CN103145620A - Cb1受体调节剂 - Google Patents

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Abstract

式(I)的化合物能抑制CB1受体的正常信号转导活性，因此可用于治疗受CB1受体信号转导活性介导的疾病或病症，如治疗肥胖和过重、预防体重增加、治疗与肥胖和过重直接或间接相关的疾病和症状：
Figure DDA00002255825500011
其中，A1是氢、-COOH、或四唑基，A2是氢、-COOH、或四唑基，前提是A1和A2之一是-COOH或四唑基；p是0或1，A3是苯基或环烷基，任一可任选被R4和/或R5取代；q是0或1；R3是氢、C1-C4烷基、环烷基、-CF3、或-OR9；R4和R5独立为-R9、-CN、-F、-Cl、-Br、-OR9、-NR7R8、-NR7COR6、-NR7SO2R6、-COR6、-SR9、-SOR9、或-SO2R6；R6是C1-C4烷基，环烷基、-CF3或-NR7R8；R7和R8独立为氢、C1-C4烷基、-CF3、或环烷基；R9是氢、C1-C4烷基、环烷基，完全或部分氟化的C1-C4烷基；R1是(i)键，或(ii)-(CH2)aB1(CH2)b-，其中，a和b独立为0、1、2或3，前提是a+b是1、2或3；或(iii)-C(R10)(R11)-*、-C(R10)(R11)-O-*、-C(R10)(R11)CH2-*、-C(R10)(R11)CH2-O-*、-CH2C(R10)(R11)-*、-CH2C(R10)(R11)-O-*、-CH2-O-C(R10)(R11)-*或-C(R10)(R11)-O-CH2-*，其中，用星号表示的键连接于吡唑环；R2是式-Q1-A4-[Q2]w-的二价基，其中，Q1、A4、Q2和w如说明书中所定义；R10是氢而R11是(C1-C3)烷基或-OH；或R10和R11都是(C1-C3)烷基；或R10和R11与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C5)环烷基环。

Description

CB1受体调节剂
本发明专利申请是国际申请号为PCT/GB2007/004831，国际申请日为2007年12月17日，进入中国国家阶段的申请号为200780046565.1、发明名称为“CB1受体调节剂”的发明专利申请的分案申请。
本发明涉及作为***素(cannabinoid)受体CB1调节剂并抑制这种受体的正常信号转导活性的化合物。本发明还涉及使用这种化合物治疗受CB1受体信号转导活性介导的疾病或病症的组合物和方法，如治疗肥胖和过重，预防体重增加，治疗与肥胖和过重直接或间接相关的疾病和症状如代谢综合征，2型糖尿病，心血管疾病，肥胖、过重或正常体重个体的代谢功能异常，代谢病或代谢紊乱，癌症，肝病和下面提及的其他继发病，以及治疗某些不一定与肥胖和过重有关的疾病，如进食障碍疾病，成瘾性疾病，精神障碍，神经障碍，性功能障碍，生殖功能障碍，肝病，纤维化相关疾病和下面提及的其他临床适应症。本发明还涉及含有本发明化合物的药物组合物，以及涉及与这种疾病的其他治疗方法组合使用这种化合物。
发明背景
北美和大多数欧洲国家的肥胖患病率在过去20年增加了一倍以上并有超过一半的成年人现在过重或肥胖。肥胖现在被认为是一种慢性疾病和一种危险的整体健康问题(非格（Fiegal）等，1998，Int.J.Obesity 22：39-47，马克大（Mokdad）等，1999，JAMA282：1519-1522；Halford，2006，Appetite，46，6-10)。肥胖的"可辨认体征和症状"包括脂肪或脂肪组织的过度累积、脂肪细胞的体积或数量增加(脂肪细胞分化)、胰岛素耐受性、葡萄糖水平升高(高血糖症)、血压升高、胆固醇和甘油三酯水平升高以及高密度脂蛋白水平降低。肥胖与2型糖尿病、冠心病、中风、高血压、各种类型的癌症和许多其他主要疾病以及所有原因造成的整体死亡率的风险显著升高有关(马视特（Must）等，1999，JAMA 282：1523-1529，卡力（Calle）等，1999，N.Engl.J.Med.341：1097-1105)。心血管疾病和2型糖尿病的一群代谢风险因子通常被称为代谢综合征、X综合征或胰岛素耐受综合征。代谢综合征X的主要组成包括：腹部脂肪过多(也称为内脏肥胖、女性肥胖或苹果形肥胖)，引起动脉粥样化的血脂障碍(高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低)、甘油三酯升高)，高血压，高血糖(2型糖尿病或禁食葡萄糖受损、葡萄糖耐受受损、或胰岛素耐受性)，促炎性状态和促血栓性(prothrombotic)状态(参考AHA/NHLBI/ADA会议记录，2004；109：551-556)。通常与代谢综合征有关的其他异常包括：载脂蛋白B浓缩，脂连蛋白血浆水平低，小致密低密度脂蛋白(LDL)颗粒，高尿酸血症，非酒精性脂肪肝/肝脂肪变性，肝脏转氨酶、γ-谷氨酰-转移酶和微白蛋白尿升高。
像肥胖一样，肥胖相关疾病如糖尿病的患病率也持续升高。对于肥胖患者而言减轻体重非常关键，这可以改善心血管和代谢功能从而降低肥胖相关发病率和死亡率(布来客布恩（Blackburn），1999，Am.J.Clin.Nutr.69：347-349，咖路实卡（Galuska）等，1999，JAMA282：1576)。已知体重减轻5-10%能显著改善诸如禁食和进食后血糖水平、HbA1c(糖基化血红蛋白)、胰岛素、总血浆胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯、尿酸和血压等代谢参数并降低糖尿病、癌症和心血管疾病的发展风险(古得胜（Goldstein），1992，J.Obesity，6，397-415)。
因此，治疗肥胖和肥胖相关疾病的一个主要目的是减重。最初，治疗是基于饮食和生活方式的改变外加药物治疗。然而，尽管体育锻炼和减少卡路里摄入能够改善肥胖状况，但由于习惯性的生活方式和过量饮食、尤其是脂肪含量高的食物，这种治疗的顺应性非常差。此外，用现有减肥药进行的治疗由于有副作用、禁忌症或缺乏正响应而无法为大多数肥胖患者提供合适的益处。因此，迫切需要开发新的且不同的治疗肥胖的方法。
目前研究了一些可能的减肥药(回顾可见Bays，2004，Obesity Research，12，1197-1211)如：
i)影响神经递质或神经离子通道的中枢神经***药剂(例如抗抑郁药(安非他酮)，去甲肾上腺素重摄取抑制剂(GW320659)，选择性5HT 2c受体激动剂，抗癫痫药(托吡酯，唑尼沙胺)，一些多巴胺拮抗剂，***素CB-1受体拮抗剂(利莫那班)；
ii)来普汀/胰岛素/中枢神经***途径药(例如来普汀类似物，来普汀转运和/或受体启动子，CNTF(爱索新(Axokine))，NPY拮抗剂，AgRP拮抗剂，POMC启动子，CART启动子，MSH类似物，MC4受体激动剂，影响胰岛素代谢/活性的药剂[PTP-1B抑制剂，PPAR受体拮抗剂，短作用D2激动剂(麦角胺)，促生长素抑制素激动剂(奥曲肽)，和脂连蛋白/Acrp30(法莫新(Famoxin)或脂肪酸代谢氧化诱导剂)])；
iii)胃肠-神经途径药剂(例如提高CCK和PYY活性的药剂，提高GLP-1活性的药剂(艾坦汀(extendin)4，利拉鲁肽(liraglutide)，二肽基肽酶IV抑制剂)，降低生长素释放肽活性的药剂，胰岛淀粉样多肽(普兰林肽)，神经肽Y激动剂)；
iv)提高静息代谢率的药剂(β-3激动剂，UCP同系物，甲状腺受体激动剂)；和
v)更多其他试剂，例如包括(MCH)黑色素浓缩激素拮抗剂，植物甾醇类似物，功能性油(functional oil)，P57，淀粉酶抑制剂，生长激素片段，DHEAS的合成类似物(弗艾斯特酮(fluasterone))，1型脂肪细胞11β-羟基类固醇脱氢酶活性拮抗剂，CRH激动剂，羧肽酶抑制剂，脂肪酸合成抑制剂(浅蓝菌素和C75)，茚满酮/茚满醇，氨基类固醇(曲达克麦(trodusquemine))，和其他胃肠脂酶抑制剂(ATL962)。
有效治疗肥胖的药物可通过各种机制发挥作用，例如通过减少食物摄取(例如通过诱导饱腹感或饱腹感信号)，改变代谢(例如通过改变营养素的吸收如通过抑制脂肪吸收)，增加能量消耗(例如增加产热)，抑制脂肪生成或刺激脂肪细胞凋亡。然而，仅能获得极少减肥药(回顾可见咖的（Gadde）和阿力森（Allison），2006，Circulation，114，974-984；未格（Weigle），2003，J Clin Endocrinol Metab.，88，2462-2469；斯其速2006，CNS Neurol.Disorders Drug Targets，5，241-249)。***是一种作用于中枢神经***的血清素和去甲肾上腺素突触前重摄取混合抑制剂。奥利司他是一种减少肠胃道脂肪吸收的胃肠脂酶抑制剂。利莫那班(SR141716，
Figure BDA00002255825300032
)是一种作用于中枢神经***和外周神经***的***素CB1调节剂(拮抗剂和反激动剂)，最近已被批准用于治疗肥胖(回顾可见帕格托（Pagotto）等，2006，Endocrine Reviews，27，73-100；有关其III期临床报告可见蒂皮实（Despres）等，2005，N.Engl.J.Med.353，212；范加尔（van Gaal）等，2005，Lancet，16，1389；皮-苏已（Pi-Sunyer）等，2006，JAMA，295，761)。
目前已经表征了两种***素受体：CB1，一种在哺乳动物大脑和外周组织许多其他部位发现的受体；和CB2，一种主要在免疫***相关细胞内发现的外周受体。有关***素CB1和CB2受体调节剂的回顾见菩提未（Pertwee），2000，Exp.Opin。Invest.Drugs，9，1553-1571和目视力（Muccioli），2005，Cur.Med.Chem.，12，1361-1394。有很多证据证明CB1拮抗剂(例如利莫那班)能够调节能量内稳态，CB1拮抗剂能够调节食物摄取和外周阻断脂肪生成过程(帕格托（Pagotto）等，2006，Endocrine Reviews，27，73-100；Tucci等，2006，Curr.Med.Chem.13，2669-2680；兰琪（Lange）和可路斯（Kruse），2004，Current Opinion in Drug Discovery&Dev.，7，498-506)。一些靶器官和机制能够介导CB1拮抗剂的外周效应，例如i)肝脏：阻断脂肪从头生成，ii)肌肉：增加葡萄糖摄取，iii)脂肪组织：刺激脂连蛋白表达和/或分泌，抑制脂肪生成酶，刺激GLUT4，产生无效循环，iv)胰腺：调节胰岛素和v)胃肠道：刺激饱腹感信号。
利莫那班
Figure BDA00002255825300041
被批准作为饮食和锻炼之外的方法用于治疗肥胖。尽管对于体重和代谢参数(血浆甘油三酯水平，HDL胆固醇水平，血浆胰岛素水平，HbA1c[糖基化血红蛋白]水平，胰岛素耐受性，和脂连蛋白水平)的影响非常令人振奋，但也有不希望的副作用，这种副作用可能是中枢神经***介导的(精神病和神经***障碍)，如焦虑，抑郁症，睡眠障碍，恶心，和呕吐(参考http：//emc.medicines.org.uk；http：//www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/acomplia/AcompliaEparScientificD-en.pdf)。因此，仍旧需要具有不同药代动力学、药理学和副作用特征的其他CB1受体拮抗剂。
已知CB1受体参与许多疾病状态(回顾见帕车（Pacher）等，2006，Pharmacol.Rev，58，389-462)。CB1受体活性调节剂可用于治疗与CB1受体调节相关的疾病和症状如肥胖和过重，预防体重增加(例如药物或戒烟诱导的体重增加)，以及治疗与肥胖直接或间接相关的疾病和症状(参考布蕾（Bray），2004，J.Clin.Endocrinol.Metab.89，2583-9；漫森（Manson），等，1995，N.Engl.J.Med.333，677-85；古论第（Grundy），2004，.J.Clin.Endocrinol.Metab.89，2595-600；以朴实托（Esposito）等，2004，JAMA 291；2978-84；以及布磊大（Ejerblad）等，2006；J.Am.Soc.Nephrol.17，695-702；怀特萌（Whitmer）等，2005，BMJ 330(7504)，1360)，如
-代谢综合征，也称为X综合征或胰岛素耐受综合征，
-2型糖尿病，
-心血管疾病(例如动脉瘤，咽峡炎，心律失常，动脉粥样硬化，心肌病，脑血管意外(中风)，脑血管疾病，先天性心脏病，充血性心力衰竭，心肌炎，瓣膜病，冠心病，扩张性心肌病，舒张期功能障碍，心内膜炎，血压高(高血压)，肥厚型心肌病及其相关的心律失常和头晕，二尖瓣脱垂，心肌梗死(心脏病发作)，静脉血栓栓塞，静脉曲张和肺栓塞，促炎性状态，血栓形成风险增加(促血栓性状态)和颅内高血压，
-肥胖、过重或正常体重个体的代谢功能异常(例如血脂障碍，高脂血症，低HDL和/或高LDL胆固醇水平，高三酸甘油酯血症，低脂连蛋白水平，葡萄糖耐受受损，胰岛素耐受性，HbA1c[糖基化血红蛋白]水平升高，糖尿病，2型糖尿病，代谢活性降低)，
-代谢病或代谢紊乱(异常代谢过程衍生出的或造成的症状；可以是先天性的(由于遗传性酶异常)或获得性的(由于内分泌器官疾病或肝脏等代谢重要器官的衰竭)，
-癌症(例如结肠直肠癌，乳腺癌，子宫癌，结肠癌)，
-肝病(例如非酒精性脂肪肝，脂肪肝，脂肪变性，肝纤维化，肝硬化)，和
-与肥胖和过重有关的其他继发病，如***，胃食管返流疾病，胆石症(胆石)，疝，尿失禁，慢性肾衰竭，性腺功能减退(男性)，死产，牵拉标志(stretchmarks)，黑棘皮病，淋巴水肿，蜂窝组织炎，痈，擦烂，高尿酸血症，不动，骨关节炎，腰背痛，感觉异常性股痛，头痛，腕管综合征，痴呆，特发性呼吸困难，阻塞性睡眠呼吸暂停，通气不足综合征，皮克韦坎综合征，哮喘，抑郁，低自我尊重，身体异形疾病，社会描绘。
已知CB1受体参与许多不一定与肥胖和过重有关的疾病或疾病状态，如
-进食障碍疾病，
-成瘾性疾病(例如对***、精神兴奋药、尼古丁、酒精、***和麻醉剂成瘾)，
-精神障碍(例如精神***症，情感***性精神障碍，双相型障碍，焦虑，惊恐性障碍)，
-神经障碍，
-性功能障碍(例如***机能障碍)，
-生殖功能障碍(例如***，不育症)，
-肝病(例如，病毒学肝炎，其他感染性疾病中的肝功能异常，炎性肝病(例如自身免疫性肝炎)，酒精性肝病，中毒性肝病，肝肿瘤(如肝脏细胞癌，肝细胞癌，肝癌，胆管癌，肝毒细胞瘤，肝脏血管肉瘤，肝巨噬细胞癌，其他肝肉瘤)，脂肪肝，非酒精性脂肪肝肝纤维化，肝硬化，肝脏硬化症的门静脉高压，代谢性肝病(如血色病，威尔逊病，吉耳伯综合征，克-纳二氏综合征，杜宾－约翰逊综合征，罗特综合征))，
-纤维化相关疾病(如胰和肺囊性纤维变性，心肌心内膜纤维化，特发性心肌病，特发性肺纤维变性，弥散性实质性肺病，纵隔纤维变性，骨髓纤维化，输精管切除术后疼痛综合征，腹膜后纤维化，进行性块状纤维变性，增生性纤维变性，增生性纤维变性，镰状细胞贫血可造成脾扩大和最终的纤维变性)，
-以及其他临床适应症如癫痫，骨质疏松，类风湿性关节炎，炎性肠病(溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)，充血性阻塞性肺病(COPD)，炎症，炎症疼痛，动脉粥样硬化，腹泻，哮喘，便秘，皮肤病，青光眼和落发。
由于肥胖会导致各种身体***的并存病或显著提高其风险(见Bays，2004，Obesity Research，12，1197-1211)，因此将CB1调节剂与用于治疗这些疾病的药物组合也是有用的，所述疾病包括：
i)心血管(高血压，充血性心肌病，静脉曲张，肺栓塞，冠心病[CHD]，神经疾病(中风，特发性颅内高血压，感觉异常性股病)，
ii)呼吸器官疾病(呼吸困难，阻塞性睡眠呼吸暂停，通气不足综合征，皮克韦坎综合征，哮喘)，
iii)肌肉骨骼疾病(不动，退行性骨关节炎，腰背痛)，
iv)皮肤并(萎缩纹或“牵拉标志”，下肢静脉淤滞，淋巴水肿，蜂窝组织炎，擦烂，痈，棘皮症，皮赘)，
v)胃肠疾病(胃食管返流疾病，非酒精性脂肪肝/脂肪肝，胆石症，疝，结肠癌)，
vi)泌尿生殖疾病(压力性尿失禁，肥胖相关肾小球病，乳腺癌和子宫癌)，
vii)心理疾病(抑郁和低自我尊重，生活质量低)，以及
viii)内分泌疾病(代谢综合征，2型糖尿病，血脂障碍，女性雄激素过多症，***，痛经，不育症，妊娠并发症，男性性腺功能减退症)
将CB1调节剂与用于治疗可能与肥胖无关的疾病如进食障碍疾病、成瘾性疾病、精神障碍、神经障碍、性功能障碍、生殖功能障碍、肝病、纤维化相关疾病以及可能与肥胖无关的其他临床适应症的药物组合也是有用的。
发明概述
本发明提供了一类调节***素受体CB1活性的吡唑化合物。以下公布涉及具有CB1调节活性的其他吡唑化合物：
WO1997021682，WO1997019063，WO2000046209，WO2001058869，WO200129007，WO2003088968，WO2003020217，WO2004052864，，WO2005080343，WO2006067443，WO2006087480，WO 2006133926，EP00576357，EP00658546，US20030199536，US20040119972，US20040192667，US20050261281，US20050624941，US2006028084，US20060509367，J.Med.Chem.199942，769-776，Biochem.Pharmacol，2000，60，1315-1323，J.Med.Chem.2003,46，642-645，Bioorg&Med.Chem.Lett.2004，14，2393-2395，Current Med.Chem.2005，12，1361-1394。
如上所述，本发明化合物用于治疗肥胖和过重，预防体重增加，以及用于治疗上述受益于抑制CB1受体的正常信号转导活性的疾病和症状。如上所述，这种疾病和症状包括肥胖和过重、与肥胖和过重直接或间接相关的那些疾病和病症(例如代谢综合征，2型糖尿病，心血管疾病，代谢性疾病，癌症，肝病，和其他继发病)以及一些可能与肥胖无关的疾病和病症(例如进食障碍疾病，成瘾性疾病，精神障碍，神经障碍，性功能障碍，生殖功能障碍，肝病，纤维化相关疾病和其他临床适应症)。它们被用于调节哺乳动物的体重和能量消耗，用于调节涉及代谢综合征的血浆参数如低HDL和/或高LDL胆固醇水平和/或小致密LDL颗粒，高甘油三酯水平，低脂连蛋白水平和高HbA1c[糖基化血红蛋白]水平，用于调节代谢综合征的其他特征如葡萄糖耐受受损，胰岛素耐受性，腹内和腹部周围脂肪组织过多，非酒精性脂肪肝，脂肪肝，脂肪变性，肝纤维化，肝硬化，肝肿瘤，代谢性肝病和高血压。
本发明化合物显示出不同理化性质并且对于调节外周CB1受体和不同程度中枢CB1受体是有效的。本发明的那些化合物对CB1受体的中枢作用较低，可降低诱导神经病学和神经***副作用的倾向。
待批国际专利申请PCT/EP2005/005726涉及下式所示具有CB1受体调节活性的化合物：
Figure BDA00002255825300081
其中
A1是氢、-COOH、或四唑基，A2是氢、-COOH、四唑基、-CN、-CF3、-COR6、-SO2R6、-OR7、-NR7R8、-NHCOR6、或-NR7SO2R8，前提是A1和A2之一是-COOH或四唑基；
p是0或1，A3是苯基或环烷基，任一可任选被R4和/或R5取代；
q是0或1；
R1是键、或-(CH2)aB1(CH2)b-，其中a和b独立为0、1、2或3，前提是a+b不大于4，且B1是-CO-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-、-CHOH-或-NR7-。
R2是键、-(CH2)aB1(CH2)b-或-[(CH2)aB1(CH2)b]n-A4-[(CH2)cB2(CH2)d]m-，其中，a、b和B1如在R1中的定义；B2如在B1中的定义，c和d独立为0、1、2或3；前提是a+b+c+d不大于6，n和m独立为0或1，且A4是具有3-8个环原子的任选被-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、C1-C4烷基、环烷基、-OR9、氧代或-NR7R8中的一个或多个取代的单碳环或单杂环；
R3是氢、C1-C4烷基、环烷基、-CF3、-OR9、-NR7R8、-(CH2)sCOR6、-(CH2)sSO2R6、-(CH2)sNR7COR6、-(CH2)sNR7COOR8、-(CH2)sNR7SO2R6，其中，s是1、2、3或4；
R4和R5独立为-R9、-CN、-F、-Cl、-Br、-OR9、-NR7R8、-NR7COR6、-NR7SO2R6、-COR6、-SR9、-SOR9、-SO2R6、-(C1-C4烷基)OR9、-(C1-C4烷基)NR7R8、-(C1-C4烷基)NR7COR6、-(C1-C4烷基)NR7COOR8、-(C1-C4烷基)NR7SO2R6、-(C1-C4烷基)COR6、-(C1-C4烷基)SO2R6、-NR7COOR8、或-[N-(C1-C4烷基)]-四唑基；
R6是C1-C4烷基，环烷基、-CF3或-NR7R8；
R7和R8独立为氢，C1-C4烷基或环烷基；和
R9是氢、C1-C4烷基、环烷基，完全或部分氟化的C1-C4烷基。
本发明所涉及的化合物与PCTEP2005/005726中那些化合物在结构上不同，主要在于-R1-基和/或-N(R2)-R3-A2基的相同性。
发明详述
根据本发明的第一个方面，提供了一种式(I)的化合物，或其盐、水合物、溶剂合物、单独对映体或N-氧化物：
Figure BDA00002255825300091
其中：
A1是氢、-COOH、或四唑基，A2是氢、-COOH、四唑基，前提是A1和A2之一是-COOH或四唑基；
p是0或1，A3是苯基或环烷基，任一可任选被R4和/或R5取代；
q是0或1；
R3是氢、C1-C4烷基、环烷基、-CF3、或-OR9；
R4和R5独立为-R9、-CN、-F、-Cl、-Br、-OR9、-NR7R8、-NR7COR6、-NR7SO2R6、-COR6、-SR9、-SOR9或-SO2R6；
R6是C1-C4烷基，环烷基、-CF3或-NR7R8；
R7和R8独立为氢，C1-C4烷基或环烷基；
R9是氢、C1-C4烷基、环烷基，或完全或部分氟化的C1-C4烷基；
R1是
(i)键，或
(ii)-(CH2)aB1(CH2)b-，其中，a和b独立为0、1、2或3，前提是a+b不大于4；或
(iii)-C(R10)(R11)-*、-C(R10)(R11)-O-*、-C(R10)(R11)CH2-*、-C(R10)(R11)CH2-O-*、-CH2C(R10)(R11)-*、-CH2C(R10)(R11)-O-*、-CH2-O-C(R10)(R11)-*或-C(R10)(R11)-O-CH2-*，其中，用星号表示的键连接于吡唑环
R2是式-Q1-[A4]v-[Q2]w-的二价基；
A4是具有3-8个环原子的任选被-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、C1-C4烷基、环烷基、-OR9、氧代或-NR7R8中的一个或多个取代的单环碳环或单环杂环；
v和w独立为0或1；
当w是0时，Q1是-C(R10)(R11)-、-CH2-C(R10)(R11)-CH2-、或任一取向的-C(R10)(R11)CH2-、或-CH2-B-C(R10)(R11)-；和
当w是1时，
(i)Q1是-C(R13)(R14)-、-CH2-C(R13)(R14)-CH2-、或任一取向的-C(R13)(R14)CH2-、或-CH2-B-C(R13)(R14)-，Q2是-C(R10)(R11)-、或任一取向的-C(R10)(R11)-B-、-B-CH2-C(R10)(R11)-、-B-C(R10)(R11)-CH2-或-CH2-B-C(R10)(R11)-；或
(ii)Q1是-C(R10)(R11)-、-CH2-C(R10)(R11)-CH2-、或任一取向的-C(R10)(R11)CH2-B-、或-CH2-B-C(R10)(R11)-，Q2是-C(R13)(R14)-、或任一取向的-C(R13)(R14)-B-、-B-CH2-C(R13)(R14)-、-B-C(R13)(R14)-CH2-、或-CH2-B-C(R13)(R14)-；
B是-O-、-CH(OH)-、-SO2-、-CH2-或-NR7-；
B1是-CO-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-、-CH(CH3)-、-CHOH-或-NR7；
R10是氢，R11是(C1-C3)烷基或-OH；或者R10和R11都是(C1-C3)烷基；或者R10和R11与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C5)环烷基环；和
R13和R14独立为氢或(C1-C3)烷基；或R13和R14都是(C1-C3)烷基；或R13和R14与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C5)环烷基环。
在如上面本发明第一个方面所述的化合物中：
A4当存在时可以是具有3-8个环原子的任选被-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、C1-C4烷基、环烷基、-OR9、氧代或-NR7R8中的一个或多个取代的单环碳环或单环杂环；和
B1当存在时可以是-CO-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-、-CHOH-或-NR7；和
R10可以是氢，R11可以是(C1-C3)烷基；或R10和R11可以都是(C1-C3)烷基；或R10和R11与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C5)环烷基环。
因此，本发明包括式(I)的化合物，或其盐、水合物、溶剂合物、单独对映体或N-氧化物：
Figure BDA00002255825300111
其中：
A1是氢、-COOH、或四唑基，A2是氢、-COOH、或四唑基，前提是A1和A2之一是-COOH或四唑基；
p是0或1，A3是苯基或环烷基，任一可任选被R4和/或R5取代；
q是0或1；
R3是氢、C1-C4烷基、环烷基、-CF3、或-OR9；
R4和R5独立为-R9、-CN、-F、-Cl、-Br、-OR9、-NR7R8、-NR7COR6、-NR7SO2R6、-COR6、-SR9、-SOR9、或-SO2R6；
R6是C1-C4烷基、环烷基、-CF3或-NR7R8；
R7和R8独立为氢、C1-C4烷基、-CF3、或环烷基；
R9是氢、C1-C4烷基、环烷基，完全或部分氟化的C1-C4烷基；
R1是
(i)键，或
(ii)-(CH2)aB1(CH2)b-，其中，a和b独立为0、1、2或3，前提是a+b是1、2或3；或
(iii)-C(R10)(R11)-*、-C(R10)(R11)-O-*、-C(R10)(R11)CH2-*、-C(R10)(R11)CH2-O-*、-CH2C(R10)(R11)-*、-CH2C(R10)(R11)-O-*、-CH2-O-C(R10)(R11)-*或-C(R10)(R11)-O-CH2-*，其中，用星号表示的键连接于吡唑环；
R2是式-Q1-A4-[Q2]w-*的二价基，其中，用星号表示的键连接于A2。
A4是
(i)具有3-8个环原子的任选被-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、C1-C4烷基、环烷基、-OR9、氧代或-NR7R8或SO2R6中的一个或多个取代的单环碳环；或
(ii)具有4-8个环原子的任选被-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、C1-C4烷基、环烷基、-OR9、氧代或-NR7R8或SO2R6中的一个或多个取代的单环杂环；
w是0或1；
当w是0时，Q1是-C(R10)(R11)-、-CH2-C(R10)(R11)-CH2-、或任一取向的-C(R10)(R11)CH2-、或-CH2-B-C(R10)(R11)-；和
当w是1时，
(i)Q1是-C(R13)(R14)-、-CH2-C(R13)(R14)-CH2-、或任一取向的-C(R13)(R14)CH2-、或-CH2-B-C(R13)(R14)-，Q2是-C(R10)(R11)-、或任一取向的-C(R10)(R11)-B-、-B-CH2-C(R10)(R11)-、-B-C(R10)(R11)-CH2-或-CH2-B-C(R10)(R11)-；或
(ii)Q1是-C(R10)(R11)-、-CH2-C(R10)(R11)-CH2-、或任一取向的-C(R10)(R11)CH2-B-、或-CH2-B-C(R10)(R11)-，Q2是-C(R13)(R14)-、或任一取向的-C(R13)(R14)-B-、-B-CH2-C(R13)(R14)-、-B-C(R13)(R14)-CH2-、或-CH2-B-C(R13)(R14)-；
B是-O-、-CH(OH)-、-SO2-、-CH2-或-NR7-，前提是当B直接连接于A2时，则B不是-O-、-SO2-或-NR7-；
B1是-CO-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-、-CHCH3-、-CH(OH)-或-NR7-；
R10是氢，R11是(C1-C3)烷基或-OH；或R10和R11都是(C1-C3)烷基；或R10和R11与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C5)环烷基环；和
R13和R14独立为氢或(C1-C3)烷基；或R13和R14都是(C1-C3)烷基；或R13和R14与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C5)环烷基环。
本发明的另一个方面是一种包含式(I)的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或N-氧化物以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
对于本发明涉及的可口服给药的化合物，根据已知药物化学原则，优选化合物的最大分子量为750，或者更有效最大为650。
本发明所涉及的化合物抑制***素受体CB1的正常信号转导活性。因此，本发明的其他方面是：
(i)式(I)的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或N-氧化物在制备用于治疗受CB1受体信号转导活性介导的疾病或病症的组合物中的应用。这种疾病的例子已在上文中列出；和
(ii)一种治疗受CB1受体信号转导活性介导的疾病或病症的方法，该方法方法包括给予患有这种疾病或病症的对象有效量的式(I)的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或N-氧化物。同样，这种治疗的例子已在上文中列出。
术语
文中，术语“(Ca-Cb)烷基”指具有a至b个碳原子的直链或支链烷基，其中a和b是整数。因此，例如，当a是1而b是6时，该术语包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
文中所用的术语“碳环”是指最多具有16个全部为碳的环原子的单环基、二环基或三环基，包括芳基和环烷基。
文中所用的术语“环烷基”是指具有3-8个碳原子的单环饱和碳环基，包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
文中所用的非限制性的术语“芳基”是指单环、二环或三环碳环芳基，包括具有两个通过共价键直接连接的单环碳环芳环的基。这类基的示例是苯基、联苯基和萘基。
文中所用的非限制性术语“杂芳基”是指含有一个或多个选自S、N和O的杂原子的单环、二环或三环芳基，包括具有通过共价键直接相连的两个这类单环或通过共价键直接相连的一个这类单环和一个单环芳环的基。这类基的示例是噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、异噻唑基、***基、苯并***基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吲哚基和吲唑基。
文中所用的非限制性术语“杂环基”或“杂环的”包括如上所定义的“杂芳基”，还指含有一个或多个选自S、N和O的杂原子的单环、二环或三环非芳族基，以及由含有一个或多个这种杂原子的单环非芳族基与另一个这种基或与单环碳环基共价连接所组成的基团。这类基的示例是吡咯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、吲哚基、吗啉基、苯并呋喃基、吡喃基、异噁唑基、苯并咪唑基、亚甲基二氧苯基、亚乙基二氧苯基、马来酰亚胺基和琥珀酰亚胺基。
除非在文中出现的地方另有说明，应用于文中任何部分的术语“取代”是指最多被四个相容的取代基取代，各取代基独立地为，例如，(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、巯基、巯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、卤素(包括氟、溴和氯)、完全或部分氟化的(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷硫基如三氟甲基、三氟甲氧基和三氟甲硫基、硝基、腈基(-CN)、氧代、苯基、苯氧基、具有5-6个环原子的单环杂芳基或杂芳氧基、四唑基、-COORA、-CORA、-OCORA、-SO2RA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NRARB、OCONRARB、-NRBCORA、-NRBCOORA、-NRBSO2ORA或-NRACONRARB，其中RA和RB独立地是氢或(C1-C6)烷基，或者在RA和RB与同一个N原子相连时，RA和RB一起与该氮原子形成环氨基环如吗啉环、哌啶环或哌嗪环。当取代基是苯基，苯氧基或者有5或6个环原子的单环杂芳基或杂芳氧基时，其苯基或杂芳环本身可以被上述除苯基、苯氧基、杂芳基或杂芳氧基以外的任何取代基取代。“任选的取代基”可以是上述取代基中的一种。
文中所用的术语“盐”包括碱加成盐、酸加成盐和季铵盐。本发明化合物可与以下所列的碱形成盐(包括药学上可接受的盐)：例如，碱金属氢氧化物，诸如氢氧化钠和氢氧化钾；碱土金属氢氧化物，诸如氢氧化钙、氢氧化钡和氢氧化镁；有机碱，诸如N-甲基-D-葡糖胺、胆碱三(羟甲基)氨基-甲烷、L-精氨酸、L-赖氨酸、N-乙基哌啶、二苄胺等。那些为碱性的化合物(I)可与以下所列的酸形成盐(包括药学上可接受的盐)：无机酸，例如，氢卤酸如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等；有机酸，例如乙酸、酒石酸、丁二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸等。
为回顾合适的盐可见斯塔哈(Stahl)和渥木斯(Wermuth)撰写的《药用盐手册：特性、选择和应用》(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection， andUse)(德国威利出版社(Wiley-VCH，Weinheim，Germany)，2002)。
术语‘溶剂合物’在文中用来描述包含本发明化合物和化学计量量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子(如乙醇)的分子络合物。当所述溶剂是水时采用术语‘水合物’。
由于存在不对称原子或旋转限制，本发明所涉及的化合物可采取一种或多种立体异构形式存在，可作为许多在各个手性中心具有R或S立体化学的立体异构体或作为在各个手性轴具有R或S立体化学的阻转异构体存在。本发明包括所有这些对映体和非对映体以及它们的混合物。
本发明化合物包括上文定义的式(I)的化合物，包括其所有多晶型物和结晶形式、如下文所定义的它的前药和异构体(包括光学、几何互变异构体)以及同位素标记的式(I)的化合物。
所谓式(I)的化合物的‘前药’也在本发明范围之内。因此，某些本身可能具有极低或不具有药理学活性的式(I)的化合物的衍生物当给予机体内或机体上时例如通过水解切割可转变为具有所需活性的式(I)的化合物。这种衍生物被称为“前药”。关于前药应用的进一步信息可在《前药－新递送***》(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，第14卷，ACS专题论文集丛书(ACS Symposium Series)(T.休古持(T.Higuchi)和V.J.斯特拉(V.J.Stella))以及《药物设计中的生物可逆载体》(Bioreversible Carriers in Drug Design)，帕加蒙出版社(Pergamon Press)，1987(E.B.Roche编，美国药学协会；C.S.拉耳生(C.S.Larsen)和J.噢斯特咖的前药设计和应用(Design and application ofprodrugs)，选自《药物设计和递送手册》(Textbook ofDrug Design and Discovery)，第三版，2002，TF出版社(Taylor and Francis))。
例如，可用本领域熟练技术人员已知的叫做“前体部分(pro-moiety)”的某些部分代替式(I)的化合物中存在的适当官能度来自在本发明所述的前药，其描述见，例如，H.班的咖(H.Bundgaard)写的《前药设计》(Design ofProdrugs)(伊斯维尔出版社(Elsevier)，1985)。这种例子可以是羧基前药(如氨苄青霉素的氨苄青霉素戊酰氧基甲酯前药中使用的-CO-O-CH2-O-CO-tBu)，酰胺前药(-CO-NH-CH2-NAlk2)或脒前药(-C(=N-O-CH3)-NH2)。
本发明的范围还包括式(I)的化合物的代谢物，即给予药物后在体内形成的化合物。代谢物的一些例子包括：
(i)当式I的化合物含有甲基时，其羟甲基衍生物(-CH3→-CH2OH)：
(ii)当式I的化合物含有烷氧基时，其羟基衍生物(-OR→-OH)；
(iii)当式I的化合物含有叔氨基时，其仲氨基衍生物(-NR1R2→-NHR1或-NHR2)；
(iv)当式I的化合物含有仲氨基时，其伯氨基衍生物(-NHR1→-NH2)；
(v)当式I的化合物含有苯基时，其苯酚衍生物(-Ph→-PhOH)；和
(vi)当式I的化合物含有酰胺基时，其羧酸衍生物(-CONH2→COOH)。
对于依据本发明上述方面的应用，化合物(I)中可以存在采取任何相容组合形式的以下结构特征：
基团A 1 ，A 2
前提是，A1和A2之一是-COOH或四唑基，A1、A2独立为氢、-COOH、或四唑基。通常优选A1是四唑基。在许多优选实施方式中A1是四唑基而A2是氢。
基团A 3
A3是苯基或环烷基，如环戊基或环己基，任选被R4和/或R5取代。目前优选的情况是A3是苯基，任选被R4和/或R5取代。取代基R4和/或R5已在上文中定义，但目前优选的情况是它们独立选自氢、-F、-CN或-Cl，当A3是苯基或6-元杂芳基时，式(I)所示连接于-(CH2)q-的苯环A3和中的任何R4和R5取代基将通常位于那些环的对位和/或邻位。例如，在式(I)所示连接于-(CH2)q-的苯环中R4可以是氢而R5可以是氢并在-(CH2)q-的对位，且单独地或与该特征组合，当A3是苯基或6-元杂芳基时，A3中的R4可以是氢而R5可以不是氢并位于-(CH2)p-的邻位。
指数p和q
指数p和q独立为0或1，但目前优选的情况是p和q各自为0。
二价基R1
R1已在上文中定义。在该残基中，例如，当R1不是键时R10可以是氢而R11可以是甲基、羟基或乙基；或R10和R11可以各自独立为甲基或乙基；或R10和R11与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环戊基或环己基环。
当R1是-(CH2)aB1(CH2)b-时，a和b独立为0、1、2或3，前提是a+b不大于4，且B1是-CO-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-、-CHCH3-、-CHOH-或-NR7-，其中R7可以是，例如，氢、甲基或乙基。例如a和b可以各自为1，或a可以是1而b是0。在许多优选情况下B1残基是-CH2-和-O-。
二价基R1的具体例子包括-CH2-、-CH(OH)-、-CH(CH3)-、-CH2O-*(其中，用星号表示的键连接于吡唑环)和-CH2OCH2-。
二价基R 2
残基R2已在上文中定义为式-Q1-[A4]v-[Q2]w-的二价基。在Q1以及在Q2(当存在时)中，R10可以是氢而R11可以是甲基或乙基；或R10和R11可以各自独立为甲基或乙基；或R10和R11与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环戊基或环己基环；和R13和R14可以独立为氢、甲基或乙基；或R13和R14可以都独立为甲基或乙基；或R13和R14与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环戊基或环己基环。A4当存在时通常是芳环，但A4环的例子包括，例如，二价哌啶，哌嗪，在一个环氮原子上任选被甲基取代的哌嗪，吗啉，环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷，环庚烷，或2-氧代-吡咯烷残基，或二价亚苯基或具有5或6个环原子的单环杂亚芳基残基，如上述式(I)所定义可任选被R4和/或R5取代，
A4环残基的例子包括以下这些：
Figure BDA00002255825300181
如上述式(I)所定义都可任选被R4和/或R5取代
R2残基的具体例子包括：
Figure BDA00002255825300182
其中，连接酰胺氮的键用星号表示，且苯环可任选被-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、C1-C4烷基、环丙基、-OR9、氧代或-NR7R8取代，其中，R9是氢，C1-C4烷基或-CF3，且R7和R8独立为氢或C1-C4烷基。在上述取代基中优选-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、OCF3。
当A2是-SO2R6、-OR9、-NR7R8、-NR7COR6、或-NR7SO2R6时，则R6可选自，例如，甲基、乙基、-CF3、环丙基、-NH2、-NH(CH3)、或-N(CH3)2；R7可选自，例如，氢、甲基、乙基、-CF3和环丙基；和R8可选自，例如，氢、甲基、乙基、环丙基和-CF3。
基团R 3
如式(I)所定义，R3可以是，例如，氢、甲基、乙基、环丙基、-CF3、-(CH2)sCOCH3、-(CH2)sSO2CH3、-(CH2)sNHCOCH3、-(CH2)sNHCOOCH3、或-(CH2)sNHSO2CH3，其中，s是2、3或4，或者通常是1。然而在许多优选实施方式中R3将通常是氢。
基团-C(＝O)N(R 3 )(R 4 )A 2 的具体类型
式(I)的基团-C(=O)N(R3)(R4)A2的具体例子包括式(A)-(J)所示的那些：
Figure BDA00002255825300183
Figure BDA00002255825300191
其中，
R10、R11、R13和R14如上文所定义；
R18和R19独立选自氢、(C1-C6)烷基、-F、-CF3、-OCF3、-Br、-Cl、-OCH3、-CH3、-CN、(C1-C6)烷基磺酰基、-COOH、或四唑基。
R20选自F、-CF3、-OCF3、-Br、-Cl、-OCH3、-CH3、-CN、-OH或-COOH。
当提及式(A)-(J)时，杂芳环中的任何取代基当然必须符合已知药物化学原则。例如，含氮杂芳环中的任何取代基或CN不可能都与氮原子相邻，因此预计这种取代基可作为良好的离去基团，这就意味着在体内这种化合物与亲核部分反应的潜力大，导致共价键形成，这通常被认为有潜在毒性而不受欢迎。还例如，有可能任何OH取代基将与氮原子相邻因此这种化合物将导致潜在毒性。
在上述的基团(A)-(J)中，式(E)中的R10、R11、R18和R19如上文所定义，通常出现在优选的本发明化合物中。在(E)的这种情况中，R10可以是，例如，氢或甲基，R11可以是，例如，甲基或乙基，且R18和R19可以独立选自，例如，氢、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、和甲基磺酰基。
本发明化合物的一个具体亚类由式(IA)的化合物构成：
Figure BDA00002255825300201
其中
-R1-是-CH2-、-CH(OH)-、-CH(CH3)-、-CH2O-*或-CH2OCH2-，其中用星号表示的键连接于吡唑环；
R10是氢而R11是甲基；或R10和R11都是甲基；或R10和R11与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环；
R4、R5、R4’和R5’独立选自氢、-F、-CN和-Cl；和
R18和R19独立选自氢、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、和甲基磺酰基。
在化合物(IA)中，当R10是氢而R11是甲基时，R10和R11所连接的碳原子的立体化学构型优选为R。
在化合物(IA)中，R4可以是，例如，氢，而R5可以不是氢并位于对位。单独地或与该特征组合，在化合物(IA)中，R4’可以是，例如，氢，而R5’可以不是氢并位于邻位。
具体的本发明化合物包括本文实施例中的那些。
本发明化合物作用于中枢和外周***素受体CB1。一些化合物对中枢神经***的作用较小，即化合物不容易跨越血脑屏障且与中枢神经***介导的副作用关联较少。
本发明化合物通过抑制***素受体CB 1的天然信号转导功能对其进行调节。这种化合物因此是CB1受体拮抗剂、反激动剂、或部分激动剂。
术语“CB 1拮抗剂”或“***素受体CB 1拮抗剂”是指与受体结合或在其附近并缺乏活化受体本身的任何真正能力的化合物。CB 1拮抗剂因此可防止或降低CB1激动剂如内源激动剂N-花生四烯酰乙醇酰胺(anandamide)对受体的功能活化或占据。该术语是本领域熟知的。
术语“CB1反激动剂”或“***素受体CB1反激动剂”是指结合受体并显示出与CB1受体激动剂相反的药理学作用的化合物。反激动剂可有效抵抗无需配体作用而具有固有活性(也称为‘组成型活性’)的某些类型的受体。该术语是本领域熟知的。本领域同样熟知的是，这种CB1反激动剂也叫做CB1拮抗剂，这两种类型的一般特性是相同的。因此，在本发明文中，术语“CB1拮抗剂”通常被理解为包括上文定义的“CB1拮抗剂”和“CB1反激动剂”。
术语“CB1部分激动剂”或“***素受体CB1部分激动剂”是指作用于与完全激动剂相同的受体但产生较弱最大药理学反应并具有低固有活性水平的化合物。该术语是本领域熟知的。
根据本发明的优选实施方式，“CB1调节剂”或“***素受体CB1调节剂”是CB1拮抗剂或反激动剂化合物。
本发明化合物用于治疗受CB1受体信号转导活性介导的疾病或病症。这种疾病和症状的例子以及它们的治疗方法已在上文中列出。不加限制的，它们包括肥胖和过重，预防体重增加，治疗与肥胖直接或间接相关的疾病和症状(例如代谢综合征，2型糖尿病，心血管疾病，肥胖、过重或正常体重个体的代谢功能异常，代谢病或代谢紊乱，癌症，肝病和上面提到的其他继发病)，以及治疗不一定与肥胖有关的疾病和病症(例如进食障碍疾病，成瘾性疾病，精神障碍，神经障碍，性功能障碍，生殖功能障碍，肝病，纤维化相关疾病和上述其他临床适应症)。它们可用于调节哺乳动物的体重和能量消耗以及用于调节涉及代谢综合征的主要组分，如腹部脂肪过多，引起动脉粥样化的血脂障碍(HDL-C、甘油三酯、LDL、载脂蛋白B、脂连蛋白水平异常)，高血压，高血糖，高尿酸血症，非酒精性脂肪肝/肝脂肪变性，肝脏转氨酶、γ-谷氨酰-转移酶和微白蛋白尿升高。本发明化合物具有不同理化特性并可用于调节外周CB1受体和不同程度中枢CB1受体。那些与对CB1受体有较低中枢作用有关的本发明化合物诱导神经病学和神经***副作用的倾向可能降低。
本发明化合物可与用于治疗肥胖的其他治疗剂组合，所述治疗剂通过不同作用模式发挥作用，如对饱腹感或饥饿信号的中枢作用，渴望机制，食欲调节，来普汀/胰岛素/中枢神经***途径，胃肠-神经途径，代谢率，能量消耗，食物摄取，脂肪储存，脂肪***，胃肠动力，脂肪生成，葡萄糖转运，糖原分解，糖降解，脂解等等，包括：单胺能调节剂(抑制剂，激动剂，拮抗剂，类似物)(NA(去甲肾上腺素)，5-HT(血清素)，DA(多巴胺))受体或转运分子，神经离子通道，来普汀或来普汀受体，神经肽Y受体，PP(胰多肽)，PYY，蛋白YY3-36，生长素释放肽或生长素释放肽受体，促胃动素或促胃动素受体，食欲肽或食欲肽受体，铃蟾肽或铃蟾肽样肽受体，促生长素抑制素或促生长素抑制素受体，MCHR1(黑色素浓缩激素受体1)，CNTF(睫状节神经细胞营养因子)，AgRP(野灰相关蛋白)，POMC(促阿黑皮素原)，CART(***和安非他明调节转录物)，α-MSH(α-黑素细胞-刺激激素)，MC4(黑皮质素-4)或MC3(黑皮质素-3)受体，甘丙肽受体，松弛素-3受体，GPR7受体，GPR119受体，GPR10受体，神经介素U受体，游离脂肪酸受体，生长激素，那斯法汀(nesfatin)-1，阿片样物质受体，神经肽FF受体，PTP-1B(酪氨酸磷酸酶)，PPAR(过氧化物酶体增殖子活化受体)受体，维甲酸X受体杂二聚体，脂连蛋白(也称为Acrp30)(30kDa的脂肪细胞补体相关蛋白)，脂肪酸代谢，H(组胺)受体，CCK-A(胆囊收缩素-A)or CCK-A受体，GLP-1(高血糖素-样肽-1)或GLP-1受体，胃泌酸调节素，肾上腺髓质素，DPP-IV(二肽基肽酶IV)，胰岛淀粉样多肽，β-3-肾上腺素能受体，UCP(解偶联蛋白)，甲状腺受体，甲状腺-刺激激素受体，1型11β-羟基类固醇脱氢酶，淀粉酶，DHEAS(硫酸脱氢表雄酮)，CRH(促肾上腺皮质素释放激素)或CRH受体，羧肽酶，脂肪酸合成，HMG-CoA还原酶，回肠胆汁酸转运，胃肠脂酶，P57，AMP-激活的蛋白激酶(AMPK)。
本发明化合物可与用于治疗代谢综合征或肥胖相关疾病的其他治疗剂组合，所述疾病如：心血管疾病(高血压，充血性心肌病，静脉曲张，肺栓塞，冠心病[CHD]，肝硬化)，神经学疾病(中风，特发性颅内高血压，感觉异常性股痛)，呼吸器官疾病(呼吸困难，阻塞性睡眠呼吸暂停，通气不足综合征，皮克韦坎综合征，哮喘)，肌肉骨骼疾病(不动，退行性骨关节炎，腰背痛，骨质疏松症)，皮肤疾病(萎缩纹或“牵拉标志”，下肢静脉淤滞，淋巴水肿，蜂窝组织炎，擦烂，痈，棘皮症，皮赘)，胃肠(胃食管返流疾病，非酒精性脂肪肝/脂肪肝，胆石症，疝，结肠癌)，泌尿生殖疾病(压力性尿失禁，肥胖相关肾小球病，乳腺癌和子宫癌)，心理学疾病(抑郁和低自我尊重，生活质量低)，以及内分泌疾病(代谢综合征，2型糖尿病，血脂障碍，女性雄激素过多症，***，痛经，不育症，妊娠并发症，男性性腺功能减退症)。
在使用本发明化合物时可同时适当降低膳食卡路里摄取和体育锻炼。
应理解，对任何特定患者的具体剂量水平将取决于各种因素，其中包括：采用的具体化合物的活性，年龄，体重，一般健康，性别，饮食，给药时间，给药途径，***率，药物组合以及接受治疗的特定疾病的严重性。最佳剂量水平和给药频率将通过临床试验以及制药领域的要求来决定。然而，对人类患者给药时，本发明化合物的日总剂量的范围通常介于1mg至1000mg，当然取决于给药模式。例如，口服给药可能要求日总剂量为10mg至1000mg，而静脉给药仅要求1mg至500mg。日总剂量可采取单次或分份剂量给予，并且可根据医生的决定在本文给出的典型范围之外。
这些剂量以体重约60-100kg的平均人类对象为基准。医生将容易确定体重在该范围之外的对象如婴儿或老年人，尤其是肥胖患者的剂量。
可制备本发明涉及的化合物，用于通过与它们的药代动力学性质相容的任何途径给药。可口服给药的组合物的形式可以是片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、液体制剂和凝胶制剂，诸如口服、局部或无菌的胃肠外溶液或悬浮液。用于口服给药的片剂和胶囊剂可以是单位剂型，可含有常规的赋形剂，例如粘合剂，诸如糖浆、***胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填料，诸如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，诸如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，诸如马铃薯淀粉，或可接受的润湿剂如十二烷基硫酸钠。可根据通常制药行业中熟知的方法对药片进行包衣。口服液体制剂的形式可以是例如水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂，或者可以表现为干燥产品，该产品在使用前与水或其它合适的载体重新构建。这类液体制剂可含有常规的添加剂，例如悬浮剂，诸如山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、葡萄糖浆、明胶氢化的食用脂肪；乳化剂，诸如卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯或***胶；非水性载体(可包括食用油)，诸如杏仁油、分馏的椰子油、油酯如丙三醇、丙二醇或乙醇；防腐剂，诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯，或山梨酸，以及如果需要的话，常规的增香剂或着色剂。
活性成分也可以在无菌介质中通过胃肠外给药。根据使用的载体和浓度，药物可以悬浮或溶解在载体中。有利的是，将如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂之类的佐剂溶解在载体中。
合成
本发明所涉及的化合物(I)的合成有多种合成方案，但是所有的方案都依赖于合成有机化学家已知的化学。因此，可根据标准文献中描述的且本领域技术人员所熟知的步骤来合成式(I)的化合物。典型的文献来源是；“高等有机化学(Advanced organic chemistry)”，第4版(威利出版社(Wiley))，J March，“综合的有机转化(Comprehensive Organic Transformation)”，第2版(威利出版社)，R.C.Larock，“杂环化学手册(Handbook of Heterocyclic Chemistry)”，第2版(帕加蒙出版社)，A.R.卡翠斯基(A.R.Katritzky))，P.G.M.伍兹(P.G.M.Wuts)和T.W.格林尼(T.W.Greene)“有机化学保护基”(Greene′s Protective Groups in OrganicChemistry)，第4版(威利出版社)，例如在“Synthesis”、“Acc.Chem.Res.”、“Chem.Rev”中找到的综述文章，或者可以通过在线标准文献搜索识别的主要文献资源，或如“ChemicalAbstracts(化学文摘)”或“Beilstein”之类的次要资源。
一般合成途径
下面列出的途径并不构成穷举。
给出的示例条件表示一类并可在上面提到的那些标准文献来源中找到。引用的具体参考资料中提到的信息和条件可加以/不加修改/优化再用于给定物质。
可将-N(R3)R2-A2部分引入相应的羧酸或所述羧酸的保护形式从而获得式I的化合物，如以下方案所述：
Figure BDA00002255825300241
方案1
因此，HN(R3)R2-A2*部分含有亲核氮中心而剩余部分可包含最终的取代基、取代基的保护形式(例如酯)或者采用本领域熟练技术人员已知的标准过程可转变为最终取代基的基团(例如将腈转变为四唑)。因此，式I的化合物可直接按照方案1获得或者在标准转化(如除去保护基)之后获得。
羧酸可采取活化形式(例如酰基氯或活性酯)，或者可采用合适的偶联剂如二环己基碳二亚胺(DCC)和启动子如1-羟基苯并***(HOBT)从酸直接制备。
式(I)的化合物也可按照上述过程的相关过程获得，其中的羧酸衍生物(例如腈、酯或酰胺)或其他合适前体在形成酰胺之后被转变为基团A1。例如以下方案中列出的过程：
Figure BDA00002255825300251
方案2
该过程可包括，例如，在标准条件下将腈基转变成四唑(例如在极性溶剂如DMF中用叠氮化钠和弱酸如盐酸二甲胺处理)或将腈基转变成羧酸。后一种转化可直接实现(例如在酸性或碱性条件下水解)或在两步骤过程中实现，包括先形成酯或亚胺酯(imidate)(例如用乙醇和无水氯化氢处理)然后在标准条件下水解(例如用氢氧化钠水溶液)。
制备式(1)的化合物的另一种策略可以是通过将合适的亲核中心烷基化来引入A1部分。因此可能的过程可包括以下方案中列出的那些：
Figure BDA00002255825300252
方案3
因此，R1*部分含有亲核氧原子、硫原子、氮原子或碳原子，X代表合适的离去基团(例如溴)，而基团A1 *可以代表最终的取代基或最终取代基的前体如腈基或酯基。
上述过程能用来合成式(1)的化合物，从而残基R1、R2和R3中的一个或多个可包括侧链，或者R2和R3一起形成环。或者，可从式(1)的相关分支衍生物或其前体获得这些化合物。例如在合适的反应部位使R1、R2或R3部分中的一个或多个与烷化剂(例如碘甲烷)反应。例如式(1)的化合物可通过将α-烷基化(alkylation alpha-)成腈基而获得，如以下方案所述：
Figure BDA00002255825300261
方案4
例如，可按照本领域熟练技术人员熟知的过程在存在合适辅因子(例如TMEDA)时在非质子溶剂(例如THF)中采用强碱如二异丙基氨基锂(LDA)实现这种转化。因此可按照之前描述的过程将腈基转变为四唑或羧酸从而获得式(1)的化合物。
或者，可采用官能团互变作为最终步骤从其他式(1)的化合物获得式(1)的化合物。例如，取代基R4和R5可在最终阶段被引入苯环或A3部分，如以下方案所示：
Figure BDA00002255825300262
方案5
例如，这可包括在存在金属催化剂如钯(0)络合物时使溴化合物与氰化锌反应以得到其中R4是氰基的式(1)的化合物。
这种转化也可在可转变成式I的化合物的中间体上或在中间体的保护形式上进行。类似地，取代基也可在反应过程的最终阶段引入R2部分。
用于上述方案的反应物可描述于文献中或通过文献所述过程的类似过程获得，一些情况下可通过本领域技术人员熟悉的简单官能团转化后获得。
实施例部分包括不同合成途径的实施例，本领域技术人员可利用文中中找到的过程采取类似途径来制备式I表示的化合物。
分析：
1H NMR共振在Bruker Avance AMX 300MHz分光计上测量，所选化合物的化学位移为相对于内标四甲基甲硅烷的低磁场，用百万分之一(ppm)表示。
LCMS分析采用下述标准条件获得：
柱；Gemini C18，5μm，2.0x50mm。流速：1.2毫升/分钟；梯度：0.1%三氟乙酸水溶液配制的乙腈：10%-95%乙腈，3.5分钟，然后95%乙腈1.0分钟。仪器：Agilent 1100HPLC/MSD***，254nm UV检测。MS-电离模式：API-ES(正或负)。
所有化合物的数据用保留时间(RT)和分子离子(M+H)+或(M-H)-表示。
UPLC/MS在Waters Acquity上采用下述标准条件进行
柱：ACQUITY UPLC BEH C18，1.7μm，2.1x50mm。流速：0.5毫升/分钟。梯度：0.1-1.0分钟：24-94%乙腈水溶液，1-1.8分钟：94%乙腈。改性剂：0.1%HCOOH。MS-电离模式：API-ES(正或负电离)
制备型HPLC：
在下述标准条件下用质量指导流分收集器(mass-directed fraction collection)进行：
柱：YMC 19x100mm；流速：20毫升/分钟。梯度：0-8分钟：10-70%MeCN水溶液，8-9分钟：70-95%MeCN水溶液，9-12分钟：95%MeCN。改性剂：0.1%TFA；MS-电离模式：API-ES(正)
中间体的合成：
式[A]、[B]和[C]的中间体按照以下方案的描述制备：
Figure BDA00002255825300271
方案6
式[A]的吡唑衍生物可通过熟知方法获得(J.Med.Chem，1999，42，769-776)。
式[B]的中间体是从式[A]的化合物获得的，方法是在存在催化量2，2’-偶氮二异丁腈(AIBN)的四氯化碳溶液时用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)溴化，接着与乙醇水溶液中的***反应，然后用氢氧化钠水溶液将酯水解。
式[C]的中间体是从相应的式[B]的中间体和胺R3R4NH通过偶联获得的，可采用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)和1-羟基苯并***(HOBT)，或用草酰氯预形成酰基氯，以及催化量的N,N-甲基甲酰胺(DMF)。
式[D]和[E]的中间体是按照以下方案的描述制备的：
方案7
式[D]的4-乙酰氧基吡唑衍生物可通过熟知方法获得(WO 2006035310)。如上所述与胺R3R4NH偶联然后在标准条件下水解得到式[E]的中间体。
式[A]
1-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯[A1]
在氮气下将4’-氯苯丙酮(33.7g，200mmol)的庚烷(340ml)溶液加入搅拌的双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1M己烷溶液，240ml，240mol)溶液，搅拌速率为使内部温度不超过25°C的速率。2小时后加入乙二酸二乙酯(29.9ml，220mmol)并将混合物再在25℃搅拌16小时。
将所得固体过滤，用庚烷洗涤并真空部分干燥以得到(Z)-4-(4-氯-苯基)-2-羟基-3-甲基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯锂盐(76g)，其为固体(76g)。
将该固体(38g)溶于乙酸(350ml)并加入2-氯苯肼盐酸盐(16.11g，90mmol)。将混合物室温搅拌3小时然后倒入水(680ml)中，搅拌2小时后将所得固体通过过滤收集并通过抽吸部分干燥。将固体溶于乙酸(230ml)并将溶液加热回流18小时，冷却至室温并倒入水(600ml)中。搅拌24小时后将所得沉淀通过过滤收集，用水洗涤，然后通过从2-丙醇/水重结晶纯化。将所得固体在50℃真空干燥以得到标题化合物[A1](16.1g，48%)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.44(3H，t)，2.36(3H，s)，4.48(2H，q)，7.09-7.12(2H，m)，7.28-7.35(6H，m)。
LCMS：RT=3.34分钟，(M+H)+=375。
式[B]
5-(4-氯-苯基)-1-(2-氯-苯基)-4-氰基甲基-1H-吡唑-3-羧酸[B1]：
Figure BDA00002255825300291
将2,2’-偶氮二异丁腈(0.35g，2.13mmol)加入搅拌的[A1](16g，42.6mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(8.35g，46.9mmol)的四氯化碳(160ml)溶液并将混合物加热回流2小时，然后冷却至室温。加入饱和偏亚硫酸氢钠水溶液(30ml)并将混合物搅拌24小时，然后用水(160ml)加盐水(40ml)稀释并用乙酸乙酯(240ml)萃取。有机萃取物用1M氢氧化钠溶液(100ml)萃取，用无水硫酸镁干燥并真空蒸发。
将残余物溶于乙醇(100ml)并加入***(8.33g，127.8mmol)的水(25ml)溶液。将混合物加热回流16小时。加入2M氢氧化钠溶液(20ml)并继续回流30分钟。
混合物用水稀释(300ml)，用2M盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取(2x300ml)。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥并通过硅藻土垫过滤，先用乙酸乙酯洗涤然后用1%乙酸的乙酸乙酯溶液洗涤。将滤液真空蒸发，然后将残余物与甲苯共蒸发以除去乙酸并得到泡沫状标题化合物[B1](14.7g，93%)。
1H NMR(DMSO-D6)：δ3.91(2H，s)，7.10(2H，d)，7.23-7.37(6H，m)。
LCMS：RT=2.476分钟，(M+H)+=372。
式[C]
5-(4-氯-苯基)-1-(2-氯-苯基)-4-氰基甲基-1H-吡唑-3-羧酸[1-(4-溴-苯基)-乙 基]-酰胺[C1]：
在室温氩气下将EDAC(386mg，2.00mmol)加入搅拌的[B1](500mg，1.34mmol)和HOBT(236mg，1.75mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液。15分钟后加入1-(4-溴-苯基)-乙胺(322mg，1.61mmol)并继续搅拌16小时。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(3x)然后用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到泡沫状标题化合物[C1](655mg，1.18mmol，88%)。
LCMS：RT=3.450分钟。(M+H)+=555.0
以下式[C]的中间体也是按照上述类似方法从[B1]和相应的胺制备的：
Figure BDA00002255825300302
Figure BDA00002255825300303
式[D]
4-乙酰氧基-5-(4-氯-苯基)-1-(2-氯-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸[D1]：
Figure BDA00002255825300311
按照公布的过程(WO 2006035310)制备。
1H NMR(DMSO-D6)：δ2.27(3H，s)，7.20(2H，d)，7.44(2H，d)，7.59(3H，m)，7.80(1H，d)，13.28(1H，s，br)。
式[E]
{1-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-3-[(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基氨甲酰 基]-1H-吡唑-4-基氧基}-乙酸[E1]：
Figure BDA00002255825300312
按照上文在[C1]的制备中列出的过程将酸[D1]和(R)-1-[4-(三氟甲基-苯基)-乙胺偶联以得到{1-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-3-[(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基氨甲酰基]-1H-吡唑-4-基氧基}-乙酸酯。
LCMS：tfa20p5.m Rt：3.49分钟，[M+H]+562.0
将该酯(156mg，0.28mmol)溶于热甲醇。一次性加入碳酸钾(42mg，0.3mmol)以得到澄清淡黄色溶液，将该溶液室温搅拌1小时。反应混合物用1M盐酸酸化，用水稀释并用二氯甲烷萃取两次。将有机相合并，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到白色固体状标题化合物[E1](115mg，80%)。
LCMS：tfa20p5.m Rt：3.71分钟，[M+H]+520.0
Figure BDA00002255825300321
[E2]和[E3]是用类似于[E1]的方法分别用(R)或(S)-1-(4-溴苯基)乙胺从[D1]制备的。
Figure BDA00002255825300322
通式[1]的化合物
Figure BDA00002255825300323
Figure BDA00002255825300324
Figure BDA00002255825300331
Figure BDA00002255825300341
Figure BDA00002255825300351
合成：
化合物[1.1]
按照以下方案列出的过程制备：
Figure BDA00002255825300352
方案8
室温氮气下将氯三甲基甲硅烷(0.5ml，3.94mmol)加入搅拌的[C1](0.10g，0.197mmol)的乙醇(1.5ml)悬浮液。将混合物加热至60°C维持3小时，冷却至室温并真空蒸发溶剂。将残余物溶于二氯甲烷，先后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。残余物通过二氧化硅柱层析纯化，采用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱以得到泡沫状[1-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-3-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羰基)-1H-吡唑-4-基]-乙酸乙酯(8.4mg，8%)。
LCMS：RT=3.448分钟。[M+H]+=554.1
将该酯(8.4mg，0.015mmol)和氢氧化锂水合物(2.5mg，0.06mmol)的四氢呋喃/水(1：1，6ml)溶液室温搅拌16小时然后加入1M盐酸酸化。加入盐水并用二氯甲烷萃取混合物。使有机相通过相分离滤器并将溶液真空蒸发以得到标题化合物[1.1](6.4mg，80%)。
化合物[1.3]
Figure BDA00002255825300361
在[E1](156mg，0.28mmol)的丙酮溶液中加入碳酸钾(26mg)和2-溴丙酸乙酯(11.7ul，0.10mmol)。所得悬浮液室温搅拌过夜然后在二氯甲烷和盐水之间分配。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。残余物通过二氧化硅柱层析(2g)纯化，先后用二氯甲烷和乙酸乙酯/庚烷(1/1)洗脱以得到142mg{1-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-3-[(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基氨甲酰基]-1H-吡唑-4-基氧基}-乙酸乙酯
LCMS：RT=3.71分钟。[M+H]+=532
在该酯中加入1.4mL 1：1THF/水混合物中的氢氧化锂(12mg)并将混合物搅拌24小时，然后将混合物真空浓缩，用1N HCl酸化，用DCM萃取，干燥并真空浓缩以得到117mg白色固体状[1.3]
LCMS：RT=3.74分钟。[M+H]+=532。
化合物[1.2]和[1.4]是采用类似于[1.3]的方式分别经[E2]和[E3]制备的，并分别用(R)-2-(三氟甲基磺酰基氧基)丙酸乙酯或(S)-2-(三氟甲基磺酰基氧基)丙酸乙酯替换O-烷基化步骤中的2-溴丙酸乙酯。
化合物[1.7]
Figure BDA00002255825300371
方案9
在腈(35g)的乙醇(300mL)溶液中加入氢氧化钠(23g)并将混合物加热回流过夜。冷却后滤出白色二钠盐沉淀，用乙醇(50mL)洗涤两次，并在真空干燥器内干燥过夜。然后将固体加入500mL水中并用4N HCl酸化，将固体产物滤出并在真空干燥器内干燥72小时以得到36g二酸[F1]。在该产物的甲苯(300mL)溶液中加入吡啶(2.2mL)和乙酸酐(15.6mL)并将反应物室温搅拌过夜。再加入吡啶(1mL)和乙酸酐(10mL)并将反应物室温搅拌2小时然后50℃搅拌45分钟。然后加入乙醇(150mL)并将反应物室温搅拌48小时，真空浓缩并将残余物从乙醇重结晶纯化以得到单酯[F2](15.6g)。
冰浴温度下在单酯[F2](0.3g)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入草酰氯(0.13mL)和DMF(1滴)，将反应物在此温度下搅拌30分钟并室温搅拌2小时。真空浓缩后在残余物中加入二氯甲烷(2mL)并用冰浴冷却反应物。加入DIPEA(0.46mL)和(R)-N-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙胺(0.17g)，将反应物搅拌过夜，浓缩并通过层析纯化以得到酰胺产物(0.4g)。该产物用水(1.5mL)和THF(2mL)中的氢氧化锂(0.1g)水解，真空浓缩并通过从乙酸乙酯和庚烷重结晶纯化以得到[1.7]，其为白色固体(0.13g)
化合物[1.5]-[1.6]和[1.8]是采用与[1.7]类似的方式用相应的伯胺或仲胺从[F2]制备的。
化合物[1.11]
Figure BDA00002255825300381
方案10
-40℃下在5mL THF中的LDA(0.58mmol)的溶液中加入1mL THF中的(1-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-3-{甲基-[(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨甲酰基}-1H-吡唑-4-基)-乙酸乙酯(0.69mmol，按照[1.7]中方案9步骤4的描述制备)，并将反应物在-40℃搅拌30分钟。加入纯碘甲烷并将反应物在此温度下再搅拌1.5小时。将反应物减压过滤并通过急骤层析纯化以得到100mg粗制的酯。加入THF/水1：1混合物配制的氢氧化锂(100mg)并将反应混合物搅拌72小时，然后减压部分浓缩。混合物用1N HCl酸化，用二氯甲烷萃取，干燥并通过急骤层析纯化(洗脱液为2：1的乙酸乙酯/庚烷)以得到白色固体状标题化合物(20mg)。
化合物[1.12]
Figure BDA00002255825300382
方案10b
-78℃下在5mL THF中的LDA(0.69mmol)溶液中加入1mL THF中的(1-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-3-{甲基-[(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨甲酰基}-1H-吡唑-4-基)-乙酸乙酯(0.58mmol，按照[1.7]中方案9步骤4的描述制备)，并将反应物在-40℃搅拌30分钟。加入1ml THF中的2-苯磺酰-3-氧杂氮丙啶(2-benzene sulfonyl-3-oxaziridine)(0.19g，0.69mmol)，将反应物在此温度下再搅拌2小时，然后加入0.3ml水。将反应物减压浓缩、加入乙酸乙酯(20mL)，有机相用水洗涤(4mL)并浓缩以得到粗制的酯。(UPLCMS RT=1.02分钟。[M+H]+=604.1)。加入THF/水1：1混合物配制的氢氧化锂(100mg)并将反应混合物搅拌2小时，然后减压部分浓缩。混合物用1N HCl酸化，用二氯甲烷萃取，干燥并通过急骤层析纯化(洗脱液为2：1的乙酸乙酯/庚烷)以得到标题化合物。
通式[2]的化合物
Figure BDA00002255825300391
Figure BDA00002255825300392
Figure BDA00002255825300401
Figure BDA00002255825300411
Figure BDA00002255825300421
Figure BDA00002255825300431
Figure BDA00002255825300441
合成：
化合物[2.1]
按照以下方案列出的过程制备：
Figure BDA00002255825300451
方案11
将叠氮化钠(50mg，0.77mmol)和二甲基铵盐酸盐(100mg，1.22mmol)加入[C1](50mg，0.09mmol)的N,N-甲基甲酰胺(1ml)溶液并将混合物在100℃搅拌16小时。将混合物冷却至室温并加入3%盐酸(10ml)。将所得沉淀过滤，用水洗涤并真空干燥。粗制产物通过从乙酸乙酯/庚烷重结晶然后通过二氧化硅柱层析纯化，用乙酸乙酯/庚烷(1：2)洗脱以得到标题化合物[3.1](19mg，0.032mmol，35%)。
式[C]的中间体是从相应的式[B]的中间体和胺R3R4NH通过偶联获得的，可采用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)和1-羟基苯并***(HOBT)，或用草酰氯预形成酰基氯，以及催化量的N,N-甲基甲酰胺(DMF)。
化合物[2.2]-[2.28]也是采用相应的市售胺R3R4NH通过方案6所述酰胺偶联从式[C]的中间体(从[B1]获得)制备的。最终通过方案11所述[2.1]的类似过程将中间体[C]转化成相应的四唑。例如，各种非市售胺[2.10]、[2.19]、[2.20]是采用以下过程从相应的酮合成的；
Figure BDA00002255825300452
将装有3-氟-4-三氟甲基苯乙酮(1g，4.6mmol)和甲醇(10mL)的烧瓶冷却至0°C，此时边搅拌边分份加入硼氢化钠(175mg，4.6mmol)。使反应混合物达到室温并搅拌1小时。加入水并用乙酸乙酯萃取反应混合物。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发以得到1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙醇。1H NMR δ(CDCl3)：1.52(3H，d)，4.94(1H，q)，7.22-7.27(m，2H)，7.59(1H，t)。
在该产物中加入二氯甲烷(7mL)和三乙胺(0.7mL)并在冰浴上冷却烧瓶。加入甲磺酰氯(0.32mL)并将反应混合物室温搅拌2小时。除去溶剂并加入二甲基甲酰胺(6mL)和叠氮化钠(0.50g，7.38mmol)。将反应物室温搅拌2小时，加入水并用EtOAc萃取反应混合物。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发以得到粗制产物。通过层析纯化(二氧化硅，EtOAc/庚烷，1：1)得到0.4g(37%，总体)C-叠氮基-C-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-甲胺。1H NMR δ(CDCl3)：1.47(3H，d)，4.60(1H，q)，7.09-7.15(m，2H)，7.54(1H，t)。
采用相同的过程合成C-叠氮基-C-(3-氟-4-氯-苯基)-甲胺，1H NMR δ(CDCl3)：1.53(3H，d)，4.62(1H，q)，7.07(d，1H)，7.15(1H，dt)，7.41(1H，dt)，andC-叠氮基-C-(2-氟-4-溴-苯基)-甲胺。1H NMR δ(CDCl3)：1.42(3H，d)，4.82(1H，q)，7.16-7.28(m，3H)。
将C-叠氮基-C-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-甲胺(0.4g)溶于甲醇(6mL)。将烧瓶排空并充入氮气，之后在烧瓶中加入催化量Pd/C。将反应物在氮气下室温搅拌过夜。将烧瓶排空并充入氮气，之后将反应混合物通过硅藻土垫过滤。除去溶剂并在柱子(二氧化硅，CH2Cl2然后CH2Cl2/MeOH，9：1)上纯化粗制产物得到120mg(34%)1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙胺。1H NMR δ(CDCl3)：1.42(3H，d)，4.22(1H，q)，7.21-7.30(m，2H)，7.58(1H，t)。
在C-叠氮基-C-(2-氟-4-溴-苯基)-甲胺(0.35g，1.43mmol)中加入三苯基膦(0.45g，1.72mmol)、2N HCl(2mL)和THF(2mL)。将反应混合物室温搅拌2小时，用NaHCO3(10mL)猝灭反应并将pH调至8，用二氯甲烷萃取(2x 30mL)并用盐水洗涤。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到粗制产物。通过层析(二氧化硅，EtOAc/庚烷，1：1，然后CH2Cl2/MeOH 9：1，并加入SCX(SCX colon))纯化得到93mg(30%)1-(2-氟-4-溴-苯基)-乙胺。1H NMR δ(CDCl3)：1.44(3H，d)，2.48(2H，br s)，4.41(1H，q)，7.19-7.40(3H，m)。
采用相同过程合成1-(3-氟-4-氯-苯基)-乙胺。1HNMR δ(CDCl3)：1.38(3H，d)，1.89(2H，br s)，4.14(1H，q)，7.09(1H，d)，7.20(1H，d)，7.35(1H，t)。
化合物[3.1]
1-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-(1H-四唑-5-基甲氧基)-1H-吡唑-3-羧酸 [(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺
Figure BDA00002255825300471
方案11
在二氯甲烷(40mL)中的化合物[G1](2.83g，按照WO2006/035310的描述制备)中加入DIPEA(2.8mL)和乙酸酐(1.45mL)，将反应物室温搅拌过夜，用柠檬酸和盐水洗涤并干燥，浓缩至体积为10ml。加入庚烷(40mL)，产物沉淀出来。过滤并真空干燥得到2.8g化合物[G2]。在二氯甲烷(8mL)中的[G2](200mg)和HOBt(102mg)中加入EDAC(147mg)，搅拌40分钟后加入(R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙胺)(110mg)，将反应物室温搅拌过夜，真空浓缩并通过层析纯化以得到156mg酰胺，在甲醇(5mL)中用碳酸钾(42mg)将其室温处理2小时，部分浓缩，用稀HCl酸化并用二氯甲烷萃取。将有机相干燥并浓缩以得到115mg[G3]。在[G1](65mg)的丙酮溶液中加入溴乙腈(9.6μL)和碳酸钾(35mg)并将混合物室温搅拌过夜然后在二氯甲烷和盐水之间分配。将有机相分离、干燥并浓缩以得到60mg[G4]，该物质然后用三丁基氧化锡(30mg)、三甲基甲硅烷基叠氮化物(23μL)在微波炉中160度处理10分钟。通过层析纯化一份残余物得到2.5mg标题化合物。
LCMS RT=3.2分钟。[M+H]+=602.1
通式[4]的化合物
采用方案(6)和方案(10)中列出的以及化合物[2.1]描述的相同过程经中间体[A2]制备。
[A2]是采用类似于中间体[A1]的方式制备的，但用2-氟苯肼代替2-氯苯肼
Figure BDA00002255825300482
Figure BDA00002255825300483
化合物[5.1]
1-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-(1H-四唑-5-基甲氧基)-1H-吡唑-3-羧酸 [(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺
Figure BDA00002255825300491
方案12
在二氯甲烷(40mL)中的化合物[G1](2.83g，按照WO2006/035310的描述制备)中加入DIPEA(2.8mL)和乙酸酐(1.45mL)，将反应物室温搅拌过夜，用柠檬酸和盐水洗涤并干燥，浓缩至体积为10ml。加入庚烷(40mL)，产物沉淀出来。过滤并真空干燥得到2.8g化合物[G2]。在二氯甲烷(8mL)中的[G2](200mg)和HOBt(102mg)中加入EDAC(147mg)，搅拌40分钟后加入(R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙胺)(110mg)，将反应物室温搅拌过夜，真空浓缩并通过层析纯化以得到156mg酰胺，在甲醇(5mL)中用碳酸钾(42mg)将其室温处理2小时，部分浓缩，用稀HCl酸化并用二氯甲烷萃取。
将有机相干燥并浓缩以得到115mg[G3]。在[G1](65mg)的丙酮溶液中加入溴乙腈(9.6μL)和碳酸钾(35mg)并将混合物室温搅拌过夜然后在二氯甲烷和盐水之间分配。将有机相分离、干燥并浓缩以得到60mg[G4]，该物质然后用三丁基氧化锡(30mg)、三甲基甲硅烷基叠氮化物(23μL)在微波炉中160度处理10分钟。通过层析纯化一份残余物得到2.5mg标题化合物。
LCMS RT=3.2分钟。[M+H]+=602.1
通式[6]的化合物
采用方案(9)中列出的以及化合物[1.7]描述的相同过程经中间体[A3]制备。
Figure BDA00002255825300501
[A2]是采用类似于中间体[B1]的方式制备的，但用2-氟苯肼代替2-氯苯肼
生物学数据：
在下述功能性***素受体-1试验中检测化合物，并估算它们拮抗CB1受体激动剂的IC50值。
化合物[1.1]、[1.3]、[1.4]、[1.5]、[1.6]、[1.7]、[1.9]、[1.10]、[1.11]、[1.12]、[2.1]、[2.2]、[2.3]、[2.5]、[2.6]、[2.8]、[2.9]、[2.10]、[2.11]、[2.12]、[2.13]、[2.14]、[2.15]、[2.16]、[2.17]、[2.18]、[2.19]、[2.20]、[2.21]、[2.22]、[2.23]、[2.24]、[2.25]、[2.26]、[2.27]、[2.28]、[3.1]、[4.1]、[4.2]、[4.3]、[5.1]、[6.1]、[6.2]的IC50值低于0.30μM。
化合物[1.2]、[1.8]、[2.4]、[2.7]的IC50值介于0.3μM和3.0μM
化合物的IC50值介于3.0μM和10μM。
生物学评价
转染和细胞培养－从人脂肪组织cDNA文库克隆编码人CB1(***素受体-1)受体(GenBank登录号NM_016083)的cDNA并将其克隆入真核表达载体pcDNA3.1(因维曲根公司(Invitrogen))。
根据制造商的说明用脂转染胺(lipofectamin)转染中国仓鼠卵巢细胞(CHO-K1)中含有人CB1受体编码序列的质粒来产生稳定表达重组人CB1的中国仓鼠卵巢细胞。在存在600μg/ml G418(生命科技公司(Lifetechnology))时选择抗性克隆。稳定转染的CHO-K1细胞维持于添加有10%胎牛血清(因维曲根公司)，100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素(生命科技公司)和600μg/ml G418的Ham′s F-12培养基(因维曲根公司)。
***素受体-1功能性试验。
在体外评价本发明化合物的上述实施例的功能活性，通过测量它们抑制CP55940-诱导的[35S]GTPγS结合从表达人CB 1受体的CHO-K1细胞(在“转染和细胞培养”中描述)制备的膜的能力进行评价。CP55940是一种熟知的非选择性CB 1和CB2受体激动剂(例如Felder等，1995，Molecular Pharmacology，(48)443-50)。通过标准过程制备膜。简言之，用10mM EDTA收获细胞并通过离心收集。用Ultra Turrax Homogenizer在冰冷的20mM Hepes(pH 7.4)、10mMEDTA和蛋白酶抑制剂(完全蛋白酶抑制剂混合片，罗氏(Roche))中均质细胞团。匀浆在4℃以14000rpm离心45分钟。将所得细胞团重悬于相同的但仅含0.1mM EDTA的缓冲液并在4℃再次14000rpm离心45分钟。将所得细胞团(膜)重悬于20mM Hepes(pH 7.4)、0.1mM EDTA、2mM MgCl2和蛋白酶抑制剂，并通过微BCA蛋白测定试剂盒(Micro BCA Protein Assay Reagent Kit)(皮尓斯生物技术公司(Pierce Biotechnology))按照制造商的说明测定蛋白质浓度。进行[35S]GTPγS SPA(闪烁亲近测定法)结合试验，在96孔微滴定板内在存在3nMCP55940和各种浓度测试化合物时将5μg/孔hCB1-膜与1nM[35S]GTPγS(PE公司(Perkin Elmer)－NEG 030H)一起室温培育1小时。然后加入0.4mg/孔SPA珠(PVT-WGA；RPNQ0001爱美沙生物制药公司(Amersham PharmaciaBiotech))并在轨道振荡器上继续培育30分钟。试验缓冲液含有50mM HEPES(pH 7.5)、50mM NaCl、2.5mM MgCl2、0.1%BSA、1μM GDP和100μg/ml皂苷。将微滴定板1500rpm离心5分钟并立即用Topcounter(PE生命科技公司(PerkinElmer Life Sciences))阅读放射性。对数据进行分析并采用Prism软件(圣地亚哥GP软件公司(GraphPad Software，San Diego))通过非线性回归计算IC50值。
测定对胃肠通过的影响的体内模型
通过检测CB1(***素受体1)激动剂R-(+)-WIN 55,212对雄性NMRI小鼠胃肠通过的影响的拮抗作用来评价测试化合物的体内功效(试验开始时重20-30g，每次实验的最大范围为5g)。该方法如拉客斯(Lacroix)和故里拉梅(Guillaume)所述(《新编药理学实验指南》(Current ProtocolsinPharmacology)，威利出版社，纽约，5.3.1.-5.3.8.，1998)。
已知CB1受体能控制啮齿类的胃肠通过。用CB1激动剂，如R-(+)-WIN55,212刺激能降低胃肠道通过时间，CB1拮抗剂(如利莫那班)能阻断这种作用。R-(+)-WIN 55,212处理后遗传缺失CB1受体的小鼠的通过时间没有改变。还显示，单独给予CB1拮抗剂会出现与CB1激动剂相反的影响；即可增加通过时间。(例如艾左(Izzo)等，European Journal of Pharmacology，384(1999)：37-42以及卡拉(Carai)等，British Journal of Pharmacology(2006)：1-8)。科技文献提示，CB1激动剂和拮抗剂的作用主要通过肠道内的外周CB1受体介导(例如卡苏（Casu）等，European Journal of Pharmacology，459(2003)：97-105)。
所述模型被广泛用于CB1拮抗剂的体内定性。利莫那班(治疗肥胖的临床活性剂)在模型中已显示出明显的剂量依赖效应，进一步支持该模型适合用来测量CB1受体的体内功效。
动物维持在12小时光-暗循环的正常阶段。除非另有说明食物(标准固型食物)和水是随意提供的。将测试化合物溶于载体1：5%N甲基吡咯烷酮(西格玛公司(Sigma))和10%Solutol(HS-15，BASF)水溶液并通过管饲法口服给予(p.o)，给予体积为5ml/kg。将R-(+)-WIN 55,212(西格玛公司)分散于蒸馏水配制的1%DMSO和49.5%2-羟基丙基-β-环糊精(载体2)并腹膜内给予(i.p.)，给予体积为10ml/kg。每个治疗组7只小鼠。
使小鼠禁食一夜后开始胃肠通过实验。给予小鼠10%活性碳悬浮液(0.4ml/小鼠，通过管饲法口服给予)。用2.5%***胶作为活性碳的溶剂。20分钟后通过颈脱位法处死动物并取出从幽门到盲肠之间的小肠。测量标记物覆盖的距离并表示为占小肠总长度的百分比。
以R-(+)-WIN 55,212(2.5mg/kg)之前45分钟时p.o给予的一次或多次剂量评价测试化合物的功效，R-(+)-WIN 55,212是在给予活性碳之前30分钟时i.p.给予的。
图1显示了有或没有用实施例1.7(3和10mg/kg p.o.)或利莫那班(3mg/kgp.o)预处理(45分钟)时i.p.给予CB1激动剂R-(+)-WIN 55,212(2.5mg/kg)后对肠胃通过的影响。

Claims (32)

1.式(I)的化合物，或其盐、水合物、溶剂合物、单独对映体或N-氧化物：
Figure FDA00002255825200011
其中：
A1是氢、-COOH、或四唑基，A2是氢、-COOH、四唑基，前提是A1和A2之一是-COOH或四唑基；
p是0或1，A3是苯基或环烷基，任一任选被R4和/或R5取代；
q是0或1；
R3是氢、C1-C4烷基、环烷基、-CF3、或-OR9；
R4和R5独立为-R9、-CN、-F、-Cl、-Br、-OR9、-NR7R8、-NR7COR6、-NR7SO2R6、-COR6、-SR9、-SOR9或-SO2R6；
R6是C1-C4烷基，环烷基、-CF3或-NR7R8；
R7和R8独立为氢，C1-C4烷基或环烷基；
R9是氢、C1-C4烷基、环烷基，或完全或部分氟化的C1-C4烷基；
R1是
(i)键，或
(ii)-(CH2)aB1(CH2)b-，其中，a和b独立为0、1、2或3，前提是a+b不大于4；或
(iii)-C(R10)(R11)-*、-C(R10)(R11)-O-*、-C(R10)(R11)CH2-*、-C(R10)(R11)CH2-O-*、-CH2C(R10)(R11)-*、-CH2C(R10)(R11)-O-*、-CH2-O-C(R10)(R11)-*或-C(R10)(R11)-O-CH2-*，其中，用星号表示的键连接于吡唑环；
R2是式-Q1-[A4]v-[Q2]w-的二价基；
A4是具有3-8个环原子的任选被-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、C1-C4烷基、环烷基、-OR9、氧代、-NR7R8或-SO2R6中的一个或多个取代的单环碳环或单环杂环；
v和w独立为0或1；
当w是0时，Q1是-C(R10)(R11)-、-CH2-C(R10)(R11)-CH2-、或任一取向的-C(R10)(R11)CH2-、或-CH2-B-C(R10)(R11)-；和
当w是1时，
(i)Q1是-C(R13)(R14)-、-CH2-C(R13)(R14)-CH2-、或任一取向的-C(R13)(R14)CH2-、或-CH2-B-C(R13)(R14)-，Q2是-C(R10)(R11)-、或任一取向的-C(R10)(R11)-B-、-B-CH2-C(R10)(R11)-、-B-C(R10)(R11)-CH2-或-CH2-B-C(R10)(R11)-；或
(ii)Q1是-C(R10)(R11)-、-CH2-C(R10)(R11)-CH2-、或任一取向的-C(R10)(R11)CH2-B-、或-CH2-B-C(R10)(R11)-，Q2是-C(R13)(R14)-、或任一取向的-C(R13)(R14)-B-、-B-CH2-C(R13)(R14)-、-B-C(R13)(R14)-CH2-、或-CH2-B-C(R13)(R14)-；
B是-O-、-CH(OH)-、-SO2-、-CH2-或-NR7-；
B1是-CO-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-、-CH(CH3)-、-CHOH-或-NR7；
R10是氢，R11是(C1-C3)烷基或-OH；或R10和R11都是(C1-C3)烷基；或R10和R11与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C5)环烷基环；和
R13和R14独立为氢或(C1-C3)烷基；或R13和R14都是(C1-C3)烷基；或R13和R14与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C5)环烷基环。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，
A4当存在时是具有3-8个环原子的任选被-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、C1-C4烷基、环烷基、-OR9、氧代或-NR7R8中的一个或多个取代的单环碳环或单环杂环；和
B1当存在时是-CO-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-、-CHOH-或-NR7；和
R10是氢而R11是(C1-C3)烷基；或R10和R11都是(C1-C3)烷基；或R10和R11与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C5)环烷基环。
3.式(I)的化合物，或其盐、水合物、溶剂合物、单独对映体或N-氧化物：
Figure FDA00002255825200031
其中：
A1是氢、-COOH、或四唑基，A2是氢、-COOH、或四唑基，前提是A1和A2之一是-COOH或四唑基；
p是0或1，A3是苯基或环烷基，任一任选被R4和/或R5取代；
q是0或1；
R3是氢、C1-C4烷基、环烷基、-CF3、或-OR9；
R4和R5独立为-R9、-CN、-F、-Cl、-Br、-OR9、-NR7R8、-NR7COR6、-NR7SO2R6、-COR6、-SR9、-SOR9、或-SO2R6；
R6是C1-C4烷基，环烷基、-CF3或-NR7R8；
R7和R8独立为氢、C1-C4烷基、-CF3、或环烷基；
R9是氢、C1-C4烷基、环烷基，完全或部分氟化的C1-C4烷基；
R1是
(i)键，或
(ii)-(CH2)aB1(CH2)b-，其中，a和b独立为0、1、2或3，前提是a+b是1、2或3；或
(iii)-C(R10)(R11)-*、-C(R10)(R11)-O-*、-C(R10)(R11)CH2-*、-C(R10)(R11)CH2-O-*、-CH2C(R10)(R11)-*、-CH2C(R10)(R11)-O-*、-CH2-O-C(R10)(R11)-*或-C(R10)(R11)-O-CH2-*，其中，用星号表示的键连接于吡唑环；
R2是式-Q1-A4-[Q2]w-*的二价基，其中，用星号表示的键连接于A2；
A4是
(i)具有3-8个环原子的任选被-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、C1-C4烷基、环烷基、-OR9、氧代或-NR7R8或SO2R6中的一个或多个取代的单环碳环；或
(ii)具有4-8个环原子的任选被-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、C1-C4烷基、环烷基、-OR9、氧代或-NR7R8或SO2R6中的一个或多个取代的单环杂环；
w是0或1；
当w是0时，Q1是-C(R10)(R11)-、-CH2-C(R10)(R11)-CH2-、或任一取向的-C(R10)(R11)CH2-、或-CH2-B-C(R10)(R11)-；和
当w是1时，
(i)Q1是-C(R13)(R14)-、-CH2-C(R13)(R14)-CH2-、或任一取向的-C(R13)(R14)CH2-、或-CH2-B-C(R13)(R14)-，Q2是-C(R10)(R11)-、或任一取向的-C(R10)(R11)-B-、-B-CH2-C(R10)(R11)-、-B-C(R10)(R11)-CH2-或-CH2-B-C(R10)(R11)-；或
(ii)Q1是-C(R10)(R11)-、-CH2-C(R10)(R11)-CH2-、或任一取向的-C(R10)(R11)CH2-B-、或-CH2-B-C(R10)(R11)-，Q2是-C(R13)(R14)-、或任一取向的-C(R13)(R14)-B-、-B-CH2-C(R13)(R14)-、-B-C(R13)(R14)-CH2-、或-CH2-B-C(R13)(R14)-；
B是-O-、-CH(OH)-、-SO2-、-CH2-或-NR7-，前提是当B直接连接于A2时，则B不是-O-、-SO2-或-NR7-；
B1是-CO-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-、-CHCH3-、-CH(OH)-或-NR7-；
R10是氢，R11是(C1-C3)烷基或-OH；或R10和R11都是(C1-C3)烷基；或R10和R11与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C5)环烷基环；和
R13和R14独立为氢或(C1-C3)烷基；或R13和R14都是(C1-C3)烷基；或R13和R14与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C5)环烷基环。
4.如权利要求3所述的化合物，其中，A1是-COOH，或四唑基。
5.如权利要求3或权利要求4所述的化合物，其中，A3是任选被R4和/或R5取代的苯基。
6.如权利要求3-5中任一项所述的化合物，其中，A4是如权利要求1所述任选取代的芳环。
7.如权利要求2-6中任一项所述的化合物，其中，在带有R4和R5的苯环中，R4是氢而R5位于-(CH2)q-对位。
8.如权利要求6或权利要求7所述的化合物，其中，环A3是苯基或6-元杂芳基，且在环A3中R4是氢，R5位于-(CH2)p-邻位。
9.如权利要求3-8中任一项所述的化合物，其中，p和q各自是0。
10.如权利要求3-9中任一项所述的化合物，其中，R4和R5独立选自氢、-F、-CN和-Cl。
11.如权利要求3-10中任一项所述的化合物，其中，基团-R1-是-C(R10)(R11)-*、-C(R10)(R11)-O-*、-C(R10)(R11)-O-CH2-*，而R10是氢，R11是甲基；或R10和R11都是甲基；或R10和R11与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环。
12.如权利要求3-10中任一项所述的化合物，其中，R1是-(CH2)aB1(CH2)b-，B1是-CH2-或-O-。
13.如权利要求12所述的化合物，其中，基团-R1-是-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(OH)-、-CH2O-*或-CH2OCH2-，其中用星号表示的键连接于吡唑环。
14.如权利要求3-13中任一项所述的化合物，其中，在基团R2中，R10是氢，R11是甲基；或R10和R11都是甲基；或R10和R11与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环；和R13和R14独立为氢或甲基；或R13和R14都是甲基；或R13和R14与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环。
15.如权利要求14所述的化合物，其中，在基团R2中，A4当存在时是二价哌啶，哌嗪，在一个环氮原子上任选被甲基取代的哌嗪，吗啉，环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷，环庚烷，或2-氧代-吡咯烷基，或二价亚苯基或具有5或6个环原子的单环杂亚芳基基，如权利要求1所定义任选被R4和/或R5取代。
16.如权利要求14或权利要求15所述的化合物，其中，基团-R2-选自：
Figure FDA00002255825200051
其中，连接于酰胺氮的键用星号表示，且苯环可任选被-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、C1-C4烷基、环丙基、-OR9、氧代、-NR7R8或SO2R6取代，其中，R6是C1-C4烷基、环烷基、NR7R8，R9是氢、C1-C4烷基或-CF3，而R7和R8独立为氢或C1-C4烷基。
17.如权利要求3-16中任一项所述的化合物，其中，R3是氢。
18.如权利要求3-13中任一项所述的化合物，其中，基团-C(=O)-N(R3)-R2-A2具有式(E)：
其中，R10和R11如权利要求1所定义，R18和R19独立选自氢、(C1-C6)烷基、-F、-CF3、-OCF3、-Br、-Cl、-OCH3、-CH3、-CN、-COOH、四唑基或(C1-C6)烷基磺酰基。
19.如权利要求18所述的化合物，其中，R10是氢或甲基，R11是甲基或乙基，R18和R19独立选自氢、-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、-OCF3或-SO2CH3。
20.如权利要求3-19中任一项所述的化合物，其中，A1是四唑基。
21.如权利要求3所述的具有式(IA)的化合物或其盐、水合物、溶剂合物、单独对映体或N-氧化物：
Figure FDA00002255825200062
其中
-R1-是-CH2-、-CH(OH)-、-CH(CH3)-、-CH2O-*或-CH2OCH2-，其中用星号表示的键连接于吡唑环；
R10是氢，R11是甲基；或R10和R11都是甲基；或R10和R11与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环；
R4、R5、R4’和R5’独立选自氢、-F、-CN和-Cl；和
R18和R19独立选自氢、-F、-Cl、-Br、-CN、CF3、-OCF3或-SO2CH3。
22.如权利要求21所述的化合物，其中，R10是氢，R11是甲基，且R10和R11所连接的碳原子的立体化学构型为R。
23.如权利要求3所述的化合物，其选自下组：
[3-[(R)-1-(4-溴-苯基)-乙基氨甲酰基]-1-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-乙酸，
(1-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-3-{甲基-[(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨甲酰基}-1H-吡唑-4-基)-乙酸，
1-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-(2H-四唑-5-基甲基)-1H-吡唑-3-羧酸[(R)-1-(3-氟-4-氯-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(2-氟-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-(1H-四唑-5-基甲基)-1H-吡唑-3-羧酸[(R)-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，
{1-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-3-[(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基氨甲酰基]-1H-吡唑-4-基}-乙酸，
1-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-(1H-四唑-5-基甲基)-1H-吡唑-3-羧酸甲基-[(R)-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，
5-(4-氯-苯基)-1-(2-氯-苯基)-4-(2H-四唑-5-基甲基)-1H-吡唑-3-羧酸[(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-(1H-四唑-5-基甲基)-1H-吡唑-3-羧酸[(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(2-氟-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-(1H-四唑-5-基甲基)-1H-吡唑-3-羧酸[(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-(2H-四唑-5-基甲基)-1H-吡唑-3-羧酸[(R)-1-(4-三氟甲氧基l-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-(1H-四唑-5-基甲基)-1H-吡唑-3-羧酸甲基-[(R)-1-(3-氯-4-氟-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-(1H-四唑-5-基甲基)-1H-吡唑-3-羧酸[(R)-1-(3-氟-苯基)-乙基]-酰胺，
1-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-(2H-四唑-5-基甲基)-1H-吡唑-3-羧酸[(R)-1-(3,4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺，
以及它们的盐、水合物和溶剂合物。
24.一种药物组合物，其含有如上述权利要求中任一项所述的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
25.如权利要求1-23中任一项所述的化合物在治疗受CB1受体信号转导活性介导的疾病或病症中的应用。
26.如权利要求24所述的应用，用于治疗肥胖、过重、治疗与肥胖和过重直接或间接相关的疾病和症状。
27.如权利要求26所述的应用，其中，所述与肥胖和过重直接或间接相关的疾病是代谢综合征、2型糖尿病、心血管疾病、代谢功能异常、代谢病或代谢紊乱、或肝病。
28.如权利要求25所述的应用，用于治疗进食障碍疾病、成瘾性疾病、精神障碍、神经障碍、性功能障碍、生殖功能障碍、肝病或纤维化相关疾病。
29.一种治疗受CB1受体信号转导活性介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给予患有这种疾病或病症的对象有效量的如权利要求1-23中任一项所述的化合物。
30.如权利要求29所述的方法，用于治疗肥胖、过重、治疗与肥胖和过重直接或间接相关的疾病和症状，该方法包括给予患有这种疾病或病症的对象有效量的如权利要求1-23中任一项所述的化合物。
31.如权利要求30所述的方法，其中，所述与肥胖和过重直接或间接相关的疾病是代谢综合征、2型糖尿病、心血管疾病、代谢功能异常、代谢病或代谢紊乱、或肝病。
32.如权利要求29所述的方法，用于治疗进食障碍疾病、成瘾性疾病、精神障碍、神经障碍、性功能障碍、生殖功能障碍、肝病或纤维化相关疾病。
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