JP2004500303A - プロスタサイクリン誘導体の立体選択的合成法 - Google Patents
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Abstract
Description
発明の分野
本出願は、プロスタサイクリン誘導体の製法、及びその方法において有用な新規中間体化合物に関する。
【0002】
発明の背景
プロスタサイクリン誘導体は、血小板凝集阻害、胃の分泌減少、病変阻害及び気管支拡張のような作用を有する、有用な医薬品化合物である。
【0003】
便宜上、これらの新規プロスタサイクリン誘導体は、N.A.NelsonのJ.Med.Chem.17:911(1974)中、プロスタグランディンに関して記載されている技術的に容認された慣用的命名法によって、命名されるものとする。従って、本文の新規プロスタサイクリン誘導体の全ては、9−デオキシ−PGF1−型化合物と命名されることになる。
【0004】
米国特許第4,306,075号には、プロスタサイクリン誘導体の製法が開示されている。しかしながら、これら及び他の既知の方法には、数多くのステップが含まれている。本発明の一つの目的は、より少ないステップでプロスタサイクリン誘導体を製造する改良法を提供することである。
【0005】
詳細な説明
ある態様において本発明は、次の反応を含む、9−デオキシ−PGF1−型化合物を製造するための改良された立体選択的製造法に関する。
【0006】
【化10】
【0007】
式中nは0、1、2または3であり;
Y1はトランス−CH=CH−、シス−CH=CH−、−CH2(CH2)m−、
または−C≡C−であり;mは1、2または3であり;
R1はアルコール保護基であり;
R7は
(1)−CpH2p−CH3、その際のpは1から5までの整数である、
(2)1、2または3個のクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、(C1−C3)アルキルまたは(C1−C3)アルコキシで置換されていてもよい、フェノキシ、但し、アルキル以外の置換基は2個より多くてはならず、但し、R3及びR4が同一または異なって、水素またはメチルの場合に限り、R7はフェノキシ
または置換されたフェノキシである、
(3)芳香族環が1、2または3個のクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、(C1−C3)アルキルまたは(C1−C3)アルコキシで置換されていてもよい、フェニル、ベンジル、フェニルエチルまたはフェニルプロピル、但し、アルキル以外の置換基は2個より多くてはならない、
(4)シス−CH=CH−CH2−CH3、
(5)−(CH2)2−CH(OH)−CH3、または
(6)−(CH2)3−CH=C(CH3)2であり;
−C(L1)−R7は、一緒になって
(1)1から3個の(C1−C5)アルキルで置換されていてもよい(C4−C7)シクロアルキル、
(2)2−(2−フリル)エチル、
(3)2−(3−チエニル)エトキシ、または
(4)3−チエニルオキシメチルであり;
M1はα−OH:β−R5またはα−R5:β−OHであり、その際のR5は水素
またはメチルであり;
L1はα−R3:β−R4、α−R4:β−R3、または、α−R3:β−R4及び
α−R4:β−R3の混合であり、その際のR3及びR4は、同一または異なって、
水素、メチルまたはフルオロであり、但し、R3及びR4の一方が水素またはフル
オロの場合に限り、もう一方はフルオロである。
【0008】
また本発明は、前記反応を用いる、次の化合物の製法に関する。
【0009】
【化11】
【0010】
【化12】
【0011】
式中R1は、いずれの場合にも、独立して選ばれたアルコール保護基である。アルコール保護基は、t−ブチルジメチルシリル(TBDMS)及びテトラヒドロピラニル(THP)が好ましい。
【0012】
また本発明は、次の新規中間体化合物にも関する。
【0013】
【化13】
【0014】
式中Y1、M1、L1及びR7は上記定義の通りである。
【0015】
本発明は、次の実施例によりさらに説明されるが、それらに限定されるものではない。
【0016】
実施例1
9−デオキシ−2´,9α−メタノ−3−オキサ−4,5,6−トリノル−3,
7−(1´,3´−インター−フェニレン)−13,14−ジヒドロPGF1
【0017】
【化14】
【0018】
製法
イミダゾール(29.6g,434ミリモル,2.8当量)の塩化メチレン(1.0L)溶液に、塩化メチレン(200mL)中の3−メトキシベンジルアルコール(25g,181ミリモル)を加えた。全ての物質を溶かした後、t−ブチルジメチルクロロシラン(32.7g,217ミリモル,1.2当量)を何回かに分けて加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、水、続いてブラインで洗浄した。有機層を分離してMgSO4で乾燥させ、濾過して蒸発濃縮すると、透明な黄色のオイルが53g得られ、これはさらに精製することなく、次のステップに用いた。
【0019】
【化15】
【0020】
製法
2(95g,376ミリモル)のヘキサン(400mL)溶液に、アルゴン下、室温で、ヘキサン(166mL)中のBuLi(26.5g,414ミリモル,1.1当量)を滴下して加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、さらにこの反応物を氷浴中で冷やし、アリルブロミド(54.6g,452ミリモル)を滴下して加えた。反応物を一晩放置して室温にまで昇温させた。24時間撹拌した後、TLCが60%の転化を示したところで、飽和NH4Clで反応を終了させた。有機層を分離してブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて濾過した。溶媒を蒸発濃縮すると、黄色のオイルが得られ、これはさらに精製することなく次の反応に用いた。
【0021】
【化16】
【0022】
製法
3(110g,376ミリモル)のTHF(2.0L)溶液に、THF(489mL)中のテトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)(128g,489ミリモル,1.1当量)を加えた。反応は、室温で撹拌すると、4時間後に完了した。水(500mL)を加えることによって反応を終了させた。有機層を分離してブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過して溶媒を蒸発濃縮すると、オレンジ色のオイルが得られ、これをシリカゲル上、溶離剤として10−30%の酢酸エチル/ヘキサンを用い、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。望みの生成物を含む画分を蒸発濃縮すると、黄色のオイルが24g(3−メトキシベンジルアルコールから36%)得られた。
【0023】
【化17】
【0024】
製法
オキサリルクロリド(20.6g,162ミリモル,1.2当量)のCH2Cl2(250mL)溶液に、アルゴン下、−78℃で、CH2Cl2(100mL)中のDMSO(24.2g,310ミリモル)を滴下して加えた。10分後、CH2Cl2(100mL)中の4(24g,135ミリモル)を滴下して加えた。
混合物を−78℃で30分間撹拌し、続いて、Et3N(68.3g,675ミリモル,5.0当量)を加えた。反応物が室温になるまで撹拌し続けた。H2Oで反応を終了させ、飽和NH4Cl溶液及びブラインで洗浄した。有機層を分離してMgSO4で乾燥させた。濾過して溶媒を蒸発濃縮すると、褐色のオイルが得られ、これをシリカゲル上、溶離剤として5%の酢酸エチル/ヘキサンを用い、
フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。望みの化合物を含む画分を蒸発濃縮すると、褐色のオイルが20.5g(86%)得られた。
【0025】
【化18】
【0026】
製法
化合物Aは、S.Takano等のChemistry Lett.,1987,2017ページに従って合成可能である。側鎖(A)(1.6g,6.72ミリモル)の乾燥THF(10mL)溶液を、アルゴン下、穏やかに加熱還流させ、ここに、EtMgBr(2.24mL,6.72ミリモル,3M溶液)を加えた。加え終わった後、得られた溶液を20分間加熱還流した。
【0027】
これを0℃まで冷やし(アルゴン下)、撹拌しながら、5(1.183g,6.72ミリモル)のTHF(10mL,モレキュラーシーブスで乾燥させた)溶液を滴下して加えた。加え終わった後、反応混合物を自然に室温まで昇温させ、2−3時間撹拌した。反応混合物を、0℃まで冷やして飽和NH4Cl溶液で希釈し、濃縮して酢酸エチル(4×25mL)で抽出し、乾燥させて(MgSO4)、真空下で溶媒を留去した。粗製の生成物(2.65g)をシリカゲル上、10−30%のエーテル/ヘキサンを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、無色のオイル6が1.45g(52%)得られた。
【0028】
【化19】
【0029】
製法
アルコール6(1.27g,13.07ミリモル)の乾燥CH2Cl2(20mL)溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)(1.32g,6.12ミリモル)を加え、混合物を室温で撹拌した。PCCはゆっくりと溶け、約5分後、
溶液の色はオレンジ−黒色へと変化した。3時間撹拌し続けた。反応混合物をエーテル(100mL)で希釈し、シリカゲルの栓を通して濾過した。固体はエーテル(3×50mL)で3回洗浄した。溶媒を除去した後、粗製の生成物(1.3g)をシリカゲル上、10%のエーテル/ヘキサンを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、淡黄色のオイルが900mg(71%)得られた。
【0030】
【化20】
【0031】
製法
ステップI:試薬の製造:
化合物Bは、D.S.Mathre等のJ.Org.Chem.,1991,56巻,751ページ;P.BeakのJ.Org.Synth.,1997,23ページに従って合成可能である。化合物B(1.08g,4.26ミリモル)を、アルゴン下、無水トルエン(30mL)に溶かした。トリメチルボロキシン(C)(0.357g,2.84ミリモル)を滴下して加え、得られた溶液を室温で撹拌した。3−4分後、白色固体が分離した。30分撹拌した後、大気圧でトルエンを留去した。再び乾燥トルエン(20mL)を加え、さらに留去した。この蒸留をもう2回繰り返した。試薬のトルエン溶液を、アルゴン下で放置して冷やした。
【0032】
ステップII:還元:
ケトン7(0.88g,2.14ミリモル)の乾燥THF(20mL)溶液を、
モレキュラーシーブスで2時間乾燥させ、上記の試薬溶液に加えた。得られた溶液を、アルゴン下で−30℃(CH3CN,CO2)まで冷やし、撹拌しながら、
ボラン−硫化メチル錯塩(1.07mL,10.71ミリモル)を滴下して加えた。−30℃で1時間撹拌した後、メタノール(10mL)で反応を終了させ、エーテル(100mL)で希釈して、飽和NH4Cl、NaHCO3溶液及びブラインで順に洗浄し、乾燥させて(MgSO4)真空下で濃縮すると、粗製の生成物(2.3g)が得られた。この粗製の生成物をシリカゲル上、10%のエーテル/ヘキサンを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、8が無色のオイルとして770mg(87%)得られた。
【0033】
【化21】
【0034】
製法
8(0.770g,1.86ミリモル)のDMF(20mL)溶液に、アルゴン下、室温で、TBDMSCl(0.337g,2.23ミリモル)及びイミダゾール(0.335g,4.65ミリモル)を加え、この混合物を室温で3−4時間撹拌した。飽和NH4Clで反応を終了させた後、反応混合物をエーテル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。粗製のオイルをシリカゲル上、5%のエーテル/ヘキサンを用いて、クロマトグラフィーにより精製すると、9が無色のオイルとして860mg(88%)得られた。
【0035】
【化22】
【0036】
製法
ステップI:錯体生成:
化合物9(0.840g,1.59ミリモル)を、アルゴン下、乾燥CH2Cl2(15mL)に溶かし、そこへCo2(CO)8(0.653g,1.91ミリモル)を加え、アルゴン下、室温で撹拌した。一酸化炭素がゆっくりと放出し、
5分後、溶液は暗褐色へと変化した。室温で30分間撹拌し続けた。
ステップII:パウソンハンド(Pauson Khand)環化
上記溶液からCH2Cl2を留去した。この錯体を乾燥CH3CN(50mL)に溶かし、溶液をアルゴン下、2時間加熱還流した。溶媒を留去して、粗製の塊をエーテルに溶かし、中性アンモニアのショートカラムを素早く通すと、淡褐色のオイルが850mg(96%)得られた。
【0037】
【化23】
【0038】
製法
化合物10(0.850g,1.53ミリモル)を無水エタノール(50mL)に溶かした。無水K2CO3(0.020g)及びPd/C(0.550g,10%,湿潤)を加え、この混合物を1.406kg/cm2(20psi)の圧力をかけて、13時間水素添加した。反応混合物をセライトを通して濾過し、真空下で濃縮した。粗製の生成物(800mg)をシリカゲル上、10−30%のエーテル/ヘキサンを用いて、クロマトグラフィーにより精製すると、無色のオイル440mg(67%)が得られた。
【0039】
【化24】
【0040】
製法
ケトン11(0.430g)の95%エタノール溶液を−10℃まで冷やした。
10%NaOH(6mL)及びNaBH4(0.080g)を加え、混合物を−10℃で1時間撹拌した。さらにもう1当量以上のNaBH4(0.080g)を加え、−10℃でさらに5時間撹拌し続けた。氷酢酸で注意深く反応を終了させた後、溶媒を減圧下で除去した。得られたオイルを酢酸エチルに溶かして、NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させて(MgSO4)、真空下で濃縮すると、TLC上1スポットの無色オイル430mg(98%)が得られた。それ以上の精製は必要はない。
【0041】
【化25】
【0042】
製法
メタノール(10mL)に溶かした化合物12(400mg,0.93ミリモル)に、p−TsOH(20mg)を加え、この溶液を、TLCが反応の完了を示すまで(2時間)、室温で撹拌した。溶媒を真空下で除去して、残渣をCH2Cl2に溶かし、NaHCO3水溶液で洗浄して乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%エーテル/ヘキサンを溶離剤として)により精製すると、13が250mg(78%)得られた。
【0043】
【化26】
【0044】
製法
ジフェニルホスフィン(0.28g,1.5ミリモル)の無水THF(8mL)溶液をアルゴン下、冷やして(−20℃)撹拌し、ここに、n−BuLi(1.1mL,1.72ミリモル)(1.6Mヘキサン溶液)を滴下して加えた。反応混合物を室温(20℃)まで昇温させた。この反応混合物に、ジオール(13)(0.17g,0.49ミリモル)の乾燥THF(0.6mL)溶液を滴下して加えて、溶液全体を3時間加熱還流し(TLCは出発原料を示している)、加熱を止めて、反応混合物を再び−20℃まで冷やし、ジフェニルホスフィン(0.37g,1.96ミリモル)を加え、続いてアルゴン下、n−BuLi(1.5mL,2.38ミリモル)(1.6Mヘキサン溶液)を滴下して加えた。加え終わったならば、反応混合物を20℃まで昇温し、さらに18時間加熱還流した。TLCは80−90%の転化(14)を示している。反応混合物を−5℃まで冷やし、続いて5%の濃HClを含むNaCl水溶液を滴下して加え、反応を終了させた。反応混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄して乾燥させ(Na2SO4)、濾過して濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサンを溶離剤として)により精製すると、生成物が0.12g(75%)(出発原料のジオール22mgが回収された)得られた。
【0045】
【化27】
【0046】
製法
化合物(14)(0.12g,0.37ミリモル)、クロロアセトニトリル(0.56g,7.4ミリモル)及びK2CO3(0.51g,3.7ミリモル)を乾燥アセトン(15mL)に懸濁させ、この懸濁液をアルゴン下、20時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷やして、セライト(0.5g)を加えた。混合物を濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗製の生成物を、溶離剤として1:1EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物が0.12g(95%)得られた。
【0047】
【化28】
【0048】
製法
ニトリル化合物(15)(0.072g,0.21ミリモル)のメタノール(4mL)溶液を撹拌し、ここに、KOH水溶液(0.4g,7.12ミリモル,水1.2mL,35%水溶液)を滴下して加え、反応混合物を3時間加熱還流した。
反応混合物を10℃まで冷やし、稀HCl水溶液を加えてpHを8とし、真空下で溶媒を除去した。酢酸エチル(20mL)及びNaCl水溶液(10mL)を加え、さらに2%HClを加えて、反応混合物のpHが2と3との間になるよう酸性にした。反応混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、溶離剤として3%メタノール及び0.1%酢酸を含むジクロロメタン溶液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物が0.076g(95%)得られた。
【0049】
技術熟練者にとって、本発明の方法及び新規中間体に、様々な改良及び変更が可能なことは明らかであろう。従ってそれは、それらが、上記請求項及びその等価物の範囲内にあることを条件として、本発明がこのような改良及び変更を包括することを意味している。
【0050】
前記の全刊行物の開示内容は、それに言及することにより、各々を個々に引用することにより含まれることになるのと同じ程度で、それらは全体として本明細書中に明示的に含まれる。
Claims (9)
- 次の反応:
式中R1がアルコール保護基であり;
nが0、1、2または3であり;
Y1がトランス−CH=CH−、シス−CH=CH−、−CH2(CH2)m−、
または−C≡C−であり;mは1、2または3であり;
R1がアルコール保護基であり;
R7が
(1)−CpH2p−CH3、その際のpは1から5までの整数である、
(2)1、2または3個のクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、(C1−C3)アルキルまたは(C1−C3)アルコキシで置換されていてもよい、フェノキシ、但し、アルキル以外の置換基は2個より多くてはならず、但し、R3及びR4が同一または異なって、水素またはメチルの場合に限り、R7はフェノキシ
または置換されたフェノキシである、
(3)芳香族環が1、2または3個のクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、(C1−C3)アルキルまたは(C1−C3)アルコキシで置換されていてもよい、フェニル、ベンジル、フェニルエチルまたはフェニルプロピル、但し、アルキル以外の置換基は2個より多くてはならない、
(4)シス−CH=CH−CH2−CH3、
(5)−(CH2)2−CH(OH)−CH3、または
(6)−(CH2)3−CH=C(CH3)2であり;
−C(L1)−R7が、一緒になって
(1)1から3個の(C1−C5)アルキルで置換されていてもよい(C4−C7)シクロアルキル、
(2)2−(2−フリル)エチル、
(3)2−(3−チエニル)エトキシ、または
(4)3−チエニルオキシメチルであり;
M1がα−OH:β−R5またはα−R5:β−OHであり、その際のR5は水素
またはメチルであり;
L1がα−R3:β−R4、α−R4:β−R3、または、α−R3:β−R4及び
α−R4:β−R3の混合であり、その際のR3及びR4は、同一または異なって、
水素、メチルまたはフルオロであり、但し、R3及びR4の一方が水素またはフルオロの場合に限り、もう一方はフルオロである方法。 - mが1であり、及びnが0である、請求項3に記載の方法。
- 式:
式中Y1がトランス−CH=CH−、シス−CH=CH−、−CH2(CH2)m−、または−C≡C−であり;mが1、2または3であり;
nが0、1、2または3であり;
R7が
(1)−CpH2p−CH3、その際のpは1から5までの整数である、
(2)1、2または3個のクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、(C1−C3)アルキルまたは(C1−C3)アルコキシで置換されていてもよい、フェノキシ、但し、アルキル以外の置換基は2個より多くてはならず、但し、R3及びR4が同一または異なって、水素またはメチルの場合に限り、R7はフェノキシまたは置換されたフェノキシである、
(3)芳香族環が1、2または3個のクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、(C1−C3)アルキルまたは(C1−C3)アルコキシで置換されていてもよい、フェニル、ベンジル、フェニルエチルまたはフェニルプロピル、但し、アルキル以外の置換基は2個より多くてはならない、
(4)シス−CH=CH−CH2−CH3、
(5)−(CH2)2−CH(OH)−CH3、または
(6)−(CH2)3−CH=C(CH3)2であり;
−C(L1)−R7が、一緒になって
(1)1から3個の(C1−C5)アルキルで置換されていてもよい(C4−C7)シクロアルキル、
(2)2−(2−フリル)エチル、
(3)2−(3−チエニル)エトキシ、または
(4)3−チエニルオキシメチルであり;
M1がα−OH:β−R5またはα−R5:β−OHであり、その際のR5は水素
またはメチルであり;
L1がα−R3:β−R4、α−R4:β−R3、または、α−R3:β−R4及び
α−R4:β−R3の混合であり、その際のR3及びR4は、同一または異なって、
水素、メチルまたはフルオロであり、但し、R3及びR4の一方が水素またはフルオロの場合に限り、もう一方はフルオロである化合物。 - 式:
式中Y1がトランス−CH=CH−、シス−CH=CH−、−CH2(CH2)m−、または−C≡C−であり;mが1、2または3であり;
nが0、1、2または3であり;
R7が
(1)−CpH2p−CH3、その際のpは1から5までの整数である、
(2)1、2または3個のクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、(C1−C3)アルキルまたは(C1−C3)アルコキシで置換されていてもよい、フェノキシ、但し、アルキル以外の置換基は2個より多くてはならず、但し、R3及びR4が同一または異なって、水素またはメチルの場合に限り、R7はフェノキシ
または置換されたフェノキシである、
(3)芳香族環が1、2または3個のクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、(C1−C3)アルキルまたは(C1−C3)アルコキシで置換されていてもよい、フェニル、ベンジル、フェニルエチルまたはフェニルプロピル、但し、アルキル以外の置換基は2個より多くてはならない、
(4)シス−CH=CH−CH2−CH3、
(5)−(CH2)2−CH(OH)−CH3、または
(6)−(CH2)3−CH=C(CH3)2であり;
−C(L1)−R7が、一緒になって
(1)1から3個の(C1−C5)アルキルで置換されていてもよい(C4−C7)シクロアルキル、
(2)2−(2−フリル)エチル、
(3)2−(3−チエニル)エトキシ、または
(4)3−チエニルオキシメチルであり;
M1がα−OH:β−R5またはα−R5:β−OHであり、その際のR5は水素
またはメチルであり;
L1がα−R3:β−R4、α−R4:β−R3、または、α−R3:β−R4及び
α−R4:β−R3の混合であり、その際のR3及びR4は、同一または異なって、
水素、メチルまたはフルオロであり、但し、R3及びR4の一方が水素またはフルオロの場合に限り、もう一方はフルオロである化合物。 - 式:
式中Y1がトランス−CH=CH−、シス−CH=CH−、−CH2(CH2)m−、または−C≡C−であり;mが1、2または3であり;
nが0、1、2または3であり;
R7が
(1)−CpH2p−CH3、その際のpは1から5までの整数である、
(2)1、2または3個のクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、(C1−C3)アルキルまたは(C1−C3)アルコキシで置換されていてもよい、フェノキシ、但し、アルキル以外の置換基は2個より多くてはならず、但し、R3及びR4が同一または異なって、水素またはメチルの場合に限り、R7はフェノキシ
または置換されたフェノキシである、
(3)芳香族環が1、2または3個のクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、(C1−C3)アルキルまたは(C1−C3)アルコキシで置換されていてもよい、フェニル、ベンジル、フェニルエチルまたはフェニルプロピル、但し、アルキル以外の置換基は2個より多くてはならない、
(4)シス−CH=CH−CH2−CH3、
(5)−(CH2)2−CH(OH)−CH3、または
(6)−(CH2)3−CH=C(CH3)2であり;
−C(L1)−R7が、一緒になって
(1)1から3個の(C1−C5)アルキルで置換されていてもよい(C4−C7)シクロアルキル、
(2)2−(2−フリル)エチル、
(3)2−(3−チエニル)エトキシ、または
(4)3−チエニルオキシメチルであり;
M1がα−OH:β−R5またはα−R5:β−OHであり、その際のR5は水素
またはメチルであり;
L1がα−R3:β−R4、α−R4:β−R3、または、α−R3:β−R4及び
α−R4:β−R3の混合であり、その際のR3及びR4は、同一または異なって、
水素、メチルまたはフルオロであり、但し、R3及びR4の一方が水素またはフル
オロの場合に限り、もう一方はフルオロである化合物。 - 式:
式中R1がアルコール保護基であり;
nが0、1、2または3であり;
Y1がトランス−CH=CH−、シス−CH=CH−、−CH2(CH2)m−、
または−C≡C−であり;mが1、2または3であり;
R7が
(1)−CpH2p−CH3、その際のpは1から5までの整数である、
(2)1、2または3個のクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、(C1−C3)アルキルまたは(C1−C3)アルコキシで置換されていてもよい、フェノキシ、但し、アルキル以外の置換基は2個より多くてはならず、但し、R3及びR4が同一または異なって、水素またはメチルの場合に限り、R7はフェノキシ
または置換されたフェノキシである、
(3)芳香族環が1、2または3個のクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、(C1−C3)アルキルまたは(C1−C3)アルコキシで置換されていてもよい、フェニル、ベンジル、フェニルエチルまたはフェニルプロピル、但し、アルキル以外の置換基は2個より多くてはならない、
(4)シス−CH=CH−CH2−CH3、
(5)−(CH2)2−CH(OH)−CH3、または
(6)−(CH2)3−CH=C(CH3)2であり;
−C(L1)−R7が、一緒になって
(1)1から3個の(C1−C5)アルキルで置換されていてもよい(C4−C7)シクロアルキル、
(2)2−(2−フリル)エチル、
(3)2−(3−チエニル)エトキシ、または
(4)3−チエニルオキシメチルであり;
M1がα−OH:β−R5またはα−R5:β−OHであり、その際のR5は水素
またはメチルであり;
L1がα−R3:β−R4、α−R4:β−R3、または、α−R3:β−R4及び
α−R4:β−R3の混合であり、その際のR3及びR4は、同一または異なって、
水素、メチルまたはフルオロであり、但し、R3及びR4の一方が水素またはフル
オロの場合に限り、もう一方はフルオロである化合物。 - 式:
式中R1がアルコール保護基であり;
nが0、1、2または3であり;
Y1がトランス−CH=CH−、シス−CH=CH−、−CH2(CH2)m−、
または−C≡C−であり;mが1、2または3であり;
R7が
(1)−CpH2p−CH3、その際のpは1から5までの整数である、
(2)1、2または3個のクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、(C1−C3)アルキルまたは(C1−C3)アルコキシで置換されていてもよい、フェノキシ、但し、アルキル以外の置換基は2個より多くてはならず、但し、R3及びR4が同一または異なって、水素またはメチルの場合に限り、R7はフェノキシ
または置換されたフェノキシである、
(3)芳香族環が1、2または3個のクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、(C1−C3)アルキルまたは(C1−C3)アルコキシで置換されていてもよい、フェニル、ベンジル、フェニルエチルまたはフェニルプロピル、但し、アルキル以外の置換基は2個より多くてはならない、
(4)シス−CH=CH−CH2−CH3、
(5)−(CH2)2−CH(OH)−CH3、または
(6)−(CH2)3−CH=C(CH3)2であり;
−C(L1)−R7が、一緒になって
(1)1から3個の(C1−C5)アルキルで置換されていてもよい(C4−C7)シクロアルキル、
(2)2−(2−フリル)エチル、
(3)2−(3−チエニル)エトキシ、または
(4)3−チエニルオキシメチルであり;
M1がα−OH:β−R5またはα−R5:β−OHであり、その際のR5は水素
またはメチルであり;
L1がα−R3:β−R4、α−R4:β−R3、または、α−R3:β−R4及び
α−R4:β−R3の混合であり、その際のR3及びR4は、同一または異なって、
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Cited By (4)
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