JP2005500267A - 乳酸菌からのリポテイコ酸、およびグラム陰性菌、潜在的病原性グラム陽性菌によって媒介される免疫応答を調節するためのその使用 - Google Patents
乳酸菌からのリポテイコ酸、およびグラム陰性菌、潜在的病原性グラム陽性菌によって媒介される免疫応答を調節するためのその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
【0001】
本発明は、グラム陰性菌、潜在的病原性グラム陽性菌及び/又はそれらの誘導体によって誘導される免疫応答を調節するための、乳酸菌からのリポテイコ酸を含む組成物に関する。本発明は、胃腸管、骨、皮膚、眼、耳、肺及び口腔中の、細菌のコロニー形成、免疫応答を調節するため、細菌媒介性疾患及び感染と関連がある炎症過程を減少させるための、医薬、化粧品用、皮膚科用又は眼科用の経口又は局所製品、食物又はペットフード組成物の製造における、活性成分としての乳酸菌からのリポテイコ酸の使用にも関する。本発明は、その中の選択したリポテイコ酸にも関する。
【背景技術】
【0002】
分娩時には、さまざまな微生物接種原による、以前に無菌状態であった胎児の腸のコロニー形成がある。腸微生物相の確立は、胃腸管の決まった領域で安定した個体群が確立される前の、生命の第1日中の非常に動的なプロセスである。第1の大腸菌及びStreptococci種(Mata、L.J.and J.J.Urrutia.1971.Ann N Y Acad Sci176:93〜108)、次いで母乳育ちの赤ん坊において非常に優勢であり、潜在的病原菌に対していくらかの防御を与える、ビフィズス菌の微生物相(Gibson、G.R.and X.Wang.1994.J Appl Bacteriol.77:412〜420)による、一連のコロニー形成がある。
【0003】
lactobacilli及びbifidobacteriaなどの乳酸菌(LAB)は、ヒト成人の胃腸管の正常共生生物である。共生(probiotics)と名付けられた、これらの属から選択された菌株は、宿主に経口的に投与すると、健康上の利点がある(Brassart、D.and E.J.Schiffrin.1997.Trends Food Sci Technol 9:321〜326)。片利共生のLABと同様に、共生は病原性微生物を相殺し、免疫防御機構を刺激する。これらの生物学的影響の根底にある正確な機構についてはほとんど知られていないが、健康上の利点を発揮する可能性が最も高い菌株は、おそらくその細胞壁中のリポテイコ酸(LTA)によって腸上皮に一時的に付着することができる菌株であることは、広く認められている。
【0004】
LTAは、疎水性脂質成分に連結した、複合グリセロ−リン酸ポリマーである(Fischer、W.1990.「糖脂質、リン糖脂質及びスルホ糖脂質」の中の、「細菌のリン糖脂質及びリポテイコ酸」(Bacterial phophoglycolipids and lipoteichoic acids.In Glycolipids、phosphoglycolipids and sulfoglycolipids)M.Kates、editor.Hanahan、D.J.、New York and London.123〜234)。LTAは大部分のグラム陽性菌の細胞壁の成分であり、異なる細菌ではLTAは非常に多様であるが、LTAは、グラム陰性菌の細胞壁中で見られるLPSと構造類似性を有する。
【0005】
グラム陰性菌からのLPSは、免疫細胞に対するその前炎症的影響で有名であるが、グラム陽性菌からのLTAを使用する作業はあまりなされていない。それにもかかわらず、特定の種の細菌からのLTAのみが、このような影響を媒介するようである(Suda、Y他、1995、FEMS Immunol Med Microbiol 12:97〜112;Arakaki、R他、1998、FEMS Immunol Med Microbiol 22:283〜291)
【0006】
グラム陽性菌からのLTAは、細菌の菌株ごとに非常な多様性を示すが、グラム陰性菌の細胞壁中に存在するLPSといくらかの構造類似性がある。パターン認識受容体(PRR)は、細菌構造の保存領域、及び宿主へのシグナル、細菌接種原の存在を認識する。骨髄細胞上に存在するグリコシルホスファチジルイノシトール(GPI)−アンカー型糖タンパク質、CD14は、1つのこのような受容体である。CD14がLTAとLPSの両方に結合することができることは、現在知られている。実際、グラム陰性菌によって引き起こされる敗血症は、単球−マクロファージの膜上のCD14へのLPSの結合によるものである。可溶形のCD14受容体が、LPSのCD14陰性細胞への結合を媒介している証拠が増加している。しかしながら、この分子は、他の細菌成分、例えばペプチドグリカン、リポアラビノマンナン及びマネロン酸ポリマーなども認識する(Dziarski、R他、2000.Chem Immunol.74:83〜107)。生きたグラム陽性菌又はその細胞壁成分を投与した後ではなく、非病原性大腸菌又はそのLPSを投与した後に(Labeta、M.O.他、2000.J Exp Med191:1807〜1812)、ヒト母乳中に存在する可溶形のCD14(sCD14)がヒトの腸上皮細胞(IEC)を刺激して、サイトカインを放出することを、我々は報告してきている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明は、ヒト又は動物の胃腸管、骨、皮膚、眼、肺、耳及び口腔中の、細菌のコロニー形成又は感染中に関連する免疫応答を調節すること、及びそれによって誘導される任意の炎症応答を予防又は減少させることができる組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0008】
したがって第1の態様では本発明は、グラム陰性菌、潜在的病原性グラム陽性菌及び/又はそれらの誘導体によって誘導される免疫応答を調節するための、乳酸菌からのリポテイコ酸を活性成分として含む組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【0009】
乳酸菌からのリポテイコ酸を含むこの組成物は、免疫恒常性を維持し、グラム陰性菌によって誘導される炎症過程、及び/又はLPS媒介の障害を予防するかあるいは減少させることができる。この組成物は、病原性又は潜在的病原性グラム陽性菌、及び/又はLTA媒介の障害に対して使用することもできる。
【0010】
実際、たとえばLactobacillus johnsonii菌株La1及びLactobacillus acidophilus菌株La10などの乳酸菌株からのLTAの、大腸菌及びSalmonella enteridisから精製したLPS、又はすべて大腸菌菌株で攻撃されたIECの応答性に対する、相殺的影響が存在することが見出されている。さらに、ヒト乳汁の存在下においてLPSと同時に、いずれかのLactobacilli菌株からのLTAを与えると、LPS−sCD14媒介のIL−8の産生が阻害された。
【0011】
前記組成物は医薬、経口用又は局所用の化粧、皮膚用又は眼科用製品、食物又はペットフード組成物であってよい。前記組成物は、胃腸管、骨、皮膚、眼、肺、耳及び口腔中の細菌媒介性疾患又はLPS媒介の障害と関連がある炎症過程に対する影響があり、これを使用して、前記組織中の細菌のコロニー形成及び免疫応答を調節することができる。
【0012】
他の態様では、本発明は、CD14に結合するその能力、及びIECからのIL−8又はTNF−αなどの前炎症性サイトカインの放出を誘導することができないことによって選択されている、乳酸菌からのリポテイコ酸を提供する。
【0013】
経口的に与えると、本発明のリポテイコ酸を使用して、胃腸管中だけでなく、骨、皮膚、眼、耳、肺及び口腔中でも、免疫恒常性を維持し、細菌のコロニー形成を調節し、あるいは細菌媒介性疾患及び感染、又はLTA/LPS媒介の疾患を標的化することができる。
【0014】
したがって他の態様では、本発明は、グラム陰性菌及び/又はその誘導体によって誘導される免疫応答を調節することを目的とする組成物を調製するための、乳酸菌からの少なくとも1つのリポテイコ酸の使用を提供する。リポテイコ酸は、ヒト又は動物中の細菌媒介性疾患又はLTA/LPS媒介障害と関連がある炎症過程を減少させるための、医薬、クリーム又はローションなどの局所用製品、食物又はペットフード組成物の製造において使用することができる。
【0015】
他の態様では本発明は、ヒト又は動物中の前述の応答を調節する方法であって、乳酸菌からの有効量のリポテイコ酸、又はそれを含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【0016】
他の態様では本発明は、ペット動物中でグラム陰性菌、潜在的病原性グラム陽性菌及び/又はそれらの誘導体によって誘導される免疫応答を調節する方法であって、そのような応答を調節することができる共生細菌株の成分を含む組成物を、ペット動物に投与することを含む方法を提供する。
【0017】
この方法は、共生(probiotic)微生物、その培養物の上澄み、又はその代謝産物を含む組成物をペット動物に投与することを含んでよく、前記共生微生物はペット動物の腸上皮に少なくとも一時的に付着することができる。
【0018】
一実施形態では、本発明の方法は、栄養学的にバランスの取れた食事の成分として組成物を投与することを含む。好ましい実施形態では、この成分が、湿っているかあるいは乾燥したペットフード配合物中に含まれる。
【0019】
最後の態様では、本発明は、栄養学的にバランスの取れた食事、及びペット動物中でグラム陰性菌株、潜在的病原性グラム陽性菌株及び/又はそれらの誘導体によって誘導される免疫応答を調節するその能力によって選択された活性成分を含む、ペットフード配合物に関する。
【0020】
一実施形態では、活性成分は、LTAを有する微生物を含む。LTAは、前記微生物の細胞壁中に存在することが好ましい。
【0021】
微生物は、それを摂取するペットの腸上皮に一時的に付着することができる、共生微生物であることが好ましい。好ましい実施形態では、微生物は乳酸菌である。
【0022】
本発明の1つの利点は、グラム陰性菌、病原性又は潜在的病原性グラム陽性菌、又はこれらの誘導体LPS又はLTAに対する免疫応答を制御するための手段、特にIECによるIL−8、TNF−α及び上皮細胞由来の好中球活性化タンパク質(ENA)−78などの、前炎症性サイトカインの産生などの炎症過程を減少させる手段を、本発明が提供することである。
【0023】
本発明の他の利点は、たとえばIL−8及びTNF−αなどの前炎症性サイトカインの放出を減少させることによって、マクロファージの免疫応答を下方制御するための手段を、本発明が提供することである。
【0024】
本発明の更に他の利点は、本発明の食品組成物を単に消費することによって、哺乳動物の防御免疫プロセスが改善され、有害な炎症及び感染の危険性が低下する可能性があることである。医薬の静脈内又は皮下投与は専門知識を必要とし、経口投与と比較すると、それは患者に対してそれほど安全、好都合、あるいは許容可能ではないことは理解されるであろう。これらの事柄を照らしてみると、本発明は、経口的に投与することができる栄養及び/又は治療製品という、明らかな利点を与える。
【0025】
さらに本発明は、食品等級の細菌種、及びGRAS(Generally Regarded As Safe)状態を有するような細菌種からのLTAを使用し、共生生物に起因するいくつかの利点を提供する。このように本発明は、生きている共生生物を使用することができない臨床的障害及び感染用の、滅菌済み医薬、経腸又は局所用組成物において使用することができる。
【0026】
詳細な説明
以下の説明中では、以下の略語を使用している:ENA−78、上皮細胞由来の好中球活性化タンパク質−78;HM、ヒト乳汁;IEC、腸上皮細胞;IL、インターロイキン;LPS,;リポ多糖;LTA、リポテイコ酸;mAb、モノクローナル抗体;PBMC、末梢血単核細胞;PRR、パターン認識受容体;TNF、腫瘍壊死因子。
【0027】
最後に「NCC」は、Nestle Culture Collection(Nestle Research Centre,Verschez−les−Blanc、Lausanne、Switzerland)を示す。
【0028】
第1の態様は、グラム陰性菌、潜在的病原性グラム陽性菌及び/又はそれらの誘導体によって誘導される免疫応答、特に炎症過程を調節するための、乳酸菌からのリポテイコ酸を含む組成物に関する。
【0029】
このような炎症過程は、たとえばEscherichia ssp.、Helicobacter spp、Samonella sppなどのグラム陰性菌及び/又はグラム陰性菌のそのLPSによって誘導される可能性がある。このような炎症過程は、病原性又は潜在的病原性グラム陽性菌、すなわち、いくつかの条件で病原性になる可能性がある細菌によって、誘導される可能性もある。
【0030】
乳酸菌からのリポテイコ酸は、CD14に結合するその能力、及びIECからのIL−8又はTNF−αなどの前炎症性サイトカインの放出を誘導できないことによって選択されていることが好ましい。リポテイコ酸は、その脂質成分を含むはずである。
【0031】
リポテイコ酸は、Lactobacillus、Bifidobacterium又はStreptococcus属に属する細菌、たとえば、Lactobacillus acidophilus、Lactobacillus gasseri、Lactobacillus johnsonii、Lactobacillus helveticus、Lactobacillus casei、Lactobacillus plantarum、Bifidobacterium bifidum、Bifidobacterium longum、Bifidobacterium infantis、Bifidobacterium animalis、Streptococcus thermophilus種など、最も好ましくはLactobacillus johnsonii菌株La1(NCC533)、Lactobacillus acidophilus菌株La10(NCC90)、及びLactobacillus gasseri(NCC2493)から単離されることが好ましい。
【0032】
たとえば、菌株Lactobacillus johnsoniiNCC533、Lactobacillus acidophilusNCC90は、Institut Pasteur、28rue du Docteur Roux、F−75024 Paris cedex 15、FRANCEに、それぞれ92年6月30日、及び99年10月12日に、それぞれ寄託番号CNCM I−1225及びCNCM I−2332で寄託されている。
【0033】
最も好ましい実施形態では、乳酸菌からのLTAは、sCD14などの分子と組み合わせて使用することができる。
【0034】
リポテイコ酸、及び/又はリポテイコ酸を生成する乳酸菌、及び/又は乳酸菌の培養物の上澄みは、乳児の栄養、ペットの栄養及び動物飼料用、臨床栄養用又は医薬的施用のための乾燥状又は液体状食品組成物又は経腸栄養物に取り込ませることができる。
【0035】
局所用(クリーム及び軟膏)又は経口用調製物、眼科的施用物(洗眼剤)、又は経口用施用物(口内洗剤、練り歯磨き)の形での、化粧的又は皮膚科的施用に、それを使用することもできる。LTAを使用して、耳感染を予防することができると思われる。さらに、製品中のLTAを使用して、LPS媒介の骨障害を予防することができる。
【0036】
したがって前記組成物は、医薬、経口用又は局所用化粧品、皮膚科的又は眼科的調製物、食物又はペットフード組成物であってよい。
【0037】
使用するリポテイコ酸の量は変化してよいが、食品組成物中の細菌のレベルに対応し、105cfu/g〜約1011cfu/g、最も好ましくは約107cfu/g〜109cfu/gで変化してよい。医薬調製物の場合、LTAの量は変化し、細菌の量に対応してよく、105cfu/g〜1016cfu/g、好ましくは約107cfu/g〜1010cfu/gで変化する。
【0038】
リポテイコ酸は、胃腸管、骨、皮膚、眼、耳、肺及び口腔中の、細菌媒介性疾患又はLTA/LPS媒介障害と関連がある炎症過程に対して影響がある。
【0039】
より詳細には、これらの製品は、新生児期中の細菌のコロニー形成及び感染、したがって幼児の免疫適格性を改変し、また臨床栄養法では、これらを使用して、敗血症、細菌の移動、炎症、感染及び疾患、及び細菌の過剰増殖を治療することができると思われる。
【0040】
好ましい実施形態では組成物は、完全な栄養学的にバランスの取れた食事又はペットフードであってよい。組成物は、たとえば食用サプリメントであってもよい。
【0041】
ヒトが消費するための食品組成物を調製する場合、それは完全栄養調合乳、乳製品、冷蔵されているかあるいは貯蔵安定な飲料、スープ、食用サプリメント、食事代替品、栄養バー又は菓子類であってよい。
【0042】
本発明のリポテイコ酸、及び/又はリポテイコ酸を生成する乳酸菌、及び/又は乳酸菌の培養物の上澄み以外に、栄養調合乳はタンパク質の源を含んでよい。食用タンパク質を、タンパク質源として使用することが好ましい。食用タンパク質は任意の適切なタンパク質、たとえば動物性タンパク質(乳タンパク質、肉のタンパク質及び卵のタンパク質など)、植物性タンパク質(大豆のタンパク質、小麦のタンパク質、米のタンパク質、及びエンドウ豆のタンパク質など)、遊離アミノ酸の混合物、又はこれらの組み合わせであってよい。乳タンパク質、例えばカゼイン、ホエータンパク質、及び大豆のタンパク質が特に好ましい。組成物は、炭水化物の源及び脂肪の源も含んでよい。
【0043】
栄養調合乳が脂肪源を含む場合、その脂肪源は、栄養調合乳の約5%〜約55%のエネルギー、たとえば約20%〜約50%のエネルギーを与えることが好ましい。脂肪源を構成する脂質は、任意の適切な脂肪又は脂肪の混合物であってよい。植物性脂肪、たとえば大豆油、パーム油、ココナッツ油、ベニバナ油、ヒマワリ油、コーン油、カノーラ油、レシチンなどが、特に適している。乳脂肪などの動物性脂肪を、望むならば加えることもできる。
【0044】
炭水化物の源を、栄養調合乳に加えることができる。炭水化物の源は、栄養組成物の約40%〜約80%のエネルギーを与えることが好ましい。任意の適切な炭水化物、たとえばスクロース、ラクトース、グルコース、フルクトース、固形コーンシロップ、及びマルトデキストリン、及びこれらの混合物を使用することができる。食物繊維を、望むならば加えることもできる。それを使用する場合は、栄養調合乳の約5%までのエネルギーを含むことが好ましい。食物繊維は、たとえば大豆、エンドウ豆、オート麦、ペクチン、グアーゴム、アラビアゴム、及びフラクトオリゴ糖を含めた、任意の適切な源からのものであってよい。
【0045】
適切なビタミン及びミネラルが、適切なガイドラインを満たす量で栄養調合乳中に含まれてよい。
【0046】
1つ又は複数の食品等級の乳化剤、たとえばモノ及びジグリセリドのジアセチル酒石酸エステル、レシチン、及びモノ及びジグリセリドを、望むならば栄養調合乳中に取り込ませることができる。同様に適切な塩及び安定剤が含まれてよい。
【0047】
栄養調合乳は、たとえば粉末、錠剤、カプセル、液体濃縮物、固形品、又はすぐに飲むことができる飲料の形で、腸内に投与可能であることが好ましい。粉末状の栄養調合乳を生成することを望む場合、均質化した混合物を、噴霧乾燥機又は凍結乾燥機などの適切な乾燥装置に移し、粉末に転換する。
【0048】
他の実施形態では、通常の食品を、本発明の乳酸菌からの少なくとも1つのリポテイコ酸を用いて、栄養価を高めることができる。たとえば、発酵乳、ヨーグルト、新鮮なチーズ、レンネット凝固させた乳、菓子物品、たとえば甘味又は加糖した飲料、菓子バー、朝食用シリアルフレーク又はバー、飲料、乳粉末、大豆系製品、非発酵乳製品、又は臨床栄養用の栄養サプリメント。
【0049】
他の実施形態では、栄養学的に完全なペットフードを調製することができる。この栄養学的に完全なペットフードは、任意の適切な形、たとえば乾燥形、やや湿った形、あるいは湿った形であってよい。栄養学的に完全なペットフードは、冷蔵されているかあるいは貯蔵安定なペットフード製品であってよい。これらのペットフードは、従来通りに製造することができる。本発明のリポテイコ酸以外に、これらのペットフードは、任意の1つ又は複数の炭水化物源、タンパク質源及び脂肪源を含んでよい。
【0050】
任意の適切な炭水化物源を使用することができる。炭水化物源は、穀粒、穀粉及び澱粉の形で与えられることが好ましい。たとえば炭水化物源は米、オオムギ、モロコシ、キビ、オート麦、コーンミール又は小麦粉であってよい。スクロース、グルコースなどの単糖類、及びコーンシロップも使用することができる。炭水化物源によって与えられる炭水化物の量は、望むように選択することができる。たとえば、ペットフードは約60重量%までの炭水化物を含んでよい。
【0051】
適切なタンパク質源を、任意の適切な動物性又は植物性タンパク質源、たとえば筋肉又は骨格の肉、肉及び骨粉、家禽類の粉末、魚類の粉末、乳タンパク質、コーングルテン、小麦グルテン、大豆粉、大豆タンパク質の濃縮物、大豆タンパク質の単離物、卵のタンパク質、ホエー、カゼイン、グルテンなどから選択することができる。タンパク質源によって与えられるタンパク質の量は、望むように選択することができる。たとえばペットフードは、乾燥状態で約12重量%〜約70重量%のタンパク質を含んでよい。
【0052】
ペットフードは脂肪源を含んでよい。任意の適切な脂肪源として、動物性脂肪と植物性脂肪のいずれも使用することができる。脂肪源は、獣脂などの動物性の脂肪源であることが好ましい。コーン油、ヒマワリ油、ベニバナ油、菜種油、大豆油、オリーブ油、及びモノ不飽和及びポリ不飽和脂肪酸が豊富な他の油などの植物油も使用することができる。必須脂肪酸(リノール酸及びα−リノール酸)に加えて、脂肪源は長鎖脂肪酸を含んでよい。脂肪源によって与えられる脂肪の量は、望むように選択することができる。たとえばペットフードは、乾燥状態で約5重量%〜約40重量%の脂肪を含んでよい。ペットフードは、比較的少ない量の脂肪を有することが好ましい。
【0053】
ペットフードは、長鎖脂肪酸などの他の活性成分を含んでよい。適切な長鎖脂肪酸には、α−リノール酸、γ−リノール酸、リノール酸、エイコサペンタエン酸、及びドコサヘキサエン酸がある。魚類の油は、エイコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸の適切な源である。ボレージ油、ブラックカレントシードオイル、及びマツヨイグサの油は、γ−リノール酸の適切な源である。ベニバナ油、ヒマワリ油、コーン油、及び大豆油は、リノール酸の適切な源である。
【0054】
炭水化物、タンパク質及び脂肪源の選択は重要ではなく、動物の栄養的必要性、嗜好性に関する考慮事項、及び製造する製品のタイプに基づいて選択されるであろう。さらに、さまざまな他の成分、たとえば糖、塩、スパイス、調味料、ビタミン、ミネラル、香料剤、ガム、前生物的合成物(プレバイオティクス:prebiotics)及び共生(プロバイオティック)微生物も、望むようにペットフード中に取り込ませることができる。
【0055】
したがって、共生微生物は、動物が消費するのに適しており、腸内の微生物バランスを改善することができる、1つ又は複数の微生物から選択することができる。共生微生物は、粉末状、乾燥形、特に胞子を形成する微生物に関しては胞子の形であってよい。さらに望むならば、共生微生物を、たとえば糖マトリクス、脂肪マトリクス又は多糖マトリクス中に被包して、生存の確率をさらに高めることができる。
【0056】
乾燥したペットフードに関しては、適切な方法は押し出し調理であるが、ベーキング及び他の適切な方法を使用することができる。押し出し調理すると、乾燥したペットフードは、通常は粗びき穀物の形で与えられる。前生物的合成物を使用する場合、前生物的合成物を加工前に、乾燥したペットフードの他の成分と混合させることができる。適切な方法が、欧州特許出願第0850569号中に記載されている。共生微生物を使用する場合、微生物は乾燥したペットフード上にコーティングするか、あるいはその中に充填するのが最適である。適切な方法が、欧州特許出願第0862863号中に記載されている。
【0057】
湿っているペットフードに関しては、米国特許第4,781,939号及び5,132,137号中に記載された方法を使用して、模造の肉製品を製造することができる。塊型の製品を製造するための他の手順、たとえばスチームオーブン中での調理も使用することができる。あるいは、適切な肉材料を乳化して肉の乳濁液を生成させ、適切なゲル化剤を加え、缶又は他の容器に充填する前に肉の乳濁液を加熱することによって、ローフ型の製品を製造することができる。
【0058】
以下の実施例は例示のためにのみ提供され、決して本出願の主題を制限するものとして解釈すべきではない。パーセンテージ及び部は、他に特に指示しない限りは重量によるものとする。実施例は、図面の簡単な説明の前に置く。
【実施例1】
【0059】
Lactobacillus johnsonii菌株NCC533、及びLactobacillus acidophilus菌株NCC90からのリポテイコ酸は、ヒト腸上皮細胞のLPS又はグラム陰性菌に対する応答性を相殺する。
物質及び方法
細胞、培地及び試薬。 ヒト結腸腺癌細胞系HT29を、American Type Culture Collection(ATCC、Manassas、VA.ATCC:HTB−38)から得た。未分化細胞は、5%CO2/空気インキュベータ内の、10%ウシ胎児血清(FCS;Amimed BioConcept、Allschwill、Switzerland)を補充したグルコース含有DMEM中に37℃で保ち、一方分化した細胞は、グルコースを含まない培地中で増殖させた。細胞単層が90%の集合状態に達するまで、培養基は2日毎に交換した。ヒト末梢血単核細胞(PBMC)を、Ficoll−Isopaque(Pharmacia)密度勾配遠心分離によって、健康な成人ドナーのヘパリン血から単離した。単離したPBMCを3回洗浄し、1%FCSを補充したRPMI1640培地(Life Technologies、address)に再懸濁させた。大腸菌及びSalmonella enteritidis菌株からのLPSは、Sigma Chemical Co.(StLouis、MO)から購入した。ネズミ抗−CD14モノクローナル抗体MY4(IgG2b)は、Coulter(Instrumentation Laboratory AG、Switzerland)から購入した。アイソタイプの適合する対照mAbは、MOPC141(Sigma)に由来するマウスIgG2b(kappa)であった。ヒト母乳は、健康な母親から得た。搾乳器による圧搾によって滅菌遠心分離チューブ中に、分娩後70日までのサンプルを得て、2時間の回収中に加工した。200×gで30分間の遠心分離の後に、非細胞性の脂質を含まない分画を、使用するまで−80℃に凍結させた。
【0060】
LTAの単離及び精製。
Lactobacillus johnsonii La1 NCC533、及びLactobacillus acidophilus La10 NCC90からのLTAを、Fischer他(Fischer、W他、1983.Eur.J Biochem133:523〜530)の方法に従って単離した。簡潔に言うと、細菌をMRSブロス中で一晩培養し、採取し、800mg wet wt/mlの0.1M酢酸ナトリウムpH4.5のバッファーに再懸濁させた。次いで2倍容のメタノール、及び1倍容のクロロホルムと一晩室温で混合させることによって、細菌を脱脂した。脱脂した細菌を濾過によって回収し、2倍容のメタノールで洗浄し、バッファー1ml当たり細菌500mgの濃度で、0.1M酢酸ナトリウムpH4.7に再懸濁させた。この懸濁液を等体積の温かい80%w/vフェノール水溶液と混合させ、65℃の水浴中で45分間絶えず攪拌した。冷却後、形成された乳濁液を4℃において5000×gで30分間遠心分離にかけた。次いで上側の水性層を、0.1M酢酸ナトリウムpH5で充分に透析した(留分6〜8kDa)。核酸は30U/mlのDNAseI(Sigma)、9U/mlのリボヌクレアーゼA(Sigma)を用いて、5mMのMgSO4、40mMのEDTA二ナトリウム及び0.2mMのNaN3中において消化し(室温で24時間)、1mlのトルエンを加えて、細菌汚染を防いだ。消化産物を0.1M酢酸ナトリウムpH4.7でもう1度透析し、1−プロパノールを用いて15%に調整した。0.1M酢酸ナトリウム及び15%1−プロパノール中で平衡状態にした、流量0.1ml/1分の、オクチルセファロースカラムにこれを施した。5mlの分画を回収した。LTAの溶離を、同じバッファー中において15%〜80%1−プロパノールの勾配で、流量0.5ml/1分で行った。3mlの分画を回収した。1−プロパノール濃度の監視は、屈折率を測定することによって行った。それぞれの分画を、全中性糖(Dubois、M.A.他、「糖類及び関連物質を決定するための比色法(Colorimetric method for determination of sugars and related substances.)」Anal Chem28:350〜356)、リン(Chen、P.S.他、1956.「リンの微量定量法(Microdetermination of phosphorus.)」Anal Chem28:1756〜1758)、核酸の含量、及び屈折率に関して分析した。ピークの物質をロータリーエバポレーター(rotavap)で濃縮して、プロパノールを除去し、水で充分に透析した。濃縮後、0.1M酢酸ナトリウムpH4.7、1mlのCaCl2及びMgCl2を加え、小分けにした各分量を−20℃に凍結させた。La1 LTAの抗原活性を、近年記載されたELISA(Granato、D.他、1999.Appl Environ Microbiol 65:1071〜1077)によって確認した。脱アシル化を、Teti他(Teti、G他、1987.Infect Immun55:3057〜3064)によって記載されたように行った。
【0061】
Limulus amoebocyteの溶解物アッセイ。
細胞を曝したすべての試薬を、濁度測定による動的なLimulus amebocyteの溶解物塊アッセイ(E−Toxate(登録商標)アッセイ)によって、エンドトキシン汚染に関して試験した。この試験は、1ml当たり0.05〜0.1エンドトキシン単位(大腸菌0.55:B5 LPS)の感度を有していた。この実験で使用した異なる培地は、不活性であるか、あるいは50pg/ml未満のエンドトキシンを含むことを見出した。
【0062】
細胞の処理。
HT29細胞を、96ウエルの平底プレート中において、細胞104個/ウエルで平板培養した。5日間のインキュベーションの後、HT29細胞を、200μlのDMEM中にヒト乳汁、LPS及び/又はLTAを加える前に、血清を含まない培地で2回洗浄した。いくつかのウエルには、抗−CD14モノクローナル抗体も、20μg/mlの最終濃度で加えた。他の実験では、1%FCSを含むRPMI1640培地にPBMCを懸濁させ、次いで細胞2×105個/ウエルの濃度で96ウエルの平底プレート中に平板培養した。次いで細胞をLTAと共に37℃で30分間インキュベートし、次いでLPSで刺激した。37℃での24時間のインキュベーションの後、上澄みを回収し、サイトカイン含量をさらに測定するために−20℃で保存した。細胞の生存能力を、細胞毒性検出キット(Roche Diagnostics)を使用して調べ、これによって損傷した細胞のサイトゾルから上澄みに放出された、乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)活性を測定した。
【0063】
培養物の上澄み中のIL−8及びTNF−αの濃度。
細胞培養物の上澄み中で生成したIL−8の量を、ELISAによって測定した。簡潔に言うと、IL−8に対するモノクローナル抗体(2μg/ml、ImmunoKontakt、Bioggio、Switzerland)を、4℃で一晩インキュベーションすることによって、96ウエルのプレート(Nunc)上にコーティングした。次いでこのプレートを、PBSに溶かした0.05%Tween−20で2回洗浄した。非特異的な結合は、室温でさらに2時間、PBSに溶かした10%FCSでプレートをインキュベートすることによって阻害した。次いでサンプル、すなわちFCS−PBSに溶かした標準濃度の組み換えサイトカイン(15.625〜2000pg/ml.ImmunoKontakt)を、室温で3時間かけて加えた。次いでプレートを、ビオチン標識した抗ヒトIL−8モノクローナル抗体(1μg/ml、ImmunoKontakt)を加える前に、室温でさらに1時間、PBS−Tweenで4回洗浄した。4回の洗浄の後、ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼ(0.5μg/ml、KPL、Bioreba、Reinach、Switzerland)を、室温で1時間かけて加えた。次いでプレートを再度洗浄し、基質(TMBペルオキシダーゼ.KPL)を10〜30分かけて加えた。酵素反応は、1NのHClを加えることによって停止させた。ELISA読み取り装置(Dynex Technologies)の、450nmでの吸光度を読み取った。検出限界は約30pg/mlであった。細胞培養物の上澄み中に放出されたTNF−αの量を、市販のELISAキット(R and D systems)によって測定した。
【0064】
上皮好中球アクチベーター(ENA)−78の、逆転写及びポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)による増幅。
HT29細胞から全細胞RNAを、Trizol法(GIBCO−BRL)を使用して組織培養皿に抽出した。腸上皮細胞から単離したRNAを、モロニーネズミ白血病ウイルスの逆転写酵素(Perkin−Elmer、address)によって逆転写した。簡潔に言うと、RNAサンプル(全RNA0.5μg)、0.5単位のRNase阻害剤、1mMのそれぞれのdNTP、0.5nmol/mlの特異的な3’プライマー、5mMのMgCl2、及び1.25単位の逆転写産物を、製造者によって供給された酵素バッファーを含む、合計体積10μlの反応混合物中でインキュベートした。反応混合物を42℃で30分間インキュベートし、次いで95℃で5分間加熱した。次いで逆転写産物を、サーモサイクラー(Biolabo、Scientific Instruments、Chatel St Denis、Switzerland)上で、Gold DNAポリメラーゼ(Perkin Elmer)によって増幅させた。PCRバッファー、2mMのMgCl2、5μMのそれぞれのdNTP、0.2nmol/mlのENA−78特異的な3’アンチセンス及び5’センスプライマー(それぞれCGTTCTCAGGGAGGCTC及びTCCTTCGAGCTCCTTGTG、Keates他、1997 Am.J.Physiol 273G75〜G82)、及び1.25単位のDNAポリメラーゼ中で、10μlの逆転写産物を使用して、合計体積50μlでPCRを行った。95℃で10分間の最初の変性の後、94℃で45秒間の変性、60℃で1分間のアニーリング、72℃で1分30秒の伸長、次に72℃で7分間の伸長ステップという35サイクルによって、サンプルを増幅させた。すべてのサンプルを、陽性対照としてのβ−アクチンに関するRT−PCRに施した。RT−PCR産物のサンプルを、TAEバッファー中の(臭化エチジウムを含む)1.2%アガロースゲル上に載せ、150Vで1時間の電気泳動によって分離した。RT−PCR産物は、紫外光の下で目に見える状態にした。バンドの正確なサイズは、DNAサイズマーカー(Boehringer Mannheim)と比較することによって決定した。
【0065】
結果
Lactobacillus種からのLTAは、HT29細胞による大腸菌又はLPS誘導型のIL−8、TNF−α及びENA−78放出を阻害する。
我々は、グラム陽性菌又はそれらの誘導体も、ヒト腸上皮細胞のHT29細胞を刺激することができるかどうか調べた。異なるグラム陽性菌を、sCD14の源としてのヒト乳汁の存在下又は不存在下で、HT29細胞と共にインキュベートした。大腸菌とは対照的に、グラム陽性菌L.sakei、L.casei、L.acidophilus菌株La10及びL.johnsonii菌株La1、及びStaphylococcus aureus及びStaphylococcus epidermidusは、sCD14の存在下でさえ、HT29細胞によるIL−8の放出を刺激することができなかった。さらに、La1、La10又はStaphylococcus aureusからのLTAを100μg/mlまでの濃度で加えたときに、IL−8分泌が観察されることはなかった。
【0066】
sCD14はグラム陰性菌とグラム陽性菌の両方の成分を認識することが知られているので、我々は、LTAなどのグラム陽性菌の成分が、HT29細胞に対するグラム陰性菌の影響を相殺することができるかどうかを試験した。この目的のために、HT29細胞を、sCD14の源としてのヒト乳汁、及びLa1(図1A)又はLa10(図1B)のいずれかからのさまざまな量のLTAの存在下又は不存在下においてLPS(10及び100ng/ml)を投与した。予想されたように、sCD14の存在下で10又は100ng/mlの大腸菌LPSに曝したHT29細胞は、多量のIL−8(図1、点線)を放出した。La1(図1A、実線)又はLa10(図1B、実線)のいずれかからのLTAを加えることによって、LPS誘導型のIL−8分泌の顕著な低下が引き起こされた。この阻害活性は用量依存性であり、100〜1000倍過剰なLTAを使用することによって完全な阻害が観察された。LTAの阻害活性が一般的な現象であることを確認するために、他の源のLPSに対するHT29細胞の応答性に対する、LTAの相殺活性を試験した。図2Aに示すように、La1からのLTAは、10又は100ng/mlのSalmonella enteridisからのLPSを投与したHT29細胞による、IL−8分泌を阻害した。さらに、La1からのLTAは、全大腸菌のsCD14のHT29細胞に対する影響を相殺した(図2B)。
【0067】
図3に示すように、La1からのLTA及びLa10からのLTAも、両方共にHT29細胞による大腸菌LPS誘導型のTNF−α放出を阻害した。さらに、コードされているENA−78mRNAのLPS誘導型の発現も、La1からのLTAによって著しく阻害された(図4)。注目すべきことに、観察されたLactobacillusのLTAの阻害活性は、HT29細胞に対するLTA調製物の細胞毒性的影響によるものではなかった。なぜなら、培養物の上澄み中ではLDHの著しい放出を、検出することはできなかったからである(データは示さず)。
【0068】
La1及びLa10からのLTAは、分化したHT29細胞によるLPS誘導型のIL−8放出を阻害する。
図5に示すように、ヒト乳汁の存在下において10ng/mlの大腸菌LPSを投与した分化したHT29細胞は、多量のIL−8を放出した(点線)。前と同様に、La1又はLa10のいずれかからのLTA(実線)は、この分泌の用量依存性の低下を引き起こした。5000倍過剰なLTAで、完全な阻害が観察された。
【0069】
La1からのLTAは、ヒト単球のLPSによる刺激を阻害する。
いくつかのLTAは、血液単球及びマクロファージ上の膜結合CD14と相互作用し、さまざまなサイトカインの分泌を刺激する。したがって我々は、LactobacillusのLTAに曝されたPBMCによる、IL−8及びTNF−αの分泌を分析した。1ng/mlの濃度で大腸菌LPSを加える前に、漸増量のLactobacillusのLTA(100〜10000ng/ml)の存在下において30分間、PBMCをインキュベートした。図6に示すように、La1 LTAを単独で与えると、5μg/ml以上の濃度でIL−8分泌を刺激したが(図6A)、しかしながら、試験したいずれの濃度でも、TNF−α放出の刺激は見られなかった。さらに、La1からのLTAは、PBMCによるLPS誘導型のIL−8の分泌に対して、非常にわずかな相殺的影響があるが(図6B)、それは用量依存的にLPS誘導型のTNF−αの分泌をより顕著に阻害した(図6C)。La10からのLTAは、単独あるいはLPSと共に、IL−8又はTNF−α産生に対して顕著な影響はなかった。
【0070】
脱アシル化LTAの生物学的活性。
LTAの脱アシル化によって、細胞の生物学的活性の損失がもたらされる。これは、LTAの脂質成分が免疫調節活性にとって重要であることを示す。したがって我々は、我々の細胞モデルにおいて、LTAの脱アシル化のそのLPS相殺性に対する影響を調べた。図7に示すように、HT29細胞によるIL−8のLPS−sCD14型誘導に対する、La1からのLTA(図7A)及びLa10からのLTA(図7B)の相殺活性は、脱アシル化後に著しく弱まった。したがって、我々の細胞系でのLactobacillusのLTAの相殺活性も、脂質成分によって媒介されている。
【0071】
LPS−sCD14の影響の阻害における、sCD14−LTA相互作用の役割。
どのようにしてLTAが、グラム陰性菌に対してその相殺的影響を及ぼすことができるのかを理解するために、La1からのLTA及びヒト乳汁sCD14又は大腸菌LPSと共にHT29細胞をプレインキュベートした、異なる処理手順を行った。La1 LTA(50及び100μg/ml)と共にヒト乳汁あり又はなしで、HT29細胞を4時間プレインキュベートし、血清を含まない培地で2回洗浄し、乳汁の存在下においてLPS(100ng/ml)を20時間投与すると、IL−8の分泌が無くなることはなかった(図8A)。しかしながら、sCD14の存在下においてLa1 LTA(1〜50μg/ml)と共に、細胞を4時間プレインキュベートし、次いで洗浄せずにLPS(100ng/ml)を24時間投与すると、IL−8産生のレベルは、LTA、LPS及びsCD14と一緒にHT29細胞を24時間インキュベートしたときに、得られたものと同等であった(図8B)。図8Cは、La1 LTA(1〜50μg/ml)及びLPS(100ng/ml)と共に4時間プレインキュベートした細胞に、sCD14の源を加えた24時間後に得られた、IL−8産生のレベルを示す。このレベルは、混合物LTA、LPS及びsCD14と共にHT29細胞を24時間インキュベートしたときに、得られた量と同等であった。LTAを加える前に、LPS(100ng/ml)及びsCD14の源と共に細胞を4時間プレインキュベートしたときに、同等の結果が得られた(図8D)。
【0072】
IECは膜CD14を発現せず、in vitroでLPSに応答するために可溶形を必要とする(Pugin、J他、1993 PNAS90:2744〜2748)。グラム陰性菌及びLPSが、ヒト乳汁sCD14の作用によってIECの前炎症性サイトカイン産生を媒介することを、我々は以前に示している(Labeta、M.O.他、2000.J Exp Med191:1807〜1812)。しかしながらIECは、sCD14が存在するにもかかわらず、さまざまな源のLTAに応答しない。他の研究によって、LTAの真核細胞膜への結合には脂肪酸成分が必要であることが示唆されており、脂肪酸結合タンパク質は、腸柔突起の上側部分の分化したIECのみで発現するので、我々は分化したHT29に対するLTA−乳汁の影響も調べた。興味深いことに、LTAは依然としていかなる応答も誘導することができなかったが、一方でL.johnsonii菌株La1、及びL.acidophilus菌株la10からのLTAは、血液単球からのIL−8放出を刺激することができた。
【0073】
これらの結果によって、L.johnsonii菌株La1及びL.acidophilus菌株La10の、共生状態に対するさらなる支持が与えられ、グラム陰性菌又はそれらの誘導体によって引き起こされる疾患と戦う際の、それらのLTAの治療的役割が示唆される。
【実施例2】
【0074】
乳児用調合乳
乳児用調合乳を得るために、100mlの調合乳用に、0.5〜5%、好ましくは2%のペプチド、0.2〜10%、好ましくは4%の脂肪、1〜25%、好ましくは8%の非レバン炭水化物(ラクトース65%、マルトデキストリン20%、澱粉15%を含む)、及び少なくとも106cfu/mlの以下の菌株:Lactobacillus acidophilus NCC90(CNCM I−2332)又はLactobacillus johnsonii NCC533(CNCM I−1225)を、日常の要件を満たすための微量のビタミン及びオリゴエレメント、及び0.01〜2%、好ましくは0.3%のミネラル、及び50〜90%、好ましくは75%の水と組み合わせて含む混合物を、我々は調製する。
【実施例3】
【0075】
乳製品における使用
本発明に従って、Lactobacillus acidophilus NCC90(CNCM I−2332)又はLactobacillus johnsonii NCC533(CNCM I−1225)の1つ又は複数の菌株を、発酵生産されたヨーグルト様の乳製品を製造するために使用することができる。
【0076】
これを行うために、2.8%の脂肪を含み、2%の脱脂粉乳及び6%のスクロースを補充した1リットルの乳製品を作製し、これを96℃で30分間殺菌し、次いでその温度を42℃に下げる。Streptococcus thermophilusの非増粘性菌株、及び非粘着性菌株Lactobacillus bulgaricusの予備培養物を、10%の還元粉乳及び0.1%の市販の酵母菌抽出物を含む、滅菌したMSK培養基中で再活性化させる。
【0077】
1つ又は複数の菌株の予備培養物も、10%の還元粉乳及び0.1%の市販の酵母抽出物、及び1%のスクロースを含む培地において再活性化させる。次いで殺菌した乳製品に、1%のこれらの再活性化させた予備培養物それぞれを接種し、次いでこの乳製品を、pHが4.5の値に達するまで、32℃で発酵させる。発酵生産されたヨーグルト様の乳製品をこのようにして製造し、4℃で保存する。
【実施例4】
【0078】
乾燥したペットフード
配合飼料は約58重量%のコーン、約6重量%のコーングルテン、約23重量%のチキンミールで構成され、塩、ビタミン及びミネラルが残りを構成する。
【0079】
配合飼料を予備調整器に供給し、湿らせる。次いで湿らせた飼料を押し出し調理器に供給し、ゼラチン状にする。押し出し機から出てくるゼラチン状マトリクスは、ダイを介して追いやり押し出す。この押し出し品をネコに与えるのに適した片に切断し、約110℃で約20分間乾燥させ、冷却してペレットを形成させる。この時点で、以下のLactobacillus種:Lactobacillus johnsonii NCC533(CNCM I−1225)又はLactobacillus acidophilus NCC90(CNCM I−2332)の、1つ又は複数の菌株の凍結乾燥させた粉末を、ペレットに施すために与える。ペット用の対応する食事摂取量が約1.0E+07〜1.0E+9cfu/1日となるように、充分な粉末を与える。いくらかの粉末をペレットの第1の塊に混合し、袋に入れる。粉末の第2の量を測定し、液状担体と混合させ、次いでこれをペレットの第2の塊にスプレーする。50〜60℃で数分間、コーティングを充分乾燥させた後に、ペレットを袋に入れる。
【0080】
この乾燥したドッグフードは、細菌のコロニー形成と関連がある炎症過程を減少させることを特に目的とする。
【図面の簡単な説明】
【0081】
【図1】L.johnsonii菌株La1及びL.acidophilus菌株La10からのLTAの、大腸菌から精製したLPSを投与したHT29細胞によるIL−8の放出に対する影響を示す図である。10ng/ml(●)又は100ng/ml(■)の大腸菌LPS、及びLa1(A)又はLa10(B)からのさまざまな量のLTAの存在下において、2%ヒト乳汁(HM)を補充した培地中で24時間インキュベートしたHT29細胞の上澄み中において、ELISAによってIL−8産生を測定した。LPS−HM単独によるHT29細胞の活性化は、破線として示す。エラーバーはSDを示す。これらの結果は、3つの独立した実験を表すものである。
【図2】lactobacilli La1からのLTAの、Sal.enteridis又は全大腸菌からのいずれかのLPSを投与したHT29細胞によるIL−8の放出に対する、影響を示す図である。La1からのさまざまな量のLTAの存在下において、2%ヒト乳汁(HM)、及び10ng/ml(●)又は100ng/ml(■)のSalmonella enteridisのLPS(A)、又は2.5×105/mlの全大腸菌(B)のいずれかを補充した培地中で、24時間インキュベートしたHT29細胞の上澄み中において、ELISAによってIL−8産生を測定した。LTAの不存在下でのHT29細胞の活性化は、破線として示す。エラーバーはSDを示す。
【図3】lactobacilli La1及びLa10からのLTAの、大腸菌LPSを投与したHT29細胞によるTNF−αの放出に対する、影響を示す図である。100ng/mlの大腸菌LPS、及びLa1(■)又はLa10(●)からのさまざまな量のLTAの存在下において、2%ヒト乳汁(HM)を補充した培地中で、24時間インキュベートしたHT29細胞の上澄み中において、ELISAによってTNF−α産生を測定した。LTAの不存在下でのHT29細胞の活性化は、破線として示す。エラーバーはSDを示す。
【図4】lactobacillus La1からのLTAの、HT29細胞中でのENA−78mRNA発現のLPS誘導に対する、影響を示す図である。100ng/mlの大腸菌LPSを投与したHT29細胞の、すべてのRNAに関するRT−PCRによって、ENA−78の発現を以下の場合について評価した。2%ヒト乳汁の不存在下(レーン1)又は2%ヒト乳汁の存在下(レーン2〜6)、MY4抗CD14mAbを加えたもの(レーン3)、アイソタイプの適合する抗体の対照(レーン4)、又は1μg/mlのLa1からのLTA(レーン5)又は50μg/mlのLa1からのLTA(レーン6)。ENA−78の転写物に関する予想されたPCR産物のサイズは、220bpであった。内部標準に関しては、βアクチンに関する増幅されたバンド(460bp)を、ハウスキーピング遺伝子として使用した。SMはサイズマーカーである。
【図5】lactobacilli La1及びLa10からのLTAの、大腸菌LPSを投与した分化したHT29細胞によるIL−8の放出に対する、影響を示す図である。100ng/mlの大腸菌LPS、及びLactobacilli La1(■)又はLa10(●)からの示した量のLTAの存在下において、2%ヒト乳汁(HM)を補充した培地中で、24時間インキュベートした分化したHT29細胞の上澄み中において、ELISAによってIL−8産生を測定した。加えたLTAが存在しない下での、分化したHT29細胞の活性化は、点線として示す。
【図6】lactobacillus La1からのLTAの、ヒトPBMCの活性化に対する影響を示す図である。(A)新鮮に単離したヒトPBMC(細胞2×105個/1ウエル)を、さまざまな量の大腸菌LPS( )又はLa1からのLTA(●)のいずれかの存在下において、1%ヒト血清を補充したRPMI中でインキュベートした。(B)及び(C)PBMCを、大腸菌LPS(1ng/ml)を加える前に、La1からのさまざまな量のLTAの不存在下(破線)又は存在下(実線)において、37℃で30分間インキュベートした。24時間のインキュベーションの後、培養物の上澄みを回収し、特異的なELISAによってIL−8(A)及び(B)、又はTNF−α(C)の存在に関して分析した。エラーバーはSDを示す。
【図7】LTAの脱アシル化の、それらの相殺活性に対する影響を示す図である。さまざまな量の元のLTA(■)、あるいはLa1(A)又はLa10(B)から精製した脱アシル化LTA(●)の不存在下(破線)又は存在下(実線)において、2%ヒト乳汁(HM)を補充した培地中で、HT29細胞に大腸菌LPS(100ng/ml)を投与した。24時間後、培養物の上澄み中のIL−8の放出を、ELISAによって測定した。
【図8】LTA及びsCD14、又はLTA及びLPSを用いた細胞のプレインキュベーションの、相殺性に対する影響を示す図である。(A)HT29細胞を、2%ヒト乳汁(HM)の存在下でLa1 LTA(50及び100μg/ml)と共に4時間プレインキュベートし、血清を含まない培地で2回洗浄し、次いでHMの不存在下又は存在下において、大腸菌LPS(100ng/ml)を20時間投与した。(B)大腸菌LPS(100ng/ml)を加える前に、HT29細胞を、ヒト乳汁(HM)の存在下で4時間、La1 LTA(1、10及び50μg/ml)と共にインキュベートした。(C)2%ヒト乳汁(HM)を加える前に、HT29細胞を、大腸菌LPS(100ng/ml)の存在下で4時間、La1 LTA(1、10及び50μg/ml)と共にインキュベートした。(D)La1 LTA(1、10及び50μg/ml)を加える前に、2%ヒト乳汁(HM)の存在下で4時間、大腸菌LPS(100ng/ml)をHT29細胞に投与した。合計24時間培養した後の上澄み中のIL−8の放出を、ELISAによって測定した。エラーバーはSDを示す。
Claims (25)
- 乳酸菌からのリポテイコ酸を活性成分として含み、グラム陰性菌、潜在的病原性グラム陽性菌及び/又はそれらの誘導体によって誘導される免疫応答を調節するための組成物。
- ヒト又は動物の胃腸管、骨、眼、肺、耳及び口腔中の、細菌のコロニー形成又は感染中に関与する免疫応答を調節すること、及び/又はそれによって誘導される炎症過程を予防又は減少させることを特に目的とする、請求項1に記載の組成物。
- 乳酸菌からのリポテイコ酸が、CD14に結合する能力を有することと、腸上皮細胞からのIL−8又はTNF−αなどの前炎症性サイトカインの放出を誘導する能力がないことによって選択されている、請求項1又は請求項2に記載の組成物。
- リポテイコ酸が、ラクトバチルス(Lactobacillus)、ビフィドバクテリウム(Bifidobacterium)又はストレプトコッカス(Streptococcocus)属に属する乳酸菌から、好ましくはラクトバチルス アシドフィルス(Lactobacillus acidophilus)、ラクトバチルス ガッセリ(Lactobacillus gasseri)、ラクトバチルス ジョンソニイ(Lactobacillus johnsonii)、ラクトバチルス ヘルベチクス(Lactobacillus helveticus)、ラクトバチルス カゼイ(Lactobacillus casei)、ラクトバチルス プランタルム(Lactobacillus plantarum)、ビフィドバクテリウム ビフィダム(Bifidobacterium bifidum)、ビフィドバクテリウム ロングム(Bifidobacterium longum)、ビフィドバクテリウム インファンチス(Bifidobacterium infantis)、ビフィドバクテリウム アニマリス(Bifidobacterium animalis)、ストレプトコッカス サーモフィルス(Streptococcus thermophilus)からなる群からのものである、請求項1から請求項3までのいずれかに記載の組成物。
- 乳酸菌がラクトバチルス ジョンソニイ(Lactobacillus johnsonii)CNCM I−1225、ラクトバチルス アシドフィルス(Lactobacillus acidophilus)CNCM I−2332である、請求項1から請求項4までの一項に記載の組成物。
- 前記リポテイコ酸を生成する乳酸菌、又は乳酸菌の培養物の上澄みを含む、請求項1から請求項5までの一項に記載の組成物。
- リポテイコ酸が、食品組成物中の105cfu/g〜約1011cfu/gから、医薬調製物中の約105cfu/g〜1016cfu/gのまで変動する細菌の量に対応する量で存在する、請求項1から請求項6までのいずれかに記載の組成物。
- 医薬、化粧品用、皮膚科用又は眼科用の経口又は局所製品、食物又はペットフード組成物の形態をとる、請求項1から請求項7までのいずれかに記載の組成物。
- CD14に結合することができ、腸上皮細胞からのIL−8又はTNF−αなどの前炎症性サイトカインの放出を誘導することができない、乳酸菌からのリポテイコ酸。
- 脂質成分を含む、請求項9に記載のリポテイコ酸。
- ラクトバチルス(Lactobacillus)、ビフィドバクテリウム(Bifidobacterium)又はストレプトコッカス(Streptococcocus)属に属する乳酸菌からの、請求項9又は請求項10に記載のリポテイコ酸。
- 乳酸菌がラクトバチルス アシドフィルス(Lactobacillus acidophilus)、ラクトバチルス ガッセリ(Lactobacillus gasseri)、ラクトバチルス ジョンソニイ(Lactobacillus johnsonii)、ラクトバチルス ヘルベチクス(Lactobacillus helveticus)、ラクトバチルス カゼイ(Lactobacillus casei)、ラクトバチルス プランタルム(Lactobacillus plantarum)、ビフィドバクテリウム ビフィダム(Bifidobacterium bifidum)、ビフィドバクテリウム ロングム(Bifidobacterium longum)、ビフィドバクテリウム インファンチス(Bifidobacterium infantis)、ビフィドバクテリウム アニマリス(Bifidobacterium animalis)又はストレプトコッカス サーモフィルス(Streptococcus thermophilus)からなる群から選択される、請求項9から請求項11までの一項に記載のリポテイコ酸。
- 乳酸菌がラクトバチルス ジョンソニイ(Lactobacillus johnsonii)CNCM I−1225又はラクトバチルス アシドフィルス(Lactobacillus acidophilus)CNCM I−2332である、請求項9から請求項12までの一項に記載のリポテイコ酸。
- 少なくとも1つの乳酸菌からのリポテイコ酸、及び/又はリポテイコ酸を生成する乳酸菌、及び/又は乳酸菌の培養物の上澄みの使用であって、ヒト又は動物中のグラム陰性菌、潜在的病原性グラム陽性菌及び/又はそれらの誘導体によって誘導される免疫応答の調節を目的とする組成物を調製するための上記使用。
- 請求項9から請求項13までの一項に記載のリポテイコ酸の使用。
- ヒト又は動物の胃腸管、骨、皮膚、眼、耳、肺及び口腔中で、細菌媒介性疾患、又はLTA/LPS媒介障害と関連する炎症過程を減少又は予防する、請求項14又は請求項15に記載の使用。
- 乳児栄養、ペット栄養及び動物飼料のため、臨床栄養のため、あるいは医薬用途のための食品組成物又は経腸栄養物における、請求項14から請求項16までのいずれかに記載の使用。
- 局所又は経口調製物の形態をとる化粧品又は皮膚科用途、眼科用途、又は経口用途における、請求項14から請求項17までのいずれかに記載の使用。
- ヒト又は動物中でグラム陰性菌、潜在的病原性グラム陽性菌及び/又はそれらの誘導体によって誘導される免疫応答を調節する方法であって、乳酸菌からのリポテイコ酸、及び/又はリポテイコ酸を生成する乳酸菌、及び/又は乳酸菌の培養物の上澄み、あるいは活性成分として乳酸菌からのリポテイコ酸、及び/又はリポテイコ酸を生成する乳酸菌、及び/又は乳酸菌の培養物の上澄みを含む組成物を、有効量でヒト又は動物に投与することを含む上記方法。
- ヒト又は動物の胃腸管、骨、皮膚、眼、耳、肺及び口腔中で、細菌媒介性疾患又はLTA/LPS媒介障害と関連する炎症過程を減少又は予防する方法であって、乳酸菌からのリポテイコ酸、及び/又はリポテイコ酸を生成する乳酸菌、及び/又は乳酸菌の培養物の上澄み、あるいは活性成分として乳酸菌からのリポテイコ酸、及び/又はリポテイコ酸を生成する乳酸菌、及び/又は乳酸菌の培養物の上澄みを含む組成物を、有効量でヒト又は動物に投与することを含む上記方法。
- 組成物が請求項1から請求項8までに記載の組成物である、請求項19又は20に記載の方法。
- ペット動物中でグラム陰性菌、潜在的病原性グラム陽性菌及び/又はそれらの誘導体によって誘導される免疫応答を調節する方法であって、そのような応答を調節することができる共生細菌株の成分を含む組成物を、ペット動物に投与することを含む上記方法。
- 共生微生物、その培養物の上澄み、又はその代謝産物を含む組成物をペット動物に投与することを含み、前記共生微生物などがペット動物の腸上皮に少なくとも一時的に付着することができる、請求項22に記載の方法。
- 栄養学的にバランスの取れた食事の成分として組成物を投与することを含み、好ましい実施形態では、この成分が、湿っているかあるいは乾燥したペットフード配合物中に含まれる、請求項22又は23に記載の方法。
- 栄養学的にバランスの取れた食事、及びペット動物中でグラム陰性菌株、潜在的病原性グラム陽性菌株及び/又はそれらの誘導体によって誘導される免疫応答を調節する能力によって選択された活性成分を含む、ペットフード配合物。
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