CN103193627B - 一种***素类似物的晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

一种***素类似物的晶型及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种结构式如I所示的化合物的一种晶型A及其制备方法和用途。所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角有特征峰：2.9±0.2°，13.6±0.2°，17.3±0.2°和18.6±0.2°；

Description

一种***素类似物的晶型及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及化学制药领域，尤其涉及一种***素类似物的晶型及其制备方法和用途。
背景技术
曲前列环素(UT15，Treprostinil)为新一类治疗肺动脉高血压的药物。其结构如式I所示：
肺动脉高压(PAH)是以肺小动脉的血管痉挛、内膜增生和重构为主要特征的一种疾病。肺小动脉的血管增生和重构导致肺血管阻力进行性增加，最终引起右心室功能衰竭和死亡。
依前列醇(Flolan)是美国食物药品管理局(FDA)批准第一种用于治疗PAH的前列环素类药物。依前列醇在循环中的半衰期约3～5min，需要静脉持续给药，且输注前要低温保存。
Treprostinil是依前列醇的类似物，在生理条件下该化合物稳定，是首次开发的持续皮下注射药物。与静脉用依前列醇相比，皮下注射treprostinil显得更安全、方便。现在FDA也有吸入制剂上市。曲前列环素在美国专利第4306075号中被首次描述。曲前列环素和其他前列环素衍生物已按照Moriarty等人在J.Org.Chem.2004，69，1890-1902、DrugoftheFuture，2001，26(4)，364-374，美国专利第6441245号、第6528688号、第6765117号、第6809223号和第6756117号中所描述的来制备。
美国专利第5153222号描述了适用曲前列素治疗肺动脉高压。曲前列素被批准用于静脉注射和皮下注射，后者避免了与持续静脉内置管有关的败血症事件。美国专利第6521212号和第6756033号描述了通过吸入服用曲前列素治疗肺动脉高血压、外周血管疾病和其他疾病及症状。美国专利第6803386号公开了服用曲前列素治疗癌症。美国专利申请公开第2005/0165111号公开了曲前列素治疗缺血性病变。美国专利第7199157号公开了曲前列素改善肾功能。美国专利申请公开第2005/0282903号公开了曲前列素治疗神经性足部溃疡。美国申请第12/028471号公开了曲前列素治疗肺纤维化。美国专利第6054486号公开了用曲前列素治疗外周血管疾病。美国专利申请第11/873645号公开了包括曲前列素的联合疗法。美国申请公开第2008/0200449号公开了使用计量剂量吸入器递送曲前列素。美国申请公开第2008/0280986公开了用曲前列素治疗间质性肺病。美国申请第12/028471号公开了用曲前列素治疗哮喘。美国专利第7417070号、第7384978号和美国申请公开第2007/0078095号、第2005/0282901号和第2008/0249167号描述了曲前列素和其他前列环素的类似物的口服剂型。
已有的技术中对Treprostinil的结晶纯化的报道较少，其中文献(J.Org.Chern.2004，69，1890-1902)报道了一种UT15的乙醇-水体系重结晶方法，WO2009137066对一水合曲前列素进行了报导，两种结晶都采用乙醇和水***，方法类似。发明人参照类似文献(J.Org.Chern.2004，69，1890-1902)报道的方法制备化合物I的粗品，得到微黄色胶状固体后，难以过滤或减压浓缩完全除去残留溶剂。然后选用乙醇-水体系进行重结晶，再减压干燥，仍然得到一极其粘稠的物质，并且无论存放到低温度(-20℃至0℃)下，均是粘稠状的物质，未发生任何的固化或晶体化。
通常***素类化合物稳定性较差，需要保存在-20℃以下，从化合物稳定性和纯度的方面考虑，本领域迫切需要获得了一种化合物I的稳定晶型。
发明内容
本发明旨在提供一种化合物I的稳定的新晶型。
本发明的另一个目的是提供所述化合物I的新晶型的制备方法。
本发明的再一个目的是提供所述化合物I的新晶型的用途。
本发明的第四个目的是提供一种含有所述化合物I的新晶型的药物组合物及用途。
在本发明的第一方面，提供了一种化合物的晶型A，所述化合物的结构如式I所示，所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角有特征峰：2.9±0.2°，13.6±0.2°，17.3±0.2°和18.6±0.2°；
较佳地，所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角可能还有特征峰：21.8±0.2°。
上述本发明提供的化合物的晶型A的差示扫描量热法图谱(DSC)上在123℃-128℃有最大峰值；较佳地，在125℃具有最大峰值；更佳地，所述晶型A有如图2所示的差示扫描量热法图谱(DSC)。
上述本发明提供的化合物的晶型A有如图3所示的红外光谱。
在本发明的第二方面，提供了一种如上所述的本发明提供的化合物的晶型A的制备方法，所述的方法包括步骤：
(1)将如式I所示化合物的粗品和选自下述溶剂1中的一种或多种溶剂混合，得到溶液1：甲醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯和乙酸叔丁酯；
(2)搅拌并使溶液1降温或加入溶剂2，得到如上所述的本发明提供的化合物I的晶型A，其中溶剂2选自以下的一种或多种的混合：水、C5-C8烷烃。
在上述制备方法的步骤(1)中，所述混合温度在0-80℃；较佳地，为20-50℃；更佳地，为30-50℃。
在上述制备方法的步骤(1)中，所述如式I所示化合物的粗品和溶剂1的混合重量体积比为1∶0.5-50(g∶ml)；较佳地，为1∶0.5-20(g∶ml)；更佳地，为1∶1-5(g∶ml)。
在上述制备方法的步骤(2)中，降温至零下25℃至25℃；较佳地，为零下5℃至5℃；更佳地，为零下2℃至2℃。
在上述制备方法的步骤(2)中，降温后搅拌5-50小时；较佳地，为10-30小时；更佳地，为12-25小时。
在上述制备方法的步骤(2)中加入的溶剂2和步骤(1)中所加入的溶剂1的体积比为0.1-1∶1；较佳地，为0.2-0.8∶1；更佳地，为0.4-0.6∶1。
在上述制备方法的步骤(2)加入溶剂2后降温至1-10℃，然后搅拌5-50小时；较佳地，降温至3-7℃，搅拌10-30小时。
在本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物中含有如上所述的本发明提供的化合物的晶型A和药学上可接受的载体。
在本发明的第四方面，提供了一种如上所述的本发明提供的化合物的晶型A的用途，用于制备治疗肺动脉高血压和外周血管疾病的药物组合物。
据此，本发明获得了一种化合物I的稳定晶型。
附图说明
图1显示了本发明实施例制备得到的化合物I晶型A的X-射线粉末衍射图；
峰号 2θ d(A) I％(相对强度)
1 2.960 29.8272 100
2 6.520 13.5453 10.3
3 13.520 6.5437 22.8
4 17.319 5.1159 24.5
5 18.581 4.7713 26.6
6 21.722 4.0880 18.3
图2显示了本发明实施例制备得到的化合物I晶型A的差示扫描量热法图(DSC)。
图3显示了本发明实施例制备得到的化合物I晶型A的红外光谱(IR)。
图4显示了本发明对比例制备得到的化合物I晶型的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
发明人通过深入研究，发现化合物I在甲醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯和乙酸叔丁酯或其混合中形成均相溶液后，然后进行结晶，并通过变换结晶温度、摩尔浓度、冷却速率或搅拌情况等因素，发现化合物I析出单一晶型A。或在：甲醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯和乙酸叔丁酯或其混合中形成均相溶液后，然后用不良溶剂，如戊烷、正己烷、环己烷、庚烷、或其混合物或水将化合物I溶液进行稀释后，然后进行结晶，并通过变换结晶温度、摩尔浓度、冷却速率或搅拌情况、结晶时间等因素，发现化合物I析出单一晶型A，进一步说明了晶型A是一种稳定的晶型，且这种方法的结晶收率高。
如本文所用，化学式或名称应当包括所有的光学和立体异构体，以及存在这些异构体和混合物的消旋混合物。
化合物I晶型A
发明人通过深入研究与探讨，惊人地发现，当化合物与极性溶剂混合形成均相溶液后，然后通过变换溶液结晶温度、摩尔浓度、搅拌情况等因素，或化合物与极性溶剂混合形成均相溶液后，然后用不良溶剂进行稀释后，通过变换溶液结晶、摩尔浓度、搅拌情况等因素，均能够得到一种化合物I的晶型A，这说明了晶型A是一种独特的优势晶型。发明人然后通过简单的干燥方式，即能得到低残留溶剂和甚至不含有残留溶剂的化合物I的样品。因而避免了上述残留溶剂超标的缺陷，同时也避免了取样和分装困难的缺陷。发明人又惊奇地发现化合物I晶型A具有独特的稳定性，有利于保存。
本发明提供了一种如式I所示化合物的晶型A，并采用多种方式和仪器对其性质进行了研究。
“X射线粉末衍射”，又称“X射线多晶衍射(XRPD)”是目前用于测定晶型构造(即晶型)的常用试验方法。采用X射线粉末衍射仪，在X射线透过晶型时产生一系列衍射图谱，该图谱中不同的衍射线及其强度由一定结构的原子团所决定，由此确定晶型的具体晶型结构。
测定晶型的X射线粉末衍射的方法在本领域中是已知的。例如使用BrukerD8Advanced型号的X射线粉末衍射仪，以2°每分钟的扫描速度，采用铜辐射靶获取图谱。
本发明的化合物I晶型A具有特定的晶型形态，在X-射线粉末衍射(XRPD)图中具有特定的特征峰。具体而言，本发明的化合物I晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角有特征峰：：2.9±0.2°，13.6±0.2°，17.3±0.2°和18.6±0.2°；较佳地，在下述2θ角可能还有特征峰：21.8±0.2°。最佳地，所述具有与图1基本一致的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
“示差扫描量热分析”，又称“差示量热扫描分析”(DSC)是在加热过程中，测量被测物质与参比物之间的能量差与温度之间关系的一种技术。DSC图谱上的峰位置、形状和峰数目与物质的性质有关，故可以定性地用来鉴定物质。本领域常用该方法来检测物质的相变温度、玻璃化转变温度、反应热等多种参数。
DSC测定方法在本领域中是已知的。例如可使用DSCQ20示差扫描量热分析仪，以10℃每分钟的升温速率，从25℃升温至200℃，获得晶型的DSC扫描图谱。
在本发明的一个实施方式中，采用DSC测得用本发明方法获得的化合物I晶型A在120-130℃附近具有最大峰值，优选在124.84℃具有最大峰值，更优选本发明的化合物I晶型A具有与图2基本一致的DSC图谱。
也可采用红外图谱法(IR)来确定晶型结构，其测定方法在本领域中是已知的。例如可采用PESpectrumOneB，以KBr∶样品＝200∶1压片，并在400～4000cm-1范围扫描。本发明化合物I的晶型A的红外图谱显示以下波数有特征峰：3432.44cm-1，3380.48cm-1，3307.00cm-1，2929.82cm-1，2854.72cm-1，2590.52cm-1，1936.53cm-1，1740.01cm-1，1711.90cm-1，1607.45cm-1，1584.91cm-1，1469.58cm-1，1423.93cm-1，1327.64cm-1，1310.81cm-1，1258，89cm-1，1147.72cm-1，1122.09cm-1，1082.36cm-1，1026.45cm-1，890.36cm-1，788.35cm-1，776.19cm-1，737.98cm-1，优选具有与图3基本一致的红外图谱。
化合物I晶型A的制备方法
本发明还提供了式I所示化合物的晶型A的制备方法。
在本发明提供的一种实施方式中，式I化合物的晶型A的制备方法包括以下步骤：
(1)将如式I所示化合物的粗品和溶剂1混合，得到溶液1；所述的溶剂1选自下组：甲醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、和/或乙酸叔丁酯；
(2)使溶液1降温或加入溶剂2并搅拌，使式I化合物的晶型A析出。
步骤(1)中，所述混合应当在溶剂1的沸点以下进行，较佳地在0-80℃；优选20-50℃；更优选30-50℃。
步骤(1)中，式I所示化合物的粗品和溶剂1的混合比例(重量体积比)为1∶0.5-50(g∶ml)；优选1∶0.5-20(g∶ml)；更优选1∶1-5(g∶ml)。
步骤(1)中，溶液1是式I所示化合物的粗品和溶剂1充分混合、溶解后形成的均相溶液。
步骤(2)中所述的降温所至温度应当不低于溶液1的熔点，可以比步骤(1)的混合温度低25-80℃，较佳地降温至零下25℃至25℃；更佳地为零下5℃至5℃；最佳地为零下2℃至2℃。
溶剂2选自以下的一种或多种的混合：水、C5-C8烷烃；较佳地选自：正己烷，正庚烷，环己烷，甲叔醚，和/或石油醚。
步骤(2)中加入的溶剂2和步骤(1)中所加入的溶剂1的体积比为0.1-1∶1；优选0.2-0.8∶1；更优选0.4-0.6∶1。
在步骤(2)加入溶剂2后降温至1-10℃，然后搅拌5-50小时；优选降温至3-7℃，搅拌10-30小时。
在所述实施方式中，更佳地，在步骤(2)使式I化合物的晶型A析出后还包括步骤(3)：进行过滤，然后使用溶剂1洗涤滤饼，减压干燥得到式I化合物的晶型A的固体。
步骤(3)中的洗涤可以使用本领域的常规方法进行，目的是为了去除少量杂质，即洗涤除去粘附在晶体表面上杂质。
化合物I晶型A的用途
本发明提供的式I化合物的晶型A稳定性好，可以作为原料药用于治疗肺动脉高血压和外周血管疾病。
所述的药物包括式I化合物的晶型A和药学上可接受的载体。所述药物可以根据不同给药途径而制备成各种剂型。这些剂型以下面方式之一施用：口服、喷雾吸入、透皮吸收等。另外需要指出，本发明式I化合物的晶型A的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物活性强度、服用、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。
如本文所用，“如式I所示化合物的粗品”是指用本领域已了解的方法制备得到的无定形态的式I所示化合物，较佳地可依据文献J.Org.Chern.2004，69，1890-1902报道的制备方法，以(1R，2R，3aS，9aS)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1-[(3S)-3-羟基辛]-1H-苯基[f]茚-2，5-二醇为起始原料，不经过纯化得到如式I所示化合物的粗品。
如本文所用，“HPLC纯度”是指将制备得到的结构式如I所示的化合物产品，经过HPLC检测，根据所得到的色谱图谱，进行面积归一法而得到的如式I所示化合物的峰面积在所有峰面积总和中所占有的百分数。
色谱柱：4.6×250mm5μm的C18柱；流速：2ml/min；进样量：10μl；柱温：35℃；检测波长：217nm；流动相：乙腈/水/三氟乙酸；检测限：10ng。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在Remington’sPharmaceuticalSciences(MackPub.Co.，N.J.1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。在组合物中药学上可接受的载体可包括液体，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如崩解剂、润湿剂、乳化剂、pH缓冲物质等。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1、本发明提供的式I化合物的晶型A具有独特的稳定性。
2、由于本发明提供了一种特定的晶型，因而避免了式I化合物低温保存的缺陷。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
下述实施例提及的HPLC检测方法如下：
色谱柱：4.6×250mm5μm的C18柱；流速：2ml/min；进样量：10μl；柱温：35℃；检测波长：217nm；流动相：乙腈/水/三氟乙酸；洗脱条件：水(60％)∶乙腈(40％)∶三氟乙酸(0.1％)；检测限：10ng
下述实施例提及的纯度都是HPLC纯度。
实施例1
制备化合物I粗品
参照文献J.Org.Chern.2004，69，1890-1902报道的制备方法，以(1R，2R，3aS，9aS)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1-[(3S)-3-羟基辛]-1H-苯基[f]茚-2，5-二醇为起始原料，不经过纯化得到化合物I的粗品41g。
对比例2
参照文献J.Org.Chern.2004，69，1890-1902报道的结晶方法，取1.0g粗品以乙醇/水＝1∶1的条件进行结晶，结果得到胶状的固体0.71g。纯度为99.23％，X-射线粉末衍射图见图4。
对比例3
参照文献WO2009137066报道的结晶和干燥的方法，取1.0g粗品制备得到0.73g，结果同样得到的是胶状的固体。纯度为99.39％。
实施例4
制备化合物I晶型A
于25ml茄形瓶中，加入实施例1获得的化合物I粗品(1.0g)和甲醇(1.0ml)，升温到30℃溶解，形成均相溶液，然后缓慢加入纯水(0.6ml)，降温到5℃搅拌10h，过滤，5℃的10％甲醇水溶液洗涤2-3次，干燥得到0.91g结晶固体。X-射线粉末衍射图见图1，差示扫描量热法图(DSC)见图2，红外光谱图见图3，HPLC纯度99.90％。有机残留：甲醇0.04％(质量收率：91％)
实施例5
制备化合物I晶型A
于25ml茄形瓶中，加入实施例1获得的化合物I粗品(1.0g)和乙酸乙酯(5.0ml)，升温到40℃溶解，形成均相溶液，然后缓慢降温到0℃搅拌12h，过滤，0℃的乙酸乙酯洗涤2-3次，干燥得到0.85g结晶固体。X-射线粉末衍射图与图1一致，差示扫描量热法图(DSC)与图2一致，红外光谱图与图3一致，HPLC纯度99.74％。有机残留：乙酸乙酯0.03％(质量收率：85％)
实施例6
制备化合物I晶型A
于25ml茄形瓶中，加入实施例1获得的化合物I粗品(1.0g)和乙酸乙酯(4.0ml)，升温到约40℃溶解，并于该温度滴加正己烷(2ml)，然后降温到3℃搅拌20h，过滤，5℃的乙酸乙酯和正己烷(1∶1)洗涤2-3次，干燥得到0.98g结晶固体。X-射线粉末衍射图与图1一致，差示扫描量热法图(DSC)与图2一致，红外光谱图与图3一致，HPLC纯度99.50％。有机残留：乙酸乙酯0.04％，正己烷0.01％.(质量收率：98％)
实施例7
制备化合物I晶型A
于25ml茄形瓶中，加入实施例1获得的化合物I粗品(1.0g)和乙酸乙酯(3.0ml)，升温到50℃溶解，形成均相溶液，并于该温度滴加正庚烷(1.2ml)，然后缓慢降温到7℃搅拌30h，过滤，5℃的乙酸乙酯和正己烷(2∶1)洗涤2-3次，干燥得到0.68g结晶固体。X-射线粉末衍射图与图1一致，差示扫描量热法图(DSC)与图2一致，红外光谱图与图3一致，HPLC纯度99.80％。(质量收率：68％)
实施例8
制备化合物I晶型A
于25ml茄形瓶中，加入实施例1获得的化合物I粗品(1.0g)和乙酸甲酯(3.5ml)，升温到40℃溶解，形成均相溶液，然后缓慢降温到零下2℃搅拌25h，过滤，0℃的乙酸甲酯洗涤2-3次，干燥得到0.84g结晶固体。X-射线粉末衍射图与图1一致，差示扫描量热法图(DSC)与图2一致，红外光谱图与图3一致，HPLC纯度99.80％。(质量收率：84％)
实施例9
制备化合物I晶型A
于25ml茄形瓶中，加入实施例1获得的化合物I粗品(1.0g)和乙酸异丙酯(3.0ml)，升温到50℃溶解，形成均相溶液，并于该温度滴加环己烷(0.6ml)，然后缓慢降温到5℃搅拌30h，过滤，5℃的乙酸异丙酯和环己烷(2∶1)洗涤2-3次，干燥得到0.72g结晶固体。X-射线粉末衍射图与图1一致，差示扫描量热法图(DSC)与图2一致，红外光谱图与图3一致，HPLC纯度99.50％。(质量收率：72％)
实施例10
制备化合物I晶型A
于25ml茄形瓶中，加入实施例1获得的化合物I粗品(1.0g)和乙酸乙酯(4.0ml)，升温到40℃溶解，形成均相溶液，并于该温度滴加甲叔醚(0.8ml)，然后缓慢降温到零下5℃搅拌20h，过滤，5℃的乙酸乙酯和甲叔醚(2∶1)洗涤2-3次，干燥得到0.86g结晶固体。X-射线粉末衍射图与图1一致，差示扫描量热法图(DSC)与图2一致，红外光谱图与图3一致，HPLC纯度99.55％。(质量收率：86％)
实施例11
制备化合物I晶型A
于25ml茄形瓶中，加入实施例1获得的化合物I粗品(1.0g)和乙酸叔丁酯(3.0ml)，升温到50℃溶解，形成均相溶液，并于该温度滴加石油醚(1.2ml)，然后缓慢降温到5℃搅拌30h，过滤，5℃的乙酸叔丁酯和石油醚(2∶1)洗涤2-3次，干燥得到0.80g结晶固体。X-射线粉末衍射图与图1一致，差示扫描量热法图(DSC)与图2一致，红外光谱图与图3一致，HPLC纯度99.62％。(质量收率：80％)
实施例12
制备化合物I晶型A
于25ml茄形瓶中，加入实施例1获得的化合物I粗品(0.1g)和乙腈(4.5ml)，升温到50℃溶解，形成均相溶液，然后缓慢降温到2℃搅拌10h，过滤，0℃的乙腈洗涤2次，干燥得到0.85g结晶固体。X-射线粉末衍射图与图1一致，差示扫描量热法图(DSC)与图2一致，红外光谱图与图3一致，HPLC纯度99.60％。(质量收率：85％)
实施例13
稳定性比较
取实施例2、实施例3和实施例4制备得到的化合物I，分别在40℃进行稳定性试验。结果表明，化合物I晶型A在0℃密封保存12个月，HPLC显示未发生任何降解，20℃密封保存6个月和40℃密封存放2个月，HPLC同样显示未发生任何降解。这说明了本发明方法制备的化合物I晶型A具有独特的稳定性。
实施例14
药物组合物
将上述实施例2制备得到的化合物I晶型A样品(17.4mg)、与氯化钠(189mg)、柠檬酸钠(183mg)、氢氧化钠(5.8mg)、1N盐酸(117mg)混合于20ml纯水中，再用纯水调节体积至29ml，分成10等分，分别装入10支3ml安瓿瓶中。每支装入雾化吸入器中用于吸入治疗肺动脉高血压或外周血管疾病。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (21)

1.一种化合物的晶型A，所述化合物的结构如式Ⅰ所示，所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图如图1所示；
2.如权利要求1所述化合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A的差示扫描量热法图谱(DSC)上在123℃-128℃有最大峰值。
3.如权利要求1所述化合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A的差示扫描量热法图谱(DSC)上在125℃具有最大峰值。
4.如权利要求3所述化合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A有如图2所示的差示扫描量热法图谱(DSC)。
5.如权利要求1所述化合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A有如图3所示的红外光谱。
6.一种如权利要求1所述化合物的晶型A的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(1)将如式Ⅰ所示化合物的粗品和选自下述溶剂1中的一种或多种溶剂混合，混合温度在0-80℃，得到溶液1：甲醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯和乙酸叔丁酯，所述如式Ⅰ所示化合物的粗品和溶剂1的混合重量体积比为1:0.5－50(g:ml)；
(2)搅拌并使溶液1降温至零下25℃至25℃，得到如权利要求1－5任一所述的化合物的晶型A；或者
向溶液1中加入溶剂2，加入的溶剂2和步骤(1)中所加入的溶剂1的体积比为0.1－1:1，得到如权利要求1－5任一所述的化合物的晶型A，其中溶剂2选自以下的一种或多种的混合：水、C5-C8烷烃。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述混合温度在20－50℃。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述混合温度在30－50℃。
9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述如式Ⅰ所示化合物的粗品和溶剂1的混合重量体积比为1:0.5－20(g:ml)。
10.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述如式Ⅰ所示化合物的粗品和溶剂1的混合重量体积比为1:1－5(g:ml)。
11.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，降温至零下5℃至5℃。
12.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，降温至零下2℃至2℃。
13.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，降温后搅拌5－50小时。
14.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，降温后搅拌10－30小时。
15.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，降温后搅拌12－25小时。
16.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中加入的溶剂2和步骤(1)中所加入的溶剂1的体积比为0.2－0.8:1。
17.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中加入的溶剂2和步骤(1)中所加入的溶剂1的体积比为0.4－0.6:1。
18.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)加入溶剂2后降温至1－10℃，然后搅拌5－50小时。
19.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)加入溶剂2后降温至3－7℃，然后搅拌10－30小时。
20.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中含有如权利要求1所述化合物的晶型A和药学上可接受的载体。
21.一种如权利要求1所述化合物的晶型A的用途，其特征在于，用于制备治疗肺动脉高血压和外周血管疾病的药物组合物。
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