JP2004526680A - カリウムチャネル遮断作用を有するアリール化フラン及びチオフェンカルボキサミド - Google Patents

カリウムチャネル遮断作用を有するアリール化フラン及びチオフェンカルボキサミド Download PDF

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Abstract

本発明は、アリール化フラン及びチオフェンカルボキサミド、その製造方法、医薬としてその使用、並びに式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）
【化１】
Figure 2004526680

（式中、Ｘ、Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）、Ｒ（５）、Ｒ（６）、Ｒ（７）、Ｒ（３０）及びＲ（３１）は、請求項に記載されたのと同じ意味を有する）の化合物を含有する医薬製剤に関する。本発明の化合物は、新規な抗不整脈薬活性成分として、特に心房性不整脈、例えば心房細動ＡＦ又は心房粗動の治療及び予防に特に適している。

Description

【０００１】
本発明は、式Ｉａ及びＩｂ
【化２】
Figure 2004526680
〔式中、Ｘは、酸素又は硫黄であり；
Ｒ（１）は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ（９）、ＳＯ２Ｒ（１０）、ＣＯＲ（１１）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ（１２）Ｒ（１３）又はＣ（Ｓ）ＮＲ（１２）Ｒ（１３）であり；
Ｒ（９）、Ｒ（１０）、Ｒ（１１）及びＲ（１２）は、互いに独立してＣｘＨ２ｘ−Ｒ（１４）であり；
ｘは、０、１、２、３又は４であり、
ここで、Ｒ（１４）がＯＲ（１５）又はＳＯ２Ｍｅである場合、ｘは０であることはなく；
【０００２】
Ｒ（１４）は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＲ（１５）、ＳＯ２Ｍｅ、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニル又は１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有するＮ−含有ヘテロ芳香族（ここで、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニル及びＮ−含有ヘテロ芳香族は、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＨ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されている）であり；
Ｒ（１５）は、１、２、３、４又は５個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５又は６個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ３又はフェニル（これは、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＨ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されている）であり；
Ｒ（１３）は、水素、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル又はＣＦ３であり；
Ｒ（２）は、水素、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル又はＣＦ３であり；
Ｒ（３）は、ＣｙＨ２ｙ−Ｒ（１６）であり；
ｙは、０、１、２、３又は４であり、
ここで、Ｒ（１６）がＯＲ（１７）又はＳＯ２Ｍｅである場合、ｙは０であることはなく；
【０００３】
Ｒ（１６）は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＲ（１７）、ＳＯ２Ｍｅ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル又は１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有するＮ−含有ヘテロ芳香族（ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル及びＮ−含有ヘテロ芳香族は、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＨ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されている）であり；
Ｒ（１７）は、水素、１、２、３、４又は５個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５又は６個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ３、フェニル又は２−、３−もしくは４−ピリジル（ここで、フェニル又は２−、３−もしくは４−ピリジルは、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＨ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されている）であるか；又は、
Ｒ（３）は、ＣＨＲ（１８）Ｒ（１９）であり；
Ｒ（１８）は、水素又はＣｚＨ２ｚ−Ｒ（１６）（ここで、Ｒ（１６）は、上記定義された通りである）であり；
ｚは、０、１、２又は３であり；
Ｒ（１９）は、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ（２０）Ｒ（２１）、ＣＯＯＲ（２２）又はＣＨ２ＯＨであり；
【０００４】
Ｒ（２０）は、水素、１、２、３、４又は５個の炭素原子を有するアルキル、ＣｖＨ２ｖ−ＣＦ３又はＣｗＨ２ｗ−フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＨ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されている）であり；
ｖは、０、１、２又は３であり；
ｗは、０、１、２又は３であり；
Ｒ（２１）は、水素又は１、２、３、４又は５個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ（２２）は、１、２、３、４又は５個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ（４）は、水素、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、又はＣＦ３であるか；又は
Ｒ（３）及びＲ（４）は、４又は５個のメチレン基の鎖であり、そのうちの一つのメチレン基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（メチル）−又は−Ｎ（ベンジル）−によって置換されていてもよく；
Ｒ（５）、Ｒ（６）及びＲ（７）は、互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＨ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル又はメチルスルホニルアミノであり；
Ｒ（３０）及びＲ（３１）は、互いに独立して水素又は、１、２又は３個の炭素原子を有するアルキルであるか；又は
Ｒ（３０）及びＲ（３１）は、酸素又は２個メチレン基の鎖である〕
の化合物並びにそれらの医薬上許容しうる塩、特に医薬におけるそれらの調製及びそれらの使用に関する。
【０００５】
式Ｉａ及びＩｂの好ましい化合物は、
Ｘが、酸素又は硫黄であり；
Ｒ（１）は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ（９）、ＳＯ２Ｒ（１０）、ＣＯＲ（１１）又はＣ（Ｏ）ＮＲ（１２）Ｒ（１３）であり；
Ｒ（９）、Ｒ（１０）、Ｒ（１１）及びＲ（１２）は、互いに独立してＣｘＨ２ｘ−Ｒ（１４）であり；
ｘは、０、１、２、３又は４であり、
ここで、Ｒ（１４）がＯＲ（１５）である場合、ｘは０であることはなく；
Ｒ（１４）は、１、２、３、４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７、８、９個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ３、ＯＲ（１５）、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニル又は１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有するＮ−含有ヘテロ芳香族（ここで、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニル及びＮ−含有ヘテロ芳香族は、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＨ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されている）であり；
Ｒ（１５）は、１、２、３、４又は５個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５又は６個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ３又はフェニル（これは、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＨ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されている）であり；
Ｒ（１３）は、水素、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル又はＣＦ３であり；
Ｒ（２）は、水素、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル又はＣＦ３であり；
Ｒ（３）は、ＣｙＨ２ｙ−Ｒ（１６）であり；
ｙは、０、１、２、３又は４であり、
ここで、Ｒ（１６）がＯＲ（１７）又はＳＯ２Ｍｅである場合、ｙは０であることはなく；
【０００６】
Ｒ（１６）は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ３、ＯＲ（１７）、ＳＯ２Ｍｅ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル又は１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有するＮ−含有ヘテロ芳香族（ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル及びＮ−含有ヘテロ芳香族は、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＨ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されている）であり；
Ｒ（１７）は、水素、１、２、３、４又は５個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５又は６個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ３、フェニル又は２−、３−もしくは４−ピリジル（ここで、フェニル又は２−、３−もしくは４−ピリジルは、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＨ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されている）であるか；又は、
Ｒ（３）は、ＣＨＲ（１８）Ｒ（１９）であり；
Ｒ（１８）は、水素又はＣｚＨ２ｚ−Ｒ（１６）（ここで、Ｒ（１６）は、上記定義された通りである）であり；
ｚは、０、１、２又は３であり；
【０００７】
Ｒ（１９）は、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ（２０）Ｒ（２１）、ＣＯＯＲ（２２）又はＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ（２０）は、水素、１、２、３、４又は５個の炭素原子を有するアルキル、ＣｖＨ２ｖ−ＣＦ３又はＣｗＨ２ｗ−フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＨ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されている）であり；
ｖは、０、１、２又は３であり；
ｗは、０、１、２又は３であり；
Ｒ（２１）は、水素又は１、２、３、４又は５個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ（２２）は、１、２、３、４又は５個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ（４）は、水素、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、又はＣＦ３であり；
Ｒ（５）、Ｒ（６）及びＲ（７）は、互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＨ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル又はメチルスルホニルアミノであり；
Ｒ（３０）及びＲ（３１）は、互いに独立して水素又は、１、２又は３個の炭素原子を有するアルキルであるか；又は
Ｒ（３０）及びＲ（３１）は、２個メチレン基の鎖である：化合物及びそれらの医薬上許容しうる塩である。
【０００８】
式Ｉａ及びＩｂの特に好ましい化合物は、
Ｘが、酸素又は硫黄であり；
Ｒ（１）は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ（９）、ＳＯ２Ｒ（１０）、ＣＯＲ（１１）又はＣ（Ｏ）ＮＲ（１２）Ｒ（１３）であり；
Ｒ（９）、Ｒ（１０）、Ｒ（１１）及びＲ（１２）は、互いに独立してＣｘＨ２ｘ−Ｒ（１４）であり；
ｘは、０、１、２、３又は４であり、
ここで、Ｒ（１４）がＯＲ（１５）又はＳＯ２Ｍｅである場合、ｘは０であることはなく；
Ｒ（１４）は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＲ（１５）、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニル又は１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有するＮ−含有ヘテロ芳香族（ここで、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニル及びＮ−含有ヘテロ芳香族は、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＨ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されている）であり；
Ｒ（１５）は、１、２、３、４又は５個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５又は６個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ３又はフェニル（これは、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＨ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されている）であり；
Ｒ（１３）は、水素であり；
Ｒ（２）は、水素、１、２又は３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ（３）は、ＣＨＲ（１８）Ｒ（１９）であり；
Ｒ（１８）は、水素又はＣｚＨ２ｚ−Ｒ（１６）であり、
【０００９】
Ｒ（１６）は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ３、ＯＲ（１７）、ＳＯ２Ｍｅ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル又は１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有するＮ−含有ヘテロ芳香族（ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル及びＮ−含有ヘテロ芳香族は、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＨ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されている）であり；
Ｒ（１７）は、水素、１、２、３、４又は５個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５又は６個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ３、フェニル又は２−、３−もしくは４−ピリジル（ここで、フェニル又は２−、３−もしくは４−ピリジルは、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＨ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されている）であり；
ｚは、０、１、２又は３であり；
Ｒ（１９）は、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ（２０）Ｒ（２１）、ＣＯＯＲ（２２）又はＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ（２０）は、水素、１、２、３、４又は５個の炭素原子を有するアルキル、ＣｖＨ２ｖ−ＣＦ３又はＣｗＨ２ｗ−フェニル（式中、フェニル環は、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＨ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されている）であり；
ｖは、０、１、２又は３であり；
ｗは、０、１、２又は３であり；
Ｒ（２１）は、水素又は１、２、３、４又は５個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ（２２）は、１、２、３、４又は５個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ（４）は、水素、１又は２個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ（５）、Ｒ（６）及びＲ（７）は、互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＨ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル又はメチルスルホニルアミノであり；
Ｒ（３０）及びＲ（３１）は、互いに独立して水素又はメチルである：化合物及びそれらの医薬上許容しうる塩である。
【００１０】
非常に好ましい式Ｉａ及びＩｂの化合物は、
Ｘが、酸素又は硫黄であり；
Ｒ（１）は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ（９）、ＳＯ２Ｒ（１０）、ＣＯＲ（１１）又はＣ（Ｏ）ＮＲ（１２）Ｒ（１３）であり；
Ｒ（９）、Ｒ（１０）、Ｒ（１１）及びＲ（１２）は、互いに独立してＣｘＨ２ｘ−Ｒ（１４）であり；
ｘは、０、１、２、３又は４であり；
Ｒ（１４）は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＳＯ２Ｍｅ、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニル又は１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有するＮ−含有ヘテロ芳香族（ここで、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニル及びＮ−含有ヘテロ芳香族は、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＨ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されている）であり；
Ｒ（１３）は、水素であり；
Ｒ（２）は、水素又はメチルであり；
Ｒ（３）は、ＣｙＨ２ｙ−Ｒ（１６）であり；
ｙは、０、１、２、３又は４であり；
ここで、Ｒ（１６）がＯＲ（１７）である場合、ｙは０であることはなく；
【００１１】
Ｒ（１６）は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＲ（１７）、ＳＯ２Ｍｅ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル又は１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有するＮ−含有ヘテロ芳香族（ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル及びＮ−含有ヘテロ芳香族は、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＨ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されている）であり；
Ｒ（１７）は、水素、１、２、３、４又は５個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５又は６個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ３、フェニル又は２−、３−もしくは４−ピリジル（ここで、フェニル又は２−、３−もしくは４−ピリジルは、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＨ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されている）であり；
Ｒ（４）は、水素、１又は２個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ（５）、Ｒ（６）及びＲ（７）は、互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＨ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル又はメチルスルホニルアミノであり；
Ｒ（３０）及びＲ（３１）は、互いに独立して水素又はメチルである：
化合物並びにそれらの医薬上許容しうる塩である。
【００１２】
式Ｉａ及びＩｂの極めて好ましい化合物は、
Ｒ（１）が、Ｃ（Ｏ）ＯＲ（９）、ＳＯ２Ｒ（１０）、ＣＯＲ（１１）又はＣ（Ｏ）ＮＲ（１２）Ｒ（１３）であり；
Ｒ（９）、Ｒ（１０）、Ｒ（１１）及びＲ（１２）は、互いに独立してＣｘＨ２ｘ−Ｒ（１４）であり；
ｘは、０、１、２又は３であり；
Ｒ（１４）は、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ３、フェニル又はピリジル（ここで、フェニル及びピリジルは、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、１、２、３個の炭素原子を有するアルキル、１又は２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選ばれる１又は２個の置換基によって置換されている）であり；
Ｒ（１３）は、水素であり；
Ｒ（２）は、水素であり；
Ｒ（３）は、ＣｙＨ２ｙ−Ｒ（１６）であり；
ｙは、０、１又は２であり；
Ｒ（１６）は、１、２又は３個の炭素原子を有するアルキル、５又は６個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ３、フェニル又はピリジル（ここで、フェニル又はピリジルは、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、１、２、３個の炭素原子を有するアルキル、又は、１又は２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選ばれる１又は２個の置換基によって置換されている）であり；
Ｒ（４）は、水素であり；
Ｒ（５）、Ｒ（６）及びＲ（７）は、互いに独立してＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＨ、１、２、３個の炭素原子を有するアルキル、１又は２個の炭素原子を有するアルコキシであり；
Ｒ（３０）及びＲ（３１）は、互いに独立して水素又はメチルである：化合物及びその医薬上許容しうる塩である。
【００１３】
特に、式Ｉａ及びＩｂのとりわけ好ましい化合物は、
Ｘが、酸素又は硫黄であり；
Ｒ（１）は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ（９）又はＣＯＲ（１１）であり；
Ｒ（９）及びＲ（１１）は、互いに独立してＣｘＨ２ｘ−Ｒ（１４）であり；
ｘは、０、１、２又は３であり；
Ｒ（１４）は、５又は６個の炭素原子を有するシクロアルキル、又はフェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、１、２、３個の炭素原子を有するアルキル、又は、１又は２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選ばれる１又は２個の置換基によって置換されている）であり；
Ｒ（２）は、水素であり；
Ｒ（３）は、ＣｙＨ２ｙ−Ｒ（１６）であり；
ｙは、０、１又は２であり；
Ｒ（１６）は、１、２、３個の炭素原子を有するアルキル、５又は６個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル又はピリジル（ここで、フェニル及びピリジルは、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、１、２又は３個の炭素原子を有するアルキル、又は１又は２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群から選ばれる１又は２個の置換基によって置換されている）であり；
Ｒ（４）は、水素であり；
Ｒ（５）、Ｒ（６）及びＲ（７）は、互いに独立してＦ、Ｃｌ、１、２又は３個の炭素原子を有するアルキル、又は、１又は２個の炭素原子を有するアルコキシであり；
Ｒ（３０）及びＲ（３１）は、水素である：化合物及びそれらの医薬上許容しうる塩である。
【００１４】
本発明の化合物は、これまで知られていなかった。これらの化合物は、「Ｋｖ１．５カリウムチャネル」に作用し、超急速活性化遅延整流として、ヒト心房における所定のカリウム電流を阻害する。したがって、これらの化合物は、特に心房性不整脈、例えば（心房細動ＡＦ）又は心房粗動の治療及び予防のための新規な抗不整脈活性化合物として特に適している。
【００１５】
心房細動（ＡＦ）及び心房粗動は、最も頻度が高い持続性の心臓不整脈である。発症は、加齢と共に高まり、脳卒中のような致命的な続発症に至ることが多い。ＡＦは、毎年約百万人の米国人に影響を及ぼし、米国では毎年８万件を超えるケースが卒中に至る。現在慣用のクラスＩ及びＩＩＩの抗不整脈薬はＡＦの再発率を低下させるが、それらは催不整脈の副作用の可能性があるため使用が制限されている。したがって、心房性不整脈を治療するためのより良い医薬を開発する医学的必要性は高い（Ｓ． Ｎａｔｔｅｌ， Ａｍ． Ｈｅａｒｔ Ｊ． １３０， １９９５， １０９４−１１０６；“Ｎｅｗｅｒ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ”）。
【００１６】
ほとんどの上室性不整脈は、「再入」興奮波の支配下にあることがわかっている。このような再入は、心臓組織の導電性が遅く、それと同時に不応期が非常に短い場合に生じる。活動電位を延長することによって心筋の不応期を増すことは、不整脈を終結させる又はその発生を防止するメカニズムであることが認められている（Ｔ．Ｊ． Ｃｏｌａｔｓｋｙ 等， Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ． Ｒｅｓ． １９， １９９０， １２９−１４０；“Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｓ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ ｄｒｕｇ ａｃｔｉｏｎ”）。活動電位の長さは、本質的に種々のＫ＋チャネルから細胞の外へ流れ出るＫ＋電流を再分極する程度によって決まる。ここで特に重要なのは、「遅延整流」Ｉｋであり、これは３つの異なる成分ＩＫｒ、ＩＫｓ及びＩＫｕｒからなる。
【００１７】
最も知られているクラスＩＩＩの抗不整脈薬（例えばドフェチリド、Ｅ４０３１及びｄ−ソタロール）は、急速活性化カリウムチャネルＩＫｒを、主として又は排他的に遮断し、これはヒト心室の細胞及び心房の両方において示され得る。しかし、これらの化合物では、低い又は正常な心拍数での催不整脈のリスクが高まり、「トルサード・ド・ポワント」と示される不整脈が観察されることがわかっている（Ｄ． Ｍ． Ｒｏｄｅｎ， Ａｍ． Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｌ． ７２， １９９３， ４４Ｂ−４９Ｂ；“Ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔａｔｕｓ ｏｆ ｃｌａｓｓ ＩＩＩ ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ ｄｒｕｇ ｔｈｅｒａｐｙ”）。低い心拍数における、この高い、場合によっては致命的なリスクに加えて、ＩＫｒ遮断薬では、作用が特に必要とされる頻脈状態下で活性における低下がみられる（「マイナスの使用依存症」）。
【００１８】
これらの不都合のうちのいくつかは、おそらく緩徐活性化成分（ＩＫｓ）の遮断薬によって克服することができるが、ＩＫｓチャネル遮断薬を用いた臨床研究が知られてないため、その活性はこれまで確認されていなかった。
【００１９】
Ｋｖ１．５チャネルに相当する遅延整流ＩＫｕｒの「特に急速に」活性化し、非常にゆっくりと不活性化する成分（＝超急速活性化遅延整流）は、ヒト心房の再分極期間において特に大きな役割を果たす。従ってＩＫｕｒカリウム外向き電流の阻害は、ＩＫｒ又はＩＫｓの阻害と比べて、心房の活動電位を延長し、これによって心房性不整脈を終結させる又は予防する特に有効な方法である。ヒト活動電位の数理モデルは、とりわけ慢性心房細動の病的条件下において、ＩＫｕｒ遮断のプラス効果に特に注目すべきであると示唆している（Ｍ． Ｃｏｕｒｔｅｍａｎｃｈｅ， Ｒ． Ｊ． Ｒａｍｉｒｅｚ， Ｓ． Ｎａｔｔｅｌ， Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９９， ４２， ４７７−４８９：“Ｉｏｎｉｃ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ： ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｆｒｏｍ ａ ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ ｍｏｄｅｌ”）。
【００２０】
ＩＫｒ及びＩＫｓがヒト心室中でも生じるのに対して、ＩＫｕｒは、実際にはヒト心房中で重要な役割を果たすが、心室ではそうではない。このため、ＩＫｕｒ電流を阻害する場合、ＩＫｒ又はＩＫｓの遮断とは対照的に、心室における催不整脈活動の危険性は最初から排除される（Ｚ． Ｗａｎｇ 等， Ｃｉｒｃ． Ｒｅｓ． ７３， １９９３， １０６１−１０７６： Ｇ．−Ｒ． Ｌｉ 等， Ｃｉｒｃ． Ｒｅｓ． ７８， １９９６， ６８９− ６９６：“Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ Ｔｗｏ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｏｆ Ｄｅｌａｙｅｄ Ｒｅｃｔｉｆｉｅｒ Ｋ＋−Ｃｕｒｒｅｎｔ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ Ｍｙｏｃｙｔｅｓ”； Ｇ． Ｊ． Ａｍｏｓ 等， Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ４９１， １９９６， ３１−５０：“Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｏｕｔｗａｒｄ ｃｕｒｒｅｎｔｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ａｔｒｉａｌ ａｎｄ ｓｕｂｅｐｉｃａｒｄｉａｌ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｍｙｏｃｙｔｅｓ”） 。
【００２１】
しかし、ＩＫｕｒ電流又はＫｖ１．５チャネルの選択的遮断を経て作用する抗不整脈薬は、これまで市場で入手することはできなかった。多くの医薬活性化合物（例えばテジサミル、ブピバカイン又はセルチンドール）では、実際にＫｖ１．５チャネルの遮断作用が記載されているが、しかし、ここでのＫｖ１．５の遮断は、物質の別の主作用の上のその都度の単なる副作用のみである。ＷＯ ９８ ０４ ５２１及びＷＯ ９９ ３７ ６０７は、Ｋｖ１．５チャネルを遮断するカリウムチャネル遮断薬としてアミノインダン及びアミノテトラヒドロナフタレンを請求している。同様に、構造的に関連するアミノクロマンは、ＷＯ ００ １２ ０７７においてＫｖ１．５遮断薬として請求されている。ＷＯ ９９ ６２ ８９１の出願は、カリウムチャネルを同様に遮断するチアゾリジノンを請求している。ＷＯ ９８ １８ ４７５及びＷＯ ９８ １８ ４７６の出願は、ＩＫｕｒの遮断を経て作用する抗不整脈薬として種々のピリダジノン及びホスフィンオキシドの使用を請求している。しかしながら、同じ化合物は、本来、免疫抑制剤としても記載されている（ＷＯ ９６ ２５ ９３６）。上記出願に記載された全ての化合物は、本明細書の本発明による化合物と構造的に完全に異なる。上記出願に請求された全ての化合物について、臨床データは知られていない。
【００２２】
ここで驚くべきことに、本明細書に記載されたアリール化フラン−及びチオフェンカルボキサミドは、ヒトＫｖ１．５チャネルの強い遮断薬であることが見出された。このため、それは、特に有益で安全なプロフィールを有する新規な抗不整脈薬として使用することができる。特に、その化合物は上室性不整脈、例えば心房細動又は心房粗動の治療に適している。
【００２３】
その化合物は、洞調律を回復（電気除細動）して既存の心房細動又は粗動を終結させるために使用することができる。さらに、その物質は、新しい細動事象の発生に対する感受性を低下させる（洞調律の維持、予防）。
【００２４】
本発明による化合物は、これまで知られていなかった。
本発明において式Ｉの化合物を議論する場合、本明細書では、常に式Ｉａ及びＩｂの化合物を意味する。
【００２５】
本発明によれば、アルキル基及びアルキレン基は、直鎖又は分枝であることができる。これは、式ＣｘＨ２ｘ、ＣｙＨ２ｙ、ＣｚＨ２ｚ、ＣｖＨ２ｖ及びＣｗＨ２ｗのアルキレン基にも適用される。アルキル基及びアルキレン基は、それらが置換されているか又は他の基、例えばアルコキシ基又はフッ素化アルキル基中に含まれる場合も直鎖又は分枝であることができる。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３，３−ジメチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシルである。これらの基から誘導される二価基、例えばメチレン、１，１−エチレン、１，２−エチレン、１，１−プロピレン、１，２−プロピレン、２，２−プロピレン、１，３−プロピレン、１，１−ブチレン、１，４−ブチレン、１，５−ペンチレン、２，２−ジメチル−１，３−プロピレン、１，６−ヘキシレン等は、アルキレン基の例である。
【００２６】
シクロアルキル基は、同様に分枝することができる。３〜１１個の炭素原子を有するシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、シクロペンチル、２−メチルシクロブチル、３−メチルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−メチルシクロヘキシル、３−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、メンチル、シクロヘプチル、シクロオクチル等である。
【００２７】
１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有するＮ−含有ヘテロ芳香族は、特に１−、２−又は３−ピロリル、１−、２−、４−又は５−イミダゾリル、１−、３−、４−又は５−ピラゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−又は−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−又は−５−イル、１−又は５−テトラゾリル、２−、４−又は５−オキサゾリル、３−、４−又は５−イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−又は−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−又は−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル又は−５−イル、２−、４−又は５−チアゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾール−２−又は−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−又は−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−又は−５−イル、２−、３−又は４−ピリジル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、３−又は４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル、１−、２−、４−又は５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−又は７−インダゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリル、２−、４−、５−、６−、７−又は８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−又は８−シノリニル、２−、３−、５−、６−、７−又は８−キノキサリニル、１−、４−、５−、６−、７−又は８−フタラジニルである。また、これらの化合物の対応するＮ−オキシド、すなわち例えば１−オキシ−２−、−３−又は−４−ピリジルが包含される。
【００２８】
特に好ましいＮ−含有ヘテロ環は、ピロリル、イミダゾリル、キノリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル及びピリダジニルである。
ピリジルは、２−、３−又は４−ピリジルのいずれかである。チエニルは、２−又は３−チエニルのいずれかである。フリルは、２−又は３−フリルのいずれかである。
単置換フェニル基は、２−、３−又は４−位で置換され、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４又は３，５−位で二置換され、又は２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−又は３，４，５−位で三置換されていてもよい。同じことは、同様にＮ−含有ヘテロ芳香族、チオフェン又はフリル基にも対応して適用される。
基を二又は三置換する場合、置換基は同じか又は異なっていてもよい。
Ｒ（３）及びＲ（４）が一緒になって４又は５個のメチレン基の鎖となり、そのうち一つのメチレン基を−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−等によって置換することができる場合、これらの基は、式Ｉの窒素原子と一緒になって５−又は６−員窒素ヘテロ環、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン等を形成する。
【００２９】
また、式Ｉの化合物が一種又はそれ以上の酸性もしくは塩基性の基又は一種又はそれ以上の塩基性のヘテロ環を含む場合、本発明は、対応する生理学上又は毒物学上許容しうる塩、特に医薬上利用できる塩を包含する。したがって、酸性基、例えば一個又はそれ以上のＣＯＯＨ基を有する式Ｉの化合物は、例えば、アルカリ金属塩、好ましくはナトリウムもしくはカリウム塩として、又はアルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩、又はアンモニウム塩として、例えばアンモニアもしくは有機アミンもしくはアミノ酸との塩として使用することができる。また、一個又はそれ以上の塩基性基、すなわちプロトン化できる基を有する又は一個又はそれ以上の塩基性複素環式環を含有する式Ｉの化合物は、無機酸又は有機酸とのそれらの生理学上許容しうる酸付加塩の形態、例えば塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩等として使用することができる。式Ｉの化合物が分子中に酸性及び塩基性の基を同時に含む場合、記載された塩形態に加えて、本発明は内部塩（「ベタイン」）を包含する。塩は、慣用の方法に従って、例えば溶媒もしくは分散媒中で酸もしくは塩基と配合して式Ｉの化合物から、又は代わりに陰イオン交換により他の塩から得ることができる。
【００３０】
適切に置換された場合、式Ｉの化合物は、立体異性体の形態で存在することができる。式Ｉの化合物が一つ又はそれ以上の非対称中心を有する場合、これは、互いに独立してＳ配置又はＲ配置を有することができる。本発明は、全ての可能な立体異性体、例えば鏡像異性体又はジアステレオマー及び任意の所望の比率における２種又はそれ以上の立体異性体形態、例えば鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの混合物を包含する。従って、本発明は、例えば鏡像異性体の純粋な形態、左旋性及び右旋性の両対掌体、並びに種々の比率における２つの鏡像異性体の混合物形態、又はラセミ体の形態の鏡像異性体を包含する。それぞれの立体異性体は、必要に応じて、慣用の方法による混合物の分離によって又は例えば立体選択的合成によって調製することができる。可動性の水素原子が存在する場合、本発明はまた、式Ｉの化合物のあらゆる互変異性体形態を包含する。
【００３１】
式Ｉａ及びＩｂの化合物は、種々の化学的方法によって製造することができ、それらは本発明によって同様に包含される。いくつかの典型的な経路は、スキーム１〜４として下に示した反応順序に概要を説明する。Ｘ並びに基Ｒ（１）〜Ｒ（７）、Ｒ（３０）及びＲ（３１）は、特記しない限り、各場合、上記定義された通りである。
【００３２】
したがって、式Ｉｂの化合物は、例えばスキーム１（方法Ａ）又はスキーム２（方法Ｂ）のようにして得られる。同様のやり方で、対応するハライドＩＩＩａ（構造についてはスキーム４参照）を用いて式Ｉａの化合物を製造することができる。
【００３３】
スキーム１
【化３】
Figure 2004526680
【００３４】
式ＩＶｂのアリール化フラン−及びチオフェンカルボキサミドは、パラジウム触媒による式ＩＩＩｂの芳香族ハライドと式ＩＩの芳香族ホウ酸とのスズキカップリングによって製造することができる（例えば、その反応は、触媒としてＰｄ［（ＰＰｈ３）］４、塩基として炭酸ナトリウム及び溶媒として１，２−ジメトキシエタンの存在下で実施することができる）。Ｒ（９）が容易に切断可能な基、例えばｔｅｒｔ−ブチル又はベンジルである場合、式Ｖｂの化合物を得ることができ、次に、それを試薬Ｒ（１）−Ｚ及び／又はＲ（２）−Ｙとの反応によって式Ｉの化合物に反応させることができる。式Ｖｂの化合物と式Ｒ（１）−Ｚの化合物との反応は、カルボキサミド、スルホンアミド、カーバメート、尿素又はチオ尿素誘導体へのアミンの知られている転化に相当する。本明細書の基Ｚは、適切な離核性脱離基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、イミダゾール、Ｏ−スクシンイミド等である。
【００３５】
Ｒ（１）がＣ（Ｏ）ＯＲ（９）である式Ｉｂの化合物、すなわちカーバメートの製造では、例えば、Ｚが塩素又はＯ−スクシンイミドである式Ｒ（１）−Ｚの化合物、すなわちクロロホルメート又はスクシンイミドカーボネートが使用される。
【００３６】
Ｒ（１）がＳＯ２Ｒ（１０）である式Ｉｂの化合物、すなわちスルホンアミドの製造では、原則として、Ｚが塩素である式Ｒ（１）−Ｚの化合物、すなわち塩化スルホニルが使用される。
【００３７】
Ｒ（１）がＣＯＲ（１１）である式Ｉｂの化合物、すなわちカルボキサミドの製造では、例えばＺが塩素、イミダゾール又はアセトキシである式Ｒ（１）−Ｚの化合物、すなわちカルボン酸クロリド、カルボン酸イミダゾリド又は混合無水物が使用される。しかし、適切な縮合剤、例えばカルボジイミド又はＴＦＦＨの存在下で式Ｒ（１）−ＯＨの遊離酸を使用することも可能である。
【００３８】
Ｒ（１）がＣＯＮＲ（１２）Ｒ（１３）又はＣ（Ｓ）ＮＲ（１２）Ｒ（１３）である式Ｉｂの化合物、すなわち尿素又はチオ尿素の製造では、式Ｒ（１）−Ｚの化合物の代わりに、式Ｒ（１２）Ｎ（＝Ｃ＝Ｏ）又はＲ（１２）Ｎ（＝Ｃ＝Ｓ）の化合物、すなわちイソシアネート又はイソチオシアネートを使用することもできる。
【００３９】
スキーム２
【化４】
Figure 2004526680
【００４０】
式ＶＩＩＩｂのアリール化フラン−及びチオフェンカルボキサミドは、式ＶＩＩｂの臭化又はヨウ化芳香族と式ＩＩの芳香族ボロン酸とのパラジウム触媒によるスズキカップリングにより製造することができる。ＬｉＯＨを用いたエステルの加水分解により、式ＩＸｂの遊離酸を得、これをアミンＮＨＲ（３）Ｒ（４）とのカップリングによって式ＩＶｂのビスアリールに転化することができる。スキーム１で説明したように、不安定な基Ｒ（９）を開裂して式Ｖｂの化合物を得、それをさらに式Ｉｂの化合物に転化することができる。同様のやり方で、対応するハライドＶＩＩａ（スキーム４中の構造）を用いて化合物Ｉａを製造することができる。
【００４１】
式ＩＸｂの化合物と式ＨＮＲ（３）Ｒ（４）のアミンとの上記反応は、カルボン酸からカルボキサミドへの知られている転化に相当する。この反応を実施する多くの方法は、文献に記載されている。それらの方法は、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又はＮエチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を用い、必要に応じてヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）又はジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を添加してカルボン酸を活性化することによって特に都合よく実施することができる。しかし、反応性酸誘導体は、まず最初に知られている方法によって、例えば酸塩化物は、式ＩＸのカルボン酸の反応によって、もしくは無機酸ハライド、例えばＳＯＣｌ２を用いて、又は酸イミダゾリドは、カルボニルジイミダゾールとの反応によって合成することができ、次いでその後にこれを、必要に応じて補助塩基を添加して式ＨＮＲ（３）Ｒ（４）のアミンと反応させる。
【００４２】
スキーム３
【化５】
Figure 2004526680
【００４３】
方法Ａ及びＢで必要な式ＩＩの芳香族ボロン酸は、式ＶＩの芳香族化合物又は芳香族ハライドから、オルトリチウム化又はハロゲン−金属交換、続いてホウ酸トリメチル（又は他のホウ酸トリエステル）との反応、そして次なる酸加水分解によって合成することができる。
【００４４】
スキーム４
【化６】
Figure 2004526680
【００４５】
方法Ｂで使用する式ＶＩＩａ及びｂのハライドは、文献から知られている方法によって合成することができるか、又は慣用のエステル化法によって文献で知られている式Ｘの酸から容易に入手できる。方法Ａで用いた式ＩＩａ及びｂの芳香族オルト−ハロアミドは、スキーム４に従って、式ＶＩＩａ及びｂのエステルから、酸Ｘａ及びｂへ加水分解した後、アミンＮＨＲ（３）Ｒ（４）とのカップリングによって入手できる。アミド結合の連結は、式ＩＸｂからＩＶｂの化合物の反応について上記したやり方で実施することができる。
【００４６】
全ての方法において、特定の反応工程の分子の官能基を一時的に保護することは適当である。このような保護基の技術は、当業者によく知られている。可能な官能基の保護基の選択並びにその導入及び除去方法は、文献に記載されており、必要に応じて問題なく個々の場合に適応させることができる。
【００４７】
本発明による式Ｉａ及びＩｂの化合物及びその生理学上許容しうる塩は、動物、好ましくは哺乳動物そして特にヒトにおいて、それ自体で、互いとの混合物中で又は医薬製剤の形態で医薬として使用することができる。また、本発明は、医薬として使用するための式Ｉａ及びＩｂの化合物及びその生理学上許容しうる塩、記載された症候群の治療及び予防におけるそれらの使用、並びにそのための医薬及びＫ＋チャネル−遮断作用を有する医薬の製造におけるそれらの使用に関する。さらに、本発明は、活性成分として、少なくとも一つの式Ｉａ及びＩｂの化合物及び／又はその生理学上許容しうる塩の有効な用量を、慣用の医薬上無害なビヒクル及び賦形剤と共に含んでなる医薬製剤に関する。医薬製剤は、通常０．１〜９０重量パーセントの式Ｉａ及びＩｂの化合物及び／又はそれらの生理学上許容しうる塩を含有する。医薬製剤は、それ自体知られている方法で調製することができる。このため、式Ｉａ及びＩｂの化合物及び／又はその生理学上許容しうる塩を、一種又はそれ以上の固体又は液体の医薬ビヒクル及び／又は賦形剤と共に、そして所望により他の医薬上活性化合物と組み合わせて、適切な投与又は用量形態にし、次いで、これをヒト用医薬品又は動物用医薬品の医薬として使用することができる。
【００４８】
本発明による式Ｉａ又はＩｂの化合物及び／又はその生理学上許容しうる塩を含有する医薬は、経口的に、非経口的に、例えば静脈内に、直腸に、吸入によって又は局所的に投与することができ、好ましい投与は、個々の場合、例えば治療される状態のそれぞれの病像に左右される。
【００４９】
当業者は、各人の専門知識に基づいて所望の医薬処方物の適切な賦形剤について熟知している。溶媒、ゲル形成剤、坐薬基剤、錠剤賦形剤及び他の活性化合物担体に加えて、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、着香矯味剤、保存剤、可溶化剤、貯蔵効果を得るための剤、緩衝物質又は着色剤を使用することができる。
【００５０】
また、式Ｉａ及びＩｂの化合物は、他の医薬活性化合物と合わせて有益な治療作用を得ることができる。従って、心血管状態の治療において、心血管−活性物質との有益な組合せは可能である。心血管状態に有益なこのタイプの適切な組合せパートナーは、例えば他の抗不整脈薬、すなわちクラスＩ、クラスＩＩ又はクラスＩＩＩの抗不整脈薬、例えばＩＫｓ又はＩＫｒチャネル遮断薬、例えばドフェチリド、又はさらなる血圧低下物質、例えばＡＣＥ阻害剤（例えばエナラプリル、カプトプリル、ラミプリル）、アンギオテンシン拮抗剤、Ｋ＋チャネル活性化剤、そしてまたα及びβ−受容体遮断薬、そしてまた交感神経興奮性化合物及びアドレナリン作動活性を有する化合物、そしてまたＮａ＋／Ｈ＋交換阻害剤、カルシウムチャネル拮抗剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤及び陽性変力作用を有する他の物質、例えばジギタリスグリコシド又は利尿剤である。
【００５１】
経口投与の形態では、活性化合物をそのための適切な添加剤、例えばビヒクル、安定剤又は不活性希釈剤と混合し、そして慣用の方法により、適切な投与形態、例えば錠剤、コーチング錠、硬質ゼラチンカプセル、水性、アルコール性又は油性の液剤にする。使用しうる不活性担体は、例えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコース又はデンプン、特にコーンスターチである。この場合、製剤は、乾性又は湿性顆粒剤のどちらかとして得ることができる。使用可能な油性ビヒクル又は溶媒は、例えば植物油又は動物油、例えばヒマワリ油又はタラ肝油である。水性又はアルコール性液剤に使用可能な溶媒は、例えば水、エタノール又は糖溶液又はそれらの混合物である。また、他の投与形態用のさらなる賦形剤は、例えばポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールである。
【００５２】
皮下又は静脈内投与では、活性化合物を、所望により、そのための慣用の物質、例えば可溶化剤、乳化剤又はさらなる賦形剤と共に液剤、懸濁液剤又は乳剤にする。また、例えば注射又は注入製剤の製造では式Ｉａ及びＩｂの化合物及びその生理学上許容しうる塩を凍結乾燥し、得られた凍結乾燥物を使用することができる。使用可能な溶媒は、例えば水、生理食塩水又はアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、またさらに糖溶液、例えばグルコース又はマンニトール溶液、又あるいは記載された種々の溶媒の混合物である。
【００５３】
エアゾル剤又はスプレー剤の形態の投与に適した医薬処方物は、例えば医薬上許容しうる溶媒、例えば特に、エタノールもしくは水又はこのような溶媒の混合物中の式ＩａもしくはＩｂの活性化合物又はその生理学上許容しうる塩の液剤、懸濁液剤又は乳剤である。また、必要に応じて、処方物は他の医薬賦形剤、例えば界面活性剤、乳化剤及び安定剤、そしてまた噴射剤をさらに含有することができる。このような製剤は、慣用的に約０．１〜１０重量パーセント、特に約０．３〜３重量パーセントの濃度で活性化合物を含有する。
【００５４】
投与する式ＩａもしくはＩｂの活性化合物又はその生理学上許容しうる塩の用量は、個々の場合に応じて決まり、慣用的に、又は最適な作用を得るため、個々の場合の条件に適応させる。従って、当然のことながら、投与回数並びに治療又は予防のため各場合に使用する化合物の効力及び作用の持続時間、そしてまた治療する疾患の性質及びひどさ、並びに治療するヒト又は動物の性、年齢、重量及び個々の反応性、並びに治療を急性的に又は予防的に実施するかどうかによって左右される。式Ｉａ及びＩｂの化合物の日用量は、慣用的に体重約７５ｋｇの患者に投与する場合、０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜２０ｍｇ／ｋｇ体重である。用量は、個々の用量又は複数の用量、例えば２、３又は４回の用量の形態で投与することができる。特に、例えば集中治療室で急性症状の心臓不整脈を治療する場合、注射又は注入による非経口投与、例えば静脈内への持続注入手段も有益である。
【００５５】
実験項
略語のリスト
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＥＤＣ Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
Ｅｑ． モル当量
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
Ｍｅ メチル
ＭｅＬｉ メチルリチウム（ヘキサン中）
ＢｕＬｉ ブチルリチウム（ペンタン中）
ＲＴ 室温
ＲＰ−ＨＰＬＣ 逆相高速液体クロマトグラフィ
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＦＨ テトラメチルフルオロアミジニウムヘキサフルオロホスフェイト
【００５６】
式ＩＩのボロン酸の合成
ボロン酸をスキーム３におけるように合成し、その合成を複数の化合物を用いて説明する：
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニルボロン酸（化合物１）
【化７】
Figure 2004526680
【００５７】
Ｎ−Ｂｏｃ−２−ブロモベンジルアミン（５．７２ｇ，２０ｍｍｏｌ）をアルゴン下でＴＨＦ中に溶解し、溶液を−７８℃に冷やし、１３．７５ｍｌのＭｅＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，２２ｍｍｏｌ）で処理し、そして１時間後、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ２８ｍｌ（ペンタン中１．５Ｍ，４２ｍｍｏｌ）で処理し、そしてさらに１時間後、ホウ酸トリメチル（９．０ｍｌ，８０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。室温に加温した後、希塩酸を用いて混合物をｐＨ６に処理し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させた。淡黄色の固形泡状物５．１ｇ（１００％）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ、グリセロール処理した試料）：ｍ／ｚ ＝ ３０８ （Ｍ＋５７）， ２５２ （Ｍ＋１）．
【００５８】
（Ｒ）−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）フェニルボロン酸（化合物２）
【化８】
Figure 2004526680
【００５９】
Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−フェネチルアミン２．２ｇ（１０ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解し、溶液を−７８℃に冷却し、そしてｔｅｒｔ−ブチルリチウム１４ｍｌ（ペンタン中１．５Ｍ溶液，２１ｍｍｏｌ）で滴加処理した。混合物を２時間−２０℃に加温し、次いでホウ酸トリメチル４．５ｍｌ（４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に加温した。溶液を０℃に冷やし、１０％ＨＣｌを用いてｐＨ６に酸性化し、水性相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥して濃縮した。淡黄色固形泡状物２．０ｇ（７５％）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＦＡＢ、グリセロール処理した試料）：ｍ／ｚ ＝ ３２２ （Ｍ＋５７）， ２６６ （Ｍ＋１）．
【００６０】
式ＩＩＩａ、ｂの芳香族ハライドの合成
塩化チオニルを用いた式ＶＩＩａ、ｂの化合物の合成の一般的な操作方法：
式Ｘの酸２．５ｍｍｏｌを、３ｍｌの塩化チオニルと共に４時間加熱還流し、次いで濃縮する。粗反応生成物を、トルエンと共に２回共蒸発させて、１２．５ｍｌのジクロロメタン中に取り、アミンＮＨＲ（３）Ｒ（４）３ｍｍｏｌ及びトリエチルアミン５．５ｍｍｏｌで処理する。混合物を一夜撹拌し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥して濃縮する。所望のアミドＩＩＩ１．５〜２．５ｍｍｏｌを得、それはさらに精製することなく使用することができる。
【００６１】
一般的操作方法によるアミドＩＩＩａ、ｂ
【表１】
Figure 2004526680
【００６２】
【表２】
Figure 2004526680
【００６３】
式ＩＶａ、ｂの化合物へのパラジウム触媒スズキカップリングによるアリール化フラン−及びチオフェンカルボキサミドの合成
一般的な操作方法：
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム０．０５モル当量及び対応するブロミドＩＩＩａ、ｂ１モル当量を、１，２−ジメトキシエタン（１０ｍｌ／ブロミドＩＩＩａ、ｂｍｍｏｌ）に加え、アルゴンで通気した。１０分後、対応するボロン酸ＩＩ１．５モル当量を加え、そして最後に２モル濃度の炭酸ナトリウム溶液２モル当量を加えた。混合物を１８時間アルゴン下で加熱還流し、冷まし、塩化メチレンで希釈した。混合物を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーにより精製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ精製により塩基性化合物をトリフルオロアセテートとして単離した。
【００６４】
式ＶＩａのアリール化チオフェンカルボキサミドの実施例
実施例１：
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［２−（３−メチルブチルカルバモイル）チオフェン−３−イル］ベンジル｝カーバメート
【化９】
Figure 2004526680
１０ｍｌの１，２−ジメトキシエタンをアルゴンで通気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ ５８ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）及び３−ブロモチオフェン−２−カルボン酸３−メチル−ブチルアミド２７６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニルボロン酸３７７ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）そして最後に２Ｍ炭酸ナトリウム溶液１ｍｌを加えた。混合物を、１８時間アルゴン下で加熱還流し、冷ました後、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相（黒色、粘性油状物）を乾燥し、濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣによりクロマトグラフィー処理して精製し、無色の粘性油状物５１ｍｇ（１３％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４０３ （Ｍ ＋ １）， ３０３ （Ｍ−９９）． １Ｈ −ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ＝ ７．５５ −７．２１ （５Ｈ， ｍ）， ６．９０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ５．５８ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ４．８２ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ４．１０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ３．１８ （２Ｈ， ｍ）， １．４０ （９Ｈ， ｓ）， １．１６ （１Ｈ， ｍ）， １．０７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ０．７５ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）．
【００６５】
式ＩＶａ及びＩＶｂアリール化フラン−及びチオフェンカルボキサミドのさらなる実施例（方法Ａによる）
以下の実施例は、上記一般的操作方法に従って合成した：
【表３】
Figure 2004526680
【００６６】
【表４】
Figure 2004526680
【００６７】
アミンＶを得るためのＢｏｃ保護基の除去（スキーム１及び２）
一般的な操作方法
Ｎ−Ｂｏｃ化合物１モル当量を、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（３／１，１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で３時間撹拌した。次いで、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物をトルエンと共に共蒸発させた。アミンＶをさらに精製することなく次の反応に用いた。全ての化合物は、質量分析法によって特徴づけた。
【００６８】
本発明の化合物Ｉを得るためのアミンＶと種々の試薬との反応
アミンＶ１モル当量をジクロロメタン（約１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解し、トリエチルアミン１．２モル当量（トリフルオロアセテートを使用する場合は２．２モル当量）及びスクシンイミジルカーボネート１．２モル当量（又は代わりに対応するクロロホルメート）で処理し、一夜撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮し、そして必要に応じてＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。
【００６９】
実施例１１：ベンジル｛２−［２−（３−メチルブチルカルバモイル）チオフェン−３−イル］−ベンジル｝カーバメート
【化１０】
Figure 2004526680
３−（２−アミノメチルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸（３−メチルブチル）アミド２７ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）を３ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解し、溶液をトリエチルアミン１０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）及びベンジルオキシカルボニルオキシスクシンイミド２４ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間の反応時間後、混合物を２０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、有機相を乾燥し、濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した後、無色の物質２７ｍｇ（７０％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４３７ （Ｍ＋１）． １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ＝ ７．５４−７．２４ （１０Ｈ， ｍ）， ６．９０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ５．５２ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ５．０５ （３Ｈ， ｂｒｓ）， ４．１７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ３．１６ （２Ｈ， ｍ）， １．１４ （１Ｈ， ｍ）， １．０７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ０．７３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）．
【００７０】
操作方法に従って調製したさらなる実施例：
【表５】
Figure 2004526680
【００７１】
【表６】
Figure 2004526680
【００７２】
式Ｉのアミドを得る反応の一般的な操作方法
Ａ）アミンＶ１モル当量を、ジクロロメタン（約１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン１．２モル当量（トリフルオロアセテートを使用する場合は２．２モル当量）及び酸塩化物１．２モル当量で処理し、一夜撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮し、そして必要に応じてＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。
Ｂ）アミンＶ１モル当量を、ジクロロメタン（約１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン１．２モル当量（トリフルオロアセテートを使用する場合は２．２モル当量）で処理し、酸１．２モル当量及びＴＦＦＨ１．２モル当量で処理し、一夜撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮し、そして必要に応じてＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。
【００７３】
一般的操作方法Ａ又はＢに従った実施例
【表７】
Figure 2004526680
【００７４】
【表８】
Figure 2004526680
【００７５】
薬理学的研究
ヒトからのＫｖ１．５チャネルをツメガエル卵母細胞中で発現させた。このために、まず最初にツメガエルからの卵母細胞を単離し、そして濾胞除去した。次に、試験管内で合成されたＫｖ１．５についてのＲＮＡコーディングをこれらの卵母細胞に注入した。１〜７日間Ｋｖ１．５タンパク質を発現させた後、２−マイクロ電極電圧固定技術を用いて卵母細胞におけるＫｖ１．５電流を測定した。Ｋｖ１．５チャネルは、この場合、通常０ｍＶから４０ｍＶへの電圧上昇を５００ｍｓ持続させて活性化する。浴は、以下の組成：ＮａＣｌ ９６ｍＭ、ＫＣｌ ２ｍＭ、ＣａＣｌ２ １．８ｍＭ、ＭｇＣｌ２ １ｍＭ、ＨＥＰＥＳ ５ｍＭ（ＮａＯＨを用いてｐＨ７．４に滴定）の溶液を用いてすすいだ。これらの実験は、室温で実施した。データ集め及び分析のため、遺伝子クランプ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ， ＵＳＡ）及びＭａｃＬａｂ Ｄ／Ａコンバータ及びソフトウェア（ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， Ｃａｓｔｌｅ Ｈｉｌｌ， Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を使用した。本発明の物質を種々の濃度の浴溶液に加えることによって試験した。物質の効果は、物質を溶液に加えない場合に得たＫｖ１．５対照電流のパーセンテージ阻害として算出した。次に、それぞれの物質について阻害濃度ＩＣ５０を測定するため、データからヒルの式を使用して推定した。
このようにして、記載された化合物について以下のＩＣ５０値を測定した：
【００７６】
【表９】
Figure 2004526680

Claims (17)

  1. 式ＩａもしくはＩｂ
    Figure 2004526680
    の化合物又はその医薬上許容しうる塩。
    式中、Ｘは、酸素又は硫黄であり；
    Ｒ（１）は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ（９）、ＳＯ２Ｒ（１０）、ＣＯＲ（１１）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ（１２）Ｒ（１３）又はＣ（Ｓ）ＮＲ（１２）Ｒ（１３）であり；
    Ｒ（９）、Ｒ（１０）、Ｒ（１１）及びＲ（１２）は、互いに独立してＣｘＨ２ｘ−Ｒ（１４）であり；
    ｘは、０、１、２、３又は４であり；
    ここで、Ｒ（１４）がＯＲ（１５）又はＳＯ２Ｍｅである場合、ｘは０であることはできず；
    Ｒ（１４）は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＲ（１５）、ＳＯ２Ｍｅ、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニル又は１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有するＮ−含有ヘテロ芳香族（ここで、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニル及びＮ−含有ヘテロ芳香族は、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＨ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されている）であり；
    Ｒ（１５）は、１、２、３、４又は５個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５又は６個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ３又はフェニル（これは、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＨ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されている）であり；
    Ｒ（１３）は、水素、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル又はＣＦ３であり；
    Ｒ（２）は、水素、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル又はＣＦ３であり；
    Ｒ（３）は、ＣｙＨ２ｙ−Ｒ（１６）であり；
    ｙは、０、１、２、３又は４であり；
    ここで、Ｒ（１６）がＯＲ（１７）又はＳＯ２Ｍｅである場合、ｙは０であることはできず；
    Ｒ（１６）は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＲ（１７）、ＳＯ２Ｍｅ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル又は１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有するＮ−含有ヘテロ芳香族（ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル及びＮ−含有ヘテロ芳香族は、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＨ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されている）であり；
    Ｒ（１７）は、水素、１、２、３、４又は５個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５又は６個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ３、フェニル又は２−、３−もしくは４−ピリジル（ここで、フェニル又は２−、３−もしくは４−ピリジルは、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＨ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されている）であるか；又は、
    Ｒ（３）は、ＣＨＲ（１８）Ｒ（１９）であり；
    Ｒ（１８）は、水素又はＣｚＨ２ｚ−Ｒ（１６）（ここで、Ｒ（１６）は、上記定義された通りである）であり；
    ｚは、０、１、２又は３であり；
    Ｒ（１９）は、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ（２０）Ｒ（２１）、ＣＯＯＲ（２２）又はＣＨ２ＯＨであり；
    Ｒ（２０）は、水素、１、２、３、４又は５個の炭素原子を有するアルキル、ＣｖＨ２ｖ−ＣＦ３又はＣｗＨ２ｗ−フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＨ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されている）であり；
    ｖは、０、１、２又は３であり；
    ｗは、０、１、２又は３であり；
    Ｒ（２１）は、水素又は１、２、３、４又は５個の炭素原子を有するアルキルであり；
    Ｒ（２２）は、１、２、３、４又は５個の炭素原子を有するアルキルであり；
    Ｒ（４）は、水素、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、又はＣＦ３であるか；又は
    Ｒ（３）及びＲ（４）は、４又は５個のメチレン基の鎖であり、そのうちの一個のメチレン基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（メチル）−又は−Ｎ（ベンジル）−によって置換することができ；
    Ｒ（５）、Ｒ（６）及びＲ（７）は、互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＨ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル又はメチルスルホニルアミノであり；
    Ｒ（３０）及びＲ（３１）は、互いに独立して水素又は、１、２又は３個の炭素原子を有するアルキルであるか；又は
    Ｒ（３０）及びＲ（３１）は、酸素又は２個のメチレン基の鎖である。
  2. Ｘが、酸素又は硫黄であり；
    Ｒ（１）は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ（９）、ＳＯ２Ｒ（１０）、ＣＯＲ（１１）又はＣ（Ｏ）ＮＲ（１２）Ｒ（１３）であり；
    Ｒ（９）、Ｒ（１０）、Ｒ（１１）及びＲ（１２）は、互いに独立してＣｘＨ２ｘ−Ｒ（１４）であり；
    ｘは、０、１、２、３又は４であり；
    ここで、Ｒ（１４）がＯＲ（１５）である場合、ｘは０であることはできず；
    Ｒ（１４）は、１、２、３、４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７、８、９個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ３、ＯＲ（１５）、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニル又は１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有するＮ−含有ヘテロ芳香族（ここで、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニル及びＮ−含有ヘテロ芳香族は、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＨ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されている）であり；
    Ｒ（１５）は、１、２、３、４又は５個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５又は６個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ３又はフェニル（これは、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＨ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されている）であり；
    Ｒ（１３）は、水素、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル又はＣＦ３であり；
    Ｒ（２）は、水素、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル又はＣＦ３であり；
    Ｒ（３）は、ＣｙＨ２ｙ−Ｒ（１６）であり；
    ｙは、０、１、２、３又は４であり；
    ここで、Ｒ（１６）がＯＲ（１７）又はＳＯ２Ｍｅである場合、ｙは０であることはできず；
    Ｒ（１６）は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ３、ＯＲ（１７）、ＳＯ２Ｍｅ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル又は１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有するＮ−含有ヘテロ芳香族（ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル及びＮ−含有ヘテロ芳香族は、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＨ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されている）であり；
    Ｒ（１７）は、水素、１、２、３、４又は５個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５又は６個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ３、フェニル又は２−、３−もしくは４−ピリジル（ここで、フェニル又は２−、３−もしくは４−ピリジルは、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＨ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されている）であるか；又は、
    Ｒ（３）は、ＣＨＲ（１８）Ｒ（１９）であり；
    Ｒ（１８）は、水素又はＣｚＨ２ｚ−Ｒ（１６）（ここで、Ｒ（１６）は、上記定義された通りである）であり；
    ｚは、０、１、２又は３であり；
    Ｒ（１９）は、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ（２０）Ｒ（２１）、ＣＯＯＲ（２２）又はＣＨ２ＯＨであり；
    Ｒ（２０）は、水素、１、２、３、４又は５個の炭素原子を有するアルキル、ＣｖＨ２ｖ−ＣＦ３又はＣｗＨ２ｗ−フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＨ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されている）であり；
    ｖは、０、１、２又は３であり；
    ｗは、０、１、２又は３であり；
    Ｒ（２１）は、水素又は１、２、３、４又は５個の炭素原子を有するアルキルであり；
    Ｒ（２２）は、１、２、３、４又は５個の炭素原子を有するアルキルであり；
    Ｒ（４）は、水素、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、又はＣＦ３であり；
    Ｒ（５）、Ｒ（６）及びＲ（７）は、互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＨ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル又はメチルスルホニルアミノであり；
    Ｒ（３０）及びＲ（３１）は、互いに独立して水素又は、１、２又は３個の炭素原子を有するアルキルであるか；又は
    Ｒ（３０）及びＲ（３１）は、２個のメチレン基の鎖である、
    請求項１に記載の式ＩａもしくはＩｂの化合物又はその医薬上許容しうる塩。
  3. Ｘが、酸素又は硫黄であり；
    Ｒ（１）は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ（９）、ＳＯ２Ｒ（１０）、ＣＯＲ（１１）又はＣ（Ｏ）ＮＲ（１２）Ｒ（１３）であり；
    Ｒ（９）、Ｒ（１０）、Ｒ（１１）及びＲ（１２）は、互いに独立してＣｘＨ２ｘ−Ｒ（１４）であり；
    ｘは、０、１、２、３又は４であり；
    ここで、Ｒ（１４）がＯＲ（１５）である場合、ｘは０であることはできず；
    Ｒ（１４）は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＲ（１５）、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニル又は１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有するＮ−含有ヘテロ芳香族（ここで、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニル及びＮ−含有ヘテロ芳香族は、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＨ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されている）であり；
    Ｒ（１５）は、１、２、３、４又は５個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５又は６個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ３又はフェニル（これは、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＨ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されている）であり；
    Ｒ（１３）は、水素であり；
    Ｒ（２）は、水素又は１、２又は３個の炭素原子を有するアルキルであり；
    Ｒ（３）は、ＣＨＲ（１８）Ｒ（１９）であり；
    Ｒ（１８）は、水素又はＣｚＨ２ｚ−Ｒ（１６）であり；
    Ｒ（１６）は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ３、ＯＲ（１７）、ＳＯ２Ｍｅ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル又は１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有するＮ−含有ヘテロ芳香族（ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル及びＮ−含有ヘテロ芳香族は、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＨ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されている）であり；
    Ｒ（１７）は、水素、１、２、３、４又は５個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５又は６個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ３、フェニル又は２−、３−もしくは４−ピリジル（ここで、フェニル又は２−、３−もしくは４−ピリジルは、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＨ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されている）であり；
    ｚは、０、１、２又は３であり；
    Ｒ（１９）は、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ（２０）Ｒ（２１）、ＣＯＯＲ（２２）又はＣＨ２ＯＨであり；
    Ｒ（２０）は、水素、１、２、３、４又は５個の炭素原子を有するアルキル、ＣｖＨ２ｖ−ＣＦ３又はＣｗＨ２ｗ−フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＨ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されている）であり；
    ｖは、０、１、２又は３であり；
    ｗは、０、１、２又は３であり；
    Ｒ（２１）は、水素又は１、２、３、４又は５個の炭素原子を有するアルキルであり；
    Ｒ（２２）は、１、２、３、４又は５個の炭素原子を有するアルキルであり；
    Ｒ（４）は、水素、１又は２個の炭素原子を有するアルキルであり；
    Ｒ（５）、Ｒ（６）及びＲ（７）は、互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＨ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル又はメチルスルホニルアミノであり；
    Ｒ（３０）及びＲ（３１）は、互いに独立して水素又はメチルである、
    請求項１または２記載の式ＩａもしくはＩｂの化合物又はその医薬上許容しうる塩。
  4. Ｘが、酸素又は硫黄であり；
    Ｒ（１）は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ（９）、ＳＯ２Ｒ（１０）、ＣＯＲ（１１）又はＣ（Ｏ）ＮＲ（１２）Ｒ（１３）であり；
    Ｒ（９）、Ｒ（１０）、Ｒ（１１）及びＲ（１２）は、互いに独立してＣｘＨ２ｘ−Ｒ（１４）であり；
    ｘは、０、１、２、３又は４であり；
    Ｒ（１４）は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＳＯ２Ｍｅ、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニル又は１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有するＮ−含有ヘテロ芳香族（ここで、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニル及びＮ−含有ヘテロ芳香族は、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＨ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されている）であり；
    Ｒ（１３）は、水素であり；
    Ｒ（２）は、水素又はメチルであり；
    Ｒ（３）は、ＣｙＨ２ｙ−Ｒ（１６）であり；
    ｙは、０、１、２、３又は４であり；
    ここで、Ｒ（１６）がＯＲ（１７）である場合、ｙは０であることはできず；
    Ｒ（１６）は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＲ（１７）、ＳＯ２Ｍｅ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル又は１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有するＮ−含有ヘテロ芳香族（ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル及びＮ−含有ヘテロ芳香族は、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＨ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されている）であり；
    Ｒ（１７）は、水素、１、２、３、４又は５個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５又は６個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ３、フェニル又は２−、３−もしくは４−ピリジル（ここで、フェニル又は２−、３−もしくは４−ピリジルは、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＨ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２又は３個の置換基によって置換されている）であり；
    Ｒ（４）は、水素、１又は２個の炭素原子を有するアルキルであり；
    Ｒ（５）、Ｒ（６）及びＲ（７）は、互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＨ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル又はメチルスルホニルアミノであり；
    Ｒ（３０）及びＲ（３１）は、互いに独立して水素又はメチルである、
    請求項１〜３のいずれか一項記載の式ＩａもしくはＩｂの化合物又はその医薬上許容しうる塩。
  5. Ｒ（１）が、Ｃ（Ｏ）ＯＲ（９）、ＳＯ２Ｒ（１０）、ＣＯＲ（１１）又はＣ（Ｏ）ＮＲ（１２）Ｒ（１３）であり；
    Ｒ（９）、Ｒ（１０）、Ｒ（１１）及びＲ（１２）は、互いに独立してＣｘＨ２ｘ−Ｒ（１４）であり；
    ｘは、０、１、２又は３であり；
    Ｒ（１４）は、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ３、フェニル又はピリジル（ここで、フェニル及びピリジルは、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、１、２、３個の炭素原子を有するアルキル、１又は２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選ばれる１又は２個の置換基によって置換されている）であり；
    Ｒ（１３）は、水素であり；
    Ｒ（２）は、水素であり；
    Ｒ（３）は、ＣｙＨ２ｙ−Ｒ（１６）であり；
    ｙは、０、１又は２であり；
    Ｒ（１６）は、１、２又は３個の炭素原子を有するアルキル、５又は６個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ３、フェニル又はピリジル（ここで、フェニル又はピリジルは、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、１、２、３個の炭素原子を有するアルキル、１又は２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選ばれる１又は２個の置換基によって置換されている）であり；
    Ｒ（４）は、水素であり；
    Ｒ（５）、Ｒ（６）及びＲ（７）は、互いに独立してＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＭｅ、ＮＨ２、ＯＨ、１、２又は３個の炭素原子を有するアルキル、１又は２個の炭素原子を有するアルコキシであり；
    Ｒ（３０）及びＲ（３１）は、互いに独立して水素又はメチルである、
    請求項１〜４のいずれか一項記載の式ＩａもしくはＩｂの化合物又はその医薬上許容しうる塩。
  6. Ｘが、酸素又は硫黄であり；
    Ｒ（１）は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ（９）又はＣＯＲ（１１）であり；
    Ｒ（９）及びＲ（１１）は、互いに独立してＣｘＨ２ｘ−Ｒ（１４）であり；
    ｘは、０、１、２又は３であり；
    Ｒ（１４）は、５又は６個の炭素原子を有するシクロアルキル、又はフェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、１、２、３個の炭素原子を有するアルキル又は、１又は２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選ばれる１又は２個の置換基によって置換されている）であり；
    Ｒ（２）は、水素であり；
    Ｒ（３）は、ＣｙＨ２ｙ−Ｒ（１６）であり；
    ｙは、０、１又は２であり；
    Ｒ（１６）は、１、２又は３個の炭素原子を有するアルキル、５又は６個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル又はピリジル（ここで、フェニル及びピリジルは、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、１、２又は３個の炭素原子を有するアルキル、又は１又は２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群から選ばれる１又は２個の置換基によって置換されている）であり；
    Ｒ（４）は、水素であり；
    Ｒ（５）、Ｒ（６）及びＲ（７）は、互いに独立してＦ、Ｃｌ、１、２又は３個の炭素原子を有するアルキル、１又は２個の炭素原子を有するアルコキシであり；
    Ｒ（３０）及びＲ（３１）は、水素である、
    請求項１〜５のいずれか一項記載の式ＩａもしくはＩｂの化合物又はその医薬上許容しうる塩。
  7. 医薬として使用するための請求項１〜６のいずれか一項記載の式ＩａもしくはＩｂの化合物又はその医薬上許容しうる塩。
  8. 活性化合物として、請求項１〜６のいずれか一項記載の少なくとも一つの式Ｉの化合物及び／又はその医薬上許容しうる塩の有効量を医薬上許容しうるビヒクル及び添加剤と共に、そして必要に応じてさらに一種又はそれ以上の他の薬理学的活性化合物を含有する医薬製剤。
  9. Ｋ＋チャネルが介在する疾患を治療及び予防するためのＫ＋チャネル遮断作用を有する医薬の製造における請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉａ又はＩｂの化合物及び／又はその医薬上許容しうる塩の使用。
  10. 活動電位の延長によって取り除くことができる心臓不整脈を治療及び予防するための医薬の製造における請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉａ又はＩｂの化合物及び／又はその医薬上許容しうる塩の使用。
  11. 再入不整脈を治療及び予防するための医薬の製造における請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉａ又はＩｂの化合物及び／又はその医薬上許容しうる塩の使用。
  12. 上室性不整脈を治療及び予防するための医薬の製造における請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉａ又はＩｂの化合物及び／又はその医薬上許容しうる塩の使用。
  13. 心房細動又は心房粗動を治療及び予防するための医薬の製造における請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉａ又はＩｂの化合物及び／又はその医薬上許容しうる塩の使用。
  14. 心房細動又は心房粗動（電気的除細動）を終結させるための医薬の製造における請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉａ又はＩｂの化合物及び／又はその医薬上許容しうる塩の使用。
  15. 活性化合物として、請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉａ又はＩｂの少なくとも一つの化合物及び／又はその医薬上許容しうる塩並びにＩＫｒチャネル遮断薬の有効量を、医薬上許容しうるビヒクル及び添加剤と共に含有する医薬製剤。
  16. 活性化合物として、請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉａ又はＩｂの少なくとも一つの化合物及び／又はその医薬上許容しうる塩並びにＩＫｓチャネル遮断薬の有効量を、医薬上許容しうるビヒクル及び添加剤と共に含有する医薬製剤。
  17. 活性化合物として、請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉａ又はＩｂの少なくとも一つの化合物及び／又はその医薬上許容しうる塩並びにベータ遮断薬の有効量を、医薬上許容しうるビヒクル及び添加剤と共に含有する医薬製剤。
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