HRP20030469A2 - Arylated furane and thiophene carboxylic acid amides with potassium channel blocking effect - Google Patents

Arylated furane and thiophene carboxylic acid amides with potassium channel blocking effect Download PDF

Info

Publication number
HRP20030469A2
HRP20030469A2 HR20030469A HRP20030469A HRP20030469A2 HR P20030469 A2 HRP20030469 A2 HR P20030469A2 HR 20030469 A HR20030469 A HR 20030469A HR P20030469 A HRP20030469 A HR P20030469A HR P20030469 A2 HRP20030469 A2 HR P20030469A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
atoms
alkyl
phenyl
hydrogen
alkoxy
Prior art date
Application number
HR20030469A
Other languages
English (en)
Inventor
Peukert Stefan
Brendel Joachim
Hemmerle Horst
Kleemann Heinz-Werner
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of HRP20030469A2 publication Critical patent/HRP20030469A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Description

Predloženi izum se odnosi na spojeve formule Ia i Ib,
[image]
na njihovu pripravu i na njihovu upotrebu, posebno u lijekovima,
u kojim formulama Ia i Ib
X je kisik ili sumpor;
R(1) jeC(O)OR(9), SO2R(10), COR(11), C(O)NR(12)R(13) ili C(S)NR(12)R(13);
R(9), R(10), R(11) i R(12) su međusobno neovisno CXH2X-R(14);
x je 0, 1, 2, 3 ili 4,
pri čemu x ne može biti 0 ako R(14) predstavlja OR(15) ili • SO2Me;
R(14) je alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, ciklo-alkil s 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ili 11 C-atoma, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(15), SO2Me, fenil, naftil, bifenilil, furil, tienil ili heteroaromat koji sadrži N s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma,
pri čemu fenil, naftil, bifenilil, furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(15) je alkil s 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma, cikloalkil s 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, CF3 ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetil-amino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(13) je vodik, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili CF3;
R(2) je vodik, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili CF3;
R(3) je CyH2y-R(16);
y je 0, 1, 2, 3 ili 4,
pri čemu y ne može biti 0 ako R(16) predstavlja OR(17) ili SO2Me;
R(16) je alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, cikloalkil s 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ili 11 C-atoma, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(17), SO2Me, fenil, naftil, furil, tienil ili heteroaromat koji sadrži N s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma,
pri čemu fenil, naftil, furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metil-sulfonilamino;
R(17) vodik, alkil s 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma, ciklo-alkil s 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, CF3, fenil ili 2-, 3- ili 4-piridil,
pri čemu fenil ili 2-, 3- ili 4-piridil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonil-amino; ili
R(3) je CHR(18)R(19);
R(18) je vodik ili CzH2z-R(16), pri čemu je R(16) definiran kao gore;
z je 0, 1, 2 ili 3;
R(19) je COOH, CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) ili CH2OH;
R(20) je vodik, alkil s 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma, CvH2v-CF3 ili CwH2w-fenil,
pri čemu fenilni prsten nije supstituiran ili je supstituiran si, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
v je 0, 1, 2 ili 3;
w je 0, 1, 2 ili 3;
R(21) je vodik ili alkil s 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma;
R(22) je alkil s 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma;
R(4) je vodik, alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma ili
CF3; ili
R(3) i R(4) zajedno tvore lanac od 4 ili 5 metilenskih skupina, od kojih jedna metilenska skupina može biti zamijenjena s -O-, -S-, -NH-, -N(metilom)- ili -N(benzilom)-;
R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil ili metilsulfonil-amino;
R(30) i R(31) su međusobno neovisno vodik ili alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma; ili
R(30) i R(31) zajedno predstavljaju kisik ili lanac od 2 metilenske skupine; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Prednost se daje onim spojevima formula Ia i Ib u kojima:
X je kisik ili sumpor;
R(1) je C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11) ili C(O)NR(12)R(13);
R(9), R(10), R(11) i R(12) su međusobno neovisno CxH2x-R(14);
x je 0, 1, 2, 3 ili 4, pri čemu x ne može biti 0 ako R(14) predstavlja OR(15);
R(14) je alkil s 1, 2, 3, 4, C-atoma, cikloalkil s 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 C-atoma, CF3, OR(15), fenil, naftil, bifenilil, furil, tienil ili heteroaromat koji sadrži N s1. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma,
pri čemu fenil, naftil, bifenilil, furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(15) je alkil s 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma, cikloalkil s 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, CF3 ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran si, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(13) je vodik, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili CF3;
R(2) je vodik, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili CF3;
R(3) je CyH2y-R(16);
y je 0, 1, 2, 3 ili 4,
pri čemu y ne može biti 0 ako R(16) predstavlja OR(17) ili SO2Me;
R(16) je alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, cikloalkil s 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, C-atoma, CF3, OR(17), SO2Me, fenil, naftil, furil, tienil ili heteroaromat koji sadrži N s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma, pri čemu fenil, naftil, furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(17) je vodik, alkil s 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma, cikloalkil s 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, CF3, fenil ili 2-, 3-ili 4-piridil,
pri čemu fenil ili 2-, 3- ili 4-piridil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; ili
R(3) je CHR(18)R(19);
R(18) je vodik ili CzH2z-R(16), pri čemu je R(16) definiran kao gore;
z je 0, 1, 2 ili 3;
R(19) je CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) ili CH2OH;
R(20) je vodik, alkil s 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma, CvH2v-CF3 ili CwH2w-fenil,
pri čemu fenilni prsten nije supstituiran ili je supstituiran si, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br,
J, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
v je 0, 1, 2 ili 3;
w je 0, 1, 2 ili 3;
R(21) je vodik ili alkil s 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma;
R(22) je alkil s 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma;
R(4) vodik, alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma ili CF3;
R(5), R(6) i R(7) su međusobno neovisno F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetila-mino, sulfamoil, metilsulfonil ili metilsulfonilamino;
R(30) i R(31) su međusobno neovisno vodik ili alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma; ili
R(30) i R(31) predstavljaju lanac od 2 metilenske skupine, kao i njihovim farmaceutski prihvatljivim solima.
Posebnu prednost se daje onim spojevima formula Ia i Ib u kojima
X je kisik ili sumpor;
R(1) je C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11) ili C(O)NR(12)R(13);
R(9), R(10), R(11) i R(12) su međusobno neovisno CxH2x-R(14);
x je 0, 1, 2, 3 ili 4,
pri čemu x ne može biti 0 ako R (14) predstavlja OR(15);
R(14) je alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, ciklo-alkil s 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ili 11 C-atoma, CF3, C2Fs, C3F7, CH2F, CHF2, OR(15), fenil, naftil, bifenilil, furil, tienil ili heteroaromat koji sadrži N s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma,
pri čemu fenil, naftil, bifenilil, furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s l, * 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(15) je alkil s 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma, cikloalkil s 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, CF3 ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(13) je vodik;
R(2) je vodik ili alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma;
R(3) je CHR(18)R(19);
R(18) je vodik ili C2H22-R(16),
R(16) je alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, cikloalkil s 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, C-atoma, CF3, OR(17), SO2Me, fenil, naftil, furil, tienil ili heteroaromat koji sadrži N s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma,
pri čemu fenil, naftil, furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil si, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonil-amino;
R(17) je vodik, alkil s 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma, cikloalkil s 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, CF3, fenil ili 2-, 3-ili 4-piridil,
pri čemu fenil ili 2-, 3- ili 4-piridil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonil-amino;
z je 0, 1, 2 ili 3;
R(19) je CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) ili CH2OH;
R(20) je vodik, alkil s 1, 2, 3, 4 ili 5 Oatoma, CvH2v-CF3 ili CwH2W-fenil,
pri čemu fenilni prsten nije supstituiran ili je supstituiran si, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
v je 0, 1, 2 ili 3;
w je 0, 1, 2 ili 3;
R(21) je vodik ili alkil s 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma;
R(22) je alkil s 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma;
R(4) je vodik, alkil s l ili 2 C-atoma;
R(5), R(6) i R(7) su međusobno neovisno F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil ili metilsulfonilamino ;
R(30) i R(31) su međusobno neovisno vodik ili metil; kao i njihovim farmaceutski prihvatljivim solima.
Posve posebnu prednost daje se onim spojevima formula Ia i Ib u kojima
X je kisik ili sumpor;
R(1) jeC(O)OR(9), SO2R(10), COR(11) ili C(O)NR(12)R(13);
R(9), R(10), R(11) i R(12) su međusobno neovisno CxH2x-R(14);
x je 0, 1, 2, 3 ili 4,
R(14) je alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, ciklo-alkil s 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ili 11 C-atoma, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, SO2Me, fenil, naftil, bifenilil, furil, tienil ili heteroaromat koji sadrži N s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma,
pri čemu fenil, naftil, bifenilil, furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N nisu supstituirani ili su supstituirani si, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(13) je vodik;
R(2) je vodik ili metil;
R(3) je CyH2y-R(16);
y je 0, 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu y ne može biti 0 ako R(16) predstavlja OR(17);
R(16) je alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, ciklo-alkil s 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ili 11 C-atoma, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(17), SO2Me, fenil, naftil, furil, tienil ili heteroaromat koji sadrži N s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma,
pri čemu fenil, naftil, furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino ;
R(17) je vodik, alkil s 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma, cikloalkil s 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, CF3, fenil ili 2-, 3-ili 4-piridil,
pri čemu fenil ili 2-, 3- ili 4-piridil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetil-amino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(4) je vodik ili alkil s l ili 2 C-atoma;
R(5), R(6) i R(7) su međusobno neovisno F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetil-amino, sulfamoil, metilsulfonil ili metilsulfonilamino;
R(30) i R(31) su međusobno neovisno vodik ili metil; kao i njihovim farmaceutski prihvatljivim solima.
Naročitu prednost daje se onim spojevima formula Ia i Ib u kojima
R(1) je C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11) ili C(O)NR(12)R(13);
R(9), R(10), R(11) i R(12) su međusobno neovisno CxH2x-R(14);
x je 0, 1, 2 ili 3;
R(14) je alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, cikloalkil s 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 c-atoma, CF3, fenil ili piridil,
pri čemu fenil i piridil nisu nsupstituirani ili su supstituirani s l ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, OH, alkil s 1, 2, 3, alkoksi s l ili 2 C-atoma;
R(13) je vodik:
R(2) je vodik;
R(3) je CyH2y-R(16);
y je 0, 1 ili 2;
R(16) je alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma, cikloalkil s 5 ili 6 C-atoma, CF3, fenil ili piridil,
pri čemu fenil i piridil nisu supstituirani ili su supstituirani s l ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl CF3 OCF3, alkil s 1, 2, 3 C-atoma ili alkoksi s l ili 2 C-atoma;
R(4) je vodik;
R(5), R(6) i R(7) su međusobno neovisno F, Cl, CF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 C-atoma, alkoksi s l ili 2 C-atoma;
R(30) i R(31) su međusobno neovisno vodik ili metil; kao i njihovim farmaceutski prihvatljivim solima.
Posebnu i naročitu prednost daje se onim spojevima formula Ia i Ib u kojima
X je kisik ili sumpor;
R(1) je C(O)OR(9) ili COR(11);
R(9) i R(11) su međusobno neovisno CXH2X-R(14);
x je 0, 1, 2 ili 3;
R(14) je cikloalkil s 5 ili 6 C-atoma ili fenil,
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s l ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, OH, alkil s 1, 2, 3 ili alkoksi s l ili 2 C-atoma;
R(2) je vodik;
R(3) je CyH2y-R(16);
y O, l ili 2;
R(16) je alkil s 1, 2, 3 C-atoma, cikloalkil s 5 ili 6 C-atoma, fenil ili piridil,
pri čemu fenil i piridil nisu supstituirani ili su supstituirani si, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, alkil s 1, 2, 3 C-atoma ili alkoksi s l ili 2 C-atoma;
R(4) je vodik;
R(5), R(6) i R(7) su međusobno neovisno F, Cl, alkil s 1, 2, 3 C-atoma ili alkoksi s 1, 2 C-atoma;
R(30) i R(31) su vodik; kao i njihovim farmaceutski prihvatljivim solima.
Do sada nisu bili poznati spojevi prema izumu. Oni djeluju na takozvani Kvl,5 kalijev kanal i u humanoj pretklijeki inhibiraju kalijevu struju koju se označava kao "ultra-rapidly activating delaved rectifier". Zbog toga su ovi spojevi posebno prikladni kao nove antiaritmijske aktivne tvari, posebno za liječenje i profilaksu atrijalnih aritmija, npr. atrijalnog treperenja (atrijalna fibrilacija, AF) ili atrijalnog poskakivanja.
Atrijalna fibrilacija (AF) i atrijalno poskakivanje su najčešće trajne kardijalne aritmije. One se češće pojavljuju s povećanjem starosti i često dovode do pogubnih posljedica, kao što je na primjer moždani udar. AF pogađa otprilike l milijun Amerikanaca godišnje i dovodi do više od 80.000 slučajeva udara kapi svake godine u SAD. Sada se upotrebljavaju antiaritmici I i III razreda koji smanjuju ponavljanje AF-a, ali se primjenjuju samo ograničeno zbog njihovih mogućih proaritmijskih sporednih učinaka. Zbog toga postoji velika medicinska potreba za razvojem boljih lijekova za liječenje atrijalnih aritmija (S. Nattel, Am. Heartj. 130, 1995, 1094-1106; "Newer developments in the management of atrial fibrillation").
Pokazalo se je, da je većina supraventrikularnih aritmija posljedica takozvanih "reentry" pobudnih valova. • Takove reentrije se pojavljuju kad srčano tkivo ima nisku vodljivost i kad istovremeno ima vrlo kratke refraktorske periode. Povećanje miokardijalnog vremena refrakcije produljenjem akcijskog potencijala je priznati mehanizam za završetak aritmije ili za sprečavanje njezinog nastanka (T.J. Colatsky et al, Drug Dev. Res. 19, 1990, 129-140; "Potassium channels as targets for antiarrhvthmic drug action"). Duljina akcijskog potencijama je uglavnom uvjetovana mjerom repolarizirajućih struja K koje istječu iz stanice preko različitih K+ kanala. Pri tome, posebno veliko značenje pridaje se takozvanom "delayed rectifier"-u IK, koji se sastoji iz 3 različite komponente, IKr, IKS i IKur.
Najpoznatiji razred III antiaritmika (npr. dofetilid, E4031 i d-sotalol) uglavnom ili isključivo blokiraju kalijeve kanale Ikr koji se brzo aktiviraju, a koji se mogu dokazati kako u stanicama humanog ventrikula, tako također i u atriju. Međutim, pokazalo se je da ti spojevi pri niskoj ili normalnoj srčanoj frekvenciji imaju i povećani proaritmički rizik, pri čemu su opažene aritmije koje se nazivaju "torsades de pointes" (D.M. Rođen, Am. J. Cardiol. 72, 1993, 44B-49B; "Current status of class III antiarrhvtmic drug therapv"). Pored te visoke, u nekim slučajevima smrtonosne opasnosti pri niskoj frekvenciji, pod uvjetima tahikardije, u kojoj je posebno potrebno takovo djelovanje, pronađeno je smanjenje djelovanja IKr blokera ("negative use-dependence").
Dok se neki od tih nedostataka možda mogu prevladati pomoću blokera s komponentom polagane aktivacije (IKS), njihovo djelovanje do sada nije bilo potvrđeno, jer nisu poznata nikakva klinička istraživanja s upotrebom blokera IKS kanala.
"Posebno brzo" aktivirajuća i vrlo polagano inaktivirajuća komponenta "delaved rectifier-a" Ikur (= ultra-rapidly activating delayed rectifier), koja odgovara kanalu Kvl,5, ima posebno veliku ulogu u periodu repolarizacije u humanom atriju. Inhibicija IKur kalijeve izlazne struje je stoga, u usporedbi s inhibicijom IKr ili IKS, posebno učinkovita metoda produljenje atrijalnog aktijskog potencijala i stoga za završetak ili prevenciju atrijalne aritmije. Matematički modeli humanog akcijskog potencijala navode na zaključak da bi pozitivan učinak blokade Ikur-a trebao biti posebno izražen upravo pod patološkim uvjetima kronične atrijalne fibrilacije (M. Courtemanche, R.J. Ramirez, S. Nattel, Cardiovascular Research 1999, 42, 477-489: "Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights from mathematical model").
Suprotno od IKr i IKS, koji se također pojavljuju u humanoj ventrikuli, IKur imaju doduše važnu ulogu u humanom atriju, ali ne u ventrikuli. Zbog toga, u slučaju inhibicije IKur protoka, suprotno blokadi IKr ili IKS, rizik proaritmijskog djelovanja na ventrikuku je od početka isključen (Z. Wang et al, Circ. Res. 73, 1993, 1061-1076: "Sustained Depolarisation-Induced Outward Current in Human Atrial Myocytes"; G.R. Li et al, Circ. Res. 78,1996, 689-696: "Evidence for Two Components of Delaved Rectifier K -Current in Human Ventricular Myocytes"; G.J. Amos et al, J. Phvsiol. 491, 1996, 31-50: "Differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes").
Međutim, antiaritmici koji djeluju preko selektivne blokade IKur struje ili Kvl,5 kanala, do sada nisu bili dostupni na tržištu. Doduše, za brojne farmaceutski aktivne spojeve (npr. tedisamil, bupivakain ili sertindol), bilo je u stvari opisano djelovanje u smislu blokiranja Kvl,5, ali ovdje Kvl,5 blokada predstavlja u svakom slučaju samo sporedni učinak, pored drugih glavnih djelovanja tih tvari.
U WO 98 04 521 i WO 99 37 607 se zahtjeva ju amino-indani i aminotetrahidro-naftalini kao blokeri kalijevih kanala koji blokiraju kanal Kvl,5, Također, strukturno srodni aminokromani se zahtjevaju kao Kvl,5 blokeri u WO 00 12 077. U patentnoj prijavi WO 99 62 891 zahtjevaju se tiazolidinoni koji također blokiraju kalijev kanal. Patentne prijave WO 98 18 475 i WO 98 18 476 zahtjevaju upotrebu raznih piridazinona i fosfin oksida kao antiaritmika koji bi trebali djelovati preko blokade IKur-a. Međutim, isti spojevi su ranije također bili opisani kao imunosupresanti (WO 96 25 936). Svi spojevi koji su opisani u gore spomenutim patentnim prijavama su strukturno potpuno različiti od spojeva prema izumu ove patentne prijave. Za sve spojeve koji se zahtjevaju u gore spomenutim patentnim prijavama nema poznatih kliničkih podataka za upotrebu.
Sada je iznenađujuće pronađeno da su ovdje opisani arilirani amidi furan- i tiofenkarbonskih kiselina jaki blokeri humanog Kvl,5 kanala. Oni se stoga mogu upotrijebiti kao novi antiaritmici koji imaju posebno povoljan profil sigurnosti. Na primjer, spojevi mogu biti prikladni za liječenje supraventrikularnih aritmija, npr. atrijalne fibrilacije ili atrijalnog poskakivanja.
Spojevi prema izumu mogu se upotrijebiti za završetak postojeće atrijalne fibrilacije ili poskakivanja za ponovno uspostavljanje sinusnog ritma (kardio verzija). Osim toga, ove tvari smanjuju sklonost nastajanju novih slučajeva fibrilacije (održavanje sinusnog ritma, profilaksa).
Spojevi prema izumu su do sada bili nepoznati.
U ovom dijelu teksta kad se spominje spoj formule I uvijek se misli na spojeve formule Ia i Ib.
Prema izumu, alkilni radikali i alkilenski radikali mogu imati ravan lanac ili mogu biti razgranati. To se također odnosi na alkilenske radikale formula CXH2X, CyH2y, CzH2zf CvH2v i CwH2w Alkilni radikali i alkilenski radikali mogu također imati ravan lanac ili mogu biti razgranati ako su supstituirani ili ako su sadržani u drugim radikalima, npr. u alkoksi radikalu ili u fluoriranom alkilnom radikalu. Primjeri alkilnih radikala jesu metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-heksil, 3,3-dimetilbutil, heptil, oktil, nonil, decil, undecil, dodecil, tridecil, tetradecil, pentadecil, heksadecil, heptadecil, oktadecil, nonadecil, eikozil. Dvovalentni radikali derivirani od tih radikala, npr. metilen, 1,1-etilen, 1,2-etilen, l,1-propilen, l,2-propilen, 2,2-propilen, 1,3-propilen, 1,1-butilen, 1,4-butilen, 1,5-pentilen, 2,2-dimetil-l,3-propilen, l,6-heksilen, itd. su primjeri alkilenskih radikala.
Cikloalkilni radikali mogu također biti razgranati. Primjeri cikloalkilnih radikala koji imaju 3 do 11 ugljikovih atoma jesu ciklopropil, ciklobutil, 1-metilciklopropil, 2-metil-ciklo-propil, ciklopentil, 2-metilciklobuti1,3-metil-ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, 2-metilcikloheksi1,3-metil-cikloheksil, 4-metilcikloheksil, mentil, cikloheptil, ciklo-oktil itd.
Heteroaromati koji sadrže N atome i koji imaju l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 ugljikovih atoma uključuju ponajprije l-, 2- ili 3- pirolil, l-, 2-, 4- ili 5-imidazolil, l-, 3-, 4- ili 5-pirazolil, l,2,3-triazol-1-, -4- ili 5-il, 1,2,4-triazol-1-, -3- ili -5-il, l- ili 5- ' tetrazolil, 2-, 4- ili 5-oksazoli1,3-, 4- ili 5-izoksazolil, l,2,3-oksadiazol-4- ili -5-il, 1,2,4-oksa-diazol-3- ili -5-il, l,3,4-oksadiazol-2-il ili -5-il, 2-, 4- ili 5-tiazoli1,3-, 4- ili 5-izotiazol, l, 3,4-tiadiazol-2- ili -5-il, 1,2,4-tiadiazol-3- ili -5-il, 1,2,3-tiadiazol-4- ili -5-il, 2-, 3- ili 4-piridil, 2-, 4-, 5-ili 6-pirimidini1,3- ili 4-piridazinil, pirazinil, l-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-indolil, l-, 2-, 4- ili 5-benz-imidazolil, l-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-indazolil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-kinolil, l-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-izokinolil, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-kinazolini1,3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-cinolinil, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ili 8-kinoksalinil, l-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-ftalazinil. Također su uključeni i odgovarajući N-oksidi tih spojeva, tj. na primjer l-oksi-2-, -3- ili -4-piridil.
Heterocikli koji sadrže N i kojima se daje posebnu prednost su slijedeći: pirolil, imidazolil, kinolil, pirazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil i piridazinil.
Piridil je 2-, 3- ili 4-piridil. Tienil je 2- ili 3-tienil. Furil je 2- ili 3-furil.
Monosupstituirani fenilni radikali mogu biti supstituirani u položaju 2, 3 ili 4, disupstituirani u položaju 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 3,4 ili 3,5, a trisupstituirani u položaju 2,3,4, 2,3,5, 2,3,6, 2,4,5, 2,4,6 ili 3,4,5. S tim u skladu, ista analogija se može primijeniti na heteroaromate koji sadrže N, tiofenske ili furilne radikale.
U slučaju di- ili trisupstituiranih radikala, supstituenti mogu biti jednaki ili različiti.
Ako R(3) i R(4) zajedno tvore lanac od 4 ili 5 metilenskih skupina, od kojih jedna metilenska skupina može biti zamijenjena s -O-, -S-, -NH-, itd., tada ti radikali zajedno s dušikovim atomom mogu oblikovati 5- ili 6-člani heterocikl koji sadrži dušik, kao što je pirolidin, piperidin, morfolin, tiomorfolin itd.
Ako spojevi formule I sadrže jednu ili više kiselinskih ili bazičnih skupina ili jedan ili više bazičnih heterocikla, izum također uključuje odgovarajuće fiziološki ili toksikološki podnošljive soli, posebno farmaceutski upotrebljive soli. Tako se spojevi formule I koji nose kise.linsku skupina, npr. jednu ili više COOH skupina, mogu upotrijebiti, na primjer, kao soli alkalijskih metala, ponajprije kao natrijeve ili kalijeve soli, ili kao soli zemno alkalijskih metala, npr. kalcijeve ili magnezijeve soli, ili kao amonijeve soli, npr. kao soli s amonijakom ili s organskim aminima ili amino kiselinama. Spojevi formule I koji nose jednu ili više bazičnih, tj. skupina koje se mogu protonirati, ili ako sadrže jedan ili više bazičnih heterocikličkih pristenova, oni se također mogu upotrijebiti u obliku njihovih fiziološki podnošljivih kiselinskih adicijskih soli s anorganskim ili organskim kiselinama, na primjer kao hidrokloridi, fosfati, sulfati, metansulfonati, acetati, laktati, maleati, fumarati, malati, glukonati, itd. Ako spojevi formule I sadrže istovremeno u molekuli kiselinsku i bazičnu skupinu, osim opisanih oblika soli, izum također uključuje i unutarnje soli, betaine. Soli se mogu dobiti 0d spojeva formule I u skladu s uobičajenim postupcima, na primjer, miješanjem s kiselinom ili s bazom u otapalu ili disperzantu ili, alternativno, anionskom izmjenom iz drugih soli.
Ako su odgovarajuće supstituirani, spojevi formule I mogu postojati u stereoizomernim oblicima. Ako spojevi formule I sadrže jedno ili više središta asimetrije, oni mogu međusobno neovisno imati S konfiguraciju ili R konfiguraciju. Izum uključuje sve moguće stereoizomere, . npr. enantiomere ili diastereomere, i smjese dvaju ili više stereoizomernih oblika, npr. enantiomera i/ili diastereomera u bilo kojem željenom omjeru. Izum tako uključuje enantiomere, npr. u enantiomerno čistom obliku, i to kao lijevozakrečuće i kao desnozakrečuće, i u obliku smjese dvaju enantiomera u različitim omjerima ili u obliku racemata. Pojedinačni stereoizomeri se mogu proizvesti, po želji, rastavljanjem smjese uobičajenim metodama ili, na primjer, stereoselektivnom sintezom. Ako su prisutni mobilni vodikovi atomi, predloženi izum također uključuje sve tautomerne oblike spojeva formule I.
Spojevi formula Ia i Ib mogu se proizvesti različitim kemijskim postupcima, koji su također predmet predloženog izuma. Neki tipični postupci su prikazani dolje u odlomku s reakcijama kao sheme l do 4. X i radikali R(1) do R (7), R(30) i R(31) su u svakom slučaju definirani kao gore, ako dolje nije navedeno drugačije.
Tako je spoj formule lb, na primjer, dobiven kao u shemi l (metoda A) ili shemi 2 (metoda B). Analognim postupkom mogu se proizvesti spojevi formule Ia upotrebom odgovarajućih halogenida lila (vidi strukturu u shemi 4).
Shema 1
[image]
Arilirani amidi furan- i tiofenkarbonskih kiselina formule IVb mogu se proizvesti Suzukijevim povezivanjem aromatskog halogenida formule 11 lb s aromatskom bornom kiselinom formule II s paladijem kao katalizatorom (koje se može provesti, na primjer, u prisutnosti Pd[(PPh3)]4 kao katalizatora, s natrijevim karbonatom kao bazom i s 1,2-dimetoksietanom kao otapalom). Ako je R(9) radikal koji se j može lako odcijepti, kao što je terc-butil ili benzil, mogu se dobiti spojevi formule Vb koji se mogu prevesti u spojeve formule I reakcijom s reagentima R(1)-Z i/ili R(2)-Y. Reakcija spoja formule Vb sa spojem formule R(1)-Z odgovara poznatoj pretvorbi amina u derivat karboksamida, sulfonamida, karbamata, uree ili tiouree. Radikal Z je ovdje prikladna nukleofilna izlazna skupina, kao što je F, Cl, Br, imidazol, O-sukcinimid itd.
Za pripravu spojeva formule lb u kojoj R(1) predstavlja C(O)OR(9), tj. karbamata, upotrebljavaju se spojevi formule R(1)-Z, u kojoj, na primjer, Z može biti klor ili O-sukcinimid, dakle kloroformati ili sukcinimido-karbonati.
Za pripravu spojeva formule lb u kojoj R(1) predstavlja SO2R(10), tj. sulfonamida, mogu se u pravilu upotrijebiti spojevi formule R(1)-Z u kojoj Z predstavlja klor, tj. sulfonil kloridi.
Za pripravu spojeva formule lb u kojoj R(1) predstavlja COR(11), tj. karboksamida, mogu se upotrijebiti spojevi formule R(1)-Z, na primjer, u kojoj Z predstavlja klor, imidazol ili acetoksi, tj. kloridi karboksilne kiseline, imidazolidi karboksilne kiseline ili miješani anhidridi. Međutim, također se može upotrijebiti, na primjer, slobodnu kiselinu formule R(1)-OH u prisutnosti prikladnog sredstva za kondenzaciju, kao što je karbodiimid ili TFFH.
Za pripravu spojeva formule lb u kojoj R(1) predstavlja CONR(12)R(13) ili C(S)NR(12)R(13), tj. urea ili tiourea, umjesto spojeva formule R(1)-Z također se mogu upotrijebiti spojevi formule R(12)N(=C=O) ili R(12)N(=C=S), tj. izocijanati ili izotiocijnati.
Shema 2
[image]
Arilirani amidi furan- i tiofenkarbonskih kiselina formule VIIIb mogu se proizvesti Suzukijevim povezivanjem aromatskog bromida ili jodida formule VIIb s aromatskom bornom kiselinom formule II s paladijem kao katalizatorom. Hidroliza upotrijebljenog estera s LiOH daje slobodnu kiselinu formule IXb koju se može prevesti u bisaril formule IVb povezivanjem s aminom NHR(3)R(4). Kako je prikazano u shemi l, odcjepljenjem labilne skupine R (9) dobije se spoj formule Vb, koji se može dalje prevesti u spoj formule Ib. Analognim postupkom mogu se dobiti spojevi Ia upotrebom odgovarajućih halogenida VIIa (struktura u shemi 4).
Gore opisana reakcija spoja formule IXb s aminom formule HNR(3)R(4) odgovara poznatoj pretvorbi karboksilne kiseline u karboksamid. Za provedbu te reakcije u literaturi su opisane brojne metode. One se mogu provesti posebno povoljno aktiviranjem karboksilne kiseline, npr. upotrebom dicikloheksilkarbodiimida (DCC) ili N-(3-di-metilaminopropil)-N'-etilkarbodi-imid hidroklorida (EDC), prema potrebi s dodatkom hidroksibenzotriazola (HOBt) ili dimetilaminopiridina (DMAP). Međutim, reaktivan kiselinski derivat se također može sintetizirati poznatim metodama, npr. kiselinski klorid se dobije iz karboksilne kiseline formule IX ili upotrebom anorganskog kiselinskog halogenida, npr. SOCl2, ili kiselinskog imidazolida reakcijom s karbonildi-imidazolom, koji zatim reagira s aminom formule HNR(3)R(4), prema potrebi s dodatkom pomoćne baze.
Shema 3
[image]
Aromatsku bornu kiselinu formule II potrebnu za postupke A i B može se sintetizirati iz aromata ili aromatskih halogenida formule VI orto-litiranjem ili izmjenom halogen-metala i zatim reakcijom s trimetil boratom (ili s drugim triesterom borne kiseline) i zatim kiselom hidrolizom.
Shema 4
[image]
Halogenidi formula VIIa i VIIb, upotrijebljeni u postupku B, mogu se sintezizirati postupcima koji su poznati iz literature ili se mogu lako dobiti iz kiseline formule X, poznate iz literature, uobičajenim postupcima esterifikacije. Aromatski orto-haloamidi formula lila i Illb, upotrijebljeni u postupku A, mogu se dobiti, na primjer, prema shemi 4 iz estera formule VIIa i VIIb, nakon hidrolize u kiseline Xa i Xb, povezivanjem s aminom NHR(3)R(4). Povezivanje amidne veze može se provesti postupkom koji je gore opisanim za reakciju spojeva formule IXb u IVb.
Prema potrebi, u svim postupcima može biti prikladno privremeno zaštititi funkcionalne skupine u molekuli u određenim stupnjevima reakcija. Takova tehnika zaštitnih skupina je stručnjaku poznata. Izbor zaštitne skupine za neku funkcionalnu skupinu i postupci za njezino uvođenje i odstranjivanje su opisani u literaturi i mogu se prema potrebi bez teškoća prilagoditi pojedinačnom slučaju.
Spojevi formula Ia i Ib prema izumu i njihove fiziološki podnošljive soli mogu se upotrijebiti u životinjama, ponajprije u sisavcima, i posebno u ljudima kao lijekovi, kao takovi, u međusobnim mješavinama ili u obliku farmaceutskih pripravaka. Predloženi izum se također odnosi na spojeve formula Ia i Ib, i njihove fiziološki podnošljive soli, koji se upotrebljavaju kao lijekovi, na njihovu upotrebu za liječenje i profilaksu spomenutih sindroma i na njihovu upotrebu za proizvodnju lijekova koji djeluju u smislu blokiranja K+-kanala. Osim toga, predloženi izum odnosi se na farmaceutske pripravke koji kao aktivan sastojak sadrže učinkovitu dozu barem jednog spoja formule Ia i Ib i/ili njegove fiziološki podnošljive soli zajedno s uobičajenim farmaceutski besprijekornim nosačem i pomoćnim sredstvima. Farmaceutski pripravci sadrže, na primjer, 0,1 do 90 mas. % spojeva formule Ia i Ib i/ili njihovih fiziološki podnošljivih soli. Farmaceutski pripravci mogu se proizvesti, na primjer, na poznat način. U tu svrhu spojevi formula Ia i Ib i/ili njihove fiziološki podnošljive soli se mogu dovesti u oblik prikladan za aplikaciju ili u oblik za doziranje, zajedno s jednim ili više krutih ili tekućih farmaceutskih nosača i/ili pomoćnih sredstava i, po želji, zajedno s drugim farmaceutski aktivnim spojevima, koji se zatim može upotrijebiti kao lijek u humanoj medicini ili veterini.
Lijekovi koji sadrže spojeve formula Ia i Ib prema izumu i/ili njihove fiziološki podnošljive soli mogu se dati, na primjer, oralno, parenteralno, npr. intravenski, rektalno, inhalacijom ili lokalno, pri čemu prednostan način aplikacije ovisi o pojedinačnom slučaju, npr. o dotičnoj kliničkoj slici stanja koje se želi liječiti.
Na temelju stručnog znanja stručnjak može odabrati prikladne pomoćne tvari za željenu farmaceutsku formulaciju. Osim otapala, sredstava za tvorbu gela, osnove za čepiće, pomoćnih tvari za tablete i drugih nosača aktivnih spojeva, također je moguća upotreba, na primjer, antioksidanata, disperzanata, emulgatora, sredstava protiv stvaranja pjene, sredstava za korekciju okusa, konzervansa, sredstava za pospješivanje otapanja, sredstava za postizanje depot efekta, pufera ili bojila.
Za postizanje korisnog terapeutskog djelovanja, spojevi formule Ia i Ib mogu se također kombinirati s drugim farmaceutski aktivnim spojevima. Tako, na primjer, u liječenju kardiovaskularnih stanja moguće su korisne kombinacije s kardiovaskularno učinkovitim tvarima. Prikladni sudionici kombinacija tog tipa, a koji mogu biti korisni za kardiovaskularna stanja, jesu, na primjer, drugi antiaritmici, tj. razred I, razred II ili razred III antiaritmika, kao što su blokeri IKS ili IKr kanala, npr. dofetilid, ili nadalje sredstva za sniženje krvnog tlaka kao što su ACE inhibitori (na primjer enalapril, kaptopril, ramipril), angiotenzin antagonisti, aktivatori K+ kanala i također blokeri alfa- i beta-receptora, ali također i simpatomimetski spojevi i spojevi koji imaju adrenergno djelovanje, i također inhibitori izmjene Na+/H+, antagonisti kaićijevih kanala, inhibitori fosfodiesteraze i druge tvari koje imaju pozitivno inotropno djelovanje, kao što su digitalis glikozidi ili diuretici.
Za oblik koji se može dati oralno, aktivni spojevi se pomiješaju s dodacima koji su prikladni za tu svrhu, kao što su nosači, stabilizatori ili inertna sredstva za razrađivanje, i uobičajenim postupcima se dovedu u oblik prikladan za aplikaciju, kao što su tablete, prevučene tablete, tvrde želatinske kapsule, vodene, alkoholne ili uljne otopine. Inertni nosači koji se mogu upotrijebiti jesu, na primjer, guma arabika, magnezijev oksid, magnezijev karbonat, kalijev fosfat, laktoza, glukoza ili škrob, posebno kukuruzni škrob. U tom slučaju, pripravak se može proizvesti u obliku, na primjer, suhih ili vlažnih granula. Mogući uljni nosači ili otapala jesu, na primjer, biljna ili životinjska ulja, kao što je suncokretovo ulje ili riblje jetreno ulje. Moguća otapala za vodene ili alkoholne otopine jesu, na primjer, voda, etanol ili otopine šećera ili njihove mješavine. Daljnja pomoćna sredstva koja se također mogu upotrijebiti i za druge oblike aplikacije, jesu na primjer, polietilen glikoli i polipropilen glikoli.
Za supkutanu ili intravensku aplikaciju, aktivni spojevi se mogu prevesti u otopinu, suspenziju ili emulziju, po želji zajedno s drugim tvarima koje su uobičajene za tu svrhu, kao što su sredstva za pospješivanje otapanja, emulgatori ili druga pomoćna sredstva. Spojevi formula Ia i Ib i njihove fiziološki podnošljive soli mogu se također liofilizirati i dobiveni liofilizati se mogu upotrijebiti, na primjer, za proizvodnju injekcijskih ili infuzijskih pripravaka. Moguća otapala su, na primjer, voda, fiziološka otopina soli ili alkoholi, npr. etanol, propanol, glicerol, a također i otopine šećera kao što su otopine glukoze ili manitola ili alternativno mješavine raznih spomenutih otapala.
Prikladne farmaceutske formulacije za aplikaciju u obliku aerosola ili spreja jesu, na primjer, otopine, suspenzije ili emulzije aktivnih spojeva formula Ia i Ib ili njihovih fiziološki podnošljivih soli u farmaceutski prihvatljivom otapalu, kao što je, posebno, etanol ili voda, ili mješavina takovih otapala. Prema potrebi, formulacija može također dodatno sadržavati i druge farmaceutske pomoćne tvari kao što su površinski aktivne tvari, emulgatori i stabilizatori, te također potisni plinovi. Takav pripravak može sadržavati aktivan spoj, na primjer, koncentracijom od približno 0,1 do 10, posebno približno 0,3 do 3 mas. %.
Doziranje aktivnih tvari formula Ia i Ib koje se daju, ili njihovih fiziološki podnošljivih soli, ovisi o pojedinačnom slučaju i ono se mora prilagoditi stanju pojedinačnog slučaja kao kako je to uobičajeno za optimalno djelovanje. Tako ono ovisi, naravno, o učestalosti aplikacije i o jačini i trajanju djelovanja spoja u svakom slučaju primjene u terapiji ili profilaksi, ali također i o naravi i ozbiljnosti bolesti koju se liječi, te o spolu, starosti, težini i pojedinačnoj reakciji čovjeka, ili životinje koju se liječi, te o tome da li se terapiju provodi u akutnom slučaju ili profilaktički. Uobičajena dnevna doza spoja formule Ia i Ib; kad se daje pacijentu težine približno 75 kg je 0,001 mg/kg tjelesne težine do 100 mg/kg tjelesne težine, ponajprije 0,01 mg/kg tjelesne težine do 20 mg/kg tjelesne težine. Dozu se može dati u obliku pojedinačne doze ili u više doza, npr. 2, 3 ili 4 pojedinačne doze. Posebno, kod liječenja akutnog slučaja kardijalne aritmije, na primjer na intenzivnoj njezi, također može biti korisna parenteralna aplikacija injekcijom ili infuzijom, npr. intravenskom trajnom infuzijom.
Eksperimentalni dio
Popis kratica
Boe = terc-butiloksikarbonil,
CDI = karbonildiimidazol,
DCC = dicikloheksilkarbodiimid,
DMAP = 4-dimetilaminopiridin,
DME = 1,2-dimetoksietan,
EDC = N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidroklorid,
ekv. = molarni ekivalent,
HOBt = 1-hidroksi-1H-benzotriazol,
Me = metil,
MeLi = metil-litij (u heksanu)
BuLi = butil-litij (u pentanu)
RT = sobna temperatura,
RP-HPLC = visoko učinska kromatografija reverzne faze,
THF = tetrahidrofuran,
TFFH = tetrametilfluoramidinij-heksafluorfosfat.
Sinteza borne kiseline formule II
Borna kiselina je sintizirana kako je prikazano u shemi 3. Njezinu sintezu će se pokazati na primjerima više spojeva.
2-(terc-butoksikarbonilaminometil)fenilborna kiselina (spoj 1)
[image]
N-Boc-2-brombenzilamin (5,72 g, 20 mmolova) se otopi u THF-u pod argonom, otopinu se ohladi na -78° C, pomiješa se s 13,75 ml MeLi (1,6 M u heksanu, 22 mmola) i, nakon 1 h, s 28 ml (1,5 M u pentanu, 42 mmola) terc-BuLi i, nakon daljnjeg sata, doda se trimetil borat (9,0 ml, 80 mmolova) pri -78°C. Kad se zagrije na sobnu temperaturu, smjesu se pomiješa s razrijeđenom solnom kiselinom do pH6, ekstrahira se s diklormetanom i organsku fazu se ispere sa zasićenom otopinom NaCl i osuši. Dobije se 5,1 g (100%) blijedo žute krute pjene.
MS (FAB, uzorak pomiješan s glicerolom): m/z = 308 (M+57), 252 (M+1).
(R)-2-(1-terc-butoksikarbonilaminoetil)fenilborna kiselina (spoj 2)
[image]
2,2 g (10 mmolova) N-Boc-(R)-fenetilamina se otopi u 50 ml bezvodnog THF-a i otopinu se ohladi na -78°C i pomiješa se, kap po kap, sa 14 ml (1,5 M otopina u pentanu, 21 mmol) terc-butil-litija. Smjesu se zagrije na -20°C tijekom 2 h, zatim se doda 4,5 ml (40 mmolova) trimetil borata i smjesu se zagrije na sobnu temperaturu. Otopinu se ohladi na 0°C, zakiseli se na pH 6 s 10%-tnom HCl, vodenu fazu se ekstrahira s diklorometanom i sjedinjene organske faze se isperu sa zasićenom otopinom NaCl, osuše i koncentriraju. Dobiveno je 2,0 g (75%) svjetlo žute krute pjene koju se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja.
MS (FAB, uzorak pomiješan s glicerolom) : m/z = 322 (M+57), 266 (M+1).
Sinteza aromatskih halogenida formula IIIa, b
Opći radni propis za sintezu spojeva formule VIIa, b upotrebom tionil klorida:
2,5 mmola kiseline formule X se grije 4 sata pod refluksom s 3 ml tionil klorida i zatim se koncentrira. Sirov reakcijski proizvod se ispari dva puta zajedno s toluenom, preuzme se u 12,5 ml diklorometana i pomiješa se s 3 mmola amina NHR(3)R(4) i 5,5 mmol trietilamina. Smjesu se miješa preko noći, ispere s otopinom NaHCO3, osuši i koncentrira. Dobije se 1,5 do 2,5 mmola željenog amida III, koji se može upotrijebiti bez daljnjeg čišćenja.
Primjeri amida IIIa, b dobivenih prema općem radnom propisu:
[image]
[image]
[image]
Sinteza ariliranih amida furan- i tiofenkarbonskih kiselina Suzukijevim povezivanjem s paladijem kao katalizatorom u spojeve formula IVa, b
Opći radni propis
U 1,2-dimetoksietan (10 ml/mmolu bromida IIIa/b) propuhanog s argonom doda se 0,05 ekv. tetrakistrifenil-fosfin-paladija i l ekv. odgovarajućeg bromida IIIa,b. Nakon 10 minuta doda se 1,5 ekv. odgovarajuće borne kiseline II i na kraju 2 ekv. 2 molarne otopine natrijevog karbonata. Smjesu se grije pod refluksom i pod argonom 18 h, ohladi se i razrijedi s metilen kloridom. Smjesu se ispere s vodom i sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira i očisti kromatografijom. Čišćenjem na RP-HPLC, bazični spojevi se izoliraju kao trifluoracetati.
Primjer ariliranog amida tiofenkarbonske kiselina formule Iva
Primjer 1
2-[2-(3-metilbutilkarbamoil)-tiofen-3-il]-benzil-karbaminska kiselina-terc-butil ester
[image]
10 ml 1,2-dimetoksietana se propuše s argon i doda se 58 mg (0,05 mmol) Pd(PF3)4 i 276 mg (1 mmol) 3-bromtiofen-2-karbonska kiselina-3-metilbutilamida. Nakon 10 minuta doda se 377 mg (1,5 mmola) 2-(terc-butoksikarbonil-aminometil)-fenilborne kiseline i na kraju l ml 2M otopine natrijevog karbonata. Smjesu se grije 18 h pod argonom, kad se ohladi razrijedi se s diklormetanom i ispere s vodom. Organsku fazu (crno, viskozno ulje) se osuši, koncentrira i očisti kromatografski pomoću RP-HPLC. Dobije se 51 mg (13%) viskoznog bezbojnog ulja. MS (Es+) : m/z = 403 (M + 1), 303 (M - 99). 1H-NMR (CDCl3) : δ = 7,55-7,21 (5H, m), 6,90 (l H, d, J = 4,8 Hz), 5,58 (1H, br s), 4,82 (1H, br s), 4,10 (2H, d, J = 6,2 Hz), 3,18 (2H, m), 1,40 (9H, s), 1,16 (1H, m), 1,07 (2H, q, J = 7,0 Hz), 0,75 (6H, d, J = 6,2 Hz).
Daljnji primjeri ariliranih amida furan- i tiofen-karbonskih kiselina formula IVa i IVb (u skladu s postupkom A)
U skladu s gore opisanim općim radnim propisom sintetizirani su slijedeći primjeri:
[image]
[image]
[image]
Odcjepljenje Boe zaštitne skupine kojim se dobiju amini V (sheme l i 2) Opći radni propis
1 ekv. N-Boc spoja se otopi u diklormetan/trifluor-octenoj kiselini (3/1, 10 ml/mmolu) i miješa se 3 h pri sobnoj temperaturi. Zatim se smjesu koncentrira na rotacijskom isparivaču i ostatak se ispari s toluenom. Amini V se koriste za daljnje reakcije bez daljnjeg čišćenja. Svi spojevi su karakterizirani masenom spektrometrijom.
Reakcije amina V s raznim reagentima, čime se dobiju spojevi I prema izumu
Opći radni propis za reakciju kojom se dobiju karbamati formule I
1 ekv. amina V se otopi u diklormetanu (pribl. 10 ml/mmolu) i pomiješa se s 1,2 ekv. (2,2 ekv. ako se koristi kao trifluoracetat) trietilamina i 1,2 ekv. sukcinimidil karbonata (ili alternativnog odgovarajućeg kloroformata) i miješa se preko noći. Smjesu s razrijedid s diklormetanom i ispere s otopinom NaHCO3. Organsku fazu se osuši, koncentrira i prema potrebi očisti pomoću RP-HPLC.
Primjer 11
2-(2-(3-metilbutilkarbamoil)-tiofen-3-il]-benzil-karbaminska kiselina benzil ester
[image]
27 mg (0,09 mmola) 3-(2-aminometilfenil)-tiofen-2-karbonska kiselina (3-metilbutil)-amida otopi se u 3 ml suhog diklormetana i pomiješa se s 10 mg (0,1 mmola) trietilamina i 24 mg (0,1 mmola) benziloksikarbonil-oksisukcinimida. Nakon 18 h vremena reakcije razrijedi se s 20 ml diklormetana, ispere se sa zasićenom otopinom NaHCO3 i organsku fazu se osuši , i koncentrira. Nakon čišćenja pomoću RP-HPLC dobije se 27 mg (70%) bezbojne tvari. MS (Es+) : m/z = 437 (M + 1). 1H-NMR (CDCl3) : δ = 7,54-7,24 (10H, m), 6,90 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,52 (1H, br s), 5,05 (3H, br s), 4,17 (2H, d, J = 6,2 Hz), 3,16 (2H, m), 1,14 (1H, m), 1,07 (2H, q, J = 7,0 Hz), 0,73 (6H, d, J = 6,2 Hz).
Daljnji primjeri dobiveni su u skladu s opisanim radnim propisom:
[image]
[image]
Opći propis za reakciju dobivanja amida formule I
A) 1 ekv. amina V se otopi u diklormetanu (pribl. 10 ml/mmolu), pomiješa se s 1,2 ekv. (2,2 ekv. ako se koristi kao trifluoracetat) diizopropiletilamina i 1,2 ekv. kiselinskog klorida i miješa se preko noći. Smjesu se razrijedi s diklormetanom i ispere se s otopinom NaHCO3.
Organsku fazu se osuši, koncentrira i prema potrebi se očisti pomoću RP-HPLC.
B) l ekv. amina V se otopi u diklormetanu (pribl. 10 ml/mmolu), pomiješa se s 1,2 ekv (2,2 ekv. ako se koristi kao trifluoracetat) diizopropiletilamina, pomiješa se s 1,2 ekv. kiseline i 1,2 ekv. TFFH-a i miješa se preko noći. Smjesu se razrijedi s diklormetanom i ispere s otopinom NaHCO3. Organsku fazu se osuši, koncentrira i prema potrebi se očisti pomoću RP-HPLC.
Primjeri koji odgovaraju radnom propisu A ili B:
[image]
[image]
Farmakološka istraživanja
Humani Kvl,5 kanali su ekspresionirani u oocitima ksenopusa. U tu svrhu najprije su izolirani oociti iz Kenopus laevisa i defolikulirani. RNA koja kodira za Kvl,5, sintetizirana je in vitro i je zatim ubrizgana u te oocite. Nakon 1-7 dana ekspresije proteina Kvl,5, struje Kvl,5 su izmjerene na oocitima primjenom tehnike priključenja napona . na 2 mikroelektrode. Kvl,5 kanali se u tom slučaju u pravilu aktiviraju primjenom naponskih skokova na 0 mV i 40 mV s trajanjem od 500 ms. Kupelj je oprana s otopinom slijedećeg sastava: NaCl 96 mM, KCl 2 mM, CaCl2 1/8 mM, MgCl2 1 mM, HEPES 5 mM (titriran s NaOH do pH 7,4). Ti pokusi su provedeni pri sobnoj temperaturi. Za prikupljanje podataka i analizu namješteni su slijedeći parametri: Gene clamp pojačalo (Axon Instruments, Foster City, SAD) i MacLab D/A konverter i program (ADInstruments, Castle Hill, Australija). Tvari prema izumu su ispitane tako da su one dodane u otopinu u kupelji u različitim koncentracijama. Učinci tvari su izračunati kao postotak od inhibicije Kvl,5 kontrolne struje koja je dobivena kad u otopinu u kupelji nije bila dodana nijedna tvar. Zatim su podaci ekstrapolirani pomoću Hill-ove jednadžbe da bi se utvrdile inhibicijske koncentracije IC50 za dotičnu tvar.
Na ovaj način utvrđene su slijedeće vrijednosti IC50 za dolje navedene spojeve:
[image]

Claims (17)

1. Spojevi formule Ia i Ib, [image] X je S ili O naznačeni time, da X je kisik ili sumpor; R(1) jeC(O)OR(9), SO2R(10), COR(11), C(O)NR(12)R(13) ili C(S)NR(12)R(13); R(9), R(10), R(11) i R(12) su međusobno neovisno CxH2x-R(14); x je 0, 1, 2, 3 ili 4, pri čemu x ne može biti 0 ako R(14) predstavlja OR(15) ili SO2Me; R(14) je alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, ciklo-alkil s 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ili 11 C-atoma, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(15), SO2Me, fenil, naftil, bifenilil, furil, tienil ili heteroaromat koji sadrži N s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma, pri čemu fenil, naftil, bifenilil, furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dime tilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(15) je alkil s 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma, cikloalkil s 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, CF3 ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetil-amino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(13) je vodik, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili CF3; R(2) je vodik, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili CF3; R(3) je CyH2y-R(16); y je 0, 1, 2, 3 ili 4, pri čemu y ne može biti 0 ako R(16) predstavlja OR(17) ili SO2Me; R(16) je alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, cikloalkil s 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ili 11 C-atoma, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(17), SO2Me, fenil, naftil, furil, tienil ili heteroaromat koji sadrži N s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma, pri čemu fenil, naftil, furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(17) vodik, alkil s 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma, ciklo-alkil s 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, CF3, fenil ili 2-, 3- ili 4-piridil, pri čemu fenil ili 2-, 3- ili 4-piridil nisu supstituirani ili su supstituirani si, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonil-amino; ili R(3) je CHR(18)R(19); R(18) je vodik ili CzH2z-R(16), pri čemu je R(16) definiran kao gore; z je 0, 1, 2 ili 3; R(19) je COOH, CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) ili CH2OH; R(20) je vodik, alkil s 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma, CvH2v-CF3 ili CwH2w-fenil, pri čemu fenilni prsten nije supstituiran ili je supstituiran s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; v je 0, 1, 2 ili 3; w je 0, 1, 2 ili 3; R(21) je vodik ili alkil s 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma; R(22) je alkil s 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma; R(4) je vodik, alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma ili CF3; ili R(3) i R(4) zajedno tvore lanac od 4 ili 5 metilenskih skupina, od kojih jedna metilenska skupina može biti zamijenjena s -O-, -S-, -NH-, -N(metilom)- ili -N(benzilom)-; R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil ili metilsulfonil-amino; R(30) i R(31) su međusobno neovisno vodik ili alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma; ili R(30) i R(31) zajedno predstavljaju kisik ili lanac od 2 metilenske skupine; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Spojevi formule Ia i Ib prema zahtjevu 1, naznačeni time, da X je kisik ili sumpor; R(1) je C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11) ili C(O)NR(12)R(13); R(9), R(10), R(11) i R(12) su međusobno neovisno CxH2x-R(14); x je 0, 1, 2, 3 ili 4, pri čemu x ne može biti 0 ako R(14) predstavlja OR(15); R(14) je alkil s 1, 2, 3, 4, C-atoma, cikloalkil s 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 C-atoma, CF3, OR(15), fenil, naftil, bifenilil, furil, tienil ili heteroaromat koji sadrži N s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma, pri čemu fenil, naftil, bifenilil, furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(15) je alkil s 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma, cikloalkil s 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, CF3 ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(13) je vodik, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili CF3; R(2) je vodik, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili CF3; R(3) je CyH2y-R(16); y je 0, 1, 2, 3 ili 4, pri čemu y ne može biti 0 ako R(16) predstavlja OR(17) ili SO2Me; R(16) je alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, cikloalkil s 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, C-atpma, CF3, OR(17), SO2Me, fenil, naftil, furil, tienil ili heteroaromat koji sadrži N s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma, pri čemu fenil, naftil, furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(17) je vodik, alkil s 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma, cikloalkil s 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, CF3, fenil ili 2-, 3- . ili 4-piridil, pri čemu fenil ili 2-, 3- ili 4-piridil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonil-amino; ili R(3) je CHR(18)R(19); R(18) je vodik ili CZH2Z-R(16), pri čemu je R(16) definiran kao gore; z je 0, 1, 2 ili 3; R(19) je CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) ili CH2OH; R(20) je vodik, alkil s 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma, CvH2v-CF3 ili CwH2w-fenil, pri čemu fenilni prsten nije supstituiran ili je supstituiran s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; v je 0, 1, 2 ili 3; w je 0, 1, 2 ili 3; R(21) je vodik ili alkil s 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma; R(22) je alkil s 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma; R(4) vodik, alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma ili CF3; R(5), R(6) i R(7) su međusobno neovisno F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil ili metilsulfonilamino; R(30) i R(31) su međusobno neovisno vodik ili alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma; ili R(30) i R(31) predstavljaju lanac od 2 metilenske skupine, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
3. Spojevi formule Ia i Ib prema zahtjevima 1 i 2, naznačeni time, da X je kisik ili sumpor; R(1) jeC(O)OR(9), SO2R(10), COR(11) ili C(O)NR(12)R(13); R(9), R(10), R(11) i R(12) su međusobno neovisno CxH2x-R(14); x je 0, 1, 2, 3 ili 4, pri čemu x ne može biti 0 ako R (14) predstavlja OR(15); R(14) je alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, ciklo-alkil s 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ili 11 C-atoma, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(15), fenil, naftil, bifenilil, furil, tienil ili heteroaromat koji sadrži N s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma, pri čemu fenil, naftil, bifenilil, furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N nisu supstituirani ili su supstituirani si, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(15) je alkil s 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma, cikloalkil s 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, CF3 ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1, 2 ili 3 supstituenta sodabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(13) je vodik; R(2) je vodik ili alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma; R(3) je CHR(18)R(19); R(18) je vodik ili CzH2z-R(16), R(16) je alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, ciklo-alkil s 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, C-atoma, CF3, OR(17), SO2Me, fenil, naftil, furil, tienil ili heteroaromat koji sadrži N s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma, pri čemu fenil, naftil, furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(17) je vodik, alkil s 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma, cikloalkil s 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, CF3, fenil ili 2-, 3-ili 4-piridil, pri čemu fenil ili 2-, 3- ili 4-piridil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; z je 0, 1, 2 ili 3; R(19) je CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) ili CH2OH; R(20) je vodik, alkil s 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma, CvH2v-CF3 ili CwH2w-fenil, pri čemu fenilni prsten nije supstituiran ili je supstituiran s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; v je 0, 1, 2 ili 3; w je 0, 1, 2 ili 3; R(21) je vodik ili alkil s 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma; R(22) je alkil s 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma; R(4) je vodik, alkil s l ili 2 C-atoma; R(5), R(6) i R(7) su međusobno neovisno F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil ili metilsulfonilamino ; R(30) i R(31) su međusobno neovisno vodik ili metil; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
4. Spojevi formule Ia i Ib prema zahtjevima 1-3, naznačeni time, da X je kisik ili sumpor; R(1) je C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11) ili C(O)NR(12)R(13); R(9), R(10), R(11) i R(12) su međusobno neovisno CxH2x-R(14); x je 0, 1, 2, 3 ili 4, R(14) je alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, ciklo-alkil s 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ili 11 C-atoma, CF3, C2F5, . C3F7, CH2F, CHF2, SO2Me, fenil, naftil, bifenilil, furil, tienil ili heteroaromat koji sadrži N s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma, pri čemu fenil, naftil, bifenilil, furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(13) je vodik; R(2) je vodik ili metil; R(3) je CyH2y-R.(16); y je 0, 1, 2, 3 ili 4; pri čemu y ne može biti 0 ako R(16) predstavlja OR(17); R(16) je alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, ciklo-alkil s 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ili 11 C-atoma, CF3, C2Fs, C3F7, CH2F, CHF2, OR(17), SO2Me, fenil, naftil, furil, tienil ili heteroaromat koji sadrži N s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma, pri čemu fenil, naftil, furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(17) je vodik, alkil s 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma, cikloalkil s 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, CF3, fenil ili 2-, 3-ili 4-piridil, pri čemu fenil ili 2-, 3- ili 4-piridil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetil-amino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(4) je vodik ili alkil s l ili 2 C-atoma; R(5), R(6) i R(7) su međusobno neovisno F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, - alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetil-amino, sulfamoil, metilsulfonil ili metilsulfonilamino; R(30) i R(31) su međusobno neovisno vodik ili metil; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
5. Spojevi formule Ia ili Ib prema zahtjevima 1-4, naznačeni time, da R(1) jeC(O)OR(9), SO2R(10), COR(11) ili C(O)NR(12)R(13); R(9), R(10), R(11) i R(12) su međusobno neovisno CxH2x-R(14); x je 0, 1, 2 ili 3; R(14) je alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, cikloalkil s 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 c-atoma, CF3, fenil ili piridil, pri čemu fenil i piridil nisu nsupstituirani ili su supstituirani s l ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, OH, alkil s 1, 2, 3, alkoksi s l ili 2 C-atoma; R(13) je vodik: R(2) je vodik; R(3) je CyH2y-R(16); y je 0, 1 ili 2; R(16) je alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma, cikloalkil s 5 ili 6 C-atoma, CF3, fenil ili piridil, pri čemu fenil i piridil nisu supstituirani ili su supstituirani s l ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl CF3 OCF3, alkil s 1, 2, 3 C-atoma ili alkoksi s l ili 2 C-atoma; R(4) je vodik; R(5), R(6) i R(7) su međusobno neovisno F, Cl, CF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 C-atoma, alkoksi s l ili 2 C-atoma; R(30) i R(31) su međusobno neovisno vodik ili metil; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
6. Spojevi formule Ia i Ib prema zahtjevima 1-5, naznačeni time, da X je kisik ili sumpor; R(1) je C(O)OR(9) ili COR(11); R(9) i R(11) su međusobno neovisno CxH2x-R(14); x je 0, 1, 2 ili 3; R(14) je cikloalkil s 5 ili 6 C-atoma ili fenil, pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s l ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, OH, alkil s 1, 2, 3 ili alkoksi s l ili 2 C-atoma; R(2) je vodik; R(3) je CyH2y-R(16); y 0, 1 ili 2; R(16) je alkil s 1, 2, 3 C-atoma, cikloalkil s 5 ili 6 C-atoma, fenil ili piridil, pri čemu fenil i piridil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, alkil s 1, 2, 3 C-atoma ili alkoksi s l ili 2 C-atoma; R(4) je vodik; R(5), R(6) i R(7) su međusobno neovisno F, Cl, alkil s 1, 2, 3 C-atoma ili alkoksi si, 2 C-atoma; R(30) i R(31) su vodik; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
7. Spojevi formule Ia i Ib prema jednom ili više zahtjeva 1 do 6 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, naznačeni time, da se primjenjuju kao lijek.
8. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da kao aktivnu tvar sadrži učinkovitu količinu barem jednog spoja formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 6 i/ili jednu njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačem ili dodatnim tvarima i prema potrebi s još jednom ili više drugih farmakološki aktivnih tvari.
9. Upotreba spojeva formula Ia i Ib prema jednom ili više zahtjeva 1 do 6 i/ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijeka koji ima učinak blokiranja K+-kanala za liječenje i profilaksu bolesti posredovanih s K+-kanalima.
10. Upotreba spojeva formula Ia i Ib prema jednom ili više zahtjeva 1 do 6 i/ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijeka za liječenje i profilaksu poremećaja srčanog ritma, koji se mogu odstraniti produljenjem akcijskog potencijala.
11. Upotreba spojeva formule Ia i Ib prema jednom ili više zahtjeva 1 do 6 i/ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijeka za liječenje i profilaksu reentry aritmija.
12. Upotreba spojeva formule Ia i Ib prema jednom ili više zahtjeva 1 do 6 i/ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijeka za liječenje i profilaksu supra-ventrikularnih aritmija.
13. Upotreba spojeva formule Ia i Ib prema jednom ili više zahtjeva 1 do 6 i/ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijeka za liječenje i profilaksu atrijalne fibrilacije ili atrijalnih poskakivanja.
14. Upotreba spojeva formule Ia i Ib prema jednom ili više zahtjeva 1 do 6 i/ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijeka za terminaciju atrijalne fibrilacije ili atrijalnih poskakivanja (kardio verzija).
15. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da kao aktivnu tvar sadrži učinkovitu količinu najmanje jednog spoja formule Ia i Ib prema jednom ili više zahtjeva 1 do 6 i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao i blokere Ikr-kanala, zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačem i dodatnim tvarima.
16. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da kao aktivnu tvar sadrži učinkovitu količinu najmanje jednog spoja formule Ia i Ib prema jednom ili više, zahtjeva 1 do 6 i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao i blokere Iks-kanala, zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačem i dodatnim tvarima.
17. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da kao aktivnu tvar sadrži učinkovitu količinu najmanje jednog spoja formule Ia i Ib prema jednom ili više zahtjeva 1 do 6 i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao i beta blokere, zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačem i dodatnim tvarima.
HR20030469A 2000-12-12 2003-06-10 Arylated furane and thiophene carboxylic acid amides with potassium channel blocking effect HRP20030469A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10061876A DE10061876A1 (de) 2000-12-12 2000-12-12 Arylierte Furan- und Thiophencarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
PCT/EP2001/013958 WO2002048131A1 (de) 2000-12-12 2001-11-29 Arylierte furan- und thiophencarbonsäureamide mit kalium kanal blockierender wirkung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20030469A2 true HRP20030469A2 (en) 2005-04-30

Family

ID=7666837

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20030469A HRP20030469A2 (en) 2000-12-12 2003-06-10 Arylated furane and thiophene carboxylic acid amides with potassium channel blocking effect

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6982279B2 (hr)
EP (1) EP1349846B1 (hr)
JP (1) JP4252798B2 (hr)
KR (1) KR20030061846A (hr)
CN (1) CN1225463C (hr)
AR (1) AR032781A1 (hr)
AT (1) ATE288906T1 (hr)
AU (2) AU2002235743B2 (hr)
BR (1) BR0116084A (hr)
CA (1) CA2431095A1 (hr)
CZ (1) CZ20031633A3 (hr)
DE (2) DE10061876A1 (hr)
DK (1) DK1349846T3 (hr)
EE (1) EE05306B1 (hr)
ES (1) ES2236335T3 (hr)
HK (1) HK1061850A1 (hr)
HR (1) HRP20030469A2 (hr)
HU (1) HUP0303665A3 (hr)
IL (2) IL156314A0 (hr)
MX (1) MXPA03004770A (hr)
NO (1) NO329163B1 (hr)
NZ (1) NZ526383A (hr)
PL (1) PL362410A1 (hr)
PT (1) PT1349846E (hr)
RS (1) RS50336B (hr)
RU (1) RU2275366C2 (hr)
SK (1) SK287464B6 (hr)
TW (1) TWI288134B (hr)
WO (1) WO2002048131A1 (hr)
ZA (1) ZA200304091B (hr)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
OA12622A (en) * 2001-06-11 2006-06-12 Shire Biochem Inc Thiophene derivatives as antiviral agents for flavivirus infection.
US8329924B2 (en) * 2001-06-11 2012-12-11 Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
ES2345438T3 (es) 2002-12-10 2010-09-23 Virochem Pharma Inc. Compuestos y metodos para el tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus.
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
EP1493739A1 (fr) * 2003-07-03 2005-01-05 Warner-Lambert Company LLC Dérivés thiophényliques d'aminoacides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB0324269D0 (en) * 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
GB0412986D0 (en) 2004-06-10 2004-07-14 Xention Discovery Ltd Compounds
US7569589B2 (en) 2004-07-29 2009-08-04 Merck & Co., Inc. Potassium channel inhibitors
US7576212B2 (en) 2004-12-09 2009-08-18 Xention Limited Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors
CN102718744A (zh) * 2005-05-13 2012-10-10 Viro化学制药公司 治疗或预防黄病毒感染的组合物和方法
AU2006276292B2 (en) * 2005-07-22 2010-09-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Potassium channel inhibitors
GB0525164D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Xention Discovery Ltd Compounds
CN101636154B (zh) * 2006-04-27 2011-12-14 塞诺菲-安万特德国有限公司 Task-1和task-3离子通道抑制剂
EP2104674B8 (en) 2006-11-15 2013-10-02 Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated Thiophene analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
CA2699157A1 (en) * 2007-09-10 2009-03-19 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
ITMI20071971A1 (it) * 2007-10-10 2009-04-11 Altergon Sa Composizione farmaceutica per la somministrazione sublinguale di progesterone, e metodo per la sua preparazione
WO2009076454A2 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
MY157445A (en) 2008-08-27 2016-06-15 Calcimedica Inc Compounds that modulate intracellular calcium.
GB0815782D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815784D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815781D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
US8524763B2 (en) 2008-09-22 2013-09-03 Calcimedica, Inc. Inhibitors of store operated calcium release
US8143269B2 (en) 2008-10-03 2012-03-27 Calcimedica, Inc. Inhibitors of store operated calcium release
EA018907B1 (ru) * 2009-01-30 2013-11-29 ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Кристаллический гидрохлорид n-{(1s)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1h-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
WO2011034962A2 (en) 2009-09-16 2011-03-24 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2011156321A1 (en) 2010-06-07 2011-12-15 Novomedix, Llc Furanyl compounds and the use thereof
MX337711B (es) 2010-08-27 2016-03-15 Calcimedica Inc Compuestos que modulan el calcio intracelular.
GB201105659D0 (en) 2011-04-01 2011-05-18 Xention Ltd Compounds
NO3175985T3 (hr) 2011-07-01 2018-04-28
US20150045305A1 (en) 2012-01-27 2015-02-12 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers
US9512116B2 (en) 2012-10-12 2016-12-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CN103012381B (zh) * 2013-01-10 2015-01-07 山东大学 苯基呋喃类化合物、其制备方法及在制备抗心律失常药物中的应用
KR101721490B1 (ko) * 2014-07-30 2017-03-30 한국생명공학연구원 페닐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 세포증식성 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP3366683A1 (en) * 2017-02-28 2018-08-29 Acousia Therapeutics GmbH Cyclic amides, acteamides and ureas useful as potassium channel openers

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9214120D0 (en) * 1991-07-25 1992-08-12 Ici Plc Therapeutic amides
DK41193D0 (da) * 1993-04-07 1993-04-07 Neurosearch As Ionkanalaabnere
IL109570A0 (en) * 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4412334A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5670504A (en) 1995-02-23 1997-09-23 Merck & Co. Inc. 2,6-diaryl pyridazinones with immunosuppressant activity
US6083986A (en) 1996-07-26 2000-07-04 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
US5969017A (en) 1996-10-31 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
US5935945A (en) 1996-10-31 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
US6013664A (en) * 1996-11-27 2000-01-11 Bayer Aktiengesellschaft Microbicidal agents based on thiophene-2-carboxylic acid derivatives
BR9811828A (pt) * 1997-08-05 2000-08-15 American Home Prod Análogos do ácido antranìlico
DK1040108T3 (da) * 1997-12-19 2004-05-24 Schering Ag Orthoanthranilamidderivater som antikoagulanter
US6333337B1 (en) * 1998-01-27 2001-12-25 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
AU2300699A (en) * 1998-02-17 1999-08-30 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Amidino derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
EP0960882A1 (en) * 1998-05-19 1999-12-01 Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH Thienyl substituted acylguanidines as inhibitors of bone resorption and vitronectin receptor antagonists
EP1082315A1 (en) 1998-06-05 2001-03-14 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
EP1109544A4 (en) 1998-09-01 2004-10-27 Bristol Myers Squibb Co POTASSIUM CHANNEL INHIBITORS AND THEIR METHOD OF USE
US6274620B1 (en) * 1999-06-07 2001-08-14 Biochem Pharma Inc. Thiophene integrin inhibitors
WO2003018585A1 (en) * 2001-08-24 2003-03-06 Pharmacia & Upjohn Company Substituted-heteroaryl-7-aza[2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of disease

Also Published As

Publication number Publication date
CN1225463C (zh) 2005-11-02
MXPA03004770A (es) 2003-09-10
EE05306B1 (et) 2010-06-15
AR032781A1 (es) 2003-11-26
TWI288134B (en) 2007-10-11
US6982279B2 (en) 2006-01-03
ES2236335T3 (es) 2005-07-16
US20040068120A1 (en) 2004-04-08
HUP0303665A3 (en) 2005-02-28
EE200300240A (et) 2003-08-15
NZ526383A (en) 2004-11-26
CZ20031633A3 (cs) 2003-08-13
NO20032535L (no) 2003-07-29
ATE288906T1 (de) 2005-02-15
HUP0303665A2 (hu) 2004-03-01
DK1349846T3 (da) 2005-05-30
PT1349846E (pt) 2005-05-31
DE10061876A1 (de) 2002-06-20
RS50336B (sr) 2009-11-10
SK287464B6 (sk) 2010-10-07
EP1349846B1 (de) 2005-02-09
AU2002235743B2 (en) 2006-07-20
JP2004526680A (ja) 2004-09-02
IL156314A0 (en) 2004-01-04
KR20030061846A (ko) 2003-07-22
NO329163B1 (no) 2010-08-30
HK1061850A1 (en) 2004-10-08
EP1349846A1 (de) 2003-10-08
PL362410A1 (en) 2004-11-02
NO20032535D0 (no) 2003-06-04
AU3574302A (en) 2002-06-24
CN1479734A (zh) 2004-03-03
ZA200304091B (en) 2004-04-23
YU42503A (sh) 2006-05-25
IL156314A (en) 2008-12-29
SK7252003A3 (en) 2003-12-02
JP4252798B2 (ja) 2009-04-08
DE50105337D1 (de) 2005-03-17
WO2002048131A1 (de) 2002-06-20
BR0116084A (pt) 2003-10-14
CA2431095A1 (en) 2002-06-20
RU2275366C2 (ru) 2006-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20030469A2 (en) Arylated furane and thiophene carboxylic acid amides with potassium channel blocking effect
HRP20030436A2 (en) Ortho-substituted and meta-substituted bis-aryl compounds, method for the production thereof, theiruse as a medicament, and pharmaceutical preparations containing these compounds
ES2242792T3 (es) Compuestos bisarilicos orto-sustituidos con contenido de nitrogeno para uso como inhibidores del canal de potasio.

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
PNAN Change of the applicant name, address/residence

Owner name: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH, DE

ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20101127

Year of fee payment: 10

ODBC Application rejected