ES2223827T3 - Derivados de tiofeno utiles como agentes anticancerigenos. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de **fórmula** o una sal, profármaco o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, fórmula en la que X es N, CH o C(CN); Y es N, CH, CF, o NO; R1 es H o alquilo C1-C6; R2 es heterociclo de 5 a 13 miembros, grupo R2 que está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R5; cada R5 es independientemente seleccionado entre halo, ciano, trifluorometoxilo, trifluorometilo, -C(O)R8, - NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, -SO2NR6R7, - SO2R6, -NR6SO2R7, -NR6SO2NR9R10, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -(CH2)jO(CH2)qNR6R7, - (CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tOR9, -S(O)j(alquilo C1-C6), - (CH2)t-(arilo C6-C10), -(CH2)t(heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)q(heterociclo de 5 a 10 miembros), -C(O)(CH2)t(heterociclo de 5 a 10 miembros), - (CH2)jNR7(CH2)qNR6R7, -(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7, - (CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8, -(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9, - (CH2)jNR7(CH2)qS(O)j(alquilo C1-C6), -(CH2)jNR7(CH2)tR6, - SO2(CH2)t(arilo C6-C10), y -SO2(CH2)t(heterociclo de 5 a 10 miembros), en los que j es un número entero de 0 a 2, t es un número entero de 0 a 6, q es un número entero de 2 a 6, los restos -(CH2)q- y -(CH2)t- de los grupos R5 precedentes incluyen opcionalmente un doble o triple enlace carbono-carbono cuando t es un número entero de 2 a 6, y los restos alquilo, arilo y heterociclo de los grupos R5 precedentes están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, ciano, trifluorometilo, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, - C(O)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, -SO2R6, -SO2NR6R7, alquilo C1-C6, -(CH2)t(heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9, y -(CH2)tOR9, en los que t es un número entero de 0 a 6, y q es un número entero de 2 a 6.

Description

Derivados de tiofeno útiles como agentes anticancerígenos.

Este invento se refiere a nuevos derivados de tiofeno que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como cánceres, en mamíferos. Este invento se refiere también a un método para utilizar dichos compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamíferos, especialmente en seres humanos, y a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos.

En las siguientes publicaciones de patente se hace referencia a compuestos que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas: WO 97/49688, WO 98/23613, EP 837063, WO 97/49700, patente de EE.UU. número US 5.747.498 (presentada el 28 de Mayo de 1.996), publicación de solicitud de patente internacional PCT número WO 96/40142 (publicada el 19 de Diciembre de 1.996), publicación de solicitud de patente internacional PCT número WO 97/13771 (publicada el 17 de Abril de 1.997), publicación de solicitud de patente internacional PCT número WO 95/23141 (publicada el 31 de Agosto de 1.995), y patente de EE.UU. número US 6.492.383. En el Documento WO 99/24440 se describen derivados de tiofeno útiles como agentes anticancerosos.

Es sabido que una célula puede volverse cancerosa en virtud de la transformación de una parte de su DNA en un oncogén (es decir, un gen que, tras su activación, conduce a la formación de células tumorales malignas). Muchos oncogenes codifican proteínas que son tirosina quinasas aberrantes capaces de causar una transformación celular. Alternativamente, la sobreexpresión de una tirosina quinasa protooncogénica normal puede dar también lugar a trastornos proliferativos, dando a veces lugar a un fenotipo maligno.

Las tirosina quinasas asociadas a receptores son enzimas grandes que atraviesan la membrana celular y poseen un dominio ligante extracelular para factores de crecimiento tales como el factor de crecimiento epidérmico, un dominio transmembranal, y una parte intracelular que actúa como una quinasa para fosforilar un resto de tirosina específico en proteínas y, de ese modo, influir en la proliferación celular. Las tirosina quinasas precedentes pueden ser clasificadas como quinasas asociadas a receptores (por ejemplo, EGFR, PDGFR, FGFR y erbB2) o no receptores (por ejemplo, c-src y bcr-abl) de factores de crecimiento. Es sabido que dichas quinasas se expresan aberrantemente a menudo en cánceres humanos comunes, tales como el cáncer de mama, el cáncer gastrointestinal, tal como el cáncer de colon, recto o estómago, la leucemia, y el cáncer de ovario, bronquial o pancreático. Se ha implicado una actividad erbB2 aberrante en los cánceres de mama, de ovario, pulmonar de células no pequeñas, pancreático, gástrico y de colon. Se ha mostrado también que el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR; del inglés, epidermal growth factor receptor) está mutado o sobreexpresado en muchos cánceres humanos, tales como los cánceres de cerebro, de pulmón, de células escamosas, de vejiga, gástrico, de mama, de cabeza y cuello, esofágico, ginecológico y de tiroides. Por lo tanto, se cree que los inhibidores de tirosina quinasas asociadas a receptores, tales como los compuestos del presente invento, son útiles como inhibidores selectivos del desarrollo de células cancerosas de mamíferos.

Se ha mostrado también que los inhibidores del EGFR pueden ser útiles en el tratamiento de la pancreatitis y la enfermedad renal (tal como la glomerulonefritis proliferativa y la enfermedad renal causada por diabetes), y pueden reducir la implantación exitosa de blastocitos y, por lo tanto, ser útiles como anticonceptivos (véase la publicación de solicitud internacional PCT número WO 95/19970, publicada el 27 de Julio de 1.995).

Es sabido que factores de crecimiento polipeptídicos tales como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF; del inglés, vascular endothelial growth factor), que tienen una elevada afinidad por el receptor humano que contiene dominio- -inserción kinasa (KDR), o por el receptor murino ligado a la quinasa hepática fetal 1 (FLK-1; del inglés, fetal liver kinase 1), han sido asociados con la proliferación de células endoteliales y, más particularmente, con la vasculogénesis y la angiogénesis (véase la publicación de solicitud internacional PCT número WO 95/21613, publicada el 17 de Agosto de 1.995). Agentes que son capaces de unirse a, o modular, el KDR/ receptor FLK-1, tales como los compuestos del presente invento, pueden ser utilizados para tratar trastornos relacionados con la vasculogénesis o la angiogénesis, tales como diabetes, retinopatía diabética, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi, cánceres de ovario, mama, pulmón, páncreas, próstata y colon, y cáncer epidermoide.

Sumario del invento

El presente invento se refiere a compuestos de fórmula 1:

1

o a una sal, profármaco o hidrato farmacéuticamente aceptables de los mismos, fórmula en la que

X es N, CH o C(CN);

Y es N, CH, CF, o N \rightarrow O;

R^{1} es H o alquilo C_{1}-C_{6};

R^{2} es heterociclo de 5 a 13 miembros, grupo R^{2} que está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R^{5};

cada R^{5} es independientemente seleccionado entre halo, ciano, trifluorometoxilo, trifluorometilo, -C(O)R^{8}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -OR^{9}, -SO_{2}NR^{6}R^{7}, -SO_{2}R^{6}, -NR^{6}SO_{2}R^{7}, -NR^{6}SO_{2}NR^{9}R^{10}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -(CH_{2})_{j}O(CH_{2})_{q}NR^{6}R^{7}, -(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}OR^{9}, -(CH_{2})_{t}OR^{9}, -S(O)_{j}(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{t}-(arilo C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}(heterociclo de 5 a 10 miembros), -C(O)(CH_{2})_{t}
(heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH_{2})_{j}NR^{7}(CH_{2})_{q}NR^{6}R^{7}, -(CH_{2})_{j}NR^{7}CH_{2}C(O)NR^{6}R^{7}, -(CH_{2})_{j}NR^{7}(CH_{2})_{q}NR^{9}C(O)R^{8}, -(CH_{2})_{j}NR^{7}(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}OR^{9}, -(CH_{2})_{j}NR^{7}(CH_{2})_{q}S(O)_{j}(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{j}NR^{7}(CH_{2})_{t}R^{6}, -SO_{2}(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), y -SO_{2}(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros), en los que j es un número entero de 0 a 2, t es un número entero de 0 a 6, q es un número entero de 2 a 6, los restos -(CH_{2})_{q}- y -(CH_{2})_{t}- de los grupos R^{5} precedentes incluyen opcionalmente un doble o triple enlace carbono-carbono cuando t es un número entero de 2 a 6, y los restos alquilo, arilo y heterociclo de los grupos R^{5} precedentes están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, ciano, trifluorometilo, -C(O)R^{8}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -(CH_{2})_{t}NR^{6}R^{7}, -SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{6}R^{7}, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}OR^{9}, y -(CH_{2})_{t}OR^{9}, en los que t es un número entero de 0 a 6, y q es un número entero de 2 a 6;

cada uno de R^{6} y R^{7} es independientemente seleccionado entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}OR^{9} y -(CH_{2})_{t}OR^{9}, en los que t es un número entero de 0 a 6, y q es un número entero de 2 a 6; y los restos alquilo, arilo y heterociclo de los grupos R^{6} y R^{7} precedentes están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, ciano, trifluorometilo, -C(O)R^{8}, -NR^{9}C(O)R^{10}, -C(O)NR^{9}R^{10}, -NR^{9}R^{10}, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}OR^{9}, y -(CH_{2})_{t}OR^{9}, en los que t es un número entero de 0 a 6, y q es un número entero de 2 a 6, con la condición de que, cuando tanto R^{6} como R^{7} estén unidos al mismo nitrógeno, no estén ambos, R^{6} y R^{7}, enlazados directamente al nitrógeno a través de un oxígeno;

cada R^{8} es independientemente seleccionado entre H, alquilo C_{1}-C_{10}, -(CH_{2})_{t}-(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros), en los que t es un número entero de 0 a 6;

cada uno de R^{9} y R^{10} es independientemente seleccionado entre H y alquilo C_{1}-C_{6}; y

R^{11} es -C(O)NR^{12}R^{13}, -(CH_{2})_{t}NR^{12}R^{13}, -NR^{12}C(=O)R^{13}, -SO_{2}R^{12}, -SO_{2}NR^{12}R^{13}, -NR^{9}SO_{2}R^{12}, -NR^{9}SO_{2}NR^{12}R^{13}, -C(=N-OR^{12})R^{13}, -C(=NR^{12})R^{13}, -NR^{9}C(=NR^{12})R^{13}, -C(=NR^{12})NR^{9}R^{13}, -NR^{9}C(=NR^{12})NR^{9}R^{13}, -C(O)R^{12}, y -CO_{2}R^{12}, en los que cada uno de R^{12} y R^{13} es independientemente seleccionado entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{t}(cicloalquilo C_{3}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH_{2})_{t}O-(CH_{2})_{q}OR^{9} y -(CH_{2})_{t}OR^{9}, siendo t un número entero de 0 a 6 y siendo q un número entero de 2 a 6, y los restos alquilo, arilo y heterociclo de los grupos R^{12} y R^{13} precedentes están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{5}, o R^{12} y R^{13}, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo azabicíclico C_{5}-C_{9} o de aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, isoquinoleinilo o dihidroisoquinoleinilo, estando dicho anillo azabicíclico C_{5}-C_{9} o de aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, isoquinoleinilo o dihidroisoquinoleinilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R^{5}, con la condición de que ambos grupos R^{12} y R^{13} no estén enlazados directamente al nitrógeno a través de un oxígeno.

Compuestos más preferidos incluyen los de fórmula 1 en que X es CH, e Y es CH, CF o N.

Compuestos muy preferidos incluyen los de fórmula 1 en que X es CH, e Y es N.

Compuestos preferidos incluyen los de fórmula 1 en que R^{11} es -C(O)-NR^{12}R^{13}, -SO_{2}R^{12}, -SO_{2}NR^{12}R^{13}, -C(=N-OR^{12})R^{13}, y -C(=NR^{12})R^{13}.

En una realización preferida, los compuestos del invento incluyen los de fórmula 1 en que R^{11} es -C(O)NR^{12}R^{13} en el que cada uno de R^{12} y R^{13} es independientemente seleccionado entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, y -(CH_{2})_{t}OR^{9}, en el que t es un número entero de 0 a 6, y el resto alquilo de los grupos R^{12} y R^{13} precedentes está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, ciano, trifluorometilo, -C(O)R^{8}, -NR^{9}C(O)R^{10}, -C(O)NR^{9}R^{10}, -NR^{9}R^{10}, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}OR^{9} y -(CH_{2})_{t}OR^{9}, en los que t es un número entero de 0 a 6, y q es un número entero de 2 a 6, o R^{12} y R^{13}, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo azabicíclico C_{5}-C_{9} o de aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, estando dicho anillo azabicíclico C_{5}-C_{9} o de aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R^{5}, con la condición de que ambos grupos R^{12} y R^{13} no estén enlazados directamente al nitrógeno a través de un oxígeno.

En otra realización preferida, los compuestos del invento incluyen los de fórmula 1 en que R^{11} es -C(O)NR^{12}R^{13} en el que R^{12} y R^{13}, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo azabicíclico C_{5}-C_{9} o de aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, estando dicho anillo azabicíclico C_{5}-C_{9} o de aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R^{5}.

Compuestos de fórmula 1 más preferidos incluyen aquellos en que R^{11} es -C(O)NR^{12}R^{13} en el que R^{12} y R^{13}, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo azabicíclico C_{5}-C_{9} o de aziridinilo, azetidinilo o pirrolidinilo, estando dicho anillo azabicíclico C_{5}-C_{9} o de aziridinilo, azetidinilo o pirrolidinilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R^{5}.

Compuestos de fórmula 1 muy preferidos incluyen aquellos en que R^{11} es -C(O)NR^{12}R^{13} en el que R^{12} y R^{13}, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo azabicíclico C_{5}-C_{9} o de azetidinilo o pirrolidinilo, estando dicho anillo azabicíclico C_{5}-C_{9} o de azetidinilo o pirrolidinilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R^{5}.

Otros compuestos preferidos incluyen los de fórmula 1 en que R^{2} es un grupo de fórmula:

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fórmulas en que X^{2} es -S-, -N(R^{6})-, u O, X^{3}, X^{4}, X^{5}, X^{6}, y Z son N o CH, la línea discontinua de la fórmula 2 representa un doble enlace opcional, los anteriores grupos R^{2} de fórmulas 2, 4 y 6 están opcionalmente sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes R^{5}, y los grupos R^{2} de fórmulas 3 y 5 están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes R^{5}.

Una realización del invento se dirige a compuestos de fórmula 1:

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o a una sal, profármaco o hidrato farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que X, R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son como se definieron anteriormente.

Una realización preferida del invento se dirige a compuestos de fórmula 1 en que X es CH, Y es N, R^{1} es H, R^{2} es:

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X^{2} es -N(R^{6})-, la línea discontinua de la fórmula 2 representa un doble enlace opcional, Z es CH o N, y el anterior grupo R^{2} de fórmulas 2 y 6 está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 R^{5}, y en los que R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son como se definieron anteriormente.

El invento se refiere también a compuestos de fórmula 1 en que X es CH, Y es N, R^{1} es H, y R^{2} es:

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y en los que R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son como se definieron anteriormente.

Compuestos específicamente preferidos incluyen aquellos en que el grupo R^{2} es un grupo de fórmula 2 ó 6, fórmulas 2 y 6 que están opcionalmente sustituidas con de 1 a 5 sustituyentes R^{5}.

Los siguientes son compuestos específicos del presente invento:

metil-piridin-3-ilmetil-amida del ácido 7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]-piridina-2-carboxílico;

azetidin-1-il-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona;

{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-pirrolidin-1-il-metanona;

ciclohexil-metil-amida del ácido 7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico;

(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona;

metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amida del ácido 7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno-[3,2-b]piridina-2-carboxílico;

N-[1-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil}-pirrolidin-3-il]-acetamida;

N-etil-N-[1-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil}-pirrolidin-3-il]-acetamida;

(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona;

(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona;

(6-amino-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona;

(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona;

(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona;

(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona;

(3-metoxi-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona;

(3-etoxi-azetidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona;

N-metil-N-[1-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil}-pirrolidin-3-il]-acetamida;

[1-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil}-pirrolidin-3-il]-amida del ácido ciclobutanocarboxílico; sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos; solvatos de dichos compuestos; y profármacos de dichos compuestos.

Los siguientes son compuestos específicos preferidos del presente invento:

(2S)-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona;

(+/-)-N-etil-N-[1-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil}-pirrolidin-3-il]-acetamida;

(3S)-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]-piridin-2-il}-metanona;

(+/-)-N-metil-N-[1-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil}-pirrolidin-3-il]-acetamida;

(2R)-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona;

(3S)-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona;

(3R)-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona;

(+/-)-[1-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil}-pirrolidin-3-il]-amida del ácido ciclo-butanocarboxílico;

(6-amino-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona;

(3S)-(3-metoxi-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona; sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos; solvatos de dichos compuestos; y profármacos de dichos compuestos.

Una realización del invento se refiere a un método para preparar un compuesto de fórmula 1

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o una sal, profármaco o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, que comprende tratar un compuesto de fórmula 22

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con HNR^{1}R^{2}, en los que X, Y, R^{1}, R^{2} y R^{11} son como se definieron anteriormente.

En una realización preferida del susodicho método, Y es N.

El invento se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento de la pancreatitis o la enfermedad renal (incluyendo la glomerulonefritis proliferativa y la enfermedad renal causada por diabetes) en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1, o de una sal, profármaco o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

El invento se refiere también a una composición farmacéutica para la prevención de la implantación de blastocitos en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1, o de una sal, profármaco o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

El invento se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad relacionada con la vasculogénesis o la angiogénesis en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1, o de una sal, profármaco o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización, dicha composición farmacéutica es para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en angiogénesis tumoral, una enfermedad inflamatoria crónica tal como artritis reumatoide, aterosclerosis, enfermedades de la piel tales como soriasis, eccema y esclerodermia, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía de precocidad, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi, cánceres de ovario, mama, pulmón, páncreas, próstata y colon, y cáncer epidermoide.

El invento se refiere también a un método para tratar un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula 1, o de una sal, profármaco o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo. En una realización, dicho método se refiere al tratamiento de un cáncer tal como el cáncer de cerebro, de células escamosas, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, de cabeza, de cuello, esofágico, de próstata, colorrectal, de pulmón, renal, de riñón, de ovario, ginecológico o de tiroides. En otra realización, dicho método se refiere al tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso, tal como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, soriasis) o la próstata [por ejemplo, hipertrofia prostática benigna (BPH; del inglés, benign prostatic hypertrophy)].

El invento se refiere también a un método para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1, o de una sal, profármaco o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, en combinación con un agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste en, pero no se limita a, inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, agentes intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasas, agentes modificadores de respuestas biológicas, antihormonas, inhibidores de quinasas, inhibidores de metaloproteasas matriciales, agentes terapéuticos genéticos y antiandrógenos.

El invento se refiere también a un método para tratar la pancreatitis o la enfermedad renal en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1, o de una sal, profármaco o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo.

El invento se refiere también a un método para prevenir la implantación de blastocitos en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1, o de una sal, profármaco o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo.

El invento se refiere también a un método para tratar enfermedades relacionadas con la vasculogénesis o la angiogénesis en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula 1, o de una sal, profármaco o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, dicho método es para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en angiogénesis tumoral, una enfermedad inflamatoria crónica tal como artritis reumatoide, aterosclerosis, enfermedades de la piel tales como soriasis, eccema y esclerodermia, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía de precocidad, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi, cánceres de ovario, mama, pulmón, páncreas, próstata y colon, y cáncer epidermoide.

Los pacientes que pueden ser tratados con unos compuestos de fórmula 1, y con las sales, profármacos e hidratos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, de acuerdo con los métodos de este invento incluyen, por ejemplo, pacientes a quienes se ha diagnosticado soriasis, BPH, cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza y cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, tumores ginecológicos (por ejemplo, sarcomas uterinos, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma de endometrio, carcinoma de cérvix, carcinoma de vagina y carcinoma de vulva), enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino (por ejemplo, cáncer de tiroides, paratiroides o glándulas suprarrenales), sarcomas de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, tumores sólidos de la infancia, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o uréter (por ejemplo, carcinoma de células renales o carcinoma de la pelvis renal), o neoplasias del sistema nervioso central (CNS; del inglés, central nervous system) (por ejemplo, linfoma primario del CNS, tumores del eje espinal, gliomas del tronco cerebral y adenomas de pituitaria).

Este invento se refiere también a una composición farmacéutica para inhibir un desarrollo celular anormal en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1, o de una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo, en combinación con una cantidad de un agente quimioterapéutico, en la que las cantidades del compuesto, sal, solvato o profármaco y del agente quimioterapéutico son conjuntamente eficaces para inhibir el desarrollo celular anormal. Actualmente se conocen muchos agentes quimioterapéuticos en la técnica. En una realización, el agente quimioterapéutico es seleccionado del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasas, agentes modificadores de respuestas biológicas y antihormonas, tales como, por ejemplo, antiandrógenos.

Este invento se refiere además a un método para inhibir un desarrollo celular anormal en un mamífero, método que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula 1, o de una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo, en combinación con una terapia por radiación, en el que la cantidad del compuesto, sal, solvato o profármaco, en combinación con la terapia por radiación, es eficaz para inhibir el desarrollo celular anormal en el mamífero. Las técnicas para administrar una terapia por radiación son conocidas en este campo técnico, y esas técnicas pueden ser utilizadas en la terapia de combinación aquí descrita. En esta terapia de combinación, la administración del compuesto del invento puede ser determinada del modo aquí descrito.

Se cree que los compuestos de fórmula 1 pueden hacer que las células anormales sean más sensibles al tratamiento con radiación con el fin de matar dichas células y/o inhibir su desarrollo. En consecuencia, este invento se refiere además a un método para sensibilizar células anormales en un mamífero que va a ser sometido a tratamiento con radiación, método que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula 1 o de una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, cantidad que es eficaz para sensibilizar células anormales para el tratamiento con radiación. En este método, la cantidad del compuesto, sal o solvato puede ser determinada de acuerdo con los medios aquí descritos para averiguar las cantidades eficaces de tales compuestos.

Este invento se refiere también a una composición farmacéutica para inhibir un desarrollo celular anormal en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1 como el anteriormente definido, o de una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, que es eficaz en cuanto a inhibir la farnesil proteína transferasa, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Este invento se refiere además a una composición farmacéutica para inhibir un desarrollo celular anormal en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1, o de una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo, que es eficaz en cuanto a inhibir el desarrollo celular anormal, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Este invento se refiere también a un método y una composición farmacéutica para inhibir un desarrollo celular anormal en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1, una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, un profármaco del mismo o un derivado isotópicamente marcado del mismo, y una cantidad de una o más sustancias seleccionadas entre agentes anti-angiogénesis, inhibidores de la transducción de señales, y agentes antiproliferativos.

Este invento se refiere también a una composición farmacéutica para inhibir un desarrollo celular anormal en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1 como el anteriormente definido, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, que es eficaz en cuanto a inhibir la farnesil proteína transferasa, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Pueden utilizarse agentes anti-angiogénesis, tales como inhibidores de la metaloproteinasa matricial 2 (MMP-2; del inglés, matrix-metalloproteinase 2), inhibidores de la metaloproteinasa matricial 9 (MMP-9) e inhibidores de la ciclooxigenasa II (COX-II), junto con un compuesto de fórmula 1 y las composiciones farmacéuticas aquí descritas. Los ejemplos de inhibidores de COX-II útiles incluyen CELEBREX™ (alecoxib), valdecoxib y rofecoxib. En el Documento WO 96/33172 (publicado el 24 de Octubre de 1.996), el Documento WO 96/27583 (publicado el 7 de Marzo de 1.996), la Solicitud de Patente Europea nº 97304971.1 (presentada el 8 de Julio de 1.997), la Solicitud de Patente Europea nº 99308617.2 (presentada el 29 de Octubre de 1.999), el Documento WO 98/07697 (publicado el 26 de Febrero de 1.998), el Documento WO 98/03516 (publicado el 29 de Enero de 1.998), el Documento WO 98/34918 (publicado el 13 de Agosto de 1.998), el Documento WO 98/34915 (publicado el 13 de Agosto de 1.998), el Documento WO 98/33768 (publicado el 6 de Agosto de 1.998), el Documento WO 98/30566 (publicado el 16 de Julio de 1.998), la Publicación de Patente Europea 606.046 (publicada el 13 de Julio de 1.994), la Publicación de Patente Europea 931.788 (publicada el 28 de Julio de 1.999), el Documento WO 90/05719 (publicado el 31 de Mayo de 1.990), el Documento WO 99/52910 (publicado el 21 de Octubre de 1.999), el Documento WO 99/52889 (publicado el 21 de Octubre de 1.999), el Documento WO 99/29667 (publicado el 17 de Junio de 1.999), la Solicitud Internacional PCT nº PCT/IB98/01113 (presentada el 21 de Julio de 1.998), la Solicitud de Patente Europea número 99302232.1 (presentada el 25 de Marzo de 1.999), la Solicitud de Patente de Gran Bretaña nº 9912961.1 (presentada el 3 de Junio de 1.999), la Solicitud Provisional de Estados Unidos nº 60/148.464 (presentada el 12 de Agosto de 1.999), la Patente de Estados Unidos nº 5.863.949 (concedida el 26 de Enero de 1.999), la Patente de Estados Unidos nº 5.861.510 (concedida el 19 de Enero de 1.999), y la Publicación de Patente Europea nº 780.386 (publicada el 25 de Junio de 1.997), documentos todos que se incorporan aquí por referencia en sus totalidades, se describen ejemplos de inhibidores útiles de metaloproteinasas matriciales. Los inhibidores de MMP preferidos son aquellos que no manifiestan artralgia; más preferidos son aquellos que inhiben selectivamente MMP-2 y/o MMP-9 con respecto a las demás metaloproteinasas matriciales (es decir, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 y MMP-13).

AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 y los compuestos citados en la lista siguiente son algunos ejemplos específicos de inhibidores de MMP útiles en el presente invento:

ácido 3-{[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclopentil)-amino}-propiónico;

\newpage

hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico;

hidroxiamida del ácido (2R, 3R)-1-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico;

hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico;

ácido 3-{[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclobutil)-amino}-propiónico;

hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico;

hidroxiamida del ácido (R)-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-3-carboxílico;

hidroxiamida del ácido (2R, 3R)-1-[4-(4-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico;

ácido 3-{[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-1-metil-etil)-amino}-propiónico;

ácido 3-{[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-amino}-propiónico;

hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico;

hidroxiamida del ácido 3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico;

hidroxiamida del ácido (R)-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-furan-3-carboxílico;

y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.

Un compuesto de fórmula 1 puede ser también utilizado con inhibidores de transducción de señales, tales como agentes que pueden inhibir respuestas del EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico), tales como anticuerpos frente a EGFR, anticuerpos frente a EGF, y moléculas que son inhibidores del EGFR; inhibidores del VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular), tales como receptores del VEGF y moléculas que pueden inhibir el VEGF; e inhibidores del receptor de erbB2, tales como moléculas orgánicas o anticuerpos que se unen al receptor de erbB2, tales como, por ejemplo, HERCEPTIN™ (Genentech Incorporated of South San Francisco, California, EE.UU.).

En, por ejemplo, el Documento WO 95/19970 (publicado el 27 de Julio de 1.995), el Documento WO 98/14451 (publicado el 9 de Abril de 1.998), el Documento WO 98/02434 (publicado el 22 de Enero de 1.998) y la Patente de EE.UU. nº 5.747.498 (concedida el 5 de Mayo de 1.998) se describen inhibidores de EGFR, y dichas sustancias pueden ser usadas en el presente invento del modo aquí descrito. Los agentes que inhiben el EGFR incluyen, pero no se limitan a, los anticuerpos monoclonales C225 y anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated of New York, New York, EE.UU.), ABX-EGF (Abgenix/Cell Genesys), EMD-7200 (Merck KgaA), EMD- 5590 (Merck KgaA), MDX-447/H-477 (Medarex Incorporated of Annandale, New Jersey, EE.UU., y Merck KgaA), y los compuestos ZD-1834, ZD-1838 y ZD-1839 (AstraZeneca), PKI-166 (Novartis), PKI-166/CGP-75166 (Novartis), PTK 787 (Novartis), CP 701 (Cephalon), leflunomida (Pharmacia/Sugen), CI-1033 (Warner Lambert Parke Davis), CI-1033/PD 183,805 (Warner Lambert Parke Davis), CL-387,785 (Wyeth-Ayerst), BBR-1611 (Boehringer Mannheim GmbH/Roche), Naamidine A (Bristol Myers Squibb), RC-3940-II (Pharmacia), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), OLX-103 (Merck & Company of Whitehouse Station, New Jersey, EE.UU.), VRCTC-310 (Ventech Research), toxina de fusión de EGF (Seragen Incorporated of Hopkinton, Massachusetts, EE.UU.), DAB-389 (Seragen/Lilgand), ZM-252808 (Imperical Cancer Research Fund), RG-50864 (INSERM), LFM-A12 (Parker Hughes Cancer Center), WHI-P97 (Parker Hughes Cancer Center), GW-282974 (Glaxo), KT- 8391 (Kyowa Hakko), y la vacuna del EGFR [York Medical/Centro de Inmunología Molecular (CIM)]. En el presente invento pueden utilizarse estos y otros agentes inhibidores de EGFR.

Pueden combinarse también inhibidores de VEGF, tales como, por ejemplo, SU-5416 y SU-6668 (Sugen Incorporated of South San Francisco, California, EE.UU.), SH-268 (Schering) y NX-1838 (NeXstar), con el compuesto del presente invento. Se describen inhibidores de VEGF en, por ejemplo, el Documento WO 99/24440 (publicado el 20 de Mayo de 1.999), la Solicitud Internacional PCT CT/IB99/00797 (presentada el 3 de Mayo de 1.999), el Documento WO 95/21613 (publicado el 17 de Agosto de 1.995), el Documento WO 99/61422 (publicado el 2 de Diciembre de 1.999), la Patente de EE.UU. nº 5.834.504 (concedida el 10 de Noviembre de 1.998), el Documento WO 98/50356 (publicado el 12 de Noviembre de 1.998), la Patente de EE.UU. nº 5.883.113 (concedida el 16 de Marzo de 1.999), la Patente de EE.UU. nº 5.886.020 (concedida el 23 de Marzo de 1.999), la Patente de EE.UU. nº 5.792.783 (concedida el 11 de Agosto de 1.998), el Documento WO 99/10349 (publicado el 4 de Marzo de 1.999), el Documento WO 97/32856 (publicado el 12 de Septiembre de 1.997), el Documento WO 97/22596 (publicado el 26 de Junio de 1.997), el Documento WO 98/54093 (publicado el 3 de Diciembre de 1.998), el Documento WO 98/02438 (publicado el 22 de Enero de 1.998), el Documento WO 99/16755 (publicado el 8 de Abril de 1.999) y el Documento WO 98/02437 (publicado el 22 de Enero de 1.998), documentos todos que se incorporan aquí por referencia en sus totalidades. Otros ejemplos de algunos inhibidores específicos de VEGF útiles en el presente invento son IM862 (Cytran Incorporated of Kirk-land, Washington, EE.UU.); anticuerpo monoclonal anti-VEGF de Genentech Incorporated of South San Francisco, California, EE.UU.; y angiozima, una ribozima sintética de Ribozyme (Boulder, Colorado, EE.UU.) y Chiron (Emeryville, California, EE.UU.). Estos y otros inhibidores de VEGF pueden ser utilizados en el presente invento del modo aquí descrito.

Pueden además combinarse inhibidores del receptor de ErbB2, tales como GW-282974 (Glaxo Welcome, sociedad pública limitada) y los anticuerpos monoclonales AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Incorporated of The Woodlands, Texas, EE.UU.) y 2B-1 (Chiron), con el compuesto del invento, incluyendo, por ejemplo, los indicados en el Documento WO 98/02434 (publicado el 22 de Enero de 1.998), el Documento WO 99/35146 (publicado el 15 de Julio de 1.999), el Documento WO 99/35132 (publicado el 15 de Julio de 1.999), el Documento WO 98/02437 (publicado el 22 de Enero de 1.998), el Documento WO 97/13760 (publicado el 17 de Abril de 1.997), el Documento WO 95/19970 (publicado el 27 de Julio de 1.995), la Patente de EE.UU. nº 5.587.458 (concedida el 24 de Diciembre de 1.996) y la Patente de EE.UU. nº 5.877.305 (concedida el 2 de Marzo de 1.999), documentos todos que se incorporan aquí por referencia en sus totalidades. En la Solicitud Provisional de EE.UU. número 60/117.341, presentada el 27 de Enero de 1.999, y la Solicitud Provisional de EE.UU. nº 60/117.346, presentada el 27 de Enero de 1.999, ambas incorporadas aquí por referencia en sus totalidades, también se describen inhibidores del receptor de ErbB2 útiles en el presente invento. Los compuestos y sustancias inhibidores del receptor de ErbB2 que se describen en las susodichas solicitudes PCT, Patentes de EE.UU. y solicitudes provisionales de EE.UU., así como otros compuestos y sustancias que inhiben el receptor de ErbB2, pueden utilizarse con el compuesto del presente invento de acuerdo con el presente invento.

El compuesto del invento puede ser también utilizado con otros agentes útiles en el tratamiento del desarrollo celular anormal o del cáncer, incluyendo, pero no limitándose a, agentes capaces de potenciar las respuestas inmunes antitumorales, tales como anticuerpos frente al antígeno linfocitario citotóxico 4 (CTLA4; del inglés, cytotoxic lymphocite antigen 4) y otros agentes capaces de bloquear el CTLA4; y agentes antiproliferativos tales como otros inhibidores de la farnesil proteína transferasa, y similares. Los anticuerpos específicos frente a CTLA4 que pueden ser utilizados en el presente invento incluyen los descritos en la Solicitud Provisional de EE.UU. nº 60/113.647 (presentada el 23 de Diciembre de 1.998), que se incorpora por referencia en su totalidad; sin embargo, en el presente invento pueden utilizarse otros anticuerpos frente a CTLA4.

En el presente invento pueden usarse también otros agentes anti-angiogénesis, incluyendo, pero no limitándose a, otros inhibidores de COX-II, otros inhibidores de MMP, otros anticuerpos anti-VEGF, e inhibidores de otros agentes efectores de la vascularización.

El presente invento incluye también compuestos isotópicamente marcados que son idénticos a los citados de fórmula 1 salvo por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se halla normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a los compuestos del invento incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos del presente invento, los profármacos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los susodichos isótopos y/o otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de este invento. Algunos compuestos isotópicamente marcados del presente invento, tales como, por ejemplo, aquellos en que están incorporados isótopos radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en ensayos sobre distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Se prefieren particularmente los isótopos tritio, es decir, ^{3}H, y carbono-14, es decir, ^{14}C, por su facilidad de preparación y de detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como el deuterio, es decir, ^{2}H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, tal como, por ejemplo, una semivida in vivo aumentada o unos requisitos de dosificación reducidos, y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos de fórmula 1 isotópicamente marcados de este invento y los profármacos de los mismos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos posteriores, sustituyendo un reactivo no isotópicamente marcado por un reactivo isotópicamente marcado y fácilmente asequible.

Además, cada uno de los compuestos de fórmula 1 y de sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables puede ser independientemente utilizado en una terapia paliativa neoadyuvante/adyuvante para aliviar los síntomas asociados con las enfermedades aquí citadas, así como los síntomas asociados con un desarrollo celular anormal. Dicha terapia puede ser una monoterapia o puede estar en combinación con quimioterapia y/o inmunoterapia.

Las expresiones "desarrollo celular anormal" y "trastorno hiperproliferativo" se usan intercambiablemente en esta solicitud.

Como se usa aquí, "desarrollo celular anormal" se refiere a un desarrollo celular que es independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición por contacto), incluyendo el desarrollo anormal de células normales y el desarrollo de células anormales. Esto incluye, pero no se limita a, el desarrollo anormal de (1) células tumorales (tumores), tanto benignas como malignas, que expresan un oncogén Ras activado; (2) células tumorales, tanto benignas como malignas, en que la proteína Ras resulta activada como resultado de una mutación oncogénica en otro gen; y (3) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en que se produce una activación aberrante de Ras. Soriasis, hipertrofia prostática benigna, virus del papiloma humano (HPV; del inglés, human papilloma virus) y restenosis son ejemplos de dichas enfermedades proliferativas benignas. "Desarrollo celular anormal" también se refiere a, e incluye, el desarrollo anormal de células, tanto benignas como malignas, que resulta de la actividad de la enzima farnesil proteína transferasa.

Como se usa aquí, el término "tratar" significa, a menos que se indique otra cosa, invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir, el trastorno o estado al cual se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o estado. Como se usa aquí, el término "tratamiento" se refiere a la acción de tratar, siendo "tratar" como se definió inmediatamente antes.

Como se usa aquí, el término "halo" significa, a menos que se indique otra cosa, fluoro, cloro, bromo o yodo. Los grupos halo preferidos son fluoro, cloro y bromo.

Como se usa aquí, el término "alquilo" significa, a menos que se indique otra cosa, radicales hidrocarbonados monovalentes y saturados que tienen restos lineales, cíclicos o ramificados. Dicho grupo "alquilo" puede incluir un doble o triple enlace carbono-carbono opcional cuando dicho grupo alquilo comprende al menos dos átomos de carbono. Se entiende que, para restos cíclicos, se requieren al menos tres átomos de carbono en dicho grupo alquilo.

Como se usa aquí, el término "alquenilo" significa, a menos que se indique otra cosa, restos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, sin limitación, 1-propenilo, 1- y 2-butenilo, etc.

Como se usa aquí, el término "alquinilo" significa, a menos que se indique otra cosa, restos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, sin limitación, 1-propinilo, 1- y 2-butinilo, etc.

Como se usa aquí, el término "alcoxilo" significa, a menos que se indique otra cosa, grupos O-alquilo en que el "alquilo" es como se definió anteriormente.

Como se usa aquí, el término "arilo" significa, a menos que se indique otra cosa, un radical orgánico procedente de un hidrocarburo aromático por eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo.

Como se usa aquí, el término "cicloalquilo" significa, a menos que se indique otra cosa, un anillo monocíclico completamente carbonado. Ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo son ejemplos, sin limitación, de grupos cicloalquilo.

Como se usa aquí, la expresión "heterociclo de 5 a 10 miembros" o "heterociclo de 5 a 13 miembros" significa, a menos que se indique otra cosa, grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que contienen de uno a cuatro hetero-átomos, cada uno de ellos seleccionado entre O, S y N, teniendo cada grupo heterocíclico de 5 a 10 o de 5 a 13 átomos en su sistema anular. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas anulares benzofusionados y sistemas anulares sustituidos con uno o dos restos oxo (=O), tales como pirrolidin-2-ona. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es el tiazolilo, un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es el quinoleinilo y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 13 miembros es un grupo carbazol. Son ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos: pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Son ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos: imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinoleinilo, isoquinoleinilo, indolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzo[1,3]dioxolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los grupos precedentes, como derivados de los compuestos anteriormente enumerados, pueden estar unidos por C o unidos por N siempre que tal cosa sea posible. Por ejemplo, un grupo procedente de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido por N) o pirrol-3-ilo (unido por C).

Como se usa aquí, la frase "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)" incluye, a menos que se indique otra cosa, sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de fórmula 1. Los compuestos de fórmula 1 que son de naturaleza básica son capaces de formar una gran variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden usarse para preparar sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos de fórmula 1 por adición de ácido son aquellos que forman sales por adición de ácido atóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].

Los compuestos de fórmula 1 que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales básicas con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, y, particularmente, las sales de sodio y de potasio.

Los compuestos del presente invento tienen centros asimétricos y, por lo tanto, existen en diferentes formas enantiómeras y diastereoisómeras. Este invento se refiere al uso de todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos del presente invento, y las mezclas de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que puedan emplearlos o contenerlos. Los compuestos de fórmula 1 pueden existir también como tautómeros. Este invento se refiere al uso de todos los citados tautómeros y las mezclas de los mismos.

Este invento abarca también composiciones farmacéuticas que contienen profármacos de compuestos de fórmula 1, y métodos para tratar trastornos proliferativos o un desarrollo celular anormal mediante la administración de profármacos de compuestos de fórmula 1. Los compuestos de fórmula 1 que tienen grupos amino, amido, hidroxilo o carboxilo libres pueden ser convertidos en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en que un resto de aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) restos de aminoácido, está covalentemente unido a un grupo amino, hidroxilo o ácido carboxílico libres de compuestos de fórmula 1 por medio de un enlace amida o éster. Los restos de aminoácido incluyen, pero no se limitan a, los 20 aminoácidos presentes en la naturaleza, comúnmente denominados por símbolos de tres letras, e incluyen además 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina- sulfona. También quedan abarcados tipos adicionales de profármacos. Por ejemplo, los grupos carboxilo libres pueden ser derivatizados como amidas o ésteres alquílicos. Los grupos hidroxilo libres pueden ser derivatizados usando grupos que incluyen, pero no se limitan a, hemisuccinatos, ésteres de fosfato, dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos, como se esboza en Advanced Drug Delivery Reviews, 1.996, 19, 115. También se incluyen profármacos de carbamato que afectan a grupos hidroxilo y amino, así como profármacos de carbonato, ésteres de sulfonato y ésteres de sulfato que afectan a grupos hidroxilo. También queda abarcada la derivatización de grupos hidroxilo como éteres (aciloxi)metílicos y (aciloxi)etílicos en que el grupo acilo puede ser un éster alquílico, opcionalmente sustituido con grupos que incluyen, pero no se limitan a, las funciones éter, amina y ácido carboxílico, o en que el grupo acilo es un éster de aminoácido como el anteriormente descrito. En J. Med. Chem., 1.996, 39, 10, se describen profármacos de este tipo. Las aminas libres pueden ser también derivatizadas como amidas, sulfonamidas o fosfonamidas. Todos estos restos del profármaco pueden llevar incorporados grupos que incluyen, pero no se limitan a, las funciones éter, amina y ácido carboxílico.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 1

9

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Esquema 2

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Esquema 3

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Descripción detallada del invento

En los Esquemas 1-3 se ilustra la preparación de los compuestos del presente invento.

Los compuestos del presente invento se preparan fácilmente de acuerdo con métodos sintéticos que resultan familiares a los expertos en la técnica. El Esquema 1 ilustra un procedimiento sintético general para preparar los compuestos del presente invento. El compuesto de fórmula 1 (en que X es como se definió anteriormente) puede ser preparado mediante uno o más de los procedimientos descritos en las solicitudes internacionales PCT publicadas n^{os} WO 95/19774 (publicada el 27 de Julio de 1.995), WO 95/19970 (publicada el 27 de Julio de 1.995) y WO 97/13771 (publicada el 17 de Abril de 1.997). Además, la 4-clorotieno[3,2-d]pirimidina es comercialmente asequible de, por ejemplo, Maybridge Chemical Company Limited. Más adelante, con referencia a las Operaciones 1-3 del Esquema 2, se describe un método preferido para preparar 4-clorotieno[3,2-d]piridina.

En la Operación 1 del Esquema 1, el compuesto de fórmula 7 puede ser convertido en el correspondiente derivado carboxílico de fórmula 8 al tratar el compuesto de partida con, por ejemplo, diisopropilamiduro de litio o n-butil-litio y luego con dióxido de carbono gaseoso en un disolvente apolar, tal como tetrahidrofurano (THF), a una temperatura de aproximadamente -78ºC durante un periodo de aproximadamente 15 minutos a media hora, y luego calentar gradualmente la mezcla a la temperatura ambiental (20-25ºC).

En la Operación 2 del Esquema 1, el compuesto de fórmula 8 puede ser copulado con un compuesto de fórmula HNR^{1}R^{2} en que R^{1} y R^{2} son como se definieron anteriormente, opcionalmente en presencia de una base, tal como piridina, trietilamina o hidruro sódico, y opcionalmente en presencia de hidrocloruro de piridina como catalizador, bajo una atmósfera inerte, tal como nitrógeno gaseoso seco, en un disolvente, tal como un alcohol C_{1}-C_{6}, dimetilformamida (DMF), 1,2-dicloroetano (DCE), N-metilpirrolidin-2-ona (NMP), cloroformo, acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF), dimetilsulfóxido (DMSO), 1,4-dioxano o piridina, o una mezcla de dos o más de los disolventes precedentes, preferiblemente una mezcla de alcohol t-butílico y DCE, a una temperatura de la ambiental a la temperatura de reflujo, preferiblemente de 80-125ºC, durante un periodo de aproximadamente 2 horas a 72 horas, para obtener el compuesto de fórmula 9.

Cuando el compuesto de fórmula HNR^{1}R^{2} es un resto indol o indolina opcionalmente sustituido, dichos compuestos pueden ser preparados de acuerdo con uno o más métodos conocidos por los expertos en la técnica. Tales métodos se describen en la anteriormente citada publicación de solicitud de patente internacional PCT número WO 95/23141 y en W. C. Sumpter y F. M. Miller, "Heterocyclic Compounds with Indole and Carbazole Systems" (Compuestos Heterocíclicos con Sistemas de Indol y Carbazol) del volumen 8 de "The Chemistry of Heterocyclic Compounds" (Química de Compuestos Heterocíclicos), Interscience Publishers Incorporated, New York, EE.UU. (1.954). Cuando el compuesto de fórmula HNR^{1}R^{2} es un derivado de quinoleína, isoquinoleína o quinazolina opcionalmente sustituido, dichos compuestos pueden ser también preparados de acuerdo con uno o más métodos conocidos por los expertos en la técnica. Tales métodos se describen en A. R. Katrizky, C. W. Rees y E. F. V. Scriven, "Comprehensive Heterocyclic Chemistry II" (Química Heterocíclica General II), volúmenes 5, 6 y 7, Elsevier Science Limited, Oxford (1.996). Pueden incluirse sustituyentes opcionales, según sea apropiado, antes o después de la operación de copulación ilustrada en el Esquema 1. Antes de la operación de copulación, los restos amino primarios y secundarios (distintos de la citada amina de fórmula HNR^{1}R^{2}) son preferiblemente protegidos usando un grupo protector de nitrógenos conocido por los expertos en la técnica. Tales grupos protectores y su uso se describen en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (Grupos Protectores en Síntesis Orgánica), segunda edición, John Wiley & Sons, New York, EE.UU., 1.991.

En la Operación 3 del Esquema 1, la transformación del derivado carboxílico de fórmula 8 en el compuesto de fórmula 9 es llevada a cabo usando métodos sintéticos estándares bien conocidos por quienes tienen una experiencia normal en la técnica, tales como los descritos en B. S. Furniss, A. J. Hannaford, P. W. G. Smith y A. R. Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry" (Libro de Texto de Química Orgánica Práctica de Vogel), quinta edición, Longman, Harlow, Inglaterra, 1.996. Pueden incluirse sustituyentes opcionales en el grupo R^{11}, según sea apropiado, usando métodos bien conocidos por quienes tienen una experiencia normal en la técnica, antes o después de la operación 3 del Esquema 1.

Alternativamente, pueden invertirse las operaciones 2 y 3 del Esquema 1; es decir, puede introducirse el grupo R^{11} en el compuesto de fórmula 8 para formar el compuesto de fórmula 9A antes de la adición de HNR^{1}R^{2} para formar el compuesto de fórmula 1 del modo anteriormente descrito.

El Esquema 2 ilustra un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula 1 en que X es CH. En la Operación 1 del Esquema 2, se disuelve el compuesto de fórmula 10 (éster metílico del ácido 3-amino-tiofeno-2-carboxílico) en hidróxido sódico y se hace refluir la disolución durante aproximadamente 2 horas. La disolución es luego enfriada a 0ºC y es acidificada hasta un pH de 5 con HCl concentrado, momento en que se forma un precipitado. El precipitado es separado y es tratado con propanol y ácido oxálico, y la disolución es agitada a aproximadamente 38ºC durante aproximadamente 45 minutos para obtener el compuesto de fórmula 11 (tiofen-3-ilamina). En la Operación 2 del Esquema 2, se disuelve el compuesto de fórmula 11 en ortoformiato de trietilo y se agita la mezcla a temperatura ambiental hasta que se completa la disolución. Luego se añade 2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona en porciones a temperatura ambiental, formándose un precipitado tras la compleción de la adición. Luego se calienta la mezcla a 85ºC durante la noche. El precipitado resultante, que es un producto intermedio {2,2-dimetil-5-(tiofen-3-ilaminometileno)-[1,3]dioxano-4,6-diona}, es luego separado y lavado. El producto intermedio se añade a Dowtherm A (calentado a 260ºC), y la mezcla resultante se calienta durante 30 minutos y luego se enfría a la temperatura ambiental para obtener el compuesto de fórmula 12. En la Operación 3 del Esquema 2, se añade el compuesto de fórmula 12 a cloruro de oxalilo en una mezcla de cloruro de metileno y DMF, y se calienta la mezcla a reflujo durante aproximadamente dos horas para obtener el compuesto de fórmula 13. El compuesto de fórmula 13 puede ser convertido en el compuesto de fórmula 14 del modo anteriormente descrito con respecto a la Operación 1 del Esquema 1. El compuesto de fórmula 14 puede ser convertido en el compuesto de fórmula 15 del modo anteriormente descrito con respecto a la Operación 2 del Esquema 1. El compuesto de fórmula 15 puede ser convertido en el compuesto de fórmula 16 del modo anteriormente descrito con respecto a la Operación 3 del Esquema 1.

El Esquema 3 ilustra un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula 1 en que X es CH, Y es N, y R^{11} es un derivado cetónico u oxímico. En la Operación 1 del Esquema 3, se trata el compuesto de fórmula 17 con SOCl_{2} en un disolvente inerte tal como diclorometano y se hace refluir la mezcla durante aproximadamente 2 horas. El subsiguiente tratamiento con dimetilhidroxilamina proporciona un compuesto de fórmula 18. El tratamiento del compuesto 18 con un derivado organometálico de forma R^{13}M en que M es un ion metálico tal como magnesio o litio proporciona cetonas de fórmula 19. En este momento puede llevarse a cabo la adición de grupos amino de forma HNR^{1}R^{2} mediante un procedimiento análogo al de la Operación 2 del Esquema 1. Alternativamente, puede llevarse a cabo la condensación de compuestos de fórmula 19 con derivados amínicos de forma R^{12}ONH_{2} bajo condiciones deshidratantes para obtener derivados oxímicos de fórmula 20. La Operación 4 del Esquema 3 es llevada a cabo del modo descrito para la Operación 2 del Esquema 1, para obtener compuestos de fórmula 21.

Con objeto de preparar un compuesto de fórmula 1 en que R^{11} sea C(O)NR^{12}R^{13}, el compuesto de fórmula 9 es copulado con, por ejemplo, HNR^{12}R^{13} usando métodos de copulación bien conocidos por quienes tienen una experiencia normal en la técnica (véase la solicitud internacional PCT nº WO 94/07910, que se incorpora aquí por referencia en su totalidad. Alternativamente, el compuesto de fórmula 8 puede ser transformado en el derivado cloruro de ácido al tratarlo con cloruro de oxalilo o tionilo en diclorometano a temperatura ambiental durante 2-4 horas. El cloruro de ácido resultante es luego tratado con un compuesto de fórmula HNR^{12}R^{13} para obtener el deseado compuesto de fórmula 1 en que R^{11} es un derivado amídico. Puede prepararse un compuesto de fórmula 1 en que R^{11} sea un derivado sulfonílico al tratar un compuesto de fórmula 7, del modo descrito en la Operación 1 del Esquema 1, con un haluro de sulfonilo o sulfonamidilo en lugar de con dióxido de carbono.

Cuando el sustituyente R^{11} de la fórmula 1 está unido a través de un grupo amino, se requiere primero la transformación del grupo carboxilo del compuesto 8 en el grupo amino. Esto puede ser llevado a cabo usando la reacción de Curtius, en la que se trata el derivado cloruro de ácido del compuesto 8 con, por ejemplo, azida sódica, y se deja que la azida de acilo resultante se descomponga en presencia de un ácido para obtener el derivado amínico. El compuesto amínico resultante puede ser hecho adicionalmente funcional por acilación con una diversidad de ácidos carboxílicos, cloruros de ácido, ácidos sulfónicos, o agentes guanilantes para producir una diversidad de grupos R^{11}, tales como -NR^{12}C(=O)R^{13}, -NR^{9}SO_{2}R^{12}, -NR^{9}SO_{2}NR^{12}R^{13}, -NR^{9}C(=NR^{12})R^{13}, y -NR^{9}C(=NR^{12})NR^{9}R^{13}.

Los compuestos del presente invento pueden tener átomos de carbono asimétricos. Los diastereoisómeros individuales de tales mezclas de diastereoisómeros pueden ser separados, basándose en sus diferencias físicas y químicas, mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Pueden separarse los enantiómeros al convertir las mezclas de enantiómeros en una mezcla de diastereoisómeros por reacción con un apropiado compuesto ópticamente activo (por ejemplo, un alcohol), separar los diastereoisómeros y convertir (por ejemplo, por hidrólisis) los diastereoisómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Todos los isómeros citados, incluyendo las mezclas de diastereoisómeros y los enantiómeros puros, son considerados parte del invento.

Los compuestos de fórmula 1 que son de naturaleza básica son capaces de formar una gran variedad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para su administración a animales, en la práctica es a menudo deseable aislar inicialmente el compuesto de fórmula 1 de la mezcla de reacción en forma de sal farmacéuticamente inaceptable, convertir luego simplemente ésta de nuevo en el compuesto básico libre por tratamiento con un reactivo alcalino y posteriormente convertir esta última base libre en una sal farmacéuticamente aceptable por adición de ácido. Las sales de los compuestos básicos de este invento por adición de ácido se preparan fácilmente al tratar el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del escogido ácido mineral u orgánico en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Tras una cuidadosa evaporación del disolvente se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. La sal de ácido deseada puede ser también precipitada de una disolución de la base libre en un disolvente orgánico al añadir un ácido mineral u orgánico apropiado a la disolución.

Los compuestos de fórmula 1 que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales básicas con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, y, particularmente, las sales de sodio y de potasio. Todas estas sales se preparan mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales básicas farmacéuticamente aceptables de este invento son aquéllas que forman sales básicas atóxicas con los compuestos de fórmula 1 ácidos. Dichas sales básicas atóxicas incluyen las procedentes de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio, magnesio, etc. Estas sales pueden ser fácilmente preparadas al tratar los correspondientes compuestos ácidos con una disolución acuosa que contiene los deseados cationes farmacológicamente aceptables y someter luego la disolución resultante a evaporación a sequedad, preferiblemente bajo presión reducida. Alternativamente, pueden ser también preparadas al mezclar entre sí disoluciones de los compuestos ácidos y de un alcóxido del metal alcalino deseado en alcanoles inferiores, y someter luego la disolución resultante a evaporación a sequedad de la misma manera que antes. En cualquier caso, se emplean preferiblemente cantidades estequiométricas de los reactivos con objeto de asegurar la compleción de la reacción y la máxima producción del producto final deseado.

Los compuestos del presente invento son inhibidores del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR; del inglés, vascular endothelial growth factor receptor), la familia erbB de proteína tirosina quinasas oncogénicas y protooncogénicas tales como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), erbB2, HER3 o HER4, y, por lo tanto, se adaptan todos al uso terapéutico como agentes antiproliferativos (por ejemplo, anticancerosos) en mamíferos, particularmente en seres humanos. Los compuestos del presente invento son también inhibidores de la angiogénesis y/o la vasculogénesis. En particular, los compuestos del presente invento son útiles en la prevención y el tratamiento de una diversidad de trastornos hiperproliferativos humanos, tales como tumores malignos y benignos del hígado, el riñón, la vejiga, la mama, gástricos, de ovario, colorrectales, de próstata, pancreáticos, de pulmón, vulvares, de tiroides, de cabeza y cuello, carcinomas hepáticos, sarcomas, glioblastomas y otros estados hiperplásicos tales como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, soriasis) e hiperplasia benigna de la próstata (por ejemplo, BPH). Además, se espera que un compuesto del presente invento pueda poseer actividad frente a una diversidad de leucemias y malignidades linfoides.

Los compuestos del presente invento pueden ser también útiles en el tratamiento de trastornos adicionales en que estén implicadas interacciones ligando/receptor de expresión aberrante o procesos de activación o generación de señales relacionados con diversas proteína tirosina quinasas. Tales trastornos pueden incluir los de naturaleza neuronal, glial, astrocítica, hipotalámica y relativa a otras glándulas, macrofágica, epitelial, estromal y blastocélica en que está implicada una generación de señales, función, expresión o activación aberrantes de las tirosina quinasas erbB. Además, los compuestos del presente invento pueden tener utilidad terapéutica en trastornos inflamatorios, angiogénicos e inmunológicos en que están implicadas tanto tirosina quinasas identificadas como tirosina quinasas aún no identificadas que son inhibidas por los compuestos del presente invento.

La actividad in vitro de los compuestos de fórmula 1 a la hora de inhibir la tirosina quinasa asociada a receptor (y, por lo tanto, la subsiguiente respuesta proliferativa, tal como, por ejemplo, el cáncer) puede ser determinada por el procedimiento siguiente. La actividad in vitro de los compuestos de fórmula 1 puede determinarse mediante la cantidad de inhibición, por parte de un compuesto de ensayo con respecto a la ejercida por un testigo, de la fosforilación de tirosina de un sustrato exógeno [por ejemplo, Lys_{3}-gastrina o copolímero aleatorio de poliGluTyr (4:1)] [I. Posner et al., J. Biol. Chem. 267 (29), 20.638-47 (1.992)] por la quinasa asociada al receptor del factor de crecimiento epidérmico. Se obtiene receptor humano soluble de EGF (96 ng), purificado por afinidad, según el procedimiento de G. N. Gill y W. Weber, Methods in Enzymology 146, 82-88 (1.987) a partir de células A431 [American Type Culture Collection (Colección Americana de Cultivos Tipo), Rockville, Maryland, EE.UU.] y se preincuba en un tubo de microcentrífuga con EGF (2 \mug/ml) en tampón de fosforilación + vanadato [PBV (del inglés; phosphorylation buffer + vanadate): HEPES 50 mM, pH de 7,4; NaCl 125 mM; MgCl_{2} 24 mM; ortovanadato sódico 100 \muM], en un volumen total de 10 \mul, durante 20-30 minutos a temperatura ambiental. Se diluye el compuesto de ensayo, disuelto en dimetilsulfóxido (DMSO), en PBV, se mezclan 10 \mul de esta disolución con la mezcla de EGFR/EGF, y se incuba la mezcla durante 10-30 minutos a 30ºC. Se inicia la reacción de fosforilación mediante la adición de 20 \mul de mezcla de ^{33}P-ATP/sustrato {Lys_{3}-gastrina (secuencia de aminoácidos mediante el código de una sola letra: KKKGPWLEEEEEAYGWLDF) 120 \muM, HEPES 50 mM, pH de 7,4, ATP 40 \muM, 74.000 Bq de \gamma(-[^{33}P]-ATP} a la mezcla de EGFR/EGF y se realiza una incubación de 20 minutos a temperatura ambiental. La reacción se detiene mediante la adición de 10 \mul de disolución de detención (EDTA 0,5 M, pH de 8, ATP 2 mM) y 6 \mul de HCl 2 N. Se centrifugan los tubos a 14.000 rpm y 4ºC durante 10 minutos. Se añaden con pipeta 35 \mul del sobrenadante de cada tubo a un círculo de papel Whatman P81 de 2,5 cm, y el conjunto se lava cuatro veces en ácido acético al 5% (1 litro por lavado) y luego se deja secar al aire. Esto da lugar a la unión del sustrato al papel, con pérdida del ATP libre en el lavado. El [^{33}P] incorporado se mide mediante cuenta de centelleo en fase líquida. Se resta la incorporación en ausencia de sustrato (por ejemplo, Lys_{3}-gastrina), como fondo, de todos los valores y se calcula el porcentaje de inhibición con respecto a testigos sin compuesto de ensayo presente. Dichos ensayos, llevados a cabo con un intervalo de dosis de compuestos de ensayo, permiten la determinación de un valor aproximado de la concentración inhibitoria 50 (IC_{50}; del inglés, inhibitory concentration 50) para la inhibición in vitro de la actividad quinasa del EGFR.

La actividad in vivo de los compuestos de fórmula 1 puede ser determinada mediante la cantidad de inhibición del desarrollo tumoral por un compuesto de ensayo con respecto a la ejercida por un testigo. Los efectos inhibidores del desarrollo tumoral de diversos compuestos se miden de acuerdo con los métodos de T. H. Corbett et al., "Tumor Induction Relationships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays, with a Note on Carcinogen Structure" (Relaciones de Inducción Tumoral en el Desarrollo de Cánceres Transplantables de Colon en Ratones para Ensayos sobre Quimioterapia, con una Nota sobre la Estructura de Carcinógenos), Cancer Res., 35, 2.434-39 (1.975), y T. H. Corbett et al., "A Mouse Colon-Tumor Model for Experimental Therapy" (Un Modelo de Tumor de Colon en Ratón, para Terapia Experimental), Cancer Chemother. Rep. (Part 2), 5, 169-186 (1.975), con ligeras modificaciones. Se provocan tumores en la ijada izquierda mediante la inyección subcutánea de 1 x 10^{6} células tumorales cultivadas en fase logarítmica (células de carcinoma humano MDA-MB-468 de mama o de carcinoma humano HN5 de cabeza y cuello), suspendidas en 0,10 ml de medio RPMI 1640. Una vez que ha transcurrido el tiempo suficiente para que los tumores resulten palpables (2-3 mm de diámetro), se tratan los animales de ensayo (ratones atímicos) con el compuesto activo (formulado por disolución en DMSO, típicamente en una concentración de 50 a 100 mg/ml, seguida de dilución 1:9 en disolución salina o, alternativamente, dilución 1:9 en Pluronic™ P105 al 0,1% en disolución salina al 0,9%) mediante su administración dos veces al día (es decir, cada 12 horas) por vía intraperitoneal u oral durante 5 días consecutivos. Con objeto de determinar un efecto antitumoral, se mide el tumor en milímetros con nonios Vernier mediante dos diámetros y se calcula el tamaño del tumor (mg) utilizando la fórmula: Peso del tumor = (longitud x [anchura]^{2})/2 de acuerdo con los métodos de R.I. Geran et al., "Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products against Animal Tumors and Other Biological Systems" (Protocolos para Explorar Agentes Químicos y Productos Naturales frente a Tumores Animales y Otros Sistemas Biológicos), tercera edición, Cancer Chemother. Rep. 3, 1-104 (1.972). Los resultados se expresan como un porcentaje de inhibición de acuerdo con la fórmula: Inhibición (%) = (PTu_{testigo} - PTu_{ensayo})/PTu_{testigo} x 100% (PTu significa peso del tumor). El sitio de la implantación del tumor, la ijada, proporciona efectos de dosis/respuesta reproducibles para una diversidad de agentes quimioterapéuticos, y el método de medición (diámetro del tumor) es un método fiable para evaluar índices de crecimiento tumoral.

En la publicación de solicitud internacional PCT nº WO 95/21613 (publicada el 17 de Agosto de 1.995), que se incorpora aquí por referencia, se describen otros métodos para evaluar la actividad de los compuestos del presente invento.

La actividad in vitro de los compuestos de fórmula 1 en cuanto a inhibir el KDR/receptor de VEGF puede ser determinada mediante el procedimiento siguiente.

La capacidad de los compuestos del presente invento para inhibir la actividad tirosina quinasa puede ser medida usando una enzima recombinante en un ensayo que mide la capacidad de compuestos para inhibir la fosforilación del sustrato exógeno poliGluTyr (PGT, Sigma™, 4:1). El dominio quinasa del KDR/receptor de VEGF humano (aminoácidos 805-1.350) se expresa en células Sf9 de insectos como una proteína de fusión de glutatión S-transferasa (GST) usando el sistema de expresión de baculovirus. La proteína es purificada de los lisados de estas células usando columnas de afinidad de glutatión-agarosa. El ensayo enzimático se lleva a cabo en placas de 96 pocillos que están revestidas con el sustrato PGT (0,625 \mug de PGT por pocillo). Los compuestos de ensayo son diluidos en dimetilsulfóxido (DMSO) y son luego añadidos a la placas de PGT de modo que la concentración final de DMSO en el ensayo sea 1,6% (volumen/volumen). La enzima recombinante es diluida en tampón de fosforilación (HEPES 50 mM, pH de 7,3, NaCl 125 mM, MgCl_{2} 24 mM). La reacción se inicia mediante la adición de ATP hasta una concentración final de 10 \muM. Después de una incubación de 30 minutos a temperatura ambiental con sacudimiento, se aspira la mezcla de reacción y se lavan las placas con tampón de lavado [disolución salina tamponada con fosfato (PBS; del inglés, phosphate buffered saline), que contiene Tween-20 al 0,1%]. La cantidad de PGT fosforilada se cuantifica por incubación con anticuerpo PY-54 conjugado con peroxidasa de rábano picante (HRP; del inglés, horseradish peroxidase) (Transduction Labs), realizándose el desarrollo con TMB-peroxidasa (TMB es 3,3',5,5'-tetrametilbencidina), y la reacción es cuantificada en un lector BioRad™ Microplate de placas a 450 nm. La inhibición de la actividad enzimática quinasa por el compuesto de ensayo es detectada como una absorbancia reducida, y la concentración de compuesto que se requiere para inhibir la señal en un 50% es presentada como el valor IC_{50} del compuesto de ensayo.

Para medir la capacidad de los compuestos en cuanto a inhibir la actividad tirosina quinasa de KDR, para la proteína de longitud completa que existe en un contexto celular, pueden usarse células endoteliales aórticas porcinas (PAE; del inglés, porcine aortic endothelial) transfectadas con el KDR humano (Waltenberger et al., J. Biol. Chem. 269: 26.988, 1.994). Se cultivan las células y se deja que se fijen a placas de 96 pocillos en el mismo medio (F12 de Ham) con suero bovino fetal (FBS; del inglés, fetal bovine serum) al 10% (volumen/volumen). Las células son luego lavadas, realimentadas con medio desprovisto de suero (FBS al 0,1%, volumen/volumen) que contiene albúmina sérica bovina (BSA; del inglés, bovine serum albumin) al 0,1% (volumen/volumen), y dejadas durante 16-24 horas en incubación. Inmediatamente antes de administrar la dosis del compuesto, las células son realimentadas con el medio desprovisto de suero (FBS al 0,1%, volumen/volumen; sin BSA). Los compuestos de ensayo, disueltos en DMSO, son diluidos en el medio [concentración final de DMSO: 0,5% (volumen/volumen)]. Al final de una incubación de 2 horas, se añade VEGF_{165} (concentración final de 50 ng/ml) al medio y se realiza una incubación de 8 minutos. Las células son lavadas y son lisadas en 50 \mul de tampón de lisis que contiene Tris-HCl 20 mM (pH de 8), NaCl 150 mM, NP40 al 1% (volumen/volumen), NaVO_{4} 2 mM, EDTA 500 \muM, PMSF 1 mM, y 1 tableta/25 ml de Complete® Protease Inhibitor Table exento de EDTA (Roche). Los lisados celulares son luego diluidos hasta un volumen final de 150 \mul en PBS/NaVO_{4} 1 mM. El grado de fosforilación del KDR es medido utilizando un ensayo de inmunosorción con enzimas ligadas (ELISA; del inglés, enzyme-linked immunosorption assay). Se bloquean placas Reactibind (Pierce) anti-conejo de cabra con tampón Superblock (Pierce) antes de la adición del anticuerpo anti-flk-1 C-20 (0,5 \mug por pocillo, Santa Cruz). Todo anticuerpo no unido es eliminado de las placas por lavado antes de la adición de 100 \mul de lisado celular. Después de una incubación de 2 horas de los lisados con el anticuerpo flk-1, la fosfotirosina asociada al KDR es cuantificada por desarrollo con el anticuerpo PY-54 conjugado con HRP, y TMB, como se describió anteriormente. La capacidad de los compuestos para inhibir en un 50% la reacción de autofosforilación estimulada por VEGF, con respecto a la de los testigos estimulados por VEGF, se presenta como el valor IC_{50} del compuesto de ensayo.

La capacidad de los compuestos para inhibir la mitogénesis en células endoteliales humanas se mide por su capacidad para inhibir la incorporación de ^{3}H-timidina por células endoteliales humanas de vena umbilical (HUVE; del inglés, human umbilical vein endothelial) (Clonetics™). Este ensayo ha sido bien descrito en la bibliografía (J. Waltenberger et al., J. Biol. Chem. 269: 26.988, 1.994; Y. Cao et al., J. Biol. Chem. 271: 3.154, 1.996). En resumen, se cultivan 10^{4} células en placas de 24 pocillos revestidos con colágeno y se deja que se fijen aquéllas. Las células son realimentadas en medio exento de suero y, 24 horas más tarde, son tratadas con el compuesto (preparado en DMSO; la concentración final de DMSO en el ensayo es 0,2%, volumen/volumen) en diversas concentraciones y 2-30 ng/ml de VEGF_{165}. Durante las 3 últimas horas del tratamiento de 24 horas con el compuesto, las células son estimuladas con ^{3}H-timidina (NEN, 37.000 Bq por pocillo). Luego se separa el medio y se lavan las células a fondo con disolución salina equilibrada de Hank, enfriada con hielo, y luego 2 veces con ácido tricloroacético (al 10%, volumen/volumen) enfriado con hielo. Se lisan las células mediante la adición de 0,2 ml de NaOH 0,1 N y se transfieren los lisados a viales de centelleo. Luego se lavan los pocillos con 0,2 ml de HCl 0,1 N y después se transfiere este líquido de lavado a los viales. El grado de incorporación de ^{3}H-timidina es medido por cuenta de centelleo. La capacidad de los compuestos para inhibir en un 50% la incorporación, con respecto a la del testigo (tratamiento del VEGF sólo con el vehículo, DMSO), se presenta como el valor IC_{50} del compuesto de ensayo.

La administración de los compuestos del presente invento [en adelante el(los) "compuesto(s) activo(s)"] puede efectuarse mediante cualquier método que permita la distribución de los compuestos en el sitio de acción. Estos métodos incluyen las vías orales, vías intraduodenales, inyecciones parenterales (incluyendo las inyecciones intravenosa, subcutánea, intramuscular e intravascular, y la infusión), y las administraciones tópica y rectal.

La cantidad del compuesto activo administrado dependerá del sujeto que se trate, la gravedad del trastorno o estado, el ritmo de administración y el juicio del médico que realice la prescripción. Sin embargo, una dosificación eficaz está en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 35 mg/kg/día, en una sola dosis o en dosis divididas. Para un ser humano de 70 kg de peso, esto ascendería a de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 7 g/día, preferiblemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 2,5 g/día. En algunos casos, unos niveles de dosificación por debajo del límite inferior del susodicho intervalo pueden ser más que adecuados, mientras que, en otros casos, pueden emplearse unas dosis aún mayores sin causar ningún efecto secundario nocivo con tal que dichas dosis mayores sean primero divididas en varias dosis pequeñas para su administración a lo largo del día.

El compuesto activo puede ser aplicado como una única terapia o pueden estar implicadas una o más sustancias antitumorales diferentes, tales como, por ejemplo, las seleccionadas entre, por ejemplo, inhibidores mitóticos, tales como, por ejemplo, vinblastina; agentes alquilantes, tales como, por ejemplo, cis-platina, carboplatina y ciclofosfamida; antimetabolitos, tales como, por ejemplo, 5-fluorouracilo, arabinosido de citosina, e hidroxiurea, o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos que se describen en la Solicitud de Patente Europea número 239362, tal como el ácido N-{5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil]-L-glutámico; inhibidores de factores de crecimiento; inhibidores del ciclo celular; antibióticos intercalantes, tales como, por ejemplo, adriamicina y bleomicina; enzimas, tales como, por ejemplo, interferón; y antihormonas, tales como, por ejemplo, antiestrógenos tales como Nolvadex™ (tamoxifeno), y, por ejemplo, antiandrógenos tales como Casodex™ [4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-trifluorometil)pro-pionanilida]. Tal tratamiento conjunto puede ser llevado a cabo mediante la dosificación simultánea, sucesiva o separada de los componentes individuales del tratamiento.

La composición farmacéutica puede estar, por ejemplo, en una forma adecuada para administración oral, como una tableta, cápsula, píldora, polvo, formulación de liberación continua, disolución o suspensión; para inyección parenteral, como una disolución, suspensión o emulsión estériles; para administración tópica, como un ungüento o crema; o para administración rectal, como un supositorio. La composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación unitarias adecuadas para la administración individual de dosis precisas. La composición farmacéutica incluirá un vehículo o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de acuerdo con el invento como un ingrediente activo. Además, puede incluir otros agentes, vehículos, adyuvantes, etc. medicinales o farmacéuticos.

Las formas para administración parenteral ejemplares incluyen disoluciones o suspensiones de compuestos activos en disoluciones acuosas estériles, tales como, por ejemplo, disoluciones acuosas de propilenglicol o dextrosa. Si se desea, dichas formas de dosificación pueden estar adecuadamente tamponadas.

Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen agentes diluyentes o cargas inertes, agua y diversos disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas pueden contener, si se desea, ingredientes adicionales tales como agentes saboreadores, agentes aglutinantes, excipientes y similares. De este modo, para administración oral pueden emplearse tabletas que contengan diversos excipientes, tales como el ácido cítrico, junto con diversos agentes disgregativos, tales como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, y con agentes aglutinantes, tales como sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, con fines de formación de tabletas, agentes lubricantes tales como estearato magnésico, laurilsulfato sódico y talco son a menudo útiles. Pueden también emplearse composiciones sólidas de un tipo similar en cápsulas de gelatinas blanda y dura cargadas. Para las mismas, los materiales preferidos incluyen lactosa o azúcar láctico y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas o elixires para administración oral, el compuesto activo de ellos puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o saboreadores, colorantes y, si se desea, agentes emulsivos o agentes suspendedores, junto con agentes diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerol y combinaciones de los mismos.

Se conocen, o serán evidentes para los expertos en esta técnica, métodos para preparar diversas composiciones farmacéuticas con una cantidad específica de compuesto activo. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (Ciencias Farmacéuticas de Remington), Mack Publishing Company, Easter, Pennsylvania, EE.UU., 15ª edición (1.975).

Los ejemplos y preparaciones proporcionados más adelante ilustran y ejemplifican adicionalmente los compuestos del presente invento y los métodos para preparar dichos compuestos. Ha de entenderse que el alcance del presente invento no se limita en modo alguno por el alcance de los ejemplos y preparaciones siguientes.

Cuando se hace referencia a la cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC; del inglés, high performance liquid chromatography) en las preparaciones y ejemplos siguientes, las condiciones generales usadas son, a menos que se indique otra cosa, las siguientes. La columna usada es una columna ODS Hypersil (fabricada por Hewlett Packard) de 150 mm de longitud y 4,0 mm de diámetro interior. Las muestras se analizan en un sistema Hewlett Packard-1050. Se usa un método de disolvente en gradiente que va de tampón (0,2 M) de acetato amónico/ácido acético al 100 por ciento a acetonitrilo al 100 por ciento a lo largo de 10 minutos. El sistema continúa luego con un ciclo de lavado, con acetonitrilo al 100 por ciento durante 1,5 minutos y luego disolución tampón al 100 por ciento durante 3 minutos. El caudal es constante a lo largo de este periodo: 3 ml/minuto. La detección de picos se lleva a cabo con un detector de red de diodos a unas longitudes de onda de 254 y 300 nm.

Ejemplo 1 A. 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato de litio

Se añadió gota a gota n-butil-litio (0,13 moles, 52 ml) a una disolución de 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina (20 g, 0,12 moles) en THF (200 ml) a -78ºC y se mantuvo la temperatura interna por debajo de -70ºC. Después de 1 hora, se sofocó la disolución amarilla con CO_{2(g)} hasta que resultó una suspensión blanca. Se dejó que la mezcla resultante se calentara a la temperatura ambiental y luego se concentró la mezcla bajo presión reducida para obtener un sólido blanco. El sólido resultante fue triturado con éter dietílico y fue luego secado in vacuo para obtener el compuesto del título en forma de sólido blanco (23,5 g, 90%). Espectrometría de masas (MS; del inglés, mass spectrometry): 213 (MH^{+}); Rf por HPLC: 2,50 minutos; pureza por HPLC: 94%.

B. (7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-pirrolidin-1-il-metanona

Se calentó a reflujo una disolución de 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato de litio (0,50 g, 2,4 milimoles), cloruro de tionilo (1,8 ml, 3,5 milimoles), CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y DMF (0,2 ml). Después de 3 horas, se concentró la disolución amarilla resultante bajo presión reducida y se suspendió el residuo en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Luego se añadió pirrolidina (167 mg, 2,35 milimoles) gota a gota. Después de 12 horas, la mezcla de reacción fue concentrada en gel de sílice (5 ml) y fue purificada por cromatografía de resolución rápida en gel de sílice, realizándose la elución con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (97/3) para obtener el compuesto del título en forma de sólido blanco (360 mg, 57%). MS: 266,9/268,9 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,51 minutos; pureza por HPLC: 98%.

C. {7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-pirrolidin-1- il-metanona

Se calentó a reflujo, durante 48 horas, una disolución de (7-cloro-tieno-[3,2-b]piridin-2-il)-pirrolidin-1-il-metanona (0,359 g, 1,34 milimoles) y 2-metil-1H-indol-5-ilamina (0,19 g, 1,3 milimoles) en EtOH (10 ml). La mezcla de reacción fue enfriada a la temperatura ambiental y fue concentrada en gel de sílice (5 ml). Una purificación por cromatografía de resolución rápida en gel de sílice, realizándose la elución con CH_{2}Cl_{2}/NEt_{3} (99,5/0,5), proporcionó el compuesto del título en forma de sólido amarillo (550 mg). MS: 377,2 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,45 min; pureza por HPLC: 97%.

Ejemplo 2 A. Etilamida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico

El compuesto del título fue preparado a partir de etilamina y 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato de litio mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1B. MS: no realizada; Rf por HPLC: 4,18 minutos; pureza por HPLC: 98%.

B. Etilamida del ácido 7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico

El compuesto del título fue preparado a partir de 2-metil-1H-indol-5-il-amina y etilamida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1C. MS: 351 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,33 minutos; pureza por HPLC: 98%.

Ejemplo 3 A. Amida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]-2-carboxílico

Se calentó a reflujo una disolución de 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato de litio (1,0 g, 4,7 milimoles), cloruro de tionilo (3,5 ml, 7,0 milimoles), CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y DMF (0,4 ml). Después de 3 horas, se concentró la disolución amarilla resultante bajo presión reducida, se suspendió el residuo resultante en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) y se hizo burbujear NH_{3} gaseoso a través de la mezcla durante 10 minutos. Se filtró la mezcla de reacción para obtener el compuesto del título en forma de sólido blanco (1,17 g, 100%). MS: 213,0/215,1 (MH^{+}); Rf por HPLC: 3,44 minutos; pureza por HPLC: 98%.

B. Amida del ácido 7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico

El compuesto del título fue preparado a partir de 2-metil-1H-indol-5-il-amina y amida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1C. MS: 323 (MH^{+}); Rf por HPLC: 3,65 minutos; pureza por HPLC: 98%.

Ejemplo 4 A. Dimetilamida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico

El compuesto del título fue preparado a partir de dimetilamina y 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato de litio mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1B. MS: 239/241 (MH^{+}); Rf por HPLC: no realizado; pureza por HPLC: no realizada.

B. Dimetilamida del ácido 7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico

El compuesto del título fue preparado a partir de 2-metil-1H-indol-5-il-amina y dimetilamida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1C. MS: 351 (MH^{+}); Rf por HPLC: 3,87 minutos; pureza por HPLC: 94%.

Ejemplo 5 A. (Piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico

El compuesto del título fue preparado a partir de 3-aminometilpiridina y 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato de litio mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1B. MS: no realizada; Rf por HPLC: no realizado; pureza por HPLC: no realizada.

B. (Piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico

El compuesto del título fue preparado a partir de 2-metil-1H-indol-5-il-amina y (piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1C. MS: 414 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,12 minutos; pureza por HPLC: 97%.

Ejemplo 6 A. Metilamida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico

El compuesto del título fue preparado a partir de metilamina y 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato de litio mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1B. MS: no realizada; Rf por HPLC: 3,70 minutos; pureza por HPLC: 89%.

B. Metilamida del ácido 7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico

El compuesto del título fue preparado a partir de 2-metil-1H-indol-5-il-amina y metilamida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1C. MS: 337 (MH^{+}); Rf por HPLC: 3,86 minutos; pureza por HPLC: 98%.

Ejemplo 7 A. (Piridin-2-ilmetil)-amida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico

El compuesto del título fue preparado a partir de 2-aminometilpiridina y 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato de litio mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1B. MS: 304/306 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,36 minutos; pureza por HPLC: 97%.

B. (Piridin-2-ilmetil)-amida del ácido 7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico

El compuesto del título fue preparado a partir de 2-metil-1H-indol-5-il-amina y (piridin-2-ilmetil)-amida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1C. MS: 414 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,34 minutos; pureza por HPLC: 97%.

Ejemplo 8 A. (2-dimetilamino-etil)-amida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico

El compuesto del título fue preparado a partir de 2-dimetilaminoetil-amina y 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato de litio mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1B. MS: 284/286 (MH^{+}); Rf por HPLC: 3,47 minutos; pureza por HPLC: 95%.

B. (2-dimetilamino-etil)-amida del ácido 7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico

El compuesto del título fue preparado a partir de 2-metil-1H-indol-5-il-amina y (2-dimetilamino-etil)-amida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1C. MS: 394 (MH^{+}); Rf por HPLC: 3,43 minutos; pureza por HPLC: 98%.

Ejemplo 9 A. [3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico

El compuesto del título fue preparado a partir de 3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamina y 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato de litio mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1B. MS: 353/355 (MH^{+}); Rf por HPLC: no realizado; pureza por HPLC: no realizada.

B. [3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amida del ácido 7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico

El compuesto del título fue preparado a partir de 2-metil-1H-indol-5-il-amina y [3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1C. MS: 463 (MH^{+}); Rf por HPLC: 3,41 minutos; pureza por HPLC: 99%.

Ejemplo 10 A. (3-morfolin-4-il-propil)-amida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico

El compuesto del título fue preparado a partir de 3-morfolin-4-ilpropil-amina y 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato de litio mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1B. MS: 340/342 (MH^{+}); Rf por HPLC: 3,45 minutos; pureza por HPLC: 89%.

B. (3-morfolin-4-il-propil)-amida del ácido 7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico

El compuesto del título fue preparado a partir de 2-metil-1H-indol-5-il-aminay (3-morfolin-4-il-propil)-amida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1C. MS: 450 (MH^{+}); Rf por HPLC: 3,48 minutos; pureza por HPLC: 96%.

Ejemplo 11 A. (piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico

El compuesto del título fue preparado a partir de 4-aminometil-piridina y 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato de litio mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1B. MS: 304/306 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,08 minutos; pureza por HPLC: 78%.

B. (Piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico

El compuesto del título fue preparado a partir de 2-metil-1H-indol-5-il-amina y (piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1C. MS: 414 (MH^{+}); Rf por HPLC: 3,97 minutos; pureza por HPLC: 94%.

Ejemplo 12 A. (2-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico

El compuesto del título fue preparado a partir de 2-piridin-2-il-etilamina y 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato de litio mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1B. MS: 318/320 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,33 minutos; pureza por HPLC: 97%.

B. (2-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico

El compuesto del título fue preparado a partir de 2-metil-1H-indol-5-il-amina y (2-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1C. MS: 428 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,33 minutos; pureza por HPLC: 99%.

Ejemplo 13 A. Piridin-4-ilamida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico

El compuesto del título fue preparado a partir de 4-aminopiridina y 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato de litio mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1B. MS: 290/292 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,63 minutos; pureza por HPLC: 99%.

B. Piridin-4-ilamida del ácido 7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico

El compuesto del título fue preparado a partir de 2-metil-1H-indol-5-il-amina y piridin-4-ilamida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1C. MS: 400 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,24 minutos; pureza por HPLC: 99%.

Ejemplo 14 A. (2-morfolin-4-il-etil)-amida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico

El compuesto del título fue preparado a partir de 2-morfolin-4-il-etil-amina y 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato de litio mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1B. MS: 326/328 (MH^{+}); Rf por HPLC: 3,45 minutos; pureza por HPLC: 94%.

B. (2-morfolin-4-il-etil)-amida del ácido 7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico

El compuesto del título fue preparado a partir de 2-metil-1H-indol-5-il-amina y (2-morfolin-4-il-etil)-amida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1C. MS: 436 (MH^{+}); Rf por HPLC: 3,45 minutos; pureza por HPLC: 94%.

Ejemplo 15 A. (2-piridin-4-il-etil)-amida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico

El compuesto del título fue preparado a partir de 2-piridin-4-il-etilamina y 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato de litio mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1B. MS: 318/320 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,08 minutos; pureza por HPLC: 99%.

B. (2-piridin-4-il-etil)-amida del ácido 7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico

El compuesto del título fue preparado a partir de 2-metil-1H-indol-5-il-amina y (2-piridin-4-il-etil)-amida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1C. MS: 428 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,09 minutos; pureza por HPLC: 99%.

Ejemplo 16 A. (2-piperidin-1-il-etil)-amida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico

El compuesto del título fue preparado a partir de 2-piperidin-1-il-etil-amina y 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato de litio mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1B. MS: 324/326 (MH^{+}); Rf por HPLC: 3,64 minutos; pureza por HPLC: 93%.

B. (2-piperidin-1-il-etil)-amida del ácido 7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico

El compuesto del título fue preparado a partir de 2-metil-1H-indol-5-il-amina y (2-piperidin-1-il-etil)-amida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1C. MS: 434 (MH^{+}); Rf por HPLC: 3,82 minutos; pureza por HPLC: 99%.

Ejemplo 17 A. Piridin-3-ilamida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico

El compuesto del título fue preparado a partir de 3-aminopiridina y 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato de litio mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1B. MS: 290/292 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,72 minutos; pureza por HPLC: 95%.

B. Piridin-3-ilamida del ácido 7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico

El compuesto del título fue preparado a partir de 2-metil-1H-indol-5-il-amina y piridin-3-ilamida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1C. MS: 400 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,58 minutos; pureza por HPLC: 99%.

Ejemplo 18 A. (2-piridin-3-il-etil)-amida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico

El compuesto del título fue preparado a partir de 2-piridin-3-il-etilamina y 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato de litio mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1B. MS: 318/320 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,27 minutos; pureza por HPLC: 76%.

B. (2-piridin-3-il-etil)-amida del ácido 7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico

El compuesto del título fue preparado a partir de 2-metil-1H-indol-5-il-amina y (2-piridin-3-il-etil)-amida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1C. MS: 428 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,34 minutos; pureza por HPLC: 99%.

Ejemplo 19 A. 7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il-morfolin-4-il-metanona

El compuesto del título fue preparado a partir de morfolina y 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato de litio mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1B. MS: 282/284 (MH^{+}); Rf por HPLC: 3,96 minutos; pureza por HPLC: 98%.

B. {7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-morfolin-4-il-metanona

El compuesto del título fue preparado a partir de 2-metil-1H-indol-5-il-amina y 7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il-morfolin-4-il-metanona mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1C. MS: 393 (MH^{+}); Rf por HPLC: 3,90 minutos; pureza por HPLC: 96%.

Ejemplo 20 A. 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonitrilo

Se añadió gota a gota n-butil-litio (0,88 ml, 2,2 milimoles) a una disolución de 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina (0,250 g, 1,48 milimoles) en THF (10 ml) a -78ºC mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de -70ºC. Después de 1 hora, se añadió TsCN (0,804 mg, 4,44 milimoles). Después de 3 horas, se sofocó la reacción con agua destilada (10 ml), se calentó la mezcla a la temperatura ambiental y se separaron las capas. La capa acuosa fue sometida adicionalmente a extracción con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron secados (Na_{2}SO_{4}) y luego concentrados bajo presión reducida. Una purificación por cromatografía de resolución rápida usando una columna Biotage 40 S, realizándose la elución con hexano/acetato de etilo (7/3), proporcionó el compuesto del título en forma de sólido blanco (92 mg, 32%). MS: 195/197 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,89 minutos; pureza por HPLC: 85%.

B. 7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonitrilo

El compuesto del título fue preparado a partir de 2-metil-1H-indol-5-il-amina y 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonitrilo mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1C. MS: 305 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,86 minutos; pureza por HPLC: 85%.

Ejemplo 21 A. Ácido 7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico

Se disolvieron 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato de litio (1,00 g, 4,68 milimoles) y 2-metil-1H-indol-5-ilamina (822 mg, 5,62 milimoles) en una mezcla de etanol (90 ml) y dicloroetano (10 ml). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 40 horas. Tras enfriamiento, se formó un precipitado amarillo que fue recogido por filtración y fue lavado con éter dietílico. Tras un secado bajo vacío, se obtuvo el compuesto del título en forma de polvo amarillo (1,13 g, 75%). MS: 324 (MH^{+}); Rf por HPLC: 3,10 minutos; pureza por HPLC: 97%.

B. (+/-)-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona

Se añadió 3-hidroxi-pirrolidina racémica (0,040 g, 0,46 milimoles) a una disolución de ácido 7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico (0,10 g, 0,31 milimoles), HATU (0,17 g, 0,46 milimoles) y DMAP (0,040 g, 0,31 milimoles) en DMF (3 ml). Después de 3 horas, se sofocó la reacción con disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (10 ml) y EtOAc (10 ml). La capa acuosa fue sometida adicionalmente a extracción con EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron secados (Na_{2}SO_{4}) y fueron concentrados bajo presión reducida. Una purificación por cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 85:15) proporcionó el compuesto del título en forma de sólido amarillo (0,093 g, 76%). MS: 393 (MH^{+}); Rf por HPLC: 3,41 minutos; pureza por HPLC: 87%.

Ejemplos 22-60

Los compuestos de los Ejemplos 22-60 fueron sintetizados mediante uno de dos métodos. El Método A es un método de dos operaciones análogo al descrito en el Ejemplo 1B/C. En cada caso, se copuló una amina comercialmente asequible con 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato de litio mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1B, y se trataron las amidas resultantes con 2-metil-1H-indol-5-il-amina de acuerdo con el Ejemplo 1C para obtener los compuestos de los títulos. El Método B implica la copulación de una amina con el ácido 7-(2-metil-1H-indol-5-il-amino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico mediante un método análogo al del Ejemplo 21B.

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Ejemplo 61 A. Metil-piridin-4-ilmetil-amida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico

Se añadió NaH (0,244 g, 6,09 milimoles) a una disolución de (piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico (0,616 g, 2,03 milimoles; preparada del modo descrito en el Ejemplo 11) en DMF (10 ml). Una vez que hubo cesado la efervescencia, se añadió MeI (0,576 g, 4,06 milimoles) gota a gota. Después de 3 horas, se sofocó la mezcla de reacción con disolución acuosa saturada de KCN (10 ml). Se sometió la capa acuosa a extracción con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Se secaron (Na_{2}SO_{4}) los extractos orgánicos combinados y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. Una purificación por cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 94:6) proporcionó el compuesto del título en forma de aceite amarillo (0,15 g, 23%). MS: 318,0/320,0 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,24 minutos; pureza por HPLC: 93%.

B. Metil-piridin-4-ilmetil-amida del ácido 7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico

El compuesto del título fue preparado a partir de metil-piridin-4-ilmetil-amida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico y 2-metil-1H-indol-5-ilamina mediante un método análogo al del Ejemplo 1C. MS: 428 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,26 minutos; pureza por HPLC: 93%.

Ejemplo 62 A. Metil-piridin-2-ilmetil-amida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico

El compuesto del título fue preparado a partir de MeI y (piridin-2-ilmetil)-amida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico (Ejemplo 7A) del modo descrito en el Ejemplo 61A. MS: 318/320 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,40 minutos; pureza por HPLC: 90%.

B. Metil-piridin-2-ilmetil-amida del ácido 7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico

El compuesto del título fue preparado a partir de metil-piridin-2-ilmetil-amida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico y 2-metil-1H-indol-5-ilamina mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1C. MS: 428 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,30 minutos; pureza por HPLC: 97%.

Ejemplo 63 A. Metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico

El compuesto del título fue preparado a partir de MeI y (2-morfolin-4-il-etil)-amida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico (Ejemplo 14A) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 61A. MS: 340/342 (MH^{+}); Rf por HPLC: 3,29 minutos; pureza por HPLC: 99%.

B. Metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amida del ácido 7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]-piridina-2-carboxílico

El compuesto del título fue preparado a partir de metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico y 2-metil-1H-indol-5-il-amina mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1C. MS: 450 (MH^{+}); Rf por HPLC: 3,58 minutos; pureza por HPLC: 99%.

Ejemplo 64 A. Éster terc-butílico del ácido (+/-)-{1-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil)-pirrolidin-3-il}-carbámico

El compuesto del título fue preparado a partir de 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato de litio y éster terc-butílico del ácido pirrolidin-3-il-carbámico racémico mediante un método análogo al del Ejemplo 1B. MS: 382/384 (MH^{+}); Rf por HPLC: 5,21 minutos; pureza por HPLC: 99%.

B. (+/-)-(3-amino-pirrolidin-1-il)-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-metanona

Se hizo burbujear HCl_{(g)} a través de una disolución de éster terc-butílico del ácido {1-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil)-pirrolidin-3-il}-carbámico (0,472 g, 1,23 milimoles) en MeOH (10 ml). Después de 10 minutos, una cromatografía en capa fina (TLC; del inglés, thin layer chromatography) (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 9:1) mostró que se había completado la reacción. Se vertió la mezcla de reacción en Et_{2}O (50 ml) y se formó un precipitado blanco. El sólido blanco fue recogido por filtración y fue lavado con Et_{2}O para obtener el compuesto del título. MS: 281,0/283,0 (MH^{+}); Rf por HPLC: 3,02 minutos; pureza por HPLC: 99%.

C. (+/-)-{1-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil)-pirrolidin-3-il}-amida del ácido ciclobutanocarboxílico

Se añadió cloruro del ácido ciclobutanocarboxílico (0,20 g, 1,7 milimoles) a una disolución de (3-amino-pirrolidin-1-il)-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-metanona (0,40 g, 1,4 milimoles) y DMAP (0,693 g, 5,68 milimoles) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Después de 3 horas, se sofocó la reacción con agua destilada (10 ml). Se sometió la capa acuosa a extracción con CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron secados (Na_{2}SO_{4}) y fueron concentrados en gel de sílice (5 ml). Una purificación por cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 97:3) proporcionó el compuesto del título en forma de sólido blanco (0,36 g, 69%). MS: 364/366 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,24 minutos; pureza por HPLC: 94%.

D. (+/-)-[1-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil}-pirrolidin-3-il]-amida del ácido ciclobutanocarboxílico

El compuesto del título fue preparado a partir de (+/-)-{1-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil)-pirrolidin-3-il}-amida del ácido ciclobutanocarboxílico y 2-metil-1H-indol-5-ilamina mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1C. MS: 474 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,37 minutos; pureza por HPLC: 97%.

Ejemplo 65 A. Éster terc-butílico del ácido {3-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil)-3-aza-biciclo-[3.1.0]hex-6-il}-carbámico

El compuesto del título fue preparado a partir de éster terc-butílico del ácido (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-carbámico y 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato de litio mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1B. MS: 394/396 (MH^{+}); Rf por HPLC: 5,30 minutos; pureza por HPLC: 72%.

B. Éster terc-butílico del ácido [3-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-carbámico

El compuesto del título fue preparado a partir de éster terc-butílico del ácido {3-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il}-carbámico y 2-metil-1H-indol-5-ilamina mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1C. MS: 504 (MH^{+}); Rf por HPLC: 5,31 minutos; pureza por HPLC: 95%.

C. (6-amino-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona

El compuesto del título fue preparado al tratar el éster terc-butílico del ácido [3-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil}-3-aza-biciclo-[3.1.0]hex-6-il]-carbámico con HCl gaseoso del modo descrito en el Ejemplo 64B. MS: 404 (MH^{+}); Rf por HPLC: 3,42 minutos; pureza por HPLC: 97%.

Ejemplo 66 A. Éster terc-butílico del ácido 4-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil)-piperazina-1-carboxílico

El compuesto del título fue preparado a partir de éster terc-butílico del ácido piperazina-1-carboxílico y 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato de litio mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1B. MS: 382/384 (MH^{+}); Rf por HPLC: 5,72 minutos; pureza por HPLC: 94%.

B. Éster terc-butílico del ácido 4-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil}-piperazina-1-carboxílico

El compuesto del título fue preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 4-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil)-piperazina-1-carboxílico y 2-metil-1H-in-dol-5-ilamina mediante un método análogo al del Ejemplo 1C. MS: 492 (MH^{+}); Rf por HPLC: 5,42 min; pureza por HPLC: 95%.

C. {7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-piperazin-1-il-metanona

El compuesto del título fue preparado al tratar el éster terc-butílico del ácido 4-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil}-piperazina-1-carboxílico con HCl gaseoso del modo descrito en el Ejemplo 64B. MS: 392 (MH^{+}); Rf por HPLC: 3,51 min; pureza por HPLC: 93%.

Ejemplo 67 A. (+/-)-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-metanona

Este compuesto se preparó a partir de (+/-)-3-hidroxipirrolidina y 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato de litio mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1B. MS: 283/285 (MH^{+}); Rf por HPLC: 3,44 minutos; pureza por HPLC: 91%.

B. (+/-)-(3-metoxi-pirrolidin-1-il)-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-metanona

Se añadió NaH (0,07 g, 1,3 milimoles) a una disolución de (+/-)-(3-hidro-xi-pirrolidin-1-il)-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-metanona (0,25 g, 0,88 milimoles) en DMF (10 ml), a 0ºC. Se dejó la mezcla de reacción en agitación durante 20 minutos y se añadió MeI (0,188 g, 1,33 milimoles) gota a gota. Después de 3 horas, se sofocó la reacción con disolución acuosa saturada de KCN (10 ml). Se sometió la capa acuosa a extracción con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente. Una purificación por cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 94:6) proporcionó el compuesto del título en forma de sólido blanco (0,13 g, 50%). MS: 297/299 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,11 minutos; pureza por HPLC: 93%.

C. (+/-)-(3-metoxi-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona

El compuesto del título fue preparado a partir de (3-metoxi-pirrolidin-1-il)-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-metanona y 2-metil-1H-indol-5-ilamina mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1C. MS: 407 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,22 min; pureza por HPLC: 96%.

Ejemplo 68 (3R)-(3-metoxi-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona

Este compuesto fue preparado mediante métodos análogos a los del Ejemplo 67 usando (3R)-3-hidroxi-pirrolidina enantiómeramente pura como un material de partida. MS: 407 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,23 min; pureza por HPLC: 98%.

Ejemplo 69 (3S)-(3-metoxi-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona

Este compuesto fue preparado mediante métodos análogos a los del Ejemplo 67 usando (3S)-3-hidroxi-pirrolidina enantiómeramente pura como un material de partida. MS: 407 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,21 min; pureza por HPLC: 97%.

Ejemplo 70 A. Éster terc-butílico del ácido (+/-)-{1-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil)-pirrolidin-3-il}-carbámico

El compuesto del título fue preparado a partir de 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato de litio y éster terc-butílico del ácido (+/-)-pirrolidin-3-il-carbámico mediante un método análogo al del Ejemplo 1B. MS: 382/384 (MH^{+}); Rf por HPLC: 5,21 minutos; pureza por HPLC: 99%.

B. Éster terc-butílico del ácido (+/-)-[1-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil}-pirrolidin-3-il]-carbámico

El compuesto del título fue preparado a partir de éster terc-butílico del ácido (+/-)-{1-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil)-pirrolidin-3-il}-carbámico y 2-metil-1H-indol-5-ilamina mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1C. MS: 492 (MH^{+}); Rf por HPLC: 5,23 minutos; pureza por HPLC: 96%.

C. (+/-)-(3-amino-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona

El compuesto del título fue preparado al tratar el éster terc-butílico del ácido (+/-)-[1-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil}-pirrolidin-3-il]-carbámico con HCl gaseoso del modo descrito en el Ejemplo 64B. MS: 392 (MH^{+}); Rf por HPLC: 3,30 minutos; pureza por HPLC: 99%.

Ejemplo 71 A. (+/-)-{1-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil)-pirrolidin-3-il}-amida del ácido dimetil-sulfámico

El compuesto del título fue preparado a partir de cloruro de dimetilsulfamoilo y (3-amino-pirrolidin-1-il)-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-metanona mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 64C. MS: 389/391 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,26 minutos; pureza por HPLC: 99%.

B. (+/-)-[1-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil}-pirrolidin-3-il]-amida del ácido dimetilsulfámico

El compuesto del título fue preparado a partir de (+/-)-{1-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil)-pirrolidin-3-il}-amida del ácido dimetilsulfámico y 2-metil-1H-indol-5-ilamina mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1C. MS: 499 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,04 minutos; pureza por HPLC: 96%.

Ejemplo 72 A. (+/-)-{1-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil)-pirrolidin-3-il}-amida del ácido metanosulfónico

El compuesto del título fue preparado a partir de cloruro de metanosulfonilo y (3-amino-pirrolidin-1-il)-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-metanona mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 64C. MS: 360/362 (MH^{+}); Rf por HPLC: 3,22 minutos; pureza por HPLC: 98%.

B. (+/-)-[1-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil}-pirrolidin-3-il]-amida del ácido metanosulfónico

El compuesto del título fue preparado a partir de (+/-)-{1-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil)-pirrolidin-3-il}-amida del ácido metanosulfónico y 2-metil-1H-indol-5-ilamina mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1C. MS: 470 (MH^{+}); Rf por HPLC: 3,23 minutos; pureza por HPLC: 93%.

Ejemplo 73 A. (+/-)-metil-{1-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil)-pirrolidin-3-il}-amida del ácido ciclobutanocarboxílico

El compuesto del título fue preparado a partir de cloruro de ciclobutanocarbonilo y (3-metilamino-pirrolidin-1-il)-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-metanona mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 64C. MS: 378/380 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,71 minutos; pureza por HPLC: 98%.

B. (+/-)-metil-[1-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil}-pirrolidin-3-il]-amida del ácido ciclobutanocarboxílico

El compuesto del título fue preparado a partir de (+/-)-metil-{1-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil)-pirrolidin-3-il}-amida del ácido ciclobutanocarboxílico y 2-metil-1H-indol-5-ilamina mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1C. MS: 488 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,84 minutos; pureza por HPLC: 95%.

Ejemplo 74 A. (+/-)-metil-{1-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil)-pirrolidin-3-il}-amida del ácido dimetilsulfámico

El compuesto del título fue preparado a partir de cloruro de dimetilsulfamoilo y (3-metilamino-pirrolidin-1-il)-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-metanona mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 64C. MS: 403/405 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,76 minutos; pureza por HPLC: 98%.

B. (+/-)-metil-[1-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil}-pirrolidin-3-il]-amida del ácido dimetilsulfámico

El compuesto del título fue preparado a partir de (+/-)-metil-{1-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil)-pirrolidin-3-il}-amida del ácido dimetilsulfámico y 2-metil-1H-indol-5-ilamina mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1C. MS: 513 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,76 minutos; pureza por HPLC: 92%.

Ejemplo 75 A. (+/-)-metil-{1-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil)-pirrolidin-3-il}-amida del ácido metanosulfónico

El compuesto del título fue preparado a partir de cloruro de metanosulfonilo y (3-metilamino-pirrolidin-1-il)-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-metanona mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 64C. MS: 374/376 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,14 minutos; pureza por HPLC: 98%.

B. (+/-)-metil-[1-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil}-pirrolidin-3-il]-amida del ácido metanosulfónico

El compuesto del título fue preparado a partir de (+/-)-metil-{1-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil)-pirrolidin-3-il}-amida del ácido metanosulfónico y 2-me-til-1H-indol-5-ilamina mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1C. MS: 484 (MH^{+}); Rf por HPLC: 3,69 minutos; pureza por HPLC: 91%.

Ejemplo 76 A. (+/-)-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil)-pirrolidin-3-il}-propionamida

El compuesto del título fue preparado a partir de cloruro de propionilo y [(+/-)-3-amino-pirrolidin-1-il]-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-metanona mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 70A. MS: 340,0/338,0 (MH^{+}); Rf por HPLC: 3,675 minutos; pureza por HPLC: 98%.

B. (+/-)-[1-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil}-pirrolidin-3-il]-propionamida

El compuesto del título fue preparado a partir de (+/-)-7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil)-pirrolidin-3-il}-propionamida y 2-metil-1H-indol-5-ilamina mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1C. MS: 448,1 (MH^{+}); Rf por HPLC: 3,18 minutos; pureza por HPLC: 94%.

Ejemplo 77 A. (3S)-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-metanona

El compuesto del título fue preparado a partir de yodoetano y (3S)-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-metanona mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 67B. MS: 311,2/313,2 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,692 minutos; pureza por HPLC: 96%.

B. (3S)-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona

El compuesto del título fue preparado a partir de (3S)-(7-cloro-tieno-[3,2-b]piridin-2-il)-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-metanona y 2-metil-1H-indol-5-ilamina mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1C. MS: 421,3 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,786 minutos; pureza por HPLC: 95%.

Ejemplo 78 A. (3R)-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-metanona

El compuesto del título fue preparado a partir de yodoetano y (3R)-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-metanona mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 67B. MS: 311,2/313,2 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,697 minutos; pureza por HPLC: 98%.

B. (3R)-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona

El compuesto del título fue preparado a partir de (3R)-(7-cloro-tieno-[3,2-b]piridin-2-il)-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-metanona y 2-metil-1H-indol-5-ilamina mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1C. MS: 421,3 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,79 minutos; pureza por HPLC: 97%.

Ejemplo 79 A. (3R)-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-(3-ciclopropilmetoxi-pirrolidin-1-il)-metanona

El compuesto del título fue preparado a partir de bromometil-ciclopropano y (3R)-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-metanona mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 67B. MS: 337,2/339,2 (MH^{+}); Rf por HPLC: 5,232 minutos; pureza por HPLC: 85%.

B. (3R)-(3-ciclopropilmetoxi-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona

El compuesto del título fue preparado a partir de (3R)-(7-cloro-tieno-[3,2-b]piridin-2-il)-(3-ciclopropilmetoxi-pirrolidin-1-il)-metanona y 2-metil-1H-indol-5-il-amina mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1C. MS: 447,2 (MH^{+}); Rf por HPLC: 5,341 min; pureza por HPLC: 100%.

Ejemplo 80 A. (3S)-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-(3-ciclopropilmetoxi-pirrolidin-1-il)-metanona

El compuesto del título fue preparado a partir de bromometil-ciclopropano y (3S)-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-metanona mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 67B. MS: 337,2/339,2 (MH^{+}); Rf por HPLC: 5,232 minutos; pureza por HPLC: 85%.

B. (3S)-(3-ciclopropilmetoxi-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona

El compuesto del título fue preparado a partir de (3S)-(7-cloro-tieno-[3,2-b]piridin-2-il)-(3-ciclopropilmetoxi-pirrolidin-1-il)-metanona y 2-metil-1H-indol-5-il-amina mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1C. MS: 447,2 (MH^{+}); Rf por HPLC: 5,341 min; pureza por HPLC: 100%.

Ejemplo 81 A. (3R)-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-[3-(2-metoxi-etoxi)-pirrolidin-1-il]-metanona

El compuesto del título fue preparado a partir de 1-bromo-2-metoxi-etano y (3R)-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-metanona mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 67B. MS: 341,2/343,2 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,082 minutos; pureza por HPLC: 96%.

B. (3R)-[3-(2-metoxi-etoxi)-pirrolidin-1-il]-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona

El compuesto del título fue preparado a partir de (3R)-(7-cloro-tieno-[3,2-b]piridin-2-il)-[3-(2-metoxi-etoxi)-pirrolidin-1-il]-metanona y 2-metil-1H-indol-5-il-amina mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1C. MS: 451,3 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,385 minutos; pureza por HPLC: 97%.

Ejemplo 82 A. (3S)-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-[3-(2-metoxi-etoxi)-pirrolidin-1-il]-metanona

El compuesto del título fue preparado a partir de 1-bromo-2-metoxi-etano y (3S)-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-metanona mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 67B. MS: 341,2/343,2 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,236 minutos; pureza por HPLC: 77%.

B. (3S)-[3-(2-metoxi-etoxi)-pirrolidin-1-il]-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona

El compuesto del título fue preparado a partir de (3S)-(7-cloro-tieno-[3,2-b]piridin-2-il)-[3-(2-metoxi-etoxi)-pirrolidin-1-il]-metanona y 2-metil-1H-indol-5-il-amina mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1C. MS: 451,2 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,357 minutos; pureza por HPLC: 97%.

Ejemplos 83-88

Los compuestos de los Ejemplos 83-88 fueron sintetizados mediante uno de dos métodos. El Método A es un método de dos operaciones análogo al descrito en el Ejemplo 1B/C. El Método B implica la copulación de una amina con el ácido 7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico mediante un método análogo al del Ejemplo 21B.

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Ejemplo 89 A. (3S,4S)-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-metanona

El compuesto del título fue preparado a partir de 7-cloro-tieno[3,2-b]-piridina-2-carboxilato de litio y (3S,4S)-pirrolidina-3,4-diol mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1B. MS: 299,3/301,3 (MH^{+}); Rf por HPLC: 3,091 minutos; pureza por HPLC: 99%.

B. (3S,4S)-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-(3,4-dimetoxi-pirrolidin-1-il)-metanona

Se añadió NaH (254 mg, 6,37 milimoles) a una disolución de (3S,4S)-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-metanona (543 mg, 1,82 milimoles) en DMF a 0ºC. Después de 30 minutos, se añadió MeI (645 mg, 4,55 milimoles) gota a gota. Se dejó que la disolución resultante se calentara a la temperatura ambiental y se agitó la disolución durante 12 horas. La mezcla de reacción fue tratada con disolución acuosa saturada de KCN y disolución acuosa saturada de cloruro amónico. La capa acuosa fue sometida a extracción con EtOAc (2x), y las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato magnésico. El material resultante fue purificado mediante cromatografía de resolución rápida en una columna de gel de sílice realizándose la elución con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (98:2), para obtener el compuesto del título en forma de sólido blanco (220 mg, 37%). MS: 327,2/329,2 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,448 minutos; pureza por HPLC: 99%.

C. (3S,4S)-(3,4-dimetoxi-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona

El compuesto del título fue preparado a partir de (3S,4S)-(7-cloro-tieno-[3,2-b]piridin-2-il)-(3,4-dimetoxi-pirrolidin-1-il)-metanona y 2-metil-1H-indol-5-ilamina mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1C. MS: 437,4 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,432 minutos; pureza por HPLC: 98%.

Ejemplo 90 (3R,4R)-(3,4-dimetoxi-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona

El compuesto del título fue preparado mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 89 usando (3R,
4R)-pirrolidina-3,4-diol como material de partida. MS: 437,4 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,052 minutos; pureza por HPLC: 98%.

Ejemplo 91 Meso-(3,4-dimetoxi-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona

El compuesto del título fue preparado mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 89 usando meso-pirrolidina-3,4-diol como material de partida. MS: 437,2 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,141 minutos; pureza por HPLC: 97%.

Ejemplo 92 A. Éster bencílico del ácido (S)-2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-pirrolidina-1-carboxílico

Se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (3,8 ml, 3,80 milimoles, 3,0 M en Et_{2}O) a una disolución de éster 1-bencílico éster 2-metílico del ácido (S)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (1,0 g, 3,8 milimoles) en THF a 0ºC. Después de 3 horas, la reacción fue sofocada con disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl, y la capa acuosa fue sometida a extracción con Et_{2}O (3x). Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre Na_{2}SO_{4}, y el material resultante fue purificado por cromatografía de resolución rápida en una columna de gel de sílice [CH_{2}Cl_{2}/MeOH (97:3)] para obtener el compuesto del título en forma de sólido blanco (727 mg, 72%). MS: 264,2 (MH^{+}); Rf por HPLC: no realizado; pureza por HPLC: no realizada.

B. (S)-2-pirrolidin-2-il-propan-2-ol

Una mezcla de éster bencílico del ácido (S)-2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,727 g, 2,76 milimoles) y Pd/C (al 10%, 72 mg) en EtOH fue sacudida con H_{2} en un matraz Parr bajo 344,7 kPa. Después de 12 horas, se filtró la mezcla de reacción a través de celita. Se añadió HCl (9 milimoles, 1 N en Et_{2}O) al producto de filtración y luego se concentró el producto de filtración para obtener un sólido blanco (350 mg, 98%).

C. (2S)-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-pirrolidin-1-il]-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metano-na

El compuesto del título fue preparado a partir del ácido 7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico y (S)-2-pirrolidin-2-il-propan-2-ol mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 21B. MS: 435,3 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,134 minutos; pureza por HPLC: 95%.

Ejemplo 93 A. (6-amino-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-metanona

Se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) a una suspensión de éster terc-butílico del ácido {3-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-carbámico (1,43 g, 3,63 milimoles) en CH_{2}Cl_{2}. Después de 24 horas, la mezcla de reacción fue concentrada y el aceite resultante fue purificado por cromatografía de resolución rápida en una columna de gel de sílice [CH_{2}Cl_{2}/MeOH (80/20)] para obtener el compuesto del título en forma de sólido blanco (1,27 g, 99%). MS: 294,2/296,2 (MH^{+}); Rf por HPLC: 3,085 minutos; pureza por HPLC: 97%.

B. (7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-(6-dimetilamino-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-metanona

Se añadió NaBH_{3}CN (211 mg, 3,36 milimoles) a una disolución de (6-amino-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-metanona (250 mg, 0,85 milimoles) y formaldehído (1,14 ml, 17 milimoles) en CH_{3}CN a 0ºC. Después de 30 minutos, se añadió AcOH (0,5 ml) y se dejó que la mezcla de reacción se calentara a la temperatura ambiental. Después de 1 hora, se concentró la mezcla de reacción y se disolvió el residuo resultante en H_{2}O. Se ajustó el pH de la capa acuosa resultante a 9 con NaOH 6 N. La disolución resultante fue sometida a extracción con CH_{2}Cl_{2} (2x), y los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre Na_{2}SO_{4}, filtrados y luego concentrados. El material resultante fue purificado por cromatografía de resolución rápida en una columna de gel de sílice [CH_{2}Cl_{2}/MeOH (85/15)] para obtener el compuesto del título en forma de sólido blanco (44 mg, 16%). MS: 322,2/324,2 (MH^{+}); Rf por HPLC: 3,62 minutos; pureza por HPLC: 95%.

C. (6-amino-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona

El compuesto del título fue preparado a partir de (7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-(6-dimetilamino-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-metanona y 2-metil-1H-indol-5-il-amina mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1C. MS: 432,2 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,346 min; pureza por HPLC: 99%.

Ejemplo 94 A. Éster terc-butílico del ácido (S)-2-morfolin-4-ilmetil-pirrolidina-1-carboxílico

Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1,7 g, 14,9 milimoles) a una disolución de éster terc-butílico del ácido (S)-2-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico (1,5 g, 7,45 milimoles) y trietilamina (753 mg, 7,45 milimoles) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. Después de 3 horas, se concentró la mezcla de reacción para obtener un sólido blanco. Se suspendió el sólido resultante en tolueno, se añadió morfolina (1,3 g, 14,9 milimoles) y se calentó la mezcla resultante a 110ºC en un tubo herméticamente cerrado. Después de 12 horas, se concentró la mezcla de reacción, se disolvió el residuo resultante en EtOAc y agua, se separaron las capas y se sometió adicionalmente la capa acuosa a extracción con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre Na_{2}SO_{4}, y el material fue purificado por cromatografía de resolución rápida en una columna de gel de sílice [CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH (98,5/1/0,5)] para obtener el compuesto del título en forma de sólido blanco (800 mg, 40%). MS: 271,2 (MH^{+}); Rf por HPLC: no realizado; pureza por HPLC: no realizada.

B. (S)-4-pirrolidin-2-ilmetil-morfolina

Se introdujo HCl (g) en una disolución de éster terc-butílico del ácido (S)-2-morfolin-4-ilmetil-pirrolidina-1-carboxílico (400 mg, 1,47 milimoles) en MeOH. Después de 5 minutos, la disolución de reacción fue concentrada bajo presión reducida para obtener un sólido blanco (300 mg, 99%). MS: 170,9 (MH^{+}); Rf por HPLC: no realizado; pureza por HPLC: no realizada.

C. (2S)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-(2-morfolin-4-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona

El compuesto del título fue preparado a partir de (S)-4-pirrolidin-2-ilmetil-morfolina y ácido 7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 21B. MS: 476,3 (MH^{+}); Rf por HPLC: 5,378 minutos; pureza por HPLC: 92%.

Ejemplos 95-98

Los compuestos de los Ejemplos 95-98 fueron sintetizados mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 94.

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Ejemplo 99 (3R)-{7-(2,3-dimetil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-(3-metoxi-pirrolidin-1-il)-metanona

Se calentó a reflujo una disolución de (3R)-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-(3-metoxi-pirrolidin-1-il)-metanona (139 mg, 0,47 milimoles) y 2,3-dimetil-1H-indol-5-ilamina (75 mg, 0,47 milimoles) en EtOH (10 ml). Después de 12 horas, la mezcla de reacción fue concentrada en gel de sílice (5 ml) y fue purificada mediante cromatografía de resolución rápida en una columna de gel de sílice [CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH (98,5/1/0,5)] para obtener el compuesto del título en forma de sólido amarillo (190 mg). MS: 421,3 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,708 minutos; pureza por HPLC: 99%.

Ejemplo 100 (3S)-{7-(2,3-dimetil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-(3-metoxi-pirrolidin-1-il)-metanona

El compuesto del título fue preparado a partir de (3S)-(7-cloro-tieno-[3,2-b]piridin-2-il)-(3-metoxi-pirrolidin-1-il)-metanona y 2,3-dimetil-1H-indol-5-ilamina mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 99. MS: 421,2 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,80 minutos; pureza por HPLC: 99%.

Ejemplos 101-102

Los compuestos de los Ejemplos 101-102 fueron sintetizados mediante un procedimiento análogo al descrito en los Ejemplos 1B/99A.

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Ejemplo 103 (3R)-{7-(3-cloro-2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-(3-metoxi-pirrolidin-1-il)-metanona

Se calentó a reflujo una disolución de (3R)-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-(3-metoxi-pirrolidin-1-il)-metanona (75 mg, 0,25 milimoles) y 3-cloro-2-metil-1H-indol-5-ilamina (45 mg, 0,25 milimoles) en EtOH (10 ml). Después de 48 horas, la mezcla de reacción fue concentrada en gel de sílice (5 ml) y fue purificada por cromatografía de resolución rápida en una columna de gel de sílice [CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH (95/4/1)] para obtener el compuesto del título en forma de sólido amarillo (94 mg). MS: 441,2/443,2, 407,2 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,93 minutos; pureza por HPLC: 98%.

Ejemplo 104 (3S)-{7-(3-cloro-2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-(3-metoxi-pirrolidin-1-il)-metanona

El compuesto del título fue preparado a partir de (3S)-(7-cloro-tieno-[3,2-b]piridin-2-il)-(3-metoxi-pirrolidin-1-il)-metanona y 3-cloro-2-metil-1H-indol-5-ilamina mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 103. MS: 441,2/443,2, 407,2 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,96 minutos; pureza por HPLC: 98%.

Ejemplos 105-106

Los compuestos de los Ejemplos 105-106 fueron sintetizados mediante un procedimiento análogo al descrito en los Ejemplos 1B/103A.

19

Ejemplo 107 A. 1-(1-benzhidril-azetidin-3-il)-pirrolidina

Se añadieron pirrolidina (142 mg, 2 milimoles) y trietilamina (100 mg, 1 milimol) a una disolución de éster 1-benzhidril-azetidin-3-ílico del ácido metanosulfónico (317,4 mg, 1 milimol) en DMF (6 ml) (el éster 1-benzhidril-azetidin-3-ílico del ácido metanosulfónico fue preparado del modo descrito en J. Org. Chem. 1.991, 56, 6.729-6.730). Se calentó la mezcla de reacción a 70ºC durante la noche. Una vez enfriada a la temperatura ambiental, la mezcla de reacción fue tratada con agua. La capa acuosa fue sometida a extracción con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera y fueron secados sobre sulfato sódico. Luego se eliminó el disolvente bajo presión reducida. Una purificación por cromatografía de resolución rápida en gel de sílice [CH_{2}Cl_{2}/MeOH (96/4)] proporcionó el compuesto del título en forma de aceite (184 mg, 65%). MS: 293 (MH^{+}); Rf por HPLC: 5,95 minutos; pureza por HPLC: 92%.

B. 1-azetidin-3-il-pirrolidina

Se hizo burbujear HCl gaseoso a través de una disolución de 1-(1-benz-hidril-azetidin-3-il)-pirrolidina (184 mg, 0,63 milimoles) en MeOH (10 ml). Después de 15 minutos, una TLC mostró que se había completado la reacción. La sal de HCl resultante se obtuvo en forma de sólido de color amarillo claro tras la eliminación del disolvente. Luego se redisolvió la sal de HCl en MeOH y se expuso la disolución a hidrógeno en presencia de Pd(OH)_{2} (53 mg) durante 4 horas. El Pd(OH)_{2} fue separado por filtración a través de Celite y fue lavado con MeOH. El compuesto del título se obtuvo en forma de sólido de color amarillo claro (105 mg, 92%) tras la concentración del producto de filtración bajo presión reducida. MS: 363 (MH^{+}).

C. {7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-(3-pirrolidin-1-il-azetidin-1-il)-metanona

El compuesto del título fue preparado a partir de 1-azetidin-3-il-pirrolidina y ácido 7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 21B. MS: 312 (MH^{+}); Rf por HPLC: 3,211 minutos; pureza por HPLC: 96%.

Ejemplos 108-110

Los compuestos de los Ejemplos 108-110 fueron sintetizados mediante un método igual al descrito para el Ejemplo 107.

20

Ejemplo 111 A. Éster terc-butílico del ácido 4-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil)-piperazina-1-carboxílico

El compuesto del título fue preparado a partir de 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato de litio y éster terc-butílico del ácido piperazina-1-carboxílico mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1B. MS: 383 (MH^{+}); Rf por HPLC: 5,69 minutos; pureza por HPLC: 99%.

B. 1-{4-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil)-piperazin-1-il}-etanona

Se hizo burbujear HCl (gas) a través de una disolución de éster terc-butílico del ácido 4-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil)-piperazina-1-carboxílico (270 mg, 0,71 milimoles) en MeOH (5 ml). Después de 15 minutos, una TLC mostró que se había completado la reacción. La sal de HCl resultante fue obtenida en forma de aceite amarillo (199 mg, 99%) una vez que se hubo eliminado el disolvente bajo presión. El compuesto del título fue preparado a partir de la sal de HCl resultante y cloruro de acetilo mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 70A. MS: 325 (MH^{+}); Rf por HPLC: 3,62 minutos; pureza por HPLC: 95%.

C. 1-[4-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil}-piperazin-1-il]-etanona

El compuesto del título fue preparado a partir de 1-{4-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil)-piperazin-1-il}-etanona y 2-metil-1H-indol-5-ilamina mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1C. MS: 434 (MH^{+}); Rf por HPLC: 3,52 minutos; pureza por HPLC: 99%.

Ejemplos 112-113

Los compuestos de los Ejemplos 112-113 se sintetizaron mediante un método igual al descrito para el Ejemplo 111. En cada caso, se trató el éster terc-butílico del ácido 4-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil)-piperazina-1-carboxílico con HCl (gas). La sal de HCl resultante se trató con un cloruro de sulfonilo comercialmente asequible, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 64B, para obtener la correspondiente sulfonamida. Luego se copularon las sulfonamidas con 2-metil-1H-indol-5-ilamina de acuerdo con el Ejemplo 1C para obtener los compuestos de los títulos.

21

Ejemplo 114 A. 1-benzhidril-azetidin-3-ilamina

Se hizo burbujear amoniaco gaseoso a través de una disolución de éster 1-benzhidril-azetidin-3-ílico del ácido metanosulfónico (952,4 mg, 3 milimoles) en MeOH (15 ml). Después de 2 horas, una TLC mostró que se había completado la reacción. El compuesto del título se obtuvo en forma de sólido blanco (643,5 mg, 90%) tras la eliminación del disolvente. MS: 239 (MH^{+}); Rf por HPLC: 3,54 minutos; pureza por HPLC: 98%.

B. N-(1-benzhidril-azetidin-3-il)-acetamida

El compuesto del título se preparó a partir de 1-benzhidril-azetidin-3-il-amina y cloruro de acetilo mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 70A. MS:281 (MH^{+}); Rf por HPLC: 5,57 minutos; pureza por HPLC: 93%.

C. N-azetidin-3-il-acetamida

El compuesto del título fue preparado mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 70A. MS: 115 (MH^{+}).

D. N-[1-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil}-azetidin-3-il]-acetamida

El compuesto del título fue preparado mediante un método análogo al del Ejemplo 21B. MS: 421 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,43 minutos; pureza por HPLC: 95%.

Ejemplo 115 A. (7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-(2R)-(2-etoximetil-pirrolidin-1-il)-metanona

Se añadió NaH (80 mg, 2 milimoles) a una disolución de (2R)-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-metanona (297 mg, 1 milimol) en DMF (5 ml), a 0ºC. Se dejó la mezcla de reacción en agitación durante 20 minutos y se añadió EtI (234 mg, 1,5 milimoles) gota a gota. Después de 3 horas, se sofocó la reacción con disolución acuosa saturada de KCN (10 ml). Se sometió la capa acuosa a extracción con CH_{2}Cl_{2} (3 x 15 ml). Se secaron (Na_{2}SO_{4}) los extractos orgánicos combinados y se eliminó el disolvente. Una purificación por cromatografía de resolución rápida en gel de sílice [CH_{2}Cl_{2}/MeOH (94:6)] proporcionó el compuesto del título en forma de sólido blanco (145 mg, 50%). MS: 326 (MH^{+}); Rf por HPLC: 5,11 minutos; pureza por HPLC: 97%.

B. (2R)-(2-etoximetil-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona

Se calentó a reflujo, durante 48 horas, una disolución de (7-cloro-tieno-[3,2-b]piridin-2-il)-pirrolidin-1-il-metanona (130 mg, 0,4 milimoles) y 2-metil-1H-indol-5-ilamina (70 mg, 0,48 milimoles) en EtOH (5 ml). La mezcla de reacción fue enfriada a la temperatura ambiental y fue concentrada en gel de sílice. Una purificación mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice, realizándose la elución con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NEt_{3} (94,5/5/0,5), proporcionó el compuesto del título en forma de sólido amarillo (150 mg, 86%). MS: 435 (MH^{+}); Rf por HPLC: 5,37 minutos; pureza por HPLC: 98%.

Ejemplos 116-122

Los compuestos de los Ejemplos 116-122 fueron sintetizados mediante un método igual al descrito para el Ejemplo 115. En cada caso, se copuló un yoduro de alquilo comercialmente asequible con 3R- o 3S-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-metanona mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 115, y se trató el cloruro de tienopiridina resultante con 2-metil-1H-indol-5-ilamina de acuerdo con el Ejemplo 1C para obtener los compuestos de los títulos.

22

Ejemplo 123 A. (2S)-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-metanona

Este compuesto fue preparado del modo descrito para el Ejemplo 1B utilizando (2S)-2-metoximetilpirrolidina como material de partida.

B. (2S)-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-quinolein-6-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona

Se añadió carbonato de cesio (117 mg, 0,36 milimoles) a una disolución de (7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-metanona (56 mg, 0,18 milimoles) en DMF (4 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 85ºC durante 1,5 horas, con agitación. Tras enfriamiento a la temperatura ambiental, se añadió 2-metil-quinolein-6-ilamina (57 mg, 0,36 milimoles) a la mezcla de reacción y se calentó la mezcla resultante a 90ºC durante 48 horas. La mezcla de reacción fue tratada con agua y fue sometida a extracción con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato sódico, y el disolvente fue eliminado bajo presión reducida. Una purificación mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95/5) proporcionó el compuesto del título en forma de sólido blanco. MS: 435 (MH^{+}); Rf por HPLC: 5,35 minutos; pureza por HPLC: 97%.

Ejemplo 124 (2R)-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-quinolein-6-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona

El compuesto del título fue preparado mediante un método análogo al del Ejemplo 123 utilizando (2R)-2-metoximetil-pirrolidina como un material de partida. MS: 435 (MH^{+}); Rf por HPLC: 5,34 minutos; pureza por HPLC: 98%.

Ejemplo 125 A. (2R)-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona

Este compuesto fue preparado mediante un método análogo al del Ejemplo 1 utilizando (2R)-2-metoximetil-pirrolidina como un material de partida.

B. N-(1-acetil-2-metil-1H-indol-5-il)-N-{2-(2R)-(2-metoximetil-pirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-il}-acetamida

El compuesto del título fue preparado mediante un método análogo al del Ejemplo 70A utilizando (2R)-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-il-amino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona y cloruro de acetilo como materiales de partida. MS: 505 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,11 minutos; pureza por HPLC: 99%.

Ejemplo 126 A. (2R)-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona

Este compuesto fue preparado mediante un método análogo al del Ejemplo 1 utilizando (2R)-2-metoximetil-pirrolidina enantiómeramente pura como un material de partida.

B. 1-[5-{2-(2R)-(2-metoximetil-pirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-ilamino}-2-metil-indol-1-il]-etanona

El compuesto del título fue preparado mediante un método análogo al del Ejemplo 70A utilizando (2R)-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-il-amino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona y cloruro de acetilo como materiales de partida. MS: 463 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,88 minutos; pureza por HPLC: 94%.

Ejemplo 127 A. (2R)-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona

Este compuesto fue preparado mediante un método análogo al del Ejemplo 1 utilizando (2R)-2-metoximetil-pirrolidina enantiómeramente pura como un material de partida.

B. {7-[etil-(1-etil-2-metil-1H-indol-5-il)-amino]-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-(2R)-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-metanona

El compuesto del título fue preparado a partir de (2R)-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona y EtI mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 115A. MS: 449 (MH^{+}); Rf por HPLC: 5,53 minutos; pureza por HPLC: 95%.

Ejemplo 128 {7-[(1,2-dimetil-1H-indol-5-il)-metil-amino]-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-(2R)-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-metanona

El compuesto del título fue preparado mediante un método análogo al del Ejemplo 127 utilizando MeI como agente alquilante. MS: 435 (MH^{+}); Rf por HPLC: 5,38 minutos; pureza por HPLC: 97%.

Ejemplo 129 A. (R)-2-(1-bencil-pirrolidin-2-il)-propan-2-ol

El compuesto del título fue preparado a partir de éster etílico del ácido (R)-1-bencil-pirrolidina-2-carboxílico mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 92A. MS: 220,2 (MH^{+}); Rf por HPLC: 2,247 min; pureza por HPLC: 80%.

B. (R)-2-pirrolidin-2-il-propan-2-ol

Una mezcla de (R)-2-(1-bencil-pirrolidin-2-il)-propan-2-ol (582 mg, 2,65 milimoles), HOAc (3 ml) y Pd(OH)_{2}/C (200 mg) en MeOH fue sacudida en un matraz Parr con H_{2} bajo 344,7 kPa durante 24 horas. Luego se filtró la mezcla de reacción a través de celita, realizándose la elución con MeOH. Se hizo pasar HCl (g) a través del producto de filtración y luego se concentró el producto de filtración para obtener el compuesto del título en forma de sólido gris (419 mg, 95%). MS: 130,1 (MH^{+}); Rf por HPLC: no realizado; pureza por HPLC: no realizada.

C. (2R)-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-pirrolidin-1-il]-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metano-na

El compuesto del título fue preparado a partir del ácido 7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico y (R)-2-pirrolidin-2-il-propan-2-ol mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 21B. MS: 435,2 (MH^{+}); Rf por HPLC: 4,656 minutos; pureza por HPLC: 97%.

Claims (19)

1. Un compuesto de fórmula 1:

23

o una sal, profármaco o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, fórmula en la que

X es N, CH o C(CN);

Y es N, CH, CF, o N \rightarrow O;

R^{1} es H o alquilo C_{1}-C_{6};

R^{2} es heterociclo de 5 a 13 miembros, grupo R^{2} que está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R^{5};

cada R^{5} es independientemente seleccionado entre halo, ciano, trifluorometoxilo, trifluorometilo, -C(O)R^{8}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -OR^{9}, -SO_{2}NR^{6}R^{7}, -SO_{2}R^{6}, -NR^{6}SO_{2}R^{7}, -NR^{6}SO_{2}NR^{9}R^{10}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -(CH_{2})_{j}O(CH_{2})_{q}NR^{6}R^{7}, -(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}OR^{9}, -(CH_{2})_{t}OR^{9}, -S(O)_{j}(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{t}-(arilo C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}(heterociclo de 5 a 10 miembros), -C(O)(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH_{2})_{j}NR^{7}(CH_{2})_{q}NR^{6}R^{7}, -(CH_{2})_{j}NR^{7}CH_{2}C(O)NR^{6}R^{7}, -(CH_{2})_{j}NR^{7}(CH_{2})_{q}NR^{9}C(O)R^{8}, -(CH_{2})_{j}NR^{7}(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}OR^{9}, -(CH_{2})_{j}NR^{7}(CH_{2})_{q}S(O)_{j}(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{j}NR^{7}(CH_{2})_{t}R^{6}, -SO_{2}(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), y -SO_{2}(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros), en los que j es un número entero de 0 a 2, t es un número entero de 0 a 6, q es un número entero de 2 a 6, los restos -(CH_{2})_{q}- y -(CH_{2})_{t}- de los grupos R^{5} precedentes incluyen opcionalmente un doble o triple enlace carbono-carbono cuando t es un número entero de 2 a 6, y los restos alquilo, arilo y heterociclo de los grupos R^{5} precedentes están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, ciano, trifluorometilo, -C(O)R^{8}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -(CH_{2})_{t}NR^{6}R^{7}, -SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{6}R^{7}, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}OR^{9}, y -(CH_{2})_{t}OR^{9}, en los que t es un número entero de 0 a 6, y q es un número entero de 2 a 6;

cada uno de R^{6} y R^{7} es independientemente seleccionado entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}OR^{9} y -(CH_{2})_{t}OR^{9}, en los que t es un número entero de 0 a 6, y q es un número entero de 2 a 6; y los restos alquilo, arilo y heterociclo de los grupos R^{6} y R^{7} precedentes están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, ciano, trifluorometilo, -C(O)R^{8}, -NR^{9}C(O)R^{10}, -C(O)NR^{9}R^{10}, -NR^{9}R^{10}, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}OR^{9}, y -(CH_{2})_{t}OR^{9}, en los que t es un número entero de 0 a 6, y q es un número entero de 2 a 6, con la condición de que, cuando tanto R^{6} como R^{7} estén unidos al mismo nitrógeno, no estén ambos, R^{6} y R^{7}, enlazados directamente al nitrógeno a través de un oxígeno;

cada R^{8} es independientemente seleccionado entre H, alquilo C_{1}-C_{10}, -(CH_{2})_{t}-(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros), en los que t es un número entero de 0 a 6;

cada uno de R^{9} y R^{10} es independientemente seleccionado entre H y alquilo C_{1}-C_{6}; y

R^{11} es -C(O)NR^{12}R^{13}, -(CH_{2})_{t}NR^{12}R^{13}, -NR^{12}C(=O)R^{13}, -SO_{2}R^{12}, -SO_{2}NR^{12}R^{13}, -NR^{9}SO_{2}R^{12}, -NR^{9}SO_{2}NR^{12}R^{13}, -C(=N-OR^{12})R^{13}, -C(=NR^{12})R^{13}, -NR^{9}C(=NR^{12})R^{13}, -C(=NR^{12})NR^{9}R^{13}, -NR^{9}C(=NR^{12})NR^{9}R^{13}, -C(O)R^{12}, y -CO_{2}R^{12}, en los que cada uno de R^{12} y R^{13} es independientemente seleccionado entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{t}(cicloal-quilo C_{3}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH_{2})_{t}O-(CH_{2})_{q}OR^{9} y -(CH_{2})_{t}OR^{9}, siendo t un número entero de 0 a 6 y siendo q un número entero de 2 a 6, y los restos alquilo, arilo y heterociclo de los grupos R^{12} y R^{13} precedentes están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{5}, o R^{12} y R^{13}, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo azabicíclico C_{5}-C_{9} o de aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, isoquinoleinilo o dihidroisoquinoleinilo, estando dicho anillo azabicíclico C_{5}-C_{9} o de aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, isoquinoleinilo o dihidroisoquinoleinilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R^{5}, con la condición de que ambos grupos R^{12} y R^{13} no estén enlazados directamente al nitrógeno a través de un oxígeno.

2. Un método para preparar un compuesto de fórmula 1

24

o una sal, profármaco o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, fórmula en la que

X es N, CH o C(CN);

Y es N, CH, CF, o N \rightarrow O;

R^{1} es H o alquilo C_{1}-C_{6};

R^{2} es heterociclo de 5 a 13 miembros, grupo R^{2} que está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R^{5};

cada R^{5} es independientemente seleccionado entre halo, ciano, trifluorometoxilo, trifluorometilo, -C(O)R^{8}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -OR^{9}, -SO_{2}NR^{6}R^{7}, -SO_{2}R^{6}, -NR^{6}SO_{2}R^{7}, -NR^{6}SO_{2}NR^{9}R^{10}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -(CH_{2})_{j}O(CH_{2})_{q}NR^{6}R^{7}, -(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}OR^{9}, -(CH_{2})_{t}OR^{9}, -S(O)_{j}(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{t}-(arilo C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}(heterociclo de 5 a 10 miembros), -C(O)(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH_{2})_{j}NR^{7}(CH_{2})_{q}NR^{6}R^{7}, -(CH_{2})_{j}NR^{7}CH_{2}C(O)NR^{6}R^{7}, -(CH_{2})_{j}NR^{7}(CH_{2})_{q}NR^{9}C(O)R^{8}, -(CH_{2})_{j}NR^{7}(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}OR^{9}, -(CH_{2})_{j}NR^{7}(CH_{2})_{q}S(O)_{j}(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{j}NR^{7}(CH_{2})_{t}R^{6}, -SO_{2}(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), y -SO_{2}(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros), en los que j es un número entero de 0 a 2, t es un número entero de 0 a 6, q es un número entero de 2 a 6, los restos -(CH_{2})_{q}- y -(CH_{2})_{t}- de los grupos R^{5} precedentes incluyen opcionalmente un doble o triple enlace carbono-carbono cuando t es un número entero de 2 a 6, y los restos alquilo, arilo y heterociclo de los grupos R^{5} precedentes están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, ciano, trifluorometilo, -C(O)R^{8}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -(CH_{2})_{t}NR^{6}R^{7}, -SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{6}R^{7}, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}OR^{9}, y -(CH_{2})_{t}OR^{9}, en los que t es un número entero de 0 a 6, y q es un número entero de 2 a 6;

cada uno de R^{6} y R^{7} es independientemente seleccionado entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}OR^{9} y -(CH_{2})_{t}OR^{9}, en los que t es un número entero de 0 a 6, y q es un número entero de 2 a 6; y los restos alquilo, arilo y heterociclo de los grupos R^{6} y R^{7} precedentes están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, ciano, trifluorometilo, -C(O)R^{8}, -NR^{9}C(O)R^{10}, -C(O)NR^{9}R^{10}, -NR^{9}R^{10}, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}OR^{9}, y -(CH_{2})_{t}OR^{9}, en los que t es un número entero de 0 a 6, y q es un número entero de 2 a 6, con la condición de que, cuando tanto R^{6} como R^{7} estén unidos al mismo nitrógeno, no estén ambos, R^{6} y R^{7}, enlazados directamente al nitrógeno a través de un oxígeno;

cada R^{8} es independientemente seleccionado entre H, alquilo C_{1}-C_{10}, -(CH_{2})_{t}-(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros), en los que t es un número entero de 0 a 6;

cada uno de R^{9} y R^{10} es independientemente seleccionado entre H y alquilo C_{1}-C_{6}; y

R^{11} es -C(O)NR^{12}R^{13}, -(CH_{2})_{t}NR^{12}R^{13}, -NR^{12}C(=O)R^{13}, -SO_{2}R^{12}, -SO_{2}NR^{12}R^{13}, -NR^{9}SO_{2}R^{12}, -NR^{9}SO_{2}NR^{12}R^{13}, -C(=N-OR^{12})R^{13}, -C(=NR^{12})R^{13}, -NR^{9}C(=NR^{12})R^{13}, -C(=NR^{12})NR^{9}R^{13}, -NR^{9}C(=NR^{12})NR^{9}R^{13}, -C(O)R^{12}, y -CO_{2}R^{12}, en los que cada uno de R^{12} y R^{13} es independientemente seleccionado entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{t}(cicloal-quilo C_{3}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH_{2})_{t}O-(CH_{2})_{q}OR^{9} y -(CH_{2})_{t}OR^{9}, siendo t un número entero de 0 a 6 y siendo q un número entero de 2 a 6, y los restos alquilo, arilo y heterociclo de los grupos R^{12} y R^{13} precedentes están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{5}, o R^{12} y R^{13}, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo azabicíclico C_{5}-C_{9} o de aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, isoquinoleinilo o dihidroisoquinoleinilo, estando dicho anillo azabicíclico C_{5}-C_{9} o de aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, isoquinoleinilo o dihidroisoquinoleinilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R^{5}, con la condición de que ambos grupos R^{12} y R^{13} no estén enlazados directamente al nitrógeno a través de un oxígeno, que comprende tratar un compuesto de fórmula 22

25

con HNR^{1}R^{2}, siendo X, Y, R^{1}, R^{2} y R^{11} como se definieron anteriormente.

3. Un método de acuerdo con la reivindicación 2, en el que Y es N.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{11} es -C(O)NR^{12}R^{13}, -SO_{2}R^{12}, -SO_{2}NR^{12}R^{13},
-C(=N-O-R^{12})R^{13} y -C(=NR^{12})R^{13}, en los que cada uno de R^{12} y R^{13} es independientemente seleccionado entre H, alquilo C_{1}-C_{6} y -(CH_{2})_{t}OR^{9}, en el que t es un número entero de 0 a 6, y el resto alquilo de los grupos R^{12} y R^{13} precedentes está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, ciano, trifluorometilo, -C(O)R^{8}, -NR^{9}-C(O)R^{10}, -C(O)NR^{9}R^{10}, -NR^{9}R^{10}, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}OR^{9} y -(CH_{2})_{t}OR^{9}, en los que t es un número entero de 0 a 6, y q es un número entero de 2 a 6, o R^{12} y R^{13} pueden ser tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, para formar un anillo azabicíclico C_{5}-C_{9} o de aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, estando dicho anillo azabicíclico C_{5}-C_{9} o de aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R^{5}, con la condición de que ambos grupos R^{12} y R^{13} no estén enlazados directamente al nitrógeno a través de un oxígeno.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R^{11} es -C(O)NR^{12}R^{13}, en el que cada uno de R^{12} y R^{13} es independientemente seleccionado entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, y -(CH_{2})_{t}OR^{9}, en el que t es un número entero de 0 a 6, y el resto alquilo de los grupos R^{12} y R^{13} precedentes está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, ciano, trifluorometilo, -C(O)R^{8}, -NR^{9}C(O)R^{10}, -C(O)NR^{9}R^{10}, -NR^{9}R^{10}, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}OR^{9} y -(CH_{2})_{t}OR^{9}, en los que t es un número entero de 0 a 6, y q es un número entero de 2 a 6, o R^{12} y R^{13} pueden ser tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, para formar un anillo azabicíclico C_{5}-C_{9} o de aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, estando dicho anillo azabicíclico C_{5}-C_{9} o de aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R^{5}, con la condición de que ambos grupos R^{12} y R^{13} no estén enlazados directamente al nitrógeno a través de un oxígeno.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R^{11} es -C(O)NR^{12}R^{13}, en el que cada uno de R^{12} y R^{13} es independientemente seleccionado entre H y alquilo C_{1}-C_{6}, en el que t es un número entero de 0 a 6, y el resto alquilo de los grupos R^{12} y R^{13} precedentes está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, ciano, trifluorometilo, -C(O)R^{8}, -NR^{9}C(O)R^{10}, -C(O)NR^{9}R^{10}, -NR^{9}R^{10}, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{t}
(arilo C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}-(heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}OR^{9} y -(CH_{2})_{t}OR^{9}, en los que t es un número entero de 0 a 6, y q es un número entero de 2 a 6, o R^{12} y R^{13} pueden ser tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, para formar un anillo azabicíclico C_{5}-C_{9} o de aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, estando dicho anillo azabicíclico C_{5}-C_{9} o de aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R^{5}, con la condición de que ambos grupos R^{12} y R^{13} no estén enlazados directamente al nitrógeno a través de un oxígeno.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R^{11} es -C(O)NR^{12}R^{13} en que R^{12} y R^{13}, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo azabicíclico C_{5}-C_{9} o de aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, estando dicho anillo azabicíclico C_{5}-C_{9} o de aziridinilo, zetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R^{5}.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que R^{11} es -C(O)NR^{12}R^{13} en que R^{12} y R^{13}, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo azabicíclico C_{5}-C_{9} o de aziridinilo, azetidinilo o pirrolidinilo, estando dicho anillo azabicíclico C_{5}-C_{9} o de aziridinilo, azetidinilo o pirrolidinilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R^{5}.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que R^{11} es -C(O)NR^{12}R^{13} en que R^{12} y R^{13}, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo azabicíclico C_{5}-C_{9} o de azetidinilo o pirrolidinilo, estando dicho anillo azabicíclico C_{5}-C_{9} o de azetidinilo o pirrolidinilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R^{5}.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que R^{11} es -C(O)NR^{12}R^{13} en que R^{12} y R^{13}, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo azabicíclico C_{5}-C_{9}, estando dicho anillo azabicíclico C_{5}-C_{9} opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R^{5}.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que R^{11} es -C(O)NR^{12}R^{13} en que R^{12} y R^{13}, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidinilo, estando dicho anillo de azetidinilo opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R^{5}.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que R^{11} es -C(O)NR^{12}R^{13} en que R^{12} y R^{13}, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidinilo, estando dicho anillo de pirrolidinilo opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R^{5}.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{2} es un grupo de fórmula:

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fórmulas en que X^{2} es -S-, -N(R^{6})- u O, X^{3}, X^{4}, X^{5}, X^{6}, y Z son N o CH, la línea discontinua de la fórmula 2 representa un doble enlace opcional, los anteriores grupos R^{2} de fórmulas 2, 4 y 6 están opcionalmente sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes R^{5}, y los grupos R^{2} de fórmulas 3 y 5 están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes R^{5}.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que dicho grupo R^{2} es un grupo de fórmula 2 ó 6, estando dichas fórmulas 2 y 6 opcionalmente sustituidas con de 1 a 5 sustituyentes R^{5}.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es seleccionado del grupo que consiste en:

metil-piridin-3-ilmetil-amida del ácido 7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]-piridina-2-carboxílico;

azetidin-1-il-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona;

{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-pirrolidin-1-il-metanona;

ciclohexil-metil-amida del ácido 7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico;

(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona;

metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amida del ácido 7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno-[3,2-b]piridina-2-carboxílico;

N-[1-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil}-pirrolidin-3-il]-acetamida;

N-etil-N-[1-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil}-pirrolidin-3-il]-acetamida;

(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona;

(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona;

(6-amino-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona;

(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona;

(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona;

(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona;

(3-metoxi-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona;

(3-etoxi-azetidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona;

N-metil-N-[1-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil}-pirrolidin-3-il]-acetamida;

[1-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil}-pirrolidin-3-il]-amida del ácido ciclobutanocarboxílico; sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos; solvatos de dichos compuestos; y profármacos de dichos compuestos.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que dicho compuesto es seleccionado del grupo que consiste en:

(2S)-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona;

(+/-)-N-etil-N-[1-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil}-pirrolidin-3-il]-acetamida;

(3S)-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]-piridin-2-il}-metanona;

(+/-)-N-metil-N-[1-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil}-pirrolidin-3-il]-acetamida;

(2R)-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona;

(3S)-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona;

(3R)-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona;

(+/-)-[1-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonil}-pirrolidin-3-il]-amida del ácido ciclobutanocarboxílico;

(6-amino-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona;

(3S)-(3-metoxi-pirrolidin-1-il)-{7-(2-metil-1H-indol-5-ilamino)-tieno[3,2-b]piridin-2-il}-metanona; sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos; solvatos de dichos compuestos; y profármacos de dichos compuestos.

17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es CH, Y es N, R^{1} es H, R^{2} es:

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X^{2} es -N(R^{6})-, la línea discontinua de la fórmula 2 representa un doble enlace opcional, Z es CH o N, y el anterior grupo R^{2} de fórmulas 2 y 6 está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 R^{5}.

18. Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

19. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 17, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero.