CN1225463C - 具有钾通道阻断作用的芳基化呋喃和噻吩甲酰胺 - Google Patents

具有钾通道阻断作用的芳基化呋喃和噻吩甲酰胺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及芳基化呋喃和噻吩甲酰胺，其制备方法，其作为药物的应用，以及含有式(Ia)和(Ib)化合物的药物制剂，其中X、R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、R(5)、R(6)、R(7)、R(30)和R(31)具有在权利要求书中描述的相同含义。依据本发明，这些化合物特别适于用作新的抗心律失常活性剂，特别是用于治疗和预防心房心律失常例如心房纤维性颤动、AF或心房扑动。

Description

具有钾通道阻断作用的芳基 化呋喃和噻吩甲酰胺
本发明涉及式Ia和Ib化合物及其可药用盐，
X＝S或O
其制备以及应用，特别是在医药中的应用，
其中：
X是氧或硫；
R(1)是C(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)、C(O)NR(12)R(13)或C(S)NR(12)R(13)；
R(9)、R(10)、R(11)和R(12)彼此独立地为CxH2x-R(14)；
x是0、1、2、3或4，
其中如果R(14)是OR(15)或SO2Me，则x不能是0；
R(14)是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8、9、10或11个碳原子的环烷基、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(15)、SO2Me、苯基、萘基、联苯基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含氮杂芳基，
其中所述苯基、萘基、联苯基、呋喃基、噻吩基和含氮杂芳基未取代或者被1、2或3个选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R(15)是具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、CF3或苯基，所述苯基未取代或者被1、2或3个选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R(13)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或CF3；
R(2)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或CF3；
R(3)是CyH2y-R(16)；
y是0、1、2、3或4，
其中如果R(16)是OR(17)或SO2Me，则y不能是0；
R(16)是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8、9、10或11个碳原子的环烷基、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(17)、SO2Me、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含氮杂芳基，
其中所述苯基、萘基、呋喃基、噻吩基和含氮杂芳基未取代或者被1、2或3个选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R(17)是氢、具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、CF3、苯基或2-、3-或4-吡啶基，
其中所述苯基或2-、3-或4-吡啶基未取代或者被1、2或3个选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
或者
R(3)是CHR(18)R(19)；
R(18)是氢或CzH2z-R(16)，其中R(16)如上所定义；
z是0、1、2或3；
R(19)是COOH、CONH2、CONR(20)R(21)、COOR(22)或CH2OH；
R(20)是氢、具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基、CvH2v-CF3或CwH2w-苯基，
其中所述苯基环未取代或者被1、2或3个选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
v是0、1、2或3；
w是0、1、2或3；
R(21)是氢或具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基；
R(22)是具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基；
R(4)是氢、具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或CF3；
或者
R(3)与R(4)一起是具有4或5个亚甲基的链，其中有一个亚甲基可被-O-、-S-、-NH-、-N(甲基)-或-N(苄基)-代替；
R(5)、R(6)和R(7)彼此独立地为F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基或甲基磺酰基氨基；
R(30)和R(31)彼此独立地为氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
或者
R(30)和R(31)一起是氧或具有2个亚甲基的链。
优选的式Ia和Ib化合物是定义如下的式Ia和Ib化合物及其可药用盐：其中
X是氧或硫；
R(1)是C(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)或C(O)NR(12)R(13)；
R(9)、R(10)、R(11)和R(12)彼此独立地为CxH2x-R(14)；
x是0、1、2、3或4，
其中如果R(14)是OR(15)，则x不能是0；
R(14)是具有1、2、3、4个碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8、9个碳原子的环烷基、CF3、OR(15)、苯基、萘基、联苯基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含氮杂芳基，
其中所述苯基、萘基、联苯基、呋喃基、噻吩基和含氮杂芳基未取代或者被1、2或3个选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R(15)是具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、CF3或苯基，所述苯基未取代或者被1、2或3个选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R(13)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或CF3；
R(2)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或CF3；
R(3)是CyH2y-R(16)；
y是0、1、2、3或4，
其中如果R(16)是OR(17)或SO2Me，则y不能是0；
R(16)是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8或9个碳原子的环烷基、CF3、OR(17)、SO2Me、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含氮杂芳基，
其中所述苯基、萘基、呋喃基、噻吩基和含氮杂芳基未取代或者被1、2或3个选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R(17)是氢、具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、CF3、苯基或2-、3-或4-吡啶基，
其中所述苯基或2-、3-或4-吡啶基未取代或者被1、2或3个选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
或者
R(3)是CHR(18)R(19)；
R(18)是氢或CzH2z-R(16)，其中R(16)如上所定义；
z是0、1、2或3；
R(19)是CONH2、CONR(20)R(21)、COOR(22)或CH2OH；
R(20)是氢、具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基、CvH2v-CF3或CwH2w-苯基，
其中所述苯基环未取代或者被1、2或3个选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
v是0、1、2或3；
w是0、1、2或3；
R(21)是氢或具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基；
R(22)是具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基；
R(4)是氢、具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或CF3；
R(5)、R(6)和R(7)彼此独立地为F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基或甲基磺酰基氨基；
R(30)和R(31)彼此独立地为氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
或者
R(30)和R(31)一起是具有2个亚甲基的链。
特别优选的式Ia和Ib化合物是定义如下的式Ia和Ib化合物及其可药用盐：其中
X是氧或硫；
R(1)是C(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)或C(O)NR(12)R(13)；
R(9)、R(10)、R(11)和R(12)彼此独立地为CxH2x-R(14)；
x是0、1、2、3或4，
其中如果R(14)是OR(15)，则x不能是0；
R(14)是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8、9、10或11个碳原子的环烷基、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(15)、苯基、萘基、联苯基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含氮杂芳基，
其中所述苯基、萘基、联苯基、呋喃基、噻吩基和含氮杂芳基未取代或者被1、2或3个选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R(15)是具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、CF3或苯基，所述苯基未取代或者被1、2或3个选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R(13)是氢；
R(2)是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
R(3)是CHR(18)R(19)；
R(18)是氢或CzH2z-R(16)，
R(16)是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8或9个碳原子的环烷基、CF3、OR(17)、SO2Me、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含氮杂芳基，
其中所述苯基、萘基、呋喃基、噻吩基和含氮杂芳基未取代或者被1、2或3个选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R(17)是氢、具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、CF3、苯基或2-、3-或4-吡啶基，
其中所述苯基或2-、3-或4-吡啶基未取代或者被1、2或3个选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
z是0、1、2或3；
R(19)是CONH2、CONR(20)R(21)、COOR(22)或CH2OH；
R(20)是氢、具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基、CvH2v-CF3或CwH2w-苯基，
其中所述苯基环未取代或者被1、2或3个选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
v是0、1、2或3；
w是0、1、2或3；
R(21)是氢或具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基；
R(22)是具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基；
R(4)是氢、具有1或2个碳原子的烷基；
R(5)、R(6)和R(7)彼此独立地为F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基或甲基磺酰基氨基；
R(30)和R(31)彼此独立地为氢或甲基。
非常特别优选的式Ia和Ib化合物是定义如下的式Ia和Ib化合物及其可药用盐：其中
X是氧或硫；
R(1)是C(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)或C(O)NR(12)R(13)；
R(9)、R(10)、R(11)和R(12)彼此独立地为CxH2x-R(14)；
x是0、1、2、3或4，
R(14)是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8、9、10或11个碳原子的环烷基、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、SO2Me、苯基、萘基、联苯基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含氮杂芳基，
其中所述苯基、萘基、联苯基、呋喃基、噻吩基和含氮杂芳基未取代或者被1、2或3个选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R(13)是氢；
R(2)是氢或甲基；
R(3)是CyH2y-R(16)；
y是0、1、2、3或4，
其中如果R(16)是OR(17)，则y不能是0；
R(16)是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8、9、10或11个碳原子的环烷基、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(17)、SO2Me、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含氮杂芳基，
其中所述苯基、萘基、呋喃基、噻吩基和含氮杂芳基未取代或者被1、2或3个选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R(17)是氢、具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、CF3、苯基或2-、3-或4-吡啶基，
其中所述苯基或2-、3-或4-吡啶基未取代或者被1、2或3个选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R(4)是氢或具有1或2个碳原子的烷基；
R(5)、R(6)和R(7)彼此独立地为F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基或甲基磺酰基氨基；
R(30)和R(31)彼此独立地为氢或甲基。
特别尤其优选的式Ia和Ib化合物是定义如下的式Ia和Ib化合物及其可药用盐：其中
R(1)是C(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)或C(O)NR(12)R(13)；
R(9)、R(10)、R(11)和R(12)彼此独立地为CxH2x-R(14)；
x是0、1、2或3；
R(14)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8或9个碳原子的环烷基、CF3、苯基或吡啶基，
其中所述苯基和吡啶基未取代或者被1或2个选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OH、具有1、2或3个碳原子的烷基、具有1或2个碳原子的烷氧基；
R(13)是氢；
R(2)是氢；
R(3)是CyH2y-R(16)；
y是0、1或2；
R(16)是具有1、2或3个碳原子的烷基、具有5或6个碳原子的环烷基、CF3、苯基或吡啶基，
其中所述苯基和吡啶基未取代或者被1或2个选自下列的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、具有1、2或3个碳原子的烷基或具有1或2个碳原子的烷氧基；
R(4)是氢；
R(5)、R(6)和R(7)彼此独立地为F、Cl、CF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2或3个碳原子的烷基、具有1或2个碳原子的烷氧基；
R(30)和R(31)彼此独立地为氢或甲基。
特别是，尤其优选的式Ia和Ib化合物是定义如下的式Ia和Ib化合物及其可药用盐：其中
X是氧或硫；
R(1)是C(O)OR(9)或COR(11)；
R(9)和R(11)彼此独立地为CxH2x-R(14)；
x是0、1、2或3；
R(14)是具有5或6个碳原子的环烷基或苯基，
其中所述苯基未取代或者被1或2个选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OH、具有1、2或3个碳原子的烷基或具有1或2个碳原子的烷氧基；
R(2)是氢；
R(3)是CyH2y-R(16)；
y是0、1或2；
R(16)是具有1、2或3个碳原子的烷基、具有5或6个碳原子的环烷基、苯基或吡啶基，
其中所述苯基和吡啶基未取代或者被1或2个选自下列的取代基取代：F、Cl、CF3、具有1、2或3个碳原子的烷基或具有1或2个碳原子的烷氧基；
R(4)是氢；
R(5)、R(6)和R(7)彼此独立地为F、Cl、具有1、2或3个碳原子的烷基或具有1或2个碳原子的烷氧基；
R(30)和R(31)为氢。
迄今为止本发明化合物是未知的。它们作用于‘Kv1.5钾通道’，并且作为超快地活化延迟的整流器，抑制人心房中的钾流。因此，本发明化合物非常特别适于用作新的抗心律失常活性化合物，特别是用于治疗和预防心房心律失常例如(心房纤维性颤动AF)或心房扑动。
心房纤维性颤动(AF)和心房扑动是最常发生的顽固性心律失常。其发病率随着年龄的增长而增加，并导致致命的后发病例如脑中风。AF每年影响约一百万美国人，并且在USA，每年导致80,000例以上中风。目前I和III类常规抗心律失常药能降低AF的复发率，但是由于可能的前心律失常副作用，其应用很有限。因此在医疗上对于开发更好的治疗心房心律失常的药物有很大的需求(S.Nattel，Am.Heart J.130，1995，1094-1106；“控制心房纤维性颤动的最新进展”)。
已经表明，大部分室上心律失常会经受“再进入”兴奋波。当心脏组织同时具有慢的传导速度和非常短的不应期时，会发生这样的再进入。通过延长动作电位来增加心肌不应期是已认识到的结束心律失常或预防其形成的机制(T.J.Colatsky等人.Drug Dev.Res.19，1990，129-140；“作为抗心律失常药物作用目标的钾通道”)。动作电位的长度基本上是由从各种K+通道流出的再极化K+流程度决定的。其特别高的重要性归于‘延迟的整流器’Ik，该整流器由3个不同的成分IKr、IKs和IKur构成。
最有名的第III类抗心律失常药(例如Dofetilide，E4031和d-索他洛尔)主要或者专一性地阻断快活化型钾通道IKr，这可在人心室和心房的细胞中得到证实。然而，据表明这些化合物在低或正常心搏率下具有增加的致心律失常危险性，观察到了称为“Torsades depointes”的心律失常(D.M.Roden，Am.J.Cardiol.72，1993，44B-49B；“第III类抗心律失常药物治疗的目前状况”)。除了在低心搏率下的高危险性、在某些情况下甚至是致命的危险性以外，还发现在特别需要其治疗作用的心博过速条件下IKr阻断剂的活性会下降(“消极使用-依赖性”)。
虽然这些缺点当中的某些缺点可通过慢活化型成分(IKs)的阻断剂来克服，但是迄今为止它们的活性尚未得到证实，因为没有任何使用IKs通道阻断剂的临床研究是已知的。
相当于Kv1.5通道的延迟整流器IKur(＝超快活化型延迟整流器)的“特别迅速地”活化和非常缓慢地失活的成分在人心房中的再极化期中起特别重要的作用。因此，与抑制IKr或IKs相比，抑制IKur钾外流是延长心房动作电位，和因此结束或预防心房心律失常的特别有效的方法。人动作电位的数学模型表明阻断IKur、尤其是在慢性心房纤维性颤动病理状况下阻断IKur的积极效果应当特别明显(M.Courtemanche，R.J.Ramirez，S.Nattel，Cardiovascular Research  1999，42，477-489：“药物治疗的离子靶目标和心房纤维性颤动诱导的电改变：从数学模型得到的观察结果”)。
与也在人心室中发生的IKr和IKs不同，IKur实际上在人心房、但是不在心室中起重要作用。出于该原因，与阻断IKr或IKs相反，当抑制IKur流时，从开始就排除了对心室的致心律失常作用的危险性(Z.Wang等人.Circ.Res.73，1993，1061-1076：“持续去极化引起的人心房肌细胞中的外流”；G.-R.Li等人，Circ.Res.78，1996，689-696：“人心室肌细胞中延迟整流器K+-流的两个成分的证据”；G.J.Amos等人.J.Physiol.491，1996，31-50：“人心房和心外膜下心室肌细胞之间的外流差异”)。
然而，迄今为止在市场上没有通过选择性地阻断IKur流或Kv1.5通道来起作用的抗心律失常药物。对于大量药物活性化合物(例如Tedisamil、布比卡因或Sertindole)，实际上已经描述了对Kv1.5通道的阻断作用，但是在每种情况下Kv1.5阻断仅是除这些物质的其它主要作用以外的副作用。WO 9804521和WO 9937607要求保护用作阻断Kv1.5通道的钾通道阻断剂的氨基二氢茚和氨基四氢萘。WO 0012077中也要求保护用作Kv1.5阻断剂的在结构上相关的氨基苯并二氢吡喃。专利申请WO 9962891要求保护同样阻断钾通道的噻唑烷酮化合物。专利申请WO 9818475和WO 9818476要求保护不同的哒嗪酮和氧化膦化合物作为应当通过阻断IKur来起作用的抗心律失常剂的应用。然而，这些化合物最初也是作为免疫抑制剂描述的(WO 9625936)。在上述申请中描述的所有化合物在结构上与本申请的化合物完全不同。对于在上述申请中要求保护的所有化合物，没有任何临床数据是我们已知的。
现在已经惊奇地发现，本文描述的芳基化呋喃和噻吩甲酰胺能有效地抑制人Kv1.5通道。因此它们可用作具有特别有利的安全特性的新的抗心律失常剂。本发明化合物特别适于治疗室上心律失常，例如心房纤维性颤动或心房扑动。
本发明化合物可用于终止已存在的心房纤维性颤动或心房扑动以恢复窦性心律(心脏复律)。此外，本发明化合物能降低形成新的纤维性颤动事件的可能性(保持窦性心律、预防)。
迄今为止本发明化合物是未知的。
如果在本发明中提及的是式I化合物，则这总是指式Ia和Ib化合物。
依据本发明，烷基和亚烷基可以是直链或支链。这也适用于式CxH2x、CyH2y、CzH2z、CvH2v和CwH2w的亚烷基。如果被取代或者包含在其它基团例如在烷氧基或氟代烷基中时，烷基和亚烷基也可以是直链或支链。烷基的实例有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3，3-二甲基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基。由这些基团衍生的二价基团例如亚甲基、1，1-亚乙基、1，2-亚乙基、1，1-亚丙基、1，2-亚丙基、2，2-亚丙基、1，3-亚丙基、1，1-亚丁基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、2，2-二甲基-1，3-亚丙基、1，6-亚己基等是亚烷基的实例。
环烷基同样也可以是支链的。具有3-11个碳原子的环烷基的实例是环丙基、环丁基、1-甲基环丙基、2-甲基环丙基、环戊基、2-甲基环丁基、3-甲基环丁基、环戊基、环己基、2-甲基环己基、3-甲基环己基、4-甲基环己基、薄荷基、环庚基、环辛基等。
具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含氮杂芳基特别是1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，1，2，3-***-1-、-4-或5-基，1，2，4-***-1-、-3-或-5-基，1-或5-四唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，1，2，3-噁二唑-4-或5-基，1，2，4-噁二唑-3-或5-基，1，3，4-噁二唑-2-基或-5-基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或5-基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-喹喔啉基，1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基。还包括这些化合物的相应的N-氧化物，例如1-氧-2-、3-或4-吡啶基。
特别优选的含氮杂环是吡咯基、咪唑基、喹啉基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。
吡啶基是2-、3-或4-吡啶基。噻吩基是2-或3-噻吩基。呋喃基是2-或3-呋喃基。
苯基可以在2-、3-或4-位被单取代，在2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-位被二取代，或者在2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，5-、2，4，6-或3，4，5-位被三取代。相应地，同样类似的也适用于含氮杂芳基、噻吩或呋喃基。
对于二取代或三取代的基团，取代基可相同或不同。
如果R(3)和R(4)一起是具有4或5个亚甲基的链，其中一个亚甲基可被-O-、-S-、-NH-等代替时，这些基团与式I的氮原子一起形成5或6元氮杂环例如吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉等。
如果式I化合物含有一个或多个酸性或碱性基团或一个或多个碱性杂环时，本发明还包括相应的生理或毒理可耐受盐，特别是可药用盐。因此，携带酸性基团例如一个或多个COOH的式I化合物可作为例如碱金属盐、优选钠盐或钾盐，或碱土金属盐例如钙盐或镁盐，或铵盐例如与氨或有机胺或氨基酸成的铵盐使用。携带一个或多个碱性基团例如可质子化基团或含有一个或多个碱性杂环的式I化合物可以以其与无机酸或有机酸成的生理可耐受酸加成盐例如盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、葡萄糖酸盐等的形式使用。如果式I化合物在分子中同时含有酸性和碱性基团，则除了所述盐以外，本发明还包括内盐“甜菜碱”。盐可依据常规方法由式I化合物获得，例如通过将式I化合物与酸或碱在溶剂或分散剂中混合来获得，或者可通过阴离子交换由其它盐获得。
如果被适当取代的话，式I化合物可以立体异构体的形式存在。如果式I化合物含有一个或多个不对称中心，则它们可独立地具有S构型或R构型。本发明包括所有可能的立体异构体例如对映体或非对映体，以及两种或更多种立体异构形式例如对映体和/或非对映体以任何所需比例的混合物。因此，本发明包括对映体，例如作为左旋和右旋对映体的纯的对映体形式，以及两种对映体的不同比例的混合物形式，或者外消旋体形式。如果需要的话，可通过依据常规方法分离混合物，或者通过例如立体有择合成来获得单一的立体异构体。如果存在可移动的氢原子，本发明还包括所有互变异构体形式的式I化合物。
式Ia和Ib化合物可通过不同的化学方法制得，本发明也包括这些方法。在下文反应方案1-4所示的反应路线中描绘了一些典型合成路线。除非在下文中另有说明，否则X和基团R(1)-R(7)、R(30)和R(31)如上所定义。
因此，例如式Ib化合物可如反应方案1(方法A)或反应方案2(方法B)所示获得。式Ia化合物可按照类似方法用相应的卤化物IIIa(其结构见反应方案4)制得。
                   反应方案1
式IVb芳基化呋喃和噻吩甲酰胺可通过将式IIIb芳基卤与式II芳基硼酸进行钯催化的Suzuki偶联(可在作为催化剂的Pd[(PPh3)]4、作为碱的碳酸钠和作为溶剂的1，2-二甲氧基乙烷存在下进行)来获得。如果R(9)是易于裂解的基团例如叔丁基或苄基，则可以获得式Vb化合物，然后可通过与试剂R(1)-Z或/或R(2)-Y反应来生成式I化合物。式Vb化合物与式R(1)-Z化合物的反应相当于将胺转化成羧酰胺、磺酰胺、氨基甲酸酯、脲或硫脲衍生物的已知转化。基团Z是合适的亲核离去基团例如F、Cl、Br、咪唑、O-琥珀酰亚胺等。
为了制备其中R(1)是C(O)OR(9)的式Ib化合物、即氨基甲酸酯，使用其中Z是氯或O-琥珀酰亚胺的式R(1)-Z化合物，即氯甲酸酯或琥珀酰亚氨碳酸酯。
为了制备其中R(1)是SO2R(10)的式Ib化合物、即磺酰胺，一般使用其中Z是氯的式R(1)-Z化合物，即磺酰氯。
为了制备其中R(1)是COR(11)的式Ib化合物、即羧酰胺，使用其中Z是氯、咪唑或乙酰氧基的式R(1)-Z化合物，即酰氯、羧酸咪唑酰胺(imidazolide)或混合酸酐。然而，还可以在合适的缩合剂例如碳二亚胺或TFFH存在下使用式R(1)-OH游离酸。
为了制备其中R(1)是CONR(12)R(13)或C(S)NR(12)R(13)的式Ib化合物、即脲或硫脲，可使用式R(12)N(＝C＝O)或R(12)N(＝C＝S)化合物，即异氰酸酯或异硫氰酸酯来代替式R(1)-Z化合物。
Figure C0182040000261
                       反应方案2
式VIIIb芳基化呋喃和噻吩甲酰胺可通过将式VIIb芳基溴或芳基碘与式I I芳基硼酸进行钯催化的Suzuki偶联来制得。使用LiOH将该酯水解，获得式IXb游离酸，通过与胺NHR(3)R(4)偶联可将其转化成式IVb联芳化合物。如反应方案1所述，将易于裂解的基团R(9)裂解掉，获得式Vb化合物，可将其进一步转化成式Ib化合物。式Ia化合物可按照类似方法用相应的卤化物VIIa(其结构见反应方案4)制得。
上述式IXb化合物与式HNR(3)R(4)胺的反应相当于将羧酸转化成羧酰胺的已知转化。文献中已描述了用于进行这些反应的多种方法。它们可通过使用例如二环己基碳二亚胺(DCC)或N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)，如果适当的话与羟基苯并***(HOBt)或二甲基氨基吡啶(DMAP)将羧酸活化来有利地进行。然而，也可以通过已知方法首先合成反应性酸衍生物，例如通过式IX羧酸的反应或使用无机酰卤例如SOCl2来生成酰氯，或通过与羰基二咪唑反应来生成酸咪唑酰胺，然后再与式HNR(3)R(4)胺反应，如果适当的话加入辅助性碱。
                    反应方案3
方法A和B中所需的式II芳基硼酸可通过将式VI芳族化合物或芳基卤进行邻位锂化或卤素金属交换，然后与硼酸三甲酯(或其它硼酸三酯)反应，之后酸性水解来合成。
                    反应方案4
方法B中使用的式VIIa和b卤化物可通过文献中已知的方法合成，或者由常规酯化方法由文献中已知的式X酸获得。方法A中采用的式IIa和b芳族邻卤代酰胺可通过依据反应方案4，将式VIIa和VIIb酯水解成酸Xa和Xb，然后与胺NHR(3)R(4)偶联来获得。酰胺键的形成可按照上述将式IXb和IVb化合物反应的方法来进行。
在所有方法中，在一些反应步骤中可将分子中的官能团适当地暂时保护起来。这样的保护基技术是本领域技术人员熟知的。对于可能的官能团，保护基的选择及其引入和除去方法描述于文献中，并且如果适当的话可以容易地改进以与具体情况相适应。
本发明式Ia和Ib化合物及其生理可耐受盐可以以自身的形式、彼此混合物的形式或者以药物制剂的形式作为药物用于动物、优选哺乳动物、特别是人。本发明还涉及用作药物的式Ia和Ib化合物及其生理可耐受盐，其在治疗和预防所述综合征中的应用，及其在制备具有这些作用的药物和具有K+通道阻断作用的药物中的应用。
本发明还涉及药物制剂，其中含有有效剂量的至少一种式Ia和Ib化合物和/或其生理可耐受盐作为活性组分以及常规可药用载体和赋形剂，以及如果适当的话一种或多种其它药物活性化合物。
药物制剂通常含有0.1-90％重量的式Ia和Ib化合物和/或其生理可耐受盐。药物制剂可以以自身已知的方法制得。将式Ia和Ib化合物和/或其生理可耐受盐与一种或多种固体或液体药物载体和/或赋形剂，以及如果需要的话与其它药物活性化合物一起加工成合适的给药形式或剂型，之后其可以作为药物用于人医疗或兽医中。
含有本发明式Ia和Ib化合物和/或其生理可耐受盐的药物可口服给药、非胃肠道例如静脉内给药、直肠给药、通过吸入给药或局部给药，优选的给药取决于个体病例，例如欲治疗病症的特定临床状况。
在其专业知识基础上，本领域技术人员熟悉适于所需药物制剂的赋形剂。除了溶剂、凝胶形成剂、栓剂基质、片剂辅助剂和其它活性化合物载体以外，还可以使用例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、抑泡剂、矫味剂、防腐剂、助溶剂、实现贮药库作用的物质、缓冲物质或着色剂。
本发明还涉及式Ia或Ib化合物和/或其可药用盐的以下应用：
式Ia或Ib化合物和/或其可药用盐在制备具有K+通道阻断作用从而用于治疗和预防K+通道介导的疾病的药物中的应用。
式Ia或Ib化合物和/或其可药用盐在制备用于治疗或预防可通过延长动作电位来消除的心律失常的药物中的应用。
式Ia或Ib化合物和/或其可药用盐在制备用于治疗或预防再进入心律失常的药物中的应用。
式Ia或Ib化合物和/或其可药用盐在制备用于治疗或预防室上心律失常的药物中的应用。
式Ia或Ib化合物和/或其可药用盐在制备用于治疗或预防心房纤维性颤动或心房扑动的药物中的应用。
式Ia或Ib化合物和/或其可药用盐在制备用于终止心房纤维性颤动、心房扑动或心脏复律的药物中的应用。
式Ia和Ib化合物还可以与其它药物活性化合物联合使用以获得有利的治疗作用。因此，对于心血管病症的治疗，与心血管活性物质的有利组合是可能的。对于心血管病症有利的这类适当组合成分是例如其它抗心律失常药，即第I类、II类或III类抗心律失常药，例如IKs或IKr通道阻断剂如dofetilide，或其它降血压物质例如ACE抑制剂(例如依那普利、卡托普利、雷那普利)，血管紧张素拮抗剂、K+通道活化剂以及α-和β-受体阻断剂，还有拟交感化合物和具有肾上腺素能活性的化合物，以及Na+/H+交换抑制剂、钙通道拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂和具有正变力作用的其它物质例如洋地黄糖苷或利尿剂。
因此，本发明还涉及以下的药物制剂：
包含有效量的至少一种式Ia或Ib化合物和/或其可药用盐和IKr通道阻断剂作为活性化合物以及可药用载体和添加剂；
包含有效量的至少一种式Ia或Ib化合物和/或其可药用盐和IKs通道阻断剂作为活性化合物以及可药用载体和添加剂；
包含有效量的至少一种式Ia或Ib化合物和/或其可药用盐和β-阻断剂作为活性化合物以及可药用载体和添加剂。
对于口服给药剂型，将活性化合物与适于该剂型的添加剂例如载体、稳定剂或惰性稀释剂混合，并通过常规方法制成合适的给药剂型例如片剂、包衣片剂、硬明胶胶囊，水、醇或油溶液。可使用的惰性载体是例如***胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。在这种情况下，可制备干的颗粒或湿的颗粒。可能的油质载体或溶剂是例如植物油或动物油，例如向日葵籽油或鱼肝油。对于水或醇溶液，可能的溶剂是例如水、乙醇或糖溶液或其混合物。对于其它给药形式，另外的赋形剂是例如聚乙二醇和聚丙二醇。
对于皮下或静脉内给药，将活性化合物制成溶液、悬浮液或乳液，如果需要的话，使用这类给药剂型的常规物质例如助溶剂、乳化剂或其它赋形剂。还可以将式Ia和Ib化合物及其生理可耐受盐冷冻干燥，并使用所获得的冷冻干燥物来制备注射或输注制剂。可能的溶剂是例如水、生理盐水溶液或醇例如乙醇、丙醇、甘油，以及糖溶液例如葡萄糖或甘露醇溶液，或不同上述溶剂的混合物。
适于以气雾剂或喷雾剂给药的药物制剂是例如式Ia或Ib活性化合物或其生理可耐受盐在可药用溶剂例如特别是乙醇或水或这些溶剂的混合物中的溶液、悬浮液或乳液。如果需要的话，制剂还可以含有其它药物赋形剂例如表面活性剂、乳化剂和稳定剂，以及推进剂。这样的制剂含有浓度通常为约0.1-10、特别是0.3-3％重量的活性化合物。
式Ia或Ib活性化合物或其生理可耐受盐的给药剂量取决于个体病例，并且应当根据个体病例的病症来调节以实现常规或最佳作用。因此，其当然取决于给药频率以及在每种情况下为了治疗或预防而采用的化合物的效力和作用持续时间，所治疗疾病的性质和严重程度，和所治疗的人或动物的性别、年龄、体重和个体反应，以及治疗是急性进行的还是出于预防进行的。对于体重约为75kg的患者，式Ia和Ib化合物的日剂量一般为约0.001mg/kg体重-100mg/kg体重、优选0.01mg/kg体重-20mg/kg体重。剂量可以以单次剂量或多次剂量的形式施用，例如分成2、3或4个单次剂量施用。特别是当治疗心律失常的急性病例时，例如在监护室中时，通过注射或输注例如通过静脉内连续输注来非胃肠道给药可能也是有利的。
实验部分
缩写
Boc：叔丁氧基羰基
CDI：羰基二咪唑
DCC：二环己基碳二亚胺
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DME：1，2-二甲氧基乙烷
EDC：N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
Eq.：摩尔当量
HOBt：1-羟基-1H-苯并***
Me：甲基
MeLi：甲基锂(在己烷中的溶液)
BuLi：丁基锂(在戊烷中的溶液)
RT：室温
RP-HPLC：反相高效色谱法
THF：四氢呋喃
TFFH：四甲基氟脒六氟磷酸盐
合成式II硼酸
所述硼酸是按照反应方案3中描述的方法合成的-用多种化合物证明了其合成：
2-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯基硼酸(化合物1)
在氩气氛下，将N-Boc-2-溴苄基胺(5.72g，20mmol)溶解在THF中，将该溶液冷却至-78℃，用13.75ml MeLi(1.6M己烷溶液，22mmol)处理，1小时后，用28ml(1.5M戊烷溶液，42mmol)叔丁基锂处理，再过1小时后，在-78℃加入硼酸三甲酯(9.0ml，80mmol)。温热至室温后，用稀盐酸处理该混合物至pH 6，用二氯甲烷萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，并干燥。获得了5.1g(100％)浅黄色固体泡沫状物。MS(FAB，用甘油处理样品)：m/z＝308(M+57)，252(M+1)。
(R)-2-(1-叔丁氧基羰基氨基乙基)苯基硼酸(化合物2)
Figure C0182040000322
将2.2g(10mmol)N-Boc-(R)-苯乙基胺溶解在50ml无水THF中，将该溶液冷却至-78℃，并滴加14ml(1.5M戊烷溶液，21mmol)叔丁基锂。用2小时将该混合物温热至-20℃，然后加入4.5ml(40mmol)硼酸三甲酯，并将该混合物温热至室温。将该溶液冷却至0℃，用10％HCl酸化至pH 6，用二氯甲烷萃取水相，将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥并浓缩。获得了2.0g(75％)浅黄色固体泡沫状物，不用进一步纯化直接使用。MS(FAB，用甘油处理样品)：m/z＝322(M+57)，266(M+1)。
合成式IIIa、b的芳基卤
使用亚硫酰氯合成式VIIa、b化合物的一般方法：
将2.5mmol式X酸与3ml亚硫酰氯一起加热回流4小时，然后浓缩。将粗的反应产物与甲苯共蒸发2次，置于12.5ml二氯甲烷中，用3mmol式NHR(3)R(4)胺和5.5mmol三乙胺处理。将该混合物搅拌过夜，用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥并浓缩。获得了1.5-2.5mmol所需的酰胺III，可不用进一步纯化直接使用。
依据该一般合成方法的酰胺IIIa、b
Figure C0182040000331
Figure C0182040000341
通过式IVa、b化合物的钯催化的Suzuki偶联来合成芳基化呋喃和噻吩甲酰胺
一般合成方法：
将0.05当量四(三苯基膦)钯与1.0当量相应的溴化物IIIa、b加到充有氩气的1，2-二甲氧基乙烷(10ml/mmol溴化物IIIa、b)中。10分钟后，加入1.5当量相应的硼酸II，最后加入2当量2M碳酸钠溶液。将该混合物在氩气氛下加热回流18小时，冷却，用二氯甲烷稀释。用水和饱和氯化钠溶液洗涤该混合物，用硫酸钠干燥，浓缩，通过色谱法纯化。在RP-HPLC纯化中，分离到了作为三氟乙酸盐的碱性化合物。
式IVa芳基化噻吩甲酰胺的实例：
实施例1：{2-[2-(3-甲基丁基氨基甲酰基)噻吩-3-基]苄基}氨基甲酸叔丁酯
给10ml 1，2-二甲氧基乙烷充氩气，加入58mg(0.05mmol)Pd(PPh3)4和276mg(1mmol)3-溴噻吩-2-甲酸3-甲基丁基酰胺。10分钟后，加入377mg(1.5mmol)2-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苯基硼酸，最后加入1ml 2M碳酸钠溶液。将该混合物在氩气氛下加热回流18小时，用二氯甲烷稀释，冷却后，用水洗涤。将有机相(黑色粘稠油状物)干燥，浓缩并通过RP-HPLC纯化，获得了51mg(13％)粘稠的无色油状物。
MS(ES+)：m/z＝403(M+1)，303(M-99).1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.55-7.21(5H，m)，6.90(1H，d，J＝4.8Hz)，5.58(1H，br s)，4.82(1H，br s)，4.10(2H，d，J＝6.2Hz)，3.18(2H，m)，1.40(9H，s)，1.16(1H，m)，1.07(2H，q，J＝7.0Hz)，0.75(6H，d，J＝6.2Hz).
式IVa和IVb芳基化呋喃和噻吩甲酰胺的其它实例(依据方法A)
下述实施例是依据上述一般方法合成的：
除去Boc保护基以获得胺V(反应方案1和2)
一般方法
将1当量N-Boc化合物溶解在二氯甲烷/三氟乙酸(3/1，10ml/mmol)中，并在室温搅拌3小时。然后用旋转蒸发仪将该混合物浓缩，将残余物与甲苯共蒸发。所得胺V不用进一步纯化直接用于随后的反应。所有化合物都是通过质谱表征。
将胺V与不同的试剂反应以生成目标化合物I
生成式I氨基甲酸酯的反应的一般方法
将1当量胺V溶解在二氯甲烷中(约10ml/mmol)，用1.2当量(当使用三氟乙酸盐时是2.2当量)三乙胺和1.2当量琥珀酰亚氨基碳酸酯(或相应的氯甲酸酯)处理，并搅拌过夜。将该混合物用二氯甲烷稀释，并用碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相干燥，浓缩，如果需要的话通过RP-HPLC纯化。
实施例11：{2-[2-(3-甲基丁基氨基甲酰基)噻吩-3-基]苄基}氨基甲酸苄酯
Figure C0182040000381
将27mg(0.09mmol)3-(2-氨基甲基苯基)噻吩-2-甲酸(3-甲基丁基)酰胺溶解在3ml无水二氯甲烷中，用10mg(0.1mmol)三乙胺和24mg(0.1mmol)苄氧基羰基氧基琥珀酰亚胺处理该溶液。反应18小时后，将该混合物用20ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，将有机相干燥并浓缩。通过RP-HPLC纯化后，获得了27mg(70％)无色物质。
MS(ES+)：m/z＝437(M+1).1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.54-7.24(10H，m)，6.90(1H，d，J＝4.8Hz)，5.52(1H，br s)，5.05(3H，brs)，4.17(2H，d，J＝6.2Hz)，3.16(2H，m)，1.14(1H，m)，1.07(2H，q，J＝7.0Hz)，0.73(6H，d，J＝6.2Hz).
依据该一般方法制得的其它实施例：
Figure C0182040000391
生成式I酰胺的反应的一般方法
A)将1当量胺V溶解在二氯甲烷中(约10ml/mmol)，用1.2当量(当使用三氟乙酸盐时是2.2当量)二异丙基乙胺和1.2当量酰氯处理，并搅拌过夜。将该混合物用二氯甲烷稀释，并用碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相干燥，浓缩，如果需要的话通过RP-HPLC纯化。
B)将1当量胺V溶解在二氯甲烷中(约10ml/mmol)，用1.2当量(当使用三氟乙酸盐时是2.2当量)二异丙基乙胺处理，用1.2当量所述酸和1.2当量TFFH处理，并搅拌过夜。将该混合物用二氯甲烷稀释，并用碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相干燥，浓缩，如果需要的话通过RP-HPLC纯化。
依据一般方法A或B的实施例：
药理研究
将得自人的Kv1.5通道在非洲蟾蜍***中表达。为此，首先从有爪蟾蜍(Xenopus laevis)中分离出***(oocytes)，并去滤泡。然后将在体外合成的编码Kv1.5的RNA注射到这些***中。Kv1.5蛋白表达1-7天后，使用双微电极电压钳技术测定***上的Kv1.5流。在该测定中，通常用持续500ms的跳至0mV和40mV的电压将Kv1.5通道活化。使用具有下述组成的溶液洗涤该浴：NaCl96mM，KCl 2mM，CaCl2 1.8mM，MgCl2 1mM，HEPES 5mM(用NaOH滴定至pH 7.4)。这些实验是在室温进行的。使用下列来用于数据获得和分析：Gene钳放大器(Axon Instruments，Foster City，USA)和MacLab D/A转化器和软件(ADInstruments，Castle Hill，Australia)。本发明化合物是通过以不同浓度加到浴溶液中来测试的。本发明化合物的作用是作为Kv1.5对照流的抑制百分比计算的，其中Kv1.5对照流是当不向溶液中加入任何物质而获得的。然后使用Hill方程外推出数据以测定各测试物的抑制浓度IC50。
以这种方式测定了如下所示的化合物的下述IC50值：
  实施例 IC50[μM]   实施例  IC50[μM]   实施例 IC50[μM]   实施例 IC50[μM]
  1      45      3.19      ＜10013     5.617     2.221     3.925     1.529     4.2   2       56       ＜10010      ＜10014      ＜10018      5.222      1.726      3.9   3      97      1011     315     1.219     ＜10023     1.227     6.6   4      108      5.212     216     1.920     ＜10024     2.228     ＜100

Claims (13)

1.式Ia或Ib化合物或其可药用盐，
其中：
X是氧或硫；
R(1)是C(O)OR(9)或COR(11)；
R(9)和R(11)为CxH2x-R(14)；
x是0、1、2、3或4，
其中如果R(14)是OR(15)或SO2Me，则x不能是0；
R(14)是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8、9、10或11个碳原子的环烷基、OR(15)、苯基、萘基，
其中所述苯基、萘基未取代或者被1、2或3个选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R(15)是具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、CF3或苯基，所述苯基未取代或者被1、2或3个选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R(2)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(3)是CyH2y-R(16)；
y是0、1、2、3或4，
其中如果R(16)是OR(17)或SO2Me，则y不能是0；
R(16)是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8、9、10或11个碳原子的环烷基、苯基、萘基，
其中所述苯基、萘基未取代或者被1、2或3个选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R(17)是氢、具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、CF3、苯基或2-、3-或4-吡啶基，
其中所述苯基或2-、3-或4-吡啶基未取代或者被1、2或3个选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R(4)是氢、具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或CF3；
R(5)、R(6)和R(7)为H；
R(30)和R(31)彼此独立地为氢或具有1、2或3个碳原子的烷基。
2.权利要求1的式Ia或Ib化合物或其可药用盐，其中：
X是氧或硫；
R(1)是C(O)OR(9)或COR(11)；
R(9)和R(11)为CxH2x-R(14)；
x是0、1、2、3或4，
其中如果R(14)是OR(15)，则x不能是0；
R(14)是具有1、2、3、4个碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8、9个碳原子的环烷基、OR(15)、苯基、萘基，
其中所述苯基、萘基未取代或者被1、2或3个选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R(15)是具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、CF3或苯基，所述苯基未取代或者被1、2或3个选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R(2)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(3)是CyH2y-R(16)；
y是0、1、2、3或4，
其中如果R(16)是OR(17)或SO2Me，则y不能是0；
R(16)是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8或9个碳原子的环烷基、苯基、萘基，
其中所述苯基、萘基未取代或者被1、2或3个选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R(17)是氢、具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、CF3、苯基或2-、3-或4-吡啶基，
其中所述苯基或2-、3-或4-吡啶基未取代或者被1、2或3个选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R(4)是氢、具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或CF3；
R(5)、R(6)和R(7)为H；
R(30)和R(31)彼此独立地为氢或具有1、2或3个碳原子的烷基。
3.权利要求1或2的式Ia或Ib化合物或其可药用盐，其中：
X是氧或硫；
R(1)是C(O)OR(9)或COR(11)；
R(9)和R(11)为CxH2x-R(14)；
x是0、1、2、3或4，
R(14)是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8、9、10或11个碳原子的环烷基、苯基、萘基，
其中所述苯基、萘基未取代或者被1、2或3个选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R(2)是氢或甲基；
R(3)是CyH2y-R(16)；
y是0、1、2、3或4，
其中如果R(16)是OR(17)，则y不能是0；
R(16)是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8、9、10或11个碳原子的环烷基、苯基、萘基，
其中所述苯基、萘基未取代或者被1、2或3个选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R(17)是氢、具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、CF3、苯基或2-、3-或4-吡啶基，
其中所述苯基或2-、3-或4-吡啶基未取代或者被1、2或3个选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R(4)是氢或具有1或2个碳原子的烷基；
R(5)、R(6)和R(7)为H；
R(30)和R(31)彼此独立地为氢或甲基。
4.权利要求1或2的式Ia或Ib化合物或其可药用盐，其中：
R(1)是C(O)OR(9)或COR(11)；
R(9)和R(11)为CxH2x-R(14)；
x是0、1、2或3；
R(14)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8或9个碳原子的环烷基或苯基，
其中所述苯基未取代或者被1或2个选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OH、具有1、2或3个碳原子的烷基、具有1或2个碳原子的烷氧基；
R(2)是氢；
R(3)是CyH2y-R(16)；
y是0、1或2；
R(16)是具有1、2或3个碳原子的烷基、具有5或6个碳原子的环烷基或苯基，
其中所述苯基未取代或者被1或2个选自下列的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、具有1、2或3个碳原子的烷基或具有1或2个碳原子的烷氧基；
R(4)是氢；
R(5)、R(6)和R(7)为H；
R(30)和R(31)彼此独立地为氢或甲基。
5.权利要求1或2的式Ia或Ib化合物或其可药用盐，其中：
X是氧或硫；
R(1)是C(O)OR(9)或COR(11)；
R(9)和R(11)为CxH2x-R(14)；
x是0、1、2或3；
R(14)是具有5或6个碳原子的环烷基或苯基，
其中所述苯基未取代或者被1或2个选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OH、具有1、2或3个碳原子的烷基或具有1或2个碳原子的烷氧基；
R(2)是氢；
R(3)是CyH2y-R(16)；
y是0、1或2；
R(16)是具有1、2或3个碳原子的烷基、具有5或6个碳原子的环烷基或苯基，
其中所述苯基未取代或者被1或2个选自下列的取代基取代：F、Cl、CF3、具有1、2或3个碳原子的烷基或具有1或2个碳原子的烷氧基；
R(4)是氢；
R(5)、R(6)和R(7)为H；
R(30)和R(31)为氢。
6.用作药物的如权利要求1-5中一项或多项所述的式Ia或Ib化合物或其可药用盐。
7.药物制剂，其中包含有效量的至少一种如权利要求1-5中一项或多项所述的式Ia或Ib化合物和/或其可药用盐作为活性化合物和可药用载体与添加剂。
8.如权利要求1-5中一项或多项所述的式Ia或Ib化合物和/或其可药用盐在制备具有K+通道阻断作用从而用于治疗和预防K+通道介导的疾病的药物中的应用。
9.如权利要求1-5中一项或多项所述的式Ia或Ib化合物和/或其可药用盐在制备用于治疗或预防可通过延长动作电位来消除的心律失常的药物中的应用。
10.如权利要求1-5中一项或多项所述的式Ia或Ib化合物和/或其可药用盐在制备用于治疗或预防再进入心律失常的药物中的应用。
11.如权利要求1-5中一项或多项所述的式Ia或Ib化合物和/或其可药用盐在制备用于治疗或预防室上心律失常的药物中的应用。
12.如权利要求1-5中一项或多项所述的式Ia或Ib化合物和/或其可药用盐在制备用于治疗或预防心房纤维性颤动或心房扑动的药物中的应用。
13.如权利要求1-5中一项或多项所述的式Ia或Ib化合物和/或其可药用盐在制备用于终止心房纤维性颤动、心房扑动或心脏复律的药物中的应用。
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