロピルアミノ、ピペリジン−3−イルアミノ、ピペリジン−4−イルアミノ、ピペリジン−3−イルメチルアミノ、2−ピペリジン−3−イルエチルアミノ、ピペリジン−4−イルメチルアミノ、2−ピペリジン−4−イルエチルアミノ、ホモピペリジン−3−イルアミノ、ホモピペリジン−4−イルアミノ、ホモピペリジン−3−イルメチルアミノ、2−ホモピペリジン−1−イルエチルアミノ、3−ホモピペリジン−1−イルプロピルアミノ、2−ピペラジン−1−イルエチルアミノ、3−ピペラジン−1−イルプロピルアミノ、2−ホモピペラジン−1−イルエチルアミノ、又は3−ホモピペラジン−1−イルプロピルアミノであり、
そしてここで、Q1−Z−基内のどの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、O、NH、CH=CH、及びC≡Cより選択される基の該鎖への挿入により分離されていてもよく、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのCH2若しくはCH3基も、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、及びジメチルアミノより選択される置換基をそれぞれの前記CH2若しくはCH3基に担っていてもよい、
そしてここでQ1−Z基内のどのヘテロシクリル基も、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、アリル、2−プロピニル、アセチル、アセチルメチル、メトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、メチルスルホニル、2−メトキシエチル、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、カルバモイルメチル、N−メチルカルバモイルメチル、及びN,N−ジメチルカルバモイルメチルより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担っていてもよい
そしてここで、Q1−Z−基内のどのヘテロシクリル基も、1又は2のオキソ置換基を担っていてもよい;
(g)Q1−Z−基は、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、テトラヒドロチオピラン−3−イルオキシ、テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ、1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−3−イルオキシ、1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ、1−オキソテトラヒドロチオピラン−3−イルオキシ、1−オキソテトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ、テトラヒドロチエン−3−イルオキシ、1,1−ジオキソドテトラヒドロチエン−3−イルオキシ、1−オキソテトラヒドロチエン−3−イルオキシ、ピロリジン−3−イルオキシ、ピロリジン−2−イルオキシ、ピペリジン−3−イルオキシ、ピペリジン−4−イルオキシ、ホモピペリジン−3−イルオキシ、ホモピペリジン−4−イルオキシ、及びアゼチジン−3−イルオキシより選択され、
そしてここでQ1−Z−基内のどのアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はホモピペリジニル基も、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(2−4C)アルカノイル、(1−4C)アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−(1−4C)アルキルカルバモイル、及び(1−4C)アルキルスルホニルより選択される、置換基T1によりN置換されていてもよく、
そしてここで、N置換基T1内のどの(2−4C)アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、O、NH、及びCOより選択される基の該鎖への挿入により分離されていてもよく、
そしてここで、N置換基T1内のどのCH2若しくはCH3基も、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、アセチル、メトキシカルボニル、及びエトキシカルボニルより選択される置換基をそれぞれの前記CH2若しくはCH3基に担っていてもよい、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのヘテロシクリル基も、1又は2のオキソ置換基を担っていてもよい;
(h)Q1−Z−基は、シクロペンチルオキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ、1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ、1−オキソテトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ、テトラヒドロチエン−3−イルオキシ、1,1−ジオキソドテトラヒドロチエン−3−イルオキシ、1−オキソテトラヒドロチエン−3−イルオキシ、ピロリジン−3−イルオキシ、ピロリジン−2−イルオキシ、ピペリジン−3−イルオキシ、ピペリジン−4−イルオキシ、ホモピペリジン−3−イルオキシ、ホモピペリジン−4−イルオキシ、及びアゼチジン−3−イルオキシより選択され、
そしてここで、Q1−Z−基内の該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はホモピペリジニル基は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、アリル、2−プロピニル、アセチル、プロピオニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、2−メトキシエチル、カルバモイルメチル、N−メチルカルバモイルメチル、N,N−ジメチルカルバモイルメチル、2−カルバモイルエチル、2−(N−メチルカルバモイル)エチル、2−(N,N−ジメチルカルバモイル)エチル、アセチルメチル、2−アセチルエチル、メトキシカルボニルメチル、及び2−メトキシカルボニルエチルより選択される置換基によりN置換されていてもよく、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのヘテロシクリル基も、1又は2のオキソ置換基を担っていてもよい;
(i)Q1−Z−基は、ピペリジン−4−イルオキシであり、該基は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、アリル、2−プロピニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、メチルスルホニル、2−メトキシエチル、カルバモイルメチル、N−メチルカルバモイルメチル、N,N−ジメチルカルバモイルメチル、アセチルメチル、2−アセチルエチル、メトキシカルボニルメチル、及び2−メトキシカルボニルエチルより選択される置換基によりN置換されていてもよく、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのヘテロシクリル基も、1又は2のオキソ置換基を担っていてもよい;
(j)Q2は、上記に定義される式Iaの基であり、ここでG6及びG7は、いずれも水素であり、
G1及びG2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルアミノ、及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノより選択され、
X2は、直結合であるか、又はO、S、N(R6)、CH(OR6)、CON(R6)、OC(R6)2、SC(R6)2、CO、及びN(R6)C(R6)2より選択され、ここでそれぞれのR6は、独立して、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてQ3は、アリール又はヘテロアリールであり、
そしてX2−Q3基中のどのアリール又はヘテロアリールも、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノより選択される、同じでも異なってもよい、1、2、又は3の置換基を担っていてもよい;
(k)Q2は、上記に定義される式Iaの基であり、ここでG6及びG7は、いずれも水素であり、
G1及びG2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニルより選択され、
X2は、直結合であるか、又はO、S、N(R6)、OC(R6)2、SC(R6)2、CO、及びN(R6)C(R6)2より選択され、ここでそれぞれのR6は、独立して、水素又はメチルであり、そしてQ3は、アリール又はヘテロアリールであり、
そしてX2−Q3基中のどのアリール又はヘテロアリールも、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担っていてもよい;
(l)Q2は、上記に定義される式Iaの基であり、ここでG6及びG7は、いずれも水素であり、
G1及びG2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、及び(2−8C)アルキニルより選択され、
X2は、直結合であるか、又はO、S、N(R6)、OC(R6)2、SC(R6)2、CO、及びN(R6)C(R6)2より選択され、ここでそれぞれのR6は、独立して、水素又はメチルであり、そしてQ3はアリールであって、それは、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担っていてもよい;
(m)Q2は、上記に定義される式Iaの基であり、ここでG6及びG7は、いずれも水素であり、
G1及びG2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、及び(2−8C)アルキニルより選択され、
X2は、直結合であるか、又はO、S、N(R6)、OC(R6)2、SC(R6)2、CO、及びN(R6)C(R6)2より選択され、ここでそれぞれのR6は、独立して、水素又はメチルであり、そしてQ3はヘテロアリールであって、それは、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担っていてもよい;
(n)Q2は、上記に定義される式Iaの基であり、ここでG6及びG7は、いずれも水素であり、
G1及びG2は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ビニル、アリル、及びエチニルより選択され、
X2は、直結合であるか、又はO、S、N(R6)、OC(R6)2、SC(R6)2、CO、及びN(R6)C(R6)2より選択され、ここでそれぞれのR6は、独立して、水素又はメチルであり、そしてQ3は、フェニル又はナフチル基であって、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、ビニル、エチニル、及びシアノより選択される1又は2の置換基で置換されていてもよい;
(o)Q2は、上記に定義される式Iaの基であり、ここでG6及びG7は、いずれも水素であり、
G1は水素であり、G2は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ビニル、アリル、及びエチニルより選択され、
X2は、直結合であるか、又はO、S、N(R6)、OC(R6)2、SC(R6)2、及びN(R6)C(R6)2より選択され、ここでそれぞれのR6は、独立して、水素又はメチルであり、そしてQ3はフェニル基であって、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、ビニル、エチニル、及びシアノより選択される1又は2の置換基で置換されていてもよい;
(p)Q2は、上記に定義される式Iaの基であり、ここでG6及びG7は、いずれも水素であり、
G1及びG2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、及び(2−8C)アルキニルより選択され、
X2は、直結合であるか、又はO、S、N(R6)、OC(R6)2、SC(R6)2、及びN(R6)C(R6)2より選択され、ここでそれぞれのR6は、独立して、水素又はメチルであり、そしてQ3は、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、キノリニル、イソキノリニル、及びキナゾリニル基より選択され、これは、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、エチニル、メトキシ、及びシアノより選択される1又は2の置換基で置換されていてもよい;
(q)Q2は、上記に定義される式Iaの基であり、ここでG6及びG7は、いずれも水素であり、
G1及びG2は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ビニル、アリル、エチニル、及びシアノより選択され、
X2は、直結合であるか、又はO、S、N(R6)、OC(R6)2、SC(R6)2、CO、及びN(R6)C(R6)2より選択され、ここでそれぞれのR6は、独立して、水素又はメチルであり、そしてQ3は、2−フリル、2若しくは3−チエニル、2、4若しくは5−オキサゾリル、3、4若しくは5−イソオキサゾリル、2、4若しくは5−1H−イミダゾリル、2、4若しくは5−チアゾリル、3−(1H−1,2,4−トリアゾリル)、3−(1,2,5−チアジアゾリル)、2、3若しくは4−ピリジル、2、4若しくは5−ピリミジニル、1,3−ベンゾジオキソール−4−イル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、2、3、4、5、6、7若しくは8−キノリニル、1、3、4、5、6、7若しくは8−イソキノリニル、及び2、3、4、5、6、7若しくは8−キナゾリニル基より選択され、これは、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチル、エチニル、及びシアノより選択される1又は2の置換基で置換されていてもよい;
(r)Q2は、上記に定義される式Iaの基であり、ここでG6及びG7は、いずれも水素であり、
G1は水素であり、G2は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、及びエチニルより選択され、
X2は、直結合であるか、又はO、S、NH、N(CH3)、OCH2、CO、及びNHCH2より選択され、そしてQ3は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、メチル、メトキシ、エチル、エチニル、シアノ、及びニトロより選択される1又は2の置換基で置換されていてもよいフェニルであるか、
又はQ3は、2−1H−イミダゾリル、4−(1,3−チアゾリル)、2−チエニル、3−(1,2,5−チアジアゾリル)、3−イソオキサゾリル、2、3若しくは4−ピリジル、2−ピリミジニル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、及び8−キノリニルより選択されるヘテロアリール部分であって、該部分は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、エチニル、及びシアノより選択される1又は2の置換基で置換されていてもよい;
(s)Q2は、上記に定義される式Iaの基であり、ここでG6及びG7は、いずれも水素であり、
G1及びG2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルアミノ、及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノより選択され、
X2はCOであり、Q3は、窒素原子によりX2へ連結する窒素含有ヘテロシクリル基であり、
そしてX2−Q3基中の窒素含有ヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノより選択される、同じでも異なってもよい、1、2、又は3の置換基を担っていてもよい;
(t)Q2は、上記に定義される式Iaの基であり、ここでG6及びG7は、いずれも水素であり、
G1及びG2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルキルアミノ、及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノより選択され、
X2はCOであり、Q3は、窒素原子によりX2へ連結する窒素含有ヘテロシクリル基であり、
そしてX2−Q3基中の窒素含有ヘテロシクリル基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ、及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担っていてもよい、
そしてQ3は、1又は2のオキソ置換基を担っていてもよい;
(u)Q2は、上記に定義される式Iaの基であり、ここでG6及びG7は、いずれも水素であり、
G1及びG2は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、及びエチニルより選択され、
X2はCOであり、Q3は、ピロリジン−1−イル、ピペリジノ、ホモピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−1−イル、ホモピペラジン−1−イル、デカヒドロキノリン−1−イル、及びデカヒドロイソキノリン−2−イルより選択され、
そしてここでQ3は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、及びエチルより選択される1又は2の置換基を担っていてもよい、
そしてここでQ3は、1又は2のオキソ置換基を担っていてもよい;
(v)Q2は、上記に定義される式Iaの基であり、ここでG6及びG7は、いずれも水素であり、
G1は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びエチニルより選択され、G2は水素であり、
X2はCOであり、Q3は、ピペリジノ、ホモピペリジノ、デカヒドロキノリン−1−イル、及びデカヒドロイソキノリン−2−イルより選択され、
そしてここでQ3は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、及びエチルより選択される1又は2の置換基を担っていてもよい、
そしてここでQ3は、1又は2のオキソ置換基を担っていてもよい;
(w)Q2は、上記に定義される式Ib又はIcの基であり、ここでG6及びG7は、いずれも水素であり、
G1、G3、G4、及びG5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルアミノ、及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノより選択され、
X3は、直結合であるか、又はSO2、CO、及びC(R7)2より選択され、ここでそれぞれのR7は、独立して、水素又は(1−6C)アルキルであり、Q4は、アリール又はヘテロアリールであり、
そしてQ4は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担っていてもよい;
(x)Q2は、上記に定義される式Ib又はIcの基であり、ここでG6及びG7は、いずれも水素であり、
G3は水素であり、
G1は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、ビニル、エチニル、メチルアミノ、及びジメチルアミノより選択され、
G4及びG5は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、ビニル、エチニル、メチルアミノ、及びジメチルアミノより選択され、
X3は、直結合であるか、又はSO2、CO、及びC(R7)2より選択され、ここでそれぞれのR7は、独立して、水素又はメチルであり、そしてQ4は、フェニル、2−フリル、3−フリル、2−(1,3−オキサゾリル)、4−(1,3−オキサゾリル)、3、4若しくは5−イソオキサゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、2、3若しくは4−ピリジル、2、4若しくは5−ピリミジニル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、2−チエニル、3−チエニル、2−(1,3−チアゾリル)、4−(1,3−チアゾリル)、3、4若しくは5−イソチアゾリル、及び1,2,5−チアジアゾール−3−イル基より選択され、該基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、ビニル、エチニル、及びトリフルオロメチルより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担っていてもよい;
(y)Q2は、上記に定義される式Ibの基であり、ここでG1、G3、G6、及びG7は水素であり、
G4は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、及びエチニルより選択され、
X3は、SO2及びCH2より選択され、そしてQ4は、フェニル及び2、3若しくは4−ピリジルより選択され、それは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、及びメチルより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担っていてもよい;
(z)Q2は、上記に定義される式Id又はIeの基であり、ここでG6及びG7は、いずれも水素であり、
G1、G4、及びG5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルアミノ、及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノより選択され、
X3は、直結合であるか、又はSO2、CO、及びC(R7)2より選択され、ここでそれぞれのR7は、独立して、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてQ4は、アリール又はヘテロアリールであり、
そしてQ4は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担っていてもよい;
(aa)Q2は、上記に定義される式Id又はIeの基であり、ここでG6及びG7は、いずれも水素であり、
G1は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、ビニル、エチニル、メチルアミノ、及びジメチルアミノより選択され、
G4及びG5は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、ビニル、エチニル、メチルアミノ、及びジメチルアミノより選択され、
X3は、直結合であるか、又はSO2、CO、及びC(R7)2より選択され、ここでそれぞれのR7は、独立して水素又はメチルであり、そしてQ4は、フェニル、2−フリル、3−フリル、2−(1,3−オキサゾリル)、4−(1,3−オキサゾリル)、3、4若しくは5−イソオキサゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、2、3若しくは4−ピリジル、2、4若しくは5−ピリミジニル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、2−チエニル、3−チエニル、2−(1,3−チアゾリル)、4−(1,3−チアゾリル)、3、4若しくは5−イソチアゾリル、及び1,2,5−チアジアゾール−3−イル基より選択され、該基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、ビニル、エチニル、及びトリフルオロメチルより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担っていてもよい;
(bb)Q2は、上記に定義される式Idの基であり、ここでG1、G6、及びG7は水素であり、
G4は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、及びエチニルより選択され、
X3は、SO2及びCH2より選択され、そしてQ4は、フェニル及び2、3若しくは4−ピリジルより選択され、それは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、及びメチルより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担っていてもよい;
(cc)Q1は、(3−7C)シクロアルキルと炭素原子によりZへ連結する4、5、6若しくは7員のヘテロシクリル環より選択され、
そしてここで、Q1中のヘテロシクリル基内のどのNH基も、ホルミル、シアノ、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(2−4C)アルカノイル、アミノアルカノイル、(1−4C)アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−(1−4C)アルキルカルバモイル、N−(1−4C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−(1−4C)アルキルスルファモイル、及び(1−4C)アルキルスルホニルより、又は式:
X1−R4
{式中、X1は直結合であり、R4は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、カルボキシ(1−6C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル、ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキル、カルバモイル−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル−(1−4C)アルキル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]カルバモイル−(1−4C)アルキル、(2−4C)アルカノイル−(1−4C)アルキル、又は(1−4C)アルコキシカルボニル−(1−4C)アルキルである}の基より選択される置換基を担っていてもよい、
そしてここで、Q1基内の(3−7C)シクロアルキル若しくはヘテロシクリル基内のどのCH若しくはCH2基も、ハロゲノ及び(1−6C)アルキルより選択されるか、又はヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより選択される、同じでも異なってもよい、1つの置換基をそれぞれの前記CH基に、又は、1又は2の置換基をそれぞれの前記CH2基に担っていてもよい、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのヘテロシクリル基も、1又は2のオキソ置換基を担っていてもよい;
(dd)ZはOであり、Q1は、少なくとも1つの窒素原子を含有する4、5若しくは6員のヘテロシクリル環より選択され、前記環は炭素原子によりZへ連結し、
そしてここでQ1中のヘテロシクリル基内のどのNH基も、ホルミル、シアノ、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(2−4C)アルカノイル、カルバモイル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル、及びN,N−ジ−(1−4C)アルキルカルバモイルより、又は式:
−X1−R4
{式中、X1は、直結合であり、R4は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、カルボキシ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル、ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキル、カルバモイル−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル−(1−4C)アルキル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]カルバモイル−(1−4C)アルキル、又は(2−4C)アルカノイル−(1−4C)アルキルである}の基より選択される置換基を担っていてもよい、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのヘテロシクリル基も1又は2のオキソ置換基を担っていてもよい;
(ee)ZはOであり、Q1は、アゼチジン−3−イル、ピロリジン−3−イル、モルホリン−3−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、及びテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン3−イルより選択され(好ましくは、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、又はピペリジン−4−イル)、そして、Q1中のヘテロシクリル基内のどのNH基も、ホルミル、シアノ、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(2−4C)アルカノイル、(1−4C)アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−(1−4C)アルキルカルバモイル、N−(1−4C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−(1−4C)アルキルスルファモイル、(1−4C)アルキルスルホニルより、及び式:
−X1−R4
{式中、X1は、直結合であり、R4は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、カルボキシ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル、ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキル、カルバモイル−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル−(1−4C)アルキル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]カルバモイル−(1−4C)アルキル、(2−4C)アルカノイル−(1−4C)アルキル、又は(1−4C)アルコキシカルボニル−(1−4C)アルキルである}の基より選択される置換基を担っていてもよい、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのヘテロシクリル基も1又は2のオキソ置換基を担っていてもよい;
(ff)ZはOであり、Q1は、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、及びピペリジン−4−イルより選択され、そして
ここで、Q1中のピロリジニル若しくはピペリジニル基内のどのNH基も、メチル、アリル、アセチル、カルバモイル、メトキシメチル、2−メトキシエチル、カルバモイルメチル、N−メチルカルバモイルメチル、N,N−ジメチルカルバモイルメチル、2−カルバモイルエチル、2−(N−メチルカルバモイル)エチル、2−(N,N−ジメチルカルバモイル)エチル、アセチルメチル、2−アセチルエチル、シアノメチル、2−シアノエチル、フルオロメチル、クロロメチル、2−フルオロエチル、及び2−クロロエチルより選択される置換基を担っていてもよい、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのヘテロシクリル基も1つのオキソ置換基を担っていてもよい;
(gg)ZはOであり、Q1は、O及びSより選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有し、窒素へテロ原子を1つも含有しない5若しくは6員のヘテロシクリル基より選択され、そしてここで前記ヘテロシクリル環は炭素原子によりZへ連結し、
そしてここで前記5若しくは6員のヘテロシクリル環は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、(1−6C)アルコキシ、及び(1−6C)アルキルチオより選択される1、2又は3の置換基を担っていてもよい、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのヘテロシクリル基も1又は2のオキソ置換基を担っていてもよい;
(hh)ZはOであり、Q1は、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロチオピラン−4−イル、テトラヒドロチオピラン−3−イル、1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−3−イル、1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イル、1−オキソテトラヒドロチオピラン−3−イル、1−オキソテトラヒドロチオピラン−4−イル、テトラヒドロチエン−3−イル、1,1−ジオキソドテトラヒドロチエン−3−イル、1−オキソテトラヒドロチエン−3−イルより選択され、
そしてここで、Q1内のどの5若しくは6員のヘテロシクリル環も、フルオロ、クロロ、ブロモ、(1−4C)アルキル、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、(1−4C)アルコキシ、及び(1−4C)アルキルチオより選択される1又は2の置換基を担っていてもよい、そしてここで、Q1−Z−基内のどのヘテロシクリル基も1又は2のオキソ置換基を担っていてもよい;
(ii)ZはOであり、Q1は、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−3−イル、及びテトラヒドロピラン−4−イルより選択され、
そしてここでQ1は、オキソ置換基を担っていてもよい;
(jj)Q1は、(3−7C)シクロアルキル及び(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキルより選択され、それは、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、式:
X1−R4
{式中、X1は、直結合であるか、又はO及びN(R5)より選択され、ここでR5は水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてR4は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、カルボキシ(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、カルバモイル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイル−(1−6C)アルキル、又は(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキルである}の基より、及び式:
X5−Q6
{式中、X5は、直結合であるか、又はO、CO、及びN(R10)より選択され、ここでR10は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてQ6は、窒素含有ヘテロシクリル又は窒素含有ヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、そしてここでQ6中のどのヘテロシクリル基も、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(1−6C)アルコキシカルボニル、(1−6C)アルキルスルホニルカルバモイル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、カルボキシ(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、カルバモイル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルキル、及びN,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル−(1−6C)アルキルより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担っていてもよい}の基より選択される、同じでも異なってもよい、1、2、又は3の置換基を担っていてもよい、
そしてここで、Q1中のどのヘテロシクリル基も1又は2のオキソ置換基を担っていてもよい;
(kk)Q1は、(3−7C)シクロアルキル及び(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキルより選択され、それは、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、及び式:
X5−Q6
{式中、X5は、直結合であるか、又はO、CO、及びN(R10)より選択され、ここでR10は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてQ6は、窒素含有ヘテロシクリル又は窒素含有ヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、そしてここでQ6中のどのヘテロシクリル基も、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(1−4C)アルコキシ、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ、ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ、(2−4C)アルカノイル、(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルキルスルホニルカルバモイル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]カルバモイル、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、カルボキシ(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル、ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキル、カルバモイル−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル−(1−4C)アルキル、及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]カルバモイル−(1−C)アルキルより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担っていてもよい}の基より選択される1つの置換基により置換され、
そしてここで、Q1中の(3−7C)シクロアルキル基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、カルバモイル、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、及び(1−4C)アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2のさらなる置換基を担っていてもよい;
そしてここで、Q1中のどのヘテロシクリル基も1又は2のオキソ置換基を担っていてもよい;
(ll)ZはOであり、Q1は、(3−7C)シクロアルキルであって、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ、ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ、アミノ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル、ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルより、及び式:
−X5−Q6
{式中、X5は直結合であり、そしてQ6は、5、6、又は7員の窒素含有ヘテロシクリルであるか、又は5、6、又は7員の窒素含有ヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、そしてここでQ6は、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ、ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ、(2−4C)アルカノイル、(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルキルスルホニルカルバモイル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル、及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]カルバモイルより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担っていてもよい}の基より選択される1つの置換基により置換され、
そしてここでQ1中の(3−7C)シクロアルキル基は、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、及び(1−4C)アルキルより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2のさらなる置換基を担っていてもよい、
そしてここで、Q1中のどのヘテロシクリル基も1又は2のオキソ置換基を担っていてもよい;
(mm)ZはOであり、Q1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、2−シクロプロピルエチル、2−シクロブチルエチル、2−シクロペンチルエチル、2−シクロヘキシルエチル、2−シクロヘプチルエチル、3−シクロペンチルプロピル、3−シクロヘキシルプロピル、及び2−シクロヘキシルプロピルより選択され、それは、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アミノメチル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、2−アミノプロピル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、2−エチルアミノエチル、3−メチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル、2−ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノメチル、2−ジエチルアミノエチル、3−ジエチルアミノプロピル、エチルメチルアミノメチル、2−エチルメチルアミノエチル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、2−ピロリン−1−イル、2−ピロリン−2−イル、2−ピロリン−3−イル、2−ピロリン−4−イル、2−ピロリン−5−イル、3−ピロリン−1−イル、3−ピロリン−2−イル、3−ピロリン−3−イル、3−ピロリン−4−イル、3−ピロリン−5−イル、モルホリノ、モルホリン−2−イル、モルホリン−3−イル、ピペリジノ、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ピペラジン−2−イル、ピペラジン−3−イル、テトラヒドロ−4H−1,4−チアジン2−イル、テトラヒドロ−4H−1,4−チアジン3−イル、テトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル、ホモピペリジン−1−イル、及びホモピペラジン−1−イルより選択される置換基により置換され、
そしてここで、Q1中のどのヘテロシクリル環も、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ、ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ、(2−4C)アルカノイル、(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルキルスルホニルカルバモイル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル、及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]カルバモイルより選択される1又は2の置換基を担っていてもよい、
そしてここでQ1中の(3−7C)シクロアルキル基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、及びエチルより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2のさらなる置換基を担っていてもよい、
そしてここで、Q1中のどのヘテロシクリル基も1又は2のオキソ置換基を担っていてもよい;
(nn)ZはOであり、Q1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルより選択され、それは、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アミノメチル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、2−アミノプロピル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、2−エチルアミノエチル、3−メチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル、2−ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノメチル、2−ジエチルアミノエチル、3−ジエチルアミノプロピル、エチルメチルアミノメチル、及び2−エチルメチルアミノエチルより選択される置換基により置換される;
(oo)ZはOであり、Q1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルより選択され、それは、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、モルホリノ、モルホリン−2−イル、モルホリン−3−イル、ピペリジノ、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ピペラジン−2−イル、ピペラジン−3−イル、テトラヒドロ−4H−1,4−チアジン2−イル、テトラヒドロ−4H−1,4−チアジン3−イル、テトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル、ホモピペリジン−1−イル、及びホモピペラジン−1−イルより選択される置換基により置換され、そしてここでQ1中のどのヘテロシクリル環も、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、(1−3C)アルキル、(1−3C)アルコキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチル、プロピオニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジ−(メチル)カルバモイル、及びN,N−ジ−(エチル)カルバモイルより選択される1又は2の置換基を担っていてもよい、
そしてここで、Q1中のどのシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル基も、フルオロ、クロロ、及びメチルより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基により置換されていてもよく、
そしてここでQ1中のどのヘテロシクリル基もオキソ置換基を担っていてもよい;
(pp)ZはOであり、Q1はシクロペンチル及びシクロヘキシルより選択され、それは、ピロリジン−1−イル、モルホリノ、ピペリジノ、及びピペラジン−1−イルより選択される置換基により置換され、そしてここでQ1中のどのピロリジニル、モルホリノ、ピペリジノ、又はピペラジニル基も、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチル、メトキシカルボニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、及びN,N−ジ−(メチル)カルバモイルより選択される1又は2の置換基を担っていてもよい、
そしてここで、Q1中のどのシクロペンチル若しくはシクロヘキシル基も、フルオロ及びメチルより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基によりさらに置換されていてもよく、
そしてここで、Q1中のどのヘテロシクリル基も、オキソ置換基を担っていてもよい;
(qq)ZはOであり、Q1はシクロヘキシルであって、これは、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジノ、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ピペラジン−2−イル、及びピペラジン−3−イルより選択される置換基により(簡便には4位で)置換され、そしてここでQ1中のどのピロリジニル、ピペリジノ、又はピペラジニル基も、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチル、メトキシカルボニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、及びN,N−ジ−(メチル)カルバモイルより選択される1又は2の置換基を担っていてもよい、
そしてここで、Q1中のどのヘテロシクリル基も、オキソ置換基を担っていてもよい;
(rr)ZはOであり、Q1はシクロヘキシルであって、それは、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アミノメチル、2−アミノエチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、及び2−ジメチルアミノエチルより選択される置換基により(簡便には4位で)置換される;
(ss)ZはOであり、Q1は4−(ピペラジン−1−イル)シクロヘキシルであって、ここで該ピペラジン−1−イル基は、(1−3C)アルキル、(2−4C)アルカノイル、(1−3C)アルコキシカルボニル、(1−3C)アルキルスルホニル、カルバモイル、N−(1−3C)アルキルカルバモイル、及びN,N−ジ−[(1−3C)アルキル]カルバモイルより選択される置換基により4位で置換されていてもよく、
そしてここでQ1中のピペラジン−1−イル基は、オキソ置換基を担っていてもよい;
(tt)ZはOであり、Q1は4−(ピペラジン−1−イル)シクロヘキシルであって、ここで該ピペラジン−1−イル基は、(1−3C)アルキル、例えばメチルにより4位で置換されていてもよい;
(uu)ZはOであり、Q1はピペリジン−4−イルであって、メチル、アリル、2−メトキシエチル、及びカルバモイルメチルより選択される置換基により1位で置換されていてもよく、
そしてここで、該ピペリジン−4−イル基は、オキソ置換基を担っていてもよい;
(vv)Q1Zは、1−メチルピペリジン−4−イルオキシである;
(ww)Q1Zは、ピロリジン−1−イルメトキシ、2−ピロリジン−1−イルエトキシ、3−ピロリジン−1−イルプロポキシ、ピロリジン−2−イルメトキシ、2−ピロリジン−2−イルエトキシ、3−ピロリジン−2−イルプロポキシ、ピペリジノメトキシ、2−ピペリジノエトキシ、3−ピペリジノプロポキシ、ピペリジン−2−イルメトキシ、2−ピペリジン−2−イルエトキシ、3−ピペリジン−2−イルプロポキシ、ピペリジン−3−イルメトキシ、2−ピペリジン−3−イルエトキシ、3−ピペリジン−3−イルプロポキシ、ピペリジン−4−イルメトキシ、2−ピペリジン−4−イルエトキシ、3−ピペリジン−4−イルプロポキシ、ホモピペリジン−1−イルメトキシ、2−ホモピペリジン−1−イルエトキシ、3−ホモピペリジン−1−イルプロポキシ、ホモピペリジン−2−イルメトキシ、2−ホモピペリジン−2−イルエトキシ、3−ホモピペリジン−2−イルプロポキシ、ホモピペリジン−3−イルメトキシ、2−ホモピペリジン−3−イルエトキシ、3−ホモピペリジン−3−イルプロポキシ、ピペラジン−1−イルメトキシ、2−ピペラジン−1−イルエトキシ、3−ピペラジン−1−イルプロポキシ、ピペラジン−2−イルメトキシ、2−ピペラジン−2−イルエトキシ、3−ピペラジン−2−イルプロポキシ、ホモピペラジン−1−イルメトキシ、2−ホモピペラジン−1−イルエトキシ、3−ホモピペラジン−1−イルプロポキシ、ホモピペラジン−2−イルメトキシ、2−ホモピペラジン−2−イルエトキシ、3−ホモピペラジン−2−イルプロポキシ、ホモピペラジン−3−イルメトキシ、2−ホモピペラジン−3−イルエトキシ、3−ホモピペラジン−3−イルプロポキシより選択され、
そしてここで、Q1−Z基内のどのヘテロシクリル基も、フルオロ、クロロ、シアノ、ホルミル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、アリル、エチニル、2−プロピニル、アセチル、アセチルメチル、フルオロメチル、2−フルオロエチル、クロロメチル、2−クロロエチル、メトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、メチルスルホニル、メトキシメチル、2−メトキシエチル、シアノメチル、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、カルバモイルメチル、N−メチルカルバモイルメチル、及びN,N−ジメチルカルバモイルメチルより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担っていてもよい、
そしてここで、Q1−Z基内のどのヘテロシクリル基も、1又は2のオキソ置換基を担っていてもよい;
(xx)Q1Zは、ピロリジン−1−イルメトキシ、ピロリジン−2−イルメトキシ、ピペリジノメトキシ、ピペリジン−2−イルメトキシ、ピペリジン−3−イルメトキシ、ピペリジン−4−イルメトキシ、及びピペラジン−1−イルメトキシより選択され、そしてここでQ1−Z基内のどのヘテロシクリル基も、メチル、エチル、ホルミル、エチニル、2−プロピニル、アセチル、アセチルメチル、フルオロメチル、2−フルオロエチル、クロロメチル、2−クロロエチル、シアノメチル、メトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、メチルスルホニル、メトキシメチル、2−メトキシエチル、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、カルバモイルメチル、N−メチルカルバモイルメチル、及びN,N−ジメチルカルバモイルメチルより選択される置換基をNHに担っていてもよい、
そしてここで、Q1−Z基内のどのヘテロシクリル基も、オキソ置換基を担っていてもよい;
(yy)Q1Zは、ピロリジン−1−イルメトキシ、ピロリジン−2−イルメトキシ、ピペリジノメトキシ、ピペリジン−2−イルメトキシ、ピペリジン−3−イルメトキシ、ピペリジン−4−イルメトキシ、及びピペラジン−1−イルメトキシより選択され、そしてここでQ1−Z上のヘテロシクリル基内のどのNH基も、メチル及びエチルより選択される置換基により置換される;
(zz)G6及びG7は、水素である;
(aaa)G6は水素であり、G7はフッ素である、又はG7は水素であり、G6はフッ素である;
(bbb)X2は、S、N(R6)C(R6)2、及びOC(R6)2より選択され、ここでそれぞれのR6は、独立して、水素又は(1−3C)アルキルである;
(ccc)X2は、S及びOC(R6)2より選択され、ここでそれぞれのR6は、独立して、水素又はメチルである;
(ddd)Q2は、上記に定義される式Iaの基であり、ここでG1、G6、及びG7は水素であり、
G2は、水素、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(2−8C)アルケニル、及び(2−8C)アルキニルより選択され、
X2は、S及びOC(R6)2より選択され、ここでR6は、独立して、水素又はメチルであり、そしてQ3は、フェニル、2若しくは3−フリル、2若しくは3−チエニル、2、4若しくは5−(1,3−オキサゾリル)、3、4若しくは5−イソオキサゾリル、2、4若しくは5−1H−イミダゾリル、2、4若しくは5−チアゾリル、1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル、1H−1,3,4−トリアゾール−2−イル、1,2,5−チアジアゾール−3−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、1,3,4−オキサジアゾール−5−イル、3、4若しくは5−1H−ピラゾリル、2、3若しくは4−ピリジル、2、4若しくは5−ピリミジニル、2−ピペラジニル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル、1,3−ベンゾジオキソール−4−イル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、2−イミダゾ[1,2−a]ピリジル、3−ベンゾ[d]イソオキサゾリル、及び8−キノリニルより選択され、
そしてここでQ3は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、又は、式:
−X4−R8
{式中、X4は、直結合であるか、又はO及びN(R9)より選択され、ここでR9は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてR8は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、カルボキシ(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、カルバモイル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイル−(1−6C)アルキル、又は(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキルである}の基より選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担っていてもよい;
(eee)Q2は、上記に定義される式Iaの基であり、ここでG1、G6、及びG7は水素であり、
G2は、水素、フルオロ、クロロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、及び(2−4C)アルキニルより選択され、
X2はOC(R6)2であり、R6は、独立して、水素又はメチルであり、そしてQ3はフェニルであって、そしてここでQ3は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、メルカプト、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルケニルオキシ、(2−4C)アルキニルオキシ、(1−4C)アルキルチオ、(1−4C)アルキルスルフィニル、(1−4C)アルキルスルホニル、(1−4C)アルキルアミノ、ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ、(1−4C)アルコキシカルボニル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]カルバモイル、(2−4C)アルカノイル、(2−4C)アルカノイルオキシ、(2−4C)アルカノイルアミノ、N−(1−4C)アルキル−(2−4C)アルカノイルアミノ、N−(1−4C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]スルファモイル、(1−4C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−4C)アルキル−(1−4C)アルカンスルホニルアミノより、又は式:
−X4−R8
{式中、X4は、直結合であるか、又はO及びN(R9)より選択され、ここでR9は、水素又はメチルであり、そしてR8は、フルオロ−(1−4C)アルキル、クロロ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、カルボキシ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル、ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキル、カルバモイル−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル−(1−4C)アルキル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]カルバモイル−(1−4C)アルキル、(2−4C)アルカノイル−(1−4C)アルキル、又は(1−4C)アルコキシカルボニル−(1−4C)アルキルである}の基より選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担っていてもよい;
(fff)Q2は、上記に定義される式Iaの基であり、ここでG1、G6、及びG7は水素であり、
G2は、水素、フルオロ、クロロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、及び(2−4C)アルキニルより選択され、
X2はSであり、そしてQ3はフェニルであって、
そしてここでQ3は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、メルカプト、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルケニルオキシ、(2−4C)アルキニルオキシ、(1−4C)アルキルチオ、(1−4C)アルキルスルフィニル、(1−4C)アルキルスルホニル、(1−4C)アルキルアミノ、ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ、(1−4C)アルコキシカルボニル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]カルバモイル、(2−4C)アルカノイル、(2−4C)アルカノイルオキシ、(2−4C)アルカノイルアミノ、N−(1−4C)アルキル−(2−4C)アルカノイルアミノ、N−(1−4C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]スルファモイル、(1−4C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−4C)アルキル−(1−4C)アルカンスルホニルアミノより、又は式:
−X4−R8
{式中、X4は、直結合であるか、又はO及びN(R9)より選択され、ここでR9は、水素又はメチルであり、そしてR8は、フルオロ−(1−4C)アルキル、クロロ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、カルボキシ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル、ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキル、カルバモイル−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル−(1−4C)アルキル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]カルバモイル−(1−4C)アルキル、(2−4C)アルカノイル−(1−4C)アルキル、又は(1−4C)アルコキシカルボニル−(1−4C)アルキルである}の基より選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担っていてもよい;
(ggg)Q2は、上記に定義される式Iaの基であり、ここでG1、G6、及びG7は水素であり、
G2は、フルオロ、クロロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、及び(2−4C)アルキニルより選択され、X2は、OC(R6)2であり、R6は水素であり、そしてQ3はフェニルであって、そしてここでQ3は、フルオロ及びシアノより選択される1又は2の置換基により置換されていてもよい(例えば、Q3は、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、2−シアノフェニル、3−シアノフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、及び2,6−ジフルオロフェニルより選択される);
(hhh)Q2は、上記に定義される式Iaの基であり、ここでG1、G6、及びG7は水素であり、
G2は、水素、ハロゲノ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、及び(2−4C)アルキニルより選択され、
X2はSであり、そして
Q3は、2−チエニル、3−チエニル、1,3−オキサゾール−4−イル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、2−1H−イミダゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、1H−1,3,4−トリアゾール−3−イル、1,2,5−チアジアゾール−3−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、2−ピリジル、3−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、2−ピラジン、及び8−キノリニルより選択され、そしてここでQ3は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、メルカプト、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルケニルオキシ、(2−4C)アルキニルオキシ、(1−4C)アルキルチオ、(1−4C)アルキルスルフィニル、(1−4C)アルキルスルホニル、(1−4C)アルキルアミノ、ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ、(1−4C)アルコキシカルボニル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]カルバモイル、(2−4C)アルカノイル、(2−4C)アルカノイルオキシ、(2−4C)アルカノイルアミノ、N−(1−4C)アルキル−(2−4C)アルカノイルアミノ、N−(1−4C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]スルファモイル、(1−4C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−4C)アルキル−(1−4C)アルカンスルホニルアミノより、又は式:
−X4−R8
{ここで、X4は、直結合であるか、又はO及びN(R9)より選択され、ここでR9は、水素又はメチルであり、そしてR8は、フルオロ−(1−4C)アルキル、クロロ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、カルボキシ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル、ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキル、カルバモイル−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル−(1−4C)アルキル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]カルバモイル−(1−4C)アルキル、(2−4C)アルカノイル−(1−4C)アルキル、又は(1−4C)アルコキシカルボニル−(1−4C)アルキルである}の基より選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担っていてもよい;
(iii)Q2は、上記に定義される式Iaの基であり、ここでG1、G6、及びG7は水素であり、
G2は、水素、ハロゲノ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、及び(2−4C)アルキニルより選択され、
X2はOC(R6)2であり、R6は、独立して、水素又はメチルであり、そして
Q3は、2−チエニル、3−チエニル、1,3−オキサゾール−4−イル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、2−1H−イミダゾリル、5−1H−イミダゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、3−1H−ピラゾリル、1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,5−チアジアゾール−3−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、2−ピリジル、3−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、2−ピラジン、及び1H−1,3,4−トリアゾリル−2−イルより選択され、そしてここでQ3は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、メルカプト、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルケニルオキシ、(2−4C)アルキニルオキシ、(1−4C)アルキルチオ、(1−4C)アルキルスルフィニル、(1−4C)アルキルスルホニル、(1−4C)アルキルアミノ、ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ、(1−4C)アルコキシカルボニル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]カルバモイル、(2−4C)アルカノイル、(2−4C)アルカノイルオキシ、(2−4C)アルカノイルアミノ、N−(1−4C)アルキル−(2−4C)アルカノイルアミノ、N−(1−4C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]スルファモイル、(1−4C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−4C)アルキル−(1−4C)アルカンスルホニルアミノより、又は式:
−X4−R8
{ここで、X4は、直結合であるか、又はO及びN(R9)より選択され、ここでR9は、水素又はメチルであり、R8は、フルオロ−(1−4C)アルキル、クロロ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、カルボキシ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル、ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキル、カルバモイル−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル−(1−4C)アルキル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]カルバモイル−(1−4C)アルキル、(2−4C)アルカノイル−(1−4C)アルキル、又は(1−4C)アルコキシカルボニル−(1−4C)アルキルである}の基より選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担っていてもよい;
(jjj)Q2は、上記に定義される式Iaの基であり、ここでG1、G6、及びG7は水素であり、
G2は、水素、フルオロ、クロロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、及び(2−4C)アルキニルより選択され、
X2はS及びOC(R6)2より選択され、R6は水素であり、
Q3は、2−チエニル、3−チエニル、1,3−オキサゾール−4−イル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、2−1H−イミダゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、3、4若しくは5−1H−ピラゾリル、1H−1,3,4−トリアゾール−2−イル、1,2,5−チアジアゾール−3−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、2−ピリジル、3−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、及び2−ピラジンより選択され、そしてここでQ3内のどのNH基も、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(2−4C)アルカノイル、(1−4C)アルコキシカルボニル、ホルミル、カルバモイル、スルファモイル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−(1−4C)アルキルカルバモイル、(1−4C)アルキルスルホニル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、カルボキシ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル、ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキル、カルバモイル−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル−(1−4C)アルキル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]カルバモイル−(1−4C)アルキル、(2−4C)アルカノイル−(1−4C)アルキル、及び(1−4C)アルコキシカルボニル−(1−4C)アルキルより選択される置換基により置換され、そしてここでQ3は、(1−4C)アルキル、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ、及びジ−(1−4C)アルキルアミノより選択される1つの置換基を環炭素原子に担っていてもよい;
(kkk)Q2は、上記に定義される式Iaの基であり、ここでG1、G6、及びG7は水素であり、
G2は、水素、フルオロ、クロロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、及び(2−4C)アルキニルより選択され、
X2は、S及びOC(R6)2より選択され、R6は、独立して、水素又はメチルであり、そして
Q3は、1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル、1,3−ベンゾジオキソール−4−イル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、2−イミダゾ[1,2−a]ピリジル、3−ベンゾ[d]イソオキサゾリル、及び8−キノリニルより選択され、
そしてここでQ3は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、又は式:
−X4−R8
{式中、X4は、直結合であるか、又はO及びN(R9)より選択され、ここでR9は水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてR8は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、カルバモイル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイル−(1−6C)アルキル、又は(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキルである}の基より選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担っていてもよい;
(lll)Q2は、上記に定義される式Iaの基であり、ここでG1、G6、及びG7は水素であり、
G2は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、及びエチニルより選択され、
X2はSであり、
Q3は、2−1H−イミダゾリル、2−チアゾリル、及び2−ピリジルより選択され;そしてQ3は、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、エチニル、アセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ホルミル、カルバモイル、メルカプト、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、メチルスルホニル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、2−メトキシエチル、シアノメチル、2−シアノエチル、カルボキシメチル、2−カルボキシエチル、アミノメチル、2−アミノエチル、メチルアミノメチル、2−(メチルアミノ)エチル、ジメチルアミノメチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−(ジエチルアミノ)エチル、カルバモイルメチル、2−カルバモイルエチル、N−メチルカルバモイルメチル、N−エチルカルバモイルメチル、2−(N−メチルカルバモイル)エチル、N,N−ジメチルカルバモイルメチル、N,N−ジエチルカルバモイルメチル、2−(N,N−ジメチルカルバモイル)エチル、アセチルメチル、メトキシカルボニルメチル、及び2−メトキシカルボニルエチルより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担っていてもよい;
(mmm)Q2は、上記に定義される式Iaの基であり、ここでG1、G6、及びG7は水素であり、
G2は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、及びエチニルより選択され、
X2はOCH2であり、
Q3は、3−イソオキサゾリル、1,3−オキサゾール−4−イル、4−チアゾリル、1,2,5−チアジアゾール−3−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−イル、2−ピリジル、3−ピリジル、及び2−ピペラジニルより選択され、
そしてQ3は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、エチニル、アセチル、ホルミル、メルカプト、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、メチルスルホニル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、2−メトキシエチル、シアノメチル、2−シアノエチル、カルボキシメチル、2−カルボキシエチル、アミノメチル、2−アミノエチル、メチルアミノメチル、2−(メチルアミノ)エチル、ジメチルアミノメチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−(ジエチルアミノ)エチル、カルバモイルメチル、2−カルバモイルエチル、N−(メチル)カルバモイルメチル、N−(エチル)カルバモイルメチル、2−(N−(メチル)カルバモイル)エチル、N,N−ジメチルカルバモイルメチル、N,N−ジエチルカルバモイルメチル、2−(N,N−ジメチルカルバモイル)エチル、アセチルメチル、メトキシカルボニルメチル、及び2−メトキシカルボニルエチルより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担っていてもよい;
(nnn)Q2は、上記に定義される式Iaの基であり、ここでG1、G6、及びG7は水素であり、
G2はクロロであり、
X2はOCH2であり、
Q3は、少なくとも1つのsp2混成窒素原子をX2に対してオルト位に含有する、5若しくは6員のヘテロアリール基より選択され、例えば、イソオキサゾリル、1,3−オキサゾール−4−イル、4−チアゾリル、1,2,5−チアジアゾール−3−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−イル、2−ピリジル、及び2−ピペラジニルであり、
そしてQ3は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、エチニル、アセチル、ホルミル、メルカプト、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、メチルスルホニル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、2−メトキシエチル、シアノメチル、2−シアノエチル、カルボキシメチル、2−カルボキシエチル、アミノメチル、2−アミノエチル、メチルアミノメチル、2−(メチルアミノ)エチル、ジメチルアミノメチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−(ジエチルアミノ)エチル、カルバモイルメチル、2−カルバモイルエチル、N−(メチル)カルバモイルメチル、N−(エチル)カルバモイルメチル、2−(N−(メチル)カルバモイル)エチル、N,N−ジメチルカルバモイルメチル、N,N−ジエチルカルバモイルメチル、2−(N,N−ジメチルカルバモイル)エチル、アセチルメチル、メトキシカルボニルメチル、及び2−メトキシカルボニルエチルより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担っていてもよい;
(ooo)Q2は、上記に定義される式Iaの基であり、ここでG1、G6、及びG7は水素であり、
G2はクロロであり、
X2はOCH2であり、
Q3は、2−ピリジル、3−ピリジル、2−ピペラジニル、4−チアゾリル、1,2,5−チアジアゾール−3−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−イル、5−メチルイソオキサゾール−3−イル、1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル、及び1,3−オキサゾール−4−イルより選択される;
(ppp)Q2は、上記に定義される式Iaの基であり、ここでG1、G6、及びG7は水素であり、
G2はクロロであり、
X2はOCH2であり、
Q3は、フルオロ及びシアノより選択される1又は2の置換基により置換されていてもよいフェニルである(例えば、Q3は、フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、2−シアノフェニル、3−シアノフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、及び2,6−ジフルオロフェニルより選択される);
(qqq)Q2は、上記に定義される式Ibの基であり、ここでG1、G3、G6、及びG7は水素であり、
G4は、水素、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(1−4C)アルキルアミノ、及びジ−[(1−4C)アルキル]アミノより選択され、
X3は、SO2、CO、及びC(R7)2より選択され、ここでそれぞれのR7は、独立して、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてQ4は、フェニル、1,3−オキサゾール−2−イル、1,3−オキサゾール−4−イル、3、4若しくは5−イソオキサゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、2、3若しくは4−ピリジル、2、4若しくは5−ピリミジニル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、2−チエニル、3−チエニル、1,3−チアゾール−2−イル、1,3−チアゾール−4−イル、3、4若しくは5−イソチアゾリル、1,2,3−チアジアゾール−4−イル、及び1,2,5−チアジアゾール−3−イルより選択され、そしてここでQ4は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、メルカプト、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルケニルオキシ、(2−4C)アルキニルオキシ、(1−4C)アルキルチオ、(1−4C)アルキルスルフィニル、(1−4C)アルキルスルホニル、(1−4C)アルキルアミノ、ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ、(1−4C)アルコキシカルボニル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]カルバモイル、(2−4C)アルカノイル、(2−4C)アルカノイルオキシ、(2−4C)アルカノイルアミノ、N−(1−4C)アルキル−(2−4C)アルカノイルアミノ、N−(1−4C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]スルファモイル、(1−4C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−4C)アルキル−(1−4C)アルカンスルホニルアミノより、又は式:
−X4−R8
{式中、X4は、直結合であるか、又はO及びN(R9)より選択され、ここでR9は水素又はメチルであり、そしてR8は、フルオロ−(1−4C)アルキル、クロロ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、カルボキシ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル、ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキル、カルバモイル−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル−(1−4C)アルキル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]カルバモイル−(1−4C)アルキル、(2−4C)アルカノイル−(1−4C)アルキル、又は(1−4C)アルコキシカルボニル−(1−4C)アルキルである}の基より選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担っていてもよい;
(rrr)Q2は、上記に定義される式Ibの基であり、ここでG1、G3、G4、G6、及びG7は水素であり、
X3はC(R7)2であり、ここでそれぞれのR7は、独立して、水素又はメチルであり、そしてQ4は、フェニル、1,3−オキサゾール−2−イル、1,3−オキサゾール−4−イル、3−イソオキサゾリル、2−ピリジル、3−ピリジル、及び4−チアゾリルより選択され、そしてここでQ4は、フルオロ、クロロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、エチニル、アセチル、ホルミル、メルカプト、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、メチルスルホニル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、2−メトキシエチル、シアノメチル、2−シアノエチル、カルボキシメチル、2−カルボキシエチル、アミノメチル、2−アミノエチル、メチルアミノメチル、2−(メチルアミノ)エチル、ジメチルアミノメチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−(ジエチルアミノ)エチル、カルバモイルメチル、2−カルバモイルエチル、N−(メチル)カルバモイルメチル、N−エチルカルバモイルメチル、2−(N−メチルカルバモイル)エチル、N,N−ジメチルカルバモイルメチル、N,N−ジエチルカルバモイルメチル、2−(N,N−ジメチルカルバモイル)エチル、アセチルメチル、メトキシカルボニルメチル、及び2−メトキシカルボニルエチルより選択される1又は2の置換基を担っていてもよい;
(sss)Q2は、上記に定義される式Ibの基であり、ここでG1、G3、G4、G6、及びG7は水素であり、
X3はCH2であり、Q4は、フェニル、2−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、2−メトキシフェニル、2−シアノフェニル、3−フルオロフェニル、2,5−ジメチルフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、及び4−チアゾリルより選択される;
(ttt)Q2は、上記に定義される式Idの基であり、ここでG1、G6、及びG7は水素であり、
G4は、水素、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(1−4C)アルキルアミノ、及びジ−[(1−4C)アルキル]アミノより選択され、
X3は、SO2、CO、及びC(R7)2より選択され、ここでそれぞれのR7は、独立して、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてQ4は、フェニル、1,3−オキサゾール−2−イル、1,3−オキサゾール−4−イル、3、4若しくは5−イソオキサゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、2、3若しくは4−ピリジル、2、4若しくは5−ピリミジニル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、2−チエニル、3−チエニル、2−(1,3−チアゾリル)、4−(1,3−チアゾリル)、2−(1,3−チアゾリル)、3、4若しくは5−イソチアゾリル、1,2,3−チアジアゾール−4−イル、及び1,2,5−チアジアゾール−3−イルより選択され、そしてここでQ4は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、メルカプト、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルケニルオキシ、(2−4C)アルキニルオキシ、(1−4C)アルキルチオ、(1−4C)アルキルスルフィニル、(1−4C)アルキルスルホニル、(1−4C)アルキルアミノ、ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ、(1−4C)アルコキシカルボニル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]カルバモイル、(2−4C)アルカノイル、(2−4C)アルカノイルオキシ、(2−4C)アルカノイルアミノ、N−(1−4C)アルキル−(2−4C)アルカノイルアミノ、N−(1−4C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]スルファモイル、(1−4C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−4C)アルキル−(1−4C)アルカンスルホニルアミノより、又は式:
−X4−R8
{式中、X4は、直結合であるか、又はO及びN(R9)より選択され、ここでR9は水素又はメチルであり、そしてR8は、フルオロ−(1−4C)アルキル、クロロ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、カルボキシ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル、ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキル、カルバモイル−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル−(1−4C)アルキル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]カルバモイル−(1−4C)アルキル、(2−4C)アルカノイル−(1−4C)アルキル、又は(1−4C)アルコキシカルボニル−(1−4C)アルキルである}の基より選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担っていてもよい;
(uuu)Q2は、上記に定義される式Idの基であり、ここでG1、G4、G6、及びG7は水素であり、
X3はC(R7)2であり、ここでそれぞれのR7は、独立して、水素又はメチルであり、そしてQ4は、フェニル、1,3−オキサゾール−2−イル、1,3−オキサゾール−4−イル、3−イソオキサゾリル、2−ピリジル、及び4−チアゾリルより選択され、そしてここでQ4は、フルオロ、クロロ、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、エチニル、ホルミル、メルカプト、アセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、メチルスルホニル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、2−メトキシエチル、シアノメチル、2−シアノエチル、カルボキシメチル、2−カルボキシエチル、アミノメチル、2−アミノエチル、メチルアミノメチル、2−(メチルアミノ)エチル、ジ−メチルアミノメチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−(ジエチルアミノ)エチル、カルバモイルメチル、2−カルバモイルエチル、N−メチルカルバモイルメチル、N−エチルカルバモイルメチル、2−(N−メチルカルバモイル)エチル、N,N−ジメチルカルバモイルメチル、N,N−ジエチルカルバモイルメチル、2−(N,N−ジメチルカルバモイル)エチル、アセチルメチル、メトキシカルボニルメチル、及び2−メトキシカルボニルエチルより選択される1又は2の置換基を担っていてもよい;
(vvv)Q2は、上記に定義される式Idの基であり、ここでG1、G4、G6、及びG7は水素であり、
X3はCH2であり、Q4は、フッ素又は塩素により置換されていてもよいフェニル、例えば3−フルオロフェニルであり;
(www)Q2は、上記に定義される、式Ia、式Ib、又は式Idの基より選択される;
(xxx)Q5は、環窒素原子によりQ3又はQ4へ連結する5若しくは6員のヘテロシクリル環であり、そしてここでQ5は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ、及びジ−[(1−4C)アルキル]アミノより選択される1又は2の置換基により置換されていてもよい;
(yyy)Q5は、ピロリジン−1−イル、ピペリジノ、モルホリノ、及びテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イルより選択される;並びに
(zzz)Q1Zは、テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ、2−テトラヒドロフラン−2−イルエトキシ、3−テトラヒドロフラン−2−イルプロポキシ、テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ、2−テトラヒドロフラン−3−イルエトキシ、3−テトラヒドロフラン−3−イルプロポキシ、テトラヒドロピラン−2−イルメトキシ、2−テトラヒドロピラン−2−イルエトキシ、3−テトラヒドロピラン−2−イルプロポキシ、テトラヒドロピラン−3−イルメトキシ、2−テトラヒドロピラン−3−イルエトキシ、3−テトラヒドロピラン−3−イルプロポキシ、テトラヒドロピラン−4−イルメトキシ、2−テトラヒドロピラン−4−イルエトキシ、3−テトラヒドロピラン−4−イルプロポキシ、モルホリン−2−イルメトキシ、2−モルホリン−2−イルエトキシ、3−モルホリン−2−イルプロポキシ、モルホリン−3−イルメトキシ、2−モルホリン−3−イルエトキシ、3−モルホリン−3−イルプロポキシ、モルホリノメトキシ、2−モルホリノエトキシ、及び3−モルホリノプロポキシより選択される。
Q1−Z−基は、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、テトラヒドロチオピラン−3−イルオキシ、テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ、1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−3−イルオキシ、1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ、1−オキソテトラヒドロチオピラン−3−イルオキシ、1−オキソテトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ、テトラヒドロチエン−3−イルオキシ、1,1−ジオキソドテトラヒドロチエン−3−イルオキシ、1−オキソテトラヒドロチエン−3−イルオキシ、ピロリジン−3−イルオキシ、ピロリジン−2−イルオキシ、ピペリジン−3−イルオキシ、ピペリジン−4−イルオキシ、ホモピペリジン−3−イルオキシ、ホモピペリジン−4−イルオキシ、及びアゼチジン−3−イルオキシより選択され、
そしてここでQ1−Z−基内のどのアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はホモピペリジニル基も、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(2−4C)アルカノイル、(1−4C)アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−(1−4C)アルキルカルバモイル、及び(1−4C)アルキルスルホニルより選択される置換基T1によりN置換されていてもよく、
そしてここで、N置換基T1内のどの(2−4C)アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、O、NH、及びCOより選択される基の該鎖への挿入により分離されていてもよく、
そしてここで、N置換基T1内のどのCH2若しくはCH3基も、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、アセチル、メトキシカルボニル、及びエトキシカルボニルより選択される置換基をそれぞれの前記CH2若しくはCH3基に担っていてもよい、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのヘテロシクリル基も、1又は2のオキソ置換基を担っていてもよく;
R1は水素であり;
Q2は、式Ia、Ib、及びId:
G1は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、(1−4C)アルキル、及び(2−3C)アルキニルより選択され、
G4は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、(1−4C)アルキル、及び(2−3C)エチニルより選択され、
X2は、O、S、NH、N(CH3)、OCH2、CO、及びNHCH2より選択され、
そしてQ3は、2−フリル、2若しくは3−チエニル、2、4若しくは5−オキサゾリル、3、4若しくは5−イソオキサゾリル、2、4若しくは5−1H−イミダゾリル、2、4若しくは5−チアゾリル、3若しくは4−(1H−1,2,4−トリアゾリル)、3若しくは5−(1,2,5−チアジアゾリル)、2、3若しくは4−ピリジル、2、4若しくは5−ピリミジニル、1,3−ベンゾジオキソール−4−イル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、2、3、4、5、6、7若しくは8−キノリニル、1、3、4、5、6、7若しくは8−イソキノリニル、及び2、3、4、5、6、7若しくは8−キナゾリニル基より選択され、該基は、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、(1−4C)アルキル、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシ、(2−3C)アルキニル、及びシアノより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基で置換されていてもよいか、
又は、X2はCOであり、Q3は、ピロリジン−1−イル、ピペリジノ、ホモピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−1−イル、ホモピペラジン−1−イル、デカヒドロキノリン−1−イル、及びデカヒドロイソキノリン−2−イルより選択される基であり、該基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、及び(1−4C)アルキルより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担っていてもよい、そしてQ3により表されるどのヘテロシクリル基も、1又は2のオキソ置換基を担っていてもよい、
X3は、SO2及びCH2より選択され、
Q4は、フェニル、2−フリル、3−フリル、2−(1,3−オキサゾリル)、4−(1,3−オキサゾリル)、3、4若しくは5−イソオキサゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、2、3若しくは4−ピリジル、2、4若しくは5−ピリミジニル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、2−チエニル、3−チエニル、2−(1,3−チアゾリル)、4−(1,3−チアゾリル)、3、4若しくは5−イソチアゾリル、及び1,2,5−チアジアゾール−3−イル基より選択され、該基は、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、トリフルオロメチル、及び(2−3C)アルキニルより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担っていてもよい}の基より選択される]のキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩である。
Q1−Z−基は、シクロペンチルオキシ、1−メチルアゼチジン−3−イルオキシ、1−イソプロピルアゼチジン−3−イルオキシ、テトラヒドロチエン−3−イルオキシ、1−オキソテトラヒドロチエン−3−イルオキシ、1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イルオキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、1−メチルピロリジン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ、1−オキソテトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ、1−オキソテトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ、1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ、ピペリジン−4−イルオキシ、1−メチルピペリジン−4−イルオキシ、1−エチルピペリジン−4−イルオキシ、1−プロピルピペリジン−4−イルオキシ、1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イルオキシ、1−アセチルピペリジン−4−イルオキシ、1−アセチルメチルピペリジン−4−イルオキシ、1−アリルピペリジン−4−イルオキシ、1−(2−プロピニル)ピペリジン−4−イルオキシ、1−メトキシカルボニルメチルピペリジン−4−イルオキシ、1−カルバモイルメチルピペリジン−4−イルオキシ、及び1−メタンスルホニルピペリジン−4−イルオキシより選択され;
R1は水素であり;
Q2は、式Ia、Ib、及びId:
G1は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、及びエチニルより選択され、
G4は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、及びメチルより選択され、
X2は、O、S、NH、OCH2、SCH2、及びNHCH2より選択され、
そしてQ3は、フェニル、2−1H−イミダゾリル、4−(1,3−チアゾリル)、2−チエニル、3−(1,2,5−チアジアゾリル)、3−イソオキサゾリル、2、3若しくは4−ピリジル、2−ピリミジニル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、及び8−キノリニルより選択され、該基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、エチニル、及びシアノより選択される1又は2の置換基で置換されていてもよいか、
又は、X2はCOであり、Q3は、ピペリジノ、ホモピペリジノ、デカヒドロキノリン−1−イル、及びデカヒドロイソキノリン−2−イルより選択される基であり、該基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、及びメチルより選択される1又は2の置換基を担っていてもよい、そしてここで、Q3により表されるどのヘテロシクリル基も、1又は2のオキソ置換基を担っていてもよい、
X3は、SO2及びCH2より選択され、
Q4は、フェニル及び2−ピリジルより選択され、それは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、エチニル、及びシアノより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担っていてもよい}の基より選択される]のキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩である。
Q1−Z−基は、シクロペンチルオキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、1−メチルピロリジン−3−イルオキシ、ピロリジン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、ピペリジン−4−イルオキシ、1−メチルピペリジン−4−イルオキシ、1−エチルピペリジン−4−イルオキシ、1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イルオキシ、1−アセチルピペリジン−4−イルオキシ、1−アセチルメチルピペリジン−4−イルオキシ、1−アリルピペリジン−4−イルオキシ、1−(2−プロピニル)ピペリジン−4−イルオキシ、1−メトキシカルボニルメチルピペリジン−4−イルオキシ、1−カルバモイルメチルピペリジン−4−イルオキシ、及び1−メタンスルホニルピペリジン−4−イルオキシより選択され;
R1は水素であり;
Q2は、式Ia:
X2は、O、S、OCH2、NH、N(CH3)、CO、及びNHCH2より選択され、そしてQ3は、フェニル、2−チエニル、2−1H−イミダゾリル、3−イソオキサゾリル、4−チアゾリル、3−(1,2,5−チアジアゾリル)、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、及び8−キノリニルより選択され、それは、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、ニトロ、及びシアノより選択される1又は2の置換基により置換されていてもよい}の基である]のキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩である。
Q1−Z−基は、ピペリジン−4−イルオキシ、1−メチルピペリジン−4−イルオキシ、1−エチルピペリジン−4−イルオキシ、1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イルオキシ、1−アセチルピペリジン−4−イルオキシ、1−アセチルメチルピペリジン−4−イルオキシ、1−アリルピペリジン−4−イルオキシ、1−(2−プロピニル)ピペリジン−4−イルオキシ、1−メトキシカルボニルメチルピペリジン−4−イルオキシ、1−カルバモイルメチルピペリジン−4−イルオキシ、及び1−メタンスルホニルピペリジン−4−イルオキシより選択され;
R1は水素であり;
Q2は、式Ia:
X2は、O、S、及びOCH2より選択され、そしてQ3は、フェニル、2−チエニル、2−1H−イミダゾリル、3−イソオキサゾリル、4−チアゾリル、3−(1,2,5−チアジアゾリル)、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、及び8−キノリニルより選択され、それは、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、ニトロ、及びシアノより選択される1又は2の置換基により置換されていてもよい}の基である]のキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩である。
Q1−Z−基は、シクロペンチルオキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ、1,1−ジオキシテトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ、1−オキソテトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ、テトラヒドロチエン−3−イルオキシ、1,1−ジオキソドテトラヒドロチエン−3−イルオキシ、1−オキソテトラヒドロチエン−3−イルオキシ、ピロリジン−3−イルオキシ、ピロリジン−2−イルオキシ、ピペリジン−3−イルオキシ、ピペリジン−4−イルオキシ、ホモピペリジン−3−イルオキシ、ホモピペリジン−4−イルオキシ、及びアゼチジン−3−イルオキシより選択され;
そしてここでQ1−Z−基内の該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はホモピペリジニル基は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、アリル、2−プロピニル、アセチル、プロピオニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、2−メトキシエチル、カルバモイルメチル、N−メチルカルバモイルメチル、N,N−ジメチルカルバモイルメチル、2−カルバモイルエチル、2−(N−メチルカルバモイル)エチル、2−(N,N−ジメチルカルバモイル)エチル、アセチルメチル、2−アセチルエチル、メトキシカルボニルメチル、及び2−メトキシカルボニルエチルより選択される置換基によりN置換されていてもよく、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのヘテロシクリル基も1又は2のオキソ置換基を担っていてもよく;
R1は水素であり;
Q2は、式Ia:
X2はCOであり、Q3は、ピロリジン−1−イル、ピペリジノ、ホモピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−1−イル、ホモピペラジン−1−イル、デカヒドロキノリン−1−イル、及びデカヒドロイソキノリン−2−イルより選択され、
そしてここでQ3は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メチルアミノ、及びジメチルアミノより選択される1又は2の置換基を担っていてもよい、
そしてここでQ3は、1又は2のオキソ置換基を担っていてもよい}の基である]のキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩である。
Q1−Z−基は1−メチルピペリジン−4−イルオキシであり、
R1は水素であり;
Q2は、式Ia:
X2はCOであり、Q3は、ピペリジノ、ホモピペリジノ、デカヒドロキノリン−1−イル、及びデカヒドロイソキノリン−2−イルより選択され、それはメチルにより置換されていてもよく、
そしてここでQ3は、1又は2のオキソ置換基を担っていてもよい}の基である]のキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩である。
Q1−Z−基は1−メチルピペリジン−4−イルであり、
R1は水素であり;
Q2は、式Ib:
G4は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、及びメチルより選択され、
X3はCH2及びSO2より選択され、Q4は、フルオロ、クロロ、及びブロモより選択される1つの置換基を担っていてもよい、フェニル又は2−ピリジルである}の基である]のキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩である。
Q1−Z−基は1−メチルピペリジン−4−イルであり、
R1は水素であり;
Q2は、式Id:
G4は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、及びメチルより選択され、
X3はCH2及びSO2より選択され、Q4は、フルオロ、クロロ、及びブロモより選択される1つの置換基を担っていてもよい、フェニル又は2−ピリジルより選択される}の基である]のキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩である。
ZはOであり;
Q1は、少なくとも1つの窒素原子を含有する5若しくは6員のヘテロシクリル環より選択され、前記環は炭素原子によりZへ連結し、
そしてここでヘテロシクリル基内のどのNH基も、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、ホルミル、(2−4C)アルカノイル、(1−4C)アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−(1−4C)アルキルカルバモイル、N−(1−4C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−(1−4C)アルキルスルファモイル,及び(1−4C)アルキルスルホニルより、又は式:
−X1−R4
{式中、X1は、直結合であり、R4は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、カルボキシ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル、ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキル、カルバモイル−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル−(1−4C)アルキル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]カルバモイル−(1−4C)アルキル、(2−4C)アルカノイル−(1−4C)アルキル、又は(1−4C)アルコキシカルボニル−(1−4C)アルキルである}の基より選択される置換基を担っていてもよい、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのヘテロシクリル基も1又は2のオキソ置換基を担っていてもよく;
R1は水素であり;
Q2は、上記に定義される式Iaの基であり、ここでG1、G6、及びG7は水素であり、
G2は、フルオロ、クロロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、及び(2−4C)アルキニルより選択され、
X2は、S及びOC(R6)2より選択され、R6は、水素又は(1−4C)アルキルであり;
Q3は、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、2−1H−イミダゾリル、5−1H−イミダゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、3、4若しくは5−1H−ピラゾリル、1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,5−チアジアゾール−3−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、2−ピリジル、3−ピリジル、2−ピラジニル、及びフェニルより選択され、
そしてここでQ3は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、メルカプト、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルケニルオキシ、(2−4C)アルキニルオキシ、(1−4C)アルキルチオ、(1−4C)アルキルスルフィニル、(1−4C)アルキルスルホニル、(1−4C)アルキルアミノ、ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ、(1−4C)アルコキシカルボニル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]カルバモイル、(2−4C)アルカノイル、(2−4C)アルカノイルオキシ、(2−4C)アルカノイルアミノ、N−(1−4C)アルキル−(2−4C)アルカノイルアミノ、N−(1−4C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]スルファモイル、(1−4C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−4C)アルキル−(1−4C)アルカンスルホニルアミノより、又は式:
−X4−R8
{ここで、X4は、直結合であるか、又はO及びN(R9)より選択され、ここでR9は、水素又はメチルであり、R8は、フルオロ−(1−4C)アルキル、クロロ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、カルボキシ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル、ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキル、カルバモイル−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル−(1−4C)アルキル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]カルバモイル−(1−4C)アルキル、(2−4C)アルカノイル−(1−4C)アルキル、又は(1−4C)アルコキシカルボニル−(1−4C)アルキルである}の基より選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担っていてもよい]のキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩である。
ZはOであり;
Q1は、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−3−イル、及びテトラヒドロピラン−4−イルより選択され、
そしてここでQ1は、オキソ置換基を担っていてもよく;
R1は水素であり;そして
Q2は、上記に定義される式Iaの基であり、ここでG1、G6、及びG7は水素であり、
G2は、フルオロ、クロロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、及び(2−4C)アルキニルより選択され、
X2は、S及びOCH2より選択され、
Q3は、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、2−1H−イミダゾリル、5−1H−イミダゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、3、4若しくは5−1H−ピラゾリル、1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,5−チアジアゾール−3−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、2−ピリジル、3−ピリジル、2−ピラジニル、及びフェニルより選択され、
そしてここでQ3は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、メルカプト、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルケニルオキシ、(2−4C)アルキニルオキシ、(1−4C)アルキルチオ、(1−4C)アルキルスルフィニル、(1−4C)アルキルスルホニル、(1−4C)アルキルアミノ、ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ、(1−4C)アルコキシカルボニル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]カルバモイル、(2−4C)アルカノイル、(2−4C)アルカノイルオキシ、(2−4C)アルカノイルアミノ、N−(1−4C)アルキル−(2−4C)アルカノイルアミノ、N−(1−4C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]スルファモイル、(1−4C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−4C)アルキル−(1−4C)アルカンスルホニルアミノより、又は式:
−X4−R8
{ここで、X4は、直結合であるか、又はO及びN(R9)より選択され、ここでR9は、水素又はメチルであり、R8は、フルオロ−(1−4C)アルキル、クロロ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、カルボキシ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル、ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキル、カルバモイル−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル−(1−4C)アルキル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]カルバモイル−(1−4C)アルキル、(2−4C)アルカノイル−(1−4C)アルキル、又は(1−4C)アルコキシカルボニル−(1−4C)アルキルである}の基より選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担っていてもよい]のキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩である。
ZはOであり;
Q1は、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、及びピペリジン−4−イルより選択され、そして
ここでQ1中のヘテロシクリル基内のどのNH基も、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルカノイル、カルバモイル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル、及びN,N−ジ−(1−4C)アルキルカルバモイルより、又は式:
−X1−R4
{式中、X1は、直結合であり、R4は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、カルバモイル−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル−(1−4C)アルキル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]カルバモイル−(1−4C)アルキル、又は(2−4C)アルカノイル−(1−4C)アルキルである}の基より選択される置換基を担っていてもよい、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのヘテロシクリル基も1又は2のオキソ置換基を担っていてもよく;
R1は水素であり;そして
Q2は、上記に定義される式Iaの基であり、ここでG1、G6、及びG7は水素であり、
G2は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、及びエチニルより選択され、
X2はSであり;
Q3は、2−1H−イミダゾリル、2−チアゾリル、及び2−ピリジルより選択され;
そしてQ3は、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、エチニル、アセチル、ホルミル、メルカプト、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、メチルスルホニル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、2−メトキシエチル、シアノメチル、2−シアノエチル、カルボキシメチル、2−カルボキシエチル、アミノメチル、2−アミノエチル、メチルアミノメチル、2−(メチルアミノ)エチル、ジメチルアミノメチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−(ジエチルアミノ)エチル、カルバモイルメチル、2−カルバモイルエチル、N−メチルカルバモイルメチル、N−エチルカルバモイルメチル、2−(N−メチルカルバモイル)エチル、N,N−ジメチルカルバモイルメチル、N,N−ジエチルカルバモイルメチル、2−(N,N−ジメチルカルバモイル)エチル、アセチルメチル、メトキシカルボニルメチル、及び2−メトキシカルボニルエチルより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担っていてもよい]のキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩である。
ZはOであり;
Q1は、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、及びピペリジン−4−イルより選択され、そしてここでQ1中のヘテロシクリル基内のどのNH基も、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルカノイル、カルバモイル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−(1−4C)アルキルカルバモイルより、又は式:
−X1−R4
{式中、X1は、直結合であり、R4は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、カルバモイル−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル−(1−4C)アルキル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]カルバモイル−(1−4C)アルキル、又は(2−4C)アルカノイル−(1−4C)アルキルである}の基より選択される置換基を担っていてもよい、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのヘテロシクリル基も1又は2のオキソ置換基を担っていてもよく;
R1は水素であり;そして
Q2は、上記に定義される式Iaの基であり、ここでG1、G6、及びG7は水素であり、
G2は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、及びエチニルより選択され、
X2はOCH2であり;
Q3はフェニルであって、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、エチニル、アセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、メチルスルホニル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、2−メトキシエチル、シアノメチル、2−シアノエチル、カルボキシメチル、2−カルボキシエチル、アミノメチル、2−アミノエチル、メチルアミノメチル、2−(メチルアミノ)エチル、ジメチルアミノメチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−(ジエチルアミノ)エチル、カルバモイルメチル、2−カルバモイルエチル、N−(メチル)カルバモイルメチル、N−エチルカルバモイルメチル、2−(N−メチルカルバモイル)エチル、N,N−ジメチルカルバモイルメチル、N,N−ジエチルカルバモイルメチル、2−(N,N−ジメチルカルバモイル)エチル、アセチルメチル、メトキシカルボニルメチル、及び2−メトキシカルボニルエチルより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担っていてもよい]のキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩である。
ZはOであり;
Q1は、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、及びピペリジン−4−イルより選択され、
ここでQ1中のヘテロシクリル基内のどのNH基も、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルカノイル、カルバモイル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル、及びN,N−ジ−(1−4C)アルキルカルバモイルより、又は式:
−X1−R4
{式中、X1は、直結合であり、R4は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、カルバモイル−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル−(1−4C)アルキル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]カルバモイル−(1−4C)アルキル、又は(2−4C)アルカノイル−(1−4C)アルキルである}の基より選択される置換基を担っていてもよい、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのヘテロシクリル基も1又は2のオキソ置換基を担っていてもよく;
R1は水素であり;そして
Q2は、上記に定義される式Iaの基であり、ここでG1、G6、及びG7は水素であり、
G2は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、及びエチニルより選択され、
X2はOCH2であり;
Q3は、3−イソオキサゾリル、1,3−オキサゾール−4−イル、4−チアゾリル、1,2,5−チアジアゾール−3−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−イル、2−ピリジル、3−ピリジル、及び2−ピラジニルより選択され、
そして、Q3は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、エチニル、ホルミル、アセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、メチルスルホニル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、2−メトキシエチル、シアノメチル、2−シアノエチル、カルボキシメチル、2−カルボキシエチル、アミノメチル、2−アミノエチル、メチルアミノメチル、2−(メチルアミノ)エチル、ジメチルアミノメチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−(ジエチルアミノ)エチル、カルバモイルメチル、2−カルバモイルエチル、N−メチルカルバモイルメチル、N−エチルカルバモイルメチル、2−(N−メチルカルバモイル)エチル、N,N−ジメチルカルバモイルメチル、N,N−ジエチルカルバモイルメチル、2−(N,N−ジメチルカルバモイル)エチル、アセチルメチル、メトキシカルボニルメチル、及び2−(メトキシカルボニル)エチルより選択される1又は2の置換基を担っていてもよい]のキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩である。
ZはOであり;
Q1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルより選択され、それは、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、モルホリノ、モルホリン−2−イル、モルホリン−3−イル、ピペリジノ、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ピペラジン−2−イル、ピペラジン−3−イル、テトラヒドロ−4H−1,4−チアジン2−イル、テトラヒドロ−4H−1,4−チアジン3−イル、テトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル、ホモピペリジン−1−イル、ホモピペラジン−1−イル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アミノメチル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、2−エチルアミノエチル、3−メチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノメチル、及び2−ジエチルアミノエチルより選択される置換基により置換され、
そしてここで、Q1中のどのヘテロシクリル環も、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、(1−3C)アルキル、(1−3C)アルコキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチル、プロピオニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、及びN,N−ジメチルカルバモイル、及びN,N−ジエチルカルバモイルより選択される1又は2の置換基を担っていてもよい、
そしてここでQ1中のどのシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル基も、フルオロ、クロロ、及びメチルより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基によりさらに置換されていてもよく、
そしてここで、Q1中のどのヘテロシクリル基もオキソ置換基を担っていてもよく;
R1は水素であり;そして
Q2は、上記に定義される式Iaの基であり、ここでG1、G6、及びG7は水素であり、
G2は、フルオロ、クロロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、及び(2−4C)アルキニルより選択され、
X2は、S及びOCH2より選択され、
Q3は、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、2−1H−イミダゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、3、4若しくは5−1H−ピラゾリル、1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,5−チアジアゾール−3−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、2−ピリジル、3−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、2−ピラジニル、及びフェニルより選択され、
そしてここでQ3は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルケニルオキシ、(2−4C)アルキニルオキシ、(1−4C)アルキルチオ、(1−4C)アルキルスルフィニル、(1−4C)アルキルスルホニル、(1−4C)アルキルアミノ、ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ、(1−4C)アルコキシカルボニル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]カルバモイル、(2−4C)アルカノイル、(2−4C)アルカノイルオキシ、(2−4C)アルカノイルアミノ、N−(1−4C)アルキル−(2−4C)アルカノイルアミノ、N−(1−4C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]スルファモイル、(1−4C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−4C)アルキル−(1−4C)アルカンスルホニルアミノより、又は式:
−X4−R8
{ここで、X4は、直結合であるか、又はO及びN(R9)より選択され、ここでR9は、水素又はメチルであり、そしてR8は、フルオロ−(1−4C)アルキル、クロロ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、カルボキシ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル、ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキル、カルバモイル−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル−(1−4C)アルキル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]カルバモイル−(1−4C)アルキル、(2−4C)アルカノイル−(1−4C)アルキル、又は(1−4C)アルコキシカルボニル−(1−4C)アルキルである}の基より選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担っていてもよい]のキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩である。
ZはOであり;
Q1は4−(ピペラジン−1−イル)シクロヘキシルであって、ここで該ピペラジン−1−イル基は、(1−3C)アルキル、(2−4C)アルカノイル、(1−3C)アルコキシカルボニル、(1−3C)アルキルスルホニル、カルバモイル、N−(1−3C)アルキルカルバモイル、及びN,N−ジ−[(1−3C)アルキル]カルバモイルより選択される置換基により4位で置換されていてもよく、
そしてここでQ1中のピペラジン−1−イル基は、オキソ置換基を担っていてもよく;
R1は水素であり;そして
Q2は、上記に定義される式Iaの基であり、ここでG1、G6、及びG7は水素であり、
G2は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、及びエチニルより選択され、
X2は、OCH2及びSより選択され
Q3は、フェニル、2−1H−イミダゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、3−イソオキサゾリル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、2−ピリジル、及び2−ピラジニルより選択され、
そして、Q3は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、エチニル、アセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、メチルスルホニル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、2−メトキシエチル、シアノメチル、2−シアノエチル、カルボキシメチル、2−カルボキシエチル、アミノメチル、2−アミノエチル、メチルアミノメチル、2−(メチルアミノ)エチル、ジメチルアミノメチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−(ジエチルアミノ)エチル、カルバモイルメチル、2−カルバモイルエチル、N−(メチル)カルバモイルメチル、N−(エチル)カルバモイルメチル、2−(N−(メチル)カルバモイル)エチル、N,N−ジ(メチル)カルバモイルメチル、N,N−ジ(エチル)カルバモイルメチル、2−(N,N−ジ(メチル)カルバモイル)エチル、アセチルメチル、メトキシカルボニルメチル、及び2−メトキシカルボニルエチルより選択される1又は2の置換基を担っていてもよい]のキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩である。
ZはOであり;
Q1は4−(ピペラジン−1−イル)シクロヘキシルであって、ここで該ピペラジン−1−イル基は、(1−3C)アルキルにより4位で置換されていてもよく、
そしてここでQ1中のピペラジン−1−イル基は、オキソ置換基を担っていてもよく;
R1は水素であり;そして
Q2は、上記に定義される式Iaの基であり、ここでG1、G6、及びG7は水素であり、
G2は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、及びエチニルより選択され、
X2はOCH2であり;そして
Q3はフェニルであって、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、エチニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、及びメチルスルホニルより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担っていてもよい]のキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩である。
ZはOであり;
Q1は、ピロリジン−1−イルメチル、2−ピロリジン−2−イルエチル、ピペリジン−2−イルメチル、2−ピペリジン−2−イルエチル、3−ピペリジン−2−イルプロピル、ピペリジン−3−イルメチル、2−ピペリジン−3−イルエチル、3−ピペリジン−3−イルプロピル、ピペリジン−4−イルメチル、2−ピペリジン−4−イルエチル、3−ピペリジン−4−イルプロピル、ピペラジン−1−イルメチル、2−ピペラジン−1−イルエチル、3−ピペラジン−1−イルプロピル、モルホリノメチル、2−モルホリノエチル、3−モルホリノプロピル、ホモピペリジン−1−イルメチル、2−ホモピペリジン−1−イルエチル、及び3−ホモピペリジン−1−イルプロピルより選択され、
そしてここで、Q1中のヘテロシクリル基内のどのNH基も、メチル、アセチル、アリル、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、フルオロメチル、クロロメチル、メトキシメチル、2−メトキシエチル、シアノメチル、アセチルメチル、カルバモイルメチル、N−メチルカルバモイルメチル、及びN,N−ジメチルカルバモイルメチル(簡便には、メチル、2−メトキシエチル、又はカルバモイルメチル)より選択される置換基を担っていてもよい、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのヘテロシクリル基も、オキソ置換基を担っていてもよく;
R1は水素であり;そして
Q2は、上記に定義される式Iaの基であり、ここでG1、G6、及びG7は水素であり、
G2はクロロであり、
X2はOCH2であり、
Q3は、フルオロ及びシアノより選択される1又は2の置換基により置換されていてもよいフェニルより選択される(例えばQ3は、フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、2−シアノフェニル、3−シアノフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、及び2,6−ジフルオロフェニルより選択される)]のキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩である。
ZはOであり;
Q1は、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、及びピペリジン−4−イルより選択され、
そしてここで、Q1中のヘテロシクリル基内のどのNH基も、メチル、アセチル、アリル、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、フルオロメチル、クロロメチル、メトキシメチル、2−メトキシエチル、シアノメチル、アセチルメチル、カルバモイルメチル、N−メチルカルバモイルメチル、及びN,N−ジメチルカルバモイルメチル(簡便には、メチル、2−メトキシエチル、又はカルバモイルメチル)より選択される置換基を担っていてもよい、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのヘテロシクリル基も、オキソ置換基を担っていてもよく;
R1は水素であり;そして
Q2は、上記に定義される式Iaの基であり、ここでG1、G6、及びG7は水素であり、
G2はクロロであり、
X2はOCH2であり、
Q3は、フルオロ及びシアノより選択される1又は2の置換基により置換されていてもよいフェニルより選択される(例えばQ3は、フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、2−シアノフェニル、3−シアノフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、及び2,6−ジフルオロフェニルより選択される)]のキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩である。
本発明のさらなる態様は、式I[ここで:
ZはOであり;
Q1は、ピロリジン−1−イルメチル、2−ピロリジン−2−イルエチル、ピペリジン−2−イルメチル、2−ピペリジン−2−イルエチル、3−ピペリジン−2−イルプロピル、ピペリジン−3−イルメチル、2−ピペリジン−3−イルエチル、3−ピペリジン−3−イルプロピル、ピペリジン−4−イルメチル、2−ピペリジン−4−イルエチル、3−ピペリジン−4−イルプロピル、ピペラジン−1−イルメチル、2−ピペラジン−1−イルエチル、3−ピペラジン−1−イルプロピル、モルホリノメチル、2−モルホリノエチル、3−モルホリノプロピル、ホモピペリジン−1−イルメチル、2−ホモピペリジン−1−イルエチル、及び3−ホモピペリジン−1−イルプロピルより選択され、
そしてここで、Q1中のヘテロシクリル基内のどのNH基も、メチル、アセチル、アリル、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、フルオロメチル、クロロメチル、メトキシメチル、2−メトキシエチル、シアノメチル、アセチルメチル、カルバモイルメチル、N−メチルカルバモイルメチル、及びN,N−ジメチルカルバモイルメチル(簡便には、メチル、2−メトキシエチル、又はカルバモイルメチル)より選択される置換基を担っていてもよい、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのヘテロシクリル基も、オキソ置換基を担っていてもよく;
R1は水素であり;そして
Q2は、上記に定義される式Iaの基であり、ここでG1、G6、及びG7は水素であり、
G2はクロロであり、
X2はOCH2であり、
Q3は、2−ピリジル、3−ピリジル、2−ピラジニル、4−チアゾリル,1,2,5−チアジアゾール−3−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−イル、5−メチルイソオキサゾール−3−イル、1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル、及び1,3−オキサゾール−4−イルより選択される]のキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩である。
ZはOであり;
Q1は、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、及びピペリジン−4−イルより選択され、
そしてここで、Q1中のヘテロシクリル基内のどのNH基も、メチル、アセチル、アリル、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、フルオロメチル、クロロメチル、メトキシメチル、2−メトキシエチル、シアノメチル、アセチルメチル、カルバモイルメチル、N−メチルカルバモイルメチル、及びN,N−ジメチルカルバモイルメチル(簡便には、メチル、2−メトキシエチル、又はカルバモイルメチル)より選択される置換基を担っていてもよい、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのヘテロシクリル基も、オキソ置換基を担っていてもよく;
R1は水素であり;そして
Q2は、上記に定義される式Iaの基であり、ここでG1、G6、及びG7は水素であり、
G2はクロロであり、
X2はOCH2であり、
Q3は、2−ピリジル、3−ピリジル、2−ピラジニル、4−チアゾリル,1,2,5−チアジアゾール−3−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−イル、5−メチルイソオキサゾール−3−イル、1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル、及び1,3−オキサゾール−4−イルより選択される]のキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩である。
本発明のさらなる態様は、式I[ここで:
ZはOであり;
Q1は、ピロリジン−1−イルメチル、2−ピロリジン−2−イルエチル、ピペリジン−2−イルメチル、2−ピペリジン−2−イルエチル、3−ピペリジン−2−イルプロピル、ピペリジン−3−イルメチル、2−ピペリジン−3−イルエチル、3−ピペリジン−3−イルプロピル、ピペリジン−4−イルメチル、2−ピペリジン−4−イルエチル、3−ピペリジン−4−イルプロピル、ピペラジン−1−イルメチル、2−ピペラジン−1−イルエチル、3−ピペラジン−1−イルプロピル、モルホリノメチル、2−モルホリノエチル、3−モルホリノプロピル、ホモピペリジン−1−イルメチル、2−ホモピペリジン−1−イルエチル、及び3−ホモピペリジン−1−イルプロピルより選択され、
そしてここで、Q1中のヘテロシクリル基内のどのNH基も、メチル、アセチル、アリル、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、フルオロメチル、クロロメチル、メトキシメチル、2−メトキシエチル、シアノメチル、アセチルメチル、カルバモイルメチル、N−メチルカルバモイルメチル、及びN,N−ジメチルカルバモイルメチル(簡便には、メチル、2−メトキシエチル、又はカルバモイルメチル)より選択される置換基を担っていてもよい、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのヘテロシクリル基も、オキソ置換基を担っていてもよく;
R1は水素であり;そして
Q2は、上記に定義される式Ibの基であり、ここでG1、G3、G4、G6、及びG7は水素であり、
X3はCH2であり、Q4は、フェニル、2−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、2−メトキシフェニル、2−シアノフェニル、3−フルオロフェニル、2,5−ジメチルフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、及び4−チアゾリルより選択される]のキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩である。
ZはOであり;
Q1は、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、及びピペリジン−4−イルより選択され、
そしてここで、Q1中のヘテロシクリル基内のどのNH基も、メチル、アセチル、アリル、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、フルオロメチル、クロロメチル、メトキシメチル、2−メトキシエチル、シアノメチル、アセチルメチル、カルバモイルメチル、N−メチルカルバモイルメチル、及びN,N−ジメチルカルバモイルメチル(簡便には、メチル、2−メトキシエチル、又はカルバモイルメチル)より選択される置換基を担っていてもよい、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのヘテロシクリル基も、オキソ置換基を担っていてもよく;
R1は水素であり;そして
Q2は、上記に定義される式Ibの基であり、ここでG1、G3、G4、G6、及びG7は水素であり、
X3はCH2であり、Q4は、フェニル、2−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、2−メトキシフェニル、2−シアノフェニル、3−フルオロフェニル、2,5−ジメチルフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、及び4−チアゾリルより選択される]のキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩である。
本発明のさらに特別な好ましい化合物は、例えば:
4−(3−クロロ−4−フェノキシアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(3−クロロ−4−((3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ))−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(1−(3−フルオロベンジル)インダゾール−5−イルアミノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(3−クロロ−4−((デカヒドロキノリン−1−イル)カルボニル)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(3−クロロ−4−((デカヒドロイソキノリン−2−イル)カルボニル)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(3−クロロ−4−((3−メチルピペリジン−1−イル)カルボニル)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(3−エチニル−4−((デカヒドロキノリン−1−イル)カルボニル)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(3−クロロ−4−(5−メチルイソオキサゾール−3−イルメトキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(3−クロロ−4−(2,6−ジフルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(3−クロロ−4−(2−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(3−クロロ−4−(2−シアノベンジルオキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;及び
4−(3−クロロ−4−(チアゾール−4−イルメトキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリンより選択される、式Iのキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される酸付加塩である。
4−(1−ベンジルインドール−5−イルアミノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(1−ベンゼンスルホニルインドール−5−イルアミノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(1−(2−シアノベンジル)インドール−5−イルアミノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(1−(2−メトキシベンジル)インドール−5−イルアミノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(1−(2−クロロベンジル)インドール−5−イルアミノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(1−(2,5−ジメチルベンジル)インドール−5−イルアミノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(1−(2−フルオロベンジル)インドール−5−イルアミノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;及び
4−(1−(3−フルオロベンジル)インドール−5−イルアミノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリンより選択される、式Iのキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される酸付加塩である。
4−(3−クロロ−4−(3−フルオロフェノキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(3−クロロ−4−(2−チエノイル)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(3−クロロ−4−((1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チオ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;及び
4−(3−クロロ−4−(1−シアノメチル−1H−イミダゾール−2−イルチオ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリンより選択される、式Iのキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される酸付加塩である。
4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(4−ベンジルオキシ−3−メチルアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(3−メチル−4−(5−メチルイソオキサゾール−3−イルメトキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−メチルアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(3−エチニル−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(3−エチニル−4−(2,6−ジフルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(4−(2−アミノチアゾール−4−イルメトキシ)−3−クロロアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(3−クロロ−4−(ピラジン−2−イルメトキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;及び
4−(3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリンより選択される、式Iのキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される酸付加塩である。
Q2NHR1
{式中、Q2及びR1は、必要ならば官能基が保護されること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する}の化合物との、簡便には好適な塩基の存在下での反応(その後、存在する保護基は慣用の手段により除去される)。
反応スキーム1
工程(1)
Xが(1−6C)アルキルであるとき、それは、式IVの化合物の例えば以下を用いた処理によるような慣用法によって、式IVの化合物から切断することができる:
(i)エタンチオール酸ナトリウムのようなアルカリ金属(1−6C)アルキルスルフィド;
(ii)リチウムジフェニルホスフィドのようなアルカリ金属ジアリールホスフィド;
(iii)三臭化ホウ素のような、三ハロゲン化ホウ素若しくはアルミニウム;
(iv)ピリジン中の臭化マグネシウム;又は
(v)ピリジン中の塩酸ピリジン。
一般に、この切断反応は、例えば40〜150℃の範囲の温度で行われる。
保護基Pgを、慣用の技術を使用して、式IVaの3,4−ジヒドロ−5−ヒドロキシキナゾリン−4−オンへ付加する。例えば、好適なPgはピバロイルオキシメチル基であって、それは、式IVaの化合物を水素化ナトリウムのような好適な塩基の存在下にクロロメチルピバル酸(chloromethylpivalate)と反応させることによって式IVaの化合物へ付加することができる。
式IVbの化合物を好適な脱水剤の存在下に式:Q1OHの化合物とカップリングすることによって、Q1O基を導入することができる。このカップリング反応に適した条件は、方法(b)に関連して以下に記載する。
保護基Pgは、慣用法を使用して除去することができる。例えば、Pgがピバロイルメチル基である場合、式IVcの化合物をメタノール性アンモニア溶液で処理することによってそれを除去してよい。
反応スキーム2
工程1及び2は、Organic Synthesis, Coll. Vol. 1, p 327-330; J. Org. Chem. 1969, 34, 3484-3489 に記載の方法に類似した条件を使用して行うことができる。
工程3は、J. Org. Chem. 1952, 17, 141-148; J. Med. Chem. 1994, 37, 2106-2111 に記載の方法に類似した条件を使用して行うことができる。
代わりの方法において、式IIIの化合物は、反応スキーム1aに従って入手することができる:
反応スキーム1a
反応スキーム3
工程1は、上記の方法(a)に使用するものに類似した条件の下で実施することができる。式:HX2Q3の化合物は、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又は当該技術分野でよく知られた方法を使用して製造することができる。
反応スキーム3a
反応スキーム4
X2がCO又はCH2NR6である化合物の製造に適している。
工程1は、上記の方法(a)に使用されるものに類似した条件の下で行うことができる。
工程2におけるニトロ基の還元は、反応スキーム3において上記に記載のように行なうことができる。
Q1−OH
{式中、Q1は、必要ならば官能基が保護されること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する}のアルコールの、式VI:
式VIIの化合物は、例えば、上記に定義される式(IV)の化合物を、塩化チオニル、塩化ホスホリル、又は四塩化炭素及びトリフェニルホスフィンの混合物のようなハロゲン化剤と反応させることによって製造することができる。次いで、生じた化合物を、式:Q2NHR1(式中、Q2及びR1は、必要ならば官能基が保護されること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する)の化合物と反応させ、その後、存在する保護基は慣用の手段により除去される。このハロゲン化反応は、式IIIの化合物との反応に関連して上記に記載されるものに類似した条件の下で実施することができる。式:Q2NHR1の化合物との後続の反応は、式IIの化合物との反応に関連して上記に記載されるものに類似した条件の下で実施することができる。
Q1−OH
{式中、Q1は、必要ならば官能基が保護されること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する}のアルコールの、式VIII:
Q1ZH
{式中、Q1及びZは、必要ならば官能基が保護されること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する}の化合物との、簡便には上記に定義される好適な塩基の存在下での反応(その後、存在する保護基は慣用の手段により除去される)。
この反応は、簡便には、上記に定義される好適な不活性希釈剤若しくは担体の存在下、10〜150℃の範囲の温度で、好ましくは125℃でか又はその付近で行なわれる。
式Xの化合物は、5−フルオロ原子がL1に置き換えられること以外は、式VIIIの製造について記載されるものに類似した手順を使用して製造することができる。
この反応は、簡便には、上記に定義される好適な不活性希釈剤若しくは担体の存在下、10〜150℃の範囲の温度で、好ましくは周囲温度でか又はその付近で行なわれる。
(ii)X2−Q3基がCOQ3であり、Q3が窒素連結ヘテロシクリル基である}の基である化合物の製造については、式XI:
(i)X2Q3はOCH2Q3であり、Q3はアリール又はヘテロアリールである、又は
(ii)X2Q3はOQ3であり、Q3はヘテロアリールである}の基である化合物の製造については、式I(ここで、Q2は、式Ia中のX2Q3基がOHであることを除けば、上記に定義される式Iaの基である)の化合物の、式:L1CH2Q3又はL1Q3(ここでL1は置換可能基であり、そしてQ3は、必要ならば官能基が保護されること以外は、上記に定義される通りである)の化合物との、随意に塩基の存在下での反応(その後、存在する保護基は慣用の手段により除去される)。好適な置換可能基は、例えば、クロロのようなハロゲノ、又はメシルオキシのようなアルカンスルホニルオキシである。この反応は、簡便には、不活性溶媒又は双極性非プロトン溶媒、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オン、又はジメチルスルホキシド、又はアセトニトリルにおいて行なわれる。この反応は、簡便には、上記の方法(a)に関連して記載される、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムのような好適な塩基の存在下に行なわれる。一般に、この反応は、好適には、−10〜120℃の温度で、簡便には周囲温度でか又はその付近で実施される。
この反応は、簡便には、塩基の存在下で行なわれる。好適な塩基は、方法(a)に関連して上記に記載される通りであり、例えば水素化ナトリウムである。
式:Q4X3L1の化合物は、知られているか、又は慣用の手順を使用して製造することができる。
反応スキーム5
(i)は、好適には、上記の方法(a)について本明細書に記載のものに類似した条件の下で実施される。
(ii)は、好適には、上記の方法(k)に記載されるものに類似した条件の下で実施される。
本発明の化合物中の様々な環置換基のあるものは、上記の方法に先立つか、又はその直後に(例えば、方法(r)におけるように)、標準的な芳香族置換反応によって導入するか、又は慣用の官能基修飾によって産生してよく、それ自体も本発明の方法の側面に含まれると理解されよう。こうした反応及び修飾には、例えば、芳香属置換反応の手段による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、及び置換基の酸化が含まれる。こうした手順の試薬及び反応条件は、化学の技術分野においてよく知られている。芳香族置換反応の特別な例には、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えば、ハロゲン化アシル及びルイス酸(三塩化アルミニウムのような)をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアシル基の導入;ハロゲン化アルキル及びルイス酸(三塩化アルミニウムのような)をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアルキル基の導入;並びに、ハロゲノ基の導入が含まれる。特別な修飾の例には、アルキルチオのアルキルスルフィニル若しくはアルキルスルホニルへの酸化;Q1又はQ2中のNH基を、反応によって、置換されていてもよいハロゲン化アルキル、置換されていてもよいハロゲン化アルケニル、置換されていてもよいハロゲン化アルキニル、又は置換されていてもよいハロゲン化アルカノイルに置換することが含まれる。
化合物の阻害活性を、非細胞ベースのタンパク質チロシンキナーゼアッセイ、並びに、細胞ベースの増殖アッセイにおいて評価した後で、その in vivo 活性を異種移植片試験において評価した。
この試験は、EGFRキナーゼ、erbB2キナーゼ、及びerbB4キナーゼより選択される酵素によるチロシン含有ポリペプチド基質のリン酸化を阻害する、試験化合物の能力を測定する。
このアッセイは、KB細胞(アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)より入手されるヒト鼻咽喉癌)の増殖を阻害する試験化合物の能力を測定する。
このアッセイは、ヘレグリンβ又はEGF推進性のH16N−2細胞の増殖を阻害する試験化合物の能力を測定する。上記の非新生物上皮細胞は、EGF又はヘレグリンβのいずれかを用いた刺激へ増殖的なやり方で応答し(Ram, G. R. and Ethier, S. P. (1996) Cell Growth and Differentiation, 7, 551-561)、ヒト***組織より単離され(J. S. Rhim and A. Dritschilo(監修)、「ヒト細胞培養における新生物の形質転換(Neoplasmic Transformation in human Cell Culture)」169-178 頁中、Band, V. and Sager, R.「乳癌における腫瘍の進行(Tumour progression in breast cancer)」クリフトン、ニュージャージー州、ヒューマナ・プレス、1991)、Dana−Farber癌研究所(44 Binney Street,ボストン、マサチューセッツ州、02115)より入手した。
このアッセイは、雌性スイス無胸腺マウス(Alderley Park,nu/nu遺伝型)におけるLovo腫瘍細胞異種移植片(ATCCより入手される結直腸腺癌)の増殖を阻害する試験化合物の能力を測定する。
このアッセイは、雌性スイス無胸腺マウス(Alderley Park,nu/nu遺伝型)におけるBT−474腫瘍細胞異種移植片(Dr. Baselga, Laboratorio Recerca Oncologia, Paseo Vall D'Hebron 119-129, バルセロナ 08035,スペインより入手されるヒト乳癌)の増殖を阻害する試験化合物の能力を測定する(Baselga, J. et al. (1998) Cancer Research, 58, 2825-2831)。
試験(a):例えば、0.001〜10μMの範囲のIC50;
試験(b):例えば、0.001〜20μMの範囲のIC50;
試験(c):例えば、0.001〜20μMの範囲のIC50;
試験(d):例えば、1〜200mg/kg/日の範囲の活性;
試験(e):例えば、1〜200mg/kg/日の範囲の活性;
試験(d)又は(e)では、本発明の試験化合物の有効量で、生理学的に許容されない毒性が観察されなかった。従って、上記に定義されるような式Iの化合物又はその製剤的に許容される塩が以下に規定される投与量範囲で投与される場合、不都合な毒性学的効果はないと予測される。
従って、本発明のこの側面によれば、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生に使用の医薬品の製造における、上記に定義される式Iのキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩の使用が提供される。
本発明のさらなる側面によれば、腫瘍細胞の増殖をもたらすシグナル伝達工程に関与している、EGFR及び/又はerbB2及び/又はerbB4のような、erbB受容体チロシンキナーゼの阻害に対して感受性がある腫瘍の予防又は治療における使用のための医薬品の製造における、上記に定義される式Iのキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩の使用が提供される。
「選択erbB2キナーゼ阻害効果」は、式Iのキナゾリン誘導体が、他のキナーゼに対するよりもerbB2受容体チロシンキナーゼに対してより強力であることを意味する。特に、式Iのキナゾリン誘導体は、EGFRチロシンキナーゼに対するよりもerbB2受容体キナーゼに対してより強力である。例えば、細胞アッセイ(本明細書に記載のH16N−2アッセイのような)において、式Iのキナゾリン誘導体は、相対IC50値より決定されるように、EGFRチロシンキナーゼ促進性の増殖に対するよりも、erbB2受容体チロシンキナーゼ促進性の増殖に対して少なくとも5倍、好ましくは少なくとも10倍より強力である。
(i)アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、及びニトロソ尿素);代謝拮抗剤(例えば、5−フルオロウラシル及びテガフールといったフルオロピリミジン類のような抗葉酸剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素);抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシンのようなアントラサイクリン類、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン、及びミトラマイシン);有糸***阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビンのようなビンカアルカロイドと、タキソール及びタキソテレのようなタキソイド類);及びトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、及びカンプトテシン)のような、医科腫瘍学において使用されるような抗増殖/抗新生物薬とその組合せ;
(ii)抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びヨードキシフェン)、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン)、LHRLアンタゴニスト又はLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン)、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、及びエキセメスタン)、及びフィナステリドのような5α−レダクターゼの阻害剤のような細胞増殖抑止剤;
(iii)癌細胞浸潤を阻害する薬剤(例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤とウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤);
(iv)増殖因子機能の他の阻害剤、例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体(例えば、抗erbB2抗体のトラスツツマブ「HerceptinTM」と抗erbB1抗体のセツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、及びセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)、及び6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI1033)のようなEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤)、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、並びに、例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が含まれる;
(v)血管内皮増殖因子の効果を阻害するような抗血管新生剤(例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシツマブ[AvastinTM]、国際特許出願WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856、及びWO98/13354号に開示されるような化合物)と、他の機序により作用する化合物(例えば、リノマイド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、及びアンジオスタチン);
(vi)コンブレタスタチンA4のような血管傷害剤と国際特許出願WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434、及びWO02/08213号に開示される化合物;
(vii)アンチセンス療法、例えば、ISIS2503、抗rasアンチセンスのような、上記に列挙される標的へ指向されるもの;
(viii)例えば、異常p53又は異常BRCA1若しくはBRCA2、GDEPTのような異常遺伝子を置換するアプローチ(遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法)、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなアプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような化学療法若しくは放射線療法への患者耐性を高めるアプローチを含む、遺伝子治療アプローチ;
(ix)例えば、インターロイキン2、インターロイキン4、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインを用いたトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための ex-vivo 及びin-vivo アプローチ、T細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ含む、免疫療法アプローチ。
式Iの化合物は、(ヒトを含む)温血動物における使用への治療薬剤として主に有用であるが、それらはまた、erbB受容体チロシンタンパク質キナーゼの効果を阻害することが求められる場合はいつも有用である。従って、それらは、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、及びマウスのような実験動物における細胞周期活性の阻害剤の効果を評価するための新たな生物学的試験の開発と新たな薬理学的薬剤の探索において使用される薬理学的標準品として有用である。
(i)温度は摂氏(℃)で示し;各種操作は、室温又は周囲温度で、即ち18〜25℃の範囲の温度で行なった;
(ii)有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた;溶媒の蒸発は減圧(600〜4000パスカル;4.5〜30mmHg)下に、60℃までの浴温で、ロータリーエバポレーターを使用して行なった;
(iii)クロマトグラフィーは、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを意味する;薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲルプレートで行なった;
(iv)全般に、反応の経過は、TLC及び/又は分析用LC−MSにより追跡し、反応時間は例示のためだけに示す;
(v)最終生成物は満足すべきプロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトル及び/又は質量スペクトルデータを示した;
(iv)収率は例示のためだけに示し、必ずしも入念なプロセス開発により得ることができるものではない;より多くの材料が必要とされる場合、製造を繰り返した;
(vii)NMRデータは、示す場合、主要な診断プロトンについてデルタ値の形式で、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対する百万分率(ppm)で示し、他に示さなければ、過重水素(perdeuterio)ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)を溶媒として使用して300MHzで決定した;以下の略号を使用した:s,一重項;d,二重項;t,三重項;q,四重項;m,多重項;b,ブロード;
(viii)化学記号はその通常の意味を有する;SI単位及び記号を使用する;
(ix)溶媒比率は、容量:容量(v/v)用語で示す;
(x)質量スペクトルは、直接曝露プローブを使用する化学イオン化(CI)モードにおいて70電子ボルトの電子エネルギーで実施した;適用される場合、イオン化は、電子衝撃(EI)、高速原子衝突(FAB)、又はエレクトロスプレー(ESP)により行なった;m/zの値を示す;全般に、元の質量を示すオンのみを報告する;そして、他に述べなければ、質量イオン(MH)+を引用し、これは、プロトン化した質量イオンを示す;M+への言及は、電子の損失により生じる質量イオンを示す;M−H+への言及は、プロトンの損失により生じる質量イオンを示す;
(xi)他に述べなければ、不斉に置換された炭素及び/又はイオウ原子を含有する化合物は、分割しなかった;
(xii)ある合成が先の実施例の記載に類似しているとして記載される場合、使用する量は、先の実施例に使用した量に対するミリモル比の同等物である。
THF テトラヒドロフラン;
DMF N,N−ジメチルホルムアミド;
DMA N,N−ジメチルアセトアミド;
NMP 1−メチル−2−ピロリジノン;
DCM ジクロロメタン;
DMSO ジメチルスルホキシド;
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,
N’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩;
DCE 1,2−ジクロロエタン;
m−CPBA メタ−クロロ過安息香酸;
IPA イソプロピルアルコール;及び
エーテル ジエチルエーテル
4−(1−ベンジルインドール−5−イルアミノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン塩酸塩
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(0.15g)(参考実施例2)及び5−アミノ−1−ベンジルインドール(0.12g)(参考実施例7.1)のHCl/エーテル(1N,0.54ml)含有IPA(5ml)中の溶液を還流で1時間加熱した。この溶液を冷やし、生じた沈殿を濾過して表題化合物(0.115g,46%)を黄色い固形物として得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 2.2-3.6 (m, 11H), 5.5 (s, 2H), 6.6 (s, 1H), 7.2-7.6 (m, 11H), 8.0 (m, 1H), 8.1 (m, 1H); 質量スペクトル MH+ 464。
実施例1.1
4−(3−クロロ−4−フェノキシアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン塩酸塩
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)と3−クロロ−4−フェノキシアニリン(参考実施例8)を反応させることによって収率51%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.90 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.20 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 6.94 (d, 2H), 7.10 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.36 (t, 3H), 7.59 (dd, 1H), 7.73 (t, 1H), 8.33 (d,1H), 8.56 (s, 1H), 10.19 (s, 1H); 質量スペクトルMH+461。
4−(3−クロロ−4−((3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ))−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン塩酸塩
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)と3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリン(参考実施例8.1)を反応させることによって収率70%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.90 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.26 (t, 2H), 2.61 (m, 2H), 4.77 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 7.11-7.34 (m, 6H), 7.39-7.53 (m, 2H), 7.69 (t, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 10.03 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 493。
5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)−4−(4−フェノキシアニリン)キナゾリン塩酸塩
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)を4−フェノキシアニリンと反応させることによって収率41%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 2.2-2.5 (m, 4H), 2.7 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 5.1 (m, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.2 (m, 3H), 7.4 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.7 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.0 (t, 1H), 8.8 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 427。
5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)−4−(4−フェニルチオアニリン)キナゾリン塩酸塩
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)を4−(フェニルチオ)アニリンと反応させることによって収率57%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 2.3-2.5 (m, 4H), 2.8 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 5.1 (m, 1H), 7.4 (m, 7H), 7.6 (m, 2H), 7.8 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.0 (t, 1H), 8.9 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 443。
4−(1−ベンゼンスルホニルインドール−5−イルアミノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン塩酸塩
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)を5−アミノ−1−ベンゼンスルホニルインドール(参考実施例7)と反応させることによって収率26%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.8 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.3 (m, 4H), 2.6 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.7 (m, 2H), 7.8 (d, 1H), 8.0 (m, 3H), 8.2 (s, 1H), 8.5 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 514。
4−(3−クロロ−4−(3−ピリジルオキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン塩酸塩
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)と3−クロロ−4−(ピリジル−3−オキシ)アニリン(参考実施例5)を反応させることによって収率17%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6, 373K) 2.2-2.5 (m, 2H), 2.5-2.8 (m, 2H), 2.8 (s, 3H), 2.8-3.6 (m, 4H), 5.0 (m, 1H), 7.2-7.3 (d, 1H), 7.3-7.35 (d, 1H), 7.35-7.5 (m, 3H), 7.7-7.75 (dd, 1H), 7.75-7.85 (t, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.4 (d, 2H), 8.5 (s, 1H), 9.9 (bs, 1H), 10.3-10.5 (bs, 1H); 質量スペクトル MH+ 462。
4−(3−クロロ−4−(3−フルオロフェノキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン塩酸塩
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)と3−クロロ−4−(3−フルオロフェノキシ)アニリン(参考実施例5.1)を反応させることによって収率35%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6, 373K) 2.2-2.5 (m, 2H), 2.5-2.8 (m, 2H), 2.8 (s, 3H), 2.8-3.6 (m, 4H), 5.0 (m, 1H), 6.75-6.8 (dd, 1H), 6.8-6.85 (dt, 1H), 6.92-7.02 (td, 1H), 7.2-7.25 (d, 1H), 7.25-7.35 (d, 1H), 7.4-7.45 (m, 2H), 7.7-7.8 (dd, 1H), 7.8-7.85 (t, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.9-10.1 (bs, 1H), 10.4-10.6 (bs, 1H); 質量スペクトルMH+479。
3−クロロ−4−(2,3−ジフルオロフェノキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン塩酸塩
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)と3−クロロ−4−(2,3−ジフルオロフェノキシ)アニリン(参考実施例5.2)を反応させることによって収率67%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6, 373K) 2.3-2.4 (m, 2H), 2.5-2.6 (m, 2H), 2.8 (s, 3H), 3.0-3.6 (m, 4H), 5.0 (m, 1H), 6.8-6.9 (m, 1H), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.3-7.35 (d, 1H), 7.45-7.5 (d, 1H), 7.7-7.75 (dd, 1H), 7.75-7.85 (t, 1H), 8.32-8.35 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 10.0 (bs, 1H); 質量スペクトル MH+ 497。
4−(3−クロロ−4−(2−ピリミジニルオキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン塩酸塩
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)と3−クロロ−4−(2−ピリミジニルオキシ)アニリン(Bionet社より)を反応させることによって収率90%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6, 373K) 2.2-2.4 (m, 2H), 2.4-2.6 (m, 2H), 2.8 (s, 3H), 3.0-3.6 (m, 4H), 5.0 (m, 1H), 7.25-7.3 (t, 1H), 7.3-7.35 (d, 1H), 7.38-7.42 (d, 1H), 7.45-7.5 (d, 1H), 7.7-7.78 (dd, 1H), 7.78-7.82 (t, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.68 (s,1H), 10.0 (bs, 1H); 質量スペクトル MH+ 463。
4−(3−クロロ−4−(2−テノイル)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン塩酸塩
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)と3−クロロ−4−(2−テノイル)アニリン(WO96/15118の実施例15(6)の方法を使用して製造した)を反応させることによって収率53%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 2.2-2.6 (m, 4H), 2.8 (s, 3H), 3.0-3.6 (m, 4H), 5.0-5.1 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.75-7.85 (m, 2H), 8.2 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.65 (s, 1H); 質量スペクトルMH+477, 479。
4−(3−クロロ−4−((1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン塩酸塩
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)と3−クロロ−4−((1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)アニリン(WO96/15118の実施例15(24)の方法を使用して製造した)を反応させることによって収率44%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 2.2-2.6 (m, 4H), 2.8 (s, 3H), 3.1-3.6 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 4.9-5.0 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 6.9 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.75 (t, 1H), 8.15 (d , 1H), 8.5 (s, 1H), 9.8 (bs, 1H); 質量スペクトルM-H+477。
4−(3−クロロ−4−(N−(2−ピリジルメチル)アミノ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン塩酸塩
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)と3−クロロ−4−(N−2−ピリジルメチル)アミノ)アニリン(参考実施例9.1)を反応させることによって収率46%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.90 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 4.50 (d, 2H), 4.79 (tt, 1H), 6.23 (t, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.23-7.35 (m, 3H), 7.36 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.77 (ddd, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.90 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 475。
5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)−4−(3−メチル−4−[N−(2−ピリジルメチル)アミノ]アニリノ)キナゾリン塩酸塩
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)と3−メチル−4−[N−(2−ピリジルメチル)アミノ]アニリン(参考実施例5.3)を反応させることによって収率53%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 2.27 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 5.10 (m, 1H), 6.43 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.37-7.55 (m, 4H), 7.81 (dd, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.3-10.6 (d, 1H), 11.15 (bs, 1H); 質量スペクトル MH+ 455。
4−(3−クロロ−4−[N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ]アニリノ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン塩酸塩
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)と3−クロロ−4−[N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ]アニリン(参考実施例5.4)を反応させることによって収率85%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 2.25 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 5.00 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.76 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.85-10.25 (d, 1H), 10.60-10.90 (d, 1H); 質量スペクトル MH+ 475。
4−(3−クロロ−4−(2−ピリジルアミノ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン塩酸塩
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)と3−クロロ−4−(2−ピリジルアミノ)アニリン(参考実施例5.5)を反応させることによって収率89%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 2.22 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 4.90-5.15 (m, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.60 (ddd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.85-10.20 (d, 1H), 10.65-11.00 (d, 1H); 質量スペクトル MH+ 463。
5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)−4−(3−メチル−4−(2−ピリジルアミノ)アニリノ)キナゾリン塩酸塩
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)と3−メチル−4−(2−ピリジルアミノ)アニリン(参考実施例5.6)を反応させることによって収率86%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 2.27 (m, 5H), 2.50 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 5.01 (m, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 10.80 (s, 1H); 質量スペクトルMH+441。
4−(3−メチル−4−[N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ]アニリノ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)−キナゾリン塩酸塩
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)と3−メチル−4−[N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ]アニリン(参考実施例5.7)を反応させることによって収率73%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 2.12 (s, 3H), 2.28 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 5.03 (m, 1H), 6.11 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 10.13 (bs, 1H), 10.82 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 455.6。
4−(3−クロロ−4−((3−フルオロフェニルアミノ)メチル)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン塩酸塩
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)と3−クロロ−4−((3−フルオロフェニルアミノ)メチル)アニリン(参考実施例10)を反応させることによって収率54%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.93 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.27 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 4.33 (d, 2H), 4.80 (tt, 1H), 6.32 (dd, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.60 (t, 1H), 7.09 (ddd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.59 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 494.5。
4−(3−クロロ−4−(8−キノリルチオ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン塩酸塩
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)と3−クロロ−4−(8−キノリルチオ)アニリン(参考実施例11)を反応させることによって収率61%で得た;質量スペクトル MH+ 528。
4−(3−クロロ−4−((1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チオ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)(100mg)及び3−クロロ−4−((1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チオ)アニリン(WO96/15118の実施例10の記載のように得た)(86mg)のDMA(4ml)溶液へジエチルエーテル(1.0ml)中の1.0M HClを加え、生じたスラリーを80℃で1時間加熱した。次いで、この反応混合物を室温へ冷やし、アセトンで希釈し、生成物を濾過して取った。この固形物を、DCM/メタノール/880 NH4OH(100/8/1)で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(116mg,67%)を得た;NMRスペクトル (CDCl3) 2.00 (m, 2H), 2.30 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.63 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.14 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 481。
実施例2.1
4−(3−クロロ−4−(2−ピリジルオキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)と3−クロロ−4−(2−ピリジルオキシ)アニリン(WO96/15118の実施例15(12)の記載のように得た)を反応させることによって収率65%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.85-1.97 (m, 2H), 2.12-2.34 (m, 7H), 2.63-2.75 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 7.08-7.15 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.85-7.90 (m, 1H), 7.99-8.12 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 10.22 (bs, 1H); 質量スペクトル MH+ 462。
5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)−4−(3−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)アニリノ)キナゾリン
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)と3−メチル−4−(2−ピリジルメトキシ)アニリン(WO96/15118の実施例13)を反応させることによって収率48%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.82-1.97 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.23-2.36 (m, 5H), 2.56-2.68 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.29-7.41 (m, 2H), 7.50-7.60 (m, 3H), 7.70 (t, 1H), 7.87 (t, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 9.99 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 456。
5−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イルオキシ)−4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)キナゾリン
DMA(10ml)中のジイソプロピルエチルアミン(0.234g)、5−(1−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−4−イルオキシ)−4−クロロキナゾリン(0.218g)(参考実施例2.1)、及び3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリン(0.162g)(参考実施例8.1)を90℃で1.5時間加熱した。この反応物を冷やし、真空で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(DCM〜DCM−5%メタノールを溶出液として使用する)により精製して表題化合物(0.325g,94%)を黄色い固形物として得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.40 (m, 9H), 1.79 (m, 2H), 2.14-2.22 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 4.94 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.22-7.37 (m, 5H), 7.43-7.54 (m, 2H), 7.73 (t, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.96 (s, 1H); 質量スペクトルMH+579。
実施例3.1
4−(3−クロロ−4−(1,5−ジメチルピラゾール−3−イルメトキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)を3−(2−クロロ−4−アミノフェノキシメチル)−1,5−ジメチルピラゾール(参考実施例8.3)とIPA中で反応させることによって収率31%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 2.0 (m, 2H), 2.1-2.2 (m, 5H), 2.2-2.3 (m, 5H), 2.6 (m, 2H), 3.6 (s, 3H), 4.8 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.1 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.5 (dd, 1H), 7.7 (t, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 10.0 (s, 1H); 質量スペクトルMH+493。
4−(3−クロロ−4−(1−メチルピラゾール−3−イルメトキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)を3−(2−クロロ−4−アミノフェノキシメチル)−1−メチルピラゾール(参考実施例8.4)とIPA中で反応させることによって収率35%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.9 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.3 (m, 3H), 2.6 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.8 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 6.3 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 8.1 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 10.0 (bs, 1H); 質量スペクトルMH+479。
4−(3−クロロ−4−((3−メチルイソオキサゾール−5−イル)メトキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)を5−(2−クロロ−4−アミノフェノキシメチル)−3−メチルイソオキサゾール(参考実施例9.5)とIPA中で反応させることによって収率63%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.9 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.8 (m, 1H), 5.3 (s, 2H), 6.5 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (t, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 10.0 (bs, 1H); 質量スペクトル MH+ 480。
4−(4−(アゼパン−1−イルカルボニル)−3−クロロアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
水素化ナトリウム(オイル中60%分散液、20mg)をDMA(0.5ml)中の4−ヒドロキシ−1−メチルピペリジン(46mg)へ加え、この反応物を40℃で30分間撹拌した。4−(4−(アゼパン−1−イルカルボニル)−3−クロロアニリノ)−5−フルオロキナゾリン塩酸塩(参考実施例4)(43.5mg)を加え、この反応物を130℃で3時間加熱した。数滴の水の添加によりこの反応物を冷やしてから、真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(DCM−2%メタノール性アンモニア〜DCM−5%メタノール性アンモニアを溶出液として使用する)により精製して表題化合物(66mg,67%)を白い固形物として得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.55 (bs, 6H), 1.73 (bs, 2H), 1.88-1.97 (m, 2H), 2.14-2.22 (m, 5H), 2.26 (t, 2H), 2.64-2.74 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.58 (d, 2H), 4.80 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.76 (t, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 10.28 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 494。
実施例4.1
4−(1−(3−フルオロベンジル)インダゾール−5−イルアミノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−(1−(3−フルオロベンジル)インダゾール−5−イルアミノ)−5−フルオロキナゾリン塩酸塩(参考実施例4.1)を4−ヒドロキシ−1−メチルピペリジンと反応させることによって収率41%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.87-1.97 (m, 2H), 2.02-2.30 (m, 5H), 2.27 (m, 2H), 2.58-2.67 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 7.02-7.12 (m, 3H), 7.23 (d, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.68-7.77 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 10.19 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 483。
4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−フルオロキナゾリン(参考実施例33)とテトラヒドロピラン−4−オールを反応させることによって収率53%で得た;NMRスペクトル 1.80-1.95 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 3.55 (dt, 1H), 3.90 (dt, 1H), 4.95 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 7.16 (dt, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H), 7.40-7.53 (m, 2H), 7.70 (t, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.03 (bs, 1H); 質量スペクトル M+ 480。
4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピロリジン−3−イルオキシ)キナゾリン
4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−フルオロキナゾリン(参考実施例33)と3−ヒドロキシ−1−メチルピロリジンより収率50%で得た;NMRスペクトル 1.92 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.38 (m + s, 4H), 2.50 (m, 1H), 3.00 (dt, 1H), 3.17 (d, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.32 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.23-7.37 (m, 4H), 7.43 (m, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.40 (bs, 1H); 質量スペクトル M+ 479。
4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)キナゾリン
4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−フルオロキナゾリン(参考実施例33)と3−ヒドロキシテトラヒドロフランより収率64%で得た;質量スペクトル M+ 466。
4−(4−(2−ブロモベンジルオキシ)−3−クロロアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
塩化2−ブロモベンジル(128mg)及び4−(3−クロロ−4−ヒドロキシアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン塩酸塩(参考実施例4.2)のDMF(15ml)中の混合物へ炭酸カリウム(290mg)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を真空で濃縮し、DCM中の0〜4%メタノール性アンモニアを溶出液として使用するクロマトグラフィーにより残渣を精製して表題化合物(90mg,31%)をピンク色の固形物として得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.90 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 7.20-7.34 (m, 4H), 7.42-7.54 (m, 2H), 7.61-7.73 (m, 3H), 8.13 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.05 (bs, 1H); 質量スペクトルMH+555。
実施例5.1
4−(3−クロロ−4−(1,2,5−チアジアゾール−3−イルメトキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−(3−クロロ−4−ヒドロキシアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン塩酸塩(参考実施例4.2)と3−ブロモメチル−1,2,5−チアジアゾール(J. Heterocycl. Chem. 1984, 21, 1157-60 の記載のように得た)を反応させることによって得た;NMRスペクトル(DMSO-d6) 1.8-2.0 (m, 2H), 2.05-2.4 (m, 7H), 2.5-2.7 (m, 2H), 4.7-4.8 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.7 (t, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.95 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 483。
4−(4−ベンジルオキシ−3−フルオロアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−(3−フルオロ−4−ヒドロキシアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン塩酸塩(参考実施例4.3)と塩化ベンジルを反応させることによって収率22%で得た;質量スペクトル MH+ 459。
4−(3−フルオロ−4−(2−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−(3−フルオロ−4−ヒドロキシアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン塩酸塩(参考実施例4.3)と塩化2−フルオロベンジルを反応させることによって収率37%で得た;質量スペクトル MH+ 477。
4−(4−(2,6−ジフルオロベンジルオキシ)−3−フルオロアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−(3−フルオロ−4−ヒドロキシアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン塩酸塩(参考実施例4.3)と塩化2,6−ジフルオロベンジルを反応させることによって収率27%で得た;質量スペクトル M-H+ 493。
4−(4−(2−シアノベンジルオキシ)−3−フルオロアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−(3−フルオロ−4−ヒドロキシアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン塩酸塩(参考実施例4.3)と塩化2−シアノベンジルを反応させることによって収率12%で得た;質量スペクトル MH+ 484。
4−(3−フルオロ−4−(2−ピリジルメトキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−(3−フルオロ−4−ヒドロキシアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン塩酸塩(参考実施例4.3)と塩化2−ピコリル塩酸塩を反応させることによって収率11%で得た;質量スペクトル MH+ 460。
4−(3−フルオロ−4−(5−メチルイソオキサゾール−3−イルメトキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−(3−フルオロ−4−ヒドロキシアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン塩酸塩(参考実施例4.3)と5−メチル−3−クロロメチルイソオキサゾールを反応させることによって収率38%で得た;質量スペクトル MH+ 464。
4−(3−クロロ−4−(3,4−ジフルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−(3−クロロ−4−ヒドロキシアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン塩酸塩(参考実施例4.2)と塩化3,4−ジフルオロベンジルを反応させることによって収率53%で得た;質量スペクトル MH+ 511。
4−(3−クロロ−4−(イソオキサゾール−3−イルメトキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−(3−クロロ−4−ヒドロキシアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン塩酸塩(参考実施例4.2)と3−クロロメチルイソオキサゾール(参考実施例31)を反応させることによって収率71%で得た;質量スペクトル MH+ 466。
4−(3−クロロ−4−(5−メチルイソオキサゾール−3−イルメトキシ)アニリノ)−5−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−(3−クロロ−4−ヒドロキシアニリノ)−5−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例42)と3−クロロメチル−5−メチルイソオキサゾールを反応させることによって収率44%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.8-1.94 (m, 2H), 2.14-2.25 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 3.54 (dt, 2H), 3.91 (dt, 2H), 4.91-5.01 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 7.23-7.26 (m, 3H), 7.51 (dd, 1H), 7.72 (t, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 10.04 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 467。
4−(3−クロロ−4−(2−ピラジニルメトキシ)アニリノ)−5−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−(3−クロロ−4−ヒドロキシアニリノ)−5−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例42)と2−クロロメチルピラジン(Synthesis, 1984, 676 の記載のように得た)を反応させることによって収率4%で得た;NMRスペクトル(DMSO-d6) 1.80-1.93 (m, 2H), 2.14-2.27 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.85-3.95 (m, 2H), 4.90-5.01 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 7.24-7.36 (m, 4H), 7.52 (dd, 1H), 7.72 (t, 1H), 8.18 (d ,1H), 8.51 (s, 1H), 8.62-8.69 (m, 1H), 8.84 (s, 1H), 10.05 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 464。
4−(3−クロロ−4−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アニリノ)−5−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)キナゾリン
4−(3−クロロ−4−ヒドロキシアニリノ)−5−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例42.1)と3−クロロメチル−5−メチルイソオキサゾールを反応させることによって収率85%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 2.12-2.23 (m, 1H), 2.28-2.41 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 3.79-3.99 (m, 3H), 4.19 (d, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.46 (t, 1H), 6.33 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.74 (t, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.53 (s ,1H), 10.05 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 453。
4−(3−クロロ−4−(2−モルホリノチアゾール−4−イルメトキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−(4−クロロメチルチアゾール−2−イル)モルホリン(米国特許US5,455,351の実施例9の記載のように得た)と4−(3−クロロ−4−ヒドロキシアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例4.2)より収率41%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.85-1.97 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.23-2.34 (m, 2H), 2.58-2.68 (m, 2H), 3.38 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 4.80 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.06 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 567。
4−(4−ベンジルオキシ−3−メチルアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
塩化ベンジルと4−(3−メチル−4−ヒドロキシアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例38)より収率48%で得た;NMRスペクトル (CDCl3) 2.0 (m, 2H), 2.2-2.4 (m, 10H), 2.8 (m, 2H), 4.6 (m, 1H) 5.1 (s, 2H), 6.9 (t, 2H), 7.3-7.5 (m, 8H), 7.6 (t, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.9 (s, 1H); 質量スペクトルMH+ 455。
4−(4−(2−フルオロベンジルオキシ)−3−メチルアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−(3−メチル−4−ヒドロキシアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例38)を塩化2−フルオロベンジルと反応させることによって収率74%で得た;NMRスペクトル (CDCl3) 2.0 (m, 2H), 2.2-2.4 (m, 10H), 2.8 (m, 2H), 4.6 (m, 1H) 5.2 (s, 2H), 6.9 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.1 (t, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.4-7.6 (m, 5H), 8.6 (s, 1H), 9.9 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 473。
4−(4−(2,6−ジフルオロベンジルオキシ)−3−メチルアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−(3−メチル−4−ヒドロキシアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例38)を塩化2,6−ジフルオロベンジルと反応させることによって収率72%で得た;NMRスペクトル (CDCl3) 2.0 (m, 2H), 2.3 (m, 5H), 2.4 (m, 5H), 2.8 (m, 2H), 4.6 (m, 1H) 5.1 (s, 2H), 6.9 (m, 3H), 7.0 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.5 (dd, 1H), 7.6 (t, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.9 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 491。
4−(3−メチル−4−(5−メチルイソオキサゾール−3−イルメトキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−(3−メチル−4−ヒドロキシアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例38)を3−クロロメチル−5−メチルイソオキサゾールと反応させることによって収率70%で得た;NMRスペクトル (CDCl3) 2.0 (m, 2H), 2.2-2.4 (m, 10H), 2.4 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 4.6 (m, 1H) 5.1 (s, 2H), 6.1 (s, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.6 (t, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.9 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 460。
5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)−4−(3−メチル−4−(チアゾール−4−イルメトキシ)アニリノ)キナゾリン
4−(3−メチル−4−ヒドロキシアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例38)を4−クロロメチルチアゾールと反応させることによって収率46%で得た;NMRスペクトル (CDCl3) 2.0 (m, 2H), 2.2-2.4 (m, 10H), 2.8 (m, 2H), 4.6 (m, 1H) 5.3 (s, 2H), 6.9 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.4-7.6 (m, 5H), 8.6 (s, 1H), 8.8 (d, 1H), 9.9 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 462。
4−(4−(2−シアノベンジルオキシ)−3−メチルアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−(3−メチル−4−ヒドロキシアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例38)を2−クロロメチルベンゾニトリルと反応させることによって収率33%で得た;NMRスペクトル (CDCl3) 2.0 (m, 2H), 2.2-2.4 (m, 10H), 2.8 (m, 2H), 4.7 (m, 1H) 5.3 (s, 2H), 6.9 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 8.6 (s, 1H), 9.9 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 480。
4−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−メチルアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−(3−メチル−4−ヒドロキシアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例38)を塩化3−フルオロベンジルと反応させることによって収率43%で得た;NMRスペクトル (CDCl3) 2.0 (m, 2H), 2.2-2.4 (m, 10H), 2.8 (m, 2H), 4.6 (m, 1H) 5.1 (s, 2H), 6.9 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.3-7.5 (m, 4H), 7.6 (t, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.9 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 473.
4−(3−フルオロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
塩化3−フルオロベンジルと4−(3−フルオロ−4−ヒドロキシアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例4.3)を反応させることによって収率46%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 2.0 (m, 2H), 2.2 (m, 5H), 2.3 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 4.8 (m, 1H) 5.3 (s, 2H), 7.2-7.4 (m, 8H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 8.6 (s, 1H), 10.1 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 477。
4−(3−クロロ−4−(2−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−(3−クロロ−4−ヒドロキシアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例4.2)とメタンスルホン酸2−メチルオキサゾール−4−イルメチルエステル(参考実施例48)より収率11%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.90 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.70 (t, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.04 (s, 1H); 質量スペクトル M-H+ 480。
4−(5−クロロ−2−フルオロ−4−(2−ピリジルメトキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−(5−クロロ−2−フルオロ−4−ヒドロキシアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例4.7)と塩化2−ピコリル塩酸塩より収率28%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6, 373K), 1.8-1.95 (m, 2H), 2.1-2.2 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.2-2.3 (m, 2H), 2.7-2.8 (m, 2H), 4.75-4.85 (m, 1H), 5.3 (s, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.3-7.4 (m, 3H), 7.6 (d, 1H), 7.7-7.8 (t, 1H), 7.85-7.95 (m, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.6-8.7 (m, 2H), 10.0 (bs, 1H); 質量スペクトル MH+ 495。
4−(3−クロロ−4−(デカヒドロキノリン−1−イルカルボニル)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
2−クロロ−4−(5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン−4−イルアミノ)安息香酸塩酸塩(参考実施例24)(74.8mg)のNMP(1.7ml)懸濁液をHATU(76mg)のNMP(1.7ml)溶液に続き、ジイソプロピルエチルアミン(43mg)のNMP(1.7ml)溶液で処理し、この混合物を室温で30分間撹拌した。これへデカヒドロキノリン(93mg)を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去してゴムを得て、炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、DCMで抽出した。このDCM溶液を真空で蒸発させてオイルを得て、これをDCM/メタノール/880 NH4OH(100/8/1)で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(37mg,42%)を得た;質量スペクトル MH+ 534。
実施例6.1
4−(3−クロロ−4−(デカヒドロイソキノリン−2−イルカルボニル)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
2−クロロ−4−(5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン−4−イルアミノ)安息香酸塩酸塩(参考実施例24)とデカヒドロイソキノリンを反応させることによって収率35%で得た;質量スペクトル MH+ 534。
4−(3−クロロ−4−(3−メチルピペリジン−1−イルカルボニル)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
2−クロロ−4−(5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン−4−イルアミノ)安息香酸塩酸塩(参考実施例24)と3−メチルピペリジンを反応させることによって収率59%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6, 373K) 0.90 (m, 3H), 1.25 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.75 (m, 3H), 2.95 (m, 3H), 4.82 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 10.25 (s, 1H); 質量スペクトルMH+494。
4−(3−クロロ−4−(4−メチルピペリジン−1−イルカルボニル)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
2−クロロ−4−(5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン−4−イルアミノ)安息香酸塩酸塩(参考実施例24)と4−メチルピペリジンを反応させることによって収率71%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6, 373K) 1.00 (d, 3H), 1.16 (m, 2H), 1.70 (m, 3H), 2.00 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.36 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.95 (m, 4H), 4.82 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.24 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 494。
4−(3−エチニル−4−(デカヒドロキノリン−1−イルカルボニル)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
2−エチニル−4−(5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン−4−イルアミノ)安息香酸塩酸塩(参考実施例24.1)とデカヒドロキノリンを反応させることによって収率34%で得た;質量スペクトル MH+ 524。
4−(3−エチニル−4−(ホモピペリジン−1−イルカルボニル)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
2−エチニル−4−(5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン−4−イルアミノ)安息香酸塩酸塩(参考実施例24.1)とホモピペリジンを反応させることによって収率51%で得た;質量スペクトル MH+ 484。
4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
5−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イルオキシ)−4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)キナゾリン(0.31g)(実施例3)のDCM(2ml)溶液へトリフルオロ酢酸(0.5ml)を加え、この溶液を1時間撹拌した。この反応物を真空で濃縮し、残渣を濃水酸化アンモニウム水溶液で摩砕し、濾過して表題化合物(0.196g,87%)を白い固形物として得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.76-1.92 (m, 2H), 2.24-2.36 (m, 2H), 2.77-2.90 (m, 2H), 3.15-3.28 (m, 2H), 4.65-4.77 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.90-7.08 (m, 3H), 7.18-7.29 (m, 2H), 7.32-7.66 (m, 4H), 7.92 (t, 1H), 8.63 (s, 1H), 10.05 (bs, 1H); 質量スペクトルMH+479。
4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−(1−プロピルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
DMA(2ml)中の4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(96mg)(実施例7)、臭化プロピル(27mg)、及び炭酸カリウム(0.11g)を室温で一晩撹拌した。この反応物を濾過し、真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(DCM−5%メタノールを溶出液として使用する)により精製し、エーテルでの摩砕の後で、表題化合物(61mg,59%)を白い固形物として得た;NMRスペクトル (CDCl3) 0.92 (t, 3H), 1.45-1.61 (m, 2H), 1.92-2.06 (m, 2H), 2.20-2.39 (m, 6H), 2.79-2.92 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.87-7.06 (m, 3H), 7.17-7.29 (m, 2H), 7.31-7.41 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H) 7.61 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 10.00 (bs, 1H); 質量スペクトル MH+ 521。
実施例8.1
4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−(1−アリルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(実施例7)を臭化アリルと反応させることによって収率75%で得た;NMRスペクトル (CDCl3) 1.94-2.09 (m, 2H), 2.21-2.43 (m, 4H), 2.80-2.93 (m, 2H), 3.04 (d, 2H), 4.68 (m, 1H), 5.14-5.25 (m, 4H), 5.89 (m, 1H), 6.88-7.07 (m, 3H), 7.17-7.27, (m, 2H), 7.30-7.40 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.98 (bs, 1H); 質量スペクトル MH+ 519。
4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−(1−(2−プロピニル)ピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(実施例7)を3−ブロモプロプ−1−インと反応させることによって収率65%で得た;NMRスペクトル (CDCl3) 1.97-2.12 (m, 2H), 2.18 (t, 1H), 2.25-2.34 (m, 2H), 2.50-2.62 (m, 2H), 2.86-2.97 (m, 2H), 3.39 (d, 2H), 4.68 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.90-7.07 (m, 3H), 7.19-7.29 (m, 2H), 7.31-7.40 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.94 (bs, 1H); 質量スペクトル MH+ 517。
4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−(1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(実施例7)を2−ブロモエチルエーテルと反応させることによって収率44%で得た;NMRスペクトル (CDCl3) 1.96-2.10 (m, 2H), 2.23-2.33 (m, 2H), 2.35-2.47 (m, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.87-2.97 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.52 (t, 2H), 4.66 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.88-7.08 (m, 3H), 7.18-7.29 (m, 2H), 7.31-7.40 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 9.98 (bs, 1H); 質量スペクトルMH+ 537。
2−(4−(4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)キナゾリン−5−イルオキシ)ピペリジン−1−イル)アセトン
4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(実施例7)をクロロアセトンと反応させることによって収率54%で得た;NMRスペクトル (CDCl3) 1.98-2.12 (m, 2H), 2.17, (s, 3H), 2.23-2.36 (m, 2H), 2.44-2.55 (m, 2H), 2.82-2.93 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 4.67 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.94-7.07 (m, 2H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.32-7.41 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.96 (s, 1H); 質量スペクトルMH+ 535。
メチル 2−(4−(4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)キナゾリン−5−イルオキシ)ピペリジン−1−イル)アセテート
4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(実施例7)をブロモ酢酸メチルと反応させることによって収率38%で得た;NMRスペクトル (CDCl3) 2.00-2.15 (m, 2H), 2.24-2.35 (m, 2H), 2.54-2.65 (m, 2H), 2.91-3.02 (m, 2H), 3.31 (s, 2H), (s, 3H), 4.66 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.90-7.08 (m, 1H), 7.18-7.27 (m, 2H), 7.31-7.39 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.96 (bs, 1H), 質量スペクトルMH+ 551。
4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−(1−(メタンスルホニル)ピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
DCM(2ml)中の4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(48mg)(実施例7)、メタンスルホニルクロリド(12.6mg)、及びジイソプロピルエチルアミン(19.4mg)を室温で一晩撹拌した。この反応物を真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(DCM〜DCM−5%メタノールを溶出液として使用する)により精製し、表題化合物(38mg,68%)を白い固形物として得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.93-2.06 (m, 2H), 2.21-2.33 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 3.05-3.15 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, 2H), 4.92 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.22-7.38 (m, 5H), 7.41-7.56 (m, 2H), 7.73 (t, 3H), 8.17 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.90 (bs, 1H); 質量スペクトル MH+ 557。
実施例9.1
2−(4−(4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)キナゾリン−5−イルオキシ)ピペリジン−1−イル)アセトアミド
4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(実施例7)を2−クロロアセトアミドと反応させることによって収率75%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.90-2.02 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.37-2.46 (m, 2H), 2.72-2.80 (m, 2H), 2.89 (s, 2H), 4.81 (m, 1 H), 5.27 (s, 2H), 7.09 (bs, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.22-7.36 (m, 6H), 7.42-7.52 (m, 2H), 7.72 (t, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.10 (bs, 1H); 質量スペクトル MH+ 536。
4−(1−(5−メチルイソオキサゾール−3−イルメチル)インドール−5−イルアミノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−(インドール−5−イルアミノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例4.4)(0.2g)の撹拌DMF(2ml)溶液へ水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、25mg)を加えた。この溶液を室温で30分間撹拌してから、塩化5−メチル−3−イソオキサゾールメチル(85mg)を加えた。この反応物をさらに3時間撹拌してから、水へ注いだ。生じた固形の沈殿を濾過し、乾燥させ、エーテルで摩砕して表題化合物(42mg,17%)を薄緑色の固形物として得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.8-2.0 (m, 2H), 2.15 (s + m, 5H), 2.28 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 6.00 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.67 (t, 1H), 8.07 (dd, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.10 (bs, 1H); 質量スペクトル MH+ 469。
実施例10.1
4−(1−(2,6−ジフルオロベンジル)インドール−5−イルアミノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−(インドール−5−イルアミノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例4.4)と臭化2,6−ジフルオロベンジルより収率89%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.80-1.95 (m, 2H), 2.12 (s + m, 5H), 2.28 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 6.45 (d, 1H), 7.10-7.20 (m, 3H), 7.23-7.50 (m, 5H), 7.67 (t, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 10.09 (bs, 1H); 質量スペクトルMH+500。
4−(1−(2−シアノベンジル)インドール−5−イルアミノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−(インドール−5−イルアミノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例4.4)と臭化2−シアノベンジルより収率50%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.80-1.95 (m, 2H), 2.15 (s + m, 5H), 2.25 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 5.64 (s, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.60 (dt, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.11 (bs, 1H); 質量スペクトル MH+ 489。
5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)−4−(1−(2−ピリジルメチル)インドール−5−イルアミノ)キナゾリン
4−(インドール−5−イルアミノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例4.4)と塩化2−ピコリル塩酸塩より収率42%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.80-1.95 (m, 2H), 2.15 (s + m, 5H), 2.25 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 6.52 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 10.10 (bs, 1H); 質量スペクトル MH+ 465。
5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)−4−(1−(チアゾール−4−イルメチル)インドール−5−イルアミノ)キナゾリン
4−(インドール−5−イルアミノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例4.4)と4−クロロメチルチアゾールより収率75%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.80-1.95 (m, 2H), 2.15 (s + m, 5H), 2.25 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 6.48 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.02 (d, 1H); 質量スペクトル MH+ 471。
4−(1−(4−フルオロベンジル)インドール−5−イルアミノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−(インドール−5−イルアミノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例4.4)と塩化4−フルオロベンジルより収率78%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.80-1.95 (m, 2H), 2.15 (s + m, 5H), 2.25 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 6.50 (d, 1H), 7.10-7.30 (m, 7H), 7.48 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.10 (bs, 1H); 質量スペクトルMH+482。
4−(1−(2−メトキシベンジル)インドール−5−イルアミノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−(インドール−5−イルアミノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例4.4)と塩化2−メトキシベンジルより収率20%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.80-1.95 (m, 2H), 2.15 (s + m, 5H), 2.25 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 3.84 (3H, s), 4.80 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 6.48 (d, 1H), 6.80 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.67 (t, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.10 (bs, 1H); 質量スペクトル MH+ 494。
4−(1−(2−クロロベンジル)インドール−5−イルアミノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−(インドール−5−イルアミノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例4.4)と塩化2−クロロベンジルより収率61%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.80-1.95 (m, 2H), 2.15 (s + m, 5H), 2.25 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.68 (t, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.11 (bs, 1H); 質量スペクトル M+ 498。
4−(1−(2,5−ジメチルベンジル)インドール−5−イルアミノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−(インドール−5−イルアミノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例4.4)と塩化2,5−ジメチルベンジルより収率75%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.80-1.95 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.15 (s + m, 5H), 2.23 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 6.51 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.22-7.37 (m, 4H), 7.40 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.12 (bs, 1H); 質量スペクトル MH+ 492。
4−(1−(3−クロロベンジル)インドール−5−イルアミノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−(インドール−5−イルアミノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例4.4)と塩化3−クロロベンジルより収率70%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.80-1.95 (m, 2H), 2.15 (s + m, 5H), 2.25 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 6.52 (d, 1H), 7.10-7.38 (m, 7H), 7.48 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.10 (bs, 1H); 質量スペクトルM+498。
5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)−4−(1−(2−メチルチアゾール−4−イルメチル)インドール−5−イルアミノ)キナゾリン
4−(インドール−5−イルアミノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例4.4)と4−クロロメチル−2−メチルチアゾール塩酸塩より収率37%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.80-1.95 (m, 2H), 2.15 (s + m, 5H), 2.25 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 6.47 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.10 (bs, 1H); 質量スペクトル MH+ 485。
4−(1−(2−フルオロベンジル)インドール−5−イルアミノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−(インドール−5−イルアミノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例4.4)と塩化2−フルオロベンジルより収率18%で得た;質量スペクトル MH+ 482。
4−(1−(3−フルオロベンジル)インドール−5−イルアミノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−(インドール−5−イルアミノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例4.4)と塩化3−フルオロベンジルより収率33%で得た;質量スペクトル MH+ 482。
4−(4−ベンジルオキシ−3−エチニルアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−ベンジルオキシ−3−エチニル−ニトロベンゼン(参考実施例28)のエタノール(10ml)及び水(10ml)溶液へ亜ニチオン酸ナトリウム(1g)を加え、この溶液を80℃で3時間加熱した。エタノールを真空で除去し、残渣をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、残渣をIPA(0.5ml)に溶かした。これへジイソプロピルエチルアミン(0.025ml)と4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)を加え、この溶液を90℃で3時間加熱した。この反応物を冷やし、生じた沈殿を採取し、IPA及びエーテルで洗浄し、乾燥させて表題化合物(3.5mg,2%)をクリーム色の固形物として得た;質量スペクトル MH+ 465。
4−(3−エチニル−4−(2−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン塩酸塩
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)(70mg)及び3−エチニル−4−(2−フルオロベンジルオキシ)アニリン(参考実施例30)(70mg)のIPA(2ml)溶液を還流で2時間加熱した。この溶液を冷やし、生じた沈殿を濾過し、IPA及びエーテルで洗浄して表題化合物(0.115g,89%)を黄色い固形物として得た;質量スペクトル MH+ 483。
実施例12.1
4−(3−エチニル−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン塩酸塩
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)を3−エチニル−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリン(参考実施例30.1)と反応させることによって収率80%で得た;質量スペクトル MH+ 483。
4−(3−エチニル−4−(2,6−ジフルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン塩酸塩
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)を4−(2,6−ジフルオロベンジルオキシ)−3−エチニルアニリン(参考実施例30.2)と反応させることによって収率73%で得た;質量スペクトル MH+ 502。
4−(3−エチニル−4−(5−メチルイソオキサゾール−3−イルメトキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン塩酸塩
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)を3−エチニル−4−(5−メチルイソオキサゾール−3−イルメトキシ)アニリン(参考実施例30.4)と反応させることによって収率61%で得た;質量スペクトル MH+ 471。
4−(3−エチニル−4−(チアゾール−4−イルメトキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン塩酸塩
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)を3−エチニル−4−(チアゾール−4−イルメトキシ)アニリン(参考実施例30.3)と反応させることによって収率20%で得た;質量スペクトル MH+ 473。
4−(3−クロロ−4−(2−ピリミジニルメトキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン塩酸塩
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)を3−クロロ−4−(2−ピリミジニルメトキシ)アニリン(参考実施例9.2)と反応させることによって収率40%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.90 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.70 (t, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.85 (d, 2H), 10.0 (s, 1H); 質量スペクトル M-H+ 477。
4−(4−(2−アミノチアゾール−4−イルメトキシ)−3−クロロアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン塩酸塩
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)と4−(2−アミノチアゾール−4−イルメトキシ)−3−クロロアニリン(参考実施例9.3)より収率75%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.84-1.95 (m, 2H), 2.07-2.17 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.22-2.32 (m, 2H), 2.57-2.67 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 10.03 (s, 1H); 質量スペクトル M-H+ 497。
4−(3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルチオ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン塩酸塩
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)と3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルチオ)アニリン(参考実施例6.2)より収率31%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6, 373K) 1.9-2.0 (m, 2H), 2.1-2.2 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.6-2.7 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 4.7-4.8 (m, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.1-7.15 (t, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.35-7.42 (dd, 1H), 7.7-7.8 (t, 1H), 8.0-8.1 (dd, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.2 (bs, 1H); 質量スペクトル MH+ 465。
4−(3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−1,3,4−トリアゾール−2−イルチオ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン塩酸塩
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)と3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−1,3,4−トリアゾール−2−イルチオ)アニリン(参考実施例6.3)より収率16%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6, 373K) 1.9-2.0 (m, 2H), 2.1-2.2 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.6-2.7 (m, 2H), 3.6 (s, 3H), 4.7-4.8 (m, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.35-7.5 (m, 3H), 7.7-7.8 (t, 1H), 8.1-8.2 (d, 1H), 8.5-8.6 (d, 2H), 10.2 (bs, 1H); 質量スペクトルMH+466。
4−(3−クロロ−4−(2−ピリジルチオ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン塩酸塩
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)と3−クロロ−4−(2−ピリジルチオ)アニリン(参考実施例6.4)より収率11%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6, 373K) 1.9-2.1 (m, 2H), 2.15-2.3 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.3-2.45 (m, 2H), 2.7-2.85 (m, 2H), 4.75-4.9 (m, 1H), 7.0-7.1 (d, 1H), 7.15-7.25 (dd, 1H), 7.25-7.35 (d, 1H), 7.4-7.5 (d, 1H), 7.6-7.7 (m, 1H), 7.7-7.85 (m, 3H), 8.3-8.45 (m, 2H), 8.6 (s, 1H), 10.3 (bs, 1H); 質量スペクトル MH+ 478。
4−(3−クロロ−4−(2−ピリミジニルチオ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン塩酸塩
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)と3−クロロ−4−(2−ピリミジニルチオ)アニリン(参考実施例6.5)より収率6%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6, 373K) 1.9-2.0 (m, 2H), 2.2-2.25 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.3-2.4 (m, 2H), 2.7-2.8 (m, 2H), 4.75-4.85 (m, 1H), 7.2-7.25 (t, 1H), 7.25-7.3 (d, 1H), 7.4-7.45 (d, 1H), 7.7-7.75 (m, 1H), 7.75-7.85 (d, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.6 (d, 2H), 8.65 (s, 1H), 10.3 (bs, 1H); 質量スペクトル MH+ 479。
4−(3−クロロ−4−(1H−イミダゾール−2−イルチオ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン塩酸塩
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)と3−クロロ−4−(1H−イミダゾール−2−イルチオ)アニリン(参考実施例9.6)より収率74%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6, 373K) 1.8-1.9 (m, 2H), 2.1-2.25 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.6-2.7 (m, 2H) 4.7-4.8. (m, 1H), 6.7-6.8 (d, 1H), 7.1 (bs, 1H), 7.2-7.25 (d, 1H), 7.3-7.4 (d, 1H), 7.4-7.5 (dd, 1H), 7.7-7.8 (t, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 10-10.2 (bs, 1H), 12.8-12.9 (bs, 1H); 質量スペクトル MH+ 467。
4−(3−フルオロ−4−(1H−イミダゾール−2−イルチオ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン塩酸塩
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)と3−フルオロ−4−(1H−イミダゾール−2−イルチオ)アニリン(参考実施例8.5)より収率33%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6, 373K) 1.9-2.0 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.6-2.7 (m, 2H) 4.7-4.8. (m, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.2-7.3 (m, 1H), 7.4-7.5 (d, 1H), 7.7-7.8 (t, 1H), 8.1-8.2 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 10.2-10.5 (bs, 1H), 12.0-12.8 (bs, 1H); 質量スペクトル MH+ 451。
4−(3−クロロ−4−(2−チアゾリルチオ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン塩酸塩
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)と3−クロロ−4−(2−チアゾリルチオ)アニリン(参考実施例9.7)より収率29%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6, 373K) 1.9-2.0 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.3-2.4 (m, 2H), 2.7-2.8 (m, 2H), 4.75-4.85 (m, 1H), 7.2-7.5 (d, 1H), 7.4-7.45 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.8-7.9 (m, 2H), 8.4 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.4 (bs, 1H); 質量スペクトル MH+ 482。
4−(3−クロロ−4−(2−ピラジニルメトキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
2−メチルピラジン(940mg);N−クロロスクシンイミド(1.34g)、及び過酸化ベンゾイル(70%,71mg)の四塩化炭素(50ml)懸濁液を還流で24時間加熱した。この反応物を氷浴において0℃へ冷やしてから、珪藻土に通して濾過した。2−クロロメチルピラジンの四塩化炭素中の粗製溶液へ炭酸カリウム(138mg)、4−(3−クロロ−4−ヒドロキシアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例4.2)(90mg)、及びcis−ジシクロヘキサノ−18−クラウン−6(5mg)を加え、この反応混合物を80℃で加熱した。16時間後、この反応混合物を真空で濃縮し、生じた残渣をDCMと水の間に分画した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(DCM中0〜3% 7Nメタノール性アンモニア)により精製して表題化合物(46mg;41%)を薄ピンク色の固形物として得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.90 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.70 (t, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.65 (dd, 2H), 8.85 (s, 1H); 質量スペクトルM-H+477。
実施例13.1
4−(3−クロロ−4−(4−ピリミジニルメトキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−(3−クロロ−4−ヒドロキシアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例4.2)と4−メチルピリミジンより収率12%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.95 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.70 (t, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.85 (d, 2H), 9.20 (d, 1H), 10.0 (s, 1H); 質量スペクトル M-H+ 477。
4−(3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−(3−クロロ−4−ヒドロキシアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(30g)(参考実施例4.2)、塩化2−ピコリル塩酸塩(13.8g)、及び18−クラウン−6(1g)のアセトニトリル(1000ml)溶液へ炭酸カリウム(43.2g)を加え、この反応物を還流で3時間加熱した。この反応物を熱い間に濾過し、そして冷やした。生じた結晶性の固形物を濾過し、アセトニトリルより再結晶して表題化合物(19.36g,52%)をベージュ色の針状物として得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.80-1.95 (m, 2H), 2.10-2.20 (s + m, 5H), 2.22 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.83 (dt, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 10.02 (bs, 1H); 質量スペクトル M+ 476。
実施例14.1
4−(3−クロロ−4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルメトキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−(3−クロロ−4−ヒドロキシアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例4.2)と2−クロロメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジンより収率28%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.85-1.97 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.23-2.34 (m, 2H), 2.56-2.69 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 6.89 (ddd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.24 (ddd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.55 (dd, 1H), 10.06 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 515。
4−(4−(ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルメトキシ)−3−クロロアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
3−ブロモメチルベンゾ[d]イソオキサゾール(Chim. Ther. 1972, 7(2), 127-132におけるように製造した)と4−(3−クロロ−4−ヒドロキシアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例4.2)より収率36%で得た;NMRスペクトル(DMSO-d6) 1.86-1.97 (m, 2H), 2.08-2.22 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.23-2.33 (m, 2H), 2.57-2.68 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.07 (s, 1H); 質量スペクトルMH+516。
4−(3−クロロ−4−(2−ピリミジニルオキシ)−5−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)キナゾリン
4−(3−クロロ−4−ヒドロキシアニリノ)−5−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)キナゾリン(70mg)(参考実施例42.1)、2−クロロピリミジン(25mg)、炭酸カリウム(275mg)、及び1,4,7,10,13,16−ヘキサオキサシクロオクタデカン(5mg)のアセトニトリル(8ml)中の混合物を還流で30時間加熱した。水(30ml)を加え、この混合物をDCM(30ml)で抽出した。この抽出物を乾燥させ、真空で濃縮した。0〜2%メタノール−DCMを溶出液として使用するクロマトグラフィーにより残渣を精製して表題化合物(15mg,17%)を固形物として得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 2.15-2.24 (m, 1H), 2.30-2.42 (m, 1H), 3.8-3.94 (m, 2H), 3.98 (q, 1H), 4.23 (d, 1H), 5.46 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.77 (t, 1H), 8.31 (d,1H), 8.60 (s, 1H), 8.65 (d, 2H), 10.21 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 436。
4−(3−クロロ−4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イルメトキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
2−(2−クロロ−4−(5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン−4−イルアミノ)フェノキシ)−N−ヒドロキシアセトアミジン(200mg)(参考実施例35)をギ酸(4ml)に溶かした。オルトギ酸トリメチル(4ml)を加え、この混合物を周囲温度で1時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、DCM中0〜1.5%の(7:1メタノール/濃アンモニア(水性))を溶出液として使用するクロマトグラフィーにより残渣を精製して表題化合物(157mg,77%)を白い結晶性の固形物として得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.83-1.96 (m, 2H), 2.07-2.20 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.22-2.32 (m, 2H), 2.57-2.67 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 10.05 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 467。
実施例16.1
4−(3−クロロ−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イルメトキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
2−(2−クロロ−4−(5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン−4−イルアミノ)フェノキシ)−N−ヒドロキシアセトアミジン(参考実施例35)とオルト酢酸トリメチルより収率60%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.83-1.97 (m, 2H), 2.08-2.18 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.21-2.31 (m, 2H), 2.57-2.67 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 4.78 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.05 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 467。
4−(4−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イルメトキシ)−3−クロロアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
エタノール(2ml)及び水(4ml)の混合物に炭酸水素カリウム(10mg)を溶かし、2−[2−クロロ−4−(5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン−4−イルアミノ)フェノキシ]酢酸ヒドラジド(参考実施例37)(40mg)を加えた。この懸濁液を少しの間音波処理してから、0℃へ冷やした。臭化シアン(DCM中3M,31μl)を滴下した。この混合物を一晩撹拌しながら周囲温度へ温めた。生じた黄色い溶液を蒸発させ、DCM中0〜4%の(7:1メタノール/濃アンモニア(水性))を溶出液として使用するクロマトグラフィーにより残渣を精製して表題化合物(14mg,33%)を白い結晶性の固形物として得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.87-1.97 (m, 2H), 2.08-2.20 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.20-2.34 (m, 2H), 2.58-2.69 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.09 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 482。
4−(3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)アニリノ)−5−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)キナゾリン
3,4−ジヒドロ−5−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)キナゾリン−4−オン(参考実施例1.2)(57mg)及びジイソプロピルエチルアミン(0.045ml)の無水1,2−ジクロロエタン(5ml)溶液へオキシ塩化リン(0.21ml)を0℃で滴下した。この混合物を80℃で3時間加熱してから、真空で濃縮した。残渣をトルエン(5ml)と共沸させ、ジイソプロピルエチルアミン(0.5ml)を加え、この混合物を再び真空で濃縮した。残渣をIPA(1ml)に溶かし、3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)アニリン(PCT国際特許出願WO9615118の記載のように得た)(100mg)を加えた。生じた混合物を80℃で12時間加熱してから、真空で濃縮した。0〜5%メタノール−DCMを溶出液として使用するクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物(48mg,43%)を固形物として得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.80-1.95 (m, 2H), 2.13-2.27 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.84-3.98 (m, 2H), 4.89-5.00 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 7.21-7.39 (m, 4H), 7.49 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.85 (t, 1H), 8.15-8.20 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.54-8.61 (m, 1H), 10.03 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 463。
実施例18.1
4−(1−(3−フルオロベンジル)インダゾール−5−イルアミノ)−5−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)キナゾリン
3,4−ジヒドロ−5−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)キナゾリン−4−オン(参考実施例1.2)と5−アミノ−1−(3−フルオロベンジル)インダゾール(PCT国際特許出願WO9802438の記載のように得た)を反応させることによって収率19%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.80-1.95 (m, 2H), 2.16-2.27 (m, 2H), 3.55 (dt , 2H), 3.91 (dt, 2H), 4.93-5.03 (m, 1H), 5.69 (s, 2H), 7.02-7.12 (m, 3H), 7.26 (d, 1H), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.71 (t, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.39 (d , 1H), 8.48 (s, 1H), 10.16 (s,1H); 質量スペクトル MH+ 470。
4−(3−クロロ−4−((1H−イミダゾール−2−イルチオ)アニリノ)−5−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)キナゾリン
3,4−ジヒドロ−5−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)キナゾリン−4−オン(参考実施例1.2)と3−クロロ−4−(1H−イミダゾール−2−イルチオ)アニリン(参考実施例9.6)を反応させることによって収率10%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.78-1.93 (m, 2H), 2.12-2.24 (m, 2H), 3.52 (dt, 2H), 3.89 (dt, 2H), 4.88-4.99 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.26 (bs, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.35-7.44 (m, 3H), 7.73 (t, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 12.86 (s, 1H); 質量スペクトル M-H+ 452。
4−(3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)アニリノ)−5−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)キナゾリン
3,4−ジヒドロ−5−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)キナゾリン−4−オン(参考実施例1.3)と3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)アニリン(PCT国際特許出願WO9615118の記載のように得た)を反応させることによって収率15%で得た;NMRスペクトル (CDCl3) 2.23-2.45 (m, 2H), 3.94-4.04 (m, 2H), 4.10 (q, 1H), 4.26 (d, 1H), 5.25 (t, 1H), 5.28 (s, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.44-7.54 (m, 2H), 7.59-7.66 (m, 2H), 7.74 (dt, 1H), 8.11 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.90 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 449。
4−(3−クロロ−4−(1−シアノメチル−1H−イミダゾール−2−イルチオ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−(3−クロロ−4−(1H−イミダゾール−2−イルチオ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(実施例12.11)(460mg)の撹拌アセトニトリル(30ml)溶液へ炭酸カリウム(1.0g)、クロロアセトニトリル(80mg)、及びcis−ジシクロヘキサノ−18−クラウン−6(20mg)を加え、この溶液を還流で18時間撹拌して加熱した。この溶液を冷やし、濾過して蒸発させ、残渣を、酢酸エチルに続きアンモニア/メタノール/DCM(メタノール中2.3Nアンモニアの30ml,970mlのDCM)を溶出液として使用するクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画の蒸発とエーテルでの摩砕により、表題化合物(160mg,31%)を白い固形物として得た;NMRスペクトル (DMSO-d6, 373K) 1.9-2.0 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.3-2.4 (m, 2H), 2.7-2.8 (m, 2H), 4.75-4.85 (m, 1H), 5.4 (s, 2H), 7.0-7.05 (d, 1H), 7.2-7.25 (t, 1H), 7.4-7.45 (d, 1H), 7,5-7.6 (dd, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.7-7.8 (t, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 10.1 (bs, 1H); 質量スペクトル MH+ 504。
実施例19.1
4−(4−(1−カルバモイルメチル−1H−イミダゾール−2−イルチオ)−3−クロロアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−(3−クロロ−4−(1H−イミダゾール−2−イルチオ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(実施例12.11)を2−クロロアセトアミドと反応させることによって収率34%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6, 373K) 1.9-2.0 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.3-2.4 (m, 2H), 2.7-2.8 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.75-4.85 (m, 1H), 7.0-7.05 (d, 1H), 7.0-7.2 (bs, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.2-7.25 (d, 1H), 7.4-7.45 (d, 1H), 7,5-7.55 (dd, 1H), 7.7-7.8 (t, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 10.1 (bs, 1H); 質量スペクトルMH+522。
4−(3−クロロ−4−(1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−2−イルチオ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−(3−クロロ−4−(1H−イミダゾール−2−イルチオ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(実施例12.11)を2−ブロモエチルメチルエーテルと反応させることによって収率61%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6, 373K) 1.9-2.0 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.3-2.45 (m, 2H), 2.7-2.8 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.6-3.65 (t, 2H), 4.2-4.25 (t, 2H), 4.75-4.85 (m, 1H), 6.9-6.95 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.2-7.25 (d, 1H), 7.4-7.45 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.5-7.55 (dd, 1H), 7.7-7.8 (t, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.1 (bs, 1H); 質量スペクトル MH+ 525。
4−(3−クロロ−4−(1−(N,N−ジエチルカルバモイルメチル)−1H−イミダゾール−2−イルチオ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−(3−クロロ−4−(1H−イミダゾール−2−イルチオ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(実施例12.11)を2−クロロ−N,N−ジエチルアセトアミドと反応させることによって収率28%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6, 373K) 1.0-1.25 (bs, 6H), 1.9-2.0 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.3-2.45 (m, 2H), 2.7-2.8 (m, 2H), 3.3-3.4 (q, 4H), 4.75-4.85 (m, 1H), 5.0 (s, 1H), 6.95-7.0 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.2-7.25 (d, 1H), 7.3-7.35 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.45-7.5 (dd, 1H), 7.7-7.8 (t, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.1(bs, 1H); 質量スペクトル MH+ 578。
4−(4−(1−tert−ブトキシカルボニルメチル−1H−イミダゾール−2−イルチオ)−3−クロロアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−(3−クロロ−4−(1H−イミダゾール−2−イルチオ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(実施例12.11)を2−ブロモ−酢酸tert−ブチルと反応させることによって収率44%で得た;質量スペクトル MH+ 581。
4−(3−クロロ−4−(1−ジフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イルチオ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−(3−クロロ−4−(1H−イミダゾール−2−イルチオ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(実施例12.11)をジフルオロブロモ酢酸エチルと反応させることによって収率34%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6, 373K) 1.95-2.05 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.3-2.45 (m, 2H), 2.7-2.85 (m, 2H), 4.75-4.85 (m, 1H), 7.15-7.2 (d, 1H), 7.2-7.3 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.4-7.45 (d, 1H), 7.6-7.65 (dd, 1H), 7.7-8.0 (q,1H), 7.7-7.8 (t, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.0-10.2 (bs, 1H); 質量スペクトル MH+ 517。
4−(4−(1−シアノメチル−1H−イミダゾール−2−イルチオ)−3−フルオロアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−(3−フルオロ−4−(1H−イミダゾール−2−イルチオ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(実施例12.12)をクロロアセトニトリルと反応させることによって収率40%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6, 373K) 1.9-2.0 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.6-2.7 (m, 2H), 4.7-4.8 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 7.1 (s, 1H), 7.2-7.25 (d, 1H), 7.25-7.3 (t, 1H), 7.4-7.42 (d, 1H), 7.42-7.45 (dd, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.7-7.8 (t, 1H), 8.0-8.1 (dd, 1H), 8.6 (s, 1H), 10.2 (bs, 1H); 質量スペクトルMH+490。
4−(4−(1−カルボキシメチル−1H−イミダゾール−2−イルチオ)−3−クロロアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン二塩酸塩
4−(3−クロロ−4−(1−tert−ブトキシカルボニルメチル−1H−イミダゾール−2−イルチオ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(実施例19.4)(100mg)のジオキサン(20ml)溶液を塩化水素のエーテル性溶液(3ml,1M)で処理し、還流で4時間加熱した。この溶液を冷やして沈殿を得て、これを濾過してエーテルで洗浄して表題化合物(98mg,95%)を白い固形物として得た;NMRスペクトル (DMSO-d6, 373K) 2.3-2.5 (m, 2H), 2.5-2.6 (m, 2H), 2.8 (s, 3H), 3.1-3.4 (bs, 2H), 3.4-3.7 (bs, 2H), 4.9 (s, 2H), 5.0-5.2 (m, 1H), 7.15-7.2 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.45-7.5 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.6-7.7 (m, 1H), 7.9-8.0 (t, 1H), 8.2-8.3 (bs, 1H), 8.8 (s, 1H), 10.2-10.5 (bs, 1H), 10.8-11.5 (bs, 1H); 質量スペクトルMH+523。
5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)−4−(4−(チアゾール−2−イルチオ)アニリノ)キナゾリン
4−(4−ヨードアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例4.6)(229mg)の無水及び脱気トルエン(3ml)溶液へ加圧バイアル中で2−メルカプトチアゾール(114mg)、臭化銅(15mg)、及び1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク−7−エン(152mg)を加えた。この溶液を窒素でパージし、バイアルに栓をしてから、118℃で18時間加熱した。この容器の内容物を、アンモニア/メタノール/DCM(30mlの2.3Nアンモニア/メタノール、970mlのDCM)を溶出液として使用するクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(195mg,87%)を固形物として得た;NMRスペクトル (DMSO-d6, 373K) 1.5-1.7 (m, 2H), 2.1-2.2 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 2.2-2.4 (m, 1H), 2.6-2.65 (m, 1H), 2.7-2.8 (m, 1H), 3.4-3.5 (t, 1H), 3.5-3.6 (d, 1H), 4.7-4.9 (1H), 7.25-7.3 (d, 1H), 7.35-7.4 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.65-7.8 (m, 4H), 7.95-8.0 (d, 2H), 8.6 (s, 1H), 10.3-10.35 (bs, 1H); 質量スペクトル MH+ 450。
5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)−4−(4−(2−チアゾリルスルホニル)アニリノ)キナゾリン
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)(80mg)及び4−チアゾール−2−イルスルホニルアニリン(参考実施例8.6)(140mg)の無水THF溶液へ水素化ナトリウム(100mg,オイル中40%分散液)を加えた。この溶液を撹拌し、還流で一晩加熱した。この反応物を濃縮し、酢酸エチルに次いで2.3Nアンモニア/メタノールの3% DCM混合物を溶出液として使用するクロマトグラフィーにより残渣を精製して表題化合物(40mg,28%)を白い固形物として得た;NMRスペクトル (DMSO-d6, 373K) 1.9-2.0 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.3-2.4 (m, 2H), 2.7-2.8 (m, 2H), 4.75-4.85 (m, 1H), 7.2-7.3 (d, 1H), 7.4-7.5 (d, 1H), 7.7-7.8 (t, 1H), 8.0-8.1 (m, 3H), 8.1-8.2 (m, 3H), 8.65 (s, 1H), 10.4 (bs, 1H); 質量スペクトル MH+ 482。
4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリン)−5−(1−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロへクス−4−イルオキシ)キナゾリン
4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリン)−5−(1−オキソ−シクロへクス−4−イルオキシ)キナゾリンアセテート(参考実施例47)(0.1g)及び1−メチルピペラジン(0.34ml)のDCE(25ml)溶液へトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.43g)を加え、この反応物を16時間撹拌した。この溶液を真空で濃縮し、残渣をDCMと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分画した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、メタノール中のDCM−5%アンモニア(7N)を溶出液として使用するクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物(24mg,23%)を白い固形物として得た;質量スペクトル M+ 576。
4−(3−クロロ−4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イルメトキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−ヒドロキシメチル−1,2,3−チアジアゾール(ヨーロッパ特許出願EP0326640の実施例1の記載のように得た)(81mg)をDCM(5ml)に溶かした。ジイソプロピルエチルアミン(122μl)を加え、この溶液を0℃へ冷やした。メタンスルホニルクロリド(54μl)を滴下し、この溶液を周囲温度へ温め、さらに2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をDMA(10ml)に溶かした。炭酸カリウム(552mg)に続き、4−(3−クロロ−4−ヒドロキシアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例4.2)(150mg)を加えた。この混合物を少しの間音波処理してから、周囲温度で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をDCMと水の間に分画した。合わせた有機抽出物をシリコン処理済の濾紙に通して濾過し、蒸発させた。DCM中0〜2%の(7:1メタノール/濃アンモニア(水性))を溶出液として使用するクロマトグラフィーにより残渣を精製した。適正な分画の蒸発に続く、残渣の酢酸エチル/イソヘキサンからの結晶化により、表題化合物(50mg,26%)を白い結晶性の固形物として得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.88-1.98 (m, 2H), 2.12-2.22 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.25-2.33 (m, 2H), 2.61-2.69 (m, 2H), 4.81 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.74 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 10.09 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 483.4。
4−(3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)アニリノ)−5−(2−ピペリジノエトキシ)キナゾリン
4−(3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)アニリノ)−5−フルオロキナゾリン(参考実施例4.8)(76mg)と2−ピペリジノエタノール(30mg)を10ml加圧容器において1,4−ジオキサン(5ml)に溶かし、水素化ナトリウム(40mg,オイル中60%分散液)を加えた。この容器を密封し、「DiscoverTMマイクロ波合成システム」(CEM・マイクロウェーブ・テクノロジー社)を使用して、150℃で20分間加熱した。この反応物を冷やし、気圧を緩め、容器の栓を外した。この溶液を、DCM中2.3Mアンモニア/メタノール(3:97)を溶出液として使用するクロマトグラフィーにより精製して、エーテルでの摩砕の後で、表題化合物(25mg,26%)を白い固形物として得た;NMRスペクトル (DMSO-d6, 373K) 1.3-1.4 (m, 2H), 1.4-1.5 (m, 4H), 2.4-2.5 (m, 4H), 2.8-2.85 (t, 2H), 4.35-4.45 (t, 2H), 5.3 (s, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.3-7.35 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.65-7.75 (m, 2H), 7.8-7.9 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 10.15-10.2 (bs, 1H); 質量スペクトル MH+ 491。
実施例25.1
4−(3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−2−イルメトキシ)キナゾリン
(1−メチルピペリジン−2−イル)メタノールを4−(3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)アニリノ)−5−フルオロキナゾリン(参考実施例4.8)と反応させることによって収率23%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6, 373K) 1.3-1.5 (m, 2H), 1.5-1.6(m, 1H), 1.6-1.7 (m, 1H), 1.7-1.8 (m, 2H), 2.2-2.3 (m,1H), 2.35 (s, 3H), 4.2 (d, 1H), 4.5 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.7-7.8 (t, 1H), 7.85-7.95 (m, 2H), 8.0 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 10.3-10.4 (bs, 1H); 質量スペクトル MH+ 491。
4−(3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)アニリノ−5−(2−アゼパン−1−イルエトキシ)キナゾリン
2−アゼパン−1−イルエタノールを4−(3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)アニリノ)−5−フルオロキナゾリン(参考実施例4.8)と反応させることによって収率46%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6, 373K) 1.4-1.5 (m, 6H), 1.5-1.6 (m, 2H), 2.7-2.8 (m, 2H), 3.05-3.1 (t, 2H), 4.35-4.4 (t, 2H), 5.3 (s, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.3-7.35 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.8-7.9 (t, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 10.2 (bs, 1H); 質量スペクトル MH+ 505。
4−(3−クロロ−4−(−2−ピリジルメトキシ))アニリノ−5−(2−モルホリノエトキシ)キナゾリン
2−モルホリノエタノールを4−(3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシアニリノ)−5−フルオロキナゾリン(参考実施例4.8)と反応させることによって収率42%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6, 373K) 2.8-2.9 (m, 6H), 3.3-3.4 (m, 4H), 4.4 (t, 2H), 5.3 (s, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.3-7.35 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.8-7.9 (t, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 10.2 (bs, 1H); 質量スペクトル MH+ 493。
4−(3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)アニリノ−5−(2−ピロリジノエトキシ)キナゾリン
2−ピロリジノエタノールを4−(3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)アニリノ)−5−フルオロキナゾリン(参考実施例4.8)と反応させることによって収率44%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6, 373K) 1.6-1.7 (m, 4H), 2.6-2.7 (m, 4H), 3.0 (t, 2H), 4.4 (t, 2H), 5.3 (s, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.3-7.35 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.65-7.75 (m, 2H), 7.8-7.9 (t, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 10.3 (bs, 1H); 質量スペクトル MH+ 475。
4−(3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)アニリノ−5−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン
3−モルホリノプロパノールを4−(3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)アニリノ)−5−フルオロキナゾリン(参考実施例4.8)と反応させることによって収率15%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6, 373K) 2.1-2.2 (m, 2H), 2.3-2.4 (m, 4H), 2.5-2.6 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 4H), 4.4 (t, 2H), 5.3 (s, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.3-7.35 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.5-7.6(m, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.8-7.9 (t, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 9.9 (bs, 1H); 質量スペクトル MH+ 507。
4−(3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)アニリノ−5−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン
3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパノールを4−(3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシアニリノ)−5−フルオロキナゾリン(参考実施例4.8)と反応させることによって収率13%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6, 373K) 2.1-2.2 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.25-2.35 (m, 4H), 2.35-2.45 (m, 4H), 2.5-2.6 (m, 2H), 4.4-4.45 (t, 4H), 5.3 (s, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.3-7.35 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.55-7.65 (m, 2H), 7.7-7.75 (t, 1H), 7.8-7.85 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 9.9 (bs, 1H); 質量スペクトルMH+520。
4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−2−イルメトキシ)キナゾリン
(1−メチルピペリジン−2−イル)メタノールを4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−フルオロキナゾリン(参考実施例33)と反応させることによって収率17%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6, 373K) 1.3-1.6 (m, 4H), 1.6-1.8 (m, 2H), 2.2-2.3 (dt, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.4-2.6 (m,2H), 4.2 (dd, 1H), 4.5 (dd, 1H), 5.25 (s, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.1-7.15 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.25-7.4 (m, 3H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.7-7.8 (t, 1H), 7.9-7.95 (dd, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 10.4 (bs, 1H); 質量スペクトルMH+508。
4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−(2−ピロリジノエトキシ)キナゾリン
2−ピロリジノエタノールを4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−フルオロキナゾリン(参考実施例33)と反応させることによって収率22%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6, 373K) 1.6-1.7 (m, 4H), 2.6-2.7 (m, 4H), 3.0-3.1 (m, 2H), 4.4-4.5 (m, 2H), 5.3 (s, 2H), 7.1-7.2 (m, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.3-7.4 (m, 3H), 7.45-7.5 (m, 1H), 7.7-7.8 (m, 2H), 8.0 (d, 1H), 8.5 (s, 1H) 10.3 (bs, 1H); 質量スペクトルMH+493。
4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン
3−モルホリノプロパノールを4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−フルオロキナゾリン(参考実施例33)と反応させることによって収率22%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6, 373K) 2.1-2.2 (m, 2H), 2.4-2.45 (m, 4H), 2.5-2.6 (m, 2H), 3.55-3.6 (m, 4H), 4.4-4.45 (t, 2H), 5.3 (s, 2H), 7.1-7.2 (m, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.3-7.4 (m, 3H), 7.45-7.5 (m, 1H), 7.6-7.7 (m, 1H), 7.8-7.9 (t, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.55 (s, 1H) 10.0 (bs, 1H); 質量スペクトル MH+ 524。
4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エトキシ]キナゾリン
2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エタノールを4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−フルオロキナゾリン(参考実施例33)と反応させることによって収率22%で得た;質量スペクトル MH+ 508。
4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−(2−モルホリノエトキシ)キナゾリン
2−モルホリノエタノールを4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−フルオロキナゾリン(参考実施例33)と反応させることによって収率25%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6, 373K) 2.5-2.6 (m, 4H), 2.9-3.0 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 4H), 4.4-4.5 (m, 2H), 5.3 (s, 2H), 7.1-7.2 (m, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.3-7.35 (m, 3H), 7.35-7.4 (m, 1H), 7.7-7.8 (m, 2H), 8.0 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 10.2 (bs, 1H); 質量スペクトルMH+510。
4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン
3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパノールを4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−フルオロキナゾリン(参考実施例33)と反応させることによって収率13%で得た;質量スペクトル MH+ 537。
表1の化合物を以下のように製造した:
4−(3−クロロ−4−ヒドロキシアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例4.2)(335mg)のDMF(7.92ml)ストック溶液を調製し、100μlのアリコートを96穴プレートへ移した。樹脂ローダー(loader)を使用し、炭酸カリウム(300mg)をプレート全体に均等に分配した。適正な塩化ベンジル若しくは塩化ヘテロアリールメチル(0.11mM)をDMF(1ml)に溶かし、各溶液の100μlをこのプレートへ移した。このプレートを25℃で16時間激しく揺らした。ウェル全体に均等に分配するために樹脂ローダーを使用することによって、各ウェルへDMF(100μL)とトリスアミン捕集樹脂(726mg)を加えた。このプレートを25℃で3時間激しく揺らした。各ウェルを濾過して樹脂と無機材料を除去し、残る濾液を真空で濃縮した。各ウェルへDMSO(550μl)を加えてから、50μlのアリコートを各ウェルからLCMS純度決定用に採取した。LCMS純度は、ギ酸(0.05%)含有アセトニトリル−水を用いた4.5分にわたる5〜95%勾配液で溶出させる、Phenomenex Synergiカラム(逆相シリカ、50x2mm,流速1.1ml/分)において254nmでのUV検出により決定した。このようにして表1に太字(下線)で示す化合物を得た。
表1においてEGは実施例を意味し、RTはLCMS保持時間(分)を意味する。
医薬組成物
以下は、ヒトにおける治療又は予防の使用のための、本明細書に定義される本発明の代表的な医薬剤形を例示する(有効成分は「化合物X」とする)。
実施例に使用する出発材料は以下のように製造した:
参考実施例1
3,4−ジヒドロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン−4−オン
DMA(125ml)中の4−ヒドロキシ−1−メチルピペリジン(10.7g)へ水素化ナトリウム(4.1g,60%)を少しずつ加えた。この反応物を室温で15分間、50℃で15分間撹拌してから、室温へ冷やした。5−フルオロ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(5.1g)を1回分量で加え、この混合物を80℃で2時間加熱した。この反応物を冷やし、真空で濃縮し、残渣をメタノールに溶かした。DOWEX H+イオン交換樹脂(75g)を加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、この混合物を濾過し、樹脂をメタノールで洗浄した。次いで、この樹脂をアンモニア(メタノール中7N溶液)に懸濁し、この混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、この混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、エーテルでの摩砕の後で、表題化合物(7.3g,91%)を白い固形物として得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.72 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.91 (s, 1H), 11.75 (bs, 1H)。
適正なアルコールを使用して上記の手順を繰り返した。このようにして以下に記載の化合物を得た。
1−(tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イルオキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン
1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシピペリジンより収率87%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.39 (s, 9H), 1.6-1.87 (m, 4H), 3.32-3.43 (m, 2H), 3.47-3.60 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.64 (t, 1H) 8.84 (s, 1H), 11.80 (bs, 1H); 質量スペクトル MH+ 346。
3,4−ジヒドロ−5−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)キナゾリン−4−オン
テトラヒドロピラン−4−オールより収率27%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.61-1.78 (m, 2H), 1.84-2.00 (m, 2H), 3.42-3.56 (m, 2H), 3.85-3.97 (m, 2H), 4.65-4.78 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.93 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 247。
3,4−ジヒドロ−5−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)キナゾリン−4−オン
テトラヒドロフラン−3−オールより収率71%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.98-2.08 (m, 1H), 2.16-2.26 (m, 1H), 3.75-3.98 (m, 4H), 5.02-5.10 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.93 (s, 1H), 11.8 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 233。
3,4−ジヒドロ−5−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イルオキシ)キナゾリン−4−オン
1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オール(参考実施例46)より収率45収率で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.48 (m, 2H), 1.70-2.00 (m, 6H), 3.85 (s, 4H), 4.63 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.90 (s, 1H), 11.74 (bs, 1H); 質量スペクトルM-H+301。
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(1.0g)(参考実施例1)及びジイソプロピルエチルアミン(2.01ml)のDCM(70ml)溶液へオキシ塩化リン(3.59ml)を加え、生じた溶液を還流で16時間加熱した。この反応物を冷やし、真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かし、0℃へ冷やした。冷たい飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、この二相混合物を0℃で15分間撹拌した。有機層を分離し、乾燥させ、真空で濃縮して表題化合物(0.665g,62%)を黄色い固形物として得た;NMRスペクトル (CDCl3) 2.10 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 4.73 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.81 (t, 1H), 8.93 (s, 1H); 質量スペクトルM+ 278。
参考実施例2.1
5−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イルオキシ)−4−クロロキナゾリン
5−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イルオキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン(参考実施例1.1)より収率66%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.38 (s, 9H), 1.58-1.90 (m, 4H), 3.30-3.60 (m, 4H), 4.82 (m, 1H), 7.14-7.28 (m, 2H), 7.74 (t, 1H), 8.33 (s, 1H)。
4−クロロ−5−フルオロキナゾリン塩酸塩
5−フルオロ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(0.5g)の塩化チオニル(5ml)懸濁液へDMF(0.2ml)を加えた。この混合物を窒素の雰囲気下に還流で3時間加熱した。この混合物を真空で蒸発させ、残渣を乾燥トルエンに再懸濁させ、再び蒸発させた。残渣を真空で乾燥させて表題化合物(634mg,95%)を薄黄色の固形物として得て、これをさらに操作せずに使用した。
4−(4−(アゼパン−1−イルカルボニル)−3−クロロアニリノ)−5−フルオロキナゾリン塩酸塩
4−(アゼパン−1−イルカルボニル)−3−クロロアニリン(参考実施例11.1)(126.4mg)のIPA(3ml)溶液へ4−クロロ−5−フルオロキナゾリン(参考実施例3)(131mg)を加えた。この混合物を窒素の雰囲気下に還流で1時間加熱すると、沈殿を生じた。この混合物を室温へ冷やし、生成物を濾過して取り、IPA、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させて表題化合物(199mg,100%)を得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.54 (bs, 6H), 1.72 (bs, 2H), 3.21 (bs, 2H), 3.58 (bs, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.62-7.72 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.89 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 399。
参考実施例4.1
4−(1−(3−フルオロベンジル)インダゾール−5−イルアミノ)−5−フルオロキナゾリン塩酸塩
4−クロロ−5−フルオロキナゾリン塩酸塩(参考実施例3)及び5−アミノ−1−(3−フルオロベンジル)インダゾール(PCT国際出願WO9802438の記載のように得た)より収率66%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 5.74 (s, 2H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.77, (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 383。
4−(3−クロロ−4−ヒドロキシアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)と3−クロロ−4−ヒドロキシアニリンを反応させることによって収率60%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.9 (m, 2H), 2.1 (m, 5H), 2.3 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.7 (m, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.4 (s, 1H), 10.0 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 385。
4−(3−フルオロ−4−ヒドロキシアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン塩酸塩
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)と3−フルオロ−4−ヒドロキシアニリンを反応させることによって収率87%で得た;質量スペクトル MH+ 369。
4−(インドール−5−イルアミノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)と5−アミノインドールを反応させることによって収率55%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.80-2.00 (m, 4H), 2.10-2.20 (m + s, 5H), 2.27 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.42 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 374。
2−[2−クロロ−4−(5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン−4−イルアミノ)フェノキシ]アセトニトリル塩酸塩
2−(4−アミノ−2−クロロフェノキシ)アセトニトリル(参考実施例9.4)と4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)より収率96%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 2.10-2.32 (m, 2H), 2.32-2.50 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 3.03-3.25 (m, 2H), 3.40-3.60 (m, 2H), 4.98 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.95 (bs, 1H); 質量スペクトル MH+ 424。
4−(4−ヨードアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−ヨードアニリンと4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)より収率67%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.8-2.0 (m, 2H), 2.1-2.3 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.6-2.7 (m, 2H), 4.7-4.85 (m, 1H), 7.2-7.25 (d, 1H), 7.35-7.4 (d, 1H), 7.6-7.8 (m, 5H), 8.5 (s, 1H), 10.15-10.2 (bs, 1H); 質量スペクトル MH+ 461。
4−(5−クロロ−2−フルオロ−4−ヒドロキシアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)と4−アミノ−2−クロロ−5−フルオロフェノール(参考実施例8.7)より収率83%で得た;質量スペクトル MH+ 495。
4−(3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)アニリノ)−5−フルオロキナゾリン
4−クロロ−5−フルオロキナゾリン塩酸塩(参考実施例3)と3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)アニリン(PCT国際出願(1996)WO9615118の記載のように得た)より収率78%で得た;質量スペクトル MH+ 381。
3−クロロ−4−(3−ピリジルオキシ)アニリン
3−クロロ−1−ニトロ−4−(3−ピリジルオキシ)ベンゼン(0.25g)(参考実施例14)の酢酸アンモニウム(1.6g)含有アセトン(18ml)及び水(3.6ml)溶液へ塩化チタン(III)(20〜30%HCl水溶液中10重量%,6.5ml)を加え、この溶液を室温で一晩撹拌した。この反応物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルと880アンモニア溶液の間に分画した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮して表題化合物(0.15g,68%)を得た;質量スペクトル MH+ 221。
参考実施例5.1
3−クロロ−4−(3−フルオロフェノキシ)アニリン
3−クロロ−4−(3−フルオロフェノキシ)−1−ニトロベンゼン(参考実施例14.1)より収率65%で得た;質量スペクトル MH+ 238。
3−クロロ−4−(2,3−ジフルオロフェノキシ)アニリン
3−クロロ−4−(2,3−ジフルオロフェノキシ)−1−ニトロベンゼン(参考実施例14.2)より収率62%で得た;質量スペクトル MH+ 256。
3−メチル−4−(N−(2−ピリジルメチル)アミノ)アニリン
3−メチル−4−(N−(2−ピリジルメチル)アミノ)ニトロベンゼン(参考実施例15.1)より収率71%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 2.07 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 4.17 (d, 2H), 4.88 (t, 1H), 6.14 (d, 1H), 6.21 (dd, 1H), 6.36 (dd, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.68 (ddd, 1H), 8.50 (d, 1H); 質量スペクトル MH+ 214。
3−クロロ−4−[N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ]アニリン
3−クロロ−4−[N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ]ニトロベンゼン(参考実施例16)より収率95%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 3.23 (s, 3H), 5.50 (s, 2H), 6.04 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.35 (ddd, 1H), 8.08 (d, 1H); 質量スペクトルMH+236。
3−クロロ−4−(2−ピリジル)アミノ)アニリン
3−クロロ−4−(2−ピリジルアミノ)ニトロベンゼン(参考実施例16.1)より収率60%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 5.23 (s, 2H), 6.44 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.68 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.42 (ddd, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.97 (d, 1H); 質量スペクトルMH+222。
3−メチル−4−(2−ピリジルアミノ)アニリン
3−メチル−4−(2−ピリジルアミノ)ニトロベンゼン(参考実施例16.2)より収率96%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 2.01 (s, 3H), 4.88 (s, 2H), 6.28 (d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.37 (ddd, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.95 (d, 1H); 質量スペクトル MH+ 200。
3−メチル−4−[N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ]アニリン
3−メチル−4−[N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ]ニトロベンゼン(参考実施例16.3)より収率89%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.90 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 5.96 (d, 1H), 6.46 (dd, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.30 (ddd, 1H), 8.08 (d, 1H); 質量スペクトル MH+ 214。
5−アミノ−3−クロロ−1−(2−ピリジルメチル)インドール
3−クロロ−5−ニトロ−1−(2−ピリジルメチル)インドール(参考実施例13)(2.5g)のエタノール(130ml)溶液を室温で撹拌した。水(18ml)中の亜ニチオン酸ナトリウム(7.6g)を加え、この混合物を50℃まで5時間加熱してから、室温へ冷やした。エタノールを真空で除去し、残渣をDCMと水の間に分画した。DCM層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させてから、真空で濃縮して粗製材料を得て、これを、ヘキサン中50% DCMに次いで純粋なDCMを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(488mg,23%)を橙色の固形物として得た;NMRスペクトル (CDCl3) 3.53 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.47 (dt, 1H), 8.55 (m, 1H); 質量スペクトルMH+ 258。
参考実施例6.1
5−アミノ−3−クロロ−1−(2−ピリジルメチル)インダゾール
3−クロロ−5−ニトロ−1−(2−ピリジルメチル)インダゾール(参考実施例13.1)より収率24%で得た;NMRスペクトル (CDCl3) 3.3 (bs, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.84-7.02 (m, 5H), 7.24 (m, 1H)。
3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルチオ)アニリン
3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルチオ)ニトロベンゼン(参考実施例43)より収率86%で得た;質量スペクトル MH+ 224。
3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−1,3,4−トリアゾール−2−イルチオ)アニリン
3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−3,4−トリアゾール−2−イルチオ)ニトロベンゼン(参考実施例43.1)より収率14%で得た;質量スペクトル MH+ 225。
3−クロロ−4−(2−ピリジルチオ)アニリン
3−クロロ−4−(2−ピリジルチオ)ニトロベンゼン(参考実施例44)より収率21%で得た;質量スペクトル MH+ 237。
3−クロロ−4−(2−ピリミジニルチオ)アニリン
3−クロロ−4−(2−ピリミジニルチオ)ニトロベンゼン(参考実施例44.1)より収率27%で得た;質量スペクトル MH+ 238。
5−アミノ−1−ベンゼンスルホニルインドール
酢酸エチル/エタノール(9:1,20ml)中の1−ベンゼンスルホニル−5−ニトロインドール(参考実施例26)(0.3g)及び10% Pd/C(30mg)を水素雰囲気下に2時間撹拌した。この反応物を濾過し、真空で濃縮して表題化合物(0.18g,67%)をベージュ色の固形物として得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 4.9 (bs, 2H), 6.6 (m, 3H), 7.6 (m, 5H), 7.8 (d, 2H); 質量スペクトルMH+273。
参考実施例7.1
5−アミノ−1−ベンジルインドール
1−ベンジル−5−ニトロインドール(参考実施例26.1)より収率61%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 4.5 (bs, 2H), 5.2 (s, 2H), 6.2 (d, 1H), 6.4 (dd, 1H), 6.6 (s, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.3 (m, 4H); 質量スペクトル MH+ 223。
3−クロロ−4−フェノキシアニリン
2−クロロ−4−ニトロ−1−フェノキシベンゼン(参考実施例14.3)(1.76g)の酢酸エチル/エタノール(105ml,9.5:1)溶液へ10% Pt/C(135mg)を加えた。生じた溶液を室温で18時間、水素雰囲気にかけた。次いで、触媒を濾過して除き、溶媒を真空で濃縮して黄色いオイルを得て、これを10〜15%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(1.15g,74%)を澄明なオイルとして得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 5.28 (bs, 2H), 6.54 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.78 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.98 (tt, 1H), 7.28 (t, 2H); 質量スペクトル MH+ 220。
参考実施例8.1
3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリン
2−クロロ−1−(3−フルオロベンジルオキシ)−4−ニトロベンゼン(参考実施例18)より収率75%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 4.91 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.45 (dd, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.24 (t, 2H), 7.40 (m, 1H); 質量スペクトル MH+ 252。
tert−ブチル 4−アミノ−2−クロロベンゾエート
tert−ブチル 2−クロロ−4−ニトロベンゾエート(参考実施例20.1)より収率75%で得た;NMRスペクトル (CDCl3) 1.58 (s, 9H), 3.99 (s, 2H), 6.51 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.68 (d, 1H); 質量スペクトル M+ 227。
3−(2−クロロ−4−アミノフェノキシメチル)−1,5−ジメチルピラゾール
3−(2−クロロ−4−ニトロフェノキシメチル)−1,5−ジメチルピラゾール(参考実施例40)より収率99%で得た;NMRデータ (DMSO-d6) 2.3 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 4.9 (s, 2H), 5.2 (bs, 2H), 6.1 (s, 1H), 6.5 (m, 1H), 6.7 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 8.6 (bs, 1H); 質量スペクトル MH+ 252。
3−(2−クロロ−4−アミノフェノキシメチル)−1−メチルピラゾール
3−(2−クロロ−4−ニトロフェノキシメチル)−1−メチルピラゾール(参考実施例40.1)より収率87%で得た;NMRデータ (DMSO-d6) 3.8 (s, 3H), 4.9 (s, 4H), 6.3 (d, 1H), 6.4 (m, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.9 (d, 1H); 質量スペクトル MH+ 252.
3−フルオロ−4−(1H−イミダゾール−2−イルチオ)アニリン
3−フルオロ−4−(1H−イミダゾール−2−イルチオ)ニトロベンゼン(参考実施例44.3)より収率98%で得た。
4−(チアゾール−2−イルスルホニル)アニリン
4−(チアゾール−2−イルスルホニル)ニトロベンゼン(参考実施例45)より収率79%で得た;質量スペクトル MH+ 240。
4−アミノ−2−クロロ−5−フルオロフェノール
2−クロロ−5−フルオロ−4−ニトロフェノール(参考実施例49)より収率100%で得た;NMRスペクトル (CDCl3) 4.2-4.8 (bs, 2H), 6.6-6.7 (d, 1H), 6.75-6.8 (d, 1H), 9.3 (s, 1H)。
tert−ブチル 4−アミノ−2−エチニルベンゾエート
酢酸(110ml)及び水(11ml)の混合物中のtert−ブチル 2−エチニル−4−ニトロベンゾエート(参考実施例22)(8.76g)の撹拌懸濁液へ、冷水浴中で冷やしながら、鉄(水素により還元した、8.63g)を少しずつ加えた。この混合物を室温で3時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、そして濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、DCMで抽出した。この有機抽出物を乾燥させ、真空で蒸発させて褐色の固形物を得た。DCM/酢酸エチル(97/3〜95/5)を溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーによりこれを精製して表題化合物(7.30g,95%)を得た;NMRスペクトル (CDCl3) 1.59 (s, 9H), 3.30 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 6.60 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.77 (d, 1H)。
参考実施例9.1
3−クロロ−4−(2−ピリジルメチル)アミノ)アニリン
3−クロロ−4−(2−ピリジルメチル)アミノ)ニトロベンゼン(参考実施例15)より収率58%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 4.34 (d, 2H), 4.54 (s, 2H), 5.36 (t, 1H), 6.37 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.54 (d, 1H); 質量スペクトルMH+236。
3−クロロ−4−(2−ピリミジニルメトキシ)アニリン
3−クロロ−4−(2−ピリミジニルメトキシ)ニトロベンゼン(参考実施例14.4)より収率93%で得た;質量スペクトル M-H+ 266。
4−(2−アミノチアゾール−4−イルメトキシ)−3−クロロアニリン
4−(2−アミノチアゾール−4−イルメトキシ)−3−クロロニトロベンゼン(参考実施例34)(80mg)より収率85%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 4.74 (s, 2H), 4.89 (bs, 2H), 6.46 (dd, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.92 (s, 2H); 質量スペクトル MH+ 256。
2−(4−アミノ−2−クロロフェノキシ)アセトニトリル
2−(2−クロロ−4−ニトロフェノキシ)アセトニトリル(参考実施例18.6)より収率96%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 4.99 (s, 2H), 5.11 (bs, 2H), 6.49 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.98 (d, 1H)。
5−(2−クロロ−4−アミノフェノキシメチル)−3−メチルイソオキサゾール
5−(2−クロロ−4−ニトロフェノキシメチル)−3−メチルイソオキサゾール(参考実施例40.2)より収率8%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 2.2 (s, 3H), 5.0 (s, 2H), 5.1 (s, 2H), 6.4 (s, 1H), 6.5 (m, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.9 (d, 1H); 質量スペクトル MH+ 239。
3−クロロ−4−(1H−イミダゾール−2−イルチオ)アニリン
3−クロロ−4−(1H−イミダゾール−2−イルチオ)ニトロベンゼン(参考実施例44.2)より収率76%で得た。
3−クロロ−4−(2−チアゾリルチオ)アニリン
3−クロロ−4−(2−チアゾリルチオ)ニトロベンゼン(参考実施例44.5)より収率56%で得た;質量スペクトル MH+ 243。
3−クロロ−4−((3−フルオロフェニルアミノ)メチル)アニリン
3−クロロ−4−((3−フルオロフェニルアミノ)メチル)ニトロベンゼン(参考実施例19)(50mg)をエタノール(2ml)に溶かした。飽和塩化アンモニウム(0.2ml)を加え、この混合物を還流まで加熱した。インジウム金属粉末(100メッシュ、143mg)を加え、この混合物を還流で1時間撹拌した。この混合物を室温へ冷やし、濃アンモニア水溶液で塩基性にし、珪藻土の床に通して濾過した。この珪藻土を、1%濃アンモニア水溶液を含有するDCM及びメタノールの1:1混合物(20ml)で洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残渣を水とDCMの間に分画した。有機層を蒸発させ、イソヘキサン中の15%酢酸エチルを溶出液として使用するクロマトグラフィーにより残渣を精製して表題化合物(20mg,45%)を橙色のオイルとして得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 4.10 (d, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.20-6.30 (m, 3H), 6.37 (d, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.95-7.05 (m, 2H)。
3−クロロ−4−(8−キノリルチオ)アニリン
3−クロロ−1−ニトロ−4−(8−キノリルチオ)ベンゼン(参考実施例17)(26g)へエタノール(5.0ml)と塩化スズ(II)(2.20g)を加えた。これを80℃まで15分間加熱してから、一晩冷やした。この混合物を880アンモニア溶液で塩基性にし、遠心分離の後で、生成物を酢酸エチル(3x15ml)中へ抽出した。溶媒を真空で除去して表題化合物(0.203mg,86%)を得た;質量スペクトル MH+ 286。
参考実施例11.1
4−(アゼパン−1−イルカルボニル)−3−クロロアニリン
1−(2−クロロ−4−ニトロベンゾイル)アゼパン(参考実施例25)より収率73%で得た;NMRスペクトル (CDCl3) 1.48-1.74 (m, 6H), 1.74-1.92 (m, 2H), 3.23-3.33 (m, 2H), 3.35-3.84 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 6.54 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.02 (d, 1H); 質量スペクトル MH+ 253。
3−クロロ−5−ニトロインドール
5−ニトロインドール(2.00g)のDMF(20ml)溶液へN−クロロスクシンイミド(1.65g)を少しずつ加えた。生じた溶液を室温で18時間撹拌した。この薄褐色の溶液を水(200ml)へ注いで黄色い沈殿を得て、これを濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて表題化合物(2.40g,99%)を黄色い固形物として得た。質量スペクトル M-H+ 195。
3−クロロ−5−ニトロ−1−(2−ピリジルメチル)インドール
3−クロロ−5−ニトロインドール(参考実施例12)(1.97g)及び炭酸カリウム(13.8g)のDMF(50ml)中の撹拌混合物へ塩化ピコリル塩酸塩(3.26g)を加えた。この混合物を50℃まで加熱して2時間撹拌し、その後で溶媒を真空で除去した。残渣をDCMに溶かしてから、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて生成物(2.53g,88%)を黄色い固形物として得た;NMRスペクトル (CDCl3) 5.43 (s, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.62 (dt, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.60 (m, 2H)。
参考実施例13.1
3−クロロ−5−ニトロ−1−(2−ピリジルメチル)インダゾール
3−クロロ−5−ニトロインダゾールより収率74%で得た;NMRスペクトル (CDCl3) 5.32 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.01 (dt, 1H), 7.28 (m, 3H), 8.12 (dd, 1H), 8.61 (d, 1H)。
3−クロロ−1−ニトロ−4−(3−ピリジルオキシ)ベンゼン
3−ヒドロキシピリジン(1.05g)の撹拌DMA(25ml)溶液へ窒素雰囲気下に水素化ナトリウム(0.44g,オイル中60%懸濁液)を加えた。この溶液を周囲温度で2時間撹拌した。この溶液へ3−クロロ−4−フルオロニトロベンゼン(1.75g)を加え、この溶液を撹拌し、90℃で4時間加熱した。この溶液を冷やし、水(120ml)へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の蒸発により固形物を得て、これを酢酸エチル/イソヘキサンの混合物より再結晶させて表題化合物(2.15g,86%)を黄色い固形物として得た;NMRスペクトル (CDCl3) 6.95-6.98 (dd, 1H), 7.4 (d, 2H), 8.1 (dd, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.5-8.7 (d, 2H); 質量スペクトル MH+ 251。
参考実施例14.1
3−クロロ−4−(3−フルオロフェノキシ)ニトロベンゼン
3−クロロ−4−フルオロニトロベンゼンと3−フルオロフェノールより収率43%で得た;NMRスペクトル (CDCl3) 6.8-6.9 (m, 2H), 6.95-7.0 (m, 2H), 7.3-7.45 (m, 1H), 8.1 (dd, 1H), 8.4 (d, 1H); 質量スペクトル M-H+ 266。
3−クロロ−4−(2,3−ジフルオロフェノキシ)ニトロベンゼン
3−クロロ−4−フルオロニトロベンゼンと2,3−ジフルオロフェノールより収率55%で得た;NMRスペクトル (CDCl3); 6.8-6.9 (dd, 1H), 6.9-7.0 (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 2H), 8.0-8.1 (dd, 1H), 8.4 (t, 1H); 質量スペクトル M-H+ 284。
3−クロロ−4−フェノキシニトロベンゼン
3−クロロ−4−フルオロニトロベンゼンとフェノールより収率42%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 7.02 (d, 1H), 7.18 (dt, 2H), 7.30 (tt, 1H), 7.49 (t, 2H), 8.16 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H); 質量スペクトル M-H+ 248。
3−クロロ−4−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ニトロベンゼン
3−クロロ−4−フルオロニトロベンゼンとピリミジン−2−メタノール(参考実施例27)より収率36%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 5.60 (s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.82 (d, 1H); 質量スペクトル M-H+ 266。
3−クロロ−4−(2−ピリジルアミノ)ニトロベンゼン
3−クロロ−4−フルオロニトロベンゼン(1.76g)、2−(アミノメチル)ピリジン(1.03ml)、及びジイソプロピルエチルアミン(1.74ml)の混合物をアセトニトリル(60ml)に溶かし、還流で一晩加熱した。この混合物を室温へ冷やし、生じた固形物を濾過により採取し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物(2.21g,84%)を黄色い固形物として得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 4.66 (d, 2H), 6.73 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.78 (ddd, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.56 (d, 1H); 質量スペクトルMH+266。
参考実施例15.1
3−メチル−4−(2−ピリジルメチル)アミノ)ニトロベンゼン
4−フルオロ−3−メチルニトロベンゼンと2−(アミノメチル)ピリジンより収率6%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 2.26 (s, 3H), 4.58 (d, 2H), 6.48 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.76 (ddd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.55 (d, 1H); 質量スペクトル MH+ 244。
3−クロロ−4−[N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ]ニトロベンゼン
水素化ナトリウム(60%分散液、200mg)をDMA(25ml)に懸濁させ、2−(メチルアミノ)ピリジン(513μl)を室温で窒素雰囲気下に加えた。この混合物を室温で20分間撹拌した。3−クロロ−4−フルオロニトロベンゼン(878mg)をDMA(5ml)中の溶液として加えると、暗赤色の溶液が生じた。この混合物を室温で一晩撹拌し、水の慎重な添加により冷やし、酢酸で酸性化し、pHを濃アンモニア水溶液でpH8へ調整した。この混合物を水(200ml)へ注ぎ、DCM(3x100ml)で抽出した。合わせた抽出物を相分離濾紙に通して濾過し、蒸発させて褐色のオイルを得て、イソヘキサン中15%酢酸を溶出液として使用するクロマトグラフィーによりこれを精製して表題化合物(226mg,17%)を黄色い固形物として得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 3.17 (s, 3H), 6.57 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H); 質量スペクトル MH+ 266。
参考実施例16.1
3−クロロ−4 4−(2−ピリジルアミノ)ニトロベンゼン
3−クロロ−4−フルオロニトロベンゼンと2−アミノピリジンより収率16%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 7.04 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.76 (ddd, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.01 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 252。
3−メチル−4−(2−ピリジルアミノ)ニトロベンゼン
4−フルオロ−3−メチルニトロベンゼンと2−アミノピリジンより収率36%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 2.39 (s, 3H), 6.92 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.68 (ddd, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.51 (s, 1H); 質量スペクトルMH+230。
3−メチル−4−[N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ]ニトロベンゼン
4−フルオロ−3−メチルニトロベンゼンと2−(メチルアミノ)ピリジンより収率39%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 2.12 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 6.36 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 8.10 (m, 2H), 8.20 (d, 1H); 質量スペクトル MH+ 244。
3−クロロ−1−ニトロ−4−(8−キノリルチオ)ベンゼン
8−キノリンチオール(0.32g)をアルゴン下でDMF(4ml)に溶かした。これへナトリウムビス(トリメチルシリル)アミン(2.2ml,THF中1.0M)を加え、この反応物を室温で1時間撹拌した。これへ3−クロロ−4−フルオロニトロベンゼン(0.35g)のDMF(0.5ml)溶液を加え、撹拌を室温で一晩続けた。次いで、この溶液を水(20ml)へ注ぎ、30分間撹拌した。生じた固形物を濾過して取り、水(5ml)に次いで酢酸エチル/イソヘキサンの1:1混合物(6ml)で洗浄し、真空で乾燥させて表題化合物(0.26g,41%)を得た;質量スペクトル MH+ 317。
2−クロロ−1−(3−フルオロベンジルオキシ)−4−ニトロベンゼン
2−クロロ−4−ニトロフェノール(20.0g)のアセトン(400ml)溶液へ炭酸カリウム(47.76g)を加え、続いて臭化3−フルオロベンジル(32.67g)を15分にわたり滴下した。次いで、この反応混合物を室温で16時間撹拌し、濾過して不溶性の材料を除去した。次いで、溶媒を真空で濃縮し、残存する固形物を、30〜80% DCM/イソヘキサンを溶出液として使用するクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(30.96g,95%)を得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 5.39 (s, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 8.23 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H); 質量スペクトル M-H+ 280。
参考実施例18.1
4−(2−フルオロベンジルオキシ)−3−ヨード−ニトロベンゼン
4−ヒドロキシ−3−ヨード−ニトロベンゼン(J. Org. Chem. 1990, 55, 5287-5291 の記載のように得た)と臭化2−フルオロベンジル(0.39g)より収率85%で得た;質量スペクトルM-H+372。
4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−ヨード−ニトロベンゼン
4−ヒドロキシ−3−ヨード−ニトロベンゼンと臭化3−フルオロベンジルを反応させることによって収率99%で得た;質量スペクトル M-H+ 372。
4−(2,6−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ヨード−ニトロベンゼン
4−ヒドロキシ−3−ヨード−ニトロベンゼンと臭化2,6−ジフルオロベンジルを反応させることによって収率100%で得た;質量スペクトル M-H+ 390。
3−ヨード−4−(4−チアゾリルメトキシ)−ニトロベンゼン
4−ヒドロキシ−3−ヨード−ニトロベンゼンと4−クロロメチルチアゾール塩酸塩を反応させることによって収率100%で得た;質量スペクトル MH+ 363。
3−ヨード−4−(5−メチルイソオキサゾール−3−イルメトキシ)−ニトロベンゼン
4−ヒドロキシ−3−ヨード−ニトロベンゼンと3−クロロメチル−5−メチルイソオキサゾールを反応させることによって収率74%で得た;質量スペクトル M-H+ 359。
2−(2−クロロ−4−ニトロフェノキシ)アセトニトリル
2−クロロ−4−ニトロフェノールとクロロアセトニトリルを反応させることによって収率39%で得た;NMRスペクトル (CDCl3) 4.96 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H); 質量スペクトルM-H+ 211。
3−クロロ−4−((3−フルオロフェニルアミノ)メチル)ニトロベンゼン
臭化2−クロロ−4−ニトロベンジル(501mg)をアセトニトリル(30ml)に溶かした。ジイソプロピルエチルアミン(348μl)と3−フルオロアニリン(192μl)を加え、この混合物を還流で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、イソヘキサン中15〜25%酢酸エチルを溶出液として使用するクロマトグラフィーにより残渣を精製して表題化合物(470mg,84%)を褐色のオイルとして得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 4.42 (d, 2H), 6.25-6.38 (m, 3H), 6.74 (t, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H); 質量スペクトル MH+ 283。
tert−ブチル 2−ブロモ−4−ニトロベンゾエート
2−ブロモ−4−ニトロ安息香酸(1.66g)のTHF(8ml)溶液を窒素雰囲気下で撹拌し、カルボニルジイミダゾール(1.37g)を加え、この混合物を60℃で2時間撹拌した。40℃へ冷やした後で、tert−ブタノール(0.98g)とDBU(1.03g)を加え、撹拌を40℃で一晩続けた。冷やした溶液へエーテルを加え、この溶液を10% HCl水溶液、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、及び塩水で洗浄した。このエーテル溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させてオイルを得て、DCMを溶出液として使用するクロマトグラフィーによりこれを精製して表題化合物(1.41g,69%)を得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.56 (s, 9H), 7.87 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H)。
参考実施例20.1
tert−ブチル 2−クロロ−4−ニトロベンゾエート
収率81%で得た;NMRスペクトル (CDCl3) 1.63 (s, 9H), 7.84 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.29 (d, 1H); 質量スペクトル M+ 257。
tert−ブチル 4−ニトロ−2−(トリメチルシリルエチニル)ベンゾエート
tert−ブチル 2−ブロモ−4−ニトロベンゾエート(参考実施例20)(10.8g)のトリエチルアミン(85ml)溶液を窒素雰囲気下で撹拌し、(トリメチルシリル)アセチレン(4.27g)に続きビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)塩化物(0.34g)を加え、この混合物を80℃で3時間撹拌した。この混合物を濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、合わせた洗液及び濾液を真空で蒸発させ、生じたオイルを酢酸エチルに溶かし、脱色木炭とともに還流で少しの間加熱した。濾過により木炭を除去し、溶媒を真空で除去して褐色のオイルを得た。イソヘキサン/酢酸エチル(95/5)で溶出させるカラムクロマトグラフィーによりこれを精製して表題化合物(10.70g,94%)を得た;NMRスペクトル (CDCl3) 0.21 (s, 9H), 1.57 (s, 9H), 7.80 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 8.29 (d, 1H)。
tert−ブチル 2−エチニル−4−ニトロベンゾエート
tert−ブチル 4−ニトロ−2−(トリメチルシリルエチニル)ベンゾエート(参考実施例21)(12.54g)のメタノール(250ml)溶液を炭酸カリウム(25.0g)で処理し、15分間撹拌した。この混合物を水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて粗生成物を得た。イソヘキサン/酢酸エチル(9/1)を使用するクロマトグラフィーによりこれを精製して表題化合物(8.77g,90%)を得た;NMRスペクトル (CDCl3) 1.63 (s, 9H), 3.49 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H)。
tert−ブチル 2−クロロ−4−(5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン−4−イルアミノ)ベンゾエート
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)(1.2g)及びtert−ブチル 4−アミノ−2−クロロベンゾエート(参考実施例8.2)(0.98g)のDMA(60ml)溶液へジオキサン中のHCl(4.0M,3.0ml)を加え、この混合物を80℃で1時間加熱した。この反応物を冷やし、アセトンで希釈し、生じた沈殿を濾過して取り、乾燥させた。この粗生成物を、DCM/メタノール/880 NH4OH(100/8/1)を溶出液として使用するクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(1.04g,52%)を得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.54 (s, 9H), 1.94 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.25 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.78 (m, 2H), 8.34 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 10.36 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 469。
参考実施例23.1
tert−ブチル 2−エチニル−4−(5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン−4−イルアミノ)ベンゾエート 塩酸塩
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)とtert−ブチル 4−アミノ−2−エチニルベンゾエート(参考実施例9)より収率57%で得た;NMRスペクトル (CDCl3) 1.62 (s, 9H), 2.07 (m, 2H), 2.31 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.84 (m, 2H), 3.39 (s, 1H), 4.65 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.29 (1, 1H); 質量スペクトルMH+ 459。
2−クロロ−4−(5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン−4−イルアミノ)安息香酸 塩酸塩
tert−ブチル 2−クロロ−4−(5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン−4−イルアミノ)ベンゾエート(参考実施例23)(1.04g)の2N HCl(50ml)溶液を50℃で2時間撹拌し、室温へ冷やした。この混合物をアセトンで希釈し、生じた沈殿を濾過し、乾燥させて表題化合物(1.00g,100%)を得た;質量スペクトル MH+ 413。
参考実施例24.1
2−エチニル−4−(5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン−4−イルアミノ)安息香酸 塩酸塩
2−エチニル−4−(5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン−4−イルアミノ)安息香酸tert−ブチル塩酸塩(参考実施例23.1)より収率91%で得た;質量スペクトル MH+ 403。
1−(2−クロロ−4−ニトロベンゾイル)アゼパン
2−クロロ−4−ニトロ安息香酸(4.02g)及びトリエチルアミン(2.20g)のDCM(150ml)溶液へO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩(8.36g)を加えた。この混合物を室温で窒素の雰囲気下に3時間撹拌した。ヘキサメチレンイミン(2.18g)を加え、この混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒をを真空で除去し、DCM中の0〜10%酢酸エチルを溶出液として使用するクロマトグラフィーにより残渣を精製して表題化合物(5.09g,90%)を無色のオイルとして得たが、これは静置すると結晶化した;NMRスペクトル (CDCl3) 1.53-1.77 (m, 6H), 1.79-1.93 (m, 2H), 3.15-3.27 (m, 2H), 3.60-3.84 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H); 質量スペクトル MH+ 283。
1−ベンゼンスルホニル−5−ニトロインドール
THF中の水素化ナトリウム(1.98g)へ5−ニトロインドール(2g)を0℃で15分にわたり加えて、赤い溶液を得た。発泡が静まったならば、塩化ベンゼンスルホニル(1.73ml)を5分にわたり滴下して橙色の懸濁液を得た。30分後、さらなる量(0.47ml)の塩化ベンゼンスルホニルを加え、黄色い懸濁液を得た。THFを真空で除去し、水を加えて黄色い固形物を得た。これを濾過し、真空で乾燥させて表題化合物(4.33g,>100%)を黄色い固形物として得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 7.0 (d, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.7 (m, 1H), 8.0 (m, 3H), 8.2 (m, 2H), 8.6 (d, 1H)。
参考実施例26.1
1−ベンジル−5−ニトロインドール
収率>100%で得た;NMRスペクトル(DMSO-d6) 5.5 (s, 2H), 6.8 (d, 1H), 7.2 (m, 5H), 7.7 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.0 (dd, 1H), 8.6 (d, 1H); 質量スペクトル M-H+ 251。
ピリミジン−2−メタノール
メチル ピリミジン−2−カルボキシレート(1g)の撹拌エタノール(50ml)溶液へ水素化ホウ素ナトリウム(0.28g)を1回分量で加えた。この反応物を4時間撹拌してから、水(4ml)を加え、この反応物を一晩撹拌した。生じた固形物を濾過し、濾液を濃縮した。DCM−10%メタノールを溶出液として使用するクロマトグラフィーにより残渣を精製して表題化合物(0.28g,35%)を無色の液体として得た;NMRスペクトル (CDCl3) 3.74 (bs, 1H), 4.83 (d, 1H), 7.22 (dt, 1H), (8.75 (d, 2H); 質量スペクトルMH+ 111。
参考実施例27.1
3−ヒドロキシメチルイソオキサゾール
3−エトキシカルボニルイソオキサゾール(参考実施例41)より収率93%で得た;NMRスペクトル (CDCl3) 2.50 (bs, 1H), 4.80 (s, 2H), 6.42 (d, 1H), 8.37 (d, 1H)。
5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルイソオキサゾール
3−メチルイソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル(参考実施例41)より収率73%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 2.2 (s, 3H), 4.9 (s, 2H), 5.5 (t, 1H), 6.2 (s, 1H)。
4−ベンジルオキシ−3−エチニル−ニトロベンゼン
DMF(10ml)中の4−ヒドロキシ−3−ヨード−ニトロベンゼン(0.5g)及び炭酸カリウム(0.86g)へ臭化ベンジル(0.22ml)を加え、この反応物を一晩撹拌した。生じた懸濁液へトリメチルシリルアセチレン(0.77ml)、ヨウ化銅(I)(7mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)−ジクロロパラジウム(26mg)、及びトリエチルアミン(2ml)を窒素下で加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。この反応物へメタノールを加え、撹拌をさらに1時間続けた後で、真空で濃縮した。DCM−25%イソヘキサンを溶出液として使用するクロマトグラフィーにより残渣を精製して表題化合物(0.1g,21%)を黄色い固形物として得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 4.47 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 7.30-7.50 (m, 6H), 8.23 (m, 2H); 質量スペクトル M-H+ 252。
4−(2−フルオロベンジルオキシ)−3−(トリメチルシリルエチニル)−ニトロベンゼン
4−(2−フルオロベンジルオキシ)−3−ヨード−ニトロベンゼン(0.49g)(参考実施例18.1)のアセトニトリル(10ml)溶液へトリメチルシリルアセチレン(0.54ml)、ヨウ化銅(I)(5mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)−ジクロロパラジウム(18mg)、及びトリエチルアミン(10ml)を窒素下で加え、この混合物を室温で4時間撹拌した。この反応物を真空で濃縮し、DCMを溶出液として使用するクロマトグラフィーにより残渣を精製して表題化合物(0.33g,73%)を黄色い固形物として得た;質量スペクトル M-H+ 342。
参考実施例29.1
4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−(トリメチルシリルエチニル)−ニトロベンゼン
4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−ヨード−ニトロベンゼン(参考実施例18.2)より得た;質量スペクトル M-H+ 342。
4−(2,6−ジフルオロベンジルオキシ)−3−(トリメチルシリルエチニル)−ニトロベンゼン
4−(2,6−ジフルオロベンジルオキシ)−3−ヨード−ニトロベンゼン(参考実施例18.3)より得た;質量スペクトル M-H+ 360。
4−(4−チアゾリルメトキシ)−3−(トリメチルシリルエチニル)−ニトロベンゼン
3−ヨード−4−(チアゾール−4−イルメチルオキシ)−ニトロベンゼン(参考実施例18.4)より収率60%で得た;質量スペクトル MH+ 333。
4−(5−メチルイソオキサゾール−3−イルメトキシ)−3−(トリメチルシリルエチニル)−ニトロベンゼン
3−ヨード−4−(5−メチルイソオキサゾール−3−イルメチルオキシ)−ニトロベンゼン(参考実施例18.5)より収率86%で得た;質量スペクトル MH+ 333。
3−エチニル 4−(2−フルオロベンジルオキシ)アニリン
4−(2−フルオロベンジルオキシ)−3−(トリメチルシリルエチニル)ニトロベンゼン(310mg)(参考実施例29)及び10% Pt/Cの酢酸エチル/エタノール(9:1,10ml)溶液を水素の雰囲気下で20分間撹拌した。触媒を濾過により除去し、この溶液を真空で濃縮して緑色の固形物を得た。これをメタノール(100ml)及びDCM(50ml)に溶かし、炭酸カリウム(0.375g)を加え、この溶液を30分間撹拌した。この反応物を濾過し、真空で濃縮した。DCMを溶出液として使用するクロマトグラフィーにより残渣を精製して表題化合物(0.13g,62%,2工程)を黄色いオイルとして得た;質量スペクトル MH+ 283。
参考実施例30.1
3−エチニル 4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリン
4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−(トリメチルシリルエチニル)ニトロベンゼン(参考実施例29.1)より得た;質量スペクトル MH+ 283。
4−(2,6−ジフルオロベンジルオキシ)−3−エチニルアニリン
4−(2,6−ジフルオロベンジルオキシ)−3−(トリメチルシリルエチニル)ニトロベンゼン(参考実施例29.2)より得た;質量スペクトル MH+ 301。
3−エチニル 4−(4−チアゾリルメトキシ)アニリン
4−(チアゾール−4−イルメチルオキシ)−3−(トリメチルシリルエチニル)ニトロベンゼン(参考実施例29.3)より得た;質量スペクトル MH+ 231。
3−エチニル 4−(5−メチルイソオキサゾール−3−イルメトキシ)アニリン
4−(5−メチルイソオキサゾール−3−イルメトキシ)−3−(トリメチルシリルエチニル)ニトロベンゼン(参考実施例29.4)より得た;質量スペクトル MH+ 229。
3−クロロメチルイソオキサゾール
3−ヒドロキシメチルイソオキサゾール(参考実施例27.1)(0.5g)へ塩化チオニル(5ml)に続きDMF(0.1ml)を加えた。この反応物を100℃で3時間加熱してから、真空で濃縮した。残渣をDCMと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分画した(T<5℃)。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して表題化合物(0.163g,28%)を褐色のオイルとして得た;NMRスペクトル (CDCl3) 4.63 (s, 2H), 6.45 (d, 1H), 8.40 (m, 1H)。
3−エトキシカルボニルイソオキサゾール
カルボエトキシクロルアルドキシム(2g)及び酢酸ビニル(11.4g)のエーテル(27ml)溶液へエーテル(13ml)中のトリエチルアミン(2.21ml)を滴下し、還流で加熱した。この溶液をさらに1時間加熱してから冷やし、水で抽出した。有機抽出物を乾燥させて濃縮し、生じたオイルを180℃で30分間加熱した。この反応物をDCMと水の間に分画した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮して表題化合物(1.64g,88%)を薄褐色のオイルとして得た;NMRスペクトル (CDCl3) 1.43 (t, 3H), 4.46 (q, 2H), 6.79 (d, 1H), 8.52 (d, 1H)。
4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−フルオロキナゾリン
IPA(50ml)中の3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリン(参考実施例8.1)(1.65g)、4−クロロ−5−フルオロキナゾリン(参考実施例3)(1.20g)、及びジイソプロピルエチルアミン(1.15ml)を還流で1時間加熱した。生じた沈殿を濾過により単離し、IPA及びエーテルで洗浄して表題化合物(2.02g,77%)を灰色の固形物として得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 5.24 (s, 2H), 7.15 (dt, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.36-7.50 (m, 2H), 7.55-7.63 (m, 2H), 7.78-7.92 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 9.10 (d, 1H); 質量スペクトル MH+ 398。
4−(2−アミノチアゾール−4−イルメトキシ)−3−クロロニトロベンゼン
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、200mg)をDMA(20ml)に懸濁させ、2−クロロ−4−ニトロフェノール(1.74g)を加えた。この混合物を周囲温度で1時間撹拌した。ヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(20mg)を加えた。2−アミノ−4−(クロロメチル)チアゾール塩酸塩(185mg)を、DMA(20ml)中の溶液として、1時間にわたり滴下した。この溶液を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和炭酸ナトリウム溶液とDCMの間に分画した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、酢酸エチルを溶出液として使用するクロマトグラフィーにより残渣を精製して表題化合物(85mg,30%)を黄色い固形物として得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 5.11 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.99 (b s, 2H), 7.49 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.29 (d, 1H); 質量スペクトル MH+ 286。
2−(2−クロロ−4−(5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン−4−イルアミノ)フェノキシ)−N−ヒドロキシアセトアミジン
塩酸ヒドロキシルアミン(121mg)をエタノール(4ml)及び水(16ml)の混合物に溶かした。炭酸カリウム(131mg)を加えた。2−[2−クロロ−4−(5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン−4−イルアミノ)フェノキシ]アセトニトリル塩酸塩(参考実施例4.5)(200mg)を加え、この混合物を少しの間音波処理してから、90℃まで1時間加熱した。この無色の溶液を周囲温度へ冷やし、生じた固形物を濾過し、水とジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させて表題化合物(163mg,82%)を白い結晶性の固形物として得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.83-1.96 (m, 2H), 2.08-2.18 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.22-2.32 (m, 2H), 2.56-2.66 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 10.03 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 457。
エチル 2−[2−クロロ−4−(5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン−4−イルアミノ)フェノキシ]アセテート
4−(3−クロロ−4−ヒドロキシアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例4.2)(384mg)と炭酸カリウム(552mg)をアセトニトリルに懸濁させた。この懸濁液を少しの間音波処理し、ブロモ酢酸エチル(128μl)を加えた。この混合物を80℃で90分間加熱してから、周囲温度へ冷やした。固形物を濾過により除去し、濾液を蒸発させた。DCM中0〜1.5%の(7:1メタノール/濃アンモニア(水性))を溶出液として使用するクロマトグラフィーにより残渣を精製して表題化合物(375mg,80%)を白い結晶性の固形物として得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.21 (t, 3H), 1.83-1.97 (m, 2H), 2.07-2.17 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.21-2.32 (m, 2H), 2.56-2.66 (m, 2H), 4.17 (q, 2H), 4.79 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.04 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 471。
2−[2−クロロ−4−(5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン−4−イルアミノ)フェノキシ]酢酸ヒドラジド
エチル 2−[2−クロロ−4−(5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン−4−イルアミノ)フェノキシ]アセテート(参考実施例36)(150mg)をエタノール(15ml)に溶かした。ピリジン(2滴)とヒドラジン一水和物(150μl)を加え、この混合物を還流で16時間加熱した。溶媒を蒸発させ、DCM中0〜3%の(7:1メタノール/濃アンモニア(水性))を溶出液として使用するクロマトグラフィーにより残渣を精製して表題化合物(77mg,53%)を白い結晶性の固形物として得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.83-1.97 (m, 2H), 2.08-2.18 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.22-2.32 (m, 2H), 2.56-2.67 (m, 2H), 4.34 (bs, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.78 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.20 (bs, 1H), 10.04 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 471。
4−(3−メチル−4−ヒドロキシアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン
4−クロロ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例2)(2.78g)及び4−アミノ−2−メチルフェノール(1.35g)のTHF(150ml)中の混合物へ塩酸のジオキサン(4M,2ml)溶液を加えた。生じた懸濁液を還流で3時間加熱してから、室温へ冷やした。濾過により粗生成物を黄色い固形物として得て、これを炭酸水素ナトリウム水溶液とDCMの間に分画した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これを冷メタノール下の摩砕により精製して表題化合物(2.88g,79%)を白い固形物として得た;NMRスペクトル (CDCl3) 2.0 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.4 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 4.7 (m, 1H) 6.7 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.3 (dd, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.6 (t, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.9 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 365。
1,5−ジメチル−3−ヒドロキシメチルピラゾール
水素化アルミニウムリチウムの溶液(THF中1M溶液、17.8ml)を室温で1,5−ジメチルピラゾール−3−カルボン酸(500mg)のTHF(20ml)溶液へ加えた。この混合物を還流で4時間加熱してから、氷浴で冷やした。酢酸エチル(25ml)を滴下して過剰な水素化アルミニウムリチウムを壊し(熱が発生)、次いで、生じた混合物を塩酸水溶液(1M,50ml)へ注いだ。生成物を酢酸エチルへ抽出し、乾燥させ、真空で濃縮して表題化合物(230mg,51%)を薄褐色のオイルとして得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 2.2 (s, 3H), 3.6 (s, 3H), 4.3 (s, 2H), 5.9 (s, 1H)。
参考実施例39.1
1−メチル−3−ヒドロキシメチルピラゾール
1−メチルピラゾール−3−カルボン酸より収率38%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 3.8 (s, 3H), 4.4 (s, 2H), 6.1 (d, 1H), 7.5 (d, 1H)。
3−(2−クロロ−4−ニトロフェノキシメチル)−1,5−ジメチルピラゾール
ジ−tert−ブチル アゾジカルボキシレート(419mg)のDCM(2ml)溶液を2−クロロ−4−ニトロフェノール(211mg)、トリフェニルホスフィン(478mg)、及び1,5−ジメチル−3−ヒドロキシメチルピラゾール(参考実施例39)(230mg)のDCM(8ml)溶液へ加え、これを撹拌して、窒素雰囲気下に氷浴で冷やした。次いで、この混合物を室温へ温め、3時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、DCM中の0〜5%メタノールを溶出液として使用するクロマトグラフィーにより精製した。これにより表題化合物(230mg,67%)を得た;質量スペクトル MH+ 282。
参考実施例40.1
3−(2−クロロ−4−ニトロフェノキシメチル)−1−メチルピラゾール
2−クロロ−4−ニトロフェノールと1−メチル−3−ヒドロキシメチルピラゾール(参考実施例39.1)を反応させることによって収率49%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 3.8 (s, 3H), 5.3 (s, 2H), 6.3 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.2 (m, 1H), 8.3 (m, 1H); 質量スペクトル MH+ 268。
5−(2−クロロ−4−ニトロフェノキシメチル)−3−メチルイソオキサゾール
2−クロロ−4−ニトロフェノール(251mg)と5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルイソオキサゾール(参考実施例27.2)を反応させることによって収率100%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 2.24 (s, 3H), 5.5 (s, 2H), 6.5 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 8.2 (m, 1H), 8.3 (m, 1H); 質量スペクトル MH+ 267。
3−メチルイソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル
3−メチルイソオキサゾール−5−カルボン酸(500mg)の冷却(0℃)DMF(25ml)溶液へ炭酸カリウム(1.19g)を少しずつ加えた。5分後、0℃で硫酸ジメチル(0.37ml)を滴下した。この反応混合物を室温で1時間撹拌してから真空で濃縮した。水を加え、生成物をDCMへ抽出した。合わせた有機物を乾燥させてから、真空で濃縮して表題化合物(424mg,76%)を白い固形物として得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 2.3 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 7.1 (s, 1H)。
4−(3−クロロ−4−ヒドロキシアニリノ)−5−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)キナゾリン
3,4−ジヒドロ−5−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)キナゾリン−4−オン(参考実施例1.2)(623mg)及びジイソプロピルエチルアミン(1.36ml)の無水1,2−ジクロロエタン(25ml)溶液へオキシ塩化リン(2.2ml)を0℃で滴下した。この混合物を80℃で3時間加熱してから、真空で濃縮した。残渣をトルエン(20ml)と共沸させ、ジイソプロピルエチルアミン(5ml)を加え、この混合物を再び真空で濃縮した。残渣をIPA(10ml)に溶かし、4−アミノ−2−クロロフェノール(475mg)を加えた。生じた混合物を80℃で12時間加熱してから、真空で濃縮した。0〜5%メタノール−DCMを溶出液として使用するクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物(338mg,36%)を固形物として得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.79-1.95 (m, 2H), 2.15-2.26 (m, 2H), 3.51-3.60 (m, 2H), 3.84-3.96 (m, 2H), 4.92-5.01 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.68 (t, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.98 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 372。
参考実施例42.1
4−(3−クロロ−4−ヒドロキシアニリノ)−5−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)キナゾリン
3,4−ジヒドロ−5−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)キナゾリン−4−オン(参考実施例1.3)と4−アミノ−2−クロロフェノールより収率48%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 2.12-2.21 (m, 1H), 2.17-2.41 (m, 1H), 3.78-4.00 (m, 3H), 4.18 (d, 1H), 5.40-5.44 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.72 (t, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.96 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 358。
4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリン)−5−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イルオキシ)キナゾリン
3,4−ジヒドロ−5−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イルオキシ)キナゾリン−4−オン(参考実施例1.4)と3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリン(参考実施例8.1)より収率89%で得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.70 (m, 4H), 1.96 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 3.88 (s, 4H), 4.87 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 7.17 (dt, 1H), 7.20-7.35 (m, 6H), 7.45 (m, 2H), 7.73 (t, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.00 (bs, 1H); 質量スペクトル M+ 536。
3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルチオ)ニトロベンゼン
2−メルカプト−1−メチル−1H−イミダゾール(1.14g)の撹拌DMF(20ml)溶液へ水素化ナトリウム(0.44g)を少量ずつ加え、発泡が静まるまで、この反応物を周囲温度で撹拌した。これへ3,4−ジフルオロニトロベンゼン(1.59g)のDMF(10ml)溶液を加え、この溶液を80℃で4時間撹拌した。この反応物を水(150ml)へ注ぎ、有機材料を酢酸エチル(150ml)へ抽出した。有機層を水(3x150ml)、塩水(150ml)で連続的に洗浄し、乾燥させた。溶媒の蒸発によりオイルを得て、酢酸エチルに次いで10%メタノール/酢酸エチルを溶出液として使用するクロマトグラフィーによりこれを精製して表題化合物(1.8g,70%)を固形物として得た;NMRスペクトル (DMSO-d6) 2.5 (s, 3H), 6.7-6.9 (t, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.95-8.05 (dd, 1H), 8.15-8.25 (dd, 1H); 質量スペクトル MH+ 254.
参考実施例43.1
3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−1,3,4−トリアゾール−2−イルチオ)ニトロベンゼン
3,4−ジフルオロニトロベンゼンを1−メチル−2−メルカプトトリアゾールと反応させることによって収率39%で得た;NMRスペクトル (CDCl3) 3.7 (s, 3H), 7.3-7.4 (t, 1H), 7.9-8.0 (m, 1H), 8.36 (s, 1H); 質量スペクトルMH+ 255。
3−クロロ−4−(2−ピリジルチオ)ニトロベンゼン
2−メルカプトピリジン(1.11g)の撹拌アセトニトリル(25ml)溶液へ炭酸カリウム(2.76g)、3−クロロ−4−フルオロニトロベンゼン(1.75g)、及びcis−ジシクロヘキサノ−18−クラウン−6(10mg)を加え、この溶液を撹拌し、還流で6時間加熱した。この溶液を濾過し、蒸発させ、イソヘキサン/酢酸エチル(2:1)〜酢酸エチルを溶出液として使用するクロマトグラフィーにより残渣を精製して固形物を得て、これを酢酸エチル/イソヘキサンより再結晶させて表題化合物(1.5g,58%)を黄色い固形物として得た;NMRスペクトル (CDCl3) 7.2-7.3(m, 2H), 7.4-7.48 (d, 1H), 7.5-7.55 (d, 1H), 7.65-7.75 (dt, 1H), 8.0-8.1 (dd, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.6 (m, 1H); 質量スペクトル MH+ 267。
参考実施例44.1
3−クロロ−4−(2−ピリミジニルチオ)ニトロベンゼン
3−クロロ−4−フルオロ−ニトロベンゼンを2−メルカプトピリミジンと反応させることによって収率75%で得た;NMRスペクトル (CDCl3) 7.02-7.1 (t, 1H), 7.94-8.0 (d, 1H), 8.1-8.2 (dd, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.5 (d, 2H); 質量スペクトル MH+ 268。
3−クロロ−4−(1H−イミダゾール−2−イルチオ)ニトロベンゼン
3−クロロ−4−フルオロ−ニトロベンゼンを2−メルカプトイミダゾールと反応させることによって収率58%で得た;質量スペクトル MH+ 255。
3−フルオロ−4−(1H−イミダゾール−2−イルチオ)ニトロベンゼン
3,4−ジフルオロニトロベンゼンと2−メルカプトイミダゾールを反応させることによって収率38%で得た;質量スペクトル MH+ 240。
4−(2−チアゾリルチオ)ニトロベンゼン
4−フルオロニトロベンゼンと2−メルカプトチアゾールを反応させることによって収率77%で得た;NMRスペクトル (CDCl3) 7.5 (d, 1H), 7.5-7.6 (d, 2H), 7.9 (d, 1H), 8.1-8.2 (d, 2H)。
3−クロロ−4−(2−チアゾリルチオ)ニトロベンゼン
3−クロロ−4−フルオロニトロベンゼンと2−メルカプトチアゾールを反応させることによって収率65%で得た;NMRスペクトル (CDCl3) 7.25 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.0-8.05 (d, 1H), 8.15 (d, 1H); 質量スペクトル MH+ 273。
4−(2−チアゾリルスルホニル)ニトロベンゼン
4−(2−チアゾリルチオ)ニトロベンゼン(参考実施例44.4)(238mg)のDCM(50ml)溶液へ3−クロロ過安息香酸(500mg)を加え、この反応物を18時間撹拌した。この反応物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル(100ml)に溶かし、水酸化ナトリウム溶液(2x50ml,2N)、水(2x50ml)、塩水(50ml)で洗浄し、乾燥させた。溶媒の濃縮により、表題化合物(200mg,69%)を白い固形物として得た;NMRスペクトル (CDCl3) 7.75 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.3-8.4 (d, 2H), 8.4-8.5 (d, 2H)。
1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オール
1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン(6.65g)のエタノール(100ml)溶液へ水素化ホウ素ナトリウム(1.61g)を加え、この反応物を4時間撹拌した。水(10ml)を加え、この反応物を16時間撹拌した。生じた固形物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。イソヘキサン−30%酢酸エチルを溶出液として使用するクロマトグラフィーにより残渣を精製して表題化合物(5.49g,82%)を無色のオイルとして得た;NMRスペクトル (CDCl3) 1.50-1.95 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 3.95 (s, 4H); 質量スペクトル MH+ 159。
4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−(1−オキソ−シクロヘクス−4−イルオキシ)キナゾリンアセテート
4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イルオキシ)キナゾリン(参考実施例42.2)(2.25g)の酢酸(40ml)及び水(10ml)溶液を90℃で18時間加熱してから、真空で濃縮した。残渣をエーテルで摩砕して表題化合物(1.98g,85%)を白い固形物として得た;質量スペクトル M+ 492。
メタンスルホン酸2−メチルオキサゾール−4−イルメチルエステル
(2−メチルオキサゾール−4−イル)メタノール(J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 2415-2428 の記載のように得た)(112mg)のDCM(10ml)溶液へトリエチルアミン(275μl)を加えた。この溶液を0℃へ冷やし、メタンスルホニルクロリド(85μl)を滴下した。この反応混合物を周囲温度まで温め、撹拌を9時間続けた。この混合物を真空で濃縮して表題化合物(103mg;40%)を得て、これをさらに精製せずに使用した;質量スペクトル M-H+ 192。
2−クロロ−5−フルオロ−4−ニトロフェノール
2−クロロ−5−フルオロフェノール(1.46g)をエタノール中で撹拌し、硝酸鉄一水和物(4.04g)をゆっくり加えた。溶液は青くなり、これを50℃で5時間加熱した。この溶液を冷やし、1/4容量まで蒸発させ、1N塩酸(100ml)と水(100ml)を加え、この溶液を酢酸エチルで抽出し、水、塩水で洗浄し、乾燥させて蒸発させてオイルを得て、イソヘキサン/酢酸エチル(3:1)を溶出液として使用するクロマトグラフィーによりこれを精製して表題化合物を固形物として得た;NMRスペクトル (CDCl3) 6.2-6.4 (bs, 1H), 6.9-6.95 (d, 1H), 8.2 (d, 1H).
Claims (24)
- 式I:
Zは、直結合であるか、又はO、S、及びN(R2)より選択され、ここでR2は、水素又は(1−6C)アルキルであり;
Q1は、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここで、Q1−Z−基内のどの(2−6C)アルキレン鎖中でも、隣接炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R3)、CO、CH(OR3)、CON(R3)、N(R3)CO、SO2N(R3)、N(R3)SO2、CH=CH、及びC≡Cより選択される基の該鎖への挿入により分離されていてもよく、ここでR3は、水素又は(1−6C)アルキルであり、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのCH2若しくはCH3基も、1以上のハロゲノ若しくは(1−6C)アルキル置換基、又はヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより選択される置換基をそれぞれの前記CH2若しくはCH3基に担っていてもよく、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのヘテロシクリル、(3−7C)シクロアルキル、又は(3−7C)シクロアルケニル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、アミノ(2−6C)アルカノイル、N−(1−6C)アルキルアミノ(2−6C)アルカノイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、式:
−X1−R4
{式中、X1は、直結合であるか、又はO及びN(R5)より選択され、ここでR5は、水素又は(1−6C)アルキルであり、R4は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、カルボキシ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、カルバモイル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイル−(1−6C)アルキル、又は(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキルである}の基より、及び式:
−X5−Q6
{式中、X5は、直結合であるか、又はO、CO、及びN(R10)より選択され、ここでR10は、水素又は(1−6C)アルキルであり、Q6は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、又は(3−7C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキルであり、ここでQ6中のどのヘテロシクリル、(3−7C)シクロアルキル、又は(3−7C)シクロアルケニル基も、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(1−6C)アルコキシカルボニル、(1−6C)アルキルスルホニル、カルバモイル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、カルボキシ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、カルバモイル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルキル、及びN,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル−(1−6C)アルキルより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担っていてもよい}の基より選択される、同じでも異なってもよい、1、2、又は3の置換基を担っていてもよく、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのヘテロシクリル基も1又は2のオキソ若しくはチオキソ置換基を担っていてもよい;そして、
Q2は、式Ia、Ib、Ic、Id、及びIe:
G6及びG7は、それぞれ独立して、水素及びハロゲノより選択され、
X2は、直結合であるか、又はO、S、SO、SO2、N(R6)、CH(OR6)、CON(R6)、N(R6)CO、SO2N(R6)、N(R6)SO2、OC(R6)2、C(R6)2O、SC(R6)2、C(R6)2S、CO、C(R6)2N(R6)、及びN(R6)C(R6)2より選択され、ここでそれぞれのR6は、独立して、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてQ3は、アリール、又はヘテロアリールであるか、
又は、X2はCOであり、Q3は、窒素原子によりX2へ連結する窒素素含有ヘテロシクリル基であり、
X3は、直結合であるか、又はSO2、CO、SO2N(R7)、及びC(R7)2より選択され、ここでそれぞれのR7は、独立して、水素又は(1−6C)アルキルであって、Q4は、アリール又はヘテロアリールであり、
そして、−X2−Q3及び−X3−Q4基中のどのアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、又は式:
−X4−R8
{式中、X4は、直結合であるか、又はO及びN(R9)より選択され、ここでR9は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてR8は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、カルボキシ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、カルバモイル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイル−(1−6C)アルキル、又は(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキルである}の基より、又は、式:
−Q5
{式中、Q5は、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルより選択され、それは、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノより選択される1又は2の置換基により置換されていてもよい}の基より選択される、同じでも異なってもよい、1、2、又は3つの置換基を担っていてもよい、
そしてここで、−X2−Q3及び−X3−Q4基中のどのアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基の置換基内のどのCH2若しくはCH3基も、1以上のハロゲノ若しくは(1−6C)アルキル置換基をそれぞれの前記CH2若しくはCH3基に担っていてもよい、
そしてQ3又はQ4により表されるどのヘテロシクリル基も、1又は2のオキソ若しくはチオキソ置換基を担っていてもよい}の基より選択される]のキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩。 - R1が、水素又は(1−6C)アルキルであり;
Zが、直結合であるか、又はO、S、及びN(R2)より選択され、ここでR2は、水素又は(1−6C)アルキルであり;
Q1が、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここで、Q1−Z−基内のどの(2−6C)アルキレン鎖中でも、隣接炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R3)、CO、CH(OR3)、CON(R3)、N(R3)CO、SO2N(R3)、N(R3)SO2、CH=CH、及びC≡Cより選択される基の該鎖への挿入により分離されていてもよく、ここでR3は、水素又は(1−6C)アルキルであり、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのCH2若しくはCH3基も、1以上のハロゲノ若しくは(1−6C)アルキル置換基、又はヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより選択される置換基をそれぞれの前記CH2若しくはCH3基に担っていてもよい、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、又は式:
−X1−R4
{式中、X1は、直結合であるか、又はO及びN(R5)より選択され、ここでR5は、水素又は(1−6C)アルキルであり、R4は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、カルバモイル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイル−(1−6C)アルキル、又は(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキルである}の基より選択される、同じでも異なってもよい、1、2、又は3の置換基を担っていてもよい、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのヘテロシクリル基も1又は2のオキソ若しくはチオキソ置換基を担っていてもよい;
Q2が、式Ia、Ib、Ic、Id、及びIe:
X2は、直結合であるか、又はO、S、N(R6)、CH(OR6)、CON(R6)、OC(R6)2、C(R6)2O、SC(R6)2、C(R6)2S、CO、C(R6)2N(R6)、及びN(R6)C(R6)2より選択され、ここでそれぞれのR6は、独立して、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてQ3は、アリール、又はヘテロアリールであるか、
又は、X2はCOであり、Q3は、窒素原子によりX2へ連結する窒素素含有ヘテロシクリル基であり、
X3は、直結合であるか、又はSO2、CO、及びC(R7)2より選択され、ここでそれぞれのR7は、独立して、水素又は(1−6C)アルキルであって、Q4は、アリール又はヘテロアリールであり、
そして、−X2−Q3及び−X3−Q4基中のどのアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノより選択される、同じでも異なってもよい、1、2、又は3つの置換基を担っていてもよい、
そしてQ3又はQ4により表されるどのヘテロシクリル基も、1又は2のオキソ若しくはチオキソ置換基を担っていてもよい}の基より選択される、請求項1に記載のキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩。 - R1及びQ2のそれぞれが請求項1又は請求項2に定義される通りであり、そして
ZがOであり;そして
Q1が、(3−7C)シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのCH2若しくはCH3基も、1以上のハロゲノ若しくは(1−6C)アルキル置換基、又はヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより選択される置換基をそれぞれの前記CH2若しくはCH3基に担っていてもよい、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、又は式:
−X1−R4
{式中、X1は、直結合であるか、又はO及びN(R5)より選択され、ここでR5は、水素又は(1−6C)アルキルであり、R4は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、カルバモイル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイル−(1−6C)アルキル、又は(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキルである}の基より選択される、同じでも異なってもよい、1、2、又は3の置換基を担っていてもよい、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのヘテロシクリル基も1又は2のオキソ若しくはチオキソ置換基を担っていてもよい、請求項1又は請求項2に記載のキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩。 - R1及びQ2のそれぞれが請求項1に定義される通りであり、そして
ZがOであり;そして
Q1が、少なくとも1つの窒素原子を含有する4、5、又は6員のヘテロシクリル環より選択され、前記環は炭素原子によりZへ連結し、そしてここでQ1中のヘテロシクリル基内のどのNH基も、ホルミル、シアノ、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(2−4C)アルカノイル、カルバモイル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル、及びN,N−ジ−(1−4C)アルキルカルバモイルより、又は式:
−X1−R4
{式中、X1は、直結合であり、R4は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、カルボキシ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル、ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキル、カルバモイル−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル−(1−4C)アルキル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]カルバモイル−(1−4C)アルキル、又は(2−4C)アルカノイル−(1−4C)アルキルである}の基より選択される置換基を担っていてもよい、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのヘテロシクリル基も1又は2のオキソ置換基を担っていてもよい、請求項1に記載のキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩。 - R1及びQ2のそれぞれが請求項1又は請求項2に定義される通りであり、そして
Q1−Z−基が、シクロペンチルオキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ、1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ、1−オキソテトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ、テトラヒドロチエン−3−イルオキシ、1,1−ジオキソドテトラヒドロチエン−3−イルオキシ、1−オキソテトラヒドロチエン−3−イルオキシ、ピロリジン−3−イルオキシ、ピロリジン−2−イルオキシ、ピペリジン−3−イルオキシ、ピペリジン−4−イルオキシ、ホモピペリジン−3−イルオキシ、ホモピペリジン−4−イルオキシ、及びアゼチジン−3−イルオキシより選択され、
そしてここでQ1−Z−基内の該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はホモピペリジニル基は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、アリル、2−プロピニル、アセチル、プロピオニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、2−メトキシエチル、カルバモイルメチル、N−メチルカルバモイルメチル、N,N−ジメチルカルバモイルメチル、2−カルバモイルエチル、2−(N−メチルカルバモイル)エチル、2−(N,N−ジメチルカルバモイル)エチル、アセチルメチル、2−アセチルエチル、メトキシカルボニルメチル、及び2−メトキシカルボニルエチルより選択される置換基によりN置換されていてもよく、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのヘテロシクリル基も1又は2のオキソ置換基を担っていてもよい、請求項1又は請求項2に記載のキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩。 - R1及びQ2のそれぞれが、請求項1に定義される通りであり、そして
ZがOであり;そして
Q1が、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、及びピペリジン−4−イルより選択され、そしてQ1中のピロリジニル又はピペリジニル基内のどのNH基も、メチル、アリル、アセチル、カルバモイル、メトキシメチル、2−メトキシエチル、カルバモイルメチル、N−メチルカルバモイルメチル、N,N−ジメチルカルバモイルメチル、2−カルバモイルエチル、2−(N−メチルカルバモイル)エチル、2−(N,N−ジメチルカルバモイル)エチル、アセチルメチル、2−アセチルエチル、シアノメチル、2−シアノエチル、フルオロメチル、クロロメチル、2−フルオロエチル、及び2−クロロエチルより選択される置換基を担っていてもよい、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのヘテロシクリル基も1つのオキソ置換基を担っていてもよい、請求項1に記載のキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩。 - R1、Q1、及びZのそれぞれが請求項1に定義される通りであり、そして
Q2が、請求項1に定義される式Iaの基であり、ここでG1、G6、及びG7は、水素であり、
G2が、水素、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(2−8C)アルケニル、及び(2−8C)アルキニルより選択され、
X2が、S及びOC(R6)2より選択され、ここでR6は、独立して、水素又はメチルであり、そして
Q3が、フェニル、2若しくは3−フリル、2若しくは3−チエニル、2、4若しくは5−(1,3−オキサゾリル)、3、4若しくは5−イソオキサゾリル、2、4若しくは5−1H−イミダゾリル、2、4若しくは5−チアゾリル、1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル、1H−1,3,4−トリアゾール−2−イル、1,2,5−チアジアゾール−3−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、1,3,4−オキサジアゾール−5−イル、3、4若しくは5−1H−ピラゾリル、2、3若しくは4−ピリジル、2、4若しくは5−ピリミジニル、2−ピラジニル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル、1,3−ベンゾジオキソール−4−イル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、2−イミダゾ[1,2−a]ピリジル、3−ベンゾ[d]イソオキサゾリル、及び8−キノリニルより選択され、
そしてここでQ3は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、又は式:
−X4−R8
{ここで、X4は、直結合であるか、又はO及びN(R9)より選択され、ここでR9は、水素又は(1−6C)アルキルであり、R8は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、カルボキシ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、カルバモイル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイル−(1−6C)アルキル、又は(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキルである}の基より選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担っていてもよい、請求項1に記載のキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩。 - R1、Q1、及びZのそれぞれが請求項1に定義される通りであり、そして
Q2が、請求項1に定義される式Iaの基であり、ここでG1、G6、及びG7は、水素であり、
G2が、水素、フルオロ、クロロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、及び(2−4C)アルキニルより選択され、
X2がOC(R6)2であり、ここでR6は、独立して、水素又はメチルであり、そして
Q3がフェニルであり、そして
ここでQ3は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、メルカプト、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルケニルオキシ、(2−4C)アルキニルオキシ、(1−4C)アルキルチオ、(1−4C)アルキルスルフィニル、(1−4C)アルキルスルホニル、(1−4C)アルキルアミノ、ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ、(1−4C)アルコキシカルボニル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]カルバモイル、(2−4C)アルカノイル、(2−4C)アルカノイルオキシ、(2−4C)アルカノイルアミノ、N−(1−4C)アルキル−(2−4C)アルカノイルアミノ、N−(1−4C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]スルファモイル、(1−4C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−4C)アルキル−(1−4C)アルカンスルホニルアミノより、又は式:
−X4−R8
{ここで、X4は、直結合であるか、又はO及びN(R9)より選択され、ここでR9は、水素又はメチルであり、R8は、フルオロ−(1−4C)アルキル、クロロ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、カルボキシ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル、ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキル、カルバモイル−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル−(1−4C)アルキル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]カルバモイル−(1−4C)アルキル、(2−4C)アルカノイル−(1−4C)アルキル、又は(1−4C)アルコキシカルボニル−(1−4C)アルキルである}の基より選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担っていてもよい、請求項1に記載のキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩。 - R1、Q1、及びZのそれぞれが請求項1に定義される通りであり、そして
Q2が、請求項1に定義される式Iaの基であり、ここでG1、G6、及びG7は、水素であり、
G2が、フルオロ、クロロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、及び(2−4C)アルキニルより選択され、
X2がOC(R6)2であり、ここでR6は水素であり、そして
Q3がフェニルであり、そしてここでQ3は、フルオロ及びシアノより選択される1又は2の置換基により置換されていてもよい、請求項1に記載のキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩。 - R1、Q1、及びZのそれぞれが請求項1に定義される通りであり、そして
Q2が、請求項1に定義される式Iaの基であり、ここでG1、G6、及びG7は、水素であり;
G2が、水素、ハロゲノ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、及び(2−4C)アルキニルより選択され、
X2がOC(R6)2であり、ここでR6は、独立して、水素又はメチルであり、そして
Q3が、2−チエニル、3−チエニル、1,3−オキサゾール−4−イル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、2−1H−イミダゾリル、5−1H−イミダゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、3−1H−ピラゾリル、1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,5−チアジアゾール−3−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、2−ピリジル、3−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、2−ピラジン、及び1H−1,3,4−トリアゾリル−2−イルより選択され、そしてここでQ3は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、メルカプト、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルケニルオキシ、(2−4C)アルキニルオキシ、(1−4C)アルキルチオ、(1−4C)アルキルスルフィニル、(1−4C)アルキルスルホニル、(1−4C)アルキルアミノ、ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ、(1−4C)アルコキシカルボニル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]カルバモイル、(2−4C)アルカノイル、(2−4C)アルカノイルオキシ、(2−4C)アルカノイルアミノ、N−(1−4C)アルキル−(2−4C)アルカノイルアミノ、N−(1−4C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]スルファモイル、(1−4C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−4C)アルキル−(1−4C)アルカンスルホニルアミノより、又は式:
−X4−R8
{ここで、X4は、直結合であるか、又はO及びN(R9)より選択され、ここでR9は、水素又はメチルであり、R8は、フルオロ−(1−4C)アルキル、クロロ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、カルボキシ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル、ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキル、カルバモイル−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルカルバモイル−(1−4C)アルキル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]カルバモイル−(1−4C)アルキル、(2−4C)アルカノイル−(1−4C)アルキル、又は(1−4C)アルコキシカルボニル−(1−4C)アルキルである}の基より選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担っていてもよい、請求項1に記載のキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩。 - R1、Q1、及びZのそれぞれが請求項1に定義される通りであり、そして
Q2が、上記に定義される式Iaの基であり、ここでG1、G6、及びG7は、水素であり;
G2が、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、及びエチニルより選択され、 X2がOCH2であり、そして
Q3が、3−イソオキサゾリル、1,3−オキサゾール−4−イル、4−チアゾリル、1,2,5−チアジアゾール−3−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−イル、2−ピリジル、3−ピリジル、及び2−ピラジニルより選択され、
そして、Q3は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、エチニル、アセチル、ホルミル、メルカプト、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、メチルスルホニル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、2−メトキシエチル、シアノメチル、2−シアノエチル、カルボキシメチル、2−カルボキシエチル、アミノメチル、2−アミノエチル、メチルアミノメチル、2−(メチルアミノ)エチル、ジメチルアミノメチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−(ジエチルアミノ)エチル、カルバモイルメチル、2−カルバモイルエチル、N−(メチル)カルバモイルメチル、N−(エチル)カルバモイルメチル、2−(N−(メチル)カルバモイル)エチル、N,N−ジメチルカルバモイルメチル、N,N−ジエチルカルバモイルメチル、2−(N,N−ジメチルカルバモイル)エチル、アセチルメチル、メトキシカルボニルメチル、及び2−メトキシカルボニルエチルより選択される、同じでも異なってもよい、1又は2の置換基を担っていてもよい、請求項1に記載のキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩。 - R1、Q1、及びZのそれぞれが請求項1に定義される通りであり、そして
Q2が、請求項1に定義される式Ibの基であり、ここでG1、G3、G4、G6、及びG7は、水素であり;
X3はC(R7)2であり、ここでそれぞれのR7は、独立して、水素又はメチルであり、そして
Q4は、フェニル、1,3−オキサゾール−2−イル、1、3−オキサゾール−4−イル、3−イソオキサゾリル、2−ピリジル、3−ピリジル、及び4−チアゾリルより選択され、ここでQ4は、フルオロ、クロロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、エチニル、アセチル、ホルミル、メルカプト、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、メチルスルホニル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、2−メトキシエチル、シアノメチル、2−シアノエチル、カルボキシメチル、2−カルボキシエチル、アミノメチル、2−アミノエチル、メチルアミノメチル、2−(メチルアミノ)エチル、ジメチルアミノメチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−(ジエチルアミノ)エチル、カルバモイルメチル、2−カルバモイルエチル、N−(メチル)カルバモイルメチル、N−エチルカルバモイルメチル、2−(N−メチルカルバモイル)エチル、N,N−ジメチルカルバモイルメチル、N,N−ジエチルカルバモイルメチル、2−(N,N−ジメチルカルバモイル)エチル、アセチルメチル、メトキシカルボニルメチル、及び2−メトキシカルボニルエチルより選択される1又は2の置換基を担っていてもよい、請求項1に記載のキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩。 - Q1−Z−基が、シクロペンチルオキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、1−メチルピロリジン−3−イルオキシ、ピロリジン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、ピペリジン−4−イルオキシ、1−メチルピペリジン−4−イルオキシ、1−エチルピペリジン−4−イルオキシ、1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イルオキシ、1−アセチルピペリジン−4−イルオキシ、1−アセチルメチルピペリジン−4−イルオキシ、1−アリルピペリジン−4−イルオキシ、1−(2−プロピニル)ピペリジン−4−イルオキシ、1−メトキシカルボニルメチルピペリジン−4−イルオキシ、1−カルバモイルメチルピペリジン−4−イルオキシ、及び1−メタンスルホニルピペリジン−4−イルオキシより選択され;
R1が水素であり;そして
Q2が、式Ia:
X2は、O、S、OCH2、NH、N(CH3)、CO、及びNHCH2より選択され、そして
Q3は、フェニル、2−チエニル、2−1H−イミダゾリル、3−イソオキサゾリル、4−チアゾリル、3−(1,2,5−チアジアゾリル)、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、及び8−キノリニルより選択され、それは、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、ニトロ、及びシアノより選択される1又は2の置換基により置換されていてもよい}の基である、請求項1又は請求項2に記載の式Iのキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩。 - ZがOであり;
Q1が、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、及びピペリジン−4−イルより選択され、
そしてここで、Q1中のヘテロシクリル基内のどのNH基も、メチル、アセチル、アリル、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、フルオロメチル、クロロメチル、メトキシメチル、2−メトキシエチル、シアノメチル、アセチルメチル、カルバモイルメチル、N−メチルカルバモイルメチル、及びN,N−ジメチルカルバモイルメチルより選択される置換基を担っていてもよい、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのヘテロシクリル基も、オキソ置換基を担っていてもよい;
R1が水素であり;そして
Q2が請求項1に定義される式Iaの基であり、ここでG1、G6、及びG7は水素であり、
G2がクロロであり、
X2がOCH2であり、そして
Q3が、フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、2−シアノフェニル、3−シアノフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、及び2,6−ジフルオロフェニルより選択される、請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩。 - ZがOであり;
Q1が、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、及びピペリジン−4−イルより選択され、
そしてここで、Q1中のヘテロシクリル基内のどのNH基も、メチル、アセチル、アリル、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、フルオロメチル、クロロメチル、メトキシメチル、2−メトキシエチル、シアノメチル、アセチルメチル、カルバモイルメチル、N−メチルカルバモイルメチル、及びN,N−ジメチルカルバモイルメチルより選択される置換基を担っていてもよい、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのヘテロシクリル基も、オキソ置換基を担っていてもよい;
R1が水素であり;そして
Q2が請求項1に定義される式Iaの基であり、ここでG1、G6、及びG7は水素であり、
G2がクロロであり、
X2がOCH2であり、そして
Q3が、2−ピリジル、3−ピリジル、2−ピラジニル、4−チアゾリル,1,2,5−チアジアゾール−3−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−イル、5−メチルイソオキサゾール−3−イル、1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル、及び1,3−オキサゾール−4−イルより選択される、請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩。 - ZがOであり;
Q1が、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、及びピペリジン−4−イルより選択され、
そしてここで、Q1中のヘテロシクリル基内のどのNH基も、メチル、アセチル、アリル、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、フルオロメチル、クロロメチル、メトキシメチル、2−メトキシエチル、シアノメチル、アセチルメチル、カルバモイルメチル、N−メチルカルバモイルメチル、及びN,N−ジメチルカルバモイルメチルより選択される置換基を担っていてもよい、
そしてここで、Q1−Z−基内のどのヘテロシクリル基も、オキソ置換基を担っていてもよい;
R1が水素であり;そして
Q2が請求項1に定義される式Ibの基であり、ここでG1、G3、G4、G6、及びG7は水素であり、
X3がCH2であり、そして
Q4が、フェニル、2−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、2−メトキシフェニル、2−シアノフェニル、3−フルオロフェニル、2,5−ジメチルフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、及び4−チアゾリルより選択される、請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩。 - 4−(3−クロロ−4−フェノキシアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(3−クロロ−4−((3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ))−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(1−(3−フルオロベンジル)インダゾール−5−イルアミノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(3−クロロ−4−((デカヒドロキノリン−1−イル)カルボニル)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(3−クロロ−4−((デカヒドロイソキノリン−2−イル)カルボニル)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(3−クロロ−4−((3−メチルピペリジン−1−イル)カルボニル)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(3−エチニル−4−((デカヒドロキノリン−1−イル)カルボニル)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(3−クロロ−4−(5−メチルイソオキサゾール−3−イルメトキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(3−クロロ−4−(2,6−ジフルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(3−クロロ−4−(2−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(3−クロロ−4−(2−シアノベンジルオキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;及び
4−(3−クロロ−4−(チアゾール−4−イルメトキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリンより選択される、請求項1に記載のキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される酸付加塩。 - 4−(1−ベンジルインドール−5−イルアミノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(1−ベンゼンスルホニルインドール−5−イルアミノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(1−(2−シアノベンジル)インドール−5−イルアミノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(1−(2−メトキシベンジル)インドール−5−イルアミノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(1−(2−クロロベンジル)インドール−5−イルアミノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(1−(2,5−ジメチルベンジル)インドール−5−イルアミノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(1−(2−フルオロベンジル)インドール−5−イルアミノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;及び
4−(1−(3−フルオロベンジル)インドール−5−イルアミノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリンより選択される、請求項1に記載のキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される酸付加塩。 - 4−(3−クロロ−4−(3−フルオロフェノキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(3−クロロ−4−(2−チエノイル)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(3−クロロ−4−((1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チオ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;及び
4−(3−クロロ−4−(1−シアノメチル−1H−イミダゾール−2−イルチオ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリンより選択される、請求項1に記載のキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される酸付加塩。 - 4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(4−ベンジルオキシ−3−メチルアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(3−メチル−4−(5−メチルイソオキサゾール−3−イルメトキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−メチルアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(3−エチニル−4−(3−フルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(3−エチニル−4−(2,6−ジフルオロベンジルオキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(4−(2−アミノチアゾール−4−イルメトキシ)−3−クロロアニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;
4−(3−クロロ−4−(ピラジン−2−イルメトキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン;及び
4−(3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)アニリノ)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリンより選択される、請求項1に記載のキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される酸付加塩。 - 請求項1に記載のキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩の製造法であって:
(a)式II:
{式中、Q2及びR1は、必要ならば官能基が保護されること以外は、請求項1に定義される意味のいずれかを有する}の化合物との反応(その後、存在する保護基は慣用の手段により除去される);又は
(b)Zが酸素原子である式Iの化合物の製造については、式:
Q1−OH
{式中、Q1は、必要ならば官能基が保護されること以外は、請求項1に定義される意味のいずれかを有する}のアルコールの、式VI:
(c)Zが酸素原子である式Iの化合物の製造については、式:
Q1−OH
{式中、Q1は、必要ならば官能基が保護されること以外は、請求項1に定義される意味のいずれかを有する}のアルコールの、式VIII:
(d)Q1又はQ2が一級若しくは二級アミノ基を含有する式Iの化合物の製造については、Q1又はQ2が保護された一級若しくは二級アミノ基を含有する式Iの対応化合物の切断;又は
(e)Q1又はQ2が(1−6C)アルコキシ若しくは置換(1−6C)アルコキシ基、又は(1−6C)アルキルアミノ若しくは置換(1−6C)アルキルアミノ基を含有する式Iの化合物の製造については、Q1又はQ2がヒドロキシ基又は一級若しくは二級アミノ基を適宜含有する式Iのキナゾリン誘導体のアルキル化;又は
(f)Q1がアミノ−ヒドロキシ二置換(1−6C)アルコキシ基を含有する式Iの化合物の製造については、Q1がエポキシ置換(1−6C)アルコキシ基を含有する式Iの化合物の複素環又は適切なアミンとの反応;又は
(g)式X:
Q1ZH
{式中、Q1及びZは、必要ならば官能基が保護されること以外は、請求項1に定義される意味のいずれかを有する}の化合物との反応(その後、存在する保護基は慣用の手段により除去される);又は
(h)Q1がアミノ置換(1−6C)アルコキシ基を含有する式Iの化合物の製造については、Q1がハロゲノ置換(1−6C)アルコキシ基を含有する式Iの化合物の、適切なアミン又は環NH基を含有する複素環との反応;又は
(i)Q1又はQ3中のヘテロシクリル基がS若しくはN−オキシドを含有する式Iの化合物の製造については、式(I)の化合物中の環N若しくはS原子の酸化;又は
(j)(i)X2−Q3基がCON(R6)Q3である(ここで、R6及びQ3は、請求項1に定義される通りである)か、又は
(ii)X2−Q3基がCOQ3であり、Q3が窒素連結ヘテロシクリル基である、式Iの化合物の製造については、式XI:
(k)Q2が、式Ia
{式中:
(i)X2Q3はOCH2Q3であり、Q3はアリール又はヘテロアリールである、又は
(ii)X2Q3はOQ3であり、Q3はヘテロアリールである}
の基である化合物の製造については、請求項1に定義される式I(ここで、Q2は、式Ia中のX2Q3基がOHであることを除けば、請求項1に定義される式Iaの基である)の化合物の、式:L1CH2Q3又はL1Q3(ここでL1は置換可能基であり、そしてQ3は、必要ならば官能基が保護されること以外は、請求項1に定義される通りである)の化合物との反応(その後、存在する保護基は慣用の手段により除去される)、ここで、この反応は塩基の存在下に行ってもよい;又は
(l)Q1が(2−6C)アルカノイルアミノ又は置換(2−6C)アルカノイルアミノ基を含有する式Iの化合物の製造については、Q1がアミノ基を含有する式Iのキナゾリン誘導体のアシル化;又は
(m)Q2が請求項1に定義される式:Ib、Ic、Id、又はIeのインドール若しくはインダゾール誘導体である式Iの化合物の製造については、式:Q4X3L1(ここで、L1は置換可能基であり、そしてQ4及びX3は、必要ならば官能基が保護されること以外は、請求項1に定義される通りである)の化合物の、式XII:
(n)Q2が式Ia(ここで、Q3は、1,2,4−オキサジアゾール−4−イル、又は5−アルキル置換1,2,4−オキサジアゾール−4−イルである)の基である式Iの化合物の製造については、式XIII:
(o)Q2が式Ia(ここで、Q3は5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−5−イルである)の基である式Iの化合物の製造については、式XVI:
(q)Q1又はQ2が、(1−6C)アルキルアミノ、置換(1−6C)アルキルアミノ基、又は窒素連結ヘテロシクリル基を含有する式Iの化合物の製造については、式1の化合物中のアルデヒド若しくはケトン基の、(1−6C)アルキルアミノ、置換(1−6C)アルキルアミノ基、又はNH基を含有するヘテロシクリル基を用いた、好適な還元剤の存在下での還元アミノ化;又は
(r)式Iのある化合物の式Iの別の化合物への変換
を含み、そして、式Iのキナゾリン誘導体の製剤的に許容される塩が必要とされるときは、慣用の手順を使用してそれを入手し得る、前記方法。 - 請求項1に定義される式Iのキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩を製剤的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物。
- ヒト若しくは動物の身体の療法による治療の方法に使用の、請求項1に定義される式Iのキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩。
- 請求項1に定義される式Iのキナゾリン誘導体又はその製剤的に許容される塩の、1以上のerbB受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療での医薬品の製造における使用。
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