JP2004500416A - O−アリールグルコシドsglt2抑制剤および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、腸や腎臓に見られるナトリウム依存グルコース・トランスポーター(SGLT2)の抑制剤であるO−アリールグルコシド、並びにかかるO−アリールグルコシド単独を、またはこれと1、2種もしくはそれ以上の他の抗糖尿病性剤および/または他種治療剤、たとえば低脂質血症剤を組合せて用いる、糖尿病(特にII型糖尿病)、および高血糖症、高インスリン血症、肥満症、高トリグリセリド血症、症候群X、糖尿病性合併症、アテローム硬化症および関連疾患を処置する方法に関する。
【0002】
世界中の約1億人の人々がII型糖尿病(NIDDM)に苦しんでいるが、該糖尿病は過度の肝グルコース産生や末梢インスリン耐性に基づく高血糖症が特徴で、その根本原因はまだ知られていない。高血糖症は、糖尿病性合併症発現の主な危険因子と考えられ、かつ進行性NIDDMに見られるインスリン分泌の欠陥の直接的一因となるらしい。NIDDM患者における血漿グルコースの正規化は、インスリン作用を改善したり、糖尿病性合併症の発現を相殺する(offset)ことが予測されるだろう。腎臓におけるナトリウム依存グルコース・トランスポーターSGLT2の抑制剤は、グルコース***を高めることにより、血漿グルコース濃度の正規化、多分体重の正規化を助成することが予期されるだろう。
【0003】
現存する、スルホニル尿素化合物、チアゾリジンジオン化合物、メトホルミンおよびインスリンを含む療法を補足したり、これら他の作用物質の使用に付随する潜在的副作用を回避するのに、新規で安全な経口作用を有する抗糖尿病性剤の開発も望まれている。
【0004】
高血糖症は、II型糖尿病(NIDDM)の顕著な特徴であり;糖尿病における血漿グルコース濃度の首尾一貫したコントロールは、糖尿病性合併症や進行性疾患に見られるベータ細胞不全を相殺することができる。血漿グルコースは、腎臓の糸球体で正常に濾過され、かつ近位細管に活発に再吸収される。SGLT2は、この部位のグルコース再摂取の原因である主なトランスポーターであると思われる。SGLT特異的抑制剤フロリジン(phlorizin)または密接関連類縁体は、糖尿病性ネズミおよびイヌにおけるこの再摂取プロセスを抑制し、低血糖副作用を伴なわずに、グルコース***を促進することによって、血漿グルコース濃度の正規化をもたらす。
【0005】
Zucker糖尿病性ラットをSGLT2抑制剤で長期(6月)の処置を行なうことにより、血糖に対するインスリン応答を改善し、インスリン感受性を改善し、およびこれらの動物におけるネフロパシーおよびニューロパシーの兆候を遅らせ、しかも、腎臓における検出しうる異常や血漿における電解質不均衡が全くないことが報告されている。糖尿病性患者におけるSGLT2の選択的抑制は、尿中グルコースの***を高めることにより血漿グルコースを正規化し、これによって、インスリン感受性を改善し、かつ糖尿病性合併症の発現を遅らせることが予期されるだろう。
【0006】
腎の皮質近位細管の早期S1セグメントの上皮細胞において、腎臓における90%のグルコース再摂取が起こり、そして、SGLT2は、この再摂取の原因である主なトランスポーターであるらしい。SGLT2は、腎の近位細管の早期S1セグメントに優勢に発現する14膜−スパニング(spanning)セグメント含有の672アミノ酸たん白である。SGLT2の基質特異性、ナトリウム依存性および限局化は、ヒトの皮質腎臓近位細管で予め特徴づけられる、高キャパシティ、低親和力、ナトリウム依存のグルコーストランスポーターの特性に一致する。
【0007】
さらに、ハイブリッド枯渇(depletion)実験はSGLT2を、近位細管のS1セグメントにおける優勢なNa+/グルコース・コトランスポーターとして巻き込むが(implicate)、それは事実上、ラットの腎皮質からのmRNAでコード化される全てのNa−依存グルコース・トランスポート活性が、ラットSGLT2に対して特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチドによって抑制されるからである。SGLT2は、家族性糖尿の幾つかの形態の候補遺伝子(candidate gene)であって、腎グルコース再吸収における遺伝的異常が、種々の程度に変化して悪化する。今まで調べたこれらの症候群の中で、染色体16上のSGLT2遺伝子座に位置するものはない。
【0008】
しかしながら、相同性の高いネズミSGLTの実験は、SGLT2をグルコースの主な腎ナトリウム依存トランスポーターとして強く巻き込み、かつ染色体上に位置づけた糖尿遺伝子座がSGLT2レギュレータをコード化することを示唆する。SGLT2の抑制は、糖尿病性患者において、グルコース***の向上によって血漿グルコース濃度を減少させることが予測されるであろう。
【0009】
アミノ酸濃度がSGLT2と同じ60%である他のNa依存グルコース・コトランスポーター,SGLT1は、小腸でおよび腎近位細管のより遠位のS3セグメントで発現する。ヒトSGLT1およびSGLT2は、それらの配列が類似するのに拘らず、生化学的に区別することができる。SGLT1の場合、Na+と輸送グルコースのモル比は2:1であるのに対し、SGLT2の場合のモル比は1:1である。
【0010】
SGLT1およびSGLT2の場合のNa+のKmはそれぞれ、32および250〜300mMである。SGLT1とSGLT2の場合において、グルコースと非代謝性グルコース類縁体α−メチル−D−グルコピラノシド(AMG)の摂取のKm値は類似し、すなわち、SGLT1およびSGLT2トランスポーターの場合それぞれ、0.8および1.6mM(グルコース)と0.4および1.6mM(AMG)である。しかしながら、2つのトランスポーターは、糖類、たとえばSGLT1のみの基質である、ガラクトースに対しそれらの基質特異性が実際に異なる。
【0011】
SGLT活性の特別な抑制剤であるフロリジンの投与は、グルコース***を促進し、断食および給餌の血漿グルコースを低下させ、次いで幾匹かの糖尿病性ネズミモデルおよび一匹の糖尿病性イヌモデルにおいて、低血糖副作用を伴なわずにグルコース利用を促進することにより、インビボ概念を証明した。2週間の期間にわたるフロリジン処置の結果として、血漿イオンバランス、腎機能または腎形態に悪影響は見られなかった。
【0012】
さらに、糖尿の存在に拘らず、正常な動物にフロリジンを投与したとき、低血糖あるいは他の悪影響は見られなかった。断食および給餌の血漿グルコースを改善し、肥満NIDDMラットモデルにおけるインスリン分泌および利用を改善し、および低血糖あるいは腎副作用がなく、ネフロパシーおよびニューロパシーの発生を相殺するため、腎SGLTの抑制剤の6ケ月にわたる投与が報告されている(田辺製薬)。
【0013】
フロリジン自体は経口薬物として魅力がないが、それは、腸内で、グルコース促進輸送の強い抑制剤である、そのアグリコン・フロレチン(phloretin)に加水分解される非特異的SGLT1/SGLT2抑制剤であるからである。促進性グルコース・トランスポーター(GLUTs)の同時抑制剤は望ましくないが、それは、かかる抑制剤が末梢インスリン抵抗性を悪化させ、並びにCNSの低血糖を促進することが予測されるからである。
【0014】
またSGLT1の抑制は、遺伝症候群のグルコース/ガラクトース吸収不良(GGM)によって示されるように、重大な反する結果となり、ここで、SGLT1コトランスポーターの変異は、腸内のグルコース摂取の障害や、生活をおびやかす下痢および脱水症をもたらす。SGLT2とSGLT1の生化学的相違、並びに両者の配列開度の程度は、選択的SGLT2抑制剤の同定を可能ならしめる。
【0015】
家族性糖尿症候群は、腸グルコース輸送や、他のイオンおよびアミノ酸の腎輸送が正常である症状である。家族性血糖患者は、正常に発育し、正常な血漿グルコース濃度を有すると思われ、また時々非常に高い濃度(110〜114g/日)のグルコースを***するに拘らず、彼らの不調の結果として、重い健康欠損にはならないと思われる。
【0016】
これらの患者における明らかな主な症状としては、多食症、多尿症および多渇症が挙げられ、そして腎臓の構造と機能は、正常と思われる。すなわち、これまでの利用できる証拠から、グルコースの腎再摂取の欠陥は、そうでなければ正常な個人において、最小限の長期ネガティブ結果を有すると思われる。
以下の参考文献は、糖尿病処置用のO−アリールグルコシドSGLT2抑制剤を開示する。
【0017】
EP598359A1(またJP035988)(田辺製薬)は、下記式Aの化合物を開示する。
【化14】
R1=H、アシル
R2=H、Me
R3,R4は種々の置換基であってよい
【0018】
EP0850948A1は、下記構造Bの化合物を開示する。
【化15】
R1=H、アシル、CO(Oアルキル)
R2=H、アリル
R3=HまたはMe
【0019】
JP09188625Aは上記構造Bを拡張し、R3がHおよび5員環が飽和である下式のBの具体例並びにベンゾチオフェン化合物(O=S)およびインデン化合物(O=CH2)の対応物を包含する。
【化16】
R1=H、アシル、CO(Oアルキル)
R2=H、アリル
R3=HまたはMe
【0020】
JP09124685AはR3=Hの場合のBを拡張し、アシル基が置換安息香酸もしくはピリジルカルボン酸または対応フェノールから生成のウレタンである、モノアシル化C6ヒドロキシルの下式の誘導体を包含する。
【化17】
R1=H、アシルアリール、CO(Oアリール)
R2=H
【0021】
JP09124684は、構造Bの下式の誘導体を開示する。
【化18】
R1,R2=H、アルキル、アルコキシ、アリール、または両方合してオキソ
【0022】
EP773226−A1は、構造Bの下式の誘導体を開示する。
【化19】
R1はR2=Hのときアルカノイル
R2はR1=Hのときアルコキシカルボニル
JP08027006−Aは、グルコースヒドロキシルの種々組合せをアシル化した、構造Aの誘導体を開示し、これはEP598359A1に類すると思われる。
EP684254−A1は、JP09188625Aに開示の構造Bの誘導体を含むと思われる。
【0023】
SGLT2抑制剤を開示する他の発表物や刊行物は、以下の通りである。
K.Tsujiharaらの「Chem.Pharm.Bull.」(44、1174−1180、1996年)
M.Honguらの「Chem.Pharm.Bull.」(46、22−33、1998年)
M.Honguらの「Chem.Pharm.Bull.」(46、1545−1555、1998年)
A.Okuらの「Diabetes」(48、1794−1800、1999年)
JP10245391(大日本)は、糖尿病処置用の低血糖剤として500の構造を開示する。これらは、ヒドロキシル化クマリン化合物のO−グルコシドである。
【0024】
本発明開示の種類に密に関連する、以下に示すO−アリールグルコシドの構造を開示する他の参考文献は、以下の通りである。
1)G.K.Jainらの「Indian J.Chem.」(26B、163−166、1989年)
【化20】
2)A.Levaiらの「Acta Chim.Acad.Sci.Hung.」(84、99−107、1975年)
【化21】
3)H.Kaemmererらの「Makromol.Chem.」(182、1351−1361、1981年)
【化22】
【0025】
発明の説明
本発明によれば、下記式Iで示されるO−アリールグルコシド化合物、並びにその医薬的に許容しうる塩、全ての立体異性体、および全てのプロドラッグエステルが提供される。
【化23】
【0026】
上記式中、Yは
【化24】
またはヘテロアリール;
R1,R2,R3およびR4は同一もしくは異なり、それぞれ独立して、水素、OH、OR7、低級アルキルもしくはハロゲンから選ばれるか、またはR1,R2,R3およびR4の2つはそれらが結合する炭素と共に合して、環状5員、6員もしくは7員の炭素環あるいは環中にN、O、S、SOおよび/またはSO2の1〜4個のヘテロ原子を含有しうる複素環を形成でき;
【0027】
R5およびR6は同一もしくは異なり、それぞれ独立して、水素、OH、OR7a、−Oアリール、−OCH2アリール、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、CF3、アリールアルケニル、−OCHF2、−OCF3、ハロゲン、−CN、−CO2R7b、−CO2H、COR8f、CHOHR8g、CH(OR7h)R8h、−CONR8R8a、−NHCOR7c、−NHSO2R7d、−NHSO2アリール、−SR7e、−SOR7f、−SO2R7g、−SO2アリール、−OCH2CO2R7i、−OCH2CO2H、−OCH2CONR8bR8c、−OCH2CH2NR8dR8e、あるいは5員、6員もしくは7員の環中にN、O、S、SOおよび/またはSO2の1〜4個のヘテロ原子を含有しうる複素環から選ばれるか、またはR5とR6はそれらが結合する炭素と共に合して、環状5員、6員もしくは7員の炭素環あるいは環中にN、O、S、SOおよび/またはSO2の1〜4個のヘテロ原子を含有しうる複素環を形成;
【0028】
R7,R7a,R7b,R7c,R7d,R7e,R7f,R7g,R7hおよびR7iはそれぞれ独立して、低級アルキル;
R8,R8a,R8b,R8c,R8d,R8e,R8f,R8gおよびR8hは同一もしくは異なり、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、もしくはシクロアルキルから選ばれるか、またはそれらが結合する窒素と共に合して、環状5員、6員もしくは7員の環中にN、O、S、SOおよび/またはSO2の1〜4個のヘテロ原子を含有しうる複素環を形成;
【0029】
AはO(CH2)m、S、NH(CH2)m、または(CH2)n、ここで、nは0〜3およびmは0〜2
である。
【0030】
上記定義した本発明の式Iの化合物は、下記の但し書きをも包含し、すなわち、AがCH2でYが
【化25】
の場合で、かつ
1)R1がOHおよびR3がアルキルのとき、R1,R4,R5およびR6の少なくとも1つは水素でなく、好ましくは4−R6は水素以外;
2)R2およびR3がOHのとき、R1,R4,R5およびR6の少なくとも1つは水素でなく、好ましくは4−R6は水素以外;
3)R2がメチル、R5がOHおよびR6がアルキルのとき、R1,R3およびR4の少なくとも1つは水素でなく;および
4)R2が塩素のとき、R1,R3,R4,R5およびR6の少なくとも1つは水素でなく、好ましくは4−R6は水素以外であることを条件とする。
【0031】
式Iの化合物において、AがO(CH2)mまたはNH(CH2)mの場合、ヘテロ原子OまたはNは、グルコシド成分に直接連結するアリール環に結合するだろう。
式Iの本発明化合物は、哺乳類の腸や腎臓に見られるナトリウム依存グルコース・トランスポーターの抑制剤としての活性を有し、糖尿病並びに糖尿病のミクロおよびマクロ−血管合併症、たとえば網膜症、ニューロパシー、ネフロパシーの処置や、創傷治癒に有用である。
【0032】
本発明は、式Iの化合物、該化合物を用いる医薬組成物、および該化合物の使用方法を提供する。
【0033】
さらに、本発明によれば、糖尿病(特にII型糖尿病)および関連疾患、たとえば網膜症、ニューロパシー、ネフロパシーおよび創傷癒合(wound healing)を含む、糖尿病の合併症、および関連疾患、たとえばインスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、症候群X、脂肪酸もしくはグリセロールの高血中濃度、肥満症、高トリグリセリド血症、アテローム硬化症および高血圧を処置したり、高密度リポたんぱく濃度を上げる方法が提供され、該方法において、かかる処置を必要とするヒト患者に対し、治療上有効量の式Iの本発明化合物を投与する。
【0034】
加えて、本発明によれば、上述のおよび後記の糖尿病および関連疾患の処置法において、かかる処置を必要とするヒト患者に対し、治療上有効量の式Iの本発明化合物を、1、2種またはそれ以上の他の抗糖尿病性剤および/または1、2種またはそれ以上の他の治療剤と組合せて投与する方法も提供される。
【0035】
“症候群X”(代謝症候群としても公知)と、まとめて称せられる症状、疾患および疾病は、Johannsson J.の「Clin.Endocrinol.Metab.」(82、727−734、1997年)に詳しく記載されている。
本発明で用いる語句“他の治療剤”とは、1種以上の抗糖尿病性剤(式IのSGLT2抑制剤以外の)、1種以上の抗肥満剤、および/または1種以上の脂質降下剤(抗アテローム硬化症剤を含む)を指称する。
【0036】
本発明の上記方法において、式Iの本発明化合物と抗糖尿病性剤および/または低脂質血症剤の重量比は、処置作業の様式に基づき、約0.01:1〜300:1、好ましくは約0.1:1〜100:1、より好ましくは約0.1:1〜10:1の範囲内で選定される。
【0037】
下記式IAの化合物が好ましい。
【化26】
(式中、AはCH2またはOまたはSである)
【0038】
式IAの化合物にあって、AがCH2;
R1がH、ハロゲンまたはアルキル;
R2およびR3が共にH;
R5がH
の場合がより好ましい。
【0039】
式Iの化合物にあって、下記式IBの化合物が最も好ましい。
【化27】
(式中、R1は水素、ハロゲンもしくはアルキル、またはR1およびR4はそれぞれ独立して、Hまたはアルキル;
R6は水素、アルキル、R7aO、CHF2O、CF3OまたはR7eSである)
【0040】
式Iの好ましい本発明化合物の具体例としては、式:
【化28】
式中、R6=他に指示がなければH
【表9】
【0041】
本発明は、式Iの化合物、該化合物を用いる医薬組成物および該化合物の使用方法を提供する。
式Iの本発明化合物は、以下の反応式およびその説明に示されるように製造され、ここで、温度は℃で表示する。
【0042】
式Iの本発明化合物は、式:
【化29】
の化合物から、該化合物IIをMeOH/H2O(3:1)またはMeOH/THF/H2O(3:2:1)などの溶媒中、LiOHまたはNaOHなどの塩基で処理することによつて、製造することができる。
【0043】
式IIの化合物は、商業上入手しうる式:
【化30】
の2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−α−D−グルコピラノシル・ブロミドIIIを、ルチジンもしくはキノリンなどの溶媒中Ag2Oの存在下、または2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルピリジンなどの塩基を含有するCH2Cl2などの溶媒中トリフレート銀(silver triflate)の存在下、式:
【化31】
の化合物IVと反応させることによって、製造することができる。
【0044】
反応式1:
【化32】
【0045】
Aが(CH2)n、n=1〜3の式IVの化合物は、式:
【化33】
の化合物Vから、該化合物VをMeOHまたはEtOHなどの溶媒中、Pd/Cなどの触媒の存在下、H2で処理することによって製造することができる。
【0046】
式Vの化合物は、商業上入手しうるか、あるいは当業者によく知られている種々の方法により、式:
【化34】
の化合物VIを、式:
【化35】
の化合物VIIでアシル化することにより、容易に製造される。
【0047】
Aが(CH2)2の式IVの化合物は、商業上入手しうる式:
【化36】
の化合物VIIIから、該化合物VIIIをMeOHまたはEtOHなどの溶媒中、Pd/Cなどの触媒の存在下、H2で処理することにより製造することができる。
【0048】
AがCH2の式IVの化合物は、トルエンなどの溶媒およびNaHなどの塩基を用い、式VIの化合物を商業上入手しうる式:
【化37】
の化合物IX(但し、該化合物IXのアリールもしくはヘテロアリール環は電子不足でなく、すなわち、置換基R5およびR6の総ハメット(Hammet)σは〜+0.3以下である)でアルキル化することにより、製造することができる。
【0049】
またAがCH2の式IVの化合物は、式:
【化38】
の化合物Xから、該化合物Xを、MeOHもしくはEtOHなどの溶媒中Pd/Cなどの触媒の存在下H2により、あるいはTFAもしくはBF3・Et2Oなどのルイス酸を含有するMeCNなどの溶媒中Et3SiHなどのシランにより、還元することによっても製造することができる。
【0050】
式Xの化合物は、当業者が利用できる手順を用い、商業上入手しうる式:
【化39】
の化合物XIを、式:
XII Br−Y
のアリールもしくはヘテロアリールブロミドもしくはクロリドXIIから製造されるMg+2またはLi+有機金属化合物と反応させることによって、容易に得られる。
【0051】
下記反応式2で示されるように、AがOである式IVの化合物は、式:
【化40】
の化合物XIIIを、MeOHまたはEtOHなどの溶媒中、Pd/Cなどの触媒を用いH2で処理することによっても、製造することができる。
【0052】
式XIIIの化合物は、式:
【化41】
の化合物XIVを、Et3N、モレキュラーシーブスおよびCu(OAc)2を含有するピリジンなどの溶媒中、式:
【化42】
の化合物XVと反応させることにより、製造することができる。
【0053】
式XIVの化合物は、商業上入手しうるか、あるいは対応する式:
【化43】
のカテコールXVIから、当業者にとって周知の手順を用いる、該カテコールXVIの1当量の臭化もしくは塩化ベンジルによるアルキル化により、製造することができる。
【0054】
式XVの化合物は、商業上入手しうるか、あるいは式:
【化44】
の化合物XVIIを、CH2Cl2などの溶媒中−75℃にてBCl3で処理することにより、得ることができる。
【0055】
式XVIIの化合物は、式:
【化45】
の化合物XIIを、PdCl2・dppfなどの触媒およびKOAcなどの塩基を含有するDMSOなどの溶媒中、式:
【化46】
の化合物XVIIIと共に加熱することにより、製造することができる。
【0056】
反応式2:
【化47】
【0057】
AがOCH2である式IVの、すなわち、式:
【化48】
の化合物は、化合物XVIを式:
【化49】
のベンジルハライドIXaと、Na2CO3などの塩基およびNaIなどの触媒を含有するDMFまたはアセトンなどの極性溶媒中で反応させることによって、製造することができる。
【0058】
AがO(CH2)2である式IVの化合物は、式:
【化50】
の化合物XIXを、Pd/Cなどの触媒を用い、MeOHまたはEtOHなどの溶媒中H2と反応させることによって、製造することができる。
【0059】
式XIXの化合物は、商業上入手しうるか、あるいは化合物XVIを、K2CO3などの塩基含有のアセトンなどの溶媒中、商業上入手しうる式:
【化51】
の塩化または臭化フェナシルXXでアルキル化することにより、製造しうる。
【0060】
AがSの式IVの化合物は、式:
【化52】
の化合物XXIを、THFなどの溶媒中−78℃にて、2当量のt−BuLiで処理した後、式:
【化53】
の化合物XXIIを加えることによって、製造することができる。
【0061】
下記反応式3で示されるように、AがNHである式IIの化合物は、式:
【化54】
の化合物XXIIIを、Cu(OAc)2およびモレキュラーシーブス含有のEt3Nなどの溶媒中、化合物XVで処理することによって、製造することができる。
【0062】
式XXIIIの化合物は、式:
【化55】
の化合物XXIVを、MeOHまたはEtOHなどの溶媒中、Pd/Cなどの触媒を用いH2で処理することによって、製造することができる。
【0063】
式XXIVの化合物は、化合物IIIを、Ag2O含有のルチジンまたはキノリンなどの溶媒中、式:
【化56】
の化合物XXVとカップリング反応させることによって、製造することができる。
【0064】
反応式3:
【化57】
【0065】
AがNHCH2である式IIの化合物は、化合物XXIIIを、NaCNBH3などの還元剤を有するHOAcなどの溶媒中、攪拌によって式:
【化58】
の化合物XXVIとカップリング反応させることによって、製造することができる。
【0066】
AがNHCH2CH2である式IIの化合物は、化合物XXIIIを、NaCNBH3などの還元剤を有するHOAcなどの溶媒中、攪拌によって式:
【化59】
の化合物XXVIIとカップリング反応させることによって、製造することができる。
【0067】
本発明の化合物の説明に用いる各種語句の定義を、以下に列挙する。これらの定義は、特別な場合に特に他の限定の指示がない限り、本明細書を通じて個別的にまたはより大なる基の一部として用いる語句に適用される。
【0068】
本発明において、以下に示す略語が用いられる。
Ph=フェニル
Bn=ベンジル
t−Bu=第三ブチル
Me=メチル
Et=エチル
TMS=トリメチルシリル
TMSN3=トリメチルシリルアジド
TBS=t−ブチルジメチルシリル
THF=テトラヒドロフラン
Et2O=ジエチルエーテル
EtOAc=酢酸エチル
DMF=ジメチルホルムアミド
MeOH=メタノール
EtOH=エタノール
i−PrOH=イソプロパノール
HOAcまたはAcOH=酢酸
【0069】
TFA=トリフルオロ酢酸
i−Pr2NEt=ジイソプロピルエチルアミン
Et3N=トリエチルアミン
DMAP=4−ジメチルアミノピリジン
NaBH4=水素化ホウ素ナトリウム
LiAlH4=水素化リチウム・アルミニウム
n−BuLi=n−ブチルリチウム
Pd/C=パラジウム/炭素
KOH=水酸化カリウム
NaOH=水酸化ナトリウム
LiOH=水酸化リチウム
K2CO3=炭酸カリウム
NaHCO3=重炭酸ナトリウム
【0070】
EDC(もしくはEDC・HCl)またはEDCI(もしくはEDCI・HCl)またはEDAC=3−エチル−3’−(ジメチルアミノ)プロピル−カルボジイミド塩酸塩(もしくは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩)
HOBTもしくはHOBT・H2O=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HOAT=1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
Ph3P=トリフェニルホスフィン
Pd(OAc)2=酢酸パラジウム
(Ph3P)4Pd=テトラキス・トリフェニルホスフィン・パラジウム
【0071】
Ar=アルゴン
N2=窒素
min=分
hまたはhr=時間
L=リットル
mL=ミリリットル
μL=ミクロリットル
g=グラム
mg=ミリグラム
mol=モル
meq=ミリ当量
RT=室温
【0072】
satもしくはsat’d=飽和
aq.=水性
TLC=薄層クロマトグラフィー
HPLC=高性能液体クロマトグラフィー
LC/MS=高性能液体クロマトグラフィー/マススペクトロメトリー
MSまたはMass Spec=マススペクトロメトリー
NMR=核磁気共鳴
mp=融点
dppf=ジフェニルホスフィノフェロセン
DCE=1,2−ジクロロエタン
【0073】
他に特別な指示がない限り、本発明で単独または他の基の一部として用いる語句“低級アルキル”、“アルキル”または“alk”としては、ノルマル鎖の炭素数1〜20、好ましくは1〜10、より好ましくは1〜8の直鎖および分枝鎖炭化水素の両方が含まれ、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4−ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、これらの各種分枝鎖異性体等、並びにこれらの基の1〜4個の置換基、たとえばハロ(F、Br、ClもしくはI)またはCF3、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール(アリール)もしくはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、必要に応じて置換されるアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、オキソ、アルカノイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロヘテロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキルおよび/またはアルキルチオを有するものが挙げられる。
【0074】
他に特別な指示がない限り、本発明で単独または他の基の一部として用いる語句“シクロアルキル”としては、モノ環式アルキル、ジ環式アルキルおよびトリ環式アルキルを含む1〜3つの環を含有し、環を形成する総炭素数が3〜20、好ましくは3〜10の飽和または部分不飽和(1または2つの二重結合を含有)の環式炭化水素基が含まれ、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化60】
が挙げられ、これらの基はいずれも、必要に応じて1〜4個の置換基、たとえばハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび/またはアルキルチオおよび/または上記アルキル置換基のいずれかで置換されてよい。
【0075】
本発明で単独または他の基の一部として用いる語句“シクロアルケニル”とは、3〜12個、好ましくは5〜10個の炭素および1または2つの二重結合を有する環式炭化水素を指称する。シクロアルケニル基の具体例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニルおよびシクロヘプタジエニルが挙げられ、これらは必要に応じて、上記シクロアルキルの場合と同様に置換されてもよい。
本発明で単独または他の基の一部として用いる語句“アルカノイル”とは、カルボニル基に結合したアルキルを指称する。
【0076】
他に特別な指示がない限り、本発明でそれ自体または他の基の一部として用いる語句“低級アルケニル”または“アルケニル”とは、ノルマル鎖の炭素数2〜20、好ましくは2〜12、より好ましくは1〜8で、ノルマル鎖に1〜6つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖基を指称し、たとえばビニル、2−プロペニル、3−ブテニル、2−ブテニル、4−ペンテニル、3−ペンテニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、2−ヘプテニル、3−ヘプテニル、4−ヘプテニル、3−オクテニル、3−ノネニル、4−デセニル、3−ウンデセニル、4−ドデセニル、4,8,12−テトラデカトリエニル等が挙げられ、これらは必要に応じて1〜4個の置換基、たとえばハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオおよび/または上記アルキル置換基のいずれかで置換されてもよい。
【0077】
他に特別な指示がない限り、本発明でそれ自体または他の基の一部として用いる語句“低級アルキニル”または“アルキニル”とは、ノルマル鎖の炭素数2〜20、好ましくは2〜12、より好ましくは2〜8で、ノルマル鎖に1つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖基を指称し、たとえば2−プロピニル、3−ブチニル、2−ブチニル、4−ペンチニル、3−ペンチニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、2−ヘプチニル、3−ヘプチニル、4−ヘプチニル、3−オクチニル、3−ノニニル、4−デシニル、3−ウンデシニル、4−ドデシニル等が挙げられ、これらは必要に応じて1〜4個の置換基、たとえばハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび/またはアルキルチオおよび/または上記アルキル置換基のいずれかで置換されてもよい。
【0078】
単独または他の基の一部として用いる語句“アリールアルキル”、“アリールアルケニル”および“アリールアルキニル”とは、アリール置換基を有する上記のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を指称する。
上述のアルキル基が2つの異なる炭素原子で他の基に結合するための単結合を有する場合、それらは“アルキレン”基と称せられ、また必要に応じて上記“アルキル”の場合と同様に置換されてよい。
【0079】
上述のアルケニル基およびアルキニル基がそれぞれ、2つの異なる炭素原子で結合のための単結合を有する場合、それらはそれぞれ、“アルケニレン”基および“アルキニレン”基と称せられ、また必要に応じて上記“アルケニル”および“アルキニル”の場合と同様に置換されてよい。
【0080】
適当なアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基、(CH2)m、(CH2)nまたは(CH2)p(ここで、pは1〜8、好ましくは1〜5であってよく、上述のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基を含む)は、必要に応じて1、2または3個の置換基を有してよく、該置換基としては、アルキル、アルケニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオアルキル、ケト、C3−C6シクロアルキル、アルキルカルボニルアミノまたはアルキルカルボニルオキシが含まれる。
【0081】
(CH2)m、(CH2)nまたは(CH2)p、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンの具体例としては、
【化61】
が挙げられる。
【0082】
本発明で単独または他の基の一部として用いる語句“ハロゲン”または“ハロ”とは、塩素、臭素、弗素および沃素を指称し、塩素または弗素が好ましい。
語句“金属イオン”とは、ナトリウム、カリウムまたはリチウムなどのアルカリ金属イオンおよびマグネシウムおよびカルシウムなどのアルカリ土類金属イオン、並びに亜鉛およびアルミニウムを指称する。
【0083】
他に特別な指示がない限り、本発明で単独または他の基の一部として用いる語句“アリール”とは、環部の炭素数6〜10のモノ環式およびジ環式芳香族基(たとえばフェニル、または1−ナフチルや2−ナフチルを含むナフチル)を指称し、かつ必要に応じて炭素環式環または複素環式環(たとえばアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環)に縮合した1〜3つの追加環、たとえば
【化62】
を包含してよく、また
【0084】
必要に応じて有効炭素原子を介して、1、2または3個の基で置換されてよく、かかる置換基は、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル−アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルケニル、アミノカルボニルアリール、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ(ここで、アミノは、アルキル、アリールまたは定義中で述べた他のアリール化合物のいずれかである、1または2個の置換基を有する)、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノまたはアリールスルホンアミノカルボニルおよび/または本明細書記載のアルキル置換基のいずれかから選ばれる。
【0085】
他に特別な指示がない限り、本発明で単独または他の基の一部として用いる語句“低級アルコキシ”、“アルコキシ”または“アラルコキシ”としては、酸素原子に結合した上記アルキル、アラルキルまたはアリール基が含まれる。
【0086】
他に特別な指示がない限り、本発明で単独または他の基の一部として用いる語句“置換アミノ”とは、同一もしくは異なって、たとえばアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはチオアルキルであってよい、1または2個の置換基で置換されたアミノを指称する。これらの置換基はさらに、カルボン酸および/または上記アルキル置換基のいずれかで置換されてもよい。
【0087】
加えて、アミノ置換基は、それらが結合する窒素原子と共に合して、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−アゼピニル、4−モルホリニル、4−チアモルホリニル、1−ピペラジニル、4−アルキル−1−ピペラジニル、4−アリールアルキル−1−ピペラジニル、4−ジアリールアルキル−1−ピペラジニル、またはアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルもしくはヒドロキシで必要に応じて置換された1−ピロリジニル、1−ピペリジニルあるいは1−アゼピニルを形成しうる。
【0088】
他に特別な指示がない限り、本発明で単独または他の基の一部として用いる語句“低級アルキルチオ”、“アルキルチオ”、“アリールチオ”または“アラルキルチオ”としては、硫黄原子に結合した上記アルキル、アラルキルまたはアリール基が含まれる。
【0089】
他に特別な指示がない限り、本発明で単独または他の基の一部として用いる語句“低級アルキルアミノ”、“アルキルアミノ”、“アリールアミノ”または“アリールアルキルアミノ”としては、窒素原子に結合した上記アルキル、アリールまたはアリールアルキル基が含まれる。
【0090】
他に特別な指示がない限り、本発明でそれ自体または他の基の一部として用いる語句“アシル”とは、カルボニル(C=O)基に結合した有機基を指称し、アシル基の具体例としては、カルボニルに結合したアルキル置換基のいずれかが含まれ、たとえばアルカノイル、アルケノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアロイル、シクロアルカノイル、シクロヘテロアルカノイル等が挙げられる。
【0091】
他に特別な指示がない限り、本発明で単独または他の基の一部として用いる語句“シクロヘテロアルキル”とは、1〜2個のヘテロ原子、たとえば窒素、酸素および/または硫黄を有し、炭素原子またはヘテロ原子を介して,可能ならば、必要に応じてリンカー(CH2)p(ここで、pは1、2または3)を介して結合する、5、6または7員の飽和もしくは部分不飽和環を指称し、たとえば
【化63】
等が挙げられる。
【0092】
かかる基は、1〜4個の置換基、たとえばアルキル、ハロ、オキソおよび/または本明細書記載のアルキル置換基のいずれかを有してよい。加えて、シクロヘテロアルキル環はいずれも、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環に縮合することができる。
【0093】
他に特別な指示がない限り、本発明で単独または他の基の一部として用いる語句“ヘテロアリール”とは、1、2、3または4個のヘテロ原子、たとえば窒素、酸素または硫黄を有する5または6員の芳香族環、およびかかる環がアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環に縮合したもの(たとえばベンゾチオフェニル、インドリル)を指称し、また可能なN−オキシドも包含する。ヘテロアリール基は、必要に応じて1〜4個の置換基、たとえば上述のアルキル置換基のいずれかを有してもよい。
【0094】
ヘテロアリール基の具体例としては、
【化64】
等が挙げられる。
【0095】
本発明で単独または他の基の一部として用いる語句“シクロヘテロアルキルアルキル”とは、C原子またはヘテロ原子を介して(CH2)p鎖に結合した上記のシクロヘテロアルキル基を指称する。
本発明で単独または他の基の一部として用いる語句“ヘテロアリールアルキル”または“ヘテロアリールアルケニル”とは、C原子またはヘテロ原子を介して上記の−(CH2)p−鎖、アルキレンまたはアルケニレンに結合した上記のヘテロアリール基を指称する。
【0096】
本発明で用いる語句“5、6または7員炭素環または複素環”とは、上述のシクロアルキルもしくはシクロアルケニル基または上述のヘテロアリール基もしくはシクロヘテロアリール基を指称し、たとえばチアジアゾール、テトラゾール、イミダゾールまたはオキサゾールが挙げられる。
本発明で用いる語句“ポリハロアルキル”とは、2〜9個、好ましくは2〜5個のハロ置換基、たとえばFまたはCl、好ましくはFを有する上述の“アルキル”基を指称し、たとえばCF3CH2、CF3またはCF3CF2CH2が挙げられる。
【0097】
本発明で用いる語句“ポリハロアルキルオキシ”とは、2〜9個、好ましくは2〜5個のハロ置換基、たとえばFまたはCl、好ましくはFを有する上述の“アルコキシ”または“アルキルオキシ”基を指称し、たとえばCF3CH2O、CF3OまたはCF3CF2CH2Oが挙げられる。
【0098】
本発明で用いる語句“プロドラッグエステル”としては、式Iの化合物の1以上のヒドロキシルを、当業者に公知の手順を用いて、アルキル、アルコキシまたはアリール置換アシル化剤と反応させて、アセテート、ピバレート、メチルカーボネート、ベンゾエート等を生成することにより形成されるエステルおよびカーボネートが含まれる。加えて、メチル、エチル、ベンジルなどのカルボン酸およびリン酸エステルとして公知のプロドラッグエステルも含まれる。
【0099】
かかるプロドラッグエステルの具体例としては、
【化65】
が挙げられる。
【0100】
適当なプロドラッグエステルの他の具体例としては、
【化66】
が挙げられ、ここで、RaはH、アルキル(たとえばメチルまたはt−ブチル)、アリールアルキル(たとえばベンジル)またはアリール(たとえばフェニル)であってよく;RdはH、アルキル、ハロゲンまたはアルコキシ;Reはアルキル、アリール、アリールアルキルまたはアルコキシル;およびnは0、1または2である。
【0101】
式Iの化合物が酸形状にある場合、該化合物は医薬的に許容しうる塩、たとえばリチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、並びに亜鉛またはアルミニウム、およびアンモニウム、コリン、ジエタノールアミン、リシン(DまたはL)、エチレンジアミン、t−ブチルアミン、t−オクチルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(TRIS)、N−メチルグルコサミン(NMG)、トリエタノールアミンおよびデヒドロアビエチルアミンなどの他のカチオンを形成しうる。
【0102】
本発明化合物の全ての立体異性体は、混合物または純粋形状もしくは実質的純粋形状のいずれかが企図される。本発明化合物は、R置換基のいずれか1つを含む炭素原子に不斉中心を有することができる。従って、式Iの化合物はエナンチオマーもしくはジアステレオマー形状またはこれらの混合物で存在しうる。製造方法にあって、出発物質としてラセミ化合物、エナンチオマーまたはジアステレオマーを利用できる。ジアステレオマーまたはエナンチオマー生成物を製造するとき、それらを通常の方法、たとえばクロマトグラフィーまたは分別結晶で分離することができる。
【0103】
所望ならば、式Iの化合物は1種以上の他の抗糖尿病性剤および/または1種以上の他の治療剤と組合せて使用されてよく、これらは、同一の投与剤形で、あるいは別々の経口投与剤形でまたは注射によって投与することができる。
【0104】
式IのSGLT2抑制剤と必要に応じて組合せて使用しうる他の抗糖尿病性剤は、インスリン分泌促進薬あるいはインスリン感作物質を含む抗糖尿病性剤もしくは抗高血糖剤、または好ましくはSGLT2抑制とは異なる作用機構を有する他の抗糖尿病性剤の1、2、3種またはそれ以上であってよく、またビグアニド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ抑制剤、PPAR γアゴニスト(たとえばチアゾリジンジオン化合物)、PPAR α/γ二元アゴニスト、aP2抑制剤、ジペプチジル・ペプチダーゼIV(DP4)抑制剤、および/またはメグリチニド、並びにインスリン、および/またはグルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)を包含しうる。
【0105】
式Iの化合物と1、2、3種またはそれ以上の他の抗糖尿病性剤との組合せ使用は、これら薬剤のそれぞれ単独からの可能性のある効果より大で、かつこれら薬剤によって生じる抗高血糖効果の和よりも大なる、抗高血糖結果をもたらす。 他の高糖尿病性剤は、経口用の抗血糖剤、好ましくはメトホルミンもしくはフェンホルミンまたはこれらの塩などのビグアニド、好ましくはメトホルミンHClであってよい。
【0106】
他の抗糖尿病性剤がビグアニドである場合、式Iの化合物とビグアニドの重量比は、約0.01:1〜100:1、好ましくは約0.1:1〜5:1の範囲内で選定される。
また他の抗糖尿病性剤は好ましくは、スルホニル尿素、たとえばグリブリド(グリベンクラミドとしても公知)、グリメピリド(U.S.特許No.4379785に開示)、グリピジド、グリクラジド(gliclazide)またはクロルプロパミド、β−細胞のATP依存チャネルに作用する他の公知のスルホニル尿素もしくは他の抗高血糖剤であってもよく、グリブリド(glyburide)およびグリピジドが好ましく、これらは同一または別々の経口投与剤形で投与しうる。
【0107】
式Iの化合物とスルホニル尿素の重量比は、約0.01:1〜100:1、好ましくは約0.2:1〜10:1の範囲内で選定される。
また経口用の抗糖尿病性剤は、グルコシダーゼ抑制剤、たとえばアカーボース(U.S.特許No.4904769に開示)またはミグリトール(U.S.特許No.4639436に開示)であってよく、これらは同一または別々の経口投与剤形で投与しうる。
式Iの化合物とグルコシダーゼ抑制剤の重量比は、約0.01:1〜100:1、好ましくは約0.5:1〜50:1の範囲内で選定される。
【0108】
式Iの化合物は、チアゾリジンジオン経口用抗糖尿病性剤または他のインスリン感作物質(NIDDM患者においてインスリン感受性効果を有する)、たとえばトログリタゾン(troglitazone)(ワーナー・ランバートのRezulin(登録商標)、U.S.特許No.4572912に開示)、ロシグリタゾン(rosiglitazone)(SKB)、ピオグリタゾン(pioglitazone)(武田)、三菱のMCC−555(U.S.特許No.5594016に開示)、グラクソ−ウェルカムのGL−262570、エングリタゾン(englitazone)(CP−68722、Pfizer)またはダーグリタゾン(darglitazone)(CP−86325、Pfizer)、イサグリタゾン(isaglitazone)(MIT/J&J)、JTT−501(JPNT/P&U)、L−895645(メルク)、R−119702(三共/WL)、NN−2344(Dr.Reddy/NN)、またはYM−440(山之内)、好ましくはロシグリタゾンおよびピオグリタゾンと組合せて使用することができる。
【0109】
式Iの化合物とチアゾリジンジオンの重量比は、約0.01:1〜100:1、好ましくは約0.2:1〜10:1の範囲内で選定される。
経口用抗糖尿病性剤約150mgより少ない量のスルホニル尿素およびチアゾリジンジオンを、式Iの化合物と共に、単一錠剤に組込むことができる。
【0110】
また式Iの化合物は、抗高血糖剤、たとえばインスリンまたはグルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)、たとえばGLP−1(1−36)アミド、GLP−1(7−36)アミド、GLP−1(7−37)(HabenerのU.S.特許No.5614492に開示)並びにAC2993(Amylen)およびLY−315902(リリー)と組合せても使用でき、これらは注射、鼻腔内を介して、または経皮もしくは口内器具によって投与しうる。
【0111】
存在する場合のメトホルミン、スルホニル尿素、たとえばグリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミドおよびグリクラジドやグルコシダーゼ抑制剤、たとえばアカーボースまたはミグリトールあるいはインスリンは(注射、肺動脈、口内、または経口)、上述の製剤でかつザ・フィジシャンズ・デスク・リファレンス(the Physician’s Desk Reference)(PDR)に記載の量および投与法で使用しうる。
【0112】
存在する場合のメトホルミンまたはその塩は、約500〜2000mg/日範囲内の量で使用でき、1日1回の単一または2〜4回の分割用量で投与しうる。
存在する場合のチアゾリジンジオン抗糖尿病性剤は、約0.01〜2000mg/日範囲内の量で使用でき、1日1回の単一または2〜4回の分割用量で投与しうる。
【0113】
存在する場合のインスリンは、ザ・フィジシャンズ・デスク・リファレンスに記載の製剤、量および投与法で使用しうる。
存在する場合のGLP−1ペプチドは、経口バッカル製剤で、鼻腔投与で投与またはU.S.特許No.5346701(TheraTech)、5614492および5631224の記載に準じ非経口投与しうる。
【0114】
また他の抗糖尿病性剤は、PPAR α/γ二元アゴニスト、たとえばAR−HO39242(Astra/Zeneca)、GW−409544(グラクソ−ウェルカム)、KRP297(杏林、メルク)並びにムラカミらの「Diabetes」(47、1841−1847、1998年),“新しいインスリン感作物質は、ペルオキシソーム増殖−活性化レセプタ・アルファ(PPAR アルファ)およびPPAR ガンマのコリガンドとして作用する。Zucker脂肪過多症ラットの肝臓における異常脂質代謝に対するPPAR アルファ活性化の効果”、およびU.S.仮出願No.60/155400(1999年9月22日出願)(代理人ファイルLA29)(該出願に記載の投与量を使用、該出願で好ましいとされる化合物は、本発明の使用にも好ましい)に開示のものであってもよい。
【0115】
他の抗糖尿病性剤は、U.S.特許出願No.09/391053(1999年9月7日出願)およびU.S.仮出願No.60/127745(1999年4月5日出願)に開示されるようなaP2抑制剤であってもよく、これら出願記載の投与量を用いる。かかる出願で好ましいとされている化合物が好ましい。
【0116】
他の抗糖尿病性剤は、WO99/38501、WO99/46272、WO99/67279(PROBIODRUG)、WO99/67278(PROBIODRUG)、WO99/61431(PROBIODRUG)に開示されるようなDP4抑制剤;Hughesらの「Biochemistry」(38(36)、11597−11603、1999年)に開示のNVP−DPP728A(1−[[[2−[(5−シアノピリジン−2−イル)アミノ]エチル]アミノ]アセチル]−2−シアノ−(S)−ピロリジン)(Novartis)(これが好ましい);ヤマダらの「Bioorg. & Med. Chem.Lett.」(8、1537−1540、1998年)に開示のTSL−225(トリプトフィル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸);Ashworthらの「Bioorg. & Med.Chem.Lett.」(Vol. 6、No.22、1163−1166頁および2745−2748頁、1996年)に開示の2−シアノピロリジド化合物および4−シアノピロリジド化合物(pyrrolidides)であってもよく、上記文献記載の投与量を用いる。
【0117】
式Iの本発明化合物と必要に応じて組合せて使用しうるメグリチニドは、レパグリニド(repaglinide)、ナテグリニド(nateglinide)(Novartis)またはKAD1229(PF/キッセイ)であってよく、レパグリニドが好ましい。
【0118】
式IのSGLT2抑制剤と、メグリチニド、PPAR γアゴニスト、PPAR α/γ二元アゴニスト、aP2抑制剤またはDP4抑制剤の重量比は、約0.01:1〜100:1、好ましくは約0.2:1〜10:1の範囲内で選定される。
【0119】
式Iの本発明化合物と必要に応じて組合せて使用しうる低脂質血症剤もしくは脂質降下剤としては、MTP抑制剤、HMG、CoAレダクターゼ抑制剤、スクアレン・シンセターゼ抑制剤、フィブリック酸誘導体、ACAT抑制剤、リポキシゲナーゼ抑制剤、コレステロール吸収抑制剤、回腸Na+/胆汁酸コトランスポーター抑制剤、LDL受容体活性のアップレギュレータ、胆汁酸金属イオン封鎖剤、および/またはニコチン酸およびその誘導体の1、2、3種またはそれ以上が含まれる。
【0120】
本発明で用いるMTP抑制剤としては、U.S.特許No.5595872、U.S.特許No.5739135、U.S.特許No.5712279、U.S.特許No.5760246、U.S.特許No.5827875、U.S.特許No.5885983およびU.S.特許出願No.09/175180(1998年10月20日出願)(現U.S.特許No.5962440)に開示のMTP抑制剤が含まれる。上記特許および出願のそれぞれに開示される好ましいMTP抑制剤が、それぞれ本発明でも好ましい。
【0121】
上記U.S.特許および出願の全てを、参考までに本明細書に導入する。
本発明に従って使用すべき最も好ましいMTP抑制剤としては、U.S.特許No.5739135、5712279および5760246に記載の好ましいMTP抑制剤が含まれる。
【0122】
最も好ましいMTP抑制剤は、式:
【化67】
の9−[4−[4−[[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾイル]アミノ]−1−ピペリジニル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミドである。
【0123】
低脂質血症剤は、HMG、CoAレダクターゼ抑制剤であってよく、たとえば、これらに限定されるものでないが、U.S.特許No.3983140に開示のメバスタチンおよび関連化合物;U.S.特許No.4231938に開示のロバスタチン(メビノリン)および関連化合物;U.S.特許No.4346227に開示のプラバスタチンおよび関連化合物;U.S.特許No.4448784および4450171に開示のシンバスタチンおよび関連化合物が挙げられる。
【0124】
本発明で使用しうる他のHMG CoAレダクターゼ抑制剤としては、これらに限定されるものでないが、U.S.特許No.5354772に開示のフルバスタチン;U.S.特許No.5006530および5177080に開示のセリバスタチン;U.S.特許No.4681893、5273995、5385929および5686104に開示のアトルバスタチン;U.S.特許No.5011930に開示のアタバスタチン(日産/三共のニスバスタチン(NK−104));U.S.特許No.5260440に開示の塩野義−Astra/Zenecaビサスタチン(ZD−4522)、およびU.S.特許No.5753675に開示の関連スタチン化合物;U.S.特許No.4613610に開示のメバロノラクトン誘導体のピラゾール類縁体;PCT出願WO86/03488に開示のメバロノラクトン誘導体のインデン類縁体;U.S.特許No.4647576に開示の6−[2−(置換ピロール−1−イル)アルキル]ピラン−2−オンおよびその誘導体;サール(Searle)のSC−45355(3−置換ペンタンジ酸誘導体)ジクロロアセテート、PCT出願WO86/07054に開示のメバロノラクトンのイミダゾール類縁体;フランス特許No.2596393に開示の3−カルボキシ−2−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体;ヨーロッパ特許出願No.0221025に開示の2,3−ジ置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体;U.S.特許No.4686237に開示のメバロノラクトンのナフチル類縁体;U.S.特許No.4499289に開示のオクタヒドロナフタレン化合物;ヨーロッパ特許出願No.0142146A2に開示のメビノリン(ロバスタチン)のケト類縁体;およびU.S.特許No.5506219および5691322に開示のキノリンおよびピリジン誘導体が挙げられる。
【0125】
さらに、本発明での使用に好適で、HMG CoAレダクターゼの抑制に有用なホスフィン酸化合物は、GB2205837に開示されている。
本発明での使用に好適なスクアレン・シンセターゼ抑制剤としては、これらに限定されるものでないが、U.S.特許No.5712396に開示のα−ホスホノスルホネート;Billerらの「J.Med.Chem.」(Vol.31、No.10、1869−1871頁、1988年)に開示の、イソプレノイド(ホスフィニルメチル)ホスホネートを含むもの;並びに他の公知のスクアレン・シンセターゼ抑制剤、たとえばU.S.特許No.4871721および4924024およびBiller S.A.、Neuenschwander K.、Ponpipom M.M.およびPoulter C.D.の「Current Pharmaceutical Design」(2、1−40、1996年)に開示のものが挙げられる。
【0126】
さらに、本発明での使用に好適な他のスクアレン・シンセターゼ抑制剤としては、P.Ortiz de Montellanoらの「J.Med.Chem.」(20、243−249、1977年)に開示のテルペノイド・ピロホスフェート;CoreyおよびVolanteの「J.Am.Chem.Soc.」(98、1291−1293、1976年)に開示のファルネシル・ジホスフェート類縁体Aおよびプレスクアレン・ピロホスフェート(PSQ―PP)類縁体;McClard R.W.らの「J.A.C.S.」(109、5544、1987年)に記載のホスフィニルホスホネート;およびCapson T.L.のPhD論文,「Dept.Med.Chem.」(ユタ大学、アブストラクト、目次、16,17,40−43,48−51頁、サマリー、1987年6月)に記載のホスフィニルホスホネートが挙げられる。
【0127】
本発明での使用に好適な他の低脂質血症剤としては、これらに限定されるものでないが、フィブリック酸誘導体、たとえばフェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレート等、U.S.特許No.3674836に開示のプロブコールおよび関連化合物(プロブコールおよびゲムフィブロジルが好ましい);胆汁酸金属イオン封鎖剤、たとえばコレスチラミン、コレスチポールおよびDEAE−Sephadex(Secholex(登録商標)、Policexide(登録商標));並びにリポスタビル(lipostabil)(Rhone−Poulenc)、エーザイE−5050(N−置換エタノールアミン誘導体)、イマニキシル(imanixil)(HOE−402)、テトラヒドロリプスタチン(THL)、イスチグマスタニル(istigmastanyl)ホスホリルコリン(SPC、Roche)、アミノシクロデキストリン(田辺製薬)、味の素AJ−814(アズーレン誘導体)、メリナミド(melinamide)(住友)、サンド58−035、アメリカン・シアナミドCL−277082およびCL−283546(ジ置換尿素誘導体、ニコチン酸、アシピモックス(acipimox)、アシフラン(acifran)、ネオマイシン、p−アミノサリチル酸、アスピリン、U.S.特許No.4759923に開示のポリ(ジアリルメチルアミン)誘導体、U.S.特許No.4027009に開示の第4アミンポリ(ジアリルジメチルアンモニウム・クロリド)およびイオネン化合物(ionenes)、および他の公知の血清コレステロール降下剤が挙げられる。
【0128】
他の低脂質血症剤は、「Drugs of the Future 24」(9−15、1999年、Avasimibe),“ACAT抑制剤,Cl−1011は、ハムスターにおける大動脈脂肪線条領域の予防および症候緩解に有効である”;Nicolosiらの「Atherosclerosis(Shannon,Irel)」(137(1)、77−85、1998年),“FCE27677の薬理学的プロフィール:ApoB100含有リポたん白の肝分泌の選択的抑止に仲介される、強力な低脂質血症活性を持つ新規ACAT抑制剤”;Ghiselli Giancarloの「Cardiovasc.Drug Rev.」(16(1)、16−30、1998年),“RP73163:生物学的利用性アルキルスルフィニル−ジフェニルイミダゾールACAT抑制剤”;Smith C.らの「Bioorg.Med.Chem.Lett.」(6(1)、47−50、1996年),“ACAT抑制剤:実験動物における低脂質血症および抗アテローム硬化活性の生理学的メカニズム”;Krauseらの「Inflammation:Mediators Pathways」(著者:Ruffolo Robert R.Jr.、Hollinger Mannfred A.、173−198、1995年、出版者:フロリダ州ボカ・レイトンのCRC),“ACAT抑制剤:潜在的な抗アテローム硬化剤”;Sliskovicらの「Curr.Med.Chem.」(1(3)、204−225、1994年),“アシル−CoAの抑制剤:低コレステロール血症剤としてのコレステロールO−アシルトランスフェラーゼ(ACAT)6.脂質調整活性を持つ第一水溶性ACAT抑制剤 アシル−CoAの抑制剤:コレステロール・アシルトランスフェラーゼ(ACAT)7.大きな低コレステロール血症活性を持つ一連の置換N−フェニル−N’−[(1−フェニルシクロペンチル)メチル]尿素の開発”;Stoutらの「Chemtracts:Org.Chem.」(8(6)、359−362、1995年)に開示されるようなACAT抑制剤、またはTS−962(大正製薬)であってよい。
【0129】
低脂質血症剤は、LD2受容体活性のアップレギュレータ、たとえばMD−700(大正製薬)およびLY295427(イーライ・リリー)であってよい。
低脂質血症剤は、コレステロール吸収抑制剤、好ましくはSchering−PloughのSCH48461並びに「Atherosclerosis」(115、45−63、1995年)および「J.Med.Chem.」(41、973、1998年)に開示のものであってもよい。
低脂質血症剤は、回腸Na+/胆汁酸コトランスポーター抑制剤、たとえば「Drugs of the Future」(24、425−430、1999年)に開示のものであってもよい。
【0130】
好ましい低脂質血症剤は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチンおよびZD−4522である。
上記U.S.特許を参考までに本明細書に導入する。使用する量および投与については、ザ・フィジシャンズ・デスク・リファレンスおよび/または上述の特許に示されている。
式Iの本発明化合物と、存在する場合の低脂質血症剤の重量比は、約500:1〜1:500、好ましくは約100:1〜1:100の範囲内で選定される。
【0131】
投与量は、患者の年令、体重および状態、並びに投与方式、投与剤形、生活規制および所望結果に従って注意深く調整しなければならない。
低脂質血症剤の用量決定および配合処方については、上述の各種特許や出願に開示されている。
適用できる場合の使用される他の低脂質血症剤の用量決定および配合処方については、最新版のザ・フィジシャンズ・デスク・リファレンスに記載されている。
【0132】
経口投与の場合、MTP抑制剤を約0.01〜500mg/kg、好ましくは約0.1〜100mg/kg範囲内の量で、1日1〜4回で用いることにより、満足な結果を得ることができる。
好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、1日1〜4回分の、約1〜500mg、好ましくは約2〜400mg、より好ましくは約5〜250mg量のMTP抑制剤を含有するだろう。
【0133】
経口投与の場合、HMG CoAレダクターゼ抑制剤、たとえばプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチンを、ザ・フィジシャンズ・デスク・リファレンスに示される用量、たとえば約1〜2000mg、好ましくは約4〜200mg範囲内の量で用いることにより、満足な結果を得ることができる。
【0134】
スクアレン・シンセターゼ抑制剤は、約10〜2000mg、好ましくは約25〜200mg範囲内の用量で使用しうる。
好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、約0.1〜100mg、好ましくは約5〜80mg、より好ましくは約10〜40mg量のHMG CoAレダクターゼ抑制剤を含有するだろう。
【0135】
好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、約10〜500mg、好ましくは約25〜200mg量のスクアレン・シンセターゼ抑制剤を含有するだろう。
【0136】
また他の低脂質血症剤は、リポキシゲナーゼ抑制剤、たとえばWO97/12615に開示のベンズイミダゾール誘導体などの15−リポキシゲナーゼ(15−LO)抑制剤、WO97/12613に開示の15−LO抑制剤、WO96/38144に開示のイソチアゾロン化合物、およびSendobryらの「Brit.J.Pharmacology」(120、1199−1206、1997年),“重要な抗酸化特性を欠如する高選択的15−リポキシゲナーゼ抑制剤による、ラビットのダイエット誘発アテローム硬化の減衰作用”およびCornicelliらの「Current Pharmaceutical Design」(5、11−20、1999年),“15−リポキシゲナーゼおよびその抑制:血管病の新しい治療ターゲット”に開示の15−LO抑制剤であってもよい。
【0137】
式Iの化合物と低脂質血症剤は、同一の経口投与剤形で、あるいは同時に投与される別々の経口投与剤形でいっしょに使用されてよい。
上述の組成物は、上記の投与剤形にて1日1回の単一用量または2〜4回の分割用量で投与されてよい。患者への投与は低用量コンビネーションで開始し、次いで徐々に高用量コンビネーションに上げるのが望ましい。
【0138】
好ましい低脂質血症剤は、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチンである。
式IのSGLT2抑制剤と必要に応じて併用しうる他種の治療剤は、ベータ3アドレナリン作用アゴニスト、リパーゼ抑制剤、セロトニン(およびドパミン)再摂取抑制剤、甲状受容体ベータ薬物および/または食欲抑制剤を含む抗肥満剤の1、2、3種またはそれ以上であってよい。
【0139】
式Iの化合物と必要に応じて組合せて使用しうるベータ3アドレナリン作用アゴニストは、AJ9677(武田/大日本)、L750355(メルク)もしくはCP331648(Pfizer)、またはU.S.特許No.5541204、5770615、5491134、5776983および5488064に開示の他の公知のベータ3アゴニストであってよく、AJ9677、L750355およびCP331648が好ましい。
式Iの化合物と必要に応じて組合せて使用しうるリパーゼ抑制剤は、オルリスタット(orlistat)またはATL−962(Alizyme)であってよく、オルリスタットが好ましい。
【0140】
式Iの化合物と必要に応じて組合せて使用しうるセロトニン(およびドパミン)再摂取抑制剤は、シブトラミン(sibutramine)、トピラメート(topiramate)(ジョンソン・アンド・ジョンソン)またはアキソキン(axokine)(Regeneron)であってよく、シブトラミンおよびトピラメートが好ましい。
式Iの化合物と必要に応じて組合せて使用しうる甲状受容体ベータ化合物は、WO97/21993(V.Cal SF)、WO99/00353(KaroBio)およびGB98/284425(KaroBio)に開示の甲状受容体リガンドであってよく、KaroBio出願の化合物が好ましい。
【0141】
式Iの化合物と必要に応じて組合せて使用しうる食欲抑制剤は、デキサンフェタミン(dexamphetamine)、フェンテルミン(phentermine)、フェニルプロパノールアミンまたはマチンドール(mazindol)であってよく、デキサンフェタミンが好ましい。
上記各種の抗肥満剤は、当該分野でもしくはPDRで一般に公知の用量および生活規制にて、式Iの化合物と同じ投与剤形で、あるいは異なる投与剤形で使用しうる。
【0142】
糖尿病および関連疾患を処置する本発明方法の実施において、式Iの化合物を、他の抗糖尿病性剤および/または抗高脂質血症剤および/または他の治療剤を有しまたは有さず、医薬用ビヒクルもしくは希釈剤と共に含有する医薬組成物が使用される。医薬組成物は、通常の固体または液体ビヒクルもしくは希釈剤および所望投与型式に適するタイプの医薬用添加成分、たとえば医薬的に許容しうる担体、賦形剤、結合剤等を用いて配合することができる。
【0143】
かかる化合物は、ヒト、サル、イヌ等を含む哺乳類に対し、経口ルートで、たとえば錠剤、カプセル剤、ビーズ剤、顆粒剤または粉剤で投与することができ、あるいは注射製剤の形状の非経口ルートで投与することができ、または鼻腔内もしくは経皮パッチで投与することができる。典型的な固形製剤は、約10〜500mgの式Iの化合物を含有するだろう。大人の場合の用量は、10〜2000mg/日が好ましく、1日当り1回の単一用量または2〜4回の個々の用量で投与することができる。
【0144】
典型的な注射製剤は、250mgの式Iの化合物をバイアルの中に無菌的に入れ、無菌状態で凍結乾燥およびシールを行なうことによって製造される。使用に際しては、バイアルの内容物を2mLの生理食塩水と混ぜて、注射製剤を製造する。
本発明化合物のSGLT2抑制活性は、下記のアッセイシステムの使用によって判定されてよい。
【0145】
SGLT2活性のアッセイ
ヒトSGLT2のmRNA配列を、標準分子生物学技法を用い、ヒト腎mRNAからの逆転写および増幅によってクローン化する。cDNA配列をCHO細胞へ安定にトランスフェクションし、クローンについて、本質的にRyanらの文献(1994年)に記載されるSGLT2活性をアッセイ(検定)する。クローン選択細胞系におけるSGLT2活性の抑制評価は、本質的にRyanらの文献記載を少し改変し、これに準じて行なった。
【0146】
細胞は96−ウェル(well)プレートにて、F−12養分混合物(Ham’s F−12)、10%ウシ胎児血清、300μg/mLのGeneticinおよびペニシリン−ストレプトマイシンで、2〜4日間生長させて、7500または30000細胞/ウェルとする。交会時、細胞を10mMのHepes/Tris、pH7.4、137mMのN−メチル−D−グルカミン、5.4mMのKCl、2.8mMのCaCl2、1.2mMのMgSO4で2回洗う。次いで細胞を10μMの[14C]AMGおよび10μMの抑制剤(最終DMSO=0.5%)と共に、10mMのHepes/Tris、pH7.4、137mMのNaCl、5.4mMのKCl、2.8mMのCaCl2、1.2mMのMgSO4中、37℃で1.5hr培養する。摂取アッセイに、フロリジン0.5mM含有の氷冷1X PBSを加えて、反応を抑え、次いで細胞を0.1%NaOHで溶解する。
【0147】
MicroScintシンチレーション液体の添加後、細胞を1hr振とうさせ、次いで[14C]AMGをTopCountシンチレーション・カウンターで定量する。NaClを用いおよび用いず対照実験を行なう。EC50値の測定の場合、適切な応答範囲において2log間隔にわたって、10の抑制剤濃度を用い、3つのプレートの平均をとる。Ryan MJ、Johnson G、Kirk J、Fuerstenberg S.M.、Zager R.A.およびTorok−Storb B.の「Kidney International」(45、48−57、1994年),“HK−2:正常な成人の腎臓からの不朽化近位細管の上皮細胞系”。
【0148】
以下に示す実施例は、本発明の好ましい具体例である。全ての温度は、特に特別な指示がなければ℃で示す。
実施例1
【化68】
【0149】
A.4−メチル−2’−ヒドロキシベンズヒドロール
100mLのTHF含有の500mL丸底フラスコにAr下、市販の1M−p−メチルフェニル・マグネシウムブロミド/Et2O(100mL、100ミリモル)を加える。次いで、サリチルアルデヒド(4.9g、40.3ミリモル)を4等分に分けて、2hrにわたって滴下する。20分後、HPLC分析によりアルデヒドの消費を確認すれば、26mLの飽和NH4Cl/H2Oを滴下して、白色ペーストを生成することによって、反応を抑える。
【0150】
この懸濁液に、200mLのPhMeおよび十分なH2Oを加えて、撹拌を可能にする。有機層をデカントし、そこで、白色ペーストをTHF/PhMe(1:1)と共にトリチュレートする。デカント後、コンバインした有機層を回転エバポレータで濃縮し、9.7gの粗4−メチル−2’−ヒドロキシベンズヒドロールを得る。
【0151】
B.2−(4’−メチルベンジル)フェノール
175mLのMeOH中の上記Aの粗4−メチル−2’−ヒドロキシベンズヒドロール(9.7g、40ミリモル未満)の溶液に、0.59gの10%Pd/Cおよび1.75mLのTFAを加える。懸濁液を1気圧H2下で40hr撹拌し、セライト(celite)で濾過し、濃縮して8.6gの2−(4’−メチルベンジル)フェノールを油状物で得る。
【0152】
C.
【化69】
270mLのCH2Cl2中の上記Bの2−(p−メチルベンジル)フェノール(8.6g、37ミリモル未満)、2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルピリジン(10.6g、52ミリモル)、2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−α−D−グルコピラノシルブロミド(17.5g、43ミリモル)の混合物を、均質になるまで撹拌し、次いで0℃に冷却する。
【0153】
この冷却溶液にAgOTf(12.2g、47ミリモル)を加えた後、反応液を1hr撹拌してから、別途2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−α−D−グルコピラノシルブロミド(7.6g、18ミリモル)およびAgOTf(6.5g、25ミリモル)を加える。この懸濁液を希釈して撹拌を維持するのに、別途100mLのCH2Cl2を要する。30分後、懸濁液を直接、シリカゲルカラムに装填し、初めに25%EtOAc/ヘキサンで溶離する。
【0154】
最初に望ましくない少量のαアノマー生成物が溶離した後、溶離液として望ましい標記β−O−グルコシド・テトラアセテートが25〜35%EtOAc/ヘキサンより増大する。濃縮後、粗生成物を最小限のEtOAcに溶解し、ヘキサンの添加で結晶化を誘発する。トータル8.25gの望ましい純粋な標記ベータ異性体、プラス〜3gの不純物質を得る。
【0155】
D.
【化70】
35mLのCH2Cl2中の上記C化合物(8.25g、15ミリモル)の溶液に、MeOH(200mL)、次いで0.7mLの1N−NaOH/H2Oを加える。2hr後、HPLCで反応の終了を判定すると、回転エバポレータで揮発分を除去する。
【0156】
残渣を、H2O/CH2Cl2/MeOH(1:10:10、42mL)混合物に溶解し、CH2Cl2(400mL)で希釈し、次いでシリカゲルカラムに装填する。5〜7%MeOH/CH2Cl2で溶離し、揮発分の除去後に、望ましい生成物(5.68g)を白色固体で単離する。
1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ7.15−7.08(m,4H)、7.05(m,3H)、6.91(m,1H)、4.93(d,1H,不明確)、4.04(d,1H,J=14Hz)、3.95(d,1H,J=14Hz)、3.88(d,1H,J=12Hz)、3.68(dd,1H,J=12、3Hz)、3.52−3.36(m,4H)、2.27(s,3H)
【0157】
HPLC保持時間:6.88分、Zorbax C−18 4.6×75mm、2.5mL/分、220nmで検出、0〜100%Bの8分勾配、100%Bで3分保持、溶剤A:10%MeOH/H2O+0.2%H3PO4、溶剤B:90%MeOH/H2O+0.2%H3PO4
元素分析(C20H24O6として)、LC−MS(M+Na)383
【0158】
実施例2
【化71】
A.2−(4’−エチルベンジル)フェノール
PhMe(15mL)中のフェノール(284mg、3ミリモル)の撹拌溶液に、Ar下NaH/鉱油の60%分散液(144mg、3.6ミリモル)を滴下する。10分後、p−エチルベンジルクロリド(1.23g、5.3ミリモル)/PhMe(2mL)を加えてから、反応液を80℃で6hr加熱する。
【0159】
冷却後、回転エバポレータで揮発分を除去し、残渣を15mLのMeOHに溶解する。MeOH溶液をヘキサンで4回抽出してから、濃縮する。得られる残渣をEtOAc/H2O(1:1、100mL)に溶解し、pHを5に調整し、2相を分離する。Na2SO4上で乾燥し、EtOAcの除去後、390mgの粗標記2−(4’−エチルベンジル)フェノールを得る。分取HPLCにより、275mgのきれいな2−(4’−エチルベンジル)フェノールを得る。
【0160】
B.
【化72】
4mLのルチジン中の2−(4’−エチルベンジル)フェノール(212mg、1ミリモル)、2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−α−D−グルコピラノシルブロミド(822mg、2ミリモル)およびAg2O(232mg、2ミリモル)の懸濁液を、20℃で14hr撹拌する。
【0161】
HPLCによって、変換が80%完了しているので、別途2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−α−D−グルコピラノシルブロミド(411mg、1ミリモル)およびAg2O(116mg、1ミリモル)を加え、反応を24hr続ける。その後、H2O(5mL)および1Naq.NaOH(2mL)を加え、懸濁液を16hr撹拌する。反応混合物をEtOAcで2回抽出する。EtOAc抽出物をNa2SO4上で乾燥した後、濃縮する。得られる残渣を分取HPLCで精製して、8.7mgの最終生成物を得る。
【0162】
1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ7.15(m,4H)、7.08−7.01(m,3H)、6.91(m,1H)、4.91(d,1H,不明確)、4.08(d,1H,J=14Hz)、3.95(d,1H,J=14Hz)、3.88(d,1H,J=12Hz)、3.68(dd,1H,J=12、3Hz)、3.53−3.37(m,4H)、2.57(q,2H,J=7Hz)、1.18(t,3H,J=7Hz)
HPLC保持時間:7.32分、Zorbax C−18 4.6×75mm、2.5mL/分、220nmで検出、0〜100%Bの8分勾配、100%Bで3分保持、溶剤A:10%MeOH/H2O+0.2%H3PO4、溶剤B:90%MeOH/H2O+0.2%H3PO4
元素分析(C21H26O6として)、LC−MS(M+Na)397
【0163】
実施例3
【化73】
A.2−ベンジルオキシ−4’−メチルジフェニルエーテル
CH2Cl2(8mL)中の2−ベンジルオキシフェノール(5g、2.49ミリモル)、Cu(OAc)2(452mg、2.49ミリモル)、p−メチルフェニルボロン酸(339mg、2.49ミリモル)および活性化4Åモレキュラーシーブス(10g)の混合物を、数分間撹拌した後、Et3N(1.26g、12.5ミリモル)、次いでピリジン(0.99g、12.5ミリモル)を加える。
【0164】
20hr撹拌後、反応液をセライトで濾過し、該セライトをCH2Cl2で洗う。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルにて、4%EtOAc/ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付して、280mg(39%)の所望標記2−ベンジルオキシ−4’−メチルジフェニルエーテルを溶離する。
【0165】
B.2−ヒドロキシ−4’−メチルジフェニルエーテル
Pd/C(30mg)含有のMeOH(50mL)中の上記A化合物(280mg、0.96ミリモル)の溶液を、1気圧のH2下で一夜撹拌する。反応液をセライトで濾過し、次いで該セライトをMeOHおよびCH2Cl2で洗う。溶媒の除去により、190mgの標記2−ヒドロキシ−4’−メチルジフェニルエーテルを得る。
【0166】
C.
【化74】
ルチジン1.0mL中の上記B化合物(94mg、0.47ミリモル)、2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−α−D−グルコピラノシルブロミド(185mg、0.45ミリモル)およびAg2O(62mg、0.27ミリモル)からなる懸濁液を、65℃で19hr撹拌する。
【0167】
HPLC分析によって、反応が50%完了しているので、別途2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−α−D−グルコピラノシルブロミド(185mg、0.45ミリモル)およびAg2O(62mg、0.27ミリモル)を加え、反応をさらに3時間続ける。冷却後、1N−HCl(25mL)を加えてから、3つのEtOAc抽出物(総容量75mL)を得る。コンバインした有機抽出物をH2O、aq.NaHCO3および塩水で洗ってから、MgSO4上で乾燥する。溶媒の減圧除去後、50mgの粗生成物を得る。
【0168】
この物質を、LiOH(4.7mg、0.17ミリモル)含有のH2O/THF/MeOH(1:2:3、1mL)中で、一夜撹拌する。揮発分を除去し、残渣を分取HPLCで精製する。YMC S5 C18逆相カラムから10分勾配溶離(30〜90%MeOH/H2O)を行い、凍結乾燥後に26mgの最終O−グルコシドを溶離する。
【0169】
1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ2.29(s,3H)、3.34−3.42(m,4H)、3.67(dd,1H,J=4.8,11.3Hz)、3.85(dd,1H,J=2.2、11.9Hz)、4.95(d,1H,J=7.0Hz)、6.82−7.29(m,8H)
HPLC保持時間:6.47分、純度93%、Zorbax C−18 4.6×75mm、2.5mL/分、220nmで検出、0〜100%Bの8分勾配、100%Bで3分保持、溶剤A:10%MeOH/H2O+0.2%H3PO4、溶剤B:90%MeOH/H2O+0.2%H3PO4
元素分析(C19H22O7として),Low Res.MS[M+Na]=385、[M+NH4]=380、[2M+NH4]=742、[M−H]=361、[2M−H]=723
【0170】
実施例4
【化75】
A.
【化76】
ルチジン20mL中の2−ニトロフェノール(1.67g、12ミリモル)、2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−α−D−グルコピラノシルブロミド(4.5g、10.9ミリモル)およびAg2O(1.6g、7.1ミリモル)の懸濁液を、20℃で19hr撹拌する。
【0171】
反応液を250mLのCH2Cl2で希釈し、セライトで濾過する。セライトを別途CH2Cl2で洗った後、コンバインした有機画分を濃縮して、黄色残渣を得る。MeOHと共にトリチュレートして(4回)、ほとんどの不純物を溶解し、4.15gの所望の標記2−ニトロフェニル−O−グルコシドを得る。
【0172】
B.
【化77】
0.2gの10%Pd/Cを含有するTHF/DCE/MeOH(2:2:3、35mL)に、上記Aの粗化合物(2g)を部分溶解し、これを1気圧H2下で5時間撹拌してから、セライトで濾過する。セライトパッドのMeOH洗液を含む濾液を濃縮して、1.8gの標記o−アニリノ−O−グルコシドを得る。
【0173】
C.
【化78】
上記B化合物(100mg、0.23ミリモル)、Pd(OAc)2(2.5mg、0.01ミリモル)、BINAP(0.8mg、0.0014ミリモル)およびフェニルトリフレート(51mg、0.23ミリモル)の混合物を、1滴のEt3N含有のPhMe(1mL)中で5分間撹拌した後、Cs2CO3(103mg、0.32ミリモル)を加える。
【0174】
102℃に加熱すると、明黄色溶液が赤色となる。15hr後、HPLCにより新しいピーク、プラス残余が認められる。他の反応性分を加えて変換の推進を試みたが、うまくいかなかった。20℃に冷却後、反応液をEtOAcで希釈し、セライトで濾過する。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルにて、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるクロマトグラフィーに付して、10mgの所望標記生成物を溶離する。
【0175】
D.
【化79】
上記Cのテトラアセテート(10mg、0.019ミリモル)を、LiOH(1mg、0.023ミリモル)含有のH2O/THF/MeOH(1:2:3、0.6mL)中で、一夜撹拌する。1N−HClで中和後、揮発分を除去する。残渣をYMC S5 C18逆相カラムにて、30〜90%MeOH/H2Oの10分勾配溶離を用いる分取HPLCで精製して、凍結乾燥後に3mgの最終グルコシドを得る。
【0176】
1H−NMR(500MHz、CD3OD):δ3.37−3.52(m,4H)、3.72(dd,1H,J=5Hz)、3.89(dd,1H,J=2Hz)、4.74(d,1H,J=8Hz)、6.77−7.28(m,9H)
HPLC保持時間:6.2分、純度100%、Zorbax C−18 4.6×75mm、2.5mL/分、220nmで検出、0〜100%Bの8分勾配、100%Bで3分保持、溶剤A:10%MeOH/H2O+0.2%H3PO4、溶剤B:90%MeOH/H2O+0.2%H3PO4
元素分析(C18H21NO6として),Low Res.MS[M+H]=348
【0177】
実施例5
【化80】
A.2−ヒドロキシ−4’−ジフェニルスルフィド
60%NaH/鉱油(260mg、6.5ミリモル)をペンタンで2回洗った後、Ar下THF(10mL)中で0℃にて撹拌下で懸濁し、これにo−ブロモフェノール(500μL、746mg、4.3ミリモル)を加える。
【0178】
20℃で1hr撹拌後、溶液を−78℃に冷却し、1.28M−t−BuLi/ヘキサン(3.7mL、4.7ミリモル)を加える。10分後、p−トリルジスルフィド(1.06g、4.3ミリモル)のTHF溶液3mLを加える。反応液を10分間撹拌後、0℃に加温し、同温度で1hr維持する。2mLの飽和aq.NH4Clを加えて反応を抑えてから、150mLのEtOAcで希釈する。EtOAc相を飽和aq.NH4Clで洗い、MgSO4上で乾燥し、濃縮して黄色油状物(910mg)を得る。シリカゲルにてヘキサン/EtOAc(5:1)を用いるクロマトグラフィーを行い、2−ヒドロキシ−4’−ジフェニルスルフィド(555mg)を透明油状物で得る。
【0179】
B.
【化81】
9mLのCH2Cl2中の上記A化合物(300mg、1.39ミリモル)、2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルピリジン(387mg、1.88ミリモル)、2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−α−D−グルコピラノシルブロミド(661mg、1.61ミリモル)の溶液を、均質となるまで撹拌してから、0℃に冷却する。
【0180】
この***液にAgOTf(456mg、1.88ミリモル)を添加後、反応液を2.5hr撹拌してから、別途2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−α−D−グルコピラノシルブロミド(274mg、0.66ミリモル)およびAgOTf(157mg、0.61ミリモル)を加える。2hr後、懸濁液を直接、シリカゲルカラムに装填し、初めにEtOAc/ヘキサンで溶離する。最初に少量の望ましくないα−アノマ−(99mg)が溶離した後、所望の標記テトラ−アセトキシ−β−O−グルコシド(660mg)が溶離する。
【0181】
C.
【化82】
上記Bテトラ−アセテート(525mg、0.96ミリモル)を、LiOH(40mg、1ミリモル)含有のH2O/THF/MeOH(1:2:3、9.6mL)中で6hr撹拌する。1N−HClで中和した後、揮発分を除去する。残渣の20%をYMC S5 C18逆相カラムにて、50〜90%MeOH/H2Oの10分勾配溶離を用いる分取HPLCで精製して、凍結乾燥後に24mgの最終グルコシドを得る。
【0182】
1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ7.29(m,2H)、7.18(m,4H)、6.88(m,2H)、4.98(d,1H,J=7.0Hz)、3.88(m,1H)、3.70(dd,1H,J=4.8、11.9Hz)、3.43(m,4H)、2.34(s,3H)
HPLC保持時間:6.85分、HI=100%、YMC S3カラム ODS 4.6×50mm、2.5mL/分、220nmで検出、8分にわたる0〜100%B、5分保持、溶剤A:10%MeOH/H2O+0.2%H3PO4、溶剤B:90%MeOH/H2O+0.2%H3PO4
元素分析(C19H22O6Sとして),LC−MS:[M+H]=379、[M+Na]401、[2M+Na]779
【0183】
実施例6〜99
実施例1〜5の方法に類する方法で、以下の式および表で示される本発明化合物を製造する。
【化83】
式中、R6=他に指示がなければH
【0184】
【表10】
【0185】
【表11】
【0186】
【表12】
【0187】
【化84】
【化85】
式中、R6=他に指示がなければH
【0188】
【表13】
【0189】
【化86】
【表14】
Claims (26)
- 式:
R1,R2,R3およびR4は同一もしくは異なり、それぞれ独立して、水素、OH、OR7、低級アルキルもしくはハロゲンから選ばれるか、またはR1,R2,R3およびR4の2つはそれらが結合する炭素と共に合して、環状5員、6員もしくは7員の炭素環あるいは環中にN、O、S、SOおよび/またはSO2の1〜4個のヘテロ原子を含有しうる複素環を形成でき;
R5およびR6は同一もしくは異なり、それぞれ独立して、水素、OH、OR7a、−Oアリール、−OCH2アリール、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、CF3、アリールアルケニル、−OCHF2、−OCF3、ハロゲン、−CN、−CO2R7b、−CO2H、COR8f、CHOHR8g、CH(OR7h)R8h、−CONR8R8a、−NHCOR7c、−NHSO2R7d、−NHSO2アリール、−SR7e、−SOR7f、−SO2R7g、−SO2アリール、−OCH2CO2R7i、−OCH2CO2H、−OCH2CONR8bR8c、−OCH2CH2NR8dR8e、あるいは5員、6員もしくは7員の環中にN、O、S、SOおよび/またはSO2の1〜4個のヘテロ原子を含有しうる複素環から選ばれるか、またはR5とR6はそれらが結合する炭素と共に合して、環状5員、6員もしくは7員の炭素環あるいは環中にN、O、S、SOおよび/またはSO2の1〜4個のヘテロ原子を含有しうる複素環を形成;
R7,R7a,R7b,R7c,R7d,R7e,R7f,R7g,R7hおよびR7iはそれぞれ独立して、低級アルキル;
R8,R8a,R8b,R8c,R8d,R8e,R8f,R8gおよびR8hは同一もしくは異なり、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、もしくはシクロアルキルから選ばれるか、またはそれらが結合する窒素と共に合して、環状5員、6員もしくは7員の環中にN、O、S、SOおよび/またはSO2の1〜4個のヘテロ原子を含有しうる複素環を形成;
AはO(CH2)m、S、NH(CH2)m、または(CH2)n、ここで、nは0〜3およびmは0〜2
であって、但し、AがCH2でYが
1)R1がOHおよびR3がアルキルのとき、R1,R4,R5およびR6の少なくとも1つは水素でなく;
2)R2およびR3がOHのとき、R1,R4,R5およびR6の少なくとも1つは水素でなく;
3)R2がメチル、R5がOHおよびR6がアルキルのとき、R1,R3およびR4の少なくとも1つは水素でなく;および
4)R2が塩素のとき、R1,R3,R4,R5およびR6の少なくとも1つは水素でない
ことを条件とする]
で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、立体異性体もしくはプロドラッグエステル。 - Yがヘテロアリールである請求項1に記載の化合物。
- AがO(CH2)mである請求項1に記載の化合物。
- AがSである請求項1に記載の化合物。
- AがNH(CH2)mである請求項1に記載の化合物。
- Aが(CH2)nである請求項1に記載の化合物。
- AがCH2;R1がH、ハロゲンまたはアルキル;およびR2,R3およびR5が共に水素である請求項8に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物およびその医薬的に許容しうる担体から成る医薬組成物。
- 請求項1に記載のSGLT2抑制剤化合物と、SGLT2抑制剤以外の抗糖尿病性剤、抗肥満剤および/または脂質降下剤から成る医薬組合せ。
- SGLT2抑制剤化合物と抗糖尿病性剤から成る請求項14に記載の医薬組合せ。
- 抗糖尿病性剤が、ビグアニド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ抑制剤、PPAR γアゴニスト、PPAR α/γ二元アゴニスト、aP2抑制剤、DP4抑制剤、インスリン感作物質、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)、インスリンおよび/またはメグリチニドの1、2、3種またはそれ以上である請求項15に記載の医薬組合せ。
- 抗糖尿病性剤が、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカーボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、インスリン、Gl−262570、イサグリタゾン、JTT−501、NN−2344、L895645、YM−440、R−119702、AJ9677、レパグリニド、ナテグリニド、KAD1129、AR−HO39242、GW−409544、KPR297、AC2993、LY315902および/またはNVP−DPP−728Aの1、2、3種またはそれ以上である請求項16に記載の医薬組合せ。
- SGLT2抑制剤化合物と抗糖尿病性剤の重量比が、約0.01〜300:1の範囲内である請求項15に記載の医薬組合せ。
- 抗肥満剤が、ベータ3アドレナリン作用アゴニスト、リパーゼ抑制剤、セロトニン(およびドパミン)再摂取抑制剤、甲状受容体ベータ化合物および/または食欲抑制剤である請求項14に記載の医薬組合せ。
- 抗肥満剤が、オルリスタット、ATL−962、AJ9677、L750355、CP331648、シブトラミン、トピラメート、アキソキン、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンおよび/またはマチンドールである請求項19に記載の医薬組合せ。
- 脂質降下剤が、MTP抑制剤、HMG CoAレダクターゼ抑制剤、スクアレン・シンセターゼ抑制剤、フイブリック酸誘導体、LDL受容体活性のアップレギュレータ、リポキシゲナーゼ抑制剤またはACAT抑制剤である請求項14に記載の医薬組合せ。
- 脂質降下剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アルトバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ニスバスタチン、ビサスタチン、フェノフイブレート、ゲムフイブロジル、クロフイブレート、アバシミベ、TS−962、MD−700および/またはLY295427である請求項21に記載の医薬組合せ。
- aP2抑制剤と脂質降下剤の重量比が、約0.01〜100:1の範囲内である請求項21に記載の医薬組合せ。
- 糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、創傷治癒、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、症候群X、糖尿病性合併症、遊離脂肪酸もしくはグリセロールの高血中濃度、高脂質血症、肥満症、高トリグリセリド血症、アテローム硬化症、高血圧を処置、もしくは高密度リポたんぱく濃度を上げる方法であって、かかる処置を必要とする哺乳類に対し、治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与することから成る方法。
- II型糖尿病を処置する方法であって、かかる処置を必要とする哺乳類に対し、治療上有効量の請求項1に記載の化合物単独を、またはこれと1、2種またはそれ以上の他の抗糖尿病性剤、および/または1、2種またはそれ以上の低脂質血症剤を組合せて投与することから成る方法。
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO2005095372A1 (ja) * | 2004-03-31 | 2005-10-13 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | ナフタレン誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途 |
WO2005095373A1 (ja) * | 2004-03-31 | 2005-10-13 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | ナフタレン誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 |
WO2005095429A1 (ja) * | 2004-03-31 | 2005-10-13 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | フェノール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途 |
WO2008016132A1 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Benzyl phenyl glucopyranoside derivative |
WO2009096503A1 (ja) * | 2008-01-31 | 2009-08-06 | Daiichi Sankyo Company, Limited | ベンジルフェニルグルコピラノシド誘導体 |
Families Citing this family (154)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1020944C (zh) | 1990-01-30 | 1993-05-26 | 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 | 紧固件 |
US6515117B2 (en) * | 1999-10-12 | 2003-02-04 | Bristol-Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
NZ521369A (en) * | 2000-03-17 | 2004-07-30 | Kissei Pharmaceutical | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates for the preparation of the derivatives |
CZ303544B6 (cs) * | 2000-09-29 | 2012-11-28 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Glukopyranosyloxybenzylbenzenový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem |
CA2429833A1 (en) * | 2000-11-30 | 2002-06-06 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof |
PL209375B1 (pl) * | 2000-12-28 | 2011-08-31 | Kissei Pharmaceutical | Pochodne glukopiranozyloksypirazolu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie pochodne i zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej |
TWI255817B (en) * | 2001-02-14 | 2006-06-01 | Kissei Pharmaceutical | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof |
CA2442917C (en) * | 2001-04-04 | 2011-02-01 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and ppar modulators |
DE60233655D1 (de) * | 2001-04-04 | 2009-10-22 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | R und retinoid x rezeptorenmodulatoren |
EP1405859A4 (en) * | 2001-06-20 | 2008-01-23 | Kissei Pharmaceutical | NITROGENIC HETEROCYCLIC DERIVATIVE, MEDICAL COMPOSITION, MEDICAL USE AND INTERMEDIATE PRODUCTS CONTAINING THEREOF |
WO2003011880A1 (fr) * | 2001-07-31 | 2003-02-13 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de glucopyranosyloxybenzylbenzene, composition medicinale contenant ce derive, usage medicinal de cette composition et produit intermediaire pour produire cette composition |
PL210710B1 (pl) * | 2002-03-22 | 2012-02-29 | Kissei Pharmaceutical | Krystaliczne postaci 2-(4-metoksybenzylo) fenylo-6-O-etoksykarbonylo-ß-D-glukopiranozydu, ich zastosowanie oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna |
US7956041B2 (en) * | 2002-04-26 | 2011-06-07 | Ajinomoto Co., Inc. | Prophylactic and therapeutic agent of diabetes mellitus |
AU2003254847B2 (en) * | 2002-08-08 | 2009-06-04 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate for production thereof |
AU2003254904A1 (en) | 2002-08-09 | 2004-02-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Aryl 5-thio-beta-d-glucopyranoside derivatives and therapeutic agents for diabetes containing the same |
JP4651934B2 (ja) * | 2002-12-04 | 2011-03-16 | キッセイ薬品工業株式会社 | ベンジルフェノール誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 |
DE10258008B4 (de) * | 2002-12-12 | 2006-02-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
DE10258007B4 (de) | 2002-12-12 | 2006-02-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
US7655633B2 (en) | 2002-12-25 | 2010-02-02 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Nitrogen-containing heterocyclic derivatives, medicinal compositions containing the same and medicinal use thereof |
JP2004300102A (ja) * | 2003-03-31 | 2004-10-28 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 |
US7439232B2 (en) * | 2003-04-01 | 2008-10-21 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Heteroaryl 5-thio-β-D-glucopyranoside derivatives and therapeutic agents for diabetes containing the same |
EA009768B1 (ru) * | 2003-08-01 | 2008-04-28 | Янссен Фармацевтика Нв | Замещенные конденсированные гетероциклические с-гликозиды |
EA015104B1 (ru) * | 2003-08-01 | 2011-06-30 | Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн | Новые соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении натрийзависимого транспортера |
SG130189A1 (en) * | 2003-08-01 | 2007-03-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted indole-o-glucosides |
UA86042C2 (en) * | 2003-08-01 | 2009-03-25 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Substituted indazole-o-glucosides |
AR048377A1 (es) * | 2003-08-01 | 2006-04-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzoimidazol-, benzotriazol- y benzoimidazolona - o- glucosidos sustituidos |
RS20060320A (en) | 2003-08-01 | 2008-08-07 | Janssen Pharmaceutica N.V., | Substituted indazole-o-glucosides |
US8785403B2 (en) | 2003-08-01 | 2014-07-22 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Glucopyranoside compound |
JP4568488B2 (ja) * | 2003-09-05 | 2010-10-27 | 花王株式会社 | イソプロピルメチルフェノール配糖体 |
EP1516665A1 (en) | 2003-09-18 | 2005-03-23 | Sony International (Europe) GmbH | A method of immobilizing and stretching a nucleic acid on a substrate |
US7371732B2 (en) | 2003-12-22 | 2008-05-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
DE10361133A1 (de) * | 2003-12-22 | 2005-07-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Glucopyranosyloxy-substituierte Aromaten, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
AU2005219779B2 (en) * | 2004-03-04 | 2011-04-14 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused heterocycle derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof |
RS52365B (en) | 2004-03-16 | 2012-12-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | BENZOL DERIVATIVES SUBSTITUTED BY GLUCOPYRANOSIL, MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS, THEIR USE AND THE PROCEDURE FOR THEIR PRODUCTION |
US20050261292A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-11-24 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical composition containing N-sulfamoyl-N'-arylpiperazines for the treatment or inhibition of obesity and related conditions |
TW200606129A (en) | 2004-07-26 | 2006-02-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same |
CA2581922A1 (en) * | 2004-09-29 | 2006-04-06 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-(.beta.-d-glycopyranosyl)-3-substituted nitrogenous heterocyclic compound, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof |
DE102004058449A1 (de) * | 2004-12-03 | 2006-06-14 | Merck Patent Gmbh | Tetrahydropyranderivate |
ATE407938T1 (de) | 2004-12-16 | 2008-09-15 | Boehringer Ingelheim Int | Glucopyranosyl-substituierte benzen-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür |
TW200637869A (en) | 2005-01-28 | 2006-11-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same |
JP5073948B2 (ja) * | 2005-01-31 | 2012-11-14 | 田辺三菱製薬株式会社 | 医薬組成物 |
TWI365186B (en) * | 2005-01-31 | 2012-06-01 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Indole derivatives |
AR053329A1 (es) * | 2005-01-31 | 2007-05-02 | Tanabe Seiyaku Co | Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt) |
DE602006009772D1 (de) | 2005-02-23 | 2009-11-26 | Boehringer Ingelheim Int | Glucopyranosylsubstituierte ((hetero)arylethynyl-benzyl)-benzenderivative und deren verwendung als inhibitoren des natriumabhängigen glucose-cotransporters typ 2 (sglt2) |
WO2006108842A1 (en) | 2005-04-15 | 2006-10-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors |
UA91546C2 (uk) | 2005-05-03 | 2010-08-10 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ |
US7723309B2 (en) | 2005-05-03 | 2010-05-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments |
US7772191B2 (en) | 2005-05-10 | 2010-08-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein |
WO2007014894A2 (en) | 2005-07-27 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted ( (hetero) cycloalyklethynyl-benzyl) -benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter (sglt) inhibitors |
UY29694A1 (es) * | 2005-07-28 | 2007-02-28 | Boehringer Ingelheim Int | Metodos para prevenir y tratar trastornos metabolicos y nuevos derivados de pirazol-o-glucosido |
ATE484499T1 (de) * | 2005-08-30 | 2010-10-15 | Boehringer Ingelheim Int | Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür |
BRPI0615882A2 (pt) | 2005-09-08 | 2011-05-31 | Boehringer Ingelheim Int | formas cristalinas de 1-cloro-4-(beta-d-glicopiranos-1-il)-2-(4-etinil-benzil)- benzeno, métodos para sua preparação e o uso para preparar medicamentos do mesmo |
AR056195A1 (es) | 2005-09-15 | 2007-09-26 | Boehringer Ingelheim Int | Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos |
US7745414B2 (en) | 2006-02-15 | 2010-06-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture |
EP1854806A1 (en) * | 2006-05-02 | 2007-11-14 | MPG Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Thioglycosides as pharmaceutically active agents |
PE20080697A1 (es) | 2006-05-03 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion |
PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
RU2437876C2 (ru) * | 2006-05-19 | 2011-12-27 | Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. | Соединение с-фенилглицитола для лечения диабета |
EP2019679B1 (en) | 2006-05-23 | 2018-06-20 | Theracos, Inc. | Glucose transport inhibitors and methods of use |
US20090176717A1 (en) * | 2006-06-01 | 2009-07-09 | Glycomimetics, Inc. | Galactosides and thiodigalactosides as inhibitors of pa-il lectin from pseudomonas |
DE102006028862A1 (de) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Merck Patent Gmbh | 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate |
US7919598B2 (en) | 2006-06-28 | 2011-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same |
TWI418556B (zh) * | 2006-07-27 | 2013-12-11 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 吲哚衍生物 |
TWI499414B (zh) | 2006-09-29 | 2015-09-11 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | 鈉與葡萄糖第2型共同運輸體(co-transporter 2)的抑制物與其應用方法 |
UY30730A1 (es) * | 2006-12-04 | 2008-07-03 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno |
EP2099791B1 (en) * | 2006-12-04 | 2012-11-21 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Thienyl-containing glycopyranosyl derivatives as antidiabetics |
CN101657471B (zh) | 2006-12-06 | 2013-07-03 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 二环化合物及其作为抗糖尿病药的用途 |
US7795228B2 (en) * | 2006-12-28 | 2010-09-14 | Theracos, Inc. | Spiroheterocyclic glycosides and methods of use |
DE102007008420A1 (de) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazolderivate |
US7846945B2 (en) * | 2007-03-08 | 2010-12-07 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Piperdine-based inhibitors of sodium glucose co-transporter 2 and methods of their use |
AR065913A1 (es) | 2007-04-02 | 2009-07-08 | Theracos Inc | Derivados de glicosido bencilico, composicion y combinacion farmaceutica y uso |
NZ582536A (en) | 2007-07-26 | 2012-01-12 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Methods and compounds useful for the preparation of sodium glucose co-transporter 2 inhibitors |
CL2008002427A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-09-11 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2. |
LT2187742T (lt) * | 2007-08-23 | 2018-01-10 | Theracos Sub, Llc | (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(4-chlor-3-benzilfenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2h-piran-3,4,5-triolio dariniai, skirti panaudoti diabeto gydymui |
DK2200606T3 (en) | 2007-09-10 | 2017-12-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF RELATIONSHIP USED AS INHIBITORS OF SGLT |
DE102007048716A1 (de) | 2007-10-11 | 2009-04-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate |
PL2247602T3 (pl) * | 2007-11-30 | 2013-08-30 | Novartis Ag | Pochodne O-glukuronido-adamantylowe jako inhibitory dipeptydylopeptydazy IV do leczenia cukrzycy |
UA101004C2 (en) | 2007-12-13 | 2013-02-25 | Теракос, Инк. | Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof |
CL2008003653A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
FR2929615B1 (fr) * | 2008-04-02 | 2010-12-17 | Tfchem | Composes c-aryl glycosides pour le traitement du diabete et de l'obesite. |
DE102008017590A1 (de) | 2008-04-07 | 2009-10-08 | Merck Patent Gmbh | Glucopyranosidderivate |
JP5820269B2 (ja) | 2008-05-22 | 2015-11-24 | アストラゼネカ・アクチエボラーグAstrazeneca Aktiebolag | Sglt2阻害剤を使用する高尿酸血症の治療方法およびsglt2阻害剤を含有する組成物 |
BRPI0916769A2 (pt) | 2008-07-15 | 2017-09-26 | Theracos Inc | derivados de benzilbenzeno deuterados e métodos de uso |
NZ604897A (en) | 2008-08-22 | 2014-03-28 | Theracos Sub Llc | Processes for the preparation of sglt2 inhibitors |
AP2728A (en) * | 2008-08-28 | 2013-08-31 | Pfizer | Dioxa-bicyclo[3.2.1.] octane-2,3,4-triol derivatives |
US9056850B2 (en) * | 2008-10-17 | 2015-06-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT |
CN101445527B (zh) * | 2008-12-25 | 2011-09-14 | 天津药物研究院 | 五元芳杂环甲苯基葡萄糖苷、其制备方法和用途 |
JP5685550B2 (ja) | 2009-02-13 | 2015-03-18 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Sglt2阻害剤、dpp−iv阻害剤、更に必要により抗糖尿病薬を含む医薬組成物及びその使用 |
US20110009347A1 (en) * | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Yin Liang | Combination therapy for the treatment of diabetes |
CN102482250B (zh) | 2009-07-10 | 2014-11-19 | 詹森药业有限公司 | 1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的结晶方法 |
JP5758900B2 (ja) | 2009-09-30 | 2015-08-05 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体の調製方法 |
NZ598318A (en) | 2009-09-30 | 2014-02-28 | Boehringer Ingelheim Int | Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4- (beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene |
US10610489B2 (en) | 2009-10-02 | 2020-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof |
EP2488515B1 (en) * | 2009-10-14 | 2017-01-04 | Janssen Pharmaceutica NV | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2 |
US8163704B2 (en) * | 2009-10-20 | 2012-04-24 | Novartis Ag | Glycoside derivatives and uses thereof |
EP2491050A2 (en) | 2009-10-20 | 2012-08-29 | Novartis AG | Glycoside derivative and uses thereof |
JP5696156B2 (ja) | 2009-11-02 | 2015-04-08 | ファイザー・インク | ジオキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリオール誘導体 |
WO2011070592A2 (en) | 2009-12-09 | 2011-06-16 | Panacea Biotec Ltd. | Novel sugar derivatives |
WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
US20120115799A1 (en) | 2010-05-11 | 2012-05-10 | Wenhua Wang | Pharmaceutical formulations |
WO2011153712A1 (en) | 2010-06-12 | 2011-12-15 | Theracos, Inc. | Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor |
WO2011159067A2 (en) * | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Green Cross Corporation | Thiazole derivatives as sglt2 inhibitors and pharmaceutical composition comprising same |
WO2012025857A1 (en) | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Hetero Research Foundation | Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors |
US8921328B2 (en) | 2010-09-14 | 2014-12-30 | Glycomimetics, Inc. | E-selectin antagonists |
UY33937A (es) | 2011-03-07 | 2012-09-28 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina |
EA028946B1 (ru) | 2011-04-13 | 2018-01-31 | Янссен Фармацевтика Нв | Способ получения соединений для применения в качестве ингибиторов sglt2 |
US8614195B2 (en) | 2011-04-14 | 2013-12-24 | Novartis Ag | Glycoside derivatives and uses thereof |
EP2697240B1 (en) | 2011-04-14 | 2015-09-16 | Novartis AG | Glycoside derivatives and uses thereof |
US9035044B2 (en) | 2011-05-09 | 2015-05-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | L-proline and citric acid co-crystals of (2S, 3R, 4R, 5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiopen-2-yl)methyl)4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol |
ES2655443T7 (es) | 2011-12-22 | 2021-03-22 | Glycomimetics Inc | Compuestos antagonistas de E-selectina |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
US9192617B2 (en) | 2012-03-20 | 2015-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US9193751B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-11-24 | Theracos, Inc. | Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors |
CA2891514C (en) | 2012-12-07 | 2020-08-25 | Glycomimetics, Inc. | Compounds, compositions and methods using e-selectin antagonists for mobilization of hematopoietic cells |
EP2774619B1 (de) | 2013-03-04 | 2016-05-18 | BioActive Food GmbH | Zusammensetzung zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen |
CN103127513A (zh) * | 2013-03-11 | 2013-06-05 | 乔文龙 | 一种治疗糖尿病及并发症的α-糖苷酶抑制剂和羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂组合物 |
US8652527B1 (en) | 2013-03-13 | 2014-02-18 | Upsher-Smith Laboratories, Inc | Extended-release topiramate capsules |
EP2968375B1 (en) | 2013-03-14 | 2019-06-12 | MSD International GmbH | Methods for preparing sglt2 inhibitors |
US9101545B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-08-11 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Extended-release topiramate capsules |
US20140303097A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US11813275B2 (en) | 2013-04-05 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
HUE041709T2 (hu) | 2013-04-05 | 2019-05-28 | Boehringer Ingelheim Int | Az empagliflozin terápiás alkalmazásai |
CN113181161A (zh) | 2013-04-18 | 2021-07-30 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 药物组合物、治疗方法及其用途 |
WO2015051484A1 (en) | 2013-10-12 | 2015-04-16 | Theracos, Inc. | Preparation of hydroxy-benzylbenzene derivatives |
CN105001213B (zh) * | 2014-04-14 | 2020-08-28 | 上海迪诺医药科技有限公司 | C-芳基糖苷衍生物、其药物组合物、制备方法及应用 |
EP2944311A1 (de) | 2014-05-16 | 2015-11-18 | BioActive Food GmbH | Kombination von biologisch aktiven Substanzen zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen |
CN107108679B (zh) | 2014-12-03 | 2020-10-23 | 糖模拟物有限公司 | E-选择蛋白和cxcr4趋化因子受体的异双官能抑制剂 |
CN104478967A (zh) * | 2015-01-14 | 2015-04-01 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含腈基苯噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途 |
CN104497071A (zh) * | 2015-01-15 | 2015-04-08 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一种含丙烯腈基和腈基苯o-葡萄糖苷结构化合物及用途 |
CN104497068A (zh) * | 2015-01-15 | 2015-04-08 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一种含三氟甲氧基苯s-葡萄糖苷结构的化合物及其用途 |
CN104497069A (zh) * | 2015-01-15 | 2015-04-08 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一类胺基苯基s-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途 |
CN104478961A (zh) * | 2015-01-15 | 2015-04-01 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含丙烯腈和胺基苯o-葡萄糖苷结构衍生物、其制备方法和用途 |
CN104497073A (zh) * | 2015-01-15 | 2015-04-08 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含丙烯腈和烷氧苯基o-葡萄糖苷结构的衍生物和用途 |
CN104497074A (zh) * | 2015-01-15 | 2015-04-08 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一种含丙烯腈基和硝基苯o-葡萄糖苷结构化合物及用途 |
CN104497072A (zh) * | 2015-01-15 | 2015-04-08 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含丙烯腈和卤代苯o-葡萄糖苷结构衍生物、其制备方法和用途 |
US20170071970A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders |
CA3009836A1 (en) | 2016-01-22 | 2017-07-27 | Glycomimetics, Inc. | Glycomimetic inhibitors of pa-il and pa-iil lectins |
WO2017151708A1 (en) | 2016-03-02 | 2017-09-08 | Glycomimetics, Inc. | Methods for the treatment and/or prevention of cardiovescular disease by inhibition of e-selectin |
US11433086B2 (en) | 2016-08-08 | 2022-09-06 | Glycomimetics, Inc. | Combination of T-cell checkpoint inhibitors with inhibitors of e-selectin or CXCR4, or with heterobifunctional inhibitors of both E-selectin and CXCR4 |
JP7069136B2 (ja) | 2016-10-07 | 2022-05-17 | グリコミメティクス, インコーポレイテッド | 極めて強力な多量体e-セレクチンアンタゴニスト |
JP7272956B2 (ja) | 2017-03-15 | 2023-05-12 | グリコミメティクス, インコーポレイテッド | E-セレクチンアンタゴニストとしてのガラクトピラノシル-シクロヘキシル誘導体 |
US11712446B2 (en) | 2017-11-30 | 2023-08-01 | Glycomimetics, Inc. | Methods of mobilizing marrow infiltrating lymphocytes and uses thereof |
CN111566117A (zh) | 2017-12-29 | 2020-08-21 | 糖模拟物有限公司 | E-选择蛋白和半乳凝素-3的异双功能抑制剂 |
AU2019230013A1 (en) | 2018-03-05 | 2020-09-10 | Glycomimetics, Inc. | Methods for treating acute myeloid leukemia and related conditions |
JP2021528737A (ja) * | 2018-06-14 | 2021-10-21 | アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッドAstraZeneca UK Limited | グリフロジンナトリウム−グルコース共輸送2阻害剤医薬組成物を用いて血糖を下げるための方法 |
BR112021000139A2 (pt) | 2018-07-19 | 2021-04-06 | Astrazeneca Ab | Métodos de tratamento da hfpef empregando dapagliflozina e composições compreendendo a mesma |
CN109456370A (zh) * | 2018-12-24 | 2019-03-12 | 重庆理工大学 | 一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂及其应用 |
US11845771B2 (en) | 2018-12-27 | 2023-12-19 | Glycomimetics, Inc. | Heterobifunctional inhibitors of E-selectin and galectin-3 |
US20220023252A1 (en) | 2020-07-27 | 2022-01-27 | Astrazeneca Ab | Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin |
AU2022251165A1 (en) | 2021-04-01 | 2023-11-09 | Astrazeneca Uk Limited | Systems and methods for managing prediabetes with a gliflozin sodium-glucose cotransport 2 inhibitor pharmaceutical composition |
CN113980071B (zh) * | 2021-11-26 | 2023-08-22 | 重庆大学 | 红景天苷衍生物及其应用 |
WO2023144722A1 (en) | 2022-01-26 | 2023-08-03 | Astrazeneca Ab | Dapagliflozin for use in the treatment of prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes |
CN114933619B (zh) * | 2022-05-18 | 2024-03-01 | 上海科利生物医药有限公司 | 一类硫代糖苷列净类似物及其制备方法和应用 |
WO2024033288A1 (en) * | 2022-08-12 | 2024-02-15 | Société des Produits Nestlé S.A. | Salicin derivatives as inhibitors of sglt2 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61233621A (ja) * | 1985-04-10 | 1986-10-17 | Agency Of Ind Science & Technol | 肥満細胞脱顆粒抑制剤 |
DE19615576A1 (de) * | 1996-04-19 | 1997-10-23 | Beiersdorf Ag | Verfahren zur Herstellung von Mono- und/oder Diglucosiden des Glabridins und deren Verwendung als antiirritativer Wirkstoff in kosmetischen und topischen dermatologischen Zubereitungen |
JPH09512560A (ja) * | 1994-04-29 | 1997-12-16 | テキサス・バイオテクノロジー・コーポレイシヨン | シアリル−ルイス▲上x▼またはシアリル−ルイス▲上a▼に対するE−セレクチン、P−セレクチンまたはL−セレクチンの結合 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2102591C (en) | 1992-11-12 | 2000-12-26 | Kenji Tsujihara | Hypoglycemic agent |
US5830873A (en) | 1994-05-11 | 1998-11-03 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Propiophenone derivative and a process for preparing the same |
JP2814950B2 (ja) | 1994-05-11 | 1998-10-27 | 田辺製薬株式会社 | 血糖降下剤 |
JP4046351B2 (ja) | 1995-06-29 | 2008-02-13 | テキサス・バイオテクノロジー・コーポレイション | 2価および3価の小分子セレクチン阻害薬 |
JP3059088B2 (ja) | 1995-11-07 | 2000-07-04 | 田辺製薬株式会社 | プロピオフェノン誘導体およびその製法 |
JP3065235B2 (ja) | 1995-11-07 | 2000-07-17 | 田辺製薬株式会社 | プロピオフェノン誘導体およびその製法 |
JP3006513B2 (ja) | 1995-11-07 | 2000-02-07 | 田辺製薬株式会社 | 医薬組成物 |
JP3034192B2 (ja) | 1995-11-07 | 2000-04-17 | 田辺製薬株式会社 | プロピオフェノン誘導体およびその製法 |
PT850948E (pt) | 1996-12-26 | 2002-08-30 | Tanabe Seiyaku Co | Derivados propiofenona e processo para a preparacao dos mesmos |
WO1998031697A1 (en) | 1997-01-15 | 1998-07-23 | Sankyo Company, Limited | Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof |
JPH10245391A (ja) | 1997-03-03 | 1998-09-14 | Dainippon Ink & Chem Inc | 7−グリコシロキシベンゾピラン誘導体を有効成分とする糖尿病治療剤 |
WO1999031036A2 (en) | 1997-12-12 | 1999-06-24 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | O-derivatives of halogenated diphenyl ether compounds |
US6486299B1 (en) | 1998-09-28 | 2002-11-26 | Curagen Corporation | Genes and proteins predictive and therapeutic for stroke, hypertension, diabetes and obesity |
US6069238A (en) | 1998-09-30 | 2000-05-30 | Eli Lilly And Company | Spirocyclic C-glycosides |
NZ521369A (en) * | 2000-03-17 | 2004-07-30 | Kissei Pharmaceutical | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates for the preparation of the derivatives |
-
2001
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2002
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-
2003
- 2003-02-21 HK HK03101354A patent/HK1049168A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61233621A (ja) * | 1985-04-10 | 1986-10-17 | Agency Of Ind Science & Technol | 肥満細胞脱顆粒抑制剤 |
JPH09512560A (ja) * | 1994-04-29 | 1997-12-16 | テキサス・バイオテクノロジー・コーポレイシヨン | シアリル−ルイス▲上x▼またはシアリル−ルイス▲上a▼に対するE−セレクチン、P−セレクチンまたはL−セレクチンの結合 |
DE19615576A1 (de) * | 1996-04-19 | 1997-10-23 | Beiersdorf Ag | Verfahren zur Herstellung von Mono- und/oder Diglucosiden des Glabridins und deren Verwendung als antiirritativer Wirkstoff in kosmetischen und topischen dermatologischen Zubereitungen |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005095372A1 (ja) * | 2004-03-31 | 2005-10-13 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | ナフタレン誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途 |
WO2005095373A1 (ja) * | 2004-03-31 | 2005-10-13 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | ナフタレン誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 |
WO2005095429A1 (ja) * | 2004-03-31 | 2005-10-13 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | フェノール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途 |
WO2008016132A1 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Benzyl phenyl glucopyranoside derivative |
WO2009096503A1 (ja) * | 2008-01-31 | 2009-08-06 | Daiichi Sankyo Company, Limited | ベンジルフェニルグルコピラノシド誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MXPA02009522A (es) | 2003-05-14 |
CN1275977C (zh) | 2006-09-20 |
CA2404373A1 (en) | 2001-10-11 |
DE60117012D1 (de) | 2006-04-13 |
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PL365176A1 (en) | 2004-12-27 |
WO2001074834A1 (en) | 2001-10-11 |
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