<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von 4- (5- oder 7-)-Benzoylindolin-2- - onen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R Wasserstoff oder nied. Alkyl, R2 Wasserstoff, Halogen oder nied. Alkoxy und X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff, nied. Alkyl, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl bedeuten, und worin sich die
Gruppe der Formel
EMI1.2
in 4-, 5- oder 7-Position des Indolin-2-on-Ringes befindet.
In J. Am. Chem. Soc. 95, [1973], S. 2718, ist ein Verfahren zur Herstellung von Indolin-2-onen be- schrieben, bei welchem von Anilin, das gegebenenfalls durch Methyl, Nitro oder Carbäthoxy substituiert sein kann, ausgegangen wird. Ausserdem betrifft die österr. Patentschrift Nr. 323731 ein Verfahren zur Herstellung von 7-Benzoylindolin-2-onen durch saure Cyclisierung der entsprechenden 2-Aoetamido-3- -benzoylphenylessigsäuren bzw. ihrer Äthylester.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist eigenartig und hat den Vorteil, für die Herstellung von 4-, 5-und 7-Benzoylindolin-2-onen gleichermassen gut geeignet zu sein und in wenigen Stufen und guten Ausbeuten zu dem jeweils gewünschten Isomeren zu führen. Dadurch wurden auch eine Reihe neuer Benzoylindolin-2-one erstmals zugänglich.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (ici) ist dadurch gekennzeichnet, dass man (a) ein Aminobenzophenon der allgemeinen Formel
EMI1.3
worin R2, X und Y wie oben definiert sind, bei -65 bis -780C mit tert. Butylhypochlorit der Formel (CH3) 3C-0-Cl und dann mit einem nied. Alkyl-a- (methylthio)-acetat der Formel CHR (SCH) COOR 1, worin R wie oben definiert ist und R1 nied.
Alkyl bedeutet, und danach mit Triäthylamin umsetzt unter Bildung eines nied. Alkyl-2-amino-3- (5- oder 6-) -benzoyl-a-methylthio-phenylacetats der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
EMI2.2
EMI2.3
in 3-, 5-oder 6-Position des die Aminogruppe tragenden Phenylringes befindet, ' (b) die in Stufe (a) erhaltene Verbindung mit einer verdünnten Mineralsäure bei 20 bis 750C umsetzt
EMI2.4
EMI2.5
EMI2.6
EMI2.7
(5-in 4-, 5- oder 7-Position des Indolin-2-on-Ringes befindet, und (c) die in Stufe (b) erhaltene Verbindung mit Raney-Nickel in einer inerten Atmosphäre behandelt, um den 3-Methylthiorest unter Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel (tri) abzuspalten.
Spezielle Reaktionsbedingungen gehen aus den nachstehenden Beispielen hervor.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von 2-Amino-3- (5- bzw. 6-)-benzoylphenylessigsäuren, welche wichtige therapeutische Eigenschaften, z. B. entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen.
Beispiel 1 : 4-Benzoylindolin-2-on a) 4-Benzoyl-3-methylthio-indolin-2-on
EMI2.8
0(0, 152 Mol) tert. Butylhypochlorit in 60 ml Methylenchlorid versetzt. Nach 1-stündigem Rühren nach Beendigung des Zusatzes zeigte die Dünnschichtchromatographie kein Ausgangsmaterial. Zu der das N-Chlor- aminobenzophenon enthaltenden Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 20, 2 g (0, 162 Mol) Äthyl-a-methylthio-acetat der Formel CHgS-CB-COOC
<Desc/Clms Page number 3>
in 60 ml Methylenchlorid zugetropft und das Rühren wurde 2, 5 h bei -780C fortgesetzt. Dann wurde eine Lö- sung von 15, 4 g (0, 152 Mol) Triäthylamin in 60 ml Methylenchlorid bei -780C zugetropft und die Reaktion- misohung wurde unter Rühren über Nacht (16 h) auf Raumtemperatur erwärmen gelassen.
Die dunkelbraune Lösung, die den gebildeten 2-Amino-6-benzoyl-a-methylthiophenylessigsäure-äthyl- i ester (XI) (der nicht isoliert zu werden braucht) enthält, wurde mit 100 ml 3n Salzsäure behandelt und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Ausscheidung eines hellbraunen Feststoffes begann nach 15 bis 30 min.
Durch Filtrieren erhielt man 18, 5 g Feststoff, Fp. 224 bis 2280C (Zers. ). Die Schichten des Filtrats wurden getrennt, die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, unter verminderten Druck einge- dampft, und der Rückstand wurde mit Isopropylalkohol (25 g) verrührt. Der gummiartige Feststoff wurde ) mit kaltem Methanol verrieben, wobei 8, 3 g Produkt, Fp. 222 bis 2250C (Zers. ) erhalten wurden.
Gesamt- ausbeute 26, 8 g (62%). Eine Probe von 7, 0 g ergab nach Rekristallisieren aus Methanol 5, 6 g, Fp. 235 bis 2370C (Zers. ).
Analyse für C10H10NO2S : 16 13 2
EMI3.1
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 823 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 625 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 943 <SEP>
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 86 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 71 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 85 <SEP>
<tb>
b) 4-Benzoylindolin-2-on
Eine gerührte Suspension von 7, 0 g (0, 0248 Mol) 4-Benzoyl-3-methylthio-indolin-2-on in 400 ml Tetrahydrofuran wurde portionenweise unter Stickstoffatmosphäre während 2, 5 h mit 35, 0 g Raney-Nickel behandelt. Die Reaktionsmischung wurde nach Beendigung des Zusatzes 1, 5 h gerührt, wonach der Katalysator abfiltriert wurde. Der Filterkuchen wurde gut mit Tetrahydrofuran und Methylenchlorid gewaschen und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand (5, 6 g) wurde aus Methanol rekristallisiert und ergab 4, 45 g (76%) Produkt, Fp. 210, 5 bis 212 C.
Analyse für C H NO :
EMI3.2
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 75, <SEP> 937 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 673 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 904 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 75, <SEP> 85 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 59 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 92 <SEP>
<tb>
EMI3.3
Eine Lösung von 23, 1 g (0, 1 Mol) 2-Amino-4'-chlorbenzophenon in 400 ml Methylenchlorid wurde auf - 650C abgekühlt und zur Bildung der entsprechenden N-Chlorverbindung tropfenweise mit 12, 4 g (0, 1 Mol) tert. Butylhypochlorit versetzt. Nach 15 min wurden 13, 4 g (0, 1 Mol) Äthyl-a-methylthioacetat zugetropft, wobei die Temperatur weiter auf -650C gehalten wurde. Nach 11/2 h wurden 10, 1 g (0, 1 Mol) Triäthylamin zugesetzt.
Man liess die Reaktionsmischung Raumtemperatur annehmen, wonach die Lösung mit Wasser gewaschen und eingedampft wurde. Der im wesentlichen ein dem entsprechenden Ester (XI) bestehende Rückstand wurde in Methanol aufgenommen und zum Sieden gebracht, wonach In Salzsäure zugesetzt und die resultierende Mischung über Nacht zum Rückfluss erhitzt wurde. Die Menge des Salzsäurezusatzes wurde so bemessen, dass sie für die Cyclisierung zum Indolin-2-on-Produkt ausreichte, ohne dass die Temperatur der Reaktionsmischung über 750C anstieg.
Die Mischung wurde abgekühlt, der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Toluol rekristallisiert, wobei 10 g eines cremefarbenen Feststoffes erhalten wurden. Das Produkt (33% Ausbeute) schmolz bei 186 bis 1880C.
Analyse für CH CINOS :
EMI3.4
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 47 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 81 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 41 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 29 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 76 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 43 <SEP>
<tb>
b) 7- (4-Chlorbenzoyl)-indolin-2-on
Eine gerührte Lösung von 9 g (0, 028 Mol) 7-(4-Chlorbenzoyl)-3-methylthio-indolin-2-on in180ml Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff während 2 h mit einer handelsüblichen Raney-Nickelsuspension in Wasser (50% Raney-Nickel und 50% Wasser) behandelt. Zur Abspaltung der Thiomethylgruppe wurden 5Gew.- TeileRaney-Nickel je 1 Gew. -Teil des 3-Methylthio-indolin-2-ons verwendet.
Nach Beendigung des Zusatzes wurde die Mischung filtriert. Das Filtrat wurde mit einem Tropfen konz. Salzsäure versetzt, wodurch es etwas entfärbt wurde, wonach die erhaltene Lösung an der Wasserstrahlpumpe eingedampft wurde und ein cremefarbenes Material lieferte. Rekristallisation aus Toluol ergab rosa Nadeln (93% Ausbeute) ; das Material sinterte bei 177 C und schmolz bei 1860C.
<Desc/Clms Page number 4>
Analyse für CH CINO :
EMI4.1
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 31 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 71 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 16 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 97 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 56 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 11 <SEP>
<tb>
Beispiel 3 :
7-Benzoyl-3-methylindolin-2-on ;a)7-Benzoyl-3-methyl-3-methylthio-indolin-2-on
Eine gerührte Lösung von 3, 94 g (0, 20 Mol) 2-Aminobenzophenon in Methylenchlorid wurde bei -650C mit 2, 16 g (0, 02 Mol) tert. Butylhypochlorit versetzt. Nach 15 min wurden 2, 96 g Äthyl-o'-methylthiopro- pionat der Formel
CH3S-CH (CH3)-COOC2H5 tropfenweise zugesetzt und das Rühren wurde 1 h lang fortgesetzt. Dann wurden 2, 02 g (0, 02 Mol) Triäthyl- amin zugetropft, wonach die bisher auf -650C gehaltene Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wurde. Nun folgte eine Behandlung bei Raumtemperatur mit In Salzsäure unter 15 min langem Rüh- ren. Die Methylenchloridlösung wurde abgetrennt und im Vakuum eingedampft.
Der gelbe ölige Rückstand wurde mit Isopropyläther verrührt und es wurden 3 g eines gelben Feststoffes abfiltriert (51%). Rekristalli- sation aus absolutem Alkohol ergab einen cremefarbenen Feststoff, Fp. 135 bis 137 C.
Analyse für C H NO S :
EMI4.2
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 66 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 08 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 71 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 54 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 08 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 63 <SEP>
<tb>
b) 7-Benzoyl-3-methylindolin-2-on
Eine gerührte Lösung von 8 g (0, 027 Mol) 7-Benzoyl-3-methyl-3-methylthio-indolin-2-on in 80 ml Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff mit 40 g eines handelsüblichen Raney-Nickel-Wassergemisches (1:1) 2 h lang behandelt. Dann wurde die Mischung filtriert und der Rückstand gründlich mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wurde mit einem Tropfen konz. Salzsäure versetzt, wobei die dunkelorangefarbene Lösung blassgelb wurde. Die Lösung wurde im Vakuum zu einem gelben Öl eingedampft, das beim Beimpfen kristallisierte.
Das Material wurde aus Toluol-Petroläther rekristallisiert, wobei ein weisser kristalliner Feststoff (6, 0 g, 89% Ausbeute) erhalten wurde. Fp. 125 bis 1270C.
EMI4.3
EMI4.4
<tb>
<tb> :Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 76, <SEP> 43 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 22 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 57 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 76, <SEP> 38 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 22 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 52 <SEP>
<tb>
Beispiel 4 : 7- (4-Fluorbenzoyl)-indolin-2-on
Eine gerührte Suspension von 12, 3 g (0, 41 Mol) 7-(4-Fluorbenzoyl)-3-methylthio-indolin-2-on, hergestellt wie in Beispiel 2a, jedoch ohne Isolierung, in 250 ml Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff während 2 h mit 60g einer handelsüblichen Raney-Nickel-Wassersuspension (1 : 1) behandelt. Die Mischung wurde unter Stickstoff filtriert und der Rückstand mit Tetrahydrofuran und Methylenchlorid gewaschen.
Das Filtrat wurde mit einigen Tropfen konz. Salzsäure versetzt und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 9, 5g (91%) 7-(4-Fluorbenzoyl)-indolin-2-on erhalten wurden, das ohne Rekristallisationbeilsibis 1840C schmolz.