HU184513B - Process for preparing prostaglandin-f down 2 alpha-derivatives - Google Patents
Process for preparing prostaglandin-f down 2 alpha-derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU184513B HU184513B HU82708A HU70882A HU184513B HU 184513 B HU184513 B HU 184513B HU 82708 A HU82708 A HU 82708A HU 70882 A HU70882 A HU 70882A HU 184513 B HU184513 B HU 184513B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- hydroxy
- prostaglandin
- hydrogen
- Prior art date
Links
- DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N (+)-(9alpha,11alpha,13E,15S)-9,11,15-trihydroxyprost-13-en-1-oic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 lactone diol Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical group CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical group CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 claims 1
- QKJHJLBPEPMXAR-UHFFFAOYSA-N ethoxyalumane Chemical class C(C)O[AlH2] QKJHJLBPEPMXAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 abstract 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- ZRISKIMGLXRNRV-UHFFFAOYSA-M (5-methoxy-5-oxopentyl)-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)OC)C1=CC=CC=C1 ZRISKIMGLXRNRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CWWLNTCZQUZXRB-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-5-propoxycyclohexa-1,3-diene Chemical compound C(CC)OC1(CCl)CC=CC=C1 CWWLNTCZQUZXRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000256602 Isoptera Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- YVBSAPDHRXHFHV-UHFFFAOYSA-N [chloro(methoxy)methyl]benzene Chemical compound COC(Cl)C1=CC=CC=C1 YVBSAPDHRXHFHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Chemical group CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N but-3-en-4-olide Chemical compound O=C1CC=CO1 RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- KPSZWAJWFMFMFF-UHFFFAOYSA-N delta-Hexylen-alpha-carbonsaeure Natural products CC=CCCCC(O)=O KPSZWAJWFMFMFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- ICGWWCLWBPLPDF-UHFFFAOYSA-N furan-2-ol Chemical compound OC1=CC=CO1 ICGWWCLWBPLPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- UPQNPBHYPACBSK-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;sodium Chemical compound [Na].CS(C)=O UPQNPBHYPACBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012430 organic reaction media Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletűThe present invention relates to a process of general formula (I)
F2a-prosztaglandin-származékok előállítására. Az (1) általános képletbenF 2 for the preparation of α-prostaglandin derivatives. In the general formula (1)
Y adott esetben 14 fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoportot, vagy adott esetben 1-3 fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil· vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenoxicsoportot jelent,Y is C 1 -C 6 alkyl or alkenyl optionally substituted with 14 fluorine atoms, or phenoxy optionally substituted with 1 to 3 fluorine or chlorine atoms, trifluoromethyl or C 1 -C 3 alkoxy,
X hidroxilcsoportot, vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoportot jelent,X represents a hydroxy group or a C 1-3 alkoxy group,
A hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent,H is a hydrogen atom or a hydroxy group,
B hidroxilcsoportot vagy hidrogénatomot jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése hidrogénatom, akkor B hidroxilcsoportot jelent, és ha A jelentése hidroxilcsoport, akkor B hidrogénatomot jelent, és n értéke 1 és 6 között bármely egész szám lehet.B is hydroxy or hydrogen, with the proviso that when A is hydrogen, B is hydroxy, and when A is hydroxy, B is hydrogen, and n is any integer from 1 to 6.
A prosztaglandinok a természetben előforduló telítetlen hidroxi-zsírsavak egyik csoportját alkotják. Nagy biológiai hatással rendelkeznek. A jelenlegi humán- és állatgyógyászatban nélkülözhetetlen, széles hatásspektrumú anyagok. Az endokrin-rendszer, idegrendszer, emésztőrendszer, légzőrendszer valamint a szaporodást biztosító rendszer szabályozásában egyaránt résztvesznek. Az állatgyógyászatban különösen jelentős eredményeket értek el ezekkel az anyagokkal, például a szarvasmarhák párzási hajlamának irányításában vagy nőstény sertések születésszabályozásában.Prostaglandins are a group of naturally occurring unsaturated hydroxy fatty acids. They have a great biological effect. Broad spectrum active substances are essential in current human and veterinary medicine. They are involved in the regulation of the endocrine system, nervous system, digestive system, respiratory system and reproductive system. Particularly significant results have been achieved in veterinary medicine with these substances, for example, in controlling the mating tendency of cattle or in the birth control of female pigs.
Az eddig ismert prosztaglandinok előállítására használt eljárásokban úgy jártak el, hogy a megfelelő (a) általános képletű laktont - a képletbenIn the processes used to produce prostaglandins known to date, the corresponding lactone of formula (a)
T hidrogénatomot vagy alkil-, alkoxi-alkil-, acetál-, trialkil-szilil- vagy előnyösen tetrahidropiranilcsoportot jelent valamely módosított komplex hidriddel (b) általános képletű - a képletben T jelentése a fenti — vegyületté redukálták.T is hydrogen, or alkyl, alkoxyalkyl, acetal, trialkylsilyl or preferably tetrahydropyranyl is reduced to a modified complex hydride to form a compound of formula (b) wherein T is as defined above.
A következő reakciólépésben a (b) általános képletű laktoldiolt Wittig-reakcióban a (c) képletű ,41id” vegyülettel reagáltatták, majd a T védőcsoportokat savas közegben lehasítva a kapott terméket extrahálással elválasztották és kromatográfiásan tisztították.In the next step, the lactoldiol (b) was reacted with 41id (c) in the Wittig reaction, and then the T protecting groups were cleaved in acidic medium, and the resulting product was extracted and purified by chromatography.
A fenti eljárás hátránya, hogy a védőcsoportok eltávolítása néhány esetben igen nehéz, és adott esetben erős savakat kell használni. A leggyakrabban használt tetrahidropiranil-védőcsoport eltávolításánál is az ecetsavas kezelést magasabb hőmérsékleten és igen hosszú ideig kell végezni. A kívánt termék kisebb-nagyobb mértékben a lehasadt védőcsoportokból képződött polikondenzátumokkal szennyezett. Ezenkívül az alkalmazott ecetsavat igen nehéz a reakcióelegyből eltávolítani, és zavarja a kívánt termék ezt követő kromatográfiás tisztítását. Ezek a tények jelentősen megnövelik a munkaráfordítást és csökkentik a kitermelést.A disadvantage of the above process is that in some cases the removal of the protecting groups is very difficult and in some cases strong acids have to be used. Even when the most commonly used tetrahydropyranyl protecting group is removed, acetic acid treatment must be carried out at elevated temperatures and for a very long time. The desired product is more or less contaminated with polycondensates formed from the deprotected groups. In addition, the acetic acid used is very difficult to remove from the reaction mixture and interferes with subsequent chromatographic purification of the desired product. These facts significantly increase labor input and reduce output.
A jelen találmány szerinti élj árás kiküszöböli az ismert eljárások említett hátrányait. A jelen találmány szerint úgy járunk el, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, vagy annak C-15-epimerjét (prosztaglandin-számozás) a képletben n és Y jelentése a fenti - egy (III) általános képletű 1-alkoxi-benzil-halogeniddel — a képletben R1 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, R2 jelentése 1-3 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport vagy hidrogénatom, Z halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot jelent - aromás szénhidrogénben, valamely tercier amin és a reagensek 1:1,1 mólarányú jelenlétében —20 —40 °C2 on reagáltatunk. A kívánt (IV) általános képletű termék vagy annak C-15-epimeije - a képletben n és Y jelentése a fenti, R3 pedig egy R2-CeH4CHOR1 általános képletű csoportot jelent, az utóbbi képletben R* és R2 je5 lentése a fenti — az adott feltételek mellett rövid idő alatt, gyakorlatilag kvantitatív kitermeléssel képződik (a reakció lefolyását vékonyréteg kromatográfiás módszerrel követhetjük). Ezután a reakcióelegyet telített nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, a 1 o szerves fázist vízmentes szervetlen só felett szárítjuk, és a következő reakciólépésben, vagyis a redukcióban felhasználjuk. A komplex hidriddel, előnyösen diizobutil-alumínium-hidriddel végzett redukcióban a (IV) általános képletű vegyületek laktoncsoportját laktoncsoporttá re15 dukáljuk, (V) általános képletű vegyületet vagy annak C-15-epimerjét kapva — a képletben Y, R3 és n jelentése a fenti. A reakciót —80 - 20 θϋ-οη, a reagensek 1:2-2,5 mólarányú jelenlétében hajtjuk végre. A következő reakciólépésben az (V) általános képletű bisz-acetált vala20 mely (VI) általános képletű ,41id” vegyülettel — a képletben X jelentése a fenti - reagáltatjuk poláros, aprotikus oldószerben, (VII) általános képletű, hidroxilcsoportján védett prosztaglandin-származékot vagy annak C-15-epimerjét - a képletben X, Y, R3 és n jelentése a fenti — kapva.The live stream of the present invention overcomes the said drawbacks of the known processes. According to the present invention, a compound of formula (II), or a C-15 epimer thereof (prostaglandin numbering), wherein n and Y are as defined above, is a 1-alkoxybenzyl of formula (III). halide, wherein R 1 is C 1 -C 4 alkyl, R 2 is C 1 -C 3 alkyl or alkoxy or hydrogen, Z is halogen, preferably chlorine or bromine, in an aromatic hydrocarbon, a tertiary amine and the reactants 1: 1, In the presence of 1 molar ratio, the reaction is carried out at -20 to -40 ° C. The desired product of formula (IV) or C-15 epimer thereof wherein n and Y are as defined above and R 3 is a group of formula R 2 -C e H 4 CHOR 1 , in the latter formula R * and R 2 je5 Lentes above - for a given condition in a short time, practically formed in quantitative yield (the reaction was monitored by thin layer chromatography). The reaction mixture is then washed with a saturated sodium or potassium bicarbonate solution, the organic phase is dried over anhydrous inorganic salt and used in the next reaction step, i.e. reduction. In the reduction with the complex hydride, preferably diisobutylaluminum hydride, the lactone group of the compound of formula IV is converted to the lactone group to give the compound of formula V or its C-15 epimer, wherein Y, R 3 and n are as defined above. . The reaction is carried out in the presence of -80 to 20 θϋ-οη in the presence of reagents in a 1: 2-2.5 molar ratio. In the next step, the bis-acetal of formula (V) is reacted with 41id 'of formula (VI), wherein X is as defined above, in a polar aprotic solvent, or a hydroxy-protected prostaglandin derivative of formula (VII). C-15 epimer, wherein X, Y, R 3 and n are as defined above.
Az R3 védőcsoportokat könnyen eltávolíthatjuk, a reakcióelegyhez 0,4-2 n oxálsavat adva, vagy a reakcióelegyet néhány percig erős savas kationcserélővei rázva, 10-90 súly% 14 szénatomos alkoholt tartalmazó közeg30 ben, 20-80 °C-on.The protecting groups R 3 can be easily removed by adding 0.4 to 2 N oxalic acid to the reaction mixture or shaking the reaction mixture for a few minutes with a strong acid cation exchanger in a medium containing 10-90% by weight of C 14 alcohol at 20-80 ° C.
A hidroxilcsoportok találmány szerinti védésének előnyei a következők: a hidroxilcsoport védését enyhe reakciókörülmények között hajtjuk végre, a védőcsoport kialakítására használt reagens lehető legkisebb feleslegben 35 való alkalmazása mellett, igen rövid reakcióidő alatt. A közel kvantitatív kitermeléssel kapott (IV) általános képletű köztitermék gyakorlatilag nem tartalmaz a használt reagensből származó nemkívánatos melléktermékeket. A találmány szerinti eljárásban használt védőcsoport 40 további előnye, hogy az a reakciósor végén ismét enyhe reakciókörülmények között, szerves reakcióközegben oldhatatlan, savas kémhatású reagensek segítségével kvantitatíve eltávolítható. További előny, hogy az egyes köztitermékek és a végtermék is könnyen izolálható, a 45 reakcióidő rövidebb, mint a korábban használt védőcsoportok esetén, továbbá oldószert és az elpárologtatáshoz szükséges energiát, valamint a további vegyszereket takaríthatunk meg a találmány szerinti eljárással. Ezenkívül az (1) általános képletű végtermékek elválasztása is egy50 szerűbb, ugyanakkor a termék tisztasága és hozama nagyobb, mint az ismert védőcsoportok alkalmazása esetén.Advantages of protecting hydroxyl groups according to the invention include: protecting the hydroxyl group under mild reaction conditions using as little as possible of the protecting group reagent in a very short reaction time. Intermediate (IV) obtained in near quantitative yield is substantially free of undesirable by-products from the reagent used. A further advantage of the protecting group used in the process of the present invention is that it can be quantitatively removed at the end of the reaction sequence under mild reaction conditions using acidic reagents insoluble in an organic reaction medium. A further advantage is that the individual intermediates and the final product can be readily isolated, the reaction time 45 is shorter than that of the protecting groups used previously, and the solvent and energy required for evaporation as well as additional chemicals can be saved by the process of the invention. In addition, the separation of the final products of formula (1) is more than 50, but the purity and yield of the product are higher than that of the known protecting groups.
A találmány szerinti eljárást a korlátozás szándéka nélkül a következő példákkal kívánjuk közelebbről is55 mertetni.The following examples are intended to illustrate the process of the invention without limiting it.
1. példa [3aa, 4(3(1 E, 3S*·), 5a, 6aa]-(±)4-[4-(3-klór-fenoxi)60 -3(l-metoxi-benziloxi)-l-butenil] -3-(1-metoxi-benziloxi)-hexahidro-2H-ciklopenta(b)furán-2-on előállítása (a (IV) általános képletben Y 3-klór-fenoxi-csoportot, R3 1-metoxi-benzil-csoportot jelent, n értéke 1).Example 1 [3aa, 4 (3 (1E, 3S *), 5a, 6aa] - (±) 4- [4- (3-Chloro-phenoxy) - 60 -3 (1-methoxy-benzyloxy) -1 -butenyl] -3- (1-methoxybenzyloxy) -hexahydro-2H-cyclopenta (b) furan-2-one (in formula IV, Y is 3-chlorophenoxy, R 3 is methoxy); represents a benzyl group, n is 1).
1,35 g (4 mmól) (II) általános képletű laktondiolt 65 - a képletben Y 3-klór-fenoxi-csoportot jelent és n érté-211.35 g (4 mmol) of lactondiol of formula II 65 - wherein Y is 3-chlorophenoxy and n is 21
184 513 ke 1 - és 1,3 g diizopropil-etil-amint 100 ml toluolban oldunk, és az oldathoz 10 ml toluolban oldott 1,4 g metoxi-benzil-kloridot csepegtetünk úgy, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 25 °C alatt maradjon. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük, majd 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd a szárítóanyagot leszűrve a szerves fázist a következő reakciólépéshez felhasználjuk. A reakció lefolyását vékonyréteg kromatográfiás módszerrel követjük, standard vegyületekkel összehasonlítva.184,513 ke of 1- and 1.3 g of diisopropylethylamine are dissolved in 100 ml of toluene and 1.4 g of methoxybenzyl chloride in 10 ml of toluene are added dropwise so that the reaction temperature is below 25 ° C. After stirring for 15 minutes, saturated sodium bicarbonate solution (50 mL) was added. The organic phase is separated off, dried over magnesium sulfate and the desiccant is filtered off and the organic phase is used for the next step. The progress of the reaction was monitored by thin layer chromatography compared to standard compounds.
2. példa [3aa, 40(1 E, 3S*-), 5a, 6aa]-(±)-4-[4-(3-klór-fenoxi)-3-(l-metoxi-benziloxi)-l -butenil} -5 -(1 -metoxi-benziloxi)-hexahidro-2H-áklopenta[b]furán-2-ol előállítása (az (V) általános képletben Y 3-klór-fenoxi-csoportot, R3 1-metoxi-benzil-csoportot jelent, n értéke 1).Example 2 [3aa, 40 (1E, 3S * - ), 5a, 6aa] - (±) -4- [4- (3-Chlorophenoxy) -3- (1-methoxybenzyloxy) -1- Preparation of butenyl} -5- (1-methoxybenzyloxy) -hexahydro-2H-aclopenta [b] furan-2-ol (in formula (V) Y 3-chlorophenoxy, R 3 -1-methoxybenzyl represents a group, n is 1).
Az 1. példában kapott lakton-oldathoz -75 - -80 °Con 10 perc alatt 10 ml 1,5 M toluolos diizobutil-alumínium-hidrid oldatot adunk. A hőmérsékletet a fenti értéken tartva a reakcióelegyet további 30 percen át keverjük, majd 15 ml metanolt adunk az elegyhez és szobahőmérsékletre melegítés után 200 ml nátrium-klorid oldatba öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert rotációs vákuumbepárlóval ledesztilláljuk. 2,1 g olajos terméket kapunk, melynek szerkezetét tömegspektroszkópiás és magmágneses rezonanciaspektroszkópiás módszerrel határozzuk meg.To the lactone solution of Example 1 was added 10 ml of a 1.5 M solution of diisobutylaluminum hydride in toluene at -75 to -80 ° C over 10 minutes. After maintaining the temperature above, the reaction mixture was stirred for an additional 30 minutes, then methanol (15 mL) was added and, after warming to room temperature, it was poured into sodium chloride solution (200 mL). The organic phase was separated, dried over magnesium sulfate and the solvent was distilled off in a rotary evaporator. 2.1 g of an oily product are obtained, the structure of which is determined by mass spectroscopy and nuclear magnetic resonance spectroscopy.
3. példa [3aa,40(lE, 3S*), 5a, 6aa]-(± )-4:(7,7-difluor-3-(l-metoxi-p-metoxi-benziloxi)-8-metil-5-oxa-l,8-nonadienil]-5-(l-metoxi-p-metoxi-benziloxi)-hexahidro-2H-dklopenta[b]furán-2-on előállítása (a (IV) általános képletbenExample 3 [3aa, 40 (1E, 3S *), 5a, 6aa] - (±) -4: (7,7-Difluoro-3- (1-methoxy-p-methoxy-benzyloxy) -8-methyl- Preparation of 5-oxa-1,8-nonadienyl] -5- (1-methoxy-p-methoxybenzyloxy) -hexahydro-2H-diclopenta [b] furan-2-one (Formula IV)
Y OCH2CF2C(CH3)=CH2 képletű csoportot, R3 p-metoxi-l-metoxi-benzil-csoportot jelent, n értéke 1).Y is OCH 2 CF 2 C (CH 3 ) = CH 2, R 3 is p-methoxy-1-methoxybenzyl, n is 1).
347 mg (II) általános képletű lakton - a képletben Y OCH2CF2C(CH3)=CH2 képletű csoportot jelent, n értéke 1 - és 310 mg diizopropil-etil-amin 25 ml toluollal készült oldatához erőteljes keverés közben 325 mg p-metoxi-l-metoxi-benzil-klorid 4 ml toluollal készült oldatát adjuk, 20—25 °C-on. 10 percig tartó keverés után - ami alatt a reakció befejeződik a vékonyréteg kromatográfiás kimutatás szerint — 17 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk az elegyhez, a szerves fázist elválasztjuk és magnézium-szulfát felett elválasztjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Világossárga olajos terméket kapunk, 97%-os kitermeléssel, szerkezetét spektroszkópiás módszerekkel igazoljuk. További tisztítás nélkül felhasználhatjuk a következő reakciólépésben.347 mg of lactone II, wherein Y is OCH 2 CF 2 C (CH 3 ) = CH 2, n is 1, and 325 mg of p-methoxy is added to a stirred solution of 310 mg of diisopropylethylamine in 25 ml of toluene. A solution of -1-methoxybenzyl chloride in 4 ml of toluene was added at 20-25 ° C. After stirring for 10 minutes, during which time the reaction was complete as determined by TLC, 17 ml of a saturated sodium bicarbonate solution was added, the organic phase was separated and separated over magnesium sulfate. The solvent was evaporated in vacuo. A light yellow oily product is obtained in 97% yield and confirmed by spectroscopy. It can be used in the next step without further purification.
4. példa [3aa, 40(1E, 3S*), 5a, 6aa]-(±)4-[7,7-difluor-3-(l-metoxi-p-metoxi-benziloxi)-8-metil-5-oxa-l, 8-nonadienil]-5-(l-metoxi-p-metoxi-benziloxi)-hexahidro-2H-ciklopenta[b]furán-2-ol előállítása (az (V) általános képletbenExample 4 [3aa, 40 (1E, 3S *), 5a, 6aa] - (±) 4- [7,7-Difluoro-3- (1-methoxy-p-methoxy-benzyloxy) -8-methyl-5] Preparation of -oxa-1,8-nonadienyl] -5- (1-methoxy-p-methoxybenzyloxy) -hexahydro-2H-cyclopenta [b] furan-2-ol (Formula V)
Y OCH2CF2O(CH3)=CH2 képletű csoportot, R3 p-metoxi-l-metoxi-benzil-csoportot jelent,n értéke 1).Y is OCH 2 CF 2 O (CH 3 ) = CH 2, R 3 is p -methoxy-1-methoxybenzyl, n is 1).
600 mg, a 3. példában előállított lakton 22 ml toluollal készült oldatához keverés közben -75 - -80 °C-on perc alatt 2,5 ml 1,5 M toluolos diizobutil-aluminium-hidrid oldatot adunk. A fenti hőmérsékleten további 15 percig tartó keverés után a reakcióelegyet a 2. példában leírt módon feldolgozzuk. 602 mg olajos terméket kapunk, melynek szerkezetét tömeg- és NMRspektroszkópiás módszenei határozzuk meg.To a solution of 600 mg of the lactone prepared in Example 3 in 22 ml of toluene was added 2.5 ml of a 1.5 M solution of diisobutylaluminum hydride in toluene at -75 to -80 ° C over a minute. After stirring at the above temperature for an additional 15 minutes, the reaction mixture was worked up as described in Example 2. 602 mg of an oily product are obtained, the structure of which is determined by mass and NMR spectroscopy.
5. példa [3aa, 40(1 E, 3s), 5a, 6aa]-(+)-4-(3-(1-propoxi-benziloxi)-l -oktenil]-5 -(1 -propoxi-benziloxi)-hexahidro-2H-ciklopenta[b]furán-2-on előállítása (a (IV) általános képletben Y metilcsoportot, R3 1-propoxi-benzil-csoportot jelent, n értéke 4).Example 5 [3aa, 40 (1E, 3s), 5a, 6aa] - (+) - 4- (3- (1-Propoxybenzyloxy) -1-octenyl] -5- (1-propoxybenzyloxy) hexahydro-2H-cyclopenta [b] furan-2-one (formula (IV) wherein Y is methyl, R 3 1-benzyl-propoxy group, n = 4).
732 mg (II) általános képletű laktondiolt - a képletben Y metilcsoportot jelent, n értéke 4 — és 820 mg diizopropil-etil-amint 25 ml toluolban oldunk. Az oldathoz 20—25 °C-on 950 mg 1 -propoxi-benzil-klorid 4 ml toluollal készült oldatát adjuk. A 3. példában leírtakkal azonos módon történő feldolgozás után 985 mg világossárga olajos terméket kapunk, amelyet minden további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben. A termák szerkezetét tömegspektroszkópiás módszenei határozzuk meg.Lactondiol (II) (732 mg, wherein Y is methyl, n is 4) and 820 mg of diisopropylethylamine are dissolved in 25 ml of toluene. A solution of 950 mg of 1-propoxybenzyl chloride in 4 ml of toluene is added at 20-25 ° C. Workup in the same manner as in Example 3 gave 985 mg of a light yellow oily product which was used without further purification in the next step. The structure of the termites is determined by mass spectroscopic methods.
6. példa [3aa, 40(1E, 3S), 5a, 6aa]-(±)-4-[3-(l-propoxi-benziloxi)-l-oktenil]-5-(l-propoxi-benziloxi)-hexahidro-2H-ciklopenta[b]furán-2-ol előállítása (az (V) általános képletben Y metilcsoportot, R3 1-propoxi-benzil-csoportot jelent, n értéke 4).Example 6 [3aa, 40 (1E, 3S), 5a, 6aa] - (±) -4- [3- (1-Propoxybenzyloxy) -1-octenyl] -5- (1-propoxybenzyloxy) - hexahydro-2H-cyclopenta [b] furan-2-ol (formula (V) wherein Y is methyl, R 3 1-benzyl-propoxy group, n = 4).
800 mg, az 5. példában előállított laktont 35 ml toluolban oldunk, majd keverés közben —75 - —80 °C-on (argon atmoszférában) 15 perc alatt 2,3 ml 1,5 M toluolos diizobutil-alumínium-hidrid oldatot adunk hozzá. A fenti hőmérsékleten további 15 percig tartó keverés után a reakcióelegyet a 2. példában leírt módon feldolgozzuk. 978 mg olajos terméket kapunk, amelynek szerkezetét tömeg- és ‘H-NMR-spektroszkópiás módszerek alkalmazásával határozzuk meg.800 mg of the lactone obtained in Example 5 are dissolved in 35 ml of toluene and 2.3 ml of a 1.5 M solution of diisobutylaluminum hydride in toluene are added with stirring at -75 to -80 ° C (argon) over 15 minutes. . After stirring at the above temperature for an additional 15 minutes, the reaction mixture was worked up as described in Example 2. 978 mg of an oily product are obtained, the structure of which is determined by mass and 1 H-NMR spectroscopy.
7. példa (la(Z), 20(1E, 3?), 3a, 5a]{±)-7-)2-[4-(3-klór-fenoxi)-3-hidroxi-l-butenil]-3,5-hidroxi-ciklopentil]-5-hepténsav (az (I) általános képletben A hidroxilcsoportot, B hidrogénatomot, X hidroxilcsoportot, Y m-klór-fenoxicsoportot jelent, n értéke 1).Example 7 (Ia (Z), 20 (1E, 3R), 3a, 5a] (±) -7-) 2- [4- (3-Chlorophenoxy) -3-hydroxy-1-butenyl] - 3,5-hydroxycyclopentyl] -5-heptenoic acid (A in the formula (I) is hydroxy, B is hydrogen, X is hydroxy, Y is m-chlorophenoxy, n is 1).
4,7 g trifenil-(4-karboxi-butil)-foszfónium-bromid 20 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához 20 perc alatt 12 ml 1,77 M dimetil-szulfoxidos dimetil-szulfoxid-nátrium oldatot adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük. Ezután 2 g (3,5 mmól) (V) általános képletű - a képletben R3 1 -metoxi-benzil-csoportot, Y m-klór-fenoxi-csoportot jelent, n értéke 1 -, 35 ml dimetil-szulfoxid és 7 ml benzin elegyében oldott laktolt adunk az elegyhez, 20-30 °C-on 3 órán át keverjük, majd 35 ml vizet adunk hozzá és a pH-t tömény oxálsav oldattal 1,5-2-re állítjuk. A savas oldatot 30 percen át keverjük, 4x50 ml etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített szerves fázist 50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a desztillációs maradékot 100 ml benzolban oldjuk. Az oldatot ismét telített nátrium-klorid oldattal mossuk, mag3To a solution of triphenyl (4-carboxybutyl) phosphonium bromide (4.7 g) in dimethyl sulfoxide (20 mL) was added 12 mL of a 1.77 M solution of dimethyl sulfoxide in dimethyl sulfoxide over 20 minutes and the reaction mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. stirred. Subsequently, 2 g (3.5 mmol) of the formula V in which R 3 is 1-methoxybenzyl, Y is m-chlorophenoxy, n is 1, 35 ml of dimethylsulfoxide and 7 ml are obtained. Lactol dissolved in petrol was added, stirred at 20-30 ° C for 3 hours, water (35 ml) was added and the pH was adjusted to 1.5-2 with concentrated oxalic acid. The acidic solution was stirred for 30 minutes, extracted with ethyl acetate (4 x 50 mL) and the combined organic layers washed with brine (50 mL). The solvent was evaporated and the distillation residue was dissolved in 100 ml of benzene. The solution was again washed with saturated sodium chloride solution, seed 3
184 513 ' nézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban lett desztilláljuk. A desztillációs maradékot (3,7 g) kromatt tográfiás módszerrel tisztítjuk, 0,9 g terméket kapunk, \! melynek fizikai-kémiai állandói a standard vegyülettelIt was dried over 184,513 'of potassium sulfate and the solvent was distilled off in vacuo. The residue (3.7 g) was purified by chromatography on chromate to give 0.9 g of product. which has the physico-chemical constants of the standard compound
j] azonosak.j] are the same.
: ' 8. példa: 'Example 8
I ή [1α(Ζ), 2β(1Ε, 3S), 3o, 5a]-(±)-7-[2-(3-hidroxi-l-ok[ tentil)-3,5-dihidroxi-ciklopentil]-5-hepténsav (az (I) áltaí lános képletben A és X hidroxicsoportot, B hidrogénatomot, Y metilcsoportot jelent, n értéke 4).Ή [1α (Ζ), 2β (1Ε, 3S), 30α, 5α] - (±) -7- [2- (3-Hydroxy-1-oc [tentyl) -3,5-dihydroxycyclopentyl] - 5-heptenoic acid (in the general formula (I), A and X are hydroxy, B is hydrogen, Y is methyl, n is 4).
/ 2,35 g trifenil-(4-karboxi-butil)-foszfónium-bromidot ml dimetil-szulfoxidban oldunk és az oldathoz 25/ 2.35 g of triphenyl- (4-carboxybutyl) -phosphonium bromide are dissolved in ml of dimethylsulfoxide and the
I · perc alatt 4,8 ml 1,77 M dimetil-szulfoxidos dimetil-szulfI oxid-nátrium oldatot adunk szobahőmérsékleten. A képződött „ilid -oldathoz 1,72 g (2,5 mmól) (V)általá; nos képletű - a képletben R3 1-propoxi-benzil-csoportot, Y metilcsoportot jelent és n értéke 4 —, 8 ml dimei til-szulfoxid és 2 ml benzol elegyében oldott laktolt j adunk. A 7. példában leírtakkal azonos módon feldolgozva a reakcióelegyet 0,53 g terméket kapunk, amelynek spektrális jellemzői valószínűsítik a kívánt szerkezei tét.4.8 mL of a 1.77 M solution of dimethylsulfoxide sodium in dimethylsulfoxide was added over 1 minute at room temperature. To the resulting "ylide" solution, 1.72 g (2.5 mmol) of (V); nos, wherein R 3 is 1-propoxybenzyl, Y is methyl and n is 4-8 ml of lactol dissolved in a mixture of dimethylsulfoxide and 2 ml of benzene. Work up in the same manner as in Example 7 to give 0.53 g of product, which spectral characteristics suggest the desired structure.
;: 9. példa [1α(Ζ), 20(1E, 3K), 3a, 5a]<±>7-[2-(7,7-difluor-3-hidroxi-8-metil-5 -oxa-1,8-nonadienil)-3,5 -dihidroxi-ciklopentil]-5-metil-hepténoát előállítása (az (I) általános ! képletben A hidroxilcsoportot, B hidrogénatomot, X metoxicsoportot, Y OCH2 CF2 C(CH3 )=CH2 képletű csoportot jelent, n értéke 1).Example 9 [1α (Ζ), 20 (1E, 3K), 3a, 5a] <±> 7- [2- (7,7-Difluoro-3-hydroxy-8-methyl-5-oxa-1). , 8-nonadienyl) -3,5-dihydroxycyclopentyl] -5-methylheptenoate (in Formula I, hydroxy group B, hydrogen atom X, methoxy group, Y OCH 2 CF 2 C (CH 3 ) = CH Denotes 2 , n = 1).
2,40 g trifenil-(4-metoxi-karbonil-butil)-foszfóniumj -bromidot 12 ml dimetil-szulfoxidban oldunk és az oldathoz 15 perc alatt 4,8 ml 1,77 M dimetil-szulfoxidos dimetil-szulfoxid-nátrium oldatot adunk. A hőmérsékletet 20-30 °C-on tartva a keverést még 20 percen át folytt tatjuk. Ezután a reakcióelegyhez 8 ml dimetil-szulfΐ oxidban oldott 1,59 g (2,5 mmól) (V) általános képletű ι laktolt — a képletben Y OCH2CF2C(CH3)=CH2 képletű j csoportot, R3 p-metoxi-l-metoxi-benzil-csoportot jelent,Dissolve 2.40 g of triphenyl- (4-methoxycarbonyl-butyl) -phosphonium bromide in 12 ml of dimethylsulfoxide and add 4.8 ml of 1.77 M dimethylsulfoxide in dimethylsulfoxide over 15 minutes. While maintaining the temperature at 20-30 ° C, stirring was continued for another 20 minutes. The reaction mixture was then treated with δ-lactol V (1.59 g, 2.5 mmol) in 8 mL of dimethylsulfoxide, wherein YOCH 2 CF 2 C (CH 3 ) = CH 2 , R 3 p -methoxy-1-methoxybenzyl
I n értéke 1 - adunk. Az előzőekhez hasonló módon végi j zett feldolgozás után 0,49 g olajos terméket kapunk.I n is given by 1. After working up in a similar manner, 0.49 g of an oily product is obtained.
; A termék spektrális jellemzői egyeznek a képlet szerinti szerkezettel.; The spectral characteristics of the product are consistent with the structure of the formula.
10. példaExample 10
A 7. példában leírt módon járunk el. Az ,Jlid” vegyülettel lefolytatott reakció után a pH-t oxálsawal 3-4-re állítjuk, és további keverés nélkül dolgozzuk fel a reakcióelegyet, melynek eredményeként a (VII) általános ' képletű védett származékot kapjuk. A védőcsoport lehaí sítását úgy végezzük el, hogy a nyersterméket 50 ml ! 80 %-os vizes metanollal keverjük 2 g hidrogénion-ciklus! bán lévő Dovex 50 gyanta jelenlétében. Az ioncserélő gyantát szűréssel eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A kapott terméket kromatográfiás módszenei tisztítjuk.The procedure of Example 7 was followed. After the reaction with Jlid, the pH is adjusted to 3-4 with oxalic acid and worked up without further stirring to give the protected derivative (VII). The deprotection is carried out by 50 ml of the crude product. Mix with 80% aqueous methanol for 2 g of hydrogen ion cycle ! Dovex 50 resin. The ion exchange resin was removed by filtration and the reaction mixture was evaporated to dryness. The product obtained is purified by chromatography.
Claims (5)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS172481A CS225011B1 (en) | 1981-03-09 | 1981-03-09 | The production of substituted hexahydro-2h-cyclopenta-/b/-furane-2-yl |
| CS172581A CS229064B1 (en) | 1981-03-09 | 1981-03-09 | Process for preparing prostaglandin f2 and analogs there e of |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU184513B true HU184513B (en) | 1984-09-28 |
Family
ID=25745496
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU82708A HU184513B (en) | 1981-03-09 | 1982-03-08 | Process for preparing prostaglandin-f down 2 alpha-derivatives |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3208484A1 (en) |
| FR (1) | FR2501202B1 (en) |
| GB (1) | GB2094797B (en) |
| HU (1) | HU184513B (en) |
| IT (1) | IT1198358B (en) |
-
1982
- 1982-03-05 FR FR8203687A patent/FR2501202B1/en not_active Expired
- 1982-03-08 HU HU82708A patent/HU184513B/en unknown
- 1982-03-08 IT IT20017/82A patent/IT1198358B/en active
- 1982-03-09 DE DE19823208484 patent/DE3208484A1/en not_active Withdrawn
- 1982-03-09 GB GB8206884A patent/GB2094797B/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2501202A1 (en) | 1982-09-10 |
| FR2501202B1 (en) | 1986-04-04 |
| DE3208484A1 (en) | 1982-09-16 |
| IT1198358B (en) | 1988-12-21 |
| GB2094797B (en) | 1985-08-21 |
| GB2094797A (en) | 1982-09-22 |
| IT8220017A0 (en) | 1982-03-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0045118B1 (en) | Intermediates for the synthesis of bicyclo (2,2,1) heptanes and bicyclo (2,2,1) hept-2z-enes | |
| FI60194B (en) | FOER REFRIGERATION FRAMSTAELLNING AV BENSIL MONOKETALER | |
| US4024179A (en) | Substituted ω-pentanorprostaglandins | |
| JP2015500210A (en) | Method for preparing (3R) -2,4-di-leaving group-3-methylbut-1-ene | |
| JP2001518459A (en) | Methods and intermediates useful for making antifolates | |
| US4169895A (en) | Antisecretory 16,16-dimethyl-17-oxaprostaglandins | |
| HU190007B (en) | Process for producing new aromatic prostacylin analogues | |
| JPH0141142B2 (en) | ||
| HU184513B (en) | Process for preparing prostaglandin-f down 2 alpha-derivatives | |
| JPS60169459A (en) | Manufacture of phenoxyprostatrienoic acid derivative | |
| JPS5846510B2 (en) | 13,14-dehydro-11-deoxy-prostaglandin and its production method | |
| US4404372A (en) | 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandin derivatives | |
| US4107181A (en) | Useful prostaglandin intermediates | |
| EP0494621B1 (en) | Substituted alkenoic acid and its derivatives | |
| CA1250834A (en) | 5-fluoro-carbacyclins, process for their manufacture and their use as medicaments | |
| US3900500A (en) | Esters of hydroxymethyl-dioxabicyclononene | |
| JPH025746B2 (en) | ||
| US4053485A (en) | Tricyclic prostaglandin intermediates | |
| JPS5921864B2 (en) | Fluoroprostaglandins and their production method | |
| SU522789A3 (en) | The method of obtaining analogues of natural prostaglandins | |
| JPH01165562A (en) | N-(biphenylmethyl)-3-hydroxyglutaramic acid as hypocholesterolemia agent and its derivative | |
| EP0542671A1 (en) | Substituted hydroquinone derivatives as intermediates of benzofuran derivatives | |
| HU205338B (en) | New process for producing diphenyl acetylene derivatives by 1,2-1,4 addition | |
| SU1291587A1 (en) | Method of producing f2 alpha prostaglandine or analogues thereof | |
| EP0022443B1 (en) | N-alkanesulfonyl 16,16-dimethyl-17-oxaprostaglandin carboxamides |