JP4741487B2 - アズトレオナムｌ−リジン及びそれを調製するための方法 - Google Patents
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Description
関連特許
本願は、2003年7月2日に提出された米国仮出願60/484,861 及び2004年3月4日に提出された米国仮出願の優先権を主張し、その開示内容は全体を本明細書中に参照として組み込まれている。
本願は、2003年7月2日に提出された米国仮出願60/484,861 及び2004年3月4日に提出された米国仮出願の優先権を主張し、その開示内容は全体を本明細書中に参照として組み込まれている。
発明の分野
本発明は、アズトレオナムのL-リジン塩及びアズトレオナムのL-リジン塩を調製する方法に関連する。
本発明は、アズトレオナムのL-リジン塩及びアズトレオナムのL-リジン塩を調製する方法に関連する。
本発明の背景
アズトレオナムは、本明細書中にその全体が組み込まれた米国特許第4,775,670,号中に開示されたモノバクタム系抗生物質である。アズトレオナムは、化学名(Z)-2-[[[(2-アミノ-4-チアゾリル)[[(2S,-3S)-2-メチル-4-オキソ-1-スルホ-3-アゼチジニル]カルバモイル]メチレン]アミノ]オキシ]-2-メチルプロピオン酸を有する。アズトレオナムは、[3S-[3α(Z),4β]]-3-[[(2-アミノ-4-チアゾリル)[(1-カルボキシ-1-メチルエトキシ)イミノ]アセチル]アミノ]-4-メチル-2-オキソ-1-アゼチジンスルホン酸及び(2S,3S)-3-[[2-[2-アミノ-4-チアゾリル]-(Z)-2-[(1-カルボキシ-1-メチルエトキシ)イミノ]アセチル]アミノ]-4-メチル-2-オキソ-1-アゼチジン-1-スルホン酸としてとしても知られている。アズトレオナムは以下の構造を有する。
アズトレオナムは、本明細書中にその全体が組み込まれた米国特許第4,775,670,号中に開示されたモノバクタム系抗生物質である。アズトレオナムは、化学名(Z)-2-[[[(2-アミノ-4-チアゾリル)[[(2S,-3S)-2-メチル-4-オキソ-1-スルホ-3-アゼチジニル]カルバモイル]メチレン]アミノ]オキシ]-2-メチルプロピオン酸を有する。アズトレオナムは、[3S-[3α(Z),4β]]-3-[[(2-アミノ-4-チアゾリル)[(1-カルボキシ-1-メチルエトキシ)イミノ]アセチル]アミノ]-4-メチル-2-オキソ-1-アゼチジンスルホン酸及び(2S,3S)-3-[[2-[2-アミノ-4-チアゾリル]-(Z)-2-[(1-カルボキシ-1-メチルエトキシ)イミノ]アセチル]アミノ]-4-メチル-2-オキソ-1-アゼチジン-1-スルホン酸としてとしても知られている。アズトレオナムは以下の構造を有する。
米国特許4,775,670号は、アズトレオナム及びその医薬的に許容できる塩を調製するための方法を開示する。しかし、米国特許4,775,670は、アミン又はアミノ酸によりアズトレオナムの塩を調製する方法を教示してはいない。
本出願人は、アミン及びアミノ酸により、当該酸及び塩基を溶媒中に溶かしそして塩を沈殿させることによって、アズトレオナムの塩の調製を試みた際に予想外の困難に遭遇した。大部分の実験において、結晶化が不可能且つ非常に急速に分解する油が獲得された。
出願人は、固体状の、安定なアズトレオナム L-リジン塩の調製を可能にする方法を開示した。
本発明の概要
本発明は、非晶質の、固体状アズトレオナムL-リジン塩に関連する。本発明は、非晶質L-リジン塩を調製するための方法にも関連する。第1番目の方法は、アズトレオナムL-リジンの水性溶液を凍結乾燥させることを含んで成る。第2番目の方法は、アズトレオナムL-リジンの水性溶液を噴霧乾燥させることを含んで成る。第3番目の方法は、ある水性溶液からアズトレオナム L-リジンを沈殿させることを含んで成る。
本発明は、非晶質の、固体状アズトレオナムL-リジン塩に関連する。本発明は、非晶質L-リジン塩を調製するための方法にも関連する。第1番目の方法は、アズトレオナムL-リジンの水性溶液を凍結乾燥させることを含んで成る。第2番目の方法は、アズトレオナムL-リジンの水性溶液を噴霧乾燥させることを含んで成る。第3番目の方法は、ある水性溶液からアズトレオナム L-リジンを沈殿させることを含んで成る。
本発明の詳細な説明
アズトレオナムは、水性溶液中でそのL-リジン塩へと転換される。pHはアズトレオナム L-リジン水性溶液の安定性において重要な役割を果たし且つ5.5を超えるべきではない。この塩は、3つの異なる技術によって非晶質固体として水性溶液から単離されうる。3つの技術には、凍結乾燥、噴霧乾燥及び有機溶媒中での沈殿が含まれる。これら3つの技術により非晶質産物が提供される。
アズトレオナムは、水性溶液中でそのL-リジン塩へと転換される。pHはアズトレオナム L-リジン水性溶液の安定性において重要な役割を果たし且つ5.5を超えるべきではない。この塩は、3つの異なる技術によって非晶質固体として水性溶液から単離されうる。3つの技術には、凍結乾燥、噴霧乾燥及び有機溶媒中での沈殿が含まれる。これら3つの技術により非晶質産物が提供される。
アズトレオナムL-リジン塩は、アズトレオナムL-リジンの水性溶液を凍結乾燥させることによって獲得されうる。当該水性溶液を形成させるために使用されるアズトレオナムとL-リジンの比は、好適に1:1〜1:2.1である。この方法によって獲得された産物は、見かけ上、白〜黄色みかかった破片であり且つ水を約3〜6%含む。
アズトレオナムL-リジンは、アズトレオナム L-リジンの水性溶液を噴霧乾燥させることによって獲得されうる。噴霧することによって獲得したアズトレオナム L-リジン塩は、白〜オフホワイトの粉末である。この方法によって獲得された産物の含水率は約4〜約7%である。好適な噴霧乾燥パラメーターが以下の表に列挙されている。このパラメーターはBuchi laboratory噴霧乾燥器B-191(アスピレータスピード:31.5m3/h)に当てはまる。
最適な乾燥パラメーターを使用することで、産物は、良好な取り扱い特性を示した。即ち、それは、自由に流れた。粒度は特異的乾燥パラメーターを調節することによっても影響されうる。
アズトレオナムのL-リジン塩は、水性溶液からアズトレオナムL-リジンを沈殿させることによっても単離されて良い。水性溶液アズトレオナムL-リジンの水性溶液は好適に、水性又は無水有機溶媒の例えば、エタノール、アセトン中に滴下される。この沈殿のために使用したアルコールの含水率は、好適に約0〜9%(m/m)である。
これらの方法を使用することで獲得したアズトレオナムL-リジンは2〜8℃で3月の間という点では安定であった:
1.アズトレオナムの含有率は、限界の60〜66%において定常であった;そして
2.0.3面積%を越える不純物は無かった。
1.アズトレオナムの含有率は、限界の60〜66%において定常であった;そして
2.0.3面積%を越える不純物は無かった。
実施例
HPLC法を使用することでアズトレオナムリジン塩の不純物含有率を下のように特定した:
a.アズトレオナムリジン塩サンプルを0.02MのKH2PO4バッファー溶液(pHを2.0に、25%(w/w)リン酸により調節した)希釈剤中に溶かし、
b.このサンプル溶液(約10μl)を100.0mm×4.0mmの、3μmRP-18 HPLCカラムに注入し、
c.下記のプロファイルにより0.02MのKH2PO4バッファー溶液(pHを3.0に25％(w/w)のリン酸で調節した) (A)とアセトニトリル(B)の混合物により勾配溶離させ：
d.各不純物の量を、UV検出器及び適切な記録装置により230nmの波長において測定した。
e.各不純物の量を濃度2.5g/mlのアズトレオナム標準試薬を参照することにより計算した。
HPLC法を使用することでアズトレオナムリジン塩の不純物含有率を下のように特定した:
a.アズトレオナムリジン塩サンプルを0.02MのKH2PO4バッファー溶液(pHを2.0に、25%(w/w)リン酸により調節した)希釈剤中に溶かし、
b.このサンプル溶液(約10μl)を100.0mm×4.0mmの、3μmRP-18 HPLCカラムに注入し、
c.下記のプロファイルにより0.02MのKH2PO4バッファー溶液(pHを3.0に25％(w/w)のリン酸で調節した) (A)とアセトニトリル(B)の混合物により勾配溶離させ：
e.各不純物の量を濃度2.5g/mlのアズトレオナム標準試薬を参照することにより計算した。
上記方法において、アズトレオナムは約10.2分のリテンションタイムを有する。
HPLC法を使用することでアズトレオナムリジン塩の 含有率を次のようにして特定した:
a.アズトレオナムリジン塩サンプルを0.02MのKH2PO4バッファー溶液(pHを3.0に、25%(w/w)リン酸により調節した)とメタノール(80：20)希釈剤の混合物に溶かし、
b.このサンプル溶液(約10μl)を50.0mm×4.6mmの、3μmRP-18 HPLCカラムに注入し、
c.0.02MのKH2PO4バッファー溶液(pHを3.0に25％(w/w)のリン酸で調節した)とメタノールの混合物(83：17％(v/v)比)により1.5ml/minで定組成溶出させる。
d.各不純物の量を、270nmの波長においてUV検出器及び適切な記録装置により測定する。
e.濃度100μg/mlのアズトレオナム標準試薬を参照することにより含有率を計算する。
a.アズトレオナムリジン塩サンプルを0.02MのKH2PO4バッファー溶液(pHを3.0に、25%(w/w)リン酸により調節した)とメタノール(80：20)希釈剤の混合物に溶かし、
b.このサンプル溶液(約10μl)を50.0mm×4.6mmの、3μmRP-18 HPLCカラムに注入し、
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d.各不純物の量を、270nmの波長においてUV検出器及び適切な記録装置により測定する。
e.濃度100μg/mlのアズトレオナム標準試薬を参照することにより含有率を計算する。
上記方法において、アズトレオナムは約2.3分のリテンションタイムを有する。
実施例1
アズトレオナム(5.00g、含水率:12.2%)を0〜5℃において25mlの蒸留水中で懸濁させた。13.5mlの蒸留水中2.70gのL-リジンの溶液を上記懸濁に、冷却しながら(氷水浴)滴下して加えた。この方法によって獲得したアズトレオナムL-リジン塩の溶液をガラスろ過器上でろ過して凍結乾燥させた。
産物:白色破片
収量:6.8g(量)
アズトレオナム(5.00g、含水率:12.2%)を0〜5℃において25mlの蒸留水中で懸濁させた。13.5mlの蒸留水中2.70gのL-リジンの溶液を上記懸濁に、冷却しながら(氷水浴)滴下して加えた。この方法によって獲得したアズトレオナムL-リジン塩の溶液をガラスろ過器上でろ過して凍結乾燥させた。
産物:白色破片
収量:6.8g(量)
実施例2
アズトレオナム(35.0g、含水率:12.6%)を0〜5℃において230mlの蒸留水中で懸濁させた。45mlの蒸留水中17.5gのL-リジンの溶液を上記懸濁に、冷却しながら(氷水浴)滴下して加えた。この方法によって獲得したアズトレオナムL-リジン塩の溶液を、チャコールで脱色し、ガラスフィルター上でろ過して、実験室噴霧乾燥器Buchi B-191を使用することで噴霧乾燥させた。
収量:31g(62％)
アズトレオナム(35.0g、含水率:12.6%)を0〜5℃において230mlの蒸留水中で懸濁させた。45mlの蒸留水中17.5gのL-リジンの溶液を上記懸濁に、冷却しながら(氷水浴)滴下して加えた。この方法によって獲得したアズトレオナムL-リジン塩の溶液を、チャコールで脱色し、ガラスフィルター上でろ過して、実験室噴霧乾燥器Buchi B-191を使用することで噴霧乾燥させた。
収量:31g(62％)
この例により生産したアズトレオナムL-リジン塩は、約2〜8℃で3月に渡り保存した後、0.3面積%を超える不純物を何ら含まず、そして/又はアズトレオナムを約63重量％以上維持する。
実施例3
アズトレオナム(3.50g、含水率:11.3%)を0〜5℃において8mlの蒸留水中で懸濁させた。3.5mlの蒸留水中1.80gのL-リジンの溶液を上記懸濁に、冷却しながら(氷水浴)滴下して加えた。この方法によって獲得したアズトレオナムL-リジン塩の溶液を23mlのエタノールで希釈して、60mlのエタノール及び4.75mlの水の撹拌した混合物に0〜5℃で15minに渡り滴下して加えた。120mlの純粋なエタノールをアズトレオナムL-リジン塩溶液(同時期間における他の滴下漏斗に由来する溶液を除く)と一緒に滴下して加えた。この沈殿をろ過して空気循環オーブン中38℃で乾燥させた。
産物:白色粉末
収量:3.86g(77%)
アズトレオナム(3.50g、含水率:11.3%)を0〜5℃において8mlの蒸留水中で懸濁させた。3.5mlの蒸留水中1.80gのL-リジンの溶液を上記懸濁に、冷却しながら(氷水浴)滴下して加えた。この方法によって獲得したアズトレオナムL-リジン塩の溶液を23mlのエタノールで希釈して、60mlのエタノール及び4.75mlの水の撹拌した混合物に0〜5℃で15minに渡り滴下して加えた。120mlの純粋なエタノールをアズトレオナムL-リジン塩溶液(同時期間における他の滴下漏斗に由来する溶液を除く)と一緒に滴下して加えた。この沈殿をろ過して空気循環オーブン中38℃で乾燥させた。
産物:白色粉末
収量:3.86g(77%)
特定の好適な実施態様を参照に本発明は記載され且つそれは例を伴い説明されており、当業者は、本明細書中に開示したように本発明の精神及び範囲から逸脱することなく記載及び説明されたような本発明の変形を理解するだろう。
Claims (3)
- アズトレオナムＬ−リジンの水性溶液からアズトレオナムＬ−リジンを沈殿させることを含んで成るアゼトレオナムのＬ−リジン塩を調製するための方法であって、ここで前記水性溶液は５．５以下のｐＨを有し、該アズトレオナムＬ−リジンの水性溶液をアセトン及びエタノールから選択される有機溶媒中に滴下する方法。
- 非晶質アズトレオナムリジン塩中の不純物の量を特定するための方法であって、前記方法は：
前記アズトレオナムリジン塩を、２５重量％のリン酸によりｐＨを２に調整した、０．０２ＭのＫＨ2ＰＯ4バッファー溶液中に溶かすことによってサンプル溶液を形成し；
前記アズトレオナムリジン塩溶液のサンプルをＨＰＬＣカラム中へと注入し；
前記注入したサンプルを、ＫＨ2ＰＯ4バッファー溶液（Ａ）とアセトニトリル（Ｂ）の混合物により溶離させ、ここで前記バッファー溶液（Ａ）は０．０２Ｍの濃度を有し且つｐＨを３へと２５重量％のリン酸で調節しており、注入したサンプルを勾配溶離させ；そして
ＵＶ検出器により２３０ｎｍの波長において測定し、２．５ｇ／ｍｌの濃度におけるアズトレオナム標準試薬を参照することにより少なくとも１種類の不純物の量を特定する、
ことを含んで成る方法。 - 非晶質アズトレオナムリジン塩中の不純物の量を特定するための方法であって、前記方法は：
前記アズトレオナムリジン塩を、２５重量％のリン酸によりｐＨを３に調整した、０．０２ＭのＫＨ2ＰＯ4バッファー溶液とメタノールの混合物に溶かすことによってサンプル溶液を形成し；
前記アズトレオナムリジン塩溶液のサンプルをＨＰＬＣカラム中へと注入し；
前記注入したサンプルを、２５重量％のリン酸によりｐＨを３に調整した、０．０２ＭのＫＨ2ＰＯ4バッファー溶液とメタノールの８３：１７の体積比における混合物により１．５ｍｌ／ｍｉｎで溶離させ、ここで、該注入したサンプルは定組成溶離され；
少なくとも１種類の不純物の量を２７０ｎｍの波長でＵＶ検出器により測定し；そして
不純物の量を、１００μｇ／ｍｌの濃度におけるアズトレオナム標準試薬を参照することにより特定する、
ことを含んで成る方法。
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