DE69816642T2

DE69816642T2 - Verfahren zur stereoselektiven synthese von prostacyclin-derivaten

Info

Publication number: DE69816642T2
Application number: DE69816642T
Authority: DE
Inventors: M. Robert MORIARTY; Raju Penmasta; Liang Guo; S. Munagala RAO; P. James STASZEWSKI
Original assignee: United Therapeutics Corp
Current assignee: United Therapeutics Corp
Priority date: 1997-10-24
Filing date: 1998-10-26
Publication date: 2004-06-09
Anticipated expiration: 2018-10-27
Also published as: DK1025083T3; CA2307163A1; DE69816642D1; EP1025083B1; WO1999021830A1; PT1025083E; ATE245628T1; CA2847985A1; CN1283184A; EP1025083A1; ES2198760T3; JP2004500303A; JP3717053B2; KR20010031309A; WO1999021830A8; CA2307163C; CA2847985C; KR100447022B1; CN1264819C

Description

Die vorliegende Patentanmeldung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Prostacyclin-Derivaten und neue im Verfahren verwendbare Zwischenverbindungen.
Hintergrund
Prostacyclin-Derivate sind nützliche pharmazeutische Verbindungen, welche Aktivitäten, wie Inhibierung der Blutplättchenaggregation, Verringerung der Magensaftbildung, Läsionsinhibierung und Bronchodilation, aufweisen.
Der Einfachheit halber werden die neuen Prostacyclin-Derivate mittels des auf dem Fachgebiet anerkannten Trivialnomenklatursystems bezeichnet, das von N. A. Nelson, J. Med. Chem. 17: 911 (1974) für Prostaglandine beschrieben wurde. Demgemäß werden alle neuen Prostacyclin-Derivate hierin als Verbindungen vom 9-Desoxy-PGF₁-Typ bezeichnet.
Das US-Patent Nr. 4,306,075 offenbart Verfahren zur Herstellung von Prostacyclin-Derivaten. Diese und andere bekannten Verfahren sind jedoch mit einer großen Anzahl an Schritten verbunden. Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Prostacyclin-Derivaten, das mit weniger Schritten verbunden ist, zur Verfügung zu stellen.
Ausführliche Beschreibung
In einer Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein verbessertes stereoselektives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen vom 9-Desoxy-PGF₁-Typ, umfassend die folgende Reaktion:
wobei n 0, 1, 2 oder 3 ist;
wobei Y₁ trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -CH₂(CH₂)_m- oder -C≡C- ist; m 1, 2 oder 3 ist;
wobei der R₁ eine Alkohol-Schutzgruppe ist;
wobei R₇ folgendes bedeutet

(1) -C_pH_2p-CH₃, wobei p eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5 ist;
(2) eine Phenoxygruppe, gegebenenfalls substituiert durch 1, 2 oder 3 Chloratome, Fluoratome, Trifluormethylgruppen, (C₁-C₃)-Alkylreste oder (C₁-C₃)-Alkoxyreste, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Substituenten von einem Alkylrest verschieden sind, mit der Maßgabe, daß R₇ nur dann eine Phenoxygruppe oder substituierte Phenoxygruppe ist, wenn R₃ und R₄, gleich oder voneinander verschieden, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sind;
(3) eine Phenyl-, Benzyl-, Phenylethyl- oder Phenylpropylgruppe, gegebenenfalls am aromatischen Ring durch 1, 2 oder 3 Chloratome, Floratome, Trifluormethylgruppen, (C₁-C₃)-Alkylreste oder (C₁-C₃)-Alkoxyreste substituiert, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Substituenten von einem Alkylrest verschieden sind;
(4) cis-CH=CH-CH₂-CH₃;
(5) -(CH₂)₂-CH(OH)-CH₃ oder
(6) -(CH₂)₃-CH=C(CH₃)₂;

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(1) einen (C₄-C₇)-Cycloalkylrest, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 (C₁-C₅)-Alkylreste;
(2) eine 2-(2-Furyl)ethylgruppe;
(3) eine 2-(3-Thienyl)ethoxygruppe oder
(4) eine 3-Thienyloxymethylgruppe;

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Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der folgenden Verbindungen unter Verwendung der vorstehenden Reaktion:

wobei R₁ in jedem Fall eine unabhängig ausgewählte Alkohol-Schutzgruppe ist. Bevorzugte Alkohol-Schutzgruppen sind eine tert.-Butyldimethylsilyl-Schutzgruppe (TBDMS) und eine Tetrahydropyranyl-Schutzgruppe (THP).
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die folgenden neuen Zwischenverbindungen:
wobei Y₁, M₁, L₁, R₁ und R₇ wie vorstehend definiert sind.
Die vorliegende Endung wird weiterhin durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, wird dadurch aber in keiner Weise eingeschränkt.
Beispiel 1 9-Desoxy-2',9α-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-inter-phenylen)-13,14-dihydro-PGF₁
Verfahren
Zu einer Lösung von Imidazol (29,6 g, 434 mmol, 2,8 val) in 1,0 l Methylenchlorid wurden 25 g (181 mmol) 3-Methoxybenzylalkohol in 200 ml Methylenchlorid zugegeben. Nachdem das gesamte Material gelöst war, wurden 32,7 g (217 mmol, 1,2 val) t-Butyldimethylsilylchlorid portionsweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 53 g eines klaren, gelben Öls erhalten wurden, das im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Verfahren
Zu einer Lösung von 95 g (376 mmol) 2, gelöst in 400 ml Hexan, wurden unter Ar bei Raumtemperatur tropfenweise 26,5 g (414 mmol, 1,1 val) BuLi in 166 ml Hexan zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde das Reaktionsgemisch in einem Eisbad abgekühlt, und 54,6 g (452 mmol) Allylbromid wurden tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch konnte sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 24-stündigem Rühren zeigte die DC eine 60%ige Umsetzung an, und die Reaktion wurde mit gesättigtem NH₄Cl gequencht. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und filtriert. Verdampfen des Lösungsmittels ergab ein gelbes Öl, das in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Verfahren
Zu einer Lösung von 3 (110 g, 376 mmol) in 2,0 l THF wurden 128 g (489 mmol, 1,1 val) Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF) in 489 ml THE zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt und die Reaktion war nach 4 Stunden vollständig. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 500 ml Wasser gequencht. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels ergaben ein oranges Öl, das mittels Flash-Säulenchromatographie, an Silicagel unter Verwendung von 10–30% Ethylacetat in Hexan als Eluent, gereinigt wurde. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthielten, wurden eingedampft, wobei 24 g (36% aus 3-Methoxybenzylalkohol) eines gelben Öls erhalten wurden.
Verfahren
Zu einer Lösung von 20,6 g (162 mmol, 1,2 val) Oxalylchlorid in 250 ml CH₂Cl₂ wurden unter Ar bei –78°C tropfenweise 24,2 g (310 mmol) DMSO in 100 ml CH₂Cl₂ zugegeben. Nach 10 Minuten wurden tropfenweise 24 g (135 mmol) 4 in 100 ml CH₂Cl₂ zugegeben. Das Gemisch wurde bei –78°C 30 Minuten gerührt, und dann wurden 68,3 g (675 mmol, 5,0 val) Et₃N zugegeben. Das Rühren wurde fortgesetzt, während sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmte. Das Reaktionsgemisch wurde mit H₂O gequencht, mit gesättigter NH₄Cl-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über MgSO₄ getrocknet. Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels ergaben ein braunes Öl, das mittels Flash-Säulenchromatographie, an Silicagel unter Verwendung von 5% Ethylacetat in Hexan als Eluent, gereinigt wurde. Die Fraktionen, welche die gewünschte Verbindung enthielten, wurden eingedampft, wobei 20,5 g (86%) eines braunen Öls erhalten wurden.
Verfahren
Verbindung A kann gemäß S. Takano et al., Chemistry Lett., 1987, S. 2017, synthetisiert werden. Zu einer Lösung der Seitenkettenverbindung (A) (1,6 g, 6,72 mmol) in trockenem THF (10 ml), die unter Argon zu mäßigem Rückfluss erwärmt wurde, wurde EtMgBr (2,24 ml, 6,72 mmol, 3 M Lösung) zugegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die erhaltene Lösung 20 Minuten unter Rückfluss erwärmt.
Sie wurde (unter Argon) auf 0°C abgekühlt, und eine Lösung von 5 (1,183 g, 6,72 mmol) in THF (10 ml, getrocknet über Molekularsieb) wurde tropfenweise unter Rühren zugegeben. Nach vollständiger Zugabe konnte sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und wurde 2–3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt, mit gesättigter NH₄Cl-Lösung verdünnt, konzentriert, mit Ethylacetat (4 × 25 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO₄), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Das Rohprodukt (2,65 g) wurde mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung von 10–30% Ether in Hexan an Silicagel gereinigt, wobei ein farbloses Öl, 1,45 g, (52%) von 6 erhalten wurde.
Verfahren
Zu einer Lösung des Alkohols 6 (1,27 g, 13,07 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (20 ml) wurde Pyridiniumchlorochromat (PCC) (1,32 g, 6,12 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. PCC löste sich langsam, und die Farbe der Lösung wurde nach etwa 5 Minuten orange-schwarz. Das Rühren wurde 3 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether (100 ml) verdünnt und durch einen Silicagelpfropfen filtriert. Der Feststoff wurde 3 Mal mit Ether (3 × 50 ml) gewaschen. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt (1,3 g) mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung von 10% Ether in Hexan an Silicagel gereinigt, wobei 900 mg hellgelbes Öl (71%) erhalten wurden.
Verfahren
Schritt I: Herstellung von Reagens:
Verbindung B kann gemäß D. S. Mathre et al., J. Org. Chem. 1991, Bd. 56, S. 751; P. Beak, Org. Synth., 1997, S. 23, synthetisiert werden. Verbindung B (1,08 g, 4,26 mmol) wurde unter Argon in 30 ml wasserfreiem Toluol gelöst. Trimethylboroxin (C) (0,357 g, 2,84 mmol) wurde tropfenweise zugegeben, und die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Ein weisser Feststoff fiel nach 3–4 Minuten aus. Nach 30-minütigem Rühren wurde Toluol bei Atmosphärendruck abdestilliert. Wieder wurden 20 ml trockenes Toluol zugegeben und abdestilliert. Diese Destillation wurde noch 2 Mal durchgeführt. Die Lösung von Reagens in Toluol wurde unter Argon abkühlen gelassen.
Schritt II: Reduktion:
Eine Lösung von Keton 7 (0,88 g, 2,14 mmol) in trockenem THF (20 ml) wurde über Molekularsieb 2 Stunden getrocknet und zur vorstehenden Reagenslösung zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde unter Argon auf –30°C (CH₃CN, CO₂) abgekühlt, und Boran-Methylsulfid-Komplex (1,07 ml, 10,71 mmol) wurde tropfenweise unter Rühren zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei –30°C wurde das Reaktionsgemisch mit Methanol (10 ml) gequencht, mit Ether (100 ml) verdünnt, nacheinander mit gesättigtem NH₄Cl, NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert, wobei ein Rohprodukt (2,3 g) erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung von 10% Ether in Hexan an Silicagel gereinigt, wobei 770 mg 8 als farbloses Öl (87%) erhalten wurden.
Verfahren
TBDMSC1 (0,337 g, 2,23 mmol) und Imidazol (0,335 g, 4,65 mmol) wurden zur Lösung von 8 (0,770 g, 1,86 mmol) in DMF (20 ml) bei Raumtemperatur unter Argon zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3–4 Stunden gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch mit gesättigtem NH₄Cl gequencht wurde, wurde das Reaktionsgemisch mit Ether (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Das Rohöl wurde mittels Chromatographie unter Verwendung von 5% Ether in Hexan an Silicagel gereinigt, wobei 860 mg 9 als farbloses Öl (88%) erhalten wurden.
Verfahren
Schritt I: Erzeugung des Komplexes:
Verbindung 9 (0,840 g, 1,59 mmol) wurde unter Argon in trockenem CH₂Cl₂ (15 ml) gelöst, und Co₂(CO)₈ (0,653 g, 1,91 mmol) wurden dazu zugegeben und bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Kohlenmonoxid entwich langsam, und die Lösung wurde nach 5 Minuten dunkelbraun. Das Rühren wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur fortgesetzt.
Schritt II: Pauson Khand Cyclisierung:
CH₂Cl₂ wurde aus der vorstehenden Lösung abdestilliert. Der Komplex wurde in trockenem CH₃CN (50 ml) gelöst und die Lösung unter Argon 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, die Rohmasse wurde in Ether gelöst und schnell durch eine kurze Säule mit neutralem Aluminiumoxid geleitet, wobei 850 g hellbraunes Öl (96%) erhalten wurden.
Verfahren
Verbindung 10 (0,850 g, 1,53 mmol) wurde in absolutem Ethanol (50 ml) gelöst. Wasserfreies K₂CO₃ (0,020 g) und Pd/C (0,550 g, 10%, nass) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde bei 20 psi Druck 13 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt (800 mg) wurde mittels Chromatographie unter Verwendung von 10–30% Ether in Hexan an Silicagel gereinigt, wobei 440 mg farbloses Öl (67%) erhalten wurden.
Verfahren
Eine Lösung von Keton 11 (0,430 g) in 95% Ethanol wurde auf –10°C abgekühlt. 10% NaOH (6 ml) und NaBH₄ (0,080 g) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde bei –10°C 1 Stunde gerührt. Dann wurde nochmals ein val NaBH₄ (0,080 g) zugegeben und das Rühren weitere 5 Stunden bei –10°C fortgesetzt. Nach sorgfältigem Quenchen mit Eisessig wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das erhaltene Öl wurde in Ethylacetat gelöst, mit wässrigem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert, wobei 430 mg farbloses Öl (98%) erhalten wurden, das auf der DC einen einzelnen Fleck aufwies. Eine weitere Reinigung war nicht erforderlich.
Verfahren
Zu 400 mg (0,93 mmol) Verbindung 12, gelöst in Methanol (10 ml), wurde p-TsOH (20 mg) zugegeben, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis die DC die Vollständigkeit der Reaktion anzeigte (2 Stunden). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ gelöst, mit gesättigtem NaHCO₃ gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (30% Ether in Hexan als Eluent) gereinigt, wobei 250 mg 13 (78%) erhalten wurden.
Verfahren
n-BuLi (1,1 ml, 1,72 mmol) (1,6 M in Hexan) wurde tropfenweise zu einer kalten (–20°C) gerührten Lösung von Diphenylphosphin (0,28 g, 1,5 mmol) in wasserfreiem THF (8 ml) unter Argon zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur (20°C) erwärmt. Eine Lösung von Diol (13) (0,17 g, 0,49 mmol) in trockenem THF (0,6 ml) wurde tropfenweise zum Reaktionsgemisch zugegeben, und die gesamte Lösung wurde unter Rückfluss 3 Stunden erwärmt (DC zeigt Ausgangsmaterial), das Erwärmen wurde gestoppt, und das Reaktionsgemisch wurde wieder auf –20°C abgekühlt, und Diphenylphosphin (0,37 g, 1,96 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe von n-BuLi (1,5 ml, 2,38 mmol) (1,6 M in Hexan) unter Argon. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf 20°C erwärmt und dann unter Rückfluss 18 Stunden erwärmt. Die DC zeigt 80–90%-ige Umsetzung (14). Das Reaktionsgemisch wurde auf –5°C abgekühlt, und dann wurde eine wässrige Lösung von NaCl, welche 5% konzentriertes HCl enthielt, tropfenweise zugegeben, um die Reaktion zu quenchen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (50% EtOAc/Hex als Eluent) gereinigt, wobei 0,12 g Produkt (75%) erhalten wurde (22 mg des Ausgangsdiols wurden wiedergewonnen).
Verfahren
Eine Suspension von Verbindung (14) (0,12 g, 0,37 mmol), Chloracetonitril (0,56 g, 7,4 mmol) und K₂CO₃ (0,51 g, 3,7 mmol) in trockenem Aceton (15 ml) wurde unter Ar 20 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und Celite (0,5 g) wurde zugegeben. Nach dem Filtrieren des Gemisches wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 1 : 1 EtOAc/Hexan als Eluent gereinigt, wobei 0,12 g Produkt (95%) erhalten wurden.
Verfahren
Wässrige KOH (0,4 g, 7,12 mmol, Wasser 1,2 ml, 35%-ige Lösung) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung der Nitritverbindung (15) (0,072 g, 0,21 mmol) in Methanol (4 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss 3 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 10°C abgekühlt, verdünnte wässrige HCl wurde bis zu einem pH-Wert von 8 zugegeben, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Ethylacetat (20 ml) und wässrige NaCl-Lösung (10 ml) wurden zugegeben, und der pH-Wert des Reaktionsgemisches wurde durch Zugabe von 2%-iger HCl auf zwischen 2 und 3 sauer eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung einer Dichlormethanlösung, welche 3% Methanol und 0,1% Essigsäure enthielt, als Eluent gereinigt, wobei 0,076 g Produkt (95%) erhalten wurden.
Für den Fachmann wird offensichtlich sein, dass verschiedene Modifikationen und Variationen der Verfahren und neuen Zwischenverbindungen dieser Erfindung durchgeführt werden können. Daher ist beabsichtigt, dass die vorliegende Erfindung derartige Modifikationen und Variationen umfasst, mit der Maßgabe, dass sie innerhalb des Umfangs der Ansprüche und ihrer Entsprechungen im Anhang liegen.
Die Offenbarung aller vorstehend zitierten Veröffentlichungen ist hier ausdrücklich durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit aufgenommen, und zwar in gleichem Umfang, als ob sie einzeln durch Bezugnahme aufgenommen wären.

Claims

Stereoselektives Verfahren zur Herstellung einer Verbindung vom 9-Desoxy-PGF₁-Typ, umfassend die folgende Reaktion:
wobei der R₁ eine Alkohol-Schutzgruppe ist; wobei n 0, 1, 2 oder 3 ist; wobei Y₁ trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -CH₂(CH₂)_m- oder -C≡C- ist; m 1, 2 oder 3 ist; wobei R₇ folgendes bedeutet (1) -C_pH_2p-CH₃, wobei p eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5 ist; (2) eine Phenoxygruppe, gegebenenfalls substituiert durch 1, 2 oder 3 Chloratome, Floratome, Trifluormethylgruppen, (C₁-C₃)-Alkylreste oder (C₁-C₃)-Alkoxyreste, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Substituenten von einem Alkylrest verschieden sind, mit der Maßgabe, daß R₇ nur dann eine Phenoxygruppe oder substituierte Phenoxygruppe ist, wenn R₃ und R₄, gleich oder voneinander verschieden, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sind; (3) eine Phenyl-, Benzyl-, Phenylethyl- oder Phenylpropylgruppe, gegebenenfalls am aromatischen Ring durch 1, 2 oder 3 Chloratome, Fluoratome, Trifluormethylgruppen, (C₁-C₃)-Alkylreste oder (C₁-C₃)-Alkoxyreste substituiert, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Substituenten von einem Alkylrest verschieden sind; (4) cis-CH=CH-CH₂-CH₃; (5) -(CH₂)₂-CH(OH)-CH₃ oder (6) -(CH₂)₃-CH=C(CH₃)₂; wobei -C(L₁)-R₇ zusammengenommen folgendes bedeutet: (1) einen (C₄-C₇)-Cycloalkylrest, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 (C₁-C₅)-Alkylreste; (2) eine 2-(2-Furyl)ethylgruppe; (3) eine 2-(3-Thienyl)ethoxygruppe oder (4) eine 3-Thienyloxymethylgruppe; wobei M₁ α-OH:β-R₅ oder α-R₅:β-OH bedeutet, wobei R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist; wobei L₁ α-R₃:β-R₄, α-R₄:β-R₃ oder ein Gemisch von α-R₃:β-R₄ und α-R₄:β-R₃ ist, wobei R₃ und R₄, gleich oder voneinander verschieden, ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Fluoratom bedeuten, mit der Maßgabe, daß einer von R₃ und R₄ nur dann ein Fluoratom ist, wenn der andere ein Wasserstoff- oder Fluoratom ist.
Verfahren nach Anspruch 1, weiter umfassend die folgenden Schritte:
wobei R₁ eine unabhängig ausgewählte Alkohol-Schutzgruppe ist, m 1, 2 oder 3 ist und n 0, 1, 2 oder 3 ist.
Verfahren nach Anspruch 2, umfassend die folgenden Schritte:

wobei R₁, m und n wie in Anspruch 2 definiert sind.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei m 1 ist und n 0 ist.
Verbindung der Formel:
wobei Y₁ trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -CH₂(CH₂)_m- oder -C≡C- ist; m 1, 2 oder 3 ist; wobei n 0, 1, 2 oder 3 ist; wobei R₇ folgendes bedeutet: (1) -C_pH_2p-CH₃, wobei p eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5 ist, (2) eine Phenoxygruppe, gegebenenfalls substituiert durch 1, 2 oder 3 Chloratome, Floratome, Trifluormethylgruppen, (C₁-C₃)-Alkylreste oder (C₁-C₃)-Alkoxreste, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Substituenten von einem Alkylrest verschieden sind, mit der Maßgabe, daß R₇ nur dann eine Phenoxygruppe oder substituierte Phenoxygruppe ist, wenn R₃ und R₄, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sind, (3) eine Phenyl-, Benzyl-, Phenylethyl- oder Phenylpropylgruppe, gegebenenfalls am aromatischen Ring durch 1, 2 oder 3 Chloratome, Floratome; Trifluormethylgruppen, (C₁-C₃)-Alkylreste oder (C₁-C₃)-Alkoxyreste substituiert, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Substituenten von einem Alkylrest verschieden sind, (4) cis-CH=CH-CH₂-CH₃, (5) -(CH₂)₂-CH(OH)-CH₃, oder (6) -(CH₂)₃=CH=C(CH₃)₂; wobei -C(L₁)-R₇ zusammengenommen für folgendes stehen: (1) einen (C₄-C₇)-Cycloalkylrest, gegebenenfalls substituiert durch einen bis drei (C₁-C₅)-Alkylreste; (2) eine 2-(2-Furyl)ethylgruppe; (3) eine 2-(3-Thienyl)ethoxygruppe oder (4) eine 3-Thienyloxymethylgruppe; wobei M₁ für α-OH:β-R₅ oder α-R₅:β-OH steht, wobei R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet; wobei L₁ für α-R₃:β-R₄, α-R₄:β-R₃ oder ein Gemisch von α-R₃:β-R₄ und α-R₄:β-R₃ steht, wobei R₃ und R₄, die gleich oder voneinander verschieden, ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Fluoratom bedeuten, mit der Maßgabe, daß einer der Reste R₃ und R₄ nur dann ein Fluoratom ist, wenn der andere ein Wasserstoffatom oder Fluoratom ist.
Verbindung der Formel:
wobei Y₁ trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -CH₂(CH₂)_m- oder -C≡C- ist; m 1, 2 oder 3 ist; wobei n 0, 1, 2 oder 3 ist; wobei R₇ folgendes ist: (1) -C_pH_2p-CH₃, wobei p eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5 ist, (2) eine Phenoxygruppe, gegebenenfalls substituiert durch 1, 2 oder 3 Chloratome, Fluoratome, Trifluormethylgruppen, (C₁-C₃)-Alkylreste oder (C₁-C₃)-Alkoxyreste, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Substituenten von einem Alkylrest verschieden sind, mit der Maßgabe, daß R₇ nur dann eine Phenoxygruppe oder substituierte Phenoxygruppe ist, wenn R₃ und R₄, gleich oder voneinander verschieden, ein Wasserstoffatom oder, eine Methylgruppe sind, (3) eine Phenylgruppe, Benzylgruppe, Phenylethylgruppe oder Phenylpropylgruppe, gegebenenfalls am aromatischen Ring durch 1, 2 oder 3 Chloratome, Fluoratome, Trifluormethylgruppen, (C₁-C₃)-Alkylreste oder (C₁-C₃)-Alkoxyreste substituiert, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Substituenten von einem Alkylrest verschieden sind, (4) cis-CH=CH-CH₂-CH₃, (5) -(CH₂)₂-CH(OH)-CH₃ oder (6) -(CH₂)₃-CH=C(CH₃)₂, wobei -C(L₁)-R₇ zusammengenommen folgendes bedeutet: (1) einen (C₄-C₇)-Cycloalkylrest, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 (C₁-C₅)-Alkylreste; (2) eine 2-(2-Furyl)ethylgruppe, (3) eine 2-(3-Thienyl)ethoxygruppe oder (4) eine 3-Thienyloxymethylgruppe; wobei M₁ α-OH:β-R₅ oder α-R₅:β-OH ist, wobei R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist; wobei L₁ α-R₃:β-R₄, α-R₄:β-R₃ oder ein Gemisch von α-R₃:β-R₄ und α-R₄:β-R₃ ist, wobei R₃ und R₄, gleich oder voneinander verschieden, ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Fluoratom sind, mit der Maßgabe, daß einer der Reste R₃ und R₄ nur dann ein Fluoratom ist, wenn der andere ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom ist.
Verbindung der Formel:
wobei Y₁ trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -CH₂(CH₂)_m- oder -C≡C- ist; m 1, 2 oder 3 ist; wobei n 0, 1, 2 oder 3 ist; wobei R₇ folgendes ist: (1) -C_pH_2p-CH₃, wobei p eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5 ist, (2) eine Phenoxygruppe, gegebenenfalls substituiert durch 1, 2 oder 3 Chloratome, Fluoratome, Trifluormethylgruppen, (C₁-C₃)-Alkylreste oder (C₁-C₃)-Alkoxyreste, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Substituenten von einem Alkylrest verschieden sind, mit der Maßgabe, daß R₇ nur dann eine Phenoxygruppe oder substituierte Phenoxygruppe ist, wenn R₃ und R₄, gleich oder voneinander verschieden, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sind, (3) eine Phenylgruppe, Benzylgruppe, Phenylethylgruppe oder Phenylpropylgruppe, gegebenenfalls am aromatischen Ring durch 1, 2 oder 3 Chloratome, Fluoratome, Trifluormethylgruppen, (C₁-C₃)-Alkykeste oder (C₁-C₃)-Alkoxy reste substituiert, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Substituenten von einem Alkylrest verschieden sind, (4) cis-CH=CH-CH₂-CH₃, (5) -(CH₂)₂-CH(OH)-CH₃ oder (6) -(CH₂)₃-CH=C(CH₃)₂, wobei -C(L₁)-R₇ zusammengenommen folgendes bedeutet: (1) einen (C₄-C₇)-Cycloalkylrest, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 (C₁-C₅)-Alkylreste; (2) eine 2-(2-Furyl)ethylgruppe, (3) eine 2-(3-Thienyl)ethoxygruppe oder (4) eine 3-Thienyloxymethylgruppe; wobei M₁ α-OH:β-R₅ oder α-R₅:β-OH ist, wobei R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist; wobei L₁ α-R₃:β-R₄, α-R₄:β-R₃ oder ein Gemisch von α-R₃:β-R₄ und α-R₄:β-R₃ ist, wobei R₃ und R₄, gleich oder voneinander verschieden, ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Fluoratom sind, mit der Maßgabe, daß einer der Reste R₃ und R₄ nur dann ein Fluoratom ist, wenn der andere ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom ist.
Verbindung der Formel:
wobei R₁ eine Alkohol-Schutzgruppe ist; wobei n 0, 1, 2 oder 3 ist; wobei Y₁ trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -CH₂(CH₂)_m- oder -C≡C- ist; m 1, 2 oder 3 ist; wobei R₇ folgendes ist: (1) -C_pH_2p-CH₃, wobei p eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5 ist, (2) eine Phenoxygruppe, gegebenenfalls substituiert durch 1, 2 oder 3 Chloratome, Fluoratome, Trifluormethylgruppen, (C₁-C₃)-Alkykeste oder (C₁-C₃)-Alkoxyreste, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Substituenten von einem Alkyl rest verschieden sind, mit der Maßgabe, daß R₇ nur dann eine Phenoxygruppe oder substituierte Phenoxygruppe ist, wenn R₃ und R₄, gleich oder voneinander verschieden, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sind, (3) eine Phenylgruppe, Benzylgruppe, Phenylethylgruppe oder Phenylpropylgruppe, gegebenenfalls am aromatischen Ring durch 1, 2 oder 3 Chloratome, Floratome, Trifluormethylgruppen, (C₁-C₃)-Alkylreste oder (C₁-C₃)-Alkoxyreste substituiert, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Substituenten von einem Alkylrest verschieden sind, (4) cis-CH=CH-CH₂-CH₃; (5) -(CH₂)₂-CH(OH)-CH₃ oder (6) -(CH₂)₃-CH=C(CH₃)₂, wobei -C(L₁)-R₇ zusammengenommen folgendes bedeutet: (1) einen (C₄-C₇)-Cycloalkylrest, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 (C₁-C₅)-Alkylreste; (2) eine 2-(2-Furyl)ethylgruppe, (3) eine 2-(3-Thienyl)ethoxygruppe oder (4) eine 3-Thienyloxymethylgruppe; wobei M₁ α-OH:β-R₅ oder α-R₅:β-OH ist, wobei R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist; wobei L₁ α-R₃:β-R₄, α-R₄:β-R₃ oder ein Gemisch von α-R₃:β-R₄ und α-R₄:β-R₃ ist, wobei R₃ und R₄, gleich oder voneinander verschieden, ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Fluoratom sind, mit der Maßgabe, daß einer der Reste R₃ und R₄ nur dann ein Fluoratom ist, wenn der andere ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom ist.
Verbindung der Formel
wobei R₁ eine Alkohol-Schutzgruppe ist; wobei n 0, 1, 2 oder 3 ist; wobei Y₁ trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -CH₂(CH₂)_m- oder -C≡C- ist; m 1, 2 oder 3 ist; wobei R₇ folgendes ist: (1) -C_pH_2p-CH₃, wobei p eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5 ist, (2) eine Phenoxygruppe, gegebenenfalls substituiert durch 1, 2 oder 3 Chloratome, Fluoratome, Trifluormethylgruppen, (C₁-C₃)-Alkykeste oder (C₁-C₃)-Alkoxyreste, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Substituenten von einem Alkylrest verschieden sind, mit der Maßgabe, daß R₁ nur dann eine Phenoxygruppe oder substituierte Phenoxygruppe ist, wenn R₃ und R₄, gleich oder voneinander verschieden, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sind, (3) eine Phenylgruppe, Benzylgruppe, Phenylethylgruppe oder Phenylpropylgruppe, gegebenenfalls am aromatischen Ring durch 1, 2 oder 3 Chloratome, Fluoratome, Trifluormethylgruppen, (C₁-C₃)-Alkylreste oder (C₁-C₃)-Alkoxyreste substituiert, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Substituenten von einem Alkylrest verschieden sind, (4) cis-CH=CH-CH₂-CH₃, (5) -(CH₂)₂-CH(OH)-CH₃ oder (6) -(CH₂)₃-CH=C(CH₃)₂, wobei -C(L₁)-R₇ zusammengenommen folgendes bedeutet: (1) einen (C₄-C₇)-Cycloalkylrest, gegebenenfalls substituiert durch ein bis drei (C₁-C₅)-Alkylreste; (2) eine 2-(2-Furyl)ethylgruppe, (3) eine 2-(3-Thienyl)ethoxygruppe oder (4) eine 3-Thienyloxymethylgruppe; wobei M₁ α-OH:β-R₅ oder α-R₅:β-OH ist, wobei R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist; wobei L₁ α-R₃:β-R₄, α-R₄:β-R₃ oder ein Gemisch von α-R₃:β-R₄ und α-R₄:β-R₃ ist, wobei R₃ und R₄, gleich oder voneinander verschieden, ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Fluoratom sind, mit der Maßgabe, daß einer der Reste R₃ und R₄ nur dann ein Fluoratom ist, wenn der andere ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom ist.