JP2003500467A - 細胞接合分子としてのスクエア酸誘導体 - Google Patents

細胞接合分子としてのスクエア酸誘導体

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アレクサンダー、リッキ、ピーター
ヘッド、ジョン、クリフォード
リンスリー、ジャニーン、マーシャ
ポーター、ジョン、ロバート
アーチボルト、サラー、キャサリン
ワーレロウ、グレアム、ジョン
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セルテック アール アンド ディ リミテッド
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Abstract

(57)【要約】 構造式(1)のスクエア酸誘導体は下記のようである。R1はインテグリン群；R2は水素原子もしくはC1-0アリル群；L1は共有結合もしくはリンカー原子あるいは群；nはゼロもしくはインテグリン１；Alk1は任意に置換したaliphanc 鎖；R3は水素原子もしくは任意に置換したヘテロaliphatic、環状aliphatic、ヘテロ環状、ポリ環状aliphatic、ポリヘテロaliphatic群、芳香群もしくはヘテロ芳香群；および塩、溶媒化合物、水和物および酸化窒素等である。化合物はリガンドに対してインテグリンの結合を阻害することが可能であり、免疫性もしくは炎症性障害、あるいは細胞の不適当な成長もしくは移動を含む障害の予防および治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、一連のスクエア酸誘導体，これらの化合物を含む組成物，その調製
方法，及び医療におけるその使用方法に関するものである。
【０００２】 炎症性白血球が互いに物理作用を及ぼし合うことにより、身体の他の細胞が免
疫反応及び炎症反応の調節において重要な役割を演じることが、ここ数年の間に
次第に明らかになってきた[Springer, T.A., Nature 346, 425, 1990; Springer
, T.A., Cell 76, 301, 1994]。これら相互作用の多くは、一括して「細胞接合
分子」と呼称される，特定の細胞表面分子により仲介される。
【０００３】 当該接合分子は、その構造に基づきさらに種々の下位グループに分類される。
免疫反応及び炎症反応の調節において、インテグリンの一族は接合分子として、
特に重要な役割を演じるものと考えられている。この一族は細胞表面の糖タンパ
ク質であり、典型的な非共役結合ヘテロ二量体構造を持っている。少なくとも14
種類の異なるインテグリンα鎖，及び８種類の異なるインテグリンβ鎖が同定さ
れている [Sonnenberg, A., Current Topics in Microbiology and Immunology
184, 7, 1993]。この一族を構成する化合物はそのヘテロ二量体組成に基づき一
般に命名されているが、この分野では種々の慣用名も使用されている。α4β1と
呼ばれるインテグリンは、ベータ１鎖と会合したアルファ４鎖で構成されている
。このインテグリンには、Very Late Antigen 4 又はVLA4という慣用名も広く使
用されている。
【０００４】 幾つかのインテグリン鎖には、２本以上のパートナーと対を形成する能力が備
わっている。例えば、αv鎖はベータ１鎖，ベータ３鎖，ベータ５鎖，ベータ６
鎖，及びベータ８鎖と対を形成して他のリガンドに結合し，それぞれαvβ1，α
vβ3，αvβ5，αvβ6及びαvβ8と呼ばれる分子が得られることが報告されてい
る。インテグリンα鎖及びインテグリンβ鎖の対形成能力が天然で全て観察され
ている訳ではなく、インテグリン一族は、既に認められている対形成能力に基づ
き、さらに数多くの下位種に分類されている [Sonnenberg, A., 同上]。
【０００５】 インテグリンの機能不全により起こるヒトの病気が２種類存在する。そのため
に、通常の生理反応においてインテグリンが重要な機能を発揮しているものと考
えられている。即ち、白血球接合不全（LAD）と呼ばれる病気では、白血球表面
に発現したインテグリン一族の一つに欠陥が存在する。この病気に罹った患者は
、炎症部位に白血球を補充する能力が低く、再発性の感染症を引き起こし、最悪
の場合には死に至ることもある。「グランツマン血小板無力症」（ベータ３イン
テグリン族構成員の欠陥）という病気に罹った患者の場合は、血液が凝固しにく
くなる。
【０００６】 インテグリン機能を、有益な細胞接合を調節するように改修する能力について
、これら分子の種々の機能をブロックする特定のモノクローン性抗体及びペプチ
ドを使用し、動物モデルで幅広い検討が行われた [例えばIssekutz, T.B., J. I
mmunol. 3394, (1992); Li, Z.ら, Am. J. Physiol. 263, L723, (1992); Mitja
nsら, J. Cell Sci. 108, 2825, (1995); Brooks, P.C.ら, J. Clin. Invest. 9
6, 1815, (1995); Binns, R.M.ら, J. Immunol. 157, 4094, (1996); Hammes, H
-P.ら, Nature Medicine 2, 529, (1996); Srivata, S.ら, Cardiovascular Res
. 36, 408, (1997)]。インテグリン機能をブロックする数多くのモノクローン性
抗体について、現在、ヒトの病気を治療する効果について研究が行われていると
ころである。
【０００７】 インテグリンが仲介する細胞相互作用の抑制効果は、数多くの病気治療に役立
つことが期待される。上記モノクローン性抗体及びペプチドに加え、インテグリ
ン機能を有する選択性低分子量抑制剤にも大きな期待が寄せられている。例えば
、国際特許番号WO96/22966, WO97/03094, WO98/04247, WO98/04913, WO98/53814
, WO98/53817, WO98/53818, WO98/54207, WO98/58902, WO99/06390, WO99/06431
-06437, WO99/10312, WO99/10313, WO99/67230, WO99/26922, WO99/60015, WO99
/26921, WO99/36393, WO99/52898及びWO99/64395の中に、選択的α４インテグリ
ン抑制剤に関する記述がある。数多くの選択性αvインテグリン抑制剤について
も、例えば国際特許番号WO97/08145, WO97/23480, WO97/36858, WO97/36859, WO
97/36861, WO97/36862, WO97/44333, WO97/47618, WO98/31359, WO98/25892, WO
98/18460, WO99/44994, WO99/30709, WO99/31061, WO99/26945, WO99/52896, WO
99/52879, WO99/32457, WO99/31099, WO00/07544, WO00/00486, WO00/06169, WO
00/17197 及びWO00/01383の中にその記載がある。
【０００８】 このように選択性インテグリン抑制剤が得られることは明らかであるが、他方
、その薬理動態学的な特性が貧弱なために、医療分野におけて余り使用されてい
ない。例えば、我々の手の中にある上記特許記載の一般構造を有するインテグリ
ン抑制剤は、これらの化合物が身体から排出される速度が速いために、これを医
薬品として利用することについては特に魅力が感じられなかった。このような問
題を克服するために、我々はインテグリンに対して結合能力を有することが既に
知られている基（例えば本明細書及び上記特許記載の基）を使用し、その良好な
薬理動態学的特性，例えば低血漿クリアランスを有するスクエア酸の枠構造を利
用してこれをインテグリンに結合させ、強力且つ選択性のあるインテグリン抑制
剤を提供することに成功した。
【０００９】 従って本発明は、その一側面において、下式（１）の化合物並びにその塩，そ
の溶媒和物，その水和物，及びそのＮオキシドを提供するものである。
【化７】 ここに、 R1はインテグリン結合基であり； R2は水素原子又はC1-6のアルキル基であり； L1は共有結合又はリンカーの原子又は基であり； ｎはゼロ又は整数１であり； Alk1は任意置換脂肪族鎖であり； R3は水素原子又は任意置換ヘテロ脂肪族，シクロ脂肪族，ヘテロシクロ脂肪族
，ポリシクロ脂肪族，ポリヘテロシクロ脂肪族，芳香族又はヘテロ芳香族基であ
る。
【００１０】 式（１）の化合物が、１個又は２個以上のキラル中心を持ち、エナンチオマー
又はジアステレオマーとして存在し得ることは容易に理解し得るところである。
本発明はこのようなエナンチオマー，ジアステレオマー，及びそれらのラセミ混
合物などの混合物も包含するものであることも理解できよう。式（１）及び以下
に述べる諸式は、その他目的が特に記載されていない限り、個々の異性体及びそ
の混合物を全て表現する目的を以てこれらを表示したものである。
【００１１】 本発明の化合物において、R1で表されるインテグリン結合基には、例えばα４ インテグリン又はαvインテグリンに結合できるような基が含まれる。このよう
なインテグリンの特定例には、α4β1インテグリン，α4β7インテグリン及びα v β3インテグリンなどが含まれる。
【００１２】 本明細諸において、一般にインテグリン結合基という用語はR1に関連して使用
され、式（１）の化合物の一部がインテグリンと反応して生体内でその細胞接合
性を調節し、治療反応を達成し得ような基を意味するものである。通常R1基は、
リガンドを有するインテグリンの反応性を調節できるような方法でこれをインテ
グリンと結合することができる。従って、例えばR1基は、当該リガンドの結合を
抑制して細胞の接合性を低下させることができるような基である。小規模生体外
検定を目的とするルーチン法により、当該反応を使用して適切なR1基を容易に同
定し、式（１）の化合物の存在下に、インテグリン リガンドの結合抑制度を測
定することが可能である。このような検定法の例については、広範囲な報告が文
献（各種論文及び上記国際特許明細書）並びに下記の例の中で述べられている。
【００１３】 このように式（１）の化合物中に存在する場合、インテグリンがそのリガンド
により10 μM以下，特に１ μM以下，特に500 nM以下，例えば0.001-500 nMの範
囲内にある，IC50との結合を抑制するような方法でインテグリンに当該化合物が
結合できるような基であれば、R1は一般に如何なる基であっても良い。
【００１４】 本発明の化合物における特定R1基には、式Ar1L2Ar2Alk-などが含まれる。ここ
に、Ar1は任意置換芳香族又はヘテロ芳香族基であり、L2はリンカーの原子又は
基であり、Ar2は任意置換フェニレン基又は窒素含有六員環ヘテロアリーレン基
であり，Alkは下記の鎖構造を持つ基である。
【化８】 ここに、Ｒはカルボン酸（-CO2H）又はその誘導体又はビオステールである。
【００１５】 この種類のR1基はα4インテグリンを結合させる場合に特に有用であり、Ar1L2 Ar2Alk-基を導入する，式（１）の化合物が、α4β1及びα4β7などのα4インテ
グリンを、他のα系下位グループのインテグリン上で通常抑制作用を全く示さな
いか，又は殆ど示さない濃度に抑制し得ることが期待できる。このような化合物
は、医薬品，例えば後述する免疫性疾患又は炎症性疾患の予防薬及び治療薬とし
てこれを使用することができる。
【００１６】 Ar1で表される任意置換芳香族基は、R1基の中に存在する場合、例えばフェニ
ル，1-又は2-ナフチル，1-又は2-テトラヒドロナフチル，インダニル又はインデ
ニル基など，任意置換一環状又は二環状の融合環C6-12芳香族基を含んでいる。
【００１７】 Ar1で表される任意置換ヘテロ芳香族基は、R1基の中に存在する場合、例えば
酸素，硫黄又は窒素原子から選ばれる１個，２個，３個又は４個のヘテロ原子を
有する任意置換C1-9ヘテロ芳香族基を含んでいる。一般に、当該ヘテロ芳香族基
は例えば一環状又は二環状融合環のヘテロ芳香族基である。一環状ヘテロ芳香族
基には、例えば酸素，硫黄又は窒素原子から選ばれる１個，２個，３個又は４個
のヘテロ原子を持つ，五員環又は六員環のヘテロ芳香族基が含まれる。二環状ヘ
テロ芳香族基には、例えば酸素，硫黄又は窒素原子から選ばれる１個，２個又は
それ以上のヘテロ原子を持つ８−13員融合環のヘテロ芳香族基が含まれる。
【００１８】 この種のヘテロ芳香族基の特定例には、ピロリル；フリル；チエニル；イミダ
ゾリル；N-C1-6アルキルイミダゾリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チア
ゾリル；イソチアゾリル；ピラゾリル；1,2,3-トリアゾリル；1,2,4-トリアゾリ
ル；1,2,3-オキサジアゾリル；1,2,4-オキサジアゾリル；1,2,5-オキサジアゾリ
ル；1,3,4-オキサジアゾリル；1,3,4-チアジアゾール；ピリジル；ピリミジニル
；ピリザジニル；ピラジニル；1,3,5-トリアジニル；1,2,4-トリアジニル；1,2,
3-トリアジニル；ベンゾフリル；[2,3-ジヒドロ]ベンゾフリル；[2,3-ジヒドロ]
ベンゾチエニル；ベンゾチエニル；ベンゾトリアゾリル；インドリル；イソイン
ドリル；ベンズイミダゾリル；イミダゾ[1,2-a]ピリジル；ベンゾチアゾリル；
ベンズオキサゾリル；ベンゾピラニル；[3,4-ジヒドロ]ベンゾピラニル；キラゾ
ニリル；キノオキサリニル；ナフチリジニル，特に2,6-ナフチリジニル；ピリド
[3,4-b]ピリジル；ピリド[3,2-b]ピリジル；ピリド[4,3-b]ピリジル；キノリニ
ル；イソキノリニル；テトラゾリル；5,6,7,8-テトラヒドロキノリニル；5,6,7,
8-テトラヒドロイソキノリニル；及びイミジル（例えばスクシニミジル，フタリ
ミジル，又は1,8-ナフタリミジルなどのナフタリミジル）が含まれる。
【００１９】 Ar1基で表される各芳香族又はヘテロ芳香族基は、いずれかの炭素原子上，又
は窒素原子が存在する場合には当該窒素原子上で任意置換することができる。１
個，２個，３個又はそれ以上の同種又は異種の置換基が存在することが可能であ
り、各置換基は、例えば原子又は-L3(Alk2)tL4(R4)u基からこれを選ぶことがで
きる。ここに、L3及びL4（同じであっても異なっていても良い）はそれぞれ共有
結合或いはリンカーの原子又は基であり、ｔはゼロ又は整数１であり、ｕは整数
１，２又は３であり、Alk2は脂肪族又はヘテロ脂肪族鎖であり、R4は水素又はハ
ロゲン原子或いは任意置換C1-6アルキル又はC3-8シクロアルキル，-OR5 [ここに
、R5は水素原子，任意置換C1-6アルキル又はC3-8シクロアルキル基], -SR5, -NR 5 R6 [ここに、R6はR5の上記定義に同じであり、R6とR5は同じであっても異なっ
ていても良い], -NO2, -CN, -CO2R5, -SO3H, -SOR5, -SO2R5, -SO3R5, -OCO2R5,
-CONR5R6, -OCONR5R6, -CSNR5R6, -COR5, -OCOR5, -N(R5)COR6, -N(R5)CSR6, -
SO2N(R5)(R6), -N(R5)SO2R6, N(R5)CON(R6)(R7) [ここに、R7は水素原子，任意
置換C1-6アルキル又はC3-8シクロアルキル基], -N(R5)CSN(R6)(R7)又は-N(R5)SO 2 N(R6)(R7)から選ばれた基であり；ｔはゼロであり，L3及びL4の各々が共有結合
である場合にはｕが整数１であり，R4は水素原子以外の原子又は基である。
【００２０】 これらの置換基の中にL3又はL4或いはこれら両者がリンカーの原子又は基とし
て存在する場合、これらの原子又は基は二価の原子又は基であることが可能であ
る。その特定例として、-Ｏ-又は-Ｓ-原子，或いは-C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-,
-C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R8)- [ここにR8は水素原子又は任意置換C1-6アル
キル基], -N(R8)O-, -N(R8)N-, -CON(R8)-, -OC(O)N(R8)-, -CSN(R8)-, -N(R8)C
O-, -N(R8)C(O)0-, -N(R8)CS-, -S(O)2N(R8)-, -N(R8)S(O)2-, -N(R8)CON(R8)-,
-N(R8)CSN(R8)-, 又は-N(R8)SO2N(R8)-基が含まれる。リンカー基が２個のR8置
換基を含んでいる場合、これらの置換基は互いに同じであっても、又は異なって
いても良い。
【００２１】 R4, R5, R6, R7及びR8或いはそのいずれかの基がC1-6アルキル基として存在す
る場合、当該基は直鎖状又は分岐状のC1-6アルキル基，例えばメチル又はエチル
基などのC1-3アルキル基であることが可能である。R4, R5, R6, R7及びR8或いは
そのいずれかで表されるC3-8シクロアルキル基には、例えばシクロプロピル，シ
クロブチル，シクロペンチル及びシクロヘキシル基など，C3-6シクロアルキル基
が含まれる。このようなアルキル及びシクロアルキル基上に存在し得る任意置換
基としては、例えばフッ素，塩素，臭素又はヨウ素原子などのハロゲン原子；或
いはヒドロキシ基；或いはメトキシ又はエトキシ基などのC1-6アルコキシ基から
選ばれる，１個，２個，又は３個の同種又は異種の置換基が含まれる。
【００２２】 R5及びR6或いはR6及びR7がともにC1-6アルキル基である場合、これらの基は、
それが結合しているＮ原子とともにヘテロ環を形成することができる。このよう
なヘテロ環は、さらに-Ｏ-, -Ｓ-又は-N(R5)-から選ばれる他のヘテロ原子によ
り任意にこれを中断することができる。このようなヘテロ環の特定例として、ピ
ペリジニル，モルホリニル，チオモルホリニル，ピロリジニル，イミダゾリジニ
ル及びピペラジニル環が存在する。
【００２３】 Alk2が脂肪族又はヘテロ脂肪族鎖として存在する場合、当該基は、例えば下記
にそれぞれAlk1又はR3に対して述べる脂肪族又はヘテロ脂肪族基に対応する二価
鎖であることが可能である。
【００２４】 任意置換基Ar1中に存在し，R4で表されるハロゲン原子には、フッ素，塩素，
臭素，ヨウ素の原子が含まれる。
【００２５】 -L3(Alk2)tL4(R4)uで表される置換基が本発明による化合物のAr1基中に存在す
る場合、その例には原子，又は-L3Alk2L4R4, -L3Alk2R4, -L3R4, -R4及び-Alk2R 4 などの基が含まれる。ここに、L3, Alk2, L4及びR4は上記の定義通りである。
このような置換基の特定例には、-L3CH2L4R4, -L3CH(CH3)L4R4, -L3CH(CH2)2L4R 4 , -L3CH2R4, -L3CH(CH3)R4, -L3(CH2)2R4, -CH2R4, -CH(CH3)R4, -(CH2)2R4及
び-R4基が含まれる。
【００２６】 このように、本発明の化合物中におけるAr1は、例えば１個，２個，３個又は
それ以上のハロゲン原子（例えばフッ素，塩素，臭素又はヨウ素）；又はC1-6ア
ルキル（例えばメチル，エチル，n-プロピル，i-プロピル，n-ブチル又はt-ブチ
ル）；C3-8シクロアルキル（例えばシクロプロピル，シクロブチル，シクロペン
チル又はシクロヘキシル）；C1-6ヒドロキシアルキル〔例えばヒドロキシメチル
，ヒドロキシエチル），又は-C(OH)(CF3)2〕；カルボキシC1-6アルキル（例えば
カルボキシエチル）；C1-6アルキルチオ（例えばメチルチオ又はエチルチオ）；
カルボキシC1-6アルキルチオ（例えばカルボキシメチルチオ，2-カルボキシエチ
ルチオ又は3-カルボキシプロピオチオ）；C1-6アルコキシ（例えばメトキシ又は
エトキシ）；ヒドロキシC1-6アルコキシ（例えば2-ヒドロキシエトキシ）；ハロ
C1-6アルキル（例えば-CF3, -CHF2, CH2F）；ハロC1-6アルコキシ（例えば-OCF3 , -OCHF2, -OCH2F）；C1-6アルキルアミノ（例えばメチルアミノ又はエチルアミ
ノ）；アミノ（-NH2）；アミノC1-6アルキル（例えばアミノメチル又はアミノエ
チル）；C1-6ジアルキルアミノ（例えばジメチルアミノ又はジエチルアミノ）；
C1-6アルキルアミノC1-6アルキル（例えばエチルアミノエチル）；C1-6ジアルキ
ルアミノC1-6アルキル（例えばジエチルアミノエチル）；アミノC1-6アルコキシ
（例えばアミノエトキシ）；C1-6アルキルアミノC1-6アルコキシ（例えばメチル
アミノエトキシ）；C1-6ジアルキルアミノC1-6アルコキシ（例えばジメチルアミ
ノエトキシ，ジエチルアミノエトキシ，イソプロピルアミノエトキシ，又はジメ
チルアミノプロポキシ）；ニトロ；シアノ；アミジノ；ヒドロキシル（-OH）；
ホルミル [HC(O)-]；カルボキシル（-CO2H）；-CO2Alk3 [ここにAlk3は下記のAl
k7に関する定義に同じ）；C1-6アルカノイル（例えばアセチル；チオール（-SH
）；チオC1-6アルキル（例えばチオメチル又はチオエチル）；スルホニル（-SO3 H）；-SO3Alk3；C1-6アルキルスルフィニル（例えばメチルスルフィニル）；C1- 6 アルキルスルホニル（例えばメチルスルホニル）；アミノスルホニル（-SO2NH2 ）；C1-6アルキルアミノスルホニル（例えばメチルアミノスルホニル又はエチル
アミノスルホニル）；C1-6ジアルキルアミノスルホニル（例えばジメチルアミノ
スルホニル又はジエチルアミノスルホニル）；フェニルアミノスルホニル；カル
ボキシアミド（-CONH2）；C1-6アルキルアミノカルボニル（例えばメチルアミノ
カルボニル又はエチルアミノカルボニル）；アミノC1-6ジアルキルアミノカルボ
ニル（例えばジメチルアミノカルボニル又はジエチルアミノカルボニル）；アミ
ノC1-6アルキルアミノカルボニル（例えばアミノエチルアミノカルボニル）；C1 -6 ジアルキルアミノC1-6アルキルアミノカルボニル（例えばジエチルアミノエチ
ルアミノカルボニル）；アミノカルボニルアミノ；C1-6アルキルアミノカルボニ
ルアミノ（例えばメチルアミノカルボニルアミノ又はエチルアミノカルボニルア
ミノ）；C1-6ジアルキルアミノカルボニルアミノ（例えばジメチルアミノカルボ
ニルアミノ又はジエチルアミノカルボニルアミノ）；C1-6アルキルアミノカルボ
ニルC1-6アルキルアミノ（例えばメチルアミノカルボニルメチルアミノ）；アミ
ノチオカルボニルアミノ；C1-6アルキルアミノチオカルボニルアミノ（例えばメ
チルアミノチオカルボニルアミノ又はエチルアミノチオカルボニルアミノ）；C1 -6 ジアルキルアミノチオカルボニルアミノ（例えばジメチルアミノチオカルボニ
ルアミノ又はジエチルアミノチオカルボニルアミノ）；C1-6アルキルアミノチオ
カルボニルC1-6アルキルアミノ（例えばエチルアミノチオカルボニルメチルアミ
ノ）；C1-6アルキルスルホニルアミノ（例えばメチルスルホニルアミノ又はエチ
ルスルホニルアミノ）；C1-6ジアルキルスルホニルアミノ（例えばジメチルスル
ホニルアミノ又はジエチルスルホニルアミノ）；アミノスルホニルアミノ（-NHS
O2NH2）；C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ（例えばメチルアミノスルホニ
ルアミノ又はエチルアミノスルホニルアミノ）；C1-6ジアルキルアミノスルホニ
ルアミノ（例えばジメチルアミノスルホニルアミノ又はジエチルアミノスルホニ
ルアミノ）；C1-6アルカノイルアミノ（例えばアセチルアミノ）；アミノC1-6ア
ルカノイルアミノ（例えばアミノアセチルアミノ）；C1-6ジアルキルアミノC1-6 アルカノイルアミノ（例えばジメチルアミノアセチルアミノ）；C1-6アルカノイ
ルアミノC1-6アルキル（例えばアセチルアミノメチル）；C1-6アルカノイルアミ
ノC1-6アルキルアミノ（例えばアセトアミドエチルアミノ）；C1-6アルコキシカ
ルボニルアミノ（例えばメトキシカルボニルアミノ，エトキシカルボニルアミノ
又はt-ブトキシカルボニルアミノ）基の一つ又は二つ以上で、これを任意置換す
ることができる。
【００２７】 L2は、R1基の一部として本発明の化合物中に存在する場合、リンカー原子又は
基L2a又はリンカー-Alka(L2a)yであり得る。ここにAlkaは、前にAlk2で定義した
ように任意置換脂肪族又はヘテロ脂肪族鎖であり、L2aはL3及びL4について上記
した通りリンカー原子又は基であり、ｙはゼロ又は整数1 である。
【００２８】 Ar2で表される任意置換窒素含有六員ヘテロアリーレン基は、R1基の一部とし
て存在する場合、任意置換ピリジル，ピリミジンジル，ピリダジンジル，ピラジ
ンジル及びトリアジンジル基を含んでいる。各基は分子の残りの部分に、利用可
能な環炭素原子により結合することができる。
【００２９】 当該フェニレン及びAr2で表される窒素含有ヘテロアリーレン基は、原子又は
本明細書記載の-L3(Alk2)tL4(R4)u基から選ばれる，１個又は２個の置換基によ
り、これを任意置換することができる。これら原子又は基が２個存在する場合、
これらの原子又は基は同じものであっても、又は異なるものであっても良い。
【００３０】 本発明の化合物のR1の中に基Ｒがカルボン酸の誘導体として存在する場合、当
該基Ｒは例えばカルボン酸のエステル又はアミドであり得る。当該エステル及び
アミドとして、特に本明細書記載の-CO2Alk7及び-CONR5R6基を挙げることができ
る。Ｒがカルボン酸のビオステールである場合、当該Ｒは例えばテラゾール，又
はその他の燐酸，ホスフィン酸，スルホン酸，スルフィン酸又はボロン酸などの
酸，或いはアシルスルホンアミド基であり得る。
【００３１】 基R2が本発明の化合物中にC1-6アルキル基として存在する場合、当該R2基は例
えば直鎖又は分岐C1-6アルキル基（例えばメチル基又はエチル基などのC1-3アル
キル基）であり得る。
【００３２】 式（１）の化合物中に存在するL1で表されるリンカー原子又は基は、リンカー 原子又は基L3について述べた上記のリンカー原子又は基であり得る。
【００３３】 基Alk1が式（１）の化合物中に任意置換脂肪族鎖として存在する場合、当該基
は任意置換C1-10脂肪族鎖であり得る。特定例として、任意置換直鎖又は分岐鎖C 1-6 アルキレン，C2-6アルケニレン，又はC2-6アルキニレン鎖を挙げることがで
きる。
【００３４】 Alk1で表される脂肪族鎖の特定例として、任意置換された-CH2-, -(CH2)2-, -
CH(CH3)CH2-, -(CH2)2CH2-, -(CH2)3CH2-, -CH(CH3)(CH2)2-, -CH2CH(CH3)CH2-,
-C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -(CH2)2C(CH3)CH2-, -(CH2)4CH2-, -(CH2)5C
H2-, -CHCH-, -CHCHCH2-, -CH2CHCH-, -CHCHCH2CH2-, -CH2CHCHCH2-, -(CH2)2CH
CH-, -CC-, -CCCH2-, -CH2CC-, -CCCH2CH2-, -CH2CCCH2-又は -(CH2)2CCH- 基を
挙げることができる。
【００３５】 基R3で表される，式（１）の化合物中のヘテロ脂肪族基には、Alk1として先に
述べた脂肪族鎖が含まれるが、当該ヘテロ脂肪族基には末端水素原子及び１個，
２個，３個又は４個のヘテロ原子又はヘテロ原子含有基が存在する。特定のヘテ
ロ原子又は基には、原子又は基L5が含まれる。ここにL5の定義は、リンカー原子
又は基であるL3について上に述べた定義と同じである。各L5原子又は基は、当該
脂肪族基を途中で分断することができ、又はその末端炭素原子に位置して、当該
基を隣接する原子又は基に接続させることができる。特定例として、任意置換さ
れた-L5CH3, -CH2L5CH3, -L5CH2CH3, -CH2L5CH2CH3, -(CH2)2L5CH3, -(CH2)3L5C
H3, -L5(CH2)3 及び-(CH2)2L5CH2CH3基を挙げることができる。
【００３６】 それぞれAlk1及びR3で表される脂肪族又はヘテロ脂肪族鎖上に存在し得る任意
置換基には、１個，２個，３個又はそれ以上の置換基が含まれるが、各置換基は
同じものであっても異なるものであっても良い。これらの置換基はハロゲン原子
（例えばフッ素，塩素，臭素又はヨウ素原子），又は-OH, -CO2H, -CO2R9（R9は
上記R4と同じ，任意置換される直鎖又は分岐C1-6アルキル基），-CONHR9, -CON(
Ra)2, -COCH3, C1-6アルコキシ（例えばメトキシ又はエトキシ），チオール，-S
(O)R9, -S(O)2R9, C1-6アルキルチオ（例えばメチルチオ又はエチルチオ），ア
ミノ又は置換アミノ基から選ばれる。置換アミノ基には、-NHR9及び-N(R9)2基が
含まれる。上記置換基のいずれかに２個のR9基が存在する場合、これらの置換基
は同じものであっても異なるものであっても良い。
【００３７】 本発明の化合物中で基R3により表され，任意置換されたシクロ脂肪族基には、
任意置換されたC3-10シクロ脂肪族基が含まれる。特定例として、任意置換され
たC3-10シクロアルキル（例えばC3-7シクロアルキル）又はC3-10シクロアルケニ
ル（例えばC3-7シクロアルケニル）基を挙げることができる。
【００３８】 基R3により表される任意置換されたヘテロシクロ脂肪族基には、任意置換され
たC3-10ヘテロシクロ脂肪族アルキル（例えばC3-7ヘテロシクロアルキル）又はC 3-10 ヘテロシクロアルケニル（例えばC3-7ヘテロシクロアルケニル）基が含まれ
る。特定例には、任意置換されたC3-10ヘテロシクロアルキル（例えばC3-7ヘテ
ロシクロアルキル），又はC3-10ヘテロシクロアルケニル（例えばC3-7ヘテロシ
クロアルケニル）基が含まれる。各当該基には、１個，２個，３個又は４個のヘ
テロ原子，又は上で定義したヘテロ原子含有基L5が含まれる。
【００３９】 基R3で表され，任意置換されたポリシクロ脂肪族基には、任意置換されたC7-1 0 のビシクロアルキル又はトリシクロアルキル，或いはC7-10のビシクロアルケニ
ル又はトリシクロアルケニル基が含まれる。基R3で表され，任意置換されたポリ
ヘテロシクロ脂肪族基には、上記で定義した，任意置換ポリシクロアルキル基（
但し、各基にはさらに１個，２個，３個又は４個のL5原子又は基が付いている）
が含まれる。
【００４０】 基R3で表され，シクロ脂肪族，ポリシクロ脂肪族，ヘテロシクロ脂肪族及びポ
リヘテロシクロ脂肪族基の特定例として、任意置換された，シクロプロピル，シ
クロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチル，2-シクロブテ
ン-1-イル，2-シクロペンテン-1-イル，3-シクロペンテン-1-イル，アダマンチ
ル，ノルボルニル，ノルボルネニル，テトラヒドロフラニル，ピロリン（例えば
2-又は3-ピロリニル），ピロリジニル，ピロリジノン，オキサゾリジニル，オキ
サゾリジノン，ジオキソラニル（例えば1,3-ジオキソラニル），イミダゾリニル
（例えば2-イミダゾリニル），イミダゾリジニル，ピラゾリニル（例えば2-ピラ
ゾリニル），ピラゾリジニル，ピラニル（例えば2-又は4-ピラニル），ピペリジ
ニル，ピペリジノン，1,4-ジオキサニル，モルフォリニル，モルフォリノン，1,
4-ジチアニル，チオモルフォリニル，ピペラジニル，1,3,5-トリチアニル，オキ
サジニル（例えば2H-1, 3-, 6H-1, 3-, 6H-1, 2-, 2H-1, 2-又は4H-1, 4-オキサ
ジニル），1,2,5-オキサチアジニル，イソオキサジニル（例えばo-又はp-イソオ
キサジニル），オキサチアジニル（例えば1,2,5-又は1,2,6-オキサチアジニル）
，又は1,3,5-オキサジアジニル基を挙げることができる。
【００４１】 基R3により表されるシクロ脂肪族，ポリシクロ脂肪族，ヘテロシクロ脂肪族又
はポリヘテロシクロ脂肪族基上に存在し得る任意置換基には、それぞれハロゲン
原子（例えばフッ素，塩素，臭素又はヨウ素原子），又はC1-6アルキル（例えば
メチル又はエチル），ハロC1-6アルキル〔例えばヒドロキシル基で任意に置換｛
例えば-C(OH)(CF3)2｝できるジフルオロメチル又はトリフルオロメチルなどのハ
ロメチル又はハロエチル〕，C1-6アルコキシ（例えばメトキシ又はエトキシ），
ハロC1-6アルコキシ（例えばジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシなど
のハロメトキシ又はハロエトキシ，チオール，C1-6アルキルチオ（例えばメチル
チオ又はエチルチオ），又は-(Alk4)vR10基〔Alk4は直鎖又は分岐C1-3アルキレ
ン鎖であり、ｖはゼロ又は整数１であり、R10は-OH, -SH, -N(R11)2（R11は、R8 と同じ定義の原子又は基）, -CN, -CO2R11, -NO2, -CON(R11)2, -CSN(R11)2, -C
OR11, -CSN(R11)2, -N(R11)COR11, -N(R11)CSR11, -SO2N(R11)2, -N(R11)SO2R11 , -N(R11)CON(R11)2, -N(R11)CSN(R11), N(R11)SO2N(R11)2 又は任意置換された
フェニル基〕から選ばれた，１個，２個，３個又はそれ以上の置換基が含まれる
。これらの置換基の中に２個のR11 原子又は基が存在する場合、これらのR11基
は同じものであっても異なるものであっても良い。任意置換されたフェニル基に
は、１個，２個又は３個のR13基（下記）で置換されたフェニル基が含まれる。
【００４２】 さらに基R3が１個又は２個以上の窒素原子を含むヘテロシクロ脂肪族基である
場合、各窒素原子は基-(L6)p(Alk5)qR12〔L6は-C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -S(O) 2 -, -CON(R11)-, CSN(R11)- 又は-SO2N(R11)-〕；ｐはゼロ又は整数１；Alk5は
任意置換された脂肪族又はヘテロ脂肪族鎖；ｑはゼロ又は整数１；R12は水素原
子又は任意置換されたシクロ脂肪族，ヘテロシクロ脂肪族，ポリシクロ脂肪族，
ポリヘテロシクロ脂肪族，芳香族又はヘテロ芳香族基〕により、任意にこれを置
換することができる。
【００４３】 Alk5により表され，任意置換された脂肪族又はヘテロ脂肪族鎖には、上にそれ
ぞれAlk1及びR3について述べた任意置換鎖が含まれる。
【００４４】 R12で表されるシクロ脂肪族，ヘテロシクロ脂肪族，ポリシクロ脂肪族又はポ
リヘテロシクロ脂肪族基には、上記R3基が含まれる。これらの基の上に存在し得
る任意置換基には、Alk1及びR3脂肪族及びヘテロ脂肪族鎖に関連して述べた上記
の基が含まれる。
【００４５】 基R3が任意置換された芳香族又はヘテロ芳香族基である場合、当該R3基は例え
ば上記のAr1基で定義した芳香族又はヘテロ芳香族基であり得る。
【００４６】 基R3で表され，当該芳香族又はヘテロ芳香族基の上に存在し得る任意置換基に
は、１個，２個，３個又はそれ以上の置換基〔それぞれ原子又は基R13から選ば
れる；ここに、R13は-R13a又は-Alk6(R13a)mであり、R13aはハロゲン原子，又は
アミノ (-NH2)，置換アミノ，ニトロ，シアノ，アミジノ，ヒドロキシル (-OH)
，置換ヒドロキシル，ホルミル，カルボキシル (-CO2H)，エステル化カルボキシ
ル，チオール (-SH)，置換チオール，-COR14 [R14は-Alk6(R13a)m，シクロ脂肪
族，ヘテロシクロ脂肪族，アリール又はヘテロアリール基]，-CSR14, -SO3H, -S
OR14, -SO2R14, -SO3R14, -SO2NH2, -SO2NHR14, -SO2N(R14)2, -CONH2, -CSNH2,
-CONHR14, -CSNHR14, -CON[R14]2, -CSN(R14)2, -N(R11)SO2R14, -N(SO2R14)2,
-NH(R11)SO2NH2, -N(R11)SO2NHR14, -N(R11)SO2N(R14)2, -N(R11)COR14, -N(R1 1 )CONH2, -N(R11)CONHR14, -N(R11)CON(R14)2, -N(R11)CSNH2, -N(R11)CSNHR14,
-N(R11)CSN(R14)2, -N(R11)CSR14, -N(R11)C(O)OR14, -SO2NHet1 [ここに、-NH
et1は任意に置換され，任意に１個又はそれ以上の-O-又は-S-原子或いは-N(R11)
-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-又は-S(O)2基を含有するC5-7環状アミノ基]，-CONHe
t1, -CSNHet1, -N(R11)SO2NHet1, -N(R11)CONHet1, -N(R11)CSNHet1, -SO2N(R11 )Het2 [ ここにHet2は、任意置換され，任意に１個又は２個以上の-O-又は-S-原
子，或いは-N(R11)-, -C(O)-又は -C(S)- 基を含有するモノ環状C5-7カルボ環状
基である]，-Het2, -CON(R11)Het2, -CSN(R11)Het2, -N(R11)CON(R11)Het2, -N(
R11)CSN(R11)Het2, シクロ脂肪族, ヘテロシクロ脂肪族，アリール又はヘテロア
リール基が含まれる。Alk6は直鎖又は分岐C1-6アルキレン，C2-6アルキレン又は
C2-6アルケニレン又はC2-6アルキニレン鎖であり、１個，２個又は３個の-O-又
は-S-原子或いは-S(O)n [ここにｎは整数１又は２]又は-N(R15)-基 [ここにR15
は水素原子又はC1-6アルキル（例えばメチル又はエチル基）であり、ｍはゼロ又
は整数１，２又は３である。上記置換基中にR11又はR14基が２個存在する場合、
当該R11又はR14基は同じものであっても異なるものであっても良いことは、容易
に理解し得るであろう。
【００４７】 基-Alk6(R13a)mにおいて、ｍが整数１，２又は３の場合、置換基（単数又は複
数）R13aは、-Alk6中の適切な炭素原子であるなら、いずれの炭素原子上にも存
在し得ることが理解できよう。２個以上のR13a置換基が存在する場合、これらの
置換基は同じものであっても異なるものであっても良く、-Alk6中の同じ原子又
は異なる原子の上に存在することができる。ｍがゼロであり、置換基R13aが存在
しない場合、Alk6で表されるアルキレン，アルケニレン又はアルキニレン鎖がア
ルキル，アルケニル又はアルキニル基になることは明らかである。
【００４８】 R13aが置換アミノ基である場合、当該基は、例えば基-NHR14 [ここに、R14の
定義は上記の通り]又は基-N(R14)2 [ここに、各R14基は同じものであっても異な
るものであっても良い]となる。
【００４９】 R13aがハロゲン原子である場合、当該原子は例えばフッ素，塩素，臭素，又は
ヨウ素原子である。
【００５０】 R13aが置換ヒドロキシル又は置換チオール基である場合、当該基は、例えばそ
れぞれ基-OR14又は-SR14，或いは-SC(=NH)NH2基であり得る。
【００５１】 基R13aで表されるエステル化カルボキシル基には、式：-CO2Alk7（Alk7は、メ
チル，エチル，n-プロピル，i-プロピル，n-ブチル，i-ブチル，s-ブチル又はt-
ブチル基など，任意置換された直鎖又は分岐C1-8アルキル基など），C6-12アリ
ールC1-8アルキル基（任意置換されたベンジル，フェニルエチル，フェニルプロ
ピル，1-ナフチルメチル又は2-ナフチルメチル基など），C6-12アリール基（任
意置換されたフェニル，1-ナフチル又は2-ナフチル基など），C6-12アリールオ
キシC1-8アルキル基（任意置換されたフェニルオキシメチル，フェニルオキシエ
チル，1-ナフチルオキシメチル又は2-ナフチルオキシメチル基など），任意置換
されたC1-8アルカノイルオキシC1-8アルキル基（ピバロイルオキシメチル，プロ
ピオニルオキシメチル又はプロピオニルオキシプロピル基など），又はC6-12ア
ロイールオキシC1-8アルキル基（任意置換されたベンゾイルオキシエチル又はベ
ンゾイルオキシプロピル基など）などの基が含まれる。Alk7基上に存在する任意
置換基には、上記のR13a置換基などが含まれる。
【００５２】 Alk6が置換基の中又は置換基として存在する場合、当該置換基は、例えば１個
，２個又は３個の-O-又は-S-原子又は-S(O)-, -S(O)2-又は-N(R9)基により任意
に分断された，メチレン，エチレン，n-プロピレン，i-プロピレン, n-ブチレン
, i-ブチレン, s-ブチレン, t-ブチレン, エテニレン, 2-プロペニレン, 2-ブテ
ニレン, 3-ブテニレン, エチニレン, 2-プロピニレン, 2-ブチニレン又は3-ブチ
ニレン鎖であり得る。
【００５３】 基R13a又はR14で表されるシクロ脂肪族又はヘテロシクロ脂肪族基には、上記R
3で述べた，任意置換されたC3-10シクロ脂肪族又はC3-10ヘテロシクロ脂肪族基
などが含まれる。
【００５４】 基R13a又はR14で表されるアリール又はヘテロアリール基には、先に基Ar1につ
いて説明した，任意置換された一又は二環状C6-12芳香族又はC1-9ヘテロ芳香族
基などが含まれる。当該芳香族及びヘテロ芳香族基は、いずれかの炭素又は例え
ば窒素などのヘテロ原子により、式 (１)で示される化合物の残りの部分に適宜
結合することができる。
【００５５】 -NHet1又はHet2が置換基R13の一部を形成する場合、その各々が例えば任意置
換されたピロリジニル，ピラゾリニル，ピペラジニル，モルホリニル，チオモル
ホリニル，ピペンジニル又はチアゾリジニル基であり得る。さらにHet2は、例え
ば任意置換されたシクロペンチル又はシクロヘキシル基を表すことができる。-N
Het1又は-Het2上に存在し得る任意置換基には、上記のR7置換基などが含まれる
。
【００５６】 R13で表される，特に有用な原子又は基には、フッ素，塩素，臭素又はヨウ素
原子，或いはC1-6アルキル（例えばメチル，エチル，n-プロピル, i-プロピル,
n-ブチル又はt-ブチル），任意置換されたフェニル，ピリジル，ピリミジニル，
ピロリル，フリル，チアゾリル，チエニル，モルホリニル，チオモルホリニル，
ピペラジニル（例えばt-ブチルオキシカルボニルピペラジニル），ピロリジニル
，ジオキソラニル，ジオキサニル，オキサゾリジニル，チアゾリジニル，イミダ
ゾリジニル又はピペリジニル，C1-6ヒドロキシアルキル（例えばヒドロキシメチ
ル又はヒドロキシエチル），カルボキシC1-6アルキル（例えばカルボキシエチル
），C1-6アルキルチオ（例えばメチルチオ又はエチルチオ），カルボキシC1-6ア
ルキルチオ（例えばカルボキシメチルチオ，2-カルボキシエチルチオ又は3-カル
ボキシエチルチオ），C1-6アルコキシ（例えばメトキシ又はエトキシ），ヒドロ
キシC1-6アルコキシ（例えば2-ヒドロキシエトキシ），任意置換されたフェノキ
シ，ピリジルオキシ，チアゾリオキシ，フェニルチオ又はピリジルチオ，C4-7シ
クロアルキル（例えばシクロブチル，シクロペンチル），C5-7シクロアルコキシ
（例えばシクロペンチルオキシ），ハロC1-6アルキル（例えばトリフルオロメチ
ル），ハロC1-6アルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ），C1-6アルキルアミ
ノ（例えばメチルアミノ，エチルアミノ又はプロピルアミノ），C6-12アリールC 1-6 アルキルアミノ（例えばベンジルアミノ，4-フルオロベンジルアミノ又はヒ
ドロキシフェニルエチルアミノ），アミノ（-NH2），アミノC1-6アルキル（例え
ばアミノメチル又はアミノエチル），C1-6ジアルキルアミノ（例えばジメチルア
ミノ又はジエチルアミノ），アミノC1-6アルキルアミノ（例えばアミノエチルア
ミノ又はアミノプロピルアミノ），任意置換されたHet1NC1-6 アルキルアミノ（
例えば3-モルホリノプロピルアミノ），C1-6アルキルアミノC1-6アルキル（例え
ばエチルアミノエチル），C1-6ジアルキルアミノC1-6アルキル（例えばジエチル
アミノエチル），アミノC1-6アルコキシ（例えばアミノエトキシ），C1-6アルキ
ルアミノC1-6アルコキシ（例えばメチルアミノエトキシ），C1-6ジアルキルアミ
ノC1-6アルコキシ（例えばジメチルアミノエトキシ，ジエチルアミノエトキシ，
ジイソプロピルアミノエトキシ又はジメチルアミノプロポキシ），ヒドロキシC1 -6 アルキルアミノ（例えば2-ヒドロキシエチルアミノ，3-ヒドロキシプロピルア
ミノ又は3-ヒドロキシブチルアミノ），フタルイミド又はナフタルイミドなどの
イミド（例えば1,8-ナフタルイミド），ニトロ，シアノ，アミジノ，ヒドロキシ
ル（-OH），ホルミル [HC(O)-], カルボキシル（-CO2H），-CO2Alk7 [ここに、A
lk7は上記定義による], C1-6アルカノイル（例えばアセチル，プロピリル又はブ
チリル），任意置換されたベンゾイル，チオール（-SH），チオC1-6アルキル（
例えばチオメチル又はチオエチル），-SC(=NH)NH2，スルホニル（-SO3H），-SO3 Alk7，C1-6アルキルスルフィニル（例えばメチルスルフィニル，エチルスルフィ
ニル又はプロピルスルフィニル），C1-6アルキルスルホニル（例えばメチルスル
ホニル，エチルスルホニル又はプロピルスルホニル）， アミノスルホニル（-SO2NH2），C1-6アルキルアミノスルホニル（例えばメチル
アミノスルホニル，エチルアミノスルホニル又はプロピルアミノスルホニル），
C1-6ジアルキルアミノスルホニル（例えばジメチルアミノスルホニル又はジエチ
ルアミノスルホニル），フェニルアミノスルホニル，カルボキシアミド（-CONH2 ），C1-6アルキルアミノカルボニル（例えばメチルアミノカルボニル，エチルア
ミノカルボニル又はプロピルアミノカルボニル），C1-6ジアルキルアミノカルボ
ニル（例えばジメチルアミノカルボニル又はジエチルアミノカルボニル），アミ
ノC1-6アルキルアミノカルボニル（例えばアミオノエチルアミノカルボニル），
C1-6アルキルアミノC1-6アルキルアミノカルボニル（例えばメチルアミノエチル
アミノカルボニル），C1-6ジアルキルアミノC1-6アルキルアミノカルボニル（例
えばジエチルアミノエチルアミノカルボニル），アミノカルボニルアミノ，C1-6 アルキルアミノカルボニルアミノ（例えばメチルアミノカルボニルアミノ又はエ
チルアミノカルボニルアミノ），C1-6ジアルキルアミノカルボニルアミノ（例え
ばジメチルアミノカルボニルアミノ又はジエチルアミノカルボニルアミノ），C1 -6 アルキルアミノカルボニルC1-6アルキルアミノ（例えばメチルアミノカルボニ
ルメチルアミノ），アミノチオカルボニルアミノ，C1-6アルキルアミノチオカル
ボニルアミノ（例えばメチルアミノチオカルボニルアミノ又はエチルアミノチオ
カルボニルアミノ），C1-6ジアルキルアミノチオカルボニルアミノ（例えばジメ
チルアミノチオカルボニルアミノ又はジエチルアミノチオカルボニルアミノ），
C1-6アルキルアミノチオカルボニルC1-6アルキルアミノ（例えばエメチルアミノ
チオカルボニルメチルアミノ），-CONHC(=NH)NH2，C1-6アルキルスルホニルアミ
ノ（例えばメチルスルホニルアミノ又はエチルスルホニルアミノ），ハロC1-6ア
ルキルスルホニルアミノ（例えばトリフルオロメチルスルホニルアミノ），C1-6 ジアルキルスルホニルアミノ（例えばジメチルスルホニルアミノ又はジエチルス
ルホニルアミノ），任意置換されたフェニルスルホニルアミノ又はジエチルスル
ホニルアミノ，アミノスルホニルアミノ（-NHSO2NH2），C1-6アルキルアミノス
ルホニルアミノ（例えばメチルアミノスルホニルアミノ又はエチルアミノスルホ
ニルアミノ），C1-6ジアルキルアミノスルホニルアミノ（例えばジメチルアミノ
スルホニルアミノ又はジエチルアミノスルホニルアミノ），任意置換されたモル
ホリンスルホニルアミノ又はモルホリンスルホニルC1-6アルキルアミノ，任意置
換されたフェニルアミノスルホニルアミノ，C1-6アルカノイルアミノ（例えばア
セチルアミノ），アミノC1-6アルカノイルアミノ（例えばアミノアセチルアミノ
），C1-6ジアルキルアミノC1-6アルカノイルアミノ（例えばジメチルアミノアセ
チルアミノ），C1-6アルカノイルアミノC1-6アルキル（例えばアセチルアミノメ
チル），C1-6アルカノイルアミノC1-6アルキルアミノ（例えばアセトアミドエチ
ルアミノ），C1-6アルコキシカルボニルアミノ（例えばメトキシカルボニルアミ
ノ，エトキシカルボニルアミノ，又はt-ブトキシカルボニルアミノ），或いは任
意置換されたベンジルオキシ，ピリジルメトキシ，チアゾリルメトキシ，ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ，ベンジルオキシカルボニルアミノC1-6アルキル（例
えばベンジルオキシカルボニルアミノエチル），チオベンジル，ピリジルメチル
チオ又はチアゾリルメチルチオ基などが含まれる。
【００５７】 希望する場合、２個のR13置換基を互いに結合させ、環状エーテル（例えばメ
チレンジオキシ又はエチレンジオキシなどのC1-6アルキレンジオキシ基）などの
環状基を形成させることができる。
【００５８】 ２個以上のR13置換基が存在する場合、これらの置換基が必ずしも同じ原子又
は基である必要が無いことは、容易に理解されよう。一般に、当該置換基（単数
又は複数）は、可能なら、R3で表される芳香族又はヘテロ芳香族環の如何なる位
置にも存在することができる。
【００５９】 式 (１)の化合物の中にある種の置換基が存在すると、当該化合物の塩が形成
できるようになる。医薬品に使用できる適切な塩の例として、無機又は有機の酸
から誘導される酸付加塩，並びに無機及び有機の塩基から誘導される塩などを挙
げることができる。
【００６０】 酸付加塩の例として、塩化水素付加物，臭化水素付加物，沃化水素付加物，ア
ルキルスルホン酸（例えばメタンスルホン酸，エタンスルホン酸）付加物，或い
はイソシアネート付加物，アリールスルホン酸（例えばp-トルエンスルホン酸，
ベシル酸又はナプシル酸）付加物，燐酸付加物，硫酸付加物，硫酸水素塩付加物
，酢酸付加物，トリフルオロ酢酸付加物，プロピオン酸付加物，クエン酸付加物
，マレイン酸付加物，フマル酸付加物，マロン酸付加物，琥珀酸付加物，乳酸付
加物，蓚酸付加物，酒石酸付加物，及び安息香酸付加物などを挙げることができ
る。
【００６１】 無機又は有機塩基から誘導される塩の例として、アルカリ金属（ナトリウム又
はカリウムなど）の塩，アルカリ土類金属（マグネシウム又はカルシウムなど）
の塩，及び有機アミン（モルホリン，ピペリジン，ジメチルアミン又はジエチル
アミンなど）の塩を挙げることができる。
【００６２】 特に有用な本発明に係わる化合物の塩の例として、医薬品として使用できる塩
，特に酸付加型の塩を挙げることができる。
【００６３】 本発明に係わる化合物において、基R1はAr1L2Ar2Alk-基であることが好ましい
。この種類の化合物において、Ar1は任意置換されたフェニル，一環状ヘテロ芳
香族又は二環状ヘテロ芳香族基であることが好ましい。特に有用な一環状ヘテロ
芳香族基は、前に述べた任意置換の５員ヘテロ芳香族基又は６員ヘテロ芳香族基
であり、特に酸素，硫黄又は窒素原子から選ばれる１個又は２個のヘテロ原子を
含む，５員又は６員のヘテロ芳香族基である。その中で、窒素含有基，特にピリ
ジル又はピリミジニル基が特に有用である。これらのAr1基上に存在する特に有
用な置換基には、式 (１)の化合物に関連して既に述べたように、ハロゲン原子
又は任意置換されたアルキル，-OR5, -SR5, -NR5R6, -CO2H, -CO2CH3, -NO2又は
-CN基などがある。Ar1で表される，特に有用な二環状ヘテロ芳香族基には、任意
置換された１個又は２個のヘテロ原子，特に窒素原子を含む10員融合環ヘテロ芳
香族基などがある。特定例として、任意置換されたナフチルジニル，特に2,6-ナ
フチルジニル，キノリニル及びイソキノリニル，特にイソキノリン-1-イル基を
挙げることができる。特定任意置換基には、先に一環状ヘテロ芳香族基の項で述
べた置換基が含まれる。
【００６４】 本発明に係わる化合物において特に有用な基は、式 (2a)の構造を持つ基であ
る。
【化９】 ここに -W=は-CH=又は-N=である。 R16及びR17（同じ場合も異なる場合も存在する）は、それぞれ水素原子或いは
原子又は基-L3(Alk2)tL4(R4)uである。ここに、L3, Alk2, ｔ，L4, R4及びｕは
、前に定義した通りであり、 L1, L2, Ar2, Alk, R2, Alk1, ｎ及びR3は、式 (１)で定義した基，並びにそ
の塩，溶剤和物，水和物及びN-オキシドである。 式 (2a)の化合物中に存在する-W=は、好ましくは-N=である。
【００６５】 式 (2a)の化合物中に存在するR16及びR17は、好ましくは，それぞれ先に式 (
１)の化合物について特に述べた水素原子以外の原子又は基である。特に有用なR 16 及びR17置換基には、ハロゲン（特にフッ素又は塩素）原子，或いはメチル，
ハロメチル（特に-CF3, -CHF2又は-CH2F），メトキシ又はハロメトキシ（特に-O
CF3, -OCHF2又は-OCH2F基が含まれる。
【００６６】 本発明に係わるさらに特に有用な化合物群は、式 (2b)の構造を持つ化合物，
並びにその塩，溶媒和物，水和物及びN-オキシドである。
【化１０】 ここに、R16, L1, L2, Ar2, Alk, R2, Alk1, ｎ及びR3に関しては、式 (2a)に
おいて定義した通りである。 ｇはゼロ又は整数１，２，３又は４であり、又その塩、加溶媒物、水和物及び
N-オキサイドである。
【００６７】 式 (2b)の化合物中に存在する各R16原子又は基は、原子又は基-L3(Alk2)tL3(R 4 )uから互いに独立にこれを選ぶことができる。ここに、L3, Alk2, ｔ，L4, R4
及びｕは、前に定義した通りである。特に有用なR16置換基は、式 (2b)の化合物
中に存在する場合、ハロゲン（特にフッ素，塩素又は臭素）原子，又はメチル，
ハロメチル（特に-CF3）, メトキシ又はハロメトキシ（特に-OCF3），-CN, -CO2 Me, -NO2, アミノ（-NH2），置換アミノ（-NR5R6）及び-N(R5)COCH3（特に-NHCO
CH3）基を含んでいる。
【００６８】 式 (2b)の化合物における一つの優先基において、各R16は水素原子である。
【００６９】 他の特に有用な本発明に係わる化合物群は、式 (2c)の化合物，並びにその塩
，溶媒和物，水和物及びN-オキシドである。
【化１１】 ここに、R16, ｇ，L1, L2, Ar2, Alk, R2, Alk1, ｎ及びR3は、先に式 (2b)に
おいて定義した通りであり、 ナフチリジン環の６位及び７位の炭素原子が、適切な数字で示されている。 又その塩、加溶媒物、水和物及びN-オキサイドである。
【００７０】 式 (2c)の化合物中に存在する各R16原子又は基は、-L3(Alk2)tL4(R4)uの原子
又は基について独立にこれを選ぶことができる。ここに、L3, Alk2, ｔ，L4, R4 及びｕは、先に定義した通りである。特に有用なR16置換基の例として、式 (2c)
の化合物中に存在する場合、ハロゲン（特にフッ素又は塩素）原子，メチル，ハ
ロメチル（特に-CF3），メトキシ又はハロメトキシ（特に-OCF3），-CN,-CO3Me,
-NO2, アミノ（-NH2），置換アミノ（-NR5R6）及び-N(R5)COCH3（特に-NHCOCH3 ）基を挙げることができる。
【００７１】 式 (2c)の一つの優先化合物群において、ｇは整数１であり，R16はメトキシ基
（特に６位に存在するメトキシ基）である。式 (2c)の他の優先化合物群におい
て、ｇは整数２であり，各R16基はメトキシ基（特に６位及び７位に存在するメ
トキシ基）である。
【００７２】 本発明の化合物中に存在するAlkは、好ましくは
【化１２】
【００７３】 式 (１), (2a), (2b)及び(2c)の化合物中に存在するＲは、好ましくは -CO2H
基である。
【００７４】 一般に式 (１),（2a),（2b)及び(2c)の化合物において、R2は水素原子である
ことが好ましい。
【００７５】 一般に式 (2a)の化合物において、L2はL2aであることが好ましい。ここにL2a
は-CON(R8)-基（特に-CONH-）である。
【００７６】 一般に式 (2b)及び(2c)の化合物において、L2はL2aであることが好ましい。こ
こにL2aは-O-原子又は-N(R8)-基である。特に有用な-N(R8)-基は-NH-である。
【００７７】 式 (１), (2a), (2b)及び(2c)の化合物において、基Ar2は任意置換されたフェ
ニレン基であることが好ましい。特に有用な基の例として、任意置換された1,4-
フェニレン基を挙げることができる。
【００７８】 一般に式 (１), (2a), (2b)及び(2c)の化合物において、ｎがゼロ又は整数１
のとき、既に定義したように、基R3は特に水素原子，又は任意置換されたヘテロ
脂肪族，シクロ脂肪族，ヘテロシクロ脂肪族，芳香族又はヘテロ芳香族基である
と良い。この種の特に有用な基の例として、任意置換されたC2-6ヘテロアルキル
（特にC1-3アルコキシC1-3アルキル，その中でも特にメトキシプロピル），任意
置換されたC3-7シクロアルキル（特に任意置換されたシクロプロピル，シクロブ
チル，シクロペンチル，シクロプロピル又はシクロヘキシル），任意置換された
C5-7ヘテロシクロ脂肪族（特に任意置換されたピロリジニル，ピペリジニル又は
チアゾリジニル），これらの中でも特に任意置換されたフェニル及び任意置換さ
れたC5-7ヘテロ芳香族（特に任意置換されたピリジル，ピリミジニル又はトリア
ジニル基を挙げることができる。これらの基に付いた任意置換基の例として、特
にR13原子又は基を挙げることができる。ここに、当該基は芳香族又はヘテロ芳
香族基並びにハロゲン原子又はC1-6アルキル（特にメチル，ハロC1-6アルキル，
その中でも特にトリフルオロメチル），C1-6アルコキシ（特にメトキシ) ，ハロ
C1-6アルコキシ〔特にトリフルオロメトキシ又は前に述べた-(L6)p(Alk5)qR12基
〕を挙げることができる。ここに当該基は、窒素含有ヘテロシクロ脂肪族基（ピ
ロリジニル，ピペリジニル又はチアゾリジニル基など）である。特に有用な-(L6 )p(Alk5)qR12基の例として、L6が-CO-基のものを挙げることができる。これらの
基において、Alk5が存在する（即ちｑが整数１である）こと，特に-CH2-鎖であ
ることが好ましい。
【００７９】 R12が水素原子，又は任意置換された芳香族又はヘテロ芳香族基（特に任意置
換されたフェニル，ピリジル又はイミダゾリル基）であるこの種の化合物は、特
に好ましい化合物である。
【００８０】 式 (１), (2a), (2b)及び(2c)の一つの優先的化合物は、L1が-N(R8)-基として
存在するような化合物である。特に有用な-N(R8)-基の例として、-NH-, -N(CH3)
-, -N(CH2CH3)-及び-N(CH2CH2CH3)-基を挙げることができる。この種の化合物に
おいてはｎが整数１であり、Alk1が任意置換された直鎖又は分岐C1-6アルキレン
鎖であることが好ましい。特に有用なAlk1鎖の例として、-CH2-, -CH2CH2-, -CH 2 CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-及び-C(CH3)2CH2-を挙げることができる。この種の化合
物におけるR3は、水素原子であることが好ましい。
【００８１】 式 (１), (2a), (2b)及び(2c)の他の優先的化合物においては、L1が共有結合
であり、ｎが整数１であり、Alk1が任意置換された直鎖又は分岐C1-6アルキレン
鎖である。特に有用なAlk1鎖の例は、任意置換された-CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2 CH2-及び-CH(CH3)CH2-及び特に-C(CH3)2CH2-鎖である。この種の化合物における
R3は、好ましくは水素原子である。最も有用な任意置換Alk2R3基は-C(CH3)3であ
る。
【００８２】 式 (１), (2a), (2b)及び(2c)の他の優先的化合物は、L1が共有結合であり、
ｎがゼロであり、R3が任意置換C5-7ヘテロシクロ脂肪族基（特に任意置換された
ピペリジニル基）である。最も有用な任意置換ピペリジニル基は、任意置換され
たピペリジン-1-イル基である。
【００８３】 本発明において特に有用な化合物の例として、 (S)-3-[4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキシアミド)フェニル]-2-(2-プロ
ピルアミノ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニル)アミノ]プロピオン酸； (S)-3-[4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキシアミド)フェニル]-2-(2-t-ブ
チル-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニル)アミノ]プロピオン酸； (S)-3-[4-｛(6,7-ジメトキシ-4-クナゾリニル)アミノ｝フェニル]-2-(2-N,N-
ジエチルアミノ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニル)アミノ]プロピオン酸； (S)-3-[4-｛(2,6-ナフチリジン-1-イル)アミノ｝フェニル]-2-(2-N,N-ジエチ
ルアミノ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニル)アミノ]プロピオン酸； (S)-3-[4-｛(6,7-ジメトキシ-4-キナゾリニル)オキシ｝フェニル]-2-(2-N,N-
ジエチルアミノ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニル)アミノ]プロピオン酸； (S)-3-[4-｛(6,7-メトキシ-4-キナゾリニル)アミノ｝フェニル]-2-(2-N,N-ジ
エチルアミノ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニル)アミノ]プロピオン酸； (S)-3-[4-｛(2,6-ナフチリジン-1-イル)アミノ｝フェニル]-2-(2-N,N-ジプロ
ピルアミノ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニル)アミノ]プロピオン酸； (S)-3-[4-｛(2,6-ナフチリジン-1-イル)オキシ｝フェニル]-2-(2-N,N-ジエチ
ルアミノ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニル)アミノ]プロピオン酸； (S)-3-[4-｛(2,6-ナフチリジン-1-イル)アミノ｝フェニル]-2-[(2-ピペリジン
-1-イル-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニル)アミノ]プロピオン酸； (R)-3-[4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキシアミド)フェニル]-3-(2-N,N-
ジエチルアミノ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニル)アミノ]プロピオン酸； (S)-3-[4-｛(2,6-ナフチリジン-1-イル)オキシ｝フェニル]-2-(2-N,N-ジプロ
ピルアミノ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニル)アミノ]プロピオン酸； (S)-3-[4-｛(2,6-ナフチリジン-1-イル)アミノ｝フェニル]-2-(2-N-エチル-N-
イソプロピルアミノ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニル)アミノ]プロピオン酸； 並びにその塩，溶媒和物，水和物及びＮオキシドである化合物を挙げることが
できる。
【００８４】 本発明による化合物は、一般に細胞の接合調節に使用される。従って、例えば
本発明に係わる化合物中のR1がα4-インテグリン結合基である場合、当該化合物
は、白血球の浸出が関係する，炎症関連の病気又は不全の予防及び治療にこれを
使用することができる。
【００８５】 この種類の病気又は疾患の例として、炎症性関節炎（慢性関節リュウマチなど
），脈管炎又は多重皮膚筋炎，多発性硬化症，同種移植片拒絶症，糖尿病，炎症
性皮膚症（乾癬又は皮膚炎など），喘息，及び炎症性腸疾患を挙げることができ
る。
【００８６】 R1がαv-インテグリン結合基である場合、その他の例として、当該化合物は細
胞移行状態の不適切な成長に係わる病気又は疾患の予防及び治療ににこれを使用
することができる。これらの病気には、炎症性疾患，並びに脈管形成，骨吸収，
或いは細胞又はマトリックス過発現に係わる病気などがある。
【００８７】 本発明に係わるこれら化合物を使用できる特定用途には、腫瘍の成長及び転移
，網膜症，黄斑変成乾癬，慢性関節リューマチ，骨粗鬆症，関節矯正後又は関節
矯正により発生する骨吸収，高カルシウム症又は悪性腫瘍，ページット病，グル
ココルチコイドによる治療，インモニゼーション誘発オステオペニア，上皮小体
機能亢進又はペリドンタル病，脈管再狭窄，アテローム性動脈硬化症，炎症性腸
疾患，及び乾癬の治療又は抑制などがある。
【００８８】 病気の予防又は治療のために、本発明による化合物を医薬組成物として投与す
ることができる。さらに本発明の他の側面に基づき、我々は、式 (１)の化合物
，及び１種類又は２種類以上の医薬に使用し得る担体，賦形剤又は希釈剤で構成
される医薬組成物を提供するものである。
【００８９】 本発明に基づく医薬組成物は、経口投与，口腔投与，鼻腔投与，局部投与又は
直腸投与に適した形態，或いは吸入又は散布投与に適した形態を取ることができ
る。
【００９０】 経口投与を行うためには、当該医薬組成物は、例えば医薬に使用できる賦形剤
（例えば前ゼラチン化トウモロコシ澱粉，ポリビニルピロリドン又はヒドロキシ
プロピル メチルセルロースなどの接着剤），充填剤（例えばラクトース，微結
晶セルロース又は燐酸水素カルシウム），潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシ
ウム，タルク又はシリカ），錠剤分解物質（例えばジャガイモ澱粉又はグリコー
ル酸ナトリウム），或いは湿潤剤（例えば硫酸ナトリウム ラウリル）などとと
もに従来の手段により錠剤，ドロップ又はカプセルの形態に調製することができ
る。錠剤は、当分野で良く知られた方法によりこれを被覆することもできる。経
口投与用の液状製剤は、例えば溶液，シラップ又は懸濁液の形態を取ることがで
きる。或いはこれらを乾燥製品として提供し、使用前に水又はその他適切なベヒ
クルで解いて使用することもできる。このような液状製剤は、医薬に使用できる
添加剤（懸濁剤，乳化剤，非水ベヒクルなど）及び保存剤とともに従来の手段に
よりこれを調製することができる。当該製剤には、緩衝用の塩，調味料，着色剤
及び甘味料を適宜添加することもできる。
【００９１】 経口投与用製剤は、活性化合物を制御放出するのに適した方法でこれを処方す
るのが普通である。
【００９２】 口腔投与を行うために、当該組成物を従来の方法により錠剤又はドロップの形
に処方することもできる。
【００９３】 式 (１)の化合物は、注射（例えば大丸薬注射又は輸液）法によりこれを非経
口投与できるように処方することができる。注射用の処方は、単位投与量の形態
〔例えばガラスのアンプル又は多数回投与用容器（即ちガラス瓶）〕でこれを提
供することができる。注射用組成物は、油性又は水性ベヒクル中で懸濁液，溶液
又は乳液形態とし、処方剤（懸濁剤，安定剤，保存剤及び分散剤など）をこれに
添加することもできる。或いは、粉末状の活性成分を適切なベヒクル（例えばピ
ロゲンを含まない滅菌水）で解いて使用することもできる。式 (１)の化合物を
粒子（顕微鏡オーダーの大きさの金の粒子など）の上にコーティングして、粒子
仲介投与を行うこともできる。
【００９４】 上記の処方に加え、式 (１)の化合物を貯蔵製剤の形に処方することもできる
。このような長時間処方物は、移植又は筋肉内注射によりこれを投与することが
できる。
【００９５】 鼻腔投与又は吸入投与を行うために、本発明に基づき使用する化合物は、適切
な圧縮推進剤（例えばジクロロジフルオロメタン，トリクロロフルオロメタン，
ジクロロテトラフルオロエタン，二酸化炭素，又はその他適切なガス又はガス混
合物）を併用してアエロゾル スプレーの形でこれを提供し、加圧パック又は霧
化装置を使用して投与すると便利である。
【００９６】 もし希望するなら、活性成分を含む１回分又は複数回分の組成物をパック又は
調剤装置に充填し、これを提供することもできる。当該パック又は調剤装置は、
投薬指示に従ってこれを制作することができる。
【００９７】 特定症状の予防又は治療に必要な本発明の化合物の量は、選んだ化合物の種類
及び治療を行う患者の症状により異なる。しかし、経口投与又は口腔投与の場合
には、一般に１日当たりの投与量は約100 ng/kg−100 mg/kg（体重），例えば約
0.01 mg/kg−40 mg/kg（体重）の範囲内に、非経口投与の場合には約10 ng/kg−
50 mg/kg（体重）の範囲内に、鼻腔投与或いは吸入又は吹付けによる投与の場合
には約0.05 mg/kg−1000 mg, 例えば約0.5 mg−約1000 mgの範囲内にある。
【００９８】 本発明の化合物は、下記に広く一般的に記述され，以下の例により詳細に記述
されている多くの方法でこれを調製することができる。下記の方法において、記
号Ar1, Ar2, Alk, R1, R2, R3, L1, L2, Alk1及びｎは、式の中で使用された場
合、特に他の指定が無い限り，式 (１)に関連して説明した上記の基を表すもの
とする。下記の反応において、反応性の官能基（例えばヒドロキシ，アミノ，チ
オ又はカルボキシ基）が最終製品中に残存していて欲しい場合には、これらの反
応性官能基が反応に参加しないようにこれを保護する必要があるものと思われる
。この場合には、標準的な慣行に従って、従来の保護基をそのまま使用すること
ができる [例えば、"Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley a
nd Sons, 1991 中の Green, T.W.による記述を参照のこと]。このとき、式 (１)
の化合物を合成する最終段階において、脱保護反応が必要になる場合がある。以
下に述べる本発明に基づく方法は、このような保護基の除去にまで延長されるも
のと理解して頂きたい。便宜上、下記の方法は、全て式 (１)の化合物を調製す
る方法に関するものとした。しかし、当該方法が式 (２)の化合物の調製にも等
しく適用されることは明らかである。
【００９９】 このように、本発明のさらに他の側面に基づき、式 (３)のエステルを加水分
解することにより、Ｒが-CO2H基である式 (１)の化合物を得ることができる。
【化１３】 ここに、Alkは下記の基を表すものとする。
【化１４】 [ここに、Ryはアルキル基（例えばC1-6アルキル基）である。]
【０１００】 当該加水分解は、Ryの性質により、酸又は塩基を使用してこれを行うことがで
きる。例えば、酸としては有機酸（トリフルオロ酢酸など），塩基としては無機
塩基（水酸化リチウム，水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなど）を使用し、
任意に水，又はアミド（例えばジメチルホルムアミドなどの置換アミド），エー
テル（例えばテトラヒドロフラン又はジオキサンなどの環状エーテル）或いはア
ルコール（例えばメタノール）などの有機溶媒を使用し、環境温度から還流温度
までの範囲内の温度で当該加水分解反応を行わせることができる。希望する場合
、このような溶媒の混合物を使用することができる。
【０１０１】 さらに本発明の他の側面によれば、式 (１)の化合物は、脱離基を式 (４)の化
合物から脱離させることによりこれを調製することができる。
【化１５】 ここに、RaはアミンR1R2NH又はその塩を含む脱離基である。Raで表される適切な
脱離基には、ハロゲン（特に塩素及び臭素）原子，又はアルコキシ（例えばメト
キシ，エトキシ又はイソプロポキシ），アリールオキシ（例えばジニトロフェニ
ルオキシ），或いはアラルコキシ（例えばベンジルオキシ）基などがある。
【０１０２】 当該反応は、不活性溶媒又は不活性混合溶媒中でこれを行うことができる。当
該不活性溶媒の例として、置換アミド（例えばジメチルホルムアミド），アルコ
ール（例えばエタノール），及びハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）
などを挙げることができ、０℃から還流温度までの温度範囲内で当該反応を行わ
せることができる。例えばアミンR1R2NHの塩を使用するような場合、必要なら有
機塩基（ジイソプロピルエチルアミンなど）を添加することもできる。
【０１０３】 式 (４)の中間体又はアミンR1R2NHの中にカルボン酸基が存在する場合、脱離
反応の過程で、例えばエチルエステルとしてこれを保護する必要があるものと考
えられる。次に、上記に詳しく述べ，さらに下記に一般的な説明を行う方法によ
り、当該中間体を加水分解することにより、希望する酸を得ることができる。
【０１０４】 当該脱離反応は、式 (５)の化合物についても同様にして行えることは、容易
に理解されるところであろう。
【化１６】 ここにRbは、中間体R3(Alk1)nL1Hを使用し，Raについて定義した脱離基である。
ここに、-L1Hは官能基 [アミン (-NH2)など]である。反応条件は上記条件と同じ
である。
【０１０５】 希望する場合には、当該脱離反応は、式 (４)又は(５)の中間体〔例えばR1又
はR3基を介して固体担体（ポリスチレン樹脂など）に結合したR1R2NH又はR3(Alk 1 )nL1H〕についてこれを行うことができる。反応後、式 (１)の所望化合物は、
選択した元の結合如何により、それに適した何らかの手段で担体からこれを脱離
させることができる。
【０１０６】 式 (４)及び(５)の中間体は容易にこれを入手することができるか，又は式 (
６)の中間体から容易にこれを調製することができる。
【化１７】 ここに、Ra及びRbは前に定義した通りであり、アミンR1R2NH又は中間体 R3(Alk1 )nL1Hは式 (１)の化合物の調製において説明した脱離法によりこれを脱離させる
ことができる。
【０１０７】 式 R1R2NH及びR3(Alk1)nL1Hの中間体は、これらより単純な公知の化合物から
、置換，酸化，還元又は開裂反応を用いた１種類又は２種類以上の標準合成法に
よりこれを得ることができる。本用途で使用し得る置換法の例として、従来から
のアルキル化，アリール化，ヘテロアリール化，アシル化，チオアシル化，ハロ
ゲン化，スルホニル化，硝酸化，ホルミル化及びカップリング法などを挙げるこ
とができる。適切な官能基が存在するような式 (１)及び(２)の他の化合物を得
る場合，又はこれらを修飾する場合においてもこれらの方法を使用し得ることは
容易に理解できるところであろう。
【０１０８】 このように本発明の化合物及びその中間体は、アルキル化，アリール化又はヘ
テロアリール化によりこれを調製することができる。例えば、-L1H又は-L2H基（
L1及びL2はそれぞれリンカー原子又は基）を含む化合物は、カップリング剤 R3(
Alk1)nX1又はAr1X1〔X1はハロゲン（例えばフッ素，臭素，ヨウ素又は塩素）原
子，又はスルホニルオキシ｛例えばアルキルスルホニルオキシ（例えばトリフル
オロメチルスルホニルオキシ）｝基，又はアリールスルホニルオキシ（例えばp-
トルエンスルホニルオキシ）基などの脱離原子又は基〕で、それぞれ処理するこ
とができる。
【０１０９】 当該反応は、塩基〔炭酸塩（例えば炭酸セシウム又はカリウム），アルコキシ
ド（例えばカリウムt-ブトキシド），又は水素化物（例えば水素化ナトリウム）
，又は有機アミン（例えばトリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピルエチルアミ
ン），又は環状アミン（例えばN-メチルモルホリン又はピリジン）など〕の存在
下に、双極非プロトン性溶媒〔例えばアミド｛例えば置換アミド（例えばジメチ
ルホルムアミド）｝又はエーテル｛例えば環状エーテル（例えばテトラヒドロフ
ラン）｝〕中でこれを行わせることができる。
【０１１０】 式 Ar1X1及びR3(Alk1)nX1の中間体は広く知られ、容易に入手でき，又は既知
の化合物から標準的な置換及びその他合成手順（例えば本明細書中で説明した手
順）により容易に調製できる化合物である。このように、例えば式Ar1X1の化合
物（Ar1は例えば2,6-ナフチリジン基を表す）は、式Ar1OHのアルコールから，ハ
ロゲン化剤〔例えばオキシハロゲン化燐（例えばオキシ塩化燐）〕と高温（例え
ば110℃）で反応させることによりこれを調製することができる。
【０１１１】 式Ar1OHの中間体アルコール（Ar1は例えば2,6-ナフチリジン基を表す）は、当
分野に精通した者に良く知られた方法（例えばSakamoto, T.ら, Chem. Pharm. B
ull. 33, 626-633, 1985）でこれを調製することができる。
【０１１２】 或いは、式Ar1X1のアルキル化剤（Ar1は例えば2,6-ナフチリジン基を表す）は
、2,6-ナフチリジンN-オキシド又はN,N'-ジオキシドをハロゲン化剤〔例えばオ
キシハロゲン化燐（例えばオキシ塩化燐）と反応させて、それぞれ1-ハロ又は1,
5-ジハロ-2,6-ナフチリジンを得ることによりこれを調製することができる。1,5
-ジハロ-2,6-ナフチリジンの場合、各ハロゲン原子は、試薬〔例えばHL2Ar2AlkN
(R2)H又はHL3(Alk2)tL4(R4)u〕により、上記の特定方法で別個にこれを置換する
ことができる。
【０１１３】 2,6-ナフチリジンN-オキシド及びN,N'-ジオキシドは、対応する2,6-ナフチリ
ジン基から，N-オキシドに関する下記の一般的な合成方法によりこれを生成させ
ることができる。或いはNumata, A.ら, Synthesis 1999, 306-311の方法により
これを合成することもできる。
【０１１４】 式 Ar1X1のその他アルキル化剤（Ar1は例えば2,6-ナフチリジンを表す）は、G
iacomello, G.ら, Tetrahedron Letters 1965, 1117-1121; Tan, R.及びTaurins
, A., Tetrahedron Letters 1965, 2737-2744; Ames, D.E.及びDodds, W.D., J.
Chem. Soc. Perkin 1 1972, 705-710; 並びにAlhaique, F.ら, Tetrahedron Le
tters 1975, 173-174 の方法によりこれを調製することもできる。
【０１１５】 さらに他の例において、式Ar1L2Hの化合物を式X1Ar2AlkN(R2)Hの化合物と，上
記反応条件下で反応させることにより、式R1R2NHの中間体を得ることができる。
【０１１６】 式Ar1L2Hの化合物（Ar1は例えば2,6-ナフチリジンを表し、L2は-N(R8)-基であ
る）は、置換4-シアノ-3-シアノメチルピリジンから，Alhaique, F.ら, 同上及
びGazz. Chim. Ital. 105, 1001-1009, 1975の方法により，或いはMolina, P.ら
, Tetrahedron Letters 48, 4601-4616, 1992の方法により，3-ホミルピリジン
からこれを調製することができる。
【０１１７】 他の例において、-L1H又は-L2H（即ち上記で定義した基を含む化合物）は、例
えば上記のアルキル化剤の一つと反応させてアシル化又はチオアシル化すること
により、これを官能化することができる。但し、当該アルキル化剤において、X1 は-C(O)X2, -C(S)X2, -N(R8)COX2又は-N(R8)C(S)X2基（X2は，X1で説明した脱離
分子又は基）で置換されているものとする。当該反応は、塩基〔例えば水素化物
（例えば水素化ナトリウム）又はアミン（例えばトリエチルアミン又はN-メチル
モルホリン）〕の存在下，溶媒（例えばハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメ
タン又は四塩化炭素）又はアミド（例えばジメチルホルムアミド）〕中，例えば
環境温度でこれを実施することができる。或いは、当該アシル化は、酸（例えば
上記アルキル化剤の一つ；X1は-CO2H基で置換されている）を使用し、縮合化剤
〔例えばジイミド｛例えば1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイ
ミド又はN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド｝〕の存在下，及び好ましくは
触媒（例えばN-ヒドロキシ化合物（例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）の
存在下において、上記と同じ条件下でこれを実施することができる。或いは、当
該酸をクロロ蟻酸エステル（例えばクロロ蟻酸エチル）と反応させ、当該反応物
を所望のアシル化反応に使用することもできる。
【０１１８】 さらに他の例において、-OH基を含む化合物を上記アルキル化剤の一つと，塩
基〔例えば無機塩基（例えば水素化ナトリウム）〕の存在下，溶媒〔例えばアミ
ド｛例えば置換アミド（例えばジメチルホルムアミド）｝〕中，例えば環境温度
で反応させてスルホニル化することにより、当該化合物を得ることができる。但
し、X1は-S(O)Hal又は-SO2Hal基で置換されているものとする。ここに、Halはハ
ロゲン（例えば塩素）原子である。
【０１１９】 他の例において、上記定義の-L1H又は-L2H基を含む化合物を上記アルキル化剤
の一つと溶媒（例えばテトロヒドロフラン）中，ホスフィン（例えばトリフェニ
ルホスフィン）及び活性化剤（例えばジエチル，ジイソプロピル，又はジメチル
アゾジカルボキシレート）の存在下でカップリングさせることも可能である。但
し、当該アルキル化剤において、X1は-OH基で置換されているものとする。
【０１２０】 さらに他の例において、化合物中のエステル基-CO2R5, -CO2Alk3又は-CO2Alk7 を、酸又は塩基触媒（基R5, Alk3又はAlk7基の性質による）により加水分解させ
、対応する酸 [-CO2H]に変換することができる。酸又は塩基触媒による加水分解
は、例えば有機又は無機の酸〔例えば水性溶媒中のトリフルオロ酢酸，又は溶媒
（例えばジオキサン）中の鉱酸（例えば塩酸）〕，又は溶媒〔例えば水性アルコ
ール（例えば水性メタノール）〕中のアルカリ金属水酸化物（例えば水酸化リチ
ウム）で処理することにより、これを達成することができる。
【０１２１】 さらに他の例において、式 (１)の化合物中の-OR5又は-OR14基 [ここにR5又は
R14は、それぞれアルキル基（例えばメチル基）を表している]は、溶媒〔例えば
ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）〕中，低温（例えば約-78℃）で
、三臭化ホウ素と反応させることにより、対応するアルコール（-OH）に開裂さ
せることができる。
【０１２２】 アルコール [-OH]基も、溶媒（例えばエタノール）中の担体（例えば炭素）上
の金属（例えばパラジウム）触媒を使用し、蟻酸アンモニウム，シクロヘキサジ
エン又は水素の存在下に、環境温度付近の温度から還流温度までの範囲内におい
て、対応する-OCH2R14基（R14はアリール基）を水素化することによりこれを得
ることができる。他の例において、例えば錯体金属水素化物（例えば水素化リチ
ウム アルミニウム又はホウ素水素化ナトリウム）を使用し、溶媒（例えばメタ
ノール）中において、対応するエステル [CO2Alk5又はCO2R5]又はアルデヒド[-C
HO]を還元することにより、-OH基を生成させることができる。
【０１２３】 他の例において、化合物中のアルコール [-OH]基は、溶媒（例えばテトラヒド
ロフラン）中でホスフィン（例えばトリフェニルホスフィン）及び活性化剤（例
えばジエチル，ジイソプロピル，又はジメチルアゾジカルボキシレート）の存在
下に、試薬R5OH又はR14OHとカップリングさせることにより、対応する-OR5又は-
OR14基にこれを変換することができる。
【０１２４】 他の例において、対応するアミン [-NH2]を、有機塩基（例えばピリジン）の
存在下，高温（例えば還流温度）でスルファミド R3NHSO2NH2又はAr1NHSO2NH2と
反応させることにより、当該化合物中のアミノスルホニルアミノ [-NHSO2NHR3又
は-NHSO2NHAr1]基を得ることができる。
【０１２５】 他の例において、-NHCOAra, -CONHAr1, -NHCOR3又は-CONHR3基を含む対応化合
物を、無水溶媒〔例えば環状エーテル（例えばテトラヒドロフラン）〕中でチオ
化剤（例えばラウエソン試薬）により、高温（例えば還流温度）において処理す
ることにより、-NHCSAr1, -CSNHAr1, -NHCSR3又は-CSNHR3を含む化合物を調製す
ることができる。
【０１２６】 さらに他の例において、アルデヒド及びホウ素水素化物（例えばトリアセトキ
シホウ素水素化ナトリウム，又はシアノホウ素水素化ナトリウム）を用いる還元
性アルキル化法を使用して、溶媒〔例えばアセトン，又はアルコール（例えばエ
タノール）〕中において、必要なら酸（例えば酢酸）の存在下に、環境温度近く
の温度で、アミン [-NH2]基をアルキル化することができる。
【０１２７】 さらに他の例において、加水分解法により対応するイミドを、溶媒〔例えばア
ルコール（例えばエタノール）〕中，環境温度付近の温度でヒドラジンと反応さ
せることにより、式 (１)の化合物中のアミン [-NH2]基を得ることができる。
【０１２８】 もう一つの例において、ニトロ[-NO2]基は、例えば、金属触媒、例えば炭素の
ような支持体上のパラジウムの存在下で、例えば、エーテルのような溶媒、例え
ば、テトラヒドロフランまたはアルコール、例えばメタノール中で、例えば水素
を用いる触媒的水素添加によって、または塩酸のような酸の存在下で、金属、例
えばスズもしくは鉄を用いる化学的還元によって、アミン[-NH2]に還元してもよ
い。
【０１２９】 化合物における芳香族ハロゲン置換基は、選択的に、低温、例えば約−78℃付
近で、テトラヒドロフランのような溶媒中で塩基、例えばn-ブチルまたはt-ブチ
ルリチウムのようなリチウム塩基によるハロゲン金属置換を行ってもよく、その
後求電子剤によって失活させて所望の置換基を導入してもよい。このように、例
えば、求電子剤としてジメチルホルムアミドを用いてホルミル基を導入してもよ
く、求電子剤としてジメチルジスルフィドを用いてチオメチル基を導入してもよ
い。
【０１３０】 もう一つの例において、化合物中の硫黄原子は、例えば連結基L1またはL2に存
在する場合、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、のような不活性溶媒
中で、ほぼ室温で、過酸、例えば3-クロロペルオキシ安息香酸のような酸化剤を
用いて対応するスルホキシドまたはスルホンに酸化してもよい。
【０１３１】 もう一つの例において、式Ar1X1の化合物（式中、X1は塩素、臭素、またはヨ
ウ素原子のようなハロゲン原子である）は、一般的な参考書である「有機合成試
薬辞典（Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis）」、主編集者パケ
ット（Paquette, L.A.）、ジョン・ウィリー＆サンズ、1995年および「総合有機
官能基変換（Comprehensive Organic Functional Group Transformations）」、
主編集者カトリツキー（Katrizky, A.R.）ら、パーガモン、1995年に認められる
ように、そのような周知の一般的に用いられるパラジウム媒介反応条件を用いて
、例えば、式R1R2NHの化合物の合成に用いるために、Ar1CO2R20（R20は選択的に
、アルキル、アリールまたはヘテロアリール基によって置換される）、Ar1CHO、
Ar1CHCHR20、Ar1CCR20、Ar1N(R20)H、Ar1N(R20)2のような化合物に変換してもよ
い。
【０１３２】 式（1）の化合物のN-オキシドは、例えば、酢酸のような酸の存在下で、上昇
した温度、例えば約70℃〜80℃で、過酸化水素のような酸化剤を用いて対応する
窒素塩基の酸化によって、または室温で溶媒、例えばジクロロメタン中で過酢酸
のような過酸との反応によって調製してもよい。
【０１３３】 式（１）の化合物の塩は、適した溶媒において、または溶媒、例えばエーテル
、例えばジエチルエーテルもしくはアルコール、例えばエタノールのような有機
溶媒の混合物において、従来の技法を用いて式（１）の化合物を適当な塩基と反
応させることによって、調製してもよい。
【０１３４】 式（１）の化合物の特定のエナンチオマーを得ることが望ましい場合、これは、
エナンチオマーを分割するいかなる適した従来の技法も用いて、エナンチオマー
の対応する混合物から生成してもよい。
【０１３５】 このように、例えば、ジアステレオマー誘導体、例えば塩を、式（１）のエナ
ンチオマー、例えばラセミ体と、適当なキラル化合物、例えばキラル塩基との混
合物の反応によって産生してもよい。次に、ジアステレオマーを従来の手段、例
えば結晶化によって分離して、例えば、ジアステレオマーが塩の場合は酸による
処理によって所望のエナンチオマーを回収してもよい。
【０１３６】 もう一つの分割プロセスにおいて、式（１）のラセミ体は、キラル高速液体ク
ロマトグラフィーを用いて分離してもよい。または、望ましければ、上記のプロ
セスの一つにおいて適当なキラル中間体を用いることによって、特定のエナンチ
オマーを得てもよい。
【０１３７】 クロマトグラフィー、再結晶、および他の従来の分離技法も同様に、本発明の
特定の幾何異性体を得るために望ましければ、中間体または最終産物について用
いてもよい。
【０１３８】 以下の実施例は本発明を説明する。温度はすべて摂氏である。以下の省略語を
用いる： NMM−N-メチルモルフォリン； EtOAc−酢酸エチル； MeOH−メタノール； BOC−ブトキシカルボニル； DCM−ジクロロメタン； AcOH−酢酸； DIPEA−ジイソプロピルエチルアミン； EtOH−エタノール； Pyr−ピリジン； Ar−アリール； DMSO−ジメチルスルホキシド； iPr−イソプロピル； Et2O−ジエチルエーテル； Me−メチル； THF−テトラヒドロフラン； DMF−N,N-ジメチルホルムアミド；
FMOC−9-フルオレニルメトキシカルボニル； br−広い； obs−不明瞭； app−明らか； dil−希釈； RT−室温； Bu−ブチル； DIPEA− ジイソプロピルエチルアミン；
NMRは全て300 mHzで得た。
【０１３９】中間体１ 3,5-ジクロロピリジン-4-カルボン酸 3,5-ジクロロピリジン（5.00 g, 33.8 mmol）のTHF溶液（25 ml）をLDA溶液[2
.5 Mヘキサン溶液、14.9 ml, 37.2 mmol]およびジイソプロピルアミン[4.10 g,
5.7 ml, 40.6 mmol]のTHF溶液（25 ml）に−78℃の窒素下で加えると、黄色／茶
色のスラリーを生じた。反応を−78℃で30分攪拌した後、CO2ガスを通気すると
、透明な茶色の溶液が得られ、これは徐々に沈殿物を生じ、２時間以上かけて室
温まで加温した後、水（20 ml）によって反応を停止させ、Et2O（100 ml）と1 M
NaOH（100 ml）のあいだで分配した。水相を分離して、濃塩酸によってpH１の
酸性にした後、10％MeOHのDCM溶液によって抽出した（100 ml×３）。合わせた
有機相を乾燥させ（MgSO4）、溶媒を真空下で除去すると茶色の固体を生じ、こ
れをエタノールによって再結晶させて、真空下で乾燥させると、表記の化合物が
ピンクがかった結晶として得られた（2.63 g、41％）。δH（DMSO-d6）8.74（2H
, s）, δC（DMSO-d6）163.5, 147.7, 141.0, 126.7。
【０１４０】中間体２ エチル(S)-3-(4-[3,5-ジクロロピリ-4-ジルカルボキサミド]フェニル)-2-(t-ブ
トキシカルボニルアミノ)プロピオネート 中間体１のスラリー（51.2 g, 0.267 mol）のDCM溶液（195 ml）および塩化チ
オニル（195 ml, 2.67 mol）をDMF（５滴）によって処理して、４時間加熱還流
した。反応物を真空下で濃縮してトルエン（２×50 ml）と共沸させると、黄色
の固体が得られ、これをさらに精製せずに用いた。エチル-(S)-3-(4-アミノフェ
ニル)-2-(t-ブトキシカルボニルアミノ)プロピオネート（130.8 g, 0.425 mol）
のDCM溶液（800 ml）を０℃に冷却して、NMMに（56.0 ml, 0.51 mol）よって処
理して、５分間攪拌した後、塩化酸（98.3 g, 0.468 mol）のDCM溶液（200 ml）
を、反応温度を５℃未満に維持しながら滴下した。反応物を１時間攪拌して、Na
HCO3溶液（500 ml）によって反応を停止させ、有機相を分離して、NaHCO3溶液（
500 ml）、10％クエン酸溶液（500 ml）およびNaHCO3溶液（500 ml）によって洗
浄して、乾燥させ（MgSO4）、真空下で濃縮すると、黄色の固体が得られ、これ
を再結晶させると（EtOC/アセトン）、表記の化合物が得られた、140 g, 69％。
δH（DMSO-d6）, 8.8（2H, s）, 7.55（2H, d, J 8.5 Hz）, 7.23（2H, d, J, 8
.5 Hz）, 4.0（3H, m）, 3.4（2H, b, s）, 2.9（1H, m）, 2.8（1H, m）, 1.3
（9H, s）, 1.25（3H, t）, m/z（ES+, 70 V）504（MNa+）。
【０１４１】中間体３ 塩酸エチル(S)-3-(4-[3,5-ジクロロピリ-4-ジルカルボキサミド]フェニル)-2-ア ミノプロピオン酸 中間体２の化合物（70 g, 0.146 mol）のEtOAc溶液（500 ml）および1,4-ジオ
キサン（50 ml）をHClのEtOAc溶液（500 ml, ３M）によって処理して、室温で４
時間攪拌した。反応を真空下で濃縮すると、黄色の固体が得られ、これをEt2Oに
よって粉砕して、再結晶させると（EtOAc/ヘキサン）、表記の化合物（59.3 g,
92％）が得られた。δH（DMSO d6）, 11.10（1H, s）, 8.70（2H, s）, 7.55（2
H, d, J 8.4 Hz）, 7.25（2H, d, J 8.4 Hz）, 4.10（3H, m）, 3.10（2H, m）,
1.10（3H, m）, m/z（ES+, 70 V）382（MH+）。
【０１４２】中間体４ 3-(tert-ブチル)-4-イソプロポキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン tert-ブチルリチウム（1.7 Mペンタン溶液の2.29 ml, 3.9 mmol）を3,4-ジイ
ソプロポキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン（594 mg, ３ mmol）のTHF溶液（30 m
l）に−78℃で加えた。５時間後、無水トリクロロ酢酸（636 μl, 4.5 mmol）を
加えて、−78℃で30分間攪拌を継続した。冷混合液をNH4Cl（水溶液）に加えて
、EtOAcによって抽出して、乾燥させ（Na2SO4）、真空下で蒸発させた。カラム
クロマトグラフィー（SiO2；EtOAc/ヘキサン, 15：85）を行うと、表記の化合物 が移動性の黄色の油として得られた（408 mg, 69％）。δH(CDCl3), 5.43（１H,
sept, J 6.2 Hz）, 1.45（6H, d, J 6.2 Hz）および1.33（9H, s）；m/z（ES+,
70 V）197（MH++H）。
【０１４３】中間体５ 1-クロロ2,6-ナフチリジン 1-ヒドロキシ-2,6-ナフチリジン（550 mg）[サカモト（Sakamoto, T.）ら、Ch
em. Pharm. Bull. 33, 626, (1985)の方法に従って調製]をオキシ塩化燐（10 ml
）と共に110℃で５時間攪拌した。揮発性物質を真空下で除去して、残査を氷中
で注意深く処理した。水（25 mlまで）で希釈した後、固体NaHCO3を加えて中性
にし、産物をEtOAcによって抽出した（２×80 ml）。合わせた有機抽出相を乾燥
させ（MgSO4）、真空下で蒸発させ、粗産物のクロマトグラフィー（SiO2, EtOAc
）によって、表記の化合物がわずかに黄色の固体として得られた（420 mg, 68％
）。δH(CDCl3), 9.35（１H, s）, 8.82（１H, d, J 5.9 Hz）, 8.48（1H, d,J
5.6 Hz）, 8.00（1H, d, J 5.9 Hz）, 7.74（1H, d, J 5.6 Hz）；m/z（ES+, 70
V）165および167（MH+）。
【０１４４】中間体６ エチル(S)-3-{4-[(2,6-ナフチリジ-1-ニル)アミノ]フェニル}-2-[N-(t-ブチルオ キシカルボニル)アミノ]プロパノエート エチル(S)-3-(4-アミノフェニル)-2-[N-(t-ブチルオキシカルボニル)アミノ]
プロパノエート（600 mg, 1.95 mmol）、中間体５（350 mg, 2.13 mmol）および
DIPEA（276 mg, 372 μl, 2.13 mmol）の2-エトキシエタノール（0.5 ml）を130
℃の窒素下で数時間攪拌した。反応物を、EtOAc（70 ml）と飽和水性NaHCO3（30
ml）とに分配した。相を分離して、水相をEtOAc（３×30 ml）によって再度抽
出した。合わせた有機抽出物を塩水（10 ml）で洗浄して、乾燥させ（MgSO4）、
真空下で蒸発させると、暗色の油が得られた。クロマトグラフィー（SiO2；３％
MeOH/DCM）によって、表記の化合物が暗オレンジ色の泡として得られた（360 mg
, 42％）。δH（CDCl3）9.19（1H, s）, 8.67（1H, d, J 5.9 Hz）, 8.24（1H,
d, J 5.8 Hz）, 7.66（1H, d, J 5.9 Hz）, 7.65（2H, d, J 8.5 Hz）, 7.21（1
H, d, J 5.8 Hz）, 7.16（2H, d, J 8. 5Hz）, 7.15（1H, 不明瞭なs）, 5.05〜
4.97（1H, m）, 4.60〜4.51（1H, m）, 4.19（2H, q, J 7.1 Hz）, 3.17〜3.04
（2H, m）, 1.44（9H, s）, 1.27（3H, t, J 7.1 Hz）；m/z（ES+, 70 V）459（
MNa+）, 437（MH+）。
【０１４５】中間体７ エチル(S)-2-アミノ-3-{4-[(2,6-ナフチリジ-1-ニル)アミノ]フェニル}プロパノ エート 中間体６（360 mg）を、トリクロロ酢酸（10 ml）およびDCM（10 ml）の溶液
によって処理して、室温で２時間攪拌した。揮発物質を真空下で除去して、残査
をEtOAc（80 ml）と飽和水性NaHCO3（30 ml）とに分配した。相を分離して、水
相をEtOAcによって再度抽出した（３×30 ml）。合わせた有機抽出物を乾燥させ
（MgSO4）、真空下で蒸発させると、表記の化合物が暗オレンジ色の粘性油とし
て得られた（280 mg, 100％）。δH（CDCL3）9.18（1H、s）, 8.66（1H, d, J 5
.9 Hz）, 8.22（1H, d, J 5.8 Hz）, 7.67（1H, d, J 5.9 Hz）, 7.64（2H, d, J 8.5 Hz）, 7.22（2H, d, J 8.5 Hz）, 7.19（1H, d, J 5.8 Hz）, 4.20（2H,
q, J 7.1 Hz）, 3.73（1H, dd, J 7.9, 5.1 Hz）, 3.10（1H, dd, J 13.6、5.2
Hz）, 2.87（1H, dd, J 13.6, 7.9 Hz）1.70（3H, br s）, 1.28（3H, t, J 7.1
Hz）；m/z（ES+, 70 V）337（MH+）。
【０１４６】中間体８ メチル(S)-2-(t-ブチルオキシカルボニルアミノ)-3[4-(2,6-ナフチリジ-1-ニル
オキシ)フェニル]プロパノエート N-(t-ブチルオキシカルボニル)チロシンメチルエステル（1.42 g, 4.82 mmol
）の無水DMF溶液（10 ml）に、1-クロロ-2,6-ナフチリジン（0.79 g, 4.82 mmol
）および炭酸セシウム（1.65 g, 5.06 mmol）を加えて、反応を45℃の窒素下で
２日間攪拌した。DMFを蒸発させて、EtOAcを加え、水で洗浄し（３×）、乾燥さ
せ（MgSO4）、真空下で蒸発させた。残査にクロマトグラフィーを行うと（SiO2,
40〜100％EtOAc/イソヘキサン）、表記の化合物が白色の泡（1.61 g, 82％）と
して得られた。δH（CDCl3）9.29（1H、s）, 8.76（1H、d、J 5.74 Hz）, 8.17
（1H, d, J 5.74 Hz）, 8.11（1H, d, J 5.8 Hz）, 7.43（1H, d, J 5.8 Hz）,
7.22〜7.18（3H, m）, 5.03（1H, br, s）, 4.61（1H, br, s）, 3.75（3H, s）
, 3.15〜3.05（2H, m）, 1.44（9H, s）；m/z（ES+, 70 V）MH+ 424。
【０１４７】中間体９ エチル(S)-2-(N-t-ブチルオキシカルボニルアミノ)-3-[4-（イソキノリ-1-ニル
アミノ）フェニル]プロパノエート エチル(S)-3-(4-アミノフェニル)-2-(N-t-ブチルオキシカルボニルアミノ)プ
ロパノエート（3.08 g, 10.0 mmol）、1-クロロイソキノリン（1.80 g, 11.0 mm
ol）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（1.42 g, 1.91 ml, 11.0 mmol）の
2-エトキシエタノール溶液（1.0 ml）の攪拌溶液を130℃で４時間加熱した。揮
発物質を真空下で除去して、残査をEtOAc（120 ml）と飽和NaHCO3水溶液（50 ml
）とに分配した。相を分離して、有機相をEtOAc（80 ml）によって再度抽出した
。合わせた有機抽出物を塩水（30 ml）によって洗浄して、乾燥させ（MgSO4）、
真空下で蒸発させた。得られた暗色の油にクロマトグラフィー（シリカ；20〜30
％EtOAc/ヘキサン）を行うと、表記の化合物がピンク色の油として得られ、これ
は放置すると結晶した（2.78 g、64％）。δH（CDCl3）8.07（1H, d, J 5.8 Hz
）, 7.93（1H, d, J 8.4 Hz）, 7.72（1H, d, J 7.5 Hz）, 7.63（1H, d）, 7.6
1（2H, d, J 8.5 Hz）, 7.51（1H, t, J 6.8 Hz）, 7.23（1H, br, s）, 7.10（
1H, br, s）, 7.10（2H, d, J 6.8 Hz）, 5.02（1H, br d, J 8.0 Hz）, 4.54（
1H, br, m）, 4.16（2H, t, J 7.1 Hz）, 3.05（2H, br, m）, 1.43（9H, s）,
1.25（3H, t, J 7.1 Hz）；m/z（ES+, 60 V）436（MH+）。
【０１４８】中間体10 (S)-エチル-2-アミノ-3-[4-(イソキノリ-1-ニルアミノ)フェニル]プロパノエー
ト 中間体９（2.70 g）のEtOAc溶液（100 ml）の攪拌溶液を、混濁と沈殿が発生
し始めるまでHClガスによって処理した。反応混合物を室温でさらに0.5時間攪拌
した。反応物から窒素を除去した後、EtOAc（50 ml）およびNaHCO3水溶液（50 m
l）によって希釈した。確実に完全に中性となるように十分な固体NaHCO3を加え
た。相を分離して、水相をEtOAcによって再度抽出した（２×40 ml）。合わせた
有機相を塩水（20 ml）によって洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、真空下で蒸発させ
ると、表記の化合物が淡オレンジ色の油として得られた（2.10 g, q）。δH（CD
Cl3）8.06（1H, d, J 5.8 Hz）, 7.91（1H, d, J 8.3 Hz）, 7.71（1H, d, J 7.
9 Hz）, 7.63（1H、不明瞭なシグナル）, 7.59（2H, d, J 8.4 Hz）, 7.49（1H,
app t, J 7.8 Hz）, 7.25（1H, br, s）, 7.15（1H, d, J 8.4 Hz）, 7.09（1H
, d, J 5.8 Hz）, 4.17（2H, q, J 7.2 Hz）, 3.68（1H, dd, J 7.7, 5.1 Hz）,
3.06（1H, dd, J 14.6, 5.1 Hz）, 2.81（1H, dd, J 13.6, 7.9 Hz）, 1.58（2
H, br s）, 1.26（3H, t, J 7.0 Hz）；m/z（ES+, 60 V）435.9（MH+）。
【０１４９】中間体11 エチル(E)-3-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}-2-プロペノエー ト エチル4-アミノシナメート（2.5 g, 13.1 mmol）をTHF（25 ml）に溶解して、
ジ-tert-ブチルジカーボネート（3.14 g）によって処置した。溶液を16時間還流
した後冷却した。産物をEtOAcによって抽出して、水および塩水で洗浄し、Na2SO 4 上で乾燥させ、濾過して溶媒を除去した。粗産物をカラムクロマトグラフィー
（SiO2；EtOAc/ヘキサン１：９）によって精製すると、表記の化合物が白色固体
として得られた（2.82 g、74％）。δH（CDCl3）7.62（1H, d, J 16.0 Hz）, 7.
45（2H, d, J 8.8 Hz）, 7.38（2H, d, J 8.8 Hz）, 6.63（1H,br s）, 6.33（1
H, d, J 16.0 Hz）, 4.12（2H, q, J 7.1 Hz）, 1.52（9H, s）, 1.25（3H, t, J 7.1 Hz）, m/z（ES+, 60 V）314（MNa+）。
【０１５０】中間体12 エチル(3S)-3-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}-3-{N-ベンジル [(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}プロパノエート 中間体11（1.0 g, 3.44 mmol）をTHF（25 ml）に溶解して、水素化ナトリウム
によって処理して、20分間攪拌した。(R)-(+)-N-ベンジル-(メチルベンジルアミ
ン（1.44 ml）のTHF溶液（25 ml）を０℃でn-ブチルリチウム（2.75 ml, 2.5 M
ヘキサン溶液）によって処理して、紫色の溶液をそのまま20分間攪拌した後、−
78℃に冷却して、エステル陰イオンを徐々に加えた。反応混合物を−78℃で４時
間攪拌した後、塩化アンモニウム溶液で反応を停止させ、EtOAcによって抽出し
て、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過して、溶媒を除去した。
粗産物をカラムクロマトグラフィー（SiO2；CH2Cl2）によって精製すると、表記 の化合物 が白色固体として得られた（1.14 g, 66％）。δH（CDCl3）7.42〜7.17
（14H, m）, 6.45（1H, br s）, 4.39（1H, dd, J 9.4, 5.5 Hz）, 3.99（1H, q
, J 6.9 Hz）, 3.93（2H, qd, J 7.1, 2.4 Hz）, 3.72（1H, d, J 14.7 Hz）, 3
.64（1H, d, J 14.7 Hz）, 2.63（1H, dd, J 14.7, 5.5 Hz）, 2.52（1H, dd, J 14.7, 9.5 Hz）, 1.52（9H, s）, 1.22（3H, d, J 6.9 Hz）, 1.06（3H, t, J
7.1 Hz）, m/z（ES+, 70 V）503（MH+）。
【０１５１】中間体13 エチル(3S)-3-アミノ3-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]}フェニル-プロ
パノエート 中間体12（312 mg, 0.62 mmol）のMeOH溶液（５ ml）を蟻酸（0.1 ml）および
10％パラジウム／炭素によって処理した。反応混合物を30分間加熱環流した後、
冷却して、セライト（登録商標）によって濾過して、溶媒を除去すると表記の化 合物 （195 mg, 100％）が油として得られた。δH（CDCl3）8.05（2H, br, s）,
7.28（2H, d, J 8.5 Hz）, 7.21（2H, d, J 8.5 Hz）, 6.92（1H, br s）, 4.48
（1H, dd, J 8.4, 5.7 Hz）, 4.05（2H, q, J 7.1 Hz）, 3.6（1H, dd, J 17.2,
8.4 Hz）, 2.79（1H, dd, J 17.2, 5.7 Hz）, 1.44（9H, s）, 1.14（3H, t, J 7.1 Hz）, m/z（ES+, 70 V）331（MNa+）。
【０１５２】中間体14 メチル(R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-(4-ヒドロキシフェニル)-
プロパノエート メチル(3R)-(3-アミノ)-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパノエート[デビース
＆イチハラ（S.G. Davies and O. Ichihara）, Tetrahedron Asymmetry, （1991
）, 2, 183〜186]（346 mg, 1.78 mmol）をジオキサン（５ ml）に溶解して、重
炭酸ナトリウム溶液（５ ml）を加えた。溶液をジ-tert-ブチルジカーボネート
（407 mg, 1.86 mmol）によって処理して、16時間激しく攪拌した。溶液を水で
希釈して、産物をEtOAc（×２）によって抽出して、水、塩水によって洗浄して
、乾燥させ（Na2SO4）、濾過して溶媒を除去した。産物をカラムクロマトグラフ
ィー（SiO2；CH2Cl2/MeOH、20：１）によって精製すると、表記の化合物が白色
固体として得られた（211 mg, 42％）。δH（CDCl3）7.06（2H, d, J 8.6 Hz）,
6.66（2H, d, J 8.6 Hz）, 5.48（1H, br）, 4.98（2H, br, m）, 3.61（3H, s
）, 2.78（2H, m）, 1.42（9H, s）, m/z（ES+, 70 V）318（MNa+）。
【０１５３】中間体15 メチル(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-{4-[(6,7-ジメトキシ-4-
キナゾリニル)オキシ]フェニル}プロパノエート 中間体14（420 mg, 1.42 mmol）のDMF溶液（４ ml）を炭酸カリウム（394 mg
）および4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン（320 mg）によって処理した。溶
液を48時間攪拌した後、水（20 ml）を加えた。混合物をEtOAc（×２）によって
抽出して、水（×３）、塩水によって洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過して、
溶媒を除去すると表記の化合物が泡状の黄色の固体として得られた（657 mg, 96
％）。δH（DMSO, d6）8.53（1H, s）, 7.53（1H, s）, 7.40（2H, d, J 8.6 Hz
）, 7.37（1H, s）, 7.24（2H, d, J 8.6 Hz）, 4.96（1H, m, CH）, 3.98（3H,
s）, 3.95（3H, s）, 3.57（3H, s）, 2.77（2H, m）, 1.36（9H, s）, m/z（E
S+, 70 V）484（MH+）。
【０１５４】中間体16 メチル(3R)-3-アミノ-3-{4-[(6,7-ジメトキシ-4-キナゾリニル)オキシ]フェニル }プロパノエート 中間体15（650 mg, 1.35 mmol）をEtOAc（10 ml）に溶解して、HClガスを通気
した。反応混合物を２時間攪拌して、溶媒を除去すると、表記の化合物が油とし
て得られた（589 mg, 100％）。δH（DMSO, d6）8.66（1H, s）, 7.65（2H, d, J 8.7 Hz）, 7.58（1H, s）, 7.44（1H, s）, 7.39（2H, d, J 8.7Hz）, 3.99（
3H, s）, 3.97（3H, s）, 3.58（3H, s）, 3.22（1H, dd, J 16.3, 6.1 Hz）, 3
.65（1H, dd, J 16.3, 8.5 Hz）, m/z（ES+, 70 V）384（MH+）。
【０１５５】中間体17 メチル(S)-3-{4-[(3-フェニル-1-キナゾリニル)アミノ]フェニル}-[2-(tert-ブ
トキシカルボニル)アミノ]-プロパノエート メチル(2S)-[2-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-(4-アミノフェニル)プ
ロパノエート（500 mg, 1.7 mmol）および4-クロロ-2-フェニルキナゾリン（408
mg）をヒュニヒ塩基（0.6 ml）と共に2-エトキシエタノール（５ ml）に溶解し
て、溶液を120℃で16時間加熱した。溶液を冷却して濃縮した。残査をカラムク
ロマトグラフィー（SiO2；CH2Cl2/MeOH 25：１）によって精製すると、表記の化 合物 が茶色の泡状固体として得られた（682 mg, 81％）。δH（CDCl3）8.56（2H
, dd, J 7.5, 3.7 Hz）, 8.10（1H, ｍ）, 7.95（1H, m）, 7.88（2H, d, J 8.5
Hz）, 7.80（1H, m）, 7.70（1H, m）, 7.50（3H, m）, 7.23（2H, d, J 8.5Hz
）, 5.05（1H, m）, 4.65（1H, m）, 3.72（3H, s）, 3.49（1H, m）, 3.15（2H
, m）, 1.45（9H, s）, m/z（ES+, 70 V）499（MH+）。
【０１５６】中間体18 メチル(S)-2-アミノ-3-{4-[(3-フェニル-1-キナゾリニル)アミノ]フェニル}プロ パノエート 中間体17（678 mg, 1.36 mmol）のEtOAc溶液（30 ml）にHClガスを飽和させ、
45分攪拌した。茶色の沈殿物を濾過して、乾燥させると、表記の化合物が茶色の
泡状固体として得られた（518 mg, 96％）。δH（DMSO, d6）9.12（1H, ｄ, J 8
.6 Hz）, 8.83（2H, ｍ）, 8.50（1H, t, J 8.1 Hz）, 7.84（2H, d, J 8.6 Hz
）, 7.70（1H, ｄ, J 7.1 Hz）, 7.63（2H, t, J 7.1 Hz）, 7.40（2H, q, J 8.
5 Hz）, 3.70（3H, s）, 3.67（1H, ｍ）, 3.30（1H, dd, J 14.0, 5.5 Hz）, 3
.18（1H, dd, J 14.0, 7.4 Hz）, m/z（ES+, 70 V）399（MH+）。
【０１５７】中間体19 エチル(R)-3-アミノ-3-[4-(tert-ブトキシカルボニル)アミノフェニル]プロパノ エート エチル(3R)-3-{ベンジル[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}-3-[4-(tert-ブトキ
シカルボニル)アミノフェニル]プロパノエート（1.18 g, 2.35 mmol）をMeOH（1
0 ml）および蟻酸（１ ml）に溶解して10％パラジウム／炭素を加えて、混合物
を２時間還流した。反応混合物を冷却して、セライト（登録商標）によって濾過
し、濃縮すると、表記の粗化合物が得られ、これを直ちに次の反応に用いた。δ
H（CDCl3）7.34（2H, d, J 8.1 Hz）, 7.27（2H, d, J 8.1 Hz）, 7.10（1H, br
, s）, 4.59（1H, m）, 4.11（2H, q, J 7.1 Hz）, 3.14（1H, dd, J 16.8, 7.9
Hz）, 2.86（1H, dd, J 16.8, 12.0 Hz）, 1.20（3H, t, J 7.1 Hz）。
【０１５８】中間体20 エチル(R)-3-アミノ-3-(4-アミノフェニル)プロパノエート 中間体19をEtOAc（25 ml）に溶解して、溶液をHClガスで飽和した。溶液を室
温で90分攪拌して、白色沈殿を形成させた。固体を濾過して、乾燥させると表記 の化合物 が白色固体として得られた（570 mg、２段階で88％）。δH（DMSO, d6
）8.79（2H, br s）, 7.63（2H, d, J 8.4 Hz）, 7.36（2H, d, J 8.4 Hz）, 4.
58（1H, m）, 3.98（2H, q, J 7.1 Hz）, 3.19（1H, dd, J 16.3, 5.6 Hz）, 2.
99（1H, dd, J 16.3, 9.1 Hz）, 1.08（3H, t, J 7.1 Hz）, m/z（ES+, 70 V）1
92（M-NH3）。
【０１５９】中間体21 エチル(R)-3-(4-アミノフェニル)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパノ エート 中間体20（550 mg, 1.96 mmol）をジオキサン（10 ml）に溶解して、重炭酸ナ
トリウム（1 g）、水（10 ml）およびジ-tert-ブチルジカーボネート（427 mg）
によって処理して、混合物を16時間攪拌した。水を加えて、産物をEtOAc（×２
）によって抽出して、塩水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過して濃縮すると
粗産物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（SiO2；CH2Cl2/MeOH 20：1
）によって精製すると、表記の化合物が油として得られた（296 mg, 49％）。δ
H（CDCl3）7.07（2H, d, J 8.3 Hz）, 6.64（2H, d, J 8.3 Hz）, 5.28（1H, br
, s）, 4.99（1H, m）, 4.05（2H, q, J 7.1 Hz）, 2.82（1H, dd, J 15.1, 6.5
Hz）, 2.73（1H, dd, J 15.1, 6.5 Hz）, 1.42（9H, s）, 1.17（3H, t, J 7.1
Hz）, m/z（ES+, 70 V）331（MNa+）。
【０１６０】中間体22 エチル(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニルアミノ)]-3-[4-(2,6-ナフチリジ-1-ニ ルアミノ)フェニルプロパノエート 中間体21（250 mg, 0.81 mmol）の2-エトキシエタノール（２ ml）を1-クロロ
-2,6-ナフチリジン（134 mg）によって処理して、120℃で15分加熱した後、100
℃で１時間加熱して、その後冷却して濃縮した。残査をEtOAc（×３）によって
抽出して、重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し
て濃縮すると粗産物が得られた。産物をカラムクロマトグラフィー（SiO2；CH2C
l2/MeOH 50：1〜20：１〜10：１）によって精製すると、脱保護化合物が茶色の
ガムとして得られ（106 mg, 30％）、表記の化合物が黄色のガムとして得られた
（98 mg, 36％）。δH（CDCl3）9.18（1H, s）, 8.66（1H, d, J 5.9 Hz）, 8.2
0（1H, d, J 5.8 Hz）, 7.73（1H, d, J 5.9 Hz）, 7.65（2H, d, J 8.5 Hz）,
7.30（2H, d, J 8.5 Hz）, 7.19（1H, d, J 5.8 Hz）, 5.47（1H, m）, 5.08（1
H, m）, 4.09（2H, q, J 7.1 Hz）, 2.83（2H, t, J 6.4 Hz）, 1.44（9H, s）,
1.20（3H, t, J 7.1 Hz）, m/z（ES+, 70 V）437（MH+）。
【０１６１】中間体23 エチル(R)-3-アミノ-3-[4-(2,6-ナフチリジ-1-ニルアミノ)フェニルプロパノエ
ート 中間体22（100 mg, １ mmol）をEtOAc（５ ml）に溶解してHClガスを飽和した
。反応混合物を攪拌すると沈殿物が得られ、これを濾過して乾燥させると表記の 化合物 が得られ、これを先の反応から単離した材料と合わせた。δH（CDCl3）9.
18（1H, s）, 8.65（1H, d, J 5.9 Hz）, 7.65（2H, d, J 8.5 Hz）, 7.37（2H,
d, J 8.5 Hz）, 7.19（1H, d, J 5.7 Hz）, 4.44（1H, t, J 6.8 Hz）, 4.15（
2H, q, J 7.1 Hz）, 2.68（2H, d, J 6.8 Hz）, 1.25（3H, t, J 7.1 Hz）。
【０１６２】中間体24 N-BOC-O-(2-ピリミジニル)-L-チロシンメチルエステル N-BOC-L-リジンメチルエステル（3.0 g, 10.2 mmol）のDMF溶液（５ ml）をNa
H（60％の油、11.2 mmol、447 mg）のDMF懸濁液（10 ml）に加えた。10分後、2-
クロロピリミジン（11.2 mmol, 1.28 g）のDMF溶液（３ ml）を加えて、混合物
を一晩攪拌した。反応を水によって停止させて、EtOAcによって希釈して、水お
よび塩水で洗浄した。EtOAc層を乾燥させ（Na2SO4）、真空下で濃縮した。カラ
ムクロマトグラフィー（SiO2、EtOAc/ヘキサン、１：１）によって精製すると、 表記の化合物 が得られた。δH（DMSO d6）8.62（2H, d, J 4.8 Hz）, 7.37（1H,
d, J 8.1 Hz）, 7.28（2H, d, J 8.4 Hz）, 7.24（1H, t, J 4.8 Hz）, 7.09（
2H, d, J 8.4 Hz）, 4.18（1H, m）, 3.01（1H, dd, J 13.8, 4.6 Hz）, 1.33（
9H, s）。
【０１６３】中間体25 塩酸O-(2-ピリミジニル)-L-チロシンメチルエステル 中間体24（HCl/EtOAc）からBOC基を除去すると、表記の化合物が白色固体とし
て得られた。δH（DMSO d6）8.69（3H, m）, 8.63（2H, d, J 4.9 Hz）, 7.31〜
7.25（3H, m）, 7.15（2H, d, J 8.6 Hz）, 4.30（1H, m）, 3.69（3H, s）, 3.
19（1H, dd, J 14.5, 6.4 Hz）, 3.12（1H, dd, J 14.3, 7.2 Hz）。
【０１６４】中間体26 N BOC-O-(3,5-ジクロロイソニコチノイル)-L-チロシンメチルエステル N-BOC-L-チロシンメチルエステル（2.95 g, 10 mmol）のTHF溶液（10 ml）をN
aH（60％の油、11 mmol、440 mg）のTHF（30 ml）懸濁液に０℃で加えた。10分
後、塩化3,5-ジクロロイソニコチノイル（11 mmol, 2.32 g）のTHF溶液（10 ml
）を加えて、混合物を室温で４時間攪拌した。NH4Cl（水溶液）を加えて、混合
物をDCMによって抽出した。DCM抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、真空下で濃縮した
。再結晶（EtOAc/ヘキサン）させると、表記の化合物が白色結晶として得られた
（3.61 g, 77％）。δH（DMSO d6）8.89（2H, s）, 7.39（2H, d, J 8.5 Hz）,
7.32（1H, d, J 8.2 Hz）, 7.23（2H, d, J 8.5 Hz）, 4.21（1H, m）, 3.62（3
H, s）, 3.05（1H, dd, J 13.8, 4.9 Hz）, 2.89（1H, dd, J 13.8, 10.5 Hz）,
1.31（9H）, m/z（ES+, 70 V）410（M++Na）。
【０１６５】中間体27 塩酸O-(3,5-ジクロロイソニコチノイル)-L-チロシンメチルエステル 中間体26（3.61 g）のEtOAc溶液（150 ml）を塩酸/EtOAc（３m, 50 ml）によ
って処理した。生成した白色沈殿を濾過して乾燥させると、表記の化合物が白色
結晶として得られた（1.93 g）。δH（DMSO d6）8.90（2H, s）, 8.74（3H, br
）, 7.42（2H, d, J 8.5 Hz）, 7.28（2H, d, J 8.6 Hz）, 4.31（1H, m）, 3.6
7（3H, s）, 3.25（1H, dd, J 14.2, 6.0 Hz）, 3.17（1H, dd, J 14.1, 7.2 Hz
）, m/z（ES+, 70 V）369（MH+）。
【０１６６】中間体28 3-ブチル-4-メトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン n-BuLi（1.6 Mヘキサン溶液の8.13 ml, 13 mmol）を3,4-ジメトキシ-3-シクロ
ブテン-1,2-ジオン（1.42 g, 10 mmol）のTHF溶液（100 ml）に−78℃で徐々に
加えた。２時間後、無水トリフルオロ酢酸（2.12 ml, 15 mmol）を加えた。さら
に30分後、***液をNH4Cl（水溶液）（100 ml）および（100 ml）に注いで、よ
く攪拌した。水層をEtOAcによって抽出した。有機抽出層を塩水によって洗浄し
て、乾燥させ（Na2SO4）、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（SiO2 ；EtOAc/ヘキサン、30：70）によって精製すると、表記の化合物が黄色の油とし
て得られた（803 mg, 48％）。δH（CDCl3）4.42（3H, s）, 2.60（2H, t, J 7.
6 Hz）, 1.71〜1.61（2H, m）, 1.44〜1.32（2H, m）, 0.94（3H, t, J 7.3 Hz
）, m/z（ES+, 70 V）169（MH+）。
【０１６７】中間体29 メチル(Z)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-(3-メトキシ-4-ニトロフェ ニル)-2-プロパノエート 活性化酸化マンガンIV（26 g）を、3-メトキシ-4-ニトロベンジルアルコール
（5.26 g, 28.7 mmol）の混合物に加えた。N-(t-ブチルオキシカルボニル)-α-(
ジエチルホスホノ)グリシンメチルエステル（国際公開公報第99/47547号に記載
）（8.91 g, 27.4 mmol）およびDBU（4.29 ml, 28.7 mmol）のDCM溶液（150 ml
）の混合物に０℃で加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、濾過した。濾液を
希塩酸で洗浄して、乾燥させ（Na2SO4）、真空下で濃縮した。MeOHから再結晶さ
せると、表記の化合物が淡茶色の結晶として得られた（4.6 g）。δH（DMSO d6
）8.94（1H, br s）, 7.91（1H, d, J 8.4 Hz）, 7.56（1H, d, J 1.5 Hz）, 7.
36（1H, dd, J 8.5, 1.3 Hz）, 7.12（1H, br, s）, 3.92（3H, s）, 3.75（3H, s）, 1.37（9H, s）, m/z（ES+, 70 V）375（M++Na）。
【０１６８】中間体30 メチル-3-(4-アミノ-3-メトキシフェニル)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミ
ノ]-2-プロパノエート 中間体29（2.30 g, 6.53 mmol）とパラジウム／活性炭（10％、Pd／炭素、230 mg）のMeOH（65 ml）溶液の混合物を室温の水素大気中で一晩攪拌した。触媒を
濾過して除き、濾液を真空下で濃縮した。再結晶（Et2O/ヘキサン）によって再
結晶させると、表記の化合物が暗ピンク色の針状結晶として得られた（1.62 g,
77％）。δH（DMSO d6）7.12（1H, d, J 7.9 Hz）, 6.65（1H, s）, 6.51（2H,
s）, 4.52（1H, s）, 4.49（1H, s）, 4.07（1H, m）, 3.72（3H, s）, 3.59（3
H, s）, 2.81（1H, dd, J 13.7, 5.4 Hz）, 2.69（1H, dd, J 13.1, 9.5 Hz）,
1.32（9H, s）, m/z（ES+, 70 V）347（MNa+）。
【０１６９】中間体31 メチル-3-{4-[(6,7-ジメトキシ-4-キナゾリニル)アミノ]-3-メトキシフェニル}- 2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロパノエート 中間体30（486 mg, 1.5 mmol）、4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン（337 m
g, 1.5 mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（261 μl, 1.5 mmol）のエト
キシエタノール溶液（1.5 ml）を120℃で24時間加熱した。混合物をDCMによって
希釈して、希塩酸および水によって洗浄して、乾燥させ（Na2SO4）、真空下で濃
縮した。カラムクロマトグラフィー（SiO2；MeOH/DCM、5：95）を行うと、表記
の化合物が茶色のガムとして得られた（720 g, 94％）。δH（DMSO d6）9.10（1
H, s, ArNH）, 8.34（1H, d, J 1.0 Hz）, 7.85（1H, d, J 1.4 Hz）, 7.47〜7.
44（2H, m）, 7.40（1H, d, J 8.0 Hz）, 7.47〜7.44（2H, m）, 7.40（1H, d, J 8.0 Hz）, 7.20（1H, s）, 7.07（1H, s）, 6.91（1H, d, J 8.0 Hz）, 4.34
〜4.28（1H, ｍ）, 3.98（3H, s）, 3.98（3H, s）, 3.82（3H, s）, 3.70（3H,
s）, 3.09（1H, dd, J 13.8, 5.0 Hz）, 2.95（1H, dd, J 13.7, 10.0 Hz）, 1
.42（9H, s）, m/z（ES+, 70 V）573（MH+）。
【０１７０】中間体32 塩酸メチル-2-アミノ-3-{4-[(6,7-ジメトキシ-4-キナゾリニル)アミノ]-3-メト
キシフェニル}プロパノエート 無水塩酸を中間体31（715 mg, 1.4 mmol）のEtOAc溶液（30 ml）に数秒間通気
した。混合物を室温で１時間攪拌した。沈殿物を濾過して乾燥させると、表記の 化合物 が茶色の固体として得られた（534 mg, 85％）。δH（DMSO d6, 370 K）,
8.57（1H, s）, 8.23（1H, br, s）, 7.43（1H, d, J 7.9 Hz）, 7.15（1H, s
）, 6.95（1H, dd, J 8.0, 1.5 Hz）, 4.28（1H, dd, J 7.1, 6.2 Hz）, 4.02（
3H, s）, 4.01（2H, s）, 3.82（3H, s）, 3.75（3H, s）, 3.31（1H, dd, J 14
.2, 6.1 Hz）, 3.24（1H, dd, J 14.2, 7.1 Hz）, m/z（ES+, 70 V）413（MH+）
。
【０１７１】中間体33 メチル(S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-{4-[2-(2,6-ジクロロフェ
ニル)エチニル]フェニル}プロパノエート N-BOC-L-4ヨードフェニルアラニンメチルエステル（1.50 g, 3.69 mmol）のト
ルエン溶液（20 ml）およびトリエチルアミン（10 ml）の溶液に窒素を通期させ
た。塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（10モル%、260 mg
）およびヨウ化銅（II）（20モル％、140 mg）を加えた。2,6-ジクロロフェニル
アセチレン（949 mg, 5.55 mmol）のトルエン溶液（10 ml）をシリンジポンプに
よって３時間かけて加えた。混合物を室温でさらに３時間攪拌した。混合物をEt
OAcによって希釈し、希塩酸と塩水で洗浄して、乾燥させ、（Na2SO4）、真空下
で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（SiO2；EtOAc/ヘキサン、20：80）によ
って、表記の化合物が茶色のガムとして得られた（1.61 mg, 97％）。δH（DMSO
d6）7.60〜7.58（2H, m）, 7.51（2H, d, J 8.1 Hz）, 7.42（1H, dd, J 8.8,
7.4 Hz）, 7.33（2H, d, J 8.1 Hz）, 4.21（1H, b, m）, 3.73（3H, s）, 3.04
（1H, dd, J 13.8, 5.0 Hz）, 2.88（1H, dd, J 13.7，10.0 Hz）, および1.31
（9H, s）：m/z（ES+, 70 V）470（M++Na）。
【０１７２】中間体34 塩酸メチル(S)-2-アミノ-3-{4-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチニル]フェニル}
プロパノエート HClガスを実施例33の化合物（1.6 g, 3.57 mmol）のEtOAc溶液（70 ml）に５
分間通気した。混合物を室温で１時間攪拌した。形成された沈殿物を濾過して、
エーテルで洗浄すると、表記の化合物が乳白色の固体として得られた（1.21 g,
88％）。δH（DMSO d6）8.73（3H, br s）, 7.60（2H, d, J 8.0 Hz）, 7.56（2
H, d, J 8.1 Hz）, 7.44（1H, dd, J 8.7, 7.6 Hz）, 7.35（2H, d, J 8.1 Hz）
, 4.30（1H, t, J 6.6 Hz）, 3.68（3H, s）, 3.25（1H, dd, J 14.2, 6.1 Hz）
, 3.16（1H, dd, J 14.0, 7.2 Hz）；m/z（ES+, 70 V）348（M++H）。
【０１７３】中間体35 5-メチル-4-[3H]キナゾリノン 6-メチルアントラニル酸（5 g, 33 mmol）およびホルムアミジンアセテート（
0.4 g, 41 mmol）を2-エトキシエタノール（50 ml）中で16時間還流した。冷却
後、溶媒を真空で除去し、残査をジエチルエーテルでスラリーにして、固体を濾
過し、ジエチルエーテルで洗浄すると、表記の化合物が3.6 g得られた。δH（DM
SO d6）, 7.97（1H, s）, 7.60（1H, dd, J 7.9, 7.6 Hz）, 7.43（1H, d, J 8.
0 Hz）, 7.21（1H, d, J 7.3 Hz）, 2.76（3H, s）；m/z（ES+, 70 V）161（MH+ ）。
【０１７４】中間体36 4-クロロ-5-メチルキノリナゾリン 中間体35の化合物（4.1 g, 26 mmol）をオキシ塩化燐（60 ml）中で５時間還
流した。冷却すると、オキシ塩化燐を真空で除去し、残査を氷冷飽和重炭酸ナト
リウムによって反応を停止させた。得られた混合物をEtOAc（３×50 ml）で抽出
して、塩水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、溶媒を除去して、残査をカラムクロ
マトグラフィー（シリカ；酢酸エチル/イソヘキサン）によって精製すると、表
記の化合物が白色固体として得られた。δH（DMSO d6）8.5（1H, s）, 7.7（1H, dd）, 7.8（1H, d）, 7.3（1H, m）。
【０１７５】中間体37 エチル-(S)-3-{4-[(5-メチル-4-キナゾリニル)アミノ]フェニル}-2-(t-ブトキシ カルボニル)アミノプロパノエート エチル-(S)-3-(4-アミノフェニル)-2-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]プロパ
ノエート（413 mg, 1.4 mmol）および中間体36（250 mg, 1.4 mmol）をEtOH（10 ml）中で加熱環流した。溶液を冷却して、溶媒を真空で除去して、残査をEtOH
（10 ml）および飽和重炭酸ナトリウム（10 ml）中でスラリーにした。有機層を
単離して、重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、溶媒を除去
すると、表記の化合物が乳白色の固体として得られた（520 mg）。δH（CDCl3）
8.6（1H, s）, 7.8（1H, br, s）, 7.7（1H, d, J 7.8 Hz）, 7.6（2H, ｍ）, 7
.3（1H, d, J 7.2 Hz）, 7.2（2H, d, J 8.7 Hz）, 5.2（1H, br, m）, 4.6（1H
, br, m）, 4.2（2H, q, J 7.2 Hz）, 3.15（2H, br, m）, 3.1（3H, s）, 1.4
（9H, s）, 1.25（3H, t, J 7.2 Hz）。
【０１７６】中間体38 エチル-(S)-3-{4-[(5-メチル-4-キナゾリニル)アミノ]フェニル}-2-アミノプロ
パノエート 中間体37の化合物（1.1 g, 25 mmol）のDCM溶液（４ ml）およびトリフルオロ
酢酸（２ ml）を１時間攪拌した。溶液を飽和重炭酸ナトリウムに注いで、EtOAc
（×３）によって抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、溶媒
を真空で除去すると、表記の化合物が黄色の油として得られた。δH（CDCl3）8.
6（1H, s）, 7.8（1H, br s）, 7.7（1H, d, J 8.4 Hz）, 7.6（3H, m）, 7.3（
3H, m）, 4.2（2H, q, J 7.2 Hz）, 3.7（1H, m）, 3.1（1H, dd, J 13.6, 8.4
Hz）, 3.0（1H, s）, 2.8（1H, dd, J 13.6, 7.9 Hz）, 1.3（3H, t, J 7.2 Hz
）, m/z（ES+, 70 V）351（MH+）。
【０１７７】中間体39 メチル-2-アミノ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンゾエート 2-ブロモ-4-トリフルオロメトキシアニリン（2.7 g, 10.6 mmol）パラジウム
（II）アセテート（360 mg）、トリエチルアミン（９ ml）、および1,3-ビス(ジ
フェニルホスフィノ)プロパン（651 mg）の無水メタノール溶液（10 ml）および
無水ジメチルホルムアミド（10 ml）の混合物を氷／メタノール浴中で冷却して
、一酸化炭素ガスを10分間通気した。混合物を部分的に膨らませた一酸化炭素の
風船の下で70℃で17時間加熱した。冷却後、窒素を溶液に通気して、過剰量の一
酸化炭素を加えて、混合物を水（50 ml）およびEtOAc（50 ml）に注いで、セラ
イト（登録商標）の中を濾過して、有機層を単離して、水相をEtOAcによって抽
出した。有機層を合わせて、水（×２）、塩水（×２）で洗浄して、乾燥させ（
MgSO4）、溶媒を真空下で除去した。残査を蒸留して、分画を170℃、0.08ミリバ
ールに沸騰させると、黄色の液体1.8 gが得られた。δH（CDCl3）7.7（1H, m）, 7.1（1H, m）, 6.6（1H, d, J 9.0 Hz）, 3.9（3H, s）。
【０１７８】中間体40 6-(トリフルオロメトキシ)-4[3H]-キナゾリン 中間体39の化合物から中間体35の化合物と類似のように調製する。δH（DMSO
d6）, 8.1（1H, s）, 7.9（1H, s）, 7.8（2H, m）。
【０１７９】中間体41 4-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン 中間体36について記述した方法と類似の方法で中間体40の化合物から調製する
。δH（CDCl3）9.1（1H, s）, 8.1（1H, d, J 9.2 Hz）, 80（1H, m）, 7.8（1H
, m）；m/z（El+, 70 V）249/251。
【０１８０】中間体42 エチル(S)-3-{4-[(6-トリフルオロメトキシ)-4-キナゾリニル]アミノ}フェニル- 2-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]プロパノエート 中間体37について記述した方法と類似の方法で中間体41から調製。δH（CDCl3 ）, 8.7（1H, s）, 8.0（1H, d, J 9.1 Hz）, 7.8（1H, br s）, 7.6（3H, m）, 7.2（2H, d, J 8.5 Hz）, 5.0（1H, br s）, 4.5（1H, br s）, 4.2（2H, q, J 7.2 Hz）, 3.1（2H, br, s）, 1.4（9H, s）, 1.2（3H, t, J 7.2 Hz）。
【０１８１】中間体43 エチル(S)-3-{4-[(6-トリフルオロメトキシ)-4-キナゾリニル]アミノ}フェニル- 2-アミノプロパノエート 中間体38について記述した方法と類似の方法で中間体42の化合物から調製。δ
H（CDCl3）, 8.7（1H, s）, 7.9（1H, d, J 9.2 Hz）, 7.7（1H, br m）, 7.6（
3H, ｍ）, 7.2（2H, d, J 7.1 Hz）, 4.2（2H, q, J 7.2 Hz）, 3.8（1H, m）,
3.1（1H, ｍ）, 2.9（1H, m）, 1.3（1H, t, J 7.2 Hz）, m/z（El+, 70 V）421
（MH+）。
【０１８２】中間体44 3-アミノ-4-メトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン 3,4-ジメトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン（1.3 g, 9.2 mmol）のMeOH溶液
（10.0 ml）をアンモニア水（2.0 M溶液10.0 ml）によって処理して、室温で２
時間攪拌した。このように形成された黄色の沈殿物を濾過して回収して、MeOHお
よびEt2Oによって洗浄して、真空下で乾燥させると、表記の化合物が非晶系黄色
の粉末として得られた（0.87 g, 75％）。δH（d6 DMSO）, 8.32（2H, br, s）, 4.28（3H, s）, m/z（ES+, 70 V）127（MH+）。
【０１８３】中間体45 メチル-(S)-{4-[(2-クロロ-6,7-ジメトキシ-4-キナゾリニル)アミノ]フェニル}- 2-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]プロパノエート メチル-(S)-3-(4-アミノフェニル)-2-(N-t-ブトキシカルボニルアミノ)プロパ
ノエートおよび2,4-ジクロロ-6,7-ジメトキシキナゾリンから中間体９の化合物
と同様に調製する。δH（CD3OD）7.72（1H, s）, 7.69（2H, d, J 8.4 Hz）, 7.
25（2H, d, J 8.4 Hz）, 7.05（1H, s）, 4.34（1H, m）, 4.15（2H, m, J 7.1
Hz）, 4.00（3H, s）, 3.96（3H, s）, 3.08（1H, m）, 2.97（1H, m）, 1.40（
9H, s）, 1.23（3H, t, J 7.1 Hz）, m/z（ESl+）531（MH+）。
【０１８４】実施例１ エチル(S)-3-[4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-2-(2-イ
ソプロポキシ-3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ)プロパノエート 中間体３（2.1 g, ５ mmol）のEtOH溶液（25 ml）をDIPEA（0.96 ml, 5.5 mmo
l）および3,4-ジイソプロポキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン（1.1 g, 5.5 mmol
）によって処理して、16時間加熱環流した。反応混合物を冷却して、真空下で濃
縮した。残査をEtOAc（50 ml）に溶解して、10％無水クエン酸（２×50 ml）、N
aHCO3溶液（２×30 ml）および塩水（30 ml）によって洗浄して、乾燥させ（MgS
O4）、溶媒を真空で除去すると淡黄色の油が得られ、これをカラムクロマトグラ
フィー（SiO2、EtOAc/ヘキサン、１：１）によって精製すると、表記の化合物が
白色の泡として得られた（1.62 g, 62％）。δH（DMSO d6）, 10.45（1H, s）,
8.69（2H, s）, 8.52（1H, d, J 8.4 Hz）, 7.57（2H, d, J 7.6 Hz）, 7.25（2
H, d, J 7.6 Hz）, 5.22（1H, m）, 4.69（1H, ｍ）, 4.19（2H, q, J 7.1 Hz）
, 3.25（1H, dd, J 14.3, 5.2 Hz）, 3.07（1H, dd, J 14.3, 9.4 Hz）, 1.38（
6H, dd, J 6.2, 3.9 Hz）, 1.23（3H, t, J 7.1 Hz）。
【０１８５】実施例２ エチル-(S)-3-[4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-2-[2-(3 -メトキシプロピルアミン)-3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ]プロパノエ
ート 実施例１の化合物（1.55 g, 2.99 mmol）のEtOH溶液（25 ml）を3-メトキシプ
ロピルアミン（0.34 ml, 3.3 mmol）によって処理して、室温で16時間攪拌した
。白色個体を濾過して単離して、冷Et2O（３×10 ml）によって洗浄すると、表
記の化合物が得られた（1.38 g, 84％）。δH（DMSO d6）, 10.89（1H, s）, 8.
80（2H, s）, 7.59（2H, d, J 8.4 Hz）, 7.25（2H, br m）, 7.18（2H, d, J 8
.4 Hz）, 4.99（1H, m）, 4.18（2H, q, J 7.1 Hz）, 3.54（2H, ｍ）, 3.37（2
H, t, J 6.3 Hz）, 3.23（3H, s）, 3.16（1H, m）, 3.06（1H, m）, 1.75（2H, q, J 6.3 Hz）, 1.22（3H, t, J 7.1 Hz）, m/z（ES+, 70 V）549（MH+）。
【０１８６】実施例３ (S)-3-[4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-2-[2-(3-メトキ シプロピルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ]プロパン酸 実施例２の化合物（1.30 g, 2.48 mmol）のTHF溶液（40 ml）および水（25 ml
）をLiOH・H2O（125 mg, 2.98 mmol）によって処理して、室温で３時間攪拌した
。反応混合物を真空下で濃縮して、１ M塩酸によってpHを２の酸性にした。得ら
れた固体を濾過によって単離し、水で洗浄して真空下で乾燥させると、表記の化 合物 が得られた（1.16 g, 85％）。δH（DMSO d6）, 10.89（1H, s）, 8.79（2H
, s）, 7.58（3H, m）, 7.19（2H, d, J 8.1 Hz）, 4.92（1H, m）, 3.54（2H,
m）, 3.23（3H, s）, 3.16（1H, dd, J 13.9, 5.1 Hz）, 3.05（1H, dd, J 13.9
, 7.4 Hz）, および1.74（2H, t, J 6.4 Hz）, m/z（ES+, 70 V）521（MH+）。
【０１８７】実施例４ エチル-(S)-3[4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-2-(2-プ
ロピルアミノ-3,4-ジオキソシクロブチレ-1-ニルアミノ)プロパノエート 実施例１の化合物（１ g, 1.93 mmol）のEtOH溶液（25 ml）をn-プロピルアミ
ン（0.18 ml, 2.12 mmol）によって処理して、室温で16時間攪拌した。得られた
白色固体を濾過によって単離して、冷Et2O（２×20 ml）によって洗浄すると、
表記の化合物が得られた（0.68 g, 68％）。δH（DMSO d6）, 10.87（1H, s）,
8.78（2H, s）, 7.57（4H, m）, 7.16（2H, d, J 8.3 Hz）, 4.97（1H, m）, 4.
16（2H, q, J 7.1 Hz）, 3.44（2H, m）, 3.11（2H, m）, 1.50（2H, m）, 1.20
（3H, t, J 7.1 Hz）, 0.86（3H, t, J 7.1 Hz）, m/z（ES+, 70 V）519（MH+）
。
【０１８８】実施例５ (S)-3-[4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-2-(2-プロピル
アミノ-3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ)プロパン酸 表記の化合物（0.67 g, 99％）を実施例３の化合物と類似のように、実施例４
の化合物（0.66 g, 1.27 mmol）から調製した。δH（DMSO d6）, 10.51（1H, s
）, 8.71（2H, s）, 7.56（2H, d, J 8.3 Hz）, 7.36（1H, m）, 7.31（1H, d, J 9.0 Hz）, 7.22（2H, d, J 8.3 Hz）, 4.96（1H, m）, 3.49（2H, q, J 6.7 H
z）, 3.20（1H, dd, J 14.1, 5.6 Hz）, 3.09（1H, dd, J 14.1, 7.4 Hz）, 1.5
7（2H, m）, 0.92（3H, t, J 7.4 Hz）, m/z（ES+, 70 V）491（MH+）。
【０１８９】実施例６ エチル(S)-3-[4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-2-[(2-te rt-ブチル)-3,4-ジオキソ-1-シクロブテニルアミノ]プロパノエート 中間体４の化合物（392 mg, ２ mmol）、中間体３（837 mg, ２ mmol）および
DIPEA（348 μl, ２ mmol）の無水エタノール（20 ml）溶液の混合物を24時間加
熱環流した。溶媒を真空で除去して、残査をDCMによって溶解して、塩酸（１M）
によって洗浄し、乾燥させて（Na2SO4）、真空下で濃縮した。カラムクロマトグ
ラフィー（SiO2；MeOH/DCM、5：95）によって、表記の化合物が黄色の泡として
得られた（741 mg, 72％）。δH（DMSO d6）, 10.83（1H, s）, 8.77（2H, s）, 8.54（1H, d, J 8.6 Hz）, 7.54（2H, d, J 8.4 Hz）, 7.23（2H, d, J 8.5 Hz
）, 5.01（1H, m）, 4.17（2H, q, J 7.1 Hz）, 3.25（1H, dd, J 4.6 Hz）, 3.
04（1H, dd, J 13.7, 10.9 Hz）, 1.21（9H, s）, 1.21（3H, t, J 7.1 Hz）, m
/z（ES+, 70 V）518（M++H）。
【０１９０】実施例７ (S)-3-[4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-2-[(2-tert-ブ
チル)-3,4-ジオキソ-1-シクロブテニルアミノ]プロパノエート 水酸化リチウム一水和物（66 mg, 1.56 mmol）を実施例６の化合物（735 mg,
1.42 mmol）のTHF溶液（14 ml）および水（14 ml）に加えた。室温で2.5時間後
、THFを真空下で除去した。水溶性残査を酸性にして（pH 1.1, 1M HCl）沈殿物
を濾過して、水で洗浄して乾燥させると、表記の化合物が淡茶色の固体として得
られた（625 mg, 90％）。δH（DMSO d6）, 13.29（1H, br, s）, 10.85（1H, s
）, 8.78（2H, s）, 8.49（1H, d, J 9.2 Hz）, 7.55（2H, d, J 8.5 Hz）, 7.2
4（2H, d, J 8.5 Hz）, 4.95（1H, ddd, J 11.0, 9.3, 4.2 Hz）, 3.28（1H, dd
, J 13.8, 4.1 Hz）, 3.04（1H, dd, J 13.7, 1.1 Hz）, 1.22（9H, s）, m/z（
ES+, 70 V）490（M++H）。
【０１９１】実施例８ メチル(S)-3-{4-[(3,5-ジクロロイソニコチノイル)オキシ]フェニル}-2-(2-プロ ピルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ)プロパノエート 実施例１と実施例２について記述した方法と同様に、表記の化合物を白色固体
として中間体27の化合物から調製した。δH（DMSO d6, 390K）8.81（2H, s）, 7
.36（2H, d, J 8.7 Hz）, 7.26（2H, d, J 8.7 Hz）, 5.11〜5.05（1H, m）, 3.
78（3H, s）, 3.52〜3.47（2H, m）, 3.29（1H, dd, J 14.2, 5.9 Hz）, 3.18（
1H, dd, J 14.2, 9.7 Hz）, 1.63〜1.54（2H, m）, 0.93（3H, t, J 7.4 Hz）,
m/z（ES+, 70 V）506（MH+）。
【０１９２】実施例９ (S)-3-{4-[(3,5-ジクロロイソニコチノイル)オキシ]フェニル}-2-[2-プロピルア ミノ-3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ]プロパン酸 実施例３の記述と類似のように、表記の化合物を白色の固体として実施例８か
ら調製した。δH（DMSO d6, 390 K）13.31（1H, br）, 8.80（2H, s）, 7.38（2
H, d, J 8.6 Hz）, 7.25（2H, d, J 8.6 Hz）, 5.0〜4.98（1H, m）, 3.52〜3.4
7（2H, m）, 3.29（1H, dd, J 14.2, 5.7 Hz）, 3.16（1H, dd, J 14.2, 7.5 Hz
）, 2.51〜2.50（2H, m）, 0.93（3H, t, J 7.4 Hz）, m/z（ES+, 70 V）494（M
H+）。
【０１９３】実施例10 エチル(S)-3-[4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-2-(2-ブ
チル-3,4-ジオキソ-1-シクロブテニルアミノ)プロパノエート 中間体28（336 mg, ２ mmol）、中間体３（837 mg, ２ mmol）、およびDIPEA
（700 μl, ４ mmol）のEtOH（２ ml）溶液の混合物を２時間加熱環流した。溶
媒を真空下で除去した。残査をDCM（150 ml）に溶解して、希塩酸で洗浄して、
乾燥させ（Na2SO4）、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（SiO2；Me
OH/DCM, 5：95）によって、表記の化合物が黄色の泡として得られた（904 mg, 8
7％）。δH（DMSO d6, 390 K）10.39（1H, br, s）, 8.68（2H, s）, 8.59（1H, br d, J 7.8 Hz）, 7.55（2H, br s）, 7.26（2H, d, J 8.3 Hz）, 4.84（1H,
br s）, 4.21（2H, q, J 7.1 Hz）, 3.28（1H, dd, J 14.3, 5.3 Hz）, 3.10（1
H, dd, J 14.3, 9.2 Hz）, 2.5（2H, m）, 1.62〜1.54（2H, m）, 1.38〜1.29 9
2H）, 1.24（3H, t, J 7.1 Hz, CO2CH2CH 3）, 0.91（3H, t, J 7.3 Hz）, m/z（
ES+, 70 V）518（MH+）。
【０１９４】実施例11 (S)-3-[4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-2-(2-ブチル-3, 4-ジオキソ-1-シクロブテニルアミノ)プロパン酸 実施例３に記述した方法と類似のように、実施例10の化合物から表記の化合物 を淡黄色の固体として調製した。δH（DMSO d6, 370 K）, 10.48（1H, s）, 8.7
0（2H, s）, 8.5（1H, v br）, 7.55（2H, d, J 7.8 Hz）, 7.25（2H, d, J 7.9 Hz）, 4.85（1H, v br）, 3.29〜3.22（1H, m）, 3.09〜3.03（1H, m）, 2.5（
2H, m）, 1.57〜1.51（2H, m）, 1.36〜1.27（2H, m）, 0.90（3H, t, J 7.3 Hz
）, m/z（ES+, 70 V）490（MH+）。
【０１９５】実施例12 エチル(S)-3-{4-[(2,6-ナフチリジ-1-ニル)アミノ]フェニル}-2-[(2-イソプロポ キシ-3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニル)アミノ]プロパノエート 中間体７（280 mg, 0.84 mmol）および3,4-ジイソプロポキシ-3-シクロブテン
-1,2-ジオン（200 mg, 1.01 mmol）の無水エタノール（５ ml）溶液を室温で８
時間攪拌した後、50℃で18時間攪拌した。揮発物質を真空下で除去して、残査に
クロマトグラフィーを行って（シリカ、80％EtOAc/ヘキサン〜100％EtOAc）表記 の化合物 を暗黄色の泡として得た（250 mg, 63％）。δH（CDCl3）9.18（1H, s
）, 8.66（1H, d, J 5.9 Hz）, 8.21（1H, d, J 5.7 Hz）, 7.72（1H, d, J 5.9 Hz）, 7.66（2H, d, J 8.5 Hz）, 7.22（1H, obs s）, 7.20（1H, d, J 5.7 Hz
）, 7.14（2H, d, J 8.5 Hz）, 6.37, 5.90, 5.18および4.60（1H, br m's）, 4
.27（2H, q, J 7.1 Hz）, 3.31〜3.10（2H, br m）, 1.42（3H, d, J 6.2 Hz）, 1.41（3H, d, J 6.2 Hz）, 1.32（3H, t, J 7.1 Hz）, m/z（ES+, 70 V）475（
MH+）。
【０１９６】実施例13 エチル(S)-3-{4-[(2,6-ナフチリジ-1-ニル)アミノ]フェニル}2-[(2-N,N-ジエチ
ルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニル)アミノ]プロパノエート 実施例12の化合物（240 mg, 0.51 mmol）およびジエチルアミン（74 mg, 105
μl, 1.01 mmol）の無水エタノール溶液（２ ml）を45℃の窒素大気中で18時間
攪拌した。揮発物質を真空下で除去して、残査にクロマトグラフィー（シリカ、
勾配溶出１〜３％EtOH/EtOAc）を行うと表記の化合物が黄色の泡として得られた
（240 mg, 97％）。δH（CDCl3）9.17（1H, s）, 8.65（1H, d, J 5.9 Hz）, 8.
19（1H, d, J 5.7 Hz）, 7.78（1H, d, J 5.9 Hz）, 7.68（2H, d, J 8.4 Hz）, 7.48（1H, s）, 7.18（1H, d, J 5.7 Hz）, 7.13（2H, d, J 8.4 Hz）, 5.45〜
5.35（2H, 重なり合うシグナル）, 4.25（2H, q, J 7.1 Hz）, 3.68〜3.31（4H, br m）, 3.30〜3.18（2H, ｍ）, 1.31（3H, t, J 7.1 Hz）, 1.22（6H, t, J 7
.1 Hz）, m/z（ES+, 70 V）488（MH+）。
【０１９７】実施例14 (S)-3-{4-[(2,6-ナフチリジ-1-ニル)アミノ]フェニル}2-[(2-N,N-ジエチルアミ
ノ-3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニル)アミノ]プロパン酸 実施例13の化合物（230 mg, 0.47 mmol）をLiOH・H2O（25 ml, 0.60 mmol）水
溶液（４ ml）およびジオキサン（４ ml）中で室温で1.5時間処理した。AcOH数
滴を加えて、揮発性物質を真空下で除去した。残査にクロマトグラフィー[シリ
カ、勾配溶出、DCM（200〜120）, MeOH（20）, AcOH（３）, H2O（２）]を行う
と、産物が黄色の油として得られた。MeOH水溶液から凍結乾燥すると、表記の化 合物 が明るい黄色の非晶系固体として得られた（165 mg, 76％）。δH（d6 DMSO
）9.28（1H, s）, 9.20（1H, s）, 8.65（1H, d, J 5.9 Hz）, 8.37（1H, d, J
5.8 Hz）, 8.12（1H, d, J 5.8 Hz）, 7.78（2H, d, J 8.5 Hz）, 7.66（1H, d, J 9.0 Hz）, 7.26（1H, d, J 5.8 Hz）, 7.22（2H, d, J 8.5 Hz）, 5.15〜5.0
5（1H, m）, 3.70〜3.30（4H, br m）, 3.22（1H, dd, J 13.9, 4.0 Hz）, 3.00
（1H, dd, J 13.9, 10.9 Hz）, 1.09（6H, t, J 7.1 Hz）；m/z（ES+, 70 V）46
0（MH+）。
【０１９８】実施例14A (S)-3-{4-[(2,6-ナフチリジ-1-ニル)アミノ]フェニル}-2-[(2-N,N-ジエチルアミ ノ-3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニル)アミノ]プロパン酸、ナトリウム塩 実施例14の化合物（250 mg, 0.55 mmol）の水溶液（３ ml）およびTHF（２ ml
）を水酸化ナトリウム溶液（0.1 M, 5.5 mmol）によって処理し、10分間攪拌し
た。溶液を凍結乾燥すると、表記の化合物が淡オレンジ色の固体として得られた
（250 mg, 95％）。δH（d6 DMSO）8.43（1H, s）, 8.06（2H, s）, 7.48（1H,
d, J 5.6 Hz）, 7.16（2H, d, J 8.3 Hz）, 6.93（2H, d, J 8.4 Hz）, 5.88（1
H, d, J 5.6 Hz）, 3.73（1H, t, J 6.7 Hz）, 3.88〜3.83（2H, m）, 3.55〜3.
50（2H, m）, 2.86（1H, dd, J 13.3, 6.5 Hz）, 2.67（1H, m）, 1.12（6H, t, J 7.1 Hz）, m/z（ES+, 70 V）460（MH+）。
【０１９９】 実施例13と14について記述した方法と類似のように、実施例15〜28を調製した。
【０２００】実施例15 エチル(S)-3-[4-(2,6-ナフチリジ-1-ニルアミノ)フェニル]2-[2-(ピペリジ-1-ニ ル)-3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ]プロパノエート δH（CDCl3）, 9.18（1H, s）, 8.67（1H, d, J 5.9 Hz）, 8.20（1H, d, J 5
.9 Hz）, 7.74（1H, d, J 5.9 Hz）, 7.67（2H, d, J 8.5 Hz）, 7.20（1H, d, J 5.9 Hz）, 7.13（2H, d, J 8.5 Hz）, 5.40（2H, 狭いm）, 4.25（2H, q, J 7
.2 Hz）, 3.69〜3.50（4H, br, m）, 3.22（6H, 狭いm）, 1.67（2H, 狭いm）,
1.31(3H, t, J 7.2 Hz）；m/z（ES+, 70 V）（MH+）500。
【０２０１】実施例16 (S)-3-[4-(2,6-ナフチリジ-1-ニルアミノ)フェニル]-2-[2-(ピペリジ-1-ニル)-3 ,4-ジオキソシクロブ-1-テニルアミノ]プロパン酸 δH（d6 DMSO）9.29（1H, s）, 9.21（1H, s）, 8.65（1H, d, J 5.9 Hz）, 8
.38（1H, d, J 5.9 Hz）, 8.12（1H, d, J 5.8 Hz）, 7.77（2H, d, J 8.4 Hz）
, 7.76（1H, 不明瞭なシグナル）, 7.26（1H, d, J 5.8 Hz）, 7.21（2H, d, J
8.4 Hz）, 5.07（1H, 狭いm）, 3.72〜3.48（4H, br m）, 3.20（1H, dd, J 14.
0, 4.1 Hz）, 2.98（1H, dd, J 14.0, 10.6 Hz）, 1.68〜1.49（6H, br m）；m/
z（ES+, 70 V）（MH+）472。
【０２０２】実施例17 エチル(S)-3-[4-(2,6-ナフチリジ-1-ニルアミノ )フェニル]-2-(2-N,N-ジ-n-プロ ピルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ)プロパノエート δH（CDCl3）9.18（1H, s）, 8.70（1H, d, J 5.9 Hz）, 8.15（1H, s）, 7.8
5（1H, br s）, 7.64（2H, d, J 8.3 Hz）, 7.19〜7.13（3H, m）, 5.40〜5.30
（1H, m）, 4.35〜4.20（2H, m）, 3.60〜3.10（6H, m）, 1.65〜1.55（4H, m）
, 1.33（3H, t, J 7.1 Hz）, 0.9（6H, t, J 7.35 Hz）, m/z（ES+, 70 V）（MH + ）516。
【０２０３】実施例18 (S)-3-[4-(2,6-ナフリチジ-1-ニル)アミノ]フェニル-2-(2-N,N-ジ-n-プロピルア ミノ-3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ)プロパン酸 δH（d6 DMSO, 370K）9.19（1H, s）, 9.0（1H, br s）, 8.64（1H, d, J 8.6 Hz）, 8.34（1H, d, J 5.9 Hz）, 8.14（1H, d, J 5.7 Hz）, 7.79（2H, d, J
8.4 Hz）, 7.25〜7.21（1H, ｍ）, 7.23（2H, d, J 8.7 Hz）, 7.05（1H, br s
）, 5.15（1H, br s）, 3.56〜3.40（4H, m）, 3.27（1H, dd, J 14.2, 4.9 Hz
）, 3.10（1H, dd, J 14.2, 9.4 Hz）, 1.65〜1.50（4H, m）, 0.86（6H, t, J
7.3 Hz）, m/z（ES+, 70 V）（MH+）488。
【０２０４】実施例19 (S)-3-[4-(2,6-ナフチリジ-1-ニルアミノ)フェニル]2-(2-tert-ブチル-3,4-ジオ キソシクロブテ-1-ニルアミノ)プロパン酸 δH（d6 DMSO）9.29（1H, s）, 9.22（1H, s）, 8.67（1H, d, J 5.8 Hz）, 8
.51（1H, d, J 9.1 Hz）, 8.40（1H, d, J 0.8 Hz）, 8.38（1H, d, J 0.8 Hz）
, 8.13（1H, dd, J 5.6, 1.3 Hz）, 7.78（2H, nr m）, 7.26（1H, d, J 5.8 Hz
）, 7.19（1H, d, J 8.6 Hz）, 4.95（1H, br s）, 3.4〜3.2（1H, ｍ）, 3.04
（1H, dd, J 13.6, 11.1 Hz）, 1.23（9H, s）, m/z（ES+, 70 V）（MH+）445.2
。
【０２０５】実施例20 (S)-3-[4-(2,6-ナフチリジ-1-ニルアミノ)フェニル]-2-(2-N-メチル-N-ブチルア ミノ)-3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ)プロパン酸 δH（d6 DMSO, 390K）9.19(1H, s), 9.08（1H, s）, 8.65（1H, d, J 5.9 Hz
）, 8.35（1H, d, J 5.9 Hz）, 8.35（1H, d, J 5.9 Hz）, 8.14（1H, d, J 5.7 Hz）, 7.78（2H, d, J 8.3 Hz）, 7.25〜7.20（3H, m）, 5.06（1H, br s）, 3
.58〜3.42（2H, m）, 3.24（1H, dd, J 14.1, 4.7 Hz）, 3.16(3H, s), 3.06（1
H, dd, J 14.1, 9.5 Hz）, 1.54〜1.50（2H, m）, 1.27（2H, dd, J 15.1, 7.4
Hz）, 0.87（3H, t, J 7.31 Hz）, m/z（ES+, 70 V）474（MH+）。
【０２０６】実施例21 (S)-3-[4-(2,6-ナフチリジ-1-ニル-N-メチルアミノ)フェニル]2-(2-N,N-ジエチ
ルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ)プロパン酸 δH（d6 DMSO, 350K）9.23（1H, d, J 1.0 Hz）, 8.36（1H, d, J 5.6 Hz）,
8.22（1H, d, J 6.0 Hz）, 7.49（1H, dd, J 5.7, 0.9 Hz）, 7.30（H, br d, J 8.0 Hz）, 7.21（2H, d, J 8.5 Hz）, 7.05（1H, d, J 6.0 Hz）, 6.93（2H, d
, J 8.5 Hz）, 5.12〜5.09（1H, 狭いm）, 3.66〜3.45（4H, m）, 3.49（3H, s
）, 3.24（1H, dd, J 14.0〜4.5 Hz）, 3.03（1H, dd, J 14.0, 10.1 Hz）, 1.1
0（6H, t, J 7.1 Hz）, m/z（ES+, 70 V）474（MH+）。
【０２０７】実施例22 (S)-3-[4-(2,6-ナフチリジ-1-ニルアミノ)フェニル]-2-[(2,5-ジメチル-3-ピロ
リ-1-ニル)-3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ]プロパン酸 δH（DMSO d6, 350K）, 9.19（1H, d, J 0.9 Hz）, 9.09（1H, s）, 8.65（1H
, d, J 5.9 Hz）, 8.35（1H, d, J 5.9 Hz）, 8.14（1H, d, J 5.7 Hz）, 7.78
（2H, d, J 8.3 Hz）, 7.26〜7.18（4H, m）, 5.90（2H, s）, 5.09（1H, br s
）, 4.85（2H, q, J 12.8, 6.4 Hz）, 3.27（1H, dd, J 14.1, 4.8 Hz）, 3.11
（1H, dd, J 14.1, 9.5 Hz）, 1.35（3H, d, J 6.4 Hz）, 1.31（3H, d, J 6.4
Hz）, m/z（ES+, 70 V）484（MH+）。
【０２０８】実施例23 (S)-3-[4-(2,6-ナフチリジ-1-ニルアミノ)フェニル]2-[2-(N-ジエチル-N-プロピ ルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ)プロパン酸 δH（DMSO d6, 350K）, 9.20（1H, s）, 9.10（1H, s）。8.65（1H, d, J 5.8
5 Hz）, 8.35（1H, d, J 5.92 Hz）, 8.14（1H, d, J 5.68 Hz）, 7.79（2H, d,
J 8.03 Hz）, 7.36（1H, d, J 9.0 Hz）, 7.26〜7.22（3H, ｍ）, 5.16（1H, b
r s）, 3.50〜3.39（2H, m）, 3.25（1H, d, J 14.09, 4.83 Hz）, 3.17（3H, s
）, 3.07（1H, dd, J 14.1, 9.9 Hz）, 1.61〜1.52（2H, m）, 0.84（3H, t, J
7.35 Hz）；m/z（ES+, 70 V）460（MH+）。
【０２０９】実施例24 (S)-3-[4-(2,6-ナフチリジ-1-ニルアミノ)フェニル]-2-[2-(S)-(2-メトキシメチ ル)ピロリジ-1-ニル]-3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ)プロパン酸 δH（DMSO d6, 350K）9.20（1H, s）, 9.10（1H, s）, 8.65（1H, d, J 5.9 H
z）, 8.35（1H, d, J 5.9 Hz）, 8.14（1H, d, J 5.7 Hz）, 7.80（2H, d, J 8.
3 Hz）, 7.27〜7.20（4H, m）, 5.07（1H, br s）, 4.20（1H, d, J 5.2 Hz）,
3.85〜3.64（2H, m）, 3.35〜3.32（2H, m）, 3.25（3H, s）, 3.25〜3.01（2H,
m）, 2.03〜1.75（4H, m）；m/z（ES+, 70 V）502（MH+）。
【０２１０】実施例25 (S)-3-[4-(2,6-ナフチリジ-1-ニルアミノ)フェニル]-2-[2-(N-エチル-N-イソプ
ロピルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ]プロパン酸 δH（DMSO d6, 350K）, 9.20（1H, s）, 0.90（1H, s）, 8.64（1H, d, J 5.9 Hz）, 8.35（1H, d, J 5.9 Hz）, 8.15（1H, d, J 5.7 Hz）, 7.78（2H, d, J
8.3 Hz）, 7.26〜7.20（4H, m）, 5.18（1H, br s）, 4.44〜4.37（1H, m）, 3.
45（2H, q, J 7.2, 2.4 Hz）, 3.25（1H, dd, J 14.1, 4.7 Hz）, 3.08（1H, dd
, J 14.1, 9.8 Hz）, 1.20（6H, q, J 6.7, 3.3 Hz）, 1.14（3H, d, J 7.1 Hz
）, m/z（ES+, 70 V）474（MH+）。
【０２１１】実施例26 (S)-3-[4-(2,6-ナフチリジ-1-ニルアミノ)フェニル]-2-[2-(N-メチル-N-イソプ
ロピルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ)プロパン酸 δH（DMSO d6, 350K）9.20（1H, s）, 9.09（1H, s）, 8.65（1H, d, J 5.9 H
z）, 8.35（1H, d, J 5.9 Hz）, 8.14（1H, d, J 5.6 Hz）, 7.79（2H, d, J 8.
3 Hz）, 7.38（1H, d, J 8.1 Hz）, 7.26〜7.22（3H, m）, 5.12（1H, br s）,
4.46〜4.40（1H, m）, 3.25（1H, dd, J 14.1, 4.8 Hz）, 3.05（1H, dd, J 14.
2, 4.6 Hz）, 3.06（3H, s）, 1.82（3H, d, J 2.58 Hz）, 1.65（3H, d, J 2.6 Hz）；m/z（ES+, 70 V）460（MH+）。
【０２１２】実施例27 (S)-3-[4-(2,6-ナフチリジ-1-ニルアミノ)フェニル]-2-[2-(2,5-ジメチルピロリ ジ-1-ニル)-3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ)プロパン酸 δH（DMSO d6, 350K）9.20（1H, d, J 0.9 Hz）, 9.10（1H, s）, 8.65（1H,
d, J 5.9 Hz）, 8.35（1H, d, J 5.9 Hz）, 8.14（1H, d, J 5.7 Hz）, 7.79（2
H, d, J 8.3 Hz）, 7.26〜7.23（3H, m）, 3.26（1H, dd, J 14.2, 4.8 Hz）, 3
.1（1H, dd, J 14.2, 9.7 Hz）, 2.15〜2.09（2H, m）, 1.73〜1.66（2H, m）,
1.28（3H, d, J 6.4 Hz）, 1.25（3H, d, J 6.4 Hz）；m/z（ES+, 70 V）486（M
H+）。
【０２１３】実施例28 (S)-3-[4-(2,6-ナフチリジ-1-ニルアミノ)フェニル]-2-[2-(2-ジメチルピペリジ -1-ニル)-3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ)プロパン酸 δH（DMSO d6, 370K）, 9.19（1H, s）, 9.03（1H, s）, 8.64（１H, d, J 5.
8 Hz）, 8.33（1H, d, J 5.9 Hz）, 8.14（1H, d, J 5.6 Hz）, 7.78（2H, q, J 8.4, 2.3 Hz）, 7.25〜7.22（4H, m）, 5.13（1H, br s）, 4.45（1H, br s）, 4.04（1H, d, J 13.7 Hz）, 3.25〜3.20（2H, m）, 3.11〜3.05（1H, m）, 1.7
6〜1.49（6H, m）, 1.24（3H, q, J 6.9, 5.2 Hz）, m/z（ES+, 70 V）486（MH+ ）。
【０２１４】実施例29 メチル(S)-3-[4-(2,6-ナフチリジ-1-ニルオキシ)フェニル]-2-(2-N,N-ジエチル
アミノ-3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ)プロパノエート メチル(S)-2-(2-イソプロポキシ-3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ)-3-[
4-(2,6-ナフチリジ-1-ニルオキシ)フェニル]-プロパノエート（実施例１の化合
物と類似のように中間体８の化合物から調製）（0.20 g, 0.44 mmol）のメタノ
ール溶液（３ ml）をジエチルアミン２等量（0.09 ml）に加え、溶液を65℃で一
晩攪拌した。溶液を冷却して蒸発させた。固体にクロマトグラフィー（シリカ、
EtOAc/イソヘキサン、50〜100％）を行うと、表記の化合物が白色固体として得
られた（0.15 g, 73％）。δH（CDCl3）9.30（1H, s）, 8.77（1H, d, J 5.7 Hz
）, 8.19（1H, d, J 5.8 Hz）, 8.08（1H, d, J 5.79 Hz）, 7.44（1H, d, J 5.
8 Hz）, 7.24〜7.18（4H, m）, 5.46（1H, m）, 5.35（1H, ｍ）, 3.83（3H, s
）, 3.70〜3.40（4H, br s）, 3.31（2H, d, J 5.3 Hz）, 1.24（6H, t, J 7.2
Hz）, m/z（ES+, 70 V）（MH+）475。
【０２１５】実施例30 (S)-3-[4-(2,6-ナフチリジ-1-ニルオキシ)フェニル]-2-(2-N,N-ジエチルアミノ- 3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ)プロパン酸 実施例29の化合物（0.137 g, 0.29 mmol）のジオキサン溶液（２ ml）および
水（２ ml）をLiOH・H2O（0.02 g）によって処理して、室温で４時間攪拌して、
氷酢酸数滴を加えて、溶液を真空下で蒸発させた。産物にクロマトグラフィー（
シリカ；DCM 200：MeOH 20：HOAc 3：H2O 2）を行うと、表記の化合物が白色固
体として得られた（0.10 g, 78％）。δH（d6 DMSO, 350K）, 9.40（1H, s）, 8
.76（1H, d, J 5.7 Hz）, 8.15〜8.09（2H, m）, 7.65（1H, dd, J 5.8, 0.9 Hz
）, 7.37（1H, s）, 7.36（2H, d, J 8.6 Hz）, 7.20（2H, d, J 8.6 Hz）, 5.1
5（1H, br s）, 3.59〜3.51（4H, m）, 3.32（1H, dd, J 14.1, 4.8 Hz）, 3.13
（1H, dd, J 14.1, 9.9 Hz）, 1.14（6H, t, J 7.1 Hz）, m/z（ES+, 70 V）（M
H+）461。
【０２１６】 実施例31〜33の化合物は、実施例29および実施例30の化合物と類似の方法で調
製した。
【０２１７】実施例31 (S)-3-[4-(2,6-ナフチリジ-1-ニルオキシ)フェニル]-2-[2-ピペリジ-1-ニル-3,4 -ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ)プロパン酸 δH（d6 DMSO, 370K）, 9.39（1H, s）, 8.76（1H, d, J 5.7 Hz）, 8.13（2H
, nr m）, 7.65（1H, d, J 5.7, 0.9 Hz）, 7.34（2H, d, J 8.6 Hz）, 7.21（2
H, d, J 8.6 Hz）, 5.16（1H, br s）, 3.64〜3.59（5H, m）, 3.31（1H, dd, J 14.1, 5.0 Hz）, 3.12（1H, dd, J 14.1, 9.6 Hz）, 1.63〜1.57（5H, m）；m/
z（ES+, 70 V）（MH+）473。
【０２１８】実施例32 メチル(S)-3-[4-(2,6-ナフチリジ-1-ニルオキシ)フェニル]-2-(2-N,N-ジ-n-プロ ピルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ)プロパン酸 δH（d6 DMSO）9.41（1H, s）, 8.76（1H, d, J 5.7 Hz）, 8.14（1H, d, J 5
.7 Hz）, 8.07（1H, d, J 5.7 Hz）, 7.74（1H, d, J 8.9 Hz）, 7.67（1H, d, J 5.8 Hz）, 7.33（2H, d, J 8.5 Hz）, 7.18（2H, d, J 8.5 Hz）, 5.23（1H,
m）, 3.72（3H, s）, 3.37（5H, br m）, 3.11（1H, m）, 1.48（4H, br m）, 0
.80（6H, t, J 7.3 Hz）。
【０２１９】実施例33 (S)-3-[4-(2,6-ナフチリジ-1-ニルオキシ)フェニル]-2-(2-N,N-ジ-n-プロピルア ミノ-3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ)プロパン酸 δH（d6 DMSO, 350K）9.41（1H, d, J 1.0 Hz）, 8.77（1H, d, J 7.8 Hz）,
8.14（1H, d, J 5.7 Hz）, 8.11（1H, d, J 5.7 Hz）, 7.67（1H, d, J 5.8, 0.
9 Hz）, 7.35（2H, d, J 8.6 Hz）, 7.27（1H, d, J 8.9 Hz）, 7.21（2H, d, J 8.6 Hz）, 5.20（1H, m）, 3.47（4H, m）, 3.33（1H, dd, J 14.1, 4.8 Hz）, 3.13（1H, dd, J 14.1, 10.0 Hz）, 1.55（4H, m）, 0.86（6H, t, J 7.4 Hz）
, m/z（ES+, 70 V）489（MH+）。
【０２２０】実施例34 メチル(S)-3-{4-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチニル]フェニル}-2-[(2-イソプ
ロポキシ-3,4-ジオキソ-1-シクロブテニル)アミノ]プロパノエート 中間体34の化合物（1.17 g, 3.04 mmol）、3,4-ジイソプロポキシ-3-シクロブ
テン-1,2-ジエン（632 mg, 3.19 mmol）およびDIPEA（540 μl, 3.1 mmol）のMe
OH溶液（30 ml）の混合物を室温で３日間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。
残査をDCMに溶解して、希塩酸で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、真空下で蒸発さ
せた。カラムクロマトグラフィー（SiO2；MeOH/DCM, ３：97）を行うと、表記の 化合物 が黄色のガムとして得られた（1.45 g, 98％）。δH（DMSO d6, 390K）,
8.47（1H, d, J 7.9 Hz）, 7.53〜7.50（3H, m）, 7.38（1H, dd, J 8.7, 7.5 H
z）, 7.33（2H, d, J 8.2 Hz）, 5.21（1H, sept, J 6.2 Hz）, 4.78〜4.72（1H
, m）, 3.72（3H, s）, 3.31（1H, dd, J 14.2, 5.2 Hz）, 3.13（1H, dd, J 14
.2, 9.4 Hz）, 1.38（3H, d, J 6.1 Hz）, 1.37（3H, d, J 6.2 Hz）；m/z（ES+ , 70 V）486（M++H）。
【０２２１】実施例35 メチル(S)-3-{4-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチニル]フェニル}-2-[(2-プロピ
ルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニル)アミノ]プロパノエート プロピルアミン（96 μl, 1.18 mmol）を実施例34の化合物（475 mg, 0.98 mm
ol）のMeOH溶液（10 ml）に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。揮発物
質を真空下で除去し、得られた固体を沸騰MeOHによって粉砕した。固体を濾過す
ると、表記の化合物が白色固体として得られた（335 mg, 71％）。δH（DMSO d6 , 390K）, 7.57〜7.53（4H, m）, 7.44〜7.40（1H, m）, 7.33（2H, d, J 8.3 H
z）, 7.3（1H, br m）, 7.2（1H, br m）, 5.10（1H, m）, 3.76（3H, s）, 3.5
4〜3.49（2H, m）, 3.30（1H, dd, J 14.1, 5.9 Hz）, 3.18（1H, dd, J 14.1,
7.7 Hz）, 1.60（2H, sept. J 7.1 Hz）, 0.95（3H, t, J 7.4 Hz）；m/z（ES+,
70 V）485（M++H）。
【０２２２】実施例36 (S)-3-{4-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチニル]フェニル}-2-(2-プロピルアミノ -3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ)プロパン酸 水酸化リチウム一水和物（34 mg, 0.81 mmol）を実施例35の化合物（325 mg,
0.671 mmol）のTHF溶液（７ ml）に加えた。室温で一時間後、THFを真空下で除
去した。水溶性残査を酸性（pH 1〜2、希塩酸）にして、沈殿物を濾過し、水に
よって洗浄して乾燥させると、表記の化合物が黄色の固体として得られた（315
mg, 90％）。δH（DMSO d6, 390K）, 7.37〜7.31（4H, m）, 7.21（1H, dd, J 8
.6, 7.5 Hz）, 7.14（2H, d, J 8.4 Hz）, 7.1（2H, br m）, 4.82（1H, m）, 3
.33〜3.29（2H, m）, 3.11（1H, dd, J 14.1, 5.7 Hz）, 2.98（1H, dd, J 14.1
, 7.6 Hz）, 1.39（2H, sept. J 7.1 Hz）, 0.75（3H, t, J 7.4 Hz）, m/z（ES + , 70 V）471（M++H）。
【０２２３】実施例37 メチル(S)-3-{4-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチニル]フェニル}-2-[(2-N,N-ジ
エチルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニル)アミノ]プロパノエート 実施例34の化合物（470 mg, 0.969 mmol）およびジエチルアミン（401 μl, 3
.88 mmol）のMeOH溶液（10 ml）の混合物を50℃で一晩加熱した。溶媒を真空下
で除去して残査をカラムクロマトグラフィー（SiO2；MeOH/DCM, ５：95）によっ
て精製すると、表記の化合物が淡茶色の泡として得られた（450 mg, 93％）。δ
H（DMSO d6, 390K）, 7.55〜7.50（4H, m）, 7.42〜7.35（3H, m）, 7.16（1H,
d, J 8.5 Hz）, 5.63（1H, m）, 3.74（3H, s）, 3.55（4H, q, J 7.1 Hz）, 3.
34（1H, dd, J 14.2, 5.3 Hz）, 3.20（1H, dd, J 14.2, 9.4 Hz）, 1.17（6H,
t, J 7.1 Hz）；m/z（ES+, 70 V）499（M++H）。
【０２２４】実施例38 メチル(S)-3-{4-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチニル]フェニル}-2-(2-N,N-ジエ チルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ)プロパン酸 実施例36に関して先に記述した方法を用いてエステルの加水分解によって、実
施例37の化合物から乳白色の固体として得た。δH（DMSO d6, 390K）。7.42〜7.
37（4H, m）, 7.29〜7.24（3H, m）, 6.91（1H, d, J 8.7 Hz）, 3.43（4H, q, J 7.1 Hz）, 3.22（1H, dd, J 14.2, 5.1 Hz）, 3.06（1H, dd, J 14.2, 9.4 Hz
）, 1.04（6H, t, J 7.1 Hz）, m/z（ES+, 70 V）485（M++H）。
【０２２５】 実施例39〜44の化合物は、メチル-(S)-3-(4-アミノフェニル)-2-(N-t-ブチル
オキシカルボニルアミノ)プロパノエートおよび適当な試薬から中間体３に関し
て記述した方法と類似の方法で調製し、その後実施例１、２、および３について
記述した方法と類似の方法で誘導体を形成した。
【０２２６】実施例39 (S)-3-[4-(ベンジルカルボキサミド)フェニル]-2-(2-n-プロピルアミノ-3,4-ジ
オキソシクロブテ-1-ニルアミノ)プロパン酸 δH（d6 DMSO, 390 K）, 9.25（1H, s）, 7.86（1H, s）, 7.44（2H, d, J 8.
4 Hz）, 7.40〜7.15（5H, m）, 7.08（2H, d, J 8.4 Hz）, 7.0（1H, d, J 8.0
Hz）, 4.94（1H, br s）, 3.62（2H, s）, 3.47（2H, nr m）, 3.14（1H, dd, J 14.1, 5.7 Hz）, 3.04（1H, dd, J 14.1, 6.8 Hz）, 1.57（2H, dd, J 14.3, 7
.1 Hz）, 0.92（3H, t, J 7.3 Hz）；m/z（ES+, 70 V）436（MH+）。
【０２２７】実施例40 メチル(S)-3-[4-(2,4,6-トリフルオロベンジルアミノ)フェニル]-2-(2-n-プロピ ルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ)プロパン酸 δH（d6 DMSO, 390K）, 7.88（1H, s）, 7.12（1H, br s）, 6.97（1H, br s
）, 6.92（2H, d, J 8.3 Hz）, 6.78（2H, nr, m）, 6.58（2H, d, J 8.3 Hz）, 4.89（1H, br s）, 4.27（2H, s）, 3.46〜3.48（2H, nr m）, 3.04（1H, dd, J 14.18, 5.7 Hz）, 2.95（1H, dd, J 14.2, 6.68 Hz）, 1.62〜1.53（2H, Nr m
）, 0.92（3H, t, J 7.38 Hz）；m/z（ES+, 70 V）462（MH+）。
【０２２８】実施例41 メチル(S)-3-[4-(2,6-ジクロロベンジルアミノ)フェニル]-2-(2-n-プロピルアミ ノ-3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ)プロパン酸 δH（d6 DMSO）7.26（2H, s）, 7.17（1H, d, J 7.3 Hz）, 7.14（1H, br s）
, 6.95（1H, br s）, 6.8（2H, d, J 8.4 Hz）, 6.5（2H, d, J 8.47 Hz）, 4.7
0（1H, br s）, 4.31（3H, s）, 3.13（2H, ｍ）, 2.89（1H, dd, J 14.2, 5.6
Hz）, 2.79（1H, dd, J 14.2, 7.1 Hz）, 2.85（1H, br s）, 1.44（2H, dd, J
14.2, 7.1 Hz）, 0.76（3H, t, J 7.4 Hz）；m/z（ES+, 70 V）476（MH+）。
【０２２９】実施例42 (S)-3-[4-(2,4,6-トリクロロベンジルアミノ)フェニル]-2-(2-n-プロピルアミノ -3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ)プロパン酸 δH（d6 DMSO）7.55（2H, s）, 7.23（1H, br s）, 7.09（1H, br d, J 8.4 H
z）, 6.96（2H, d, J 8.4 Hz）, 6.66（2H, d, J 8.5 Hz）, 4.90（1H, br s）, 4.44（2H, s）, 3.48（2H, m）, 3.07（1H, dd, J 14.1, 5.5 Hz）, 2.95（1H, dd, J 14.2, 7.2 Hz）, 1.60（2H, dd, J 14.3, 7.0 Hz）, 0.93（3H, t, J 7.
4 Hz）；m/z（ES+, 70 V）509（MH+）。
【０２３０】実施例43 (S)-3-[4-(3-クロロチオフェ-2-ニルカルボキサミド)フェニル]-2-(2-n-プロピ
ルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ)プロパン酸 δH（d6 DMSO）9.50（1H, s）, 7.79（1H, d, J 5.2 Hz）, 7.57（2H, d, J 8
.4 Hz）, 7.21（2H, d, J 8.4 Hz）, 7.12（1H, br s）, 7.11（1H, d, J 5.2 H
z）, 4.96（1H, br s）, 3.49（2H, m）, 3.25〜3.02（2H, m）, 1.59（2H, dd, J 14.3, 7.1 Hz）, 0.93（3H, t, J 7.4 Hz）, m/z（ES+, 70 V）461（MH+）。
【０２３１】実施例44 (S)-3-[4-(3-クロロベンゾ[b]チオフェ-2-ニルカルボキサミド)フェニル]-2-(2- n-プロピルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ)プロパン酸 δH（d6 DMSO, 400K）9.98（1H, s）, 8.07（1H, nr m）, 7.94（1H, nr m）, 7.6（5H, m）, 7.23（2H, d, J 8.4 Hz）, 7.1（1H, br s）, 4.98（1H, br s
）, 3.5（2H, m）, 2.35（1H, dd, J 14.2, 5.7 Hz）, 3.3（1H, dd, J 14.2, 5
.7 Hz）, 1.59（2H, hex, J 7.3 Hz）, 0.94（3H, t, J 7.3 Hz）, m/z（ES+, 7
0 V）512（MH+）。
【０２３２】 実施例45〜47の化合物は、中間体６について記述した方法と類似の方法で、メ
チル(S)-3-(4-アミノフェニル)-2-(N-t-ブトキシカルボニルアミノ)プロパノエ
ートおよび適当な試薬から調製し、その後、実施例11、13、および14に記載した
方法と類似の方法で誘導体を形成した。
【０２３３】実施例45 (S)-3-[4-(ピリミジ-2-ニルアミノ)フェニル]-2-(2-n-プロピルアミノ-3,4-ジオ キソシクロブテ-1-ニルアミノ)プロパン酸 δH（d6 DMSO, 390K）8.86（1H, br s）, 8.41（2H, d, J 4.8 Hz）, 7.64お
よび7.62（2H, dd, J 1.8, 1.4 Hz）, 7.15（1H, br s）, 7.12（2H, d, J 8.6
Hz）, 6.77（1H, t, J 4.8 Hz）, 4.93（1H, br s）, 3.48（2H, t, J 6.8 Hz）
, 3.18（1H, dd, J 14.1, 5.5 Hz）, 3.05（1H, dd, J 14.2, 7.3 Hz）, 1.58（
2H, dd, J 14.2, 7.0 Hz）, 0.92（3H, t, J 7.4 Hz）, m/z（ES+, 70 V）396（
MH+）。
【０２３４】実施例46 (S)-3-{4-[(2-ベンジル-6-クロロピリジ-4-ニル)アミノ]フェニル}-2-[(2-N,N-
ジエチルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ)プロパン酸 δH（d6 DMSO, 370K）9.40（1H, s）, 7.48（2H, d, J 2.3 Hz）, 7.38（4H,
s）, 7.35〜7.25（2H, m）, 7.24（2H, d, J 8.5 Hz）, 6.64（1H, s）, 5.15（
1H, br s）, 4.07（2H, s）, 3.60（2H, d, J 7.2, 4.7 Hz）, 3.30（1H, dd, J 14.2, 4.9 Hz）, 3.10（1H, dd, J 14.1, 9.4 Hz）, 1.2（6H, t, J 7.1 Hz）, m/z（ES+, 70 V）534（MH+）。
【０２３５】実施例47 (S)-3-[4-(キノリ-4-ニルアミノ)フェニル]-2-[(2-N,N-ジエチルアミノ-3,4-ジ
オキソ-1-シクロブテニル)アミノ]プロパン酸 δH（DMSO, 390K）8.48（1H, d, J 5.2 Hz）, 8.39（1H, d, J 7.1 Hz）, 7.9
3（1H, dd, J 8.4, 0.8 Hz）, 7.71（1H, d, J 5.4 Hz）, 7.54〜7.50（1H, m）
, 7.32（2H, d, J 8.4 Hz）, 7.24（2H, d, J 8.5 Hz）, 6.83（1H, d, J 5.2 H
z）, 4.68（1H, m）, 3.70〜3.50（4H, m）, 3.32および3.29（1H, dd, J 13.8, 5.5 Hz）, 3.24および3.21（1H, dd, J 13.8, 6.3 Hz）, 1.23（6H, t, J 7.2
Hz）, m/z（ES+, 70 V）459（MH+）。
【０２３６】 実施例48〜55の化合物は、中間体24について記述したように、N-BOC-L-チロシ
ンメチルエステルおよび適当な試薬から調製した後、実施例12〜14に記載した方
法と類似の方法で誘導体を形成した。
【０２３７】実施例48 メチル(S)-3-[4-(2,6-ジクロロベンジルオキシ)フェニル]-2-(2-N,N-ジエチルア ミノ-3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ)プロパン酸 δH（DMSO d6）7.71（1H, d, J 9.0 Hz）, 7.55〜7.52（2H, m）, 7.47〜7.42
（1H, d）, 7.18（2H, d, J 8.7 Hz）, 6.95（2H, d, J 8.7 Hz）, 5.17（2H, s
）, 5.15（1H, m）, 3.70（3H, s）, 3.55（4H, br）, 3.20（1H, dd, J 4.6 Hz
）, 3.01〜2.93（1H, m）, 1.07（6H, t, J 7.1 Hz）, m/z（ES+, 70 V）505（M
H+）。
【０２３８】実施例49 (S)-3-[4-(2,6-ジクロロベンジルオキシ)フェニル]-2-(2-N,N-ジエチルアミノ-3 ,4-ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ)プロパン酸 δH（DMSO d6）13.08（1H, br）, 8.31〜8.24（2H, m）, 8.22〜8.04（1H, m
）, 8.02（2H, d, J 8.8 Hz）, 7.77（2H, d, J 8.7 Hz）, 6.07（2H, s）, 7.7
0（1H, br）, 5.95（1H, br ｍ）, 4.49〜4.40（4H, m）, 4.05（1H, dd, J 14.
3, 5.1 Hz）, 3.89（1H, dd, J 14.2, 9.1 Hz）, 1.97（6H, t, J 7.1 Hz）；m/
z（ES+, 70 V）491（MH+）。
【０２３９】実施例50 メチル(S)-3-[4-(2,6-ジクロロベンジルオキシ)フェニル]-2-(2-プロピルアミノ -3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ)プロパノエート δH（DMSO d6）7.60（1H, br）, 7.56（2H, m）, 7.47〜7.42（1H, m）, 7.09
（2H, d, J 8.3 Hz）, 6.97（2H, d, J 8.7 Hz）, 5.17（2H, s）, 4.99（1H, m
）, 3.70（3H, s）, 3.70（2H, m）, 3.12（1H, dd, J 5.2 部分的に不明瞭）,
1.54〜1.47（2H, m）, 0.86（3H, t, J 7.4 Hz）, m/z（ES+, 70 V）491（MH+）
。
【０２４０】実施例51 (S)-3-[4-(2,6-ジクロロベンジルオキシ)フェニル]-2-(2-プロピルアミノ-3,4-
ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ)プロパン酸 δH（DMSO d6, 390K）, 7.42〜7.40（2H, m）, 7.35〜7.31（1H, m）, 7.09（
1H, br）, 7.08〜7.06（2H, m）, 6.89〜6.86（2H, m）, 5.17（2H, s）, 4.82
（1H, br）, 3.39〜3.38（2H, m）, 3.09（1H, dd, J 14.2, 5.6 Hz）, 2.96（1
H, dd, J 14.2, 7.4 Hz）, 1.52〜1.47（2H, m）, 0.84（3H, t, J 7.4 Hz）；m
/z（ES+, 70 V）477（MH+）。
【０２４１】実施例52 メチル(S)-3-[4-(2-ピリミジニルオキシ)フェニル]-2-(2-N,N-ジエチルアミノ-3 ,4-ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ)プロパノエート δH（DMSO d6, 390K）860（2H, d, J 4.8 Hz）, 7.31（2H, d, J 8.6 Hz）, 7
.20（1Ha, t, J 4.8 Hz）, 7.10（2H, d, J 8.6 Hz）, 5.28〜5.23（1H, m）, 3
.74（3H, s）, 3.56（4H, q, J 7.1 Hz）, 3.31（1H, dd, J 14.3, 5.4 Hz）, 3
.17（1H, dd, J 14.2, 9.2 Hz）, 1.17（6H, t, J 7.1 Hz）；m/z（ES+, 70 V）
425（MH+）。
【０２４２】実施例53 (S)-3-[4-(2-ピリミジニルオキシ)フェニル]-2-(2-N,N-ジエチルアミノ-3,4-ジ
オキソシクロブテ-1-ニルアミノ)プロパン酸 δH（DMSO d6, 390K）13.10（1H, br）, 8.60（2H, d, J 4.8 Hz）, 7.31（2H
, d, J 8.7 Hz）, 7.20（1H, d, J 4.8 Hz）, 7.09（2H, d, J 8.7 Hz）, 6.97
（1H, br）, 5.18〜5.17（1H, m）, 3.60〜3.59（4H, m）, 3.31（1H, dd, J 14
.3, 5.2 Hz）, 3.16（1H, dd, J 14.3, 9.1 Hz）；m/z（ES+, 70 V）411（MH+）
。
【０２４３】実施例54 メチル(S)-3-[4-(2-ピリミジニルオキシ)フェニル]-2-(2-プロピルアミノ-3,4-
ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ)プロパノエート δH（DMSO d6, 390K）8.61（2H, d, J 4.8 Hz）, 7.70（1H, br）, 7.55（1H, br）, 7.26〜7.19（3H, m）, 7.10（2H, d, J 8.5 Hz）, 5.02（1H, m）, 3.71
（3H, s）, 3.44（2H, br）, 3.18（1H, dd, J 14.0, 5.4 Hz, CH AHBAr）, 3.08
（1H, dd, J 14.0, 8.0 Hz, CHA H BAr）, 1.54〜1.46（2H, m, NHCH2CH 2CH3）, 0
.86（3H, t, J 7.4 Hz, NCH2CH2CH 3）；m/z（ES+, 70 V）411（MH+）。
【０２４４】実施例55 (S)-3-[4-(2-ピリミジニルオキシ)フェニル]-2-(2-プロピルアミノ-3,4-ジオキ
ソシクロブテ-1-ニルアミノ)プロパン酸 δH（DMSO d6, 390K）8.67（2H, d, J 4.8 Hz）, 7.33（2H, d, J 8.6 Hz）,
7.27（1H, d, J 4.7 Hz）, 7.16（2H, d, J 8.6 Hz）, 5.06〜5.02（1H, m）, 3
.58〜3.53（2H, ｍ）, 3.31（1H, dd, J 14.3, 5.6 Hz）, 3.18（1H, dd, J 14.
2, 7.5 Hz）, 1.67〜1.62（2H, m）, 0.99（3H, t, J 7.4 Hz）；m/z（ES+, 70
V）397（MH+）。
【０２４５】実施例56 メチル(S)-3-{4-[(3-フェニル-1-キナゾリニル)アミノ]フェニル}-[(2-イソプロ ポキシ-3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ)プロパノエート 中間体18（518 mg, 1.3mmol）をMeOH（５ ml）およびDIPEA塩基（0.5 ml）に
溶解して、3,4-ジイソプロポキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン（309 mg）によっ
て処理して、室温で16時間攪拌した。溶液を濃縮して、DCM（20 ml）に溶解し、
水で洗浄して、乾燥させ（Na2SO4）、濾過して濃縮した。粗産物をカラムクロマ
トグラフィー（SiO2；CH2Cl2/MeOH、50：１）によって精製すると、表記の化合
物が茶色の泡状固体として得られた（550 mg, 1.0 mmol, 79％）。δH（DMSO）8
.44（1H, m）, 8.43（2H, m）, 7.80（2H, m）, 7.75（2H, m）, 7.50（2H, m）
, 7.49（2H, m）, 7.33（2H, d, J 8.6 Hz）, 5.23（1H, septet, J 6.2 Hz）,
4.80（1H, m）, 3.76（3H, s）, 3.30（1H, dd, J 14.2, 5.3 Hz）, 3.13（1H,
dd, J 14.2, 9.3 Hz）, 1.38（3H, d, J 6.2 Hz）, 1.37（3H, d, J 6.2 Hz）；
m/z（ESl, 70 V）537（MH+）。
【０２４６】実施例57 メチル(S)-3-{4-[(2-フェニル-4-キナゾリニル)アミノ]フェニル}-[2-N,N-ジエ
チルアミノ-3,4-ジオキソ-1-シクロブテニルアミノ)プロパノエート 実施例56の化合物（550 mg, 1.0 mmol）およびジエチルアミン（0.21 ml）のM
eOH溶液（５ ml）を室温で16時間攪拌して、溶液を濃縮した。残査をカラムクロ
マトグラフィー（SiO2；DCM/MeOH, 100：１）によって精製すると、表記の化合
物が茶色の泡状固体として得られた）375 mg、0.68 mmol, 68％）。δH（DMSO,
390K）8.45（3H, m）, 7.85（4H, m）, 7.56（1H, m）, 7.48（3H, m）, 7.35（
2H, d, J 8.7 Hz）, 5.33（1H, m）, 3.76（3H, s）, 3.56（2H, q, J 7.2 Hz）
, 3.54（2H, q, J 7.2 Hz）, 3.33（1H, dd, J 14.2, 5.3 Hz）, 3.20（1H, dd, J 14.2, 9.2 Hz）, 1.17（6H, t, J 7.1 Hz）；m/z（ES+, 70 V）550（MH+）。
【０２４７】実施例58 (S)-3-{4-[(2-フェニル-4-キナゾリニル)アミノ]フェニル}-[(2-N,N-ジエチルア ミノ-3,4-ジオキソ-1-シクロブテ-ニル]アミノ]プロパン酸 実施例57（360 mg, 0.66 mol）をTHF（２ ml）および水（２ ml）に溶解して
、水酸化リチウム（41 mg）によって処理した。溶液を室温で90分間攪拌して濃
縮した。残査を水に溶解して、希塩酸によってpH 2まで徐々に酸性にすると、黄
色の沈殿物が得られ、これを濾過して乾燥させると、表記の化合物が得られた（
237 mg, 67％）。δH（DMSO d6）9.75（1H, br m）, 8.60（1H, d, J 8.7 Hz）, 8.43（2H, m）, 7.92（4H, m）, 7.62（1H, m）, 7.52（3H, m）, 7.38（2H, d
, J 8.6 Hz）, 5.21（1H, m）, 3.57（2H, q, J 7.1 Hz）, 3.55（2H, q, J 7.1 Hz）, 3.3（1H, dd, J 14.1, 4.6 Hz）, 3.15（1H, dd, J 14.1, 10.1 Hz）, 1
.14（3H, t, J 7.1 Hz）；m/z（ES+, 70 V）536（MH+）。
【０２４８】 実施例59〜64の化合物は、中間体18について記述した方法と類似の方法でメチ
ル-(S)-3-(4-アミノフェニル)-2-(N-t-ブトキシカルボニル)アミノプロパノエー
トおよび適当なキナゾリンから調製し、その後実施例56、57、および58について
記述した方法と類似の方法で誘導体を形成した。
【０２４９】実施例59 メチル(S)-3-[4-(キナゾリ-4-ニル)アミノ]フェニル}-(2-N,N-ジエチルアミノ-3 ,4-ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ)プロパン酸 δH（CDCl3）8.73（1H, s）, 8.0（1H, d, J 8.5 Hz）, 7.91（1H, d, J 8.3
Hz）, 7.83〜7.54（6H, m）, 7.15（2H, d, J 8.5 Hz）, 5.41（1H, br s）, 3.
8（3H, s）, 3.70〜3.35（4H, br m）, 3.35〜3.15（2H, m）, 1.23（6H, t, J
7.2 Hz）；m/z（ES+, 70 V）474（MH+）。
【０２５０】実施例60 メチル(S)-3-[4-(キナゾリ-4-ニルアミノ)フェニル]-2-(2-N,N-ジエチルアミノ- 3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ)プロパン酸 δH（d6 DMSO, 390K）8.62（1H, s）, 8.55（1H, d, J 8.8 Hz）, 7.90〜7.82
（5H, m）, 7.66〜7.62（1H, nr m）, 7.34（2H, d, J 8.5 Hz）, 7.09（1H, br
s）, 5.25（1H, br s）, 3.64〜3.56（4H, m）, 3.35（1H, dd, J 14.2, 5.1 H
z）, 3.20（1H, dd, J 14.2, 9.1 Hz）, 1.23（6H, t, J 7.15 Hz）；m/z（ES+,
70 V）460（MH+）。
【０２５１】実施例61 (S)-3-{4-[(6,7-ジメトキシキナゾリ-4-ニル)アミノ]フェニル}-2-[(2-N,N-ジエ チルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニル)アミノ]プロパン酸 δH（CDCl3）9.39（1H, s）, 8.41（1H, s）, 7.81（1H, s）, 7.67（3H, dd,
J 8.5, 3.8 Hz）, 7.25（2H, d, J 8.4 Hz）, 7.16（1H, s）, 5.12（1H, br s
）, 3.93（3H, s）, 3.91（3H, s）, 3.60〜3.40（4H, m）, 3.20〜2.90（2H, m
）, 1.09（6H, t, J 7.0 Hz）；m/z（ES+, 70 V）520（MH+）。
【０２５２】実施例62 (S)-3-{4-[(6,7-ジメトキシキナゾリ-4-ニル)アミノ]フェニル}-2-[(2-n-プロピ ルアミノ-3,4-ジオキソ-1-シクロブテニルアミノ)プロパン酸 δH（DMSO）9.40（1H, s）, 8.42（1H, s）, 7.81（1H, s）, 7.70（1H, s）,
7.66（2H, d, J 8.3 Hz）, 7.16（2H, d, J 7.9 Hz）, 7.15（1H, s）, 4.82（
1H, br s）, 3.93（3H, s）, 3.91（3H, s）, 3.6〜2.9（4H, m）, 1.49（2H, d
d, J 14.1, 7.0 Hz）, 0.86（3H, t, J 7.3 Hz）；m/z（ES+, 70 V）506（MH+）
。
【０２５３】実施例63 メチル(S)-3-[4-(6-メトキシキナゾリ-4-ニルアミノ)フェニル]-2-(2-N,N-ジエ
チルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ)プロパノエート δH（CDCl3）8.65（1H, s）, 7.83（1H, d, J 9.1 Hz）, 7.69（3H, s, d, J
8.0 Hz）, 7.45（1H, dd, J 9.2, 2.6 Hz）, 7.13（2H, d, J 8.5 Hz）, 5.40（
1H, br s）, 3.95（3H, s）, 3.79（3H, s）, 3.6〜3.41（4H, br m）, 3.48（1
H, dd, J 14.1, 5.5 Hz）, 3.22（1H, dd, J 14.1, 7.0 Hz）, 1.29（6H, t, J
7.2 Hz）；m/z（ES+, 70 V）504（MH+）。
【０２５４】実施例64 (S)-3-[4-(6-メトキシキナゾリ-4-ニルアミノ)フェニル]-2-(2-N,N-ジエチルア
ミノ-3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ)プロパン酸 δH（d6 DMSO, 370K）, 9.35（1H, br ｓ）, 8.40（1H, s）, 7.89（1H, d, J 2.7 Hz）, 7.54（2H, d, J 8.6 Hz）, 7.71（1H, s）, 7.49（1H, d, J 2.7 Hz
）, 7.28（2H, d, J 8.5 Hz）, 7.15（1H, br s）, 5.14（1H, br s）, 3.97（3
H, s）, 3.42〜3.6（4H, m）, 3.28（1H, dd, J 14.1, 4.9 Hz）, 3.60〜3.42（
4H, m）, 3.28（1H, dd, J 14.1, 4.9 Hz）, 3.14（1H, dd, J 14.1, 9.2 Hz）,
1.16（6H, t, J 7.1 Hz）；m/z（ES+, 70 V）490（MH+）。
【０２５５】 実施例65〜68の化合物は、実施例56〜58について記述した方法と同様に中間体
32から調製した。
【０２５６】実施例65 メチル-3-{4-[(6,7-ジメトキシ-4-キナゾリニル)アミノ]-3-メトキシフェニル}- 2-(2-プロピルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ)プロパノエート δH（DMSO d6, 390K）8.54（1H, br s）, 8.38（1H, s）, 7.75（1H, d, J 7.
8 Hz）, 7.66（1H, s）, 7.34（1H, br d, J 8.5 Hz）, 7.25（1H, br s）, 7.2
0（1H, s）, 6.97（1H, d, J 1.9 Hz）, 6.85（1H, br s）, 5.15〜5.09（1H, m
）, 3.97（3H, s）, 3.96（3H, s）, 3.78（3H, s）, 3.76（3H, s）, 3.52〜3.
47（2H, m）, 3.26（1H, dd, J 14.1, 5.6 Hz）, 3.12（1H, dd, J 14.1, 8.0 H
z）, 1.59（2H, sext, J 7.2 Hz）, 0.93（3H, t, J 7.4 Hz）；m/z（ES+, 70 V
）550（MH+）。
【０２５７】実施例66 3-{4-[(6,7-ジメトキシ-4-キナゾリニル)アミノ]-3-メトキシフェニル}-2-(2-プ ロピルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ)プロパン酸 δH（DMSO d6, 390K）8.38（1H, s）, 7.73（1H, d, J 8.0 Hz）, 7.66（1H,
s）, 7.27（1H, br s）, 7.20（1H, s）, 6.99（1H, d, J 1.8 Hz）, 6.87（1H,
dd, J 8.0, 1.9 Hz）, 5.02（1H, m）, 3.97（3H, s）, 3.96（3H, s）, 3.83
（3H, s）, 3.49（2H, q, J 6.3 Hz）, 3.27（1H, dd, J 14.1, 5.4 Hz）, 3.11
（1H, dd, J 14.1, 7.8 Hz）, 1.59（2H, sext, J 76.2 Hz）, 0.93（3H, t, J
7.4 Hz）；m/z（ES+, 70 V）536（MH+）。
【０２５８】実施例67 メチル-3-{4-[(6,7-ジメトキシ-4-キナゾリニル)アミノ]-3-メトキシフェニル]- 2-(2-N,N-ジエチルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ)プロパノエー ト δH（DMSO d6, 390K）8.33（1H, br s）, 8.15（1H, s）, 7.51（1H, d, J 8.
1 Hz）, 7.44（1H, s）, 6.98（1H, s）, 6.92（1H, d, J 9.0 Hz）, 6.82（1H,
d, J 1. Hz）, 6.69（1H, dd, J 8.0, 1.9 Hz）, 5.15〜5.09（1H, m）, 3.76
（3H, s）, 3.75（3H, s）, 3.61（3H, s）, 3.55（3H, s）, 3.35（4H, q, J 7
.1 Hz）, 3.11（1H, dd, J 14.2, 5.1 Hz）, 2.94（1H, dd, J 14.2, 9.5 Hz）,
0.96（6H, t, J 7.1 Hz）；m/z（ES+, 70 V）564（MH+）。
【０２５９】実施例68 3-{4-[(6,7-ジメトキシ-4-キナゾリニル)アミノ]-3-メトキシフェニル]-2-(2-N, N-ジエチルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ)プロパン酸 δH（DMSO d6, 390K）8.49（1H, s）, 7.97（1H, br s）, 7.51〜7.49（1H, m
）, 7.38（1H, s）, 7.21（1H, br d）, 7.12（1H, s）, 6.96（1H, dd, J 7.9,
1.3 Hz）, 5.28〜5.25（1H, m）, 4.00（6H, s）, 3.81（3H, s）, 3.58（1H,
d, J 7.1 Hz）, 3.35（1H, dd, J 14.2, 4.8 Hz）, 3.20（1H, dd, J 14.2, 9.7
Hz）, 1.18（6H, t, J 7.1 Hz）；m/z（ES+, 70 V）550（MH+）。
【０２６０】実施例69 メチル(S)-3-{4-[(6,7-ジメトキシ-4-キナゾリニル)アミノ]フェニル]-2-(2-ter t-ブチル-3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニルアミノ)プロパノエート メチル(S)-{4-[(6,7-ジメトキシ-4-キナゾリニル)アミノ]フェニル}-2-アミノ
プロパノエート（332 mg, 0.869 mmol）および中間体４（171 mg, 0.87 mmol）
のMeOH溶液（10 ml）の混合物を５日間加熱環流した。溶媒を真空下で除去した
。残査をDCMに溶解して、希塩酸で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、および真空下
で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（SiO2；MeOH/DCM, ７：93）を行うと、 表記の化合物 が茶色のガラスとして得られた（275 mg）。δH（DMSO d6）9.39（
1H, s）, 8.62（1H, br d）, 8.40（1H, d, J 1.2 Hz）, 7.81（1H, s）, 7.69
〜7.65（2H, m）, 7.22（2H, q, J 8.5 Hz）, 5.08（1H, m）, 3.94（3H, s）,
3.91（3H, s）, 3.74（3H, s）, 3.30（1H, m）, 3.02（1H, dd, J 13.5, 11.2
Hz）, 1.22（9H, s）；m/z（ES+, 70 V）519（MH+）。
【０２６１】実施例70 エチル-(S)-3-{4-[(3-クロロ-6,7-ジメトキシ-4-キナゾリニル)アミノ]フェニル }-2-[(2-イソプロポキシ-3,4-ジオキソシクロブテ-1-ニル)アミノ]プロパノエー ト 中間体45から実施例56の化合物と類似に調製。δH（CD3OD）7.73（2H, d, J 8
.6 Hz）, 7.73（1H, s）, 7.27（2H, d, J 8.6 Hz）, 7.06（1H, s）, 5.28（1H
, m）, 5.07および4.62（1H, br）, 4.23（2H, q）, 4.00（3H, s）, 3.97（3H,
s）, 3.35（1H, m）, 3.05（1H, m）, 1.40（6H, d, J 6.2 Hz）, 1.30（3H, t
, J 7.3 Hz）。
【０２６２】例71 （S）−3−｛4−〔（3−クロロ−6,7−ジメトキシ−4−キナゾリニル）アミノ〕 フェニル｝−2−〔（2−N,N−ジエチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテ−1−
ニル）アミノ〕プロパン酸エチル 例70の化合物から例57の化合物と同様の方法で調製した。δH（CD3OD）7.72（1H
,s）, 7.70（2H,ｄ,J8.6Hz）, 7.29（2H,d,J8.6Hz）, 7.04（1H,s）, 5.33（1H,
dd）, 4.25（2H,q、J7.1Hz）, 3.99（3H,s）, 3.96（3H,s）, 3.58（4H,br）, 3
.44（1H,dd）, 3.10（1H,dd）, 1.30（3H,t,J7.1Hz）, 1.20（6H,t,J7.2Hz）。
【０２６３】例72 （S）−3−｛4−〔（3−クロロ−6,7−ジメトキシ−4−キナゾリニル）アミノ〕 フェニル｝−2−〔（2−N,N−ジエチルアミノ−シクロブテ−1−ニル）アミノ〕 プロパン酸 例71の化合物から例58の化合物と同様の方法で調製した。δH(d6DMSO) 7.86（1
H,s）, 7.65（2H,d,J8.6Hz）, 7.31（2H,d,J8.6Hz）, 7.16（1H,s）, 5.15（1H,
m）, 3,97（3H,s）, 3,95（3H,s）, 3.53（4H,m）, 3.20（1H,m）, 3.13(1H,m), 1.50（6H,t,J7.1Hz）, m/z(ES+)554(MH+)。
【０２６４】例73 （S）−3−｛4−〔（6,7−ジメトキシー4−キナゾリニル）アミノ〕フェニル｝
−2−（2−t−ブチル−3,4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）プロパン酸
例69の化合物から例58の化合物と同様の方法で調製。δH（DMSO d6,370K）8.40
(1H,s), 7.94（1H,d,J9.2Hz）, 7.83（1H,s）, 7.58（2H,d,J8.5Hz）, 7.14（2H
,d,J8.6Hz）, 7.14（1H,s）, 4.96−4.90（1H,m）, 3.89（3H,s）, 3.87（3H,s
）, 3.22（1H,dd,J14.1,4.5Hz）, 3.04（1H,dd,J14.0,10.2Hz）, 1.17（9H,s）, m/z(ES+,70V)505(MH+)。
【０２６５】例74 （S）−3−｛4−〔（5−メチル−4−キナゾリニル）アミノ〕フェニル｝−2−〔 （2−イソプロポキシ−3,4−ジオキソシクロブテ−1−ニル）アミノ〕プロパン
酸エチル 中間体38（800mg, 2.3mmol）及び3,4−ジイソプロポキシー3−シクロブテン−1,
2−ジオン（453mg, 1当量）を無水MeOH（5ml）中室温で17時間攪拌した。溶媒を
減圧下に除去し、残留物をカラムクロマトグラフ（シリカ、75:25 EtOAc-イソ
ヘキサン）で精製して、表題化合物を得た。δH（DMSO d6,350K）8.70（幅広い
シグナル）, 8.50(1H,s), 7.60(4H,m), 7.30(1H,d,J7.0Hz), 7.20(2H,d,J8.4Hz)
, 5.20(1H,m), 5.60(1H,broad s), 4.20(2H,m), 3.20(1H,m), 3.10(1H,m), 3.00
(3H,s), 1.30(6H,d,J6.2Hz), 1.20(3H,m), m/z(ES+,70V)489(MH+)。
【０２６６】例75 （S）−3−｛4−〔（5−メチル−4−キナゾリニル）アミノ〕フェニル｝−2−〔 （2−N,N−ジメチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテ−1−ニル）アミノ〕プロ パン酸エチル 例74の化合物（250mg, 0.5mmol）及びN,N−ジメチルアミンを無水MeOH（5ml）
中室温で17時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をカラムクロマトグラ
フ（シリカ、EtOAcから95%EtOAc：5%MeOH）にかけオフホワイト個体として表題
化合物（200mg）を単離した。δH（DMSO d6）8.60（1H,s）, 8.50（1H,s）, 7.
80（1H,d,J9.1Hz）, 7.60（4H,m）, 7.40（1H,d, J 7.0Hz）, 7.20（2H,d, J 6.
8Hz）, 5.20（1H,m）, 4.00（1H,m）, 3.70（3H,s）, 3.50（4H, 幅広いシグナ
ル）, 3.20（1H,m）, 3.00（1H,m）, 2.90（3H,s）, 1.20（6H,m）, m/z(ES+,70
V)488(MH+)。
【０２６７】例76 （S）−3−｛4−〔（5−メチル−4−キナゾリニル）アミノ〕フェニル｝−2−〔 （2−N,N−ジメチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテ−1−ニル）アミノ〕プロ パン酸 例75の化合物（190mg, 0.38mmol）及び水酸化リチウム・1水加物(19mg)を、MeOH
(3ml)、THF(1.5ml)及び水（1.5ml）の混合溶媒中17時間攪拌した。溶媒を減圧下
除去し、残留物を水に溶かし、溶液を塩酸で中和し、減圧下濃縮し、残留物をカ
ラムクロマトグラフ（シリカ、200:20:3:2 DCM:MeOH:AcOH:H2O）で精製して、
黄色個体として表題化合物を単離した。δH(DMSO d6,350K)8.50（１H,幅広いシ
グナル）, 7.70(3H,幅広いシグナル), 7.40−7.20（3H,m）, 5.10（1H,m）, 3.6
（4H,m）, 3.30（1H,m）, 3.10（1H,m）, 1.10（6H,t, J7.2Hz）, m/z(ES+,70V)
474(MH+)。 また、例74の化合物から例75及び76に記載したのと同様の方法で例77及び78の化
合物は調製した。
【０２６８】例77 (S)−3−｛4−〔（5−メチル−4−キナゾリニル）アミノ〕フェニル｝−2−〔
（2−N,N−ジ−n−プロピルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテ−1−ニル）アミ
ノ〕プロパン酸メチル δH(DMSO d6,350K)8.50（１H,broad s）, 7.80−7.60（4H,m）, 7.40（1H,m）,
7.30（2H,m）, 5.30（1H,m）, 3.70（3H,s）, 3.50（4H,m）, 3.40（1H,m）, 3.
20（1H,m）, 3.10（3H,s）, 1.60（4H,m）, 0.90（6H,t, J7.4Hz）m/z(ES+,70V)
516(MH+)。
【０２６９】例78 （S）−3−｛4−〔（5−メチル−4−キナゾリニル）アミノ〕フェニル｝−2−〔 2−N,N−ジ−n−プロピルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテ−1−ニル〕アミノ
〕プロパン酸 δH(DMSO d6,350K)8.70（1H,s）, 7.80（2H,m）, 7.70−7.40（3H,m）, 7.40（
2H,d, J8.5Hz）, 5.20（1H,m）, 3.60（4H,m）, 3.40（1H,m）, 3.20（1H,m）,
3.00（3H,s）, 1.50（4H,m）, 0.90（6H,t, J7.3Hz）, m/z(ES+,70V)502(MH+)。
【０２７０】例79 （S）−3−｛４−〔［6−（トリフルオロメトキシ）−4−キナゾリニル］アミノ 〕フェニル｝−2−〔（2−イソプロポキシ−3,4−ジオキソシクロブテ−1−ニル ）アミノ〕プロパン酸エチル 中間化合物43から例74と同様な方法で調製した。δH(DMSO d6,300K)9.20−9.00
（1H,m）, 8.70（2H,m）, 8.00（2H,m）, 7.80(2H, m), 7.30（2H,m）, 5.20（1
H,m）, 5.00（1H,m）, 4.50及び4.20（１H,2対のm）, 3.80（3H,m）, 3.30（1H,
m）, 3.00（1H,m）, 1.30（6H,m）, m/z(ES+,70V)545(MH+)。
【０２７１】例80 （S）−3−｛4−〔［6−（トリフルオロメトキシ）−4−キナゾリニル］アミノ
〕フェニル｝−2−〔（2−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテ− 1−ニル）アミノ〕プロパン酸メチル 例75に記載したのと同様な方法で例79の化合物から調製した。δＨ（CD3OD）8.5
0（1H,s）, 8.40（1H,s）, 7.90（1H,d, J 9.1Hz）, 7.80（1H,m）, 7.70（2H,d
,J8.6Hz）, 7.30（2H,d, J8.6Hz）, 5.50（1H,m）, 3.80（3H,s）, 3.60（4H,幅
広いシグナル）, 3.50（1H,m）, 3.10（1H,m）, 1.20（6H,t,J7.2Hz）, m/z(ES+ ,70V)544(MH+)。
【０２７２】例81 （S）−3−｛4−〔［6−（トリフルオロメトキシ）−4−キナゾリニル］アミノ
〕フェニル｝−２−〔（2−ジエチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテ−1−ニ
ル）アミノ〕プロパン酸 例76に記載したのと同様の方法で例80の化合物から調製した。δH(DMSO ,340K
）9.80(bd,s), 8.60(2H,m), 8.00−7.70(4H,m), 7.30(2H,d), 5.20(1H,m), 3.50
(4H,m), 3.30(1H,m), 3.10(1H,m), 1.20(6H,t,J7.1Hz), m/z(ES+,70V)544(MH+)
。
【０２７３】例82 (S)−3−｛4−〔［6−（トリフルオロメトキシ）−4−キナゾリニル］アミノ〕 フェニル｝−2−［（2−N,N−ジ−n−プロピルアミノ−3,4−ジシクロブテ−1− ニル）アミノ］プロパン酸メチル 例75に記載したと同様の方法で例79の化合物から調製した。δＨ（CD3OD）8.50
（1H,s）, 8.40（1H,幅広いシグナル）, 7.90（1H,d,J9.2Hz）, 7.85−7.70（3H
,m）, 7.30（1H,d,J8.5Hz）, 5.40（1H,m）, 3.80（3H,s）, 3.60（5H,幅広いシ
グナル）, 3.10（1H,m）, 1.60（4H,m）, 0.90（3H,t,J7.4Hz）, m/z(ES+,70V)5
86(MH+)。
【０２７４】例83 （S）−3−｛4−〔［6−（トリフルオロメトキシ）−4−キナゾリニル］アミノ
〕フェニル｝−2−［（2−N,N−ジ−n−プロピルアミノ−3,4−ジオキソシクロ
ブテ−1−ニル）アミノ］プロパン酸 例76に記載したと同様な方法で例82の化合物から調製した。δH(DMSO d6,350K)9
.70（幅広いシグナル）, 8.60（2H,m）, 7.90（1H,d,J9.2Hz）, 7.70（3H,m）,
7.30（2H,d,J8.0Hz）, 5.20（1H,m）, 3.50（4H,m）, 3.30（1H,m）, 3.20（1H,
m）, 1.60（4H,m）, 0.90（3H,t,J7.4Hz）, m/z(ES+,70V)572(MH+)。
【０２７５】 例84から89の化合物はN-BOC-L-tyrosine メチルエステル及び該当するキナゾリ
ンから中間体8を調製するために記載したのと同様な方法で調製し、その後例56
から58にするために記載したのと同様な方法で誘導した。
【０２７６】例84 （S）−3−[4−（6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ）フェニル]−２
−（2−N,N-ジエチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）プロ
パン酸メチル δH（CDCl3）8.57(1H,s), 7.54(1H,s), 7.33(1H,s), 7.25−7.17(5H,m), 5.55−
4.9(1H,m), 4.07(6H,s), 3.83(3H,s), 3.55−3.4(5H,m), 3.31 (1H,dd, J9.0, 5.5Hz), 1.25(6H,t, J7.2Hz), m/z(ES+,70V)535(MH+)。
【０２７７】例85 (S)−3−｛4−〔（6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル）オキシ〕フェニル｝
−2−｛［2−N,N−ジエチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテ−1−ニル］アミ
ノ｝プロパン酸 δH(d6 DMSO,370K)8.58（1H,s）, 7.64（1H,s）, 7.44−7.40（3H,m）, 7.28（
2H,d, J8.5Hz）, 5.23(1H,br ｓ), 4.06(3H,s), 4.04(3H,s), 3.66−3.56(4H,m)
, 3.39(1H, dd,J14.1, 4.6Hz), 3.21(1H,dd,J14.1, 9.6Hz), 1.22(6H,t,J7.1Hz)
, m/z(ES+,70V)521(MH+)。
【０２７８】例86 （S）−3−［4−（6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ）フェニル］−２−
（２−N,N−ジ−n−プロピルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテ−１−ニルアミ
ノ）プロパン酸メチル δH（CDCl3）8.62（1H,s）, 7.95（２H,d,J9.0Hz）, 7.59−7.54（2H,m）, 7.26
−7.18（3H,m）, 5.47−5.42（1H,m）, 5.30（1H,d,J8.4Hz）, 3.99（3H,s）, 3
.83（3H,s）, 3.60−3.10（6H,m）, 1.67−1.60（4H,m）, 0.92（6H,t,J7.4Hz）
, m/z(ES+,70V)533(MH+)。
【０２７９】例87 （S）−3−［4−（6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ）フェニル］−2−（ 2−N,N−ジ−n−プロピルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテ−1−イルアミノ）
プロパン酸 δH(d6 DMSO)8.57（1H,s）, 7.92（1H,d,J10.0Hz）, 7.65（2H,d,J7.3Hz）, 7.
37（2H,d,J8.7Hz）, 7.24（2H,d,J8.6Hz），7.09（１H,br s）, 5.13(1H,br s)
,3.98（3H,s）, 3.59−3.39(4H,m), 3.35（1H,dd,J14.5,5.0Hz）, 3.17（1H,dd, J 14.1,9.4Hz）, 1.67−1.50（4H,m）, 0.87（6H,t,J7.3Hz）, m/z(ES+,70V)519(
MH+)。
【０２８０】例88 （S）−3−［4−（6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ）フェニル］−２−
（２−n−プロピルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテ−１−ニルアミノ）プロパ ン酸 δH(d6 DMSO,370K）8.59（1H,s）, 7.92（1H,d,J9.8Hz）, 7.65（2H,d,J7.3Hz
）, 7.35−7.24（5H,m）, 4.97（1H,br s）, 3.99（3H,s）, 3.50（2H,t,J6.3H
z）, 3.29（1H,dd,J14.0,5.4Hz）, 3.13（1H,dd,J14.1,7.4Hz), 1.58（2H,dd,J1
4.2,7.1Hz）, 0.92（3H,t,J7.4Hz）, m/z(ES+,70V)477(MH+)。
【０２８１】例89 （S）−3−［4−（メトキシキナゾリン−4−イルオキシ）フェニル］−2−（2− N,N−ジエチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテ−1−イルアミノ）プロパン酸
δH(DMSO,370K）8.58（1H,s）, 7.92（1H,d,J9.9Hz）, 7.65（2H,d,J4.7Hz）, 7
.39（2H,d,J8.5Hz）, 7.25（2H,d,J8.8Hz）, 5.21（1H,br s）, 3.98（3H,s）, 3.6−3.5（4H,m）, 3.34（1H,dd,J14.2,5.1Hz）, 3.17（1H,dd,J14.1,9.9Hz）, 1.17（6H,t,J7.1Hz）, m/z(ES+,70V) 461(MH+)。
【０２８２】例90 （S）−3−［4−（イソキノリン−1−イルアミノ）フェニル］−2−［（2−イソ プロポキシ−3,4−ジオキソシクロブテ−１−ニル）アミノ］プロパン酸エチル
中間体10（426mg, 1.27mmol）及び3,4−ジイソプロポキシ−3−シクロブテン−
1,2−ジオン（301mg, 1.52mmol）の無水エタノール（5ml）溶液を窒素気流下に
40℃で18時間攪拌した。揮発成分を減圧下に除去し次いで残留物をクロマトグラ
フ（SiO2;25−50%EtOAc/ヘキサン）にかけて淡橙色の泡状物質として表題化合物 （585mg,97%）を得た。δH（CDCl3）8.04（1H,d,J5.8Hz）, 7.98（1H,d,J8.4Hz
）, 7.72（1H,d,J7.8Hz）, 7.62（1H,不明瞭なm）, 7.61（2H,d,J8.3Hz）, 7.52
（1H,app.t,J7.0Hz）, 7.35（1H,br s）, 7.12−7.08(3H,m), 6.60,6.03,5.13
及び4.59（合計1H, m）, 5.32(1H,m), 4.24(2H,q,J7.1Hz), 3.25−3.01(2H,br
m), 1.39(6H,d,J6.1Hz), 1.30(3H,t,J7.1Hz), m/z(ES+,70V) 474(MH+)。
【０２８３】例91 (S)−3−［4−（イソキノリン−1−イルアミノ）フェニル］−2−｛[2−N,N-ジ エチルアミノ−3,4−ジオキソ−1−シクロブテニル]アミノ｝プロパン酸エチル
例90の化合物（585mg,1.24mmol）及びジエチルアミン（181mg,225μl,2.48mmol
）の無水エタノール（2ml）溶液を窒素気流下に50℃で18時間加熱した。揮発性
分を減圧下に除去してくすんだ橙色泡状物質として表題化合物（520mg）を得た
。δH（CDCl3）8.05(1H,d,J5.8Hz), 7.96(1H,d,J8.3Hz), 7.75(1H,d,J7.6Hz), 7
.65(1H,m), 7.63 (2H,d,J8.5Hz), 7.55(1H,app.t,J7.0Hz), 7.23(1H,br s), 7
.11(1H,m), 7.10(2H,d,J8.5Hz), 5.39(1H,narrow m), 4.25(2H,q,J7.1Hz), 3.6
5−3.35(4H,br m), 1.32(3H,t,J7.1Hz), 1.22(6H,t,J7.2Hz), m/z(ES+,70V) 4
87(MH+)。
【０２８４】例92 (S)−3−［4−（イソキノリン−1−イルアミノ）フェニル］−2−｛［2−N,N−
ジエチルアミノ−3,4−ジオキソ−１−シクロブテニル］アミノ｝プロパン酸
例91（510mg，1.05mmol）及びLiOH・H2O（53mg,1.26mmol）の水（8ml）及びジオ
キサン（8ml）の溶液を室温で1.5時間攪拌。数滴のAcOHを加えて揮発成分を減圧
で除去した。残留物をクロマトグラフで分離［シリカ、DCM（200−120）、MeOH(
20)、AcOH(3)、H2O(2)］。含水MeOHから凍結乾燥して淡黄色不定形固体として表 題化合物 (230mg, 48%)を得た。δH(d6 DMSO）9.07（1H,br s）, 8.49（1H,d,J 8.3Hz）, 7.95（1H,d,J5.7Hz）, 7.79−7.75（3H,m's）, 7.70−7.64（2H,m's）
, 7.58（1H,td,J8.3,1.3Hz）, 7.20（2H,d,J8.4Hz）, 7.13（1H,d,J5.6Hz）, 5.
11（1H,m）, 3.65−3.38（4H,br m）, 3.22（1H,dd,J13.9,4.0Hz）, 2.99（1H,
dd,J13.9,11.0Hz）, 1.09（6H,t,J7.0Hz）, m/z(ES+,70V) 459(MH+)。
【０２８５】例93 （3S）−3−｛4−[（tert−ブトキシカルボニル）アミノ]フェニル｝−3−{(2− イソプロポキシ−3,4−ジオキソシクロブテ−1−ニル)アミノ}プロパン酸エチル 中間体12（190mg, 0.62mmol）のMeOH溶液に3,4−ジイソプロポキシ−3−シクロ
ブテン−1,2−ジオン（122mg）及びN−メチル−モルフォリン（0.1ml）加えて室
温で16時間攪拌した。溶媒を除去し、生成物をカラムクロマトグラフ（SiO2;CH2 Cl2/MeOH 20:1）で精製し、白色泡状物質として表題化合物（176mg,64%）を得
た。δH(DMDO)7.41(2H,d,J8.6Hz), 7.24(2H,d,J8.6Hz), 5.29(1H,m), 5.25(1H,s
eptet,J6.2Hz), 4.06(2H,q,J7.1Hz), 2.99(1Hdd,J15.8,8.8Hz), 2.86(1H,dd,J15
.8,6.0Hz), 1.40(3H,d,J6.2Hz), 1.36(3H,d,J6.2Hz), 1.16(3Ht,J7.1Hz), m/z(E
SI,70V) 469(MNa+)。
【０２８６】例94 (3S)−3−（４−アミノフェニル）−3−［（2−イソプロポキシ−3,4−ジオキ
ソシクロブテ−1−ニル）アミノ］プロパン酸エチル 例93の化合物(176mg,0.39mmol)をEtOAc(10ml)に溶解しHClガスを吹き込み泡立て
た。反応混合物は2時間攪拌して溶媒を除去して表題化合物を油状物質として得
た（130mg,0.34mmol,87%）。δH(DMSO 360K)7.38(2H,d,J8.5Hz), 7.21(2H,d,J8
.5Hz), 5.30(1H,br m), 5.25(1H,septet,J6.2Hz), 4.08(2H,q,J7.1Hz), 2.99(1
H,dd, J15.8, 8.8Hz), 2.85(1H,dd,J15.8,6.0Hz), 1.40(3H,d,J6.2Hz), 1.36(
3H,d, J6.2Hz), 1.15(3H,t,J7.1Hz)。
【０２８７】例95 (3S)−3−｛4−（3,5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキアミド）フェニル｝−3 −[(2−イソプロポキシ−3,4−ジオキソシクロブテ−１−ニル)アミノ]プロパン 酸エチル 例94の化合物（max 2mmol）をDCM(５ｍｌ)及びN-メチルモルフォリン（1当量）
に溶解し0℃に冷却し、3,5−ジクロロイソニコチノイルクロリド（463mg）を加
えて室温で16時間攪拌し、重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応を止めた。有機溶
媒層を希塩酸、水で洗い、乾燥（Na2SO4）、濾過し、溶媒除去。生成物をカラム
クロマトグラフ（SiO2;CH2Cl2/MeOH 20:1）で精製し表題化合物（636mg,61%)を
油状物質として得た。δH(DMSO 390K)10.47（1H,brs）, 8.69（2H,s）, 7.62（
2H,d,J8.4Hz）, 7.39（2H,d,J8.4Hz）, 5.38（1H,m）, 5.25（1H,septet,J6.1Hz
）, 4.10（2H,q,J7.1Hz）, 3.05（1H,dd,J15.8,8.6Hz）, 1.42（3H,d,J6.1Hz）,
1.38（3H,d,J6.1Hz）,1.18（3H,t,J7.1Hz）, m/z(ES+,70V) 522(MH+)。
【０２８８】例96 （3S）−3−［4−（3,5−ジクロロピリジ−4−イルカルボキサミド）フェニル］ −3−｛[2−N,N−ジエチルアミノ−3,4−ヂオキソ−1−シクロブテニル]アミノ
｝プロパン酸エチル 例95の化合物（318mg,0.61mmol）をMeOH(5ml)及びジエチルアミン（0.13ml）に
溶解した。溶液を16時間攪拌して生成した白色沈殿を濾過により分離し、乾燥し
て表題化合物（247mg,78%）を白色固体として得た。δH(DMSO 370K) 10.93(1H
,br s), 8.78（2H,s）, 7.61(2H,d,J9.0Hz), 7.41(2H,d,J9.0Hz), 5.83(1H,m),
3.59(3H,s), 3.53(4H,br m), 3.08(1H,dd,J16.0,9.0Hz), 2.95(1H,dd,J16.0,6
.0Hz), 1.10(6H,t, J6.0Hz), m/z(ES+,70V) 521(MH+)。
【０２８９】例97 (3S)−3−｛4−（3,5−ジクロロピリジ−4−イル−カルボキサミド）フェニル｝ −3−｛［2−N,N−ジエチルアミノ−3,4−ジオキソ−1−シクロブテニル］アミ
ノ｝プロパン酸 例96の化合物（235mg,0.45mmol）をTHF(5ml)及び水(5ml)に溶解し水酸化リチウ
ム（21mg）を加えた。溶液を室温で3時間攪拌し、溶媒を減圧で除去した。残留
物を水（10ml）に溶解し、希塩酸でｐH2とし、生じた白色沈殿を乾燥して表題化 合物 （198mg,0.39mmol,87%）を得た。δH(DMSO 390K) 10.43（1H,br s）, 8.
69（2H,s）, 7.60（2Hd,J8.5Hz）, 7.45（2H,d,J8.5Hz）, 7.29（1H,br s）, 5
.82（1H,m）, 3.60（2H,q,J7.0Hz）, 3.58（2H,q,J7.0Hz）, 3.02（1H,dd,J15.8
,8.2Hz）, 2.90（1H,dd,J15.8,6.1Hz）, 1.20（6H,t,J7.0Hz）, m/z(ES+,70V)
507(MH+)。Chirobiotic Tカラム、流動相MeOH/0.6%HOAcを用いたキラルHPLC分
析では5.58分に流出するシングルピークであった。
【０２９０】例98 （3R）−3−｛4−（3,5−ジクロロピリジ−4−イルカルボキサミド）フェニル｝ −3−｛[2−N,N−ジエチルアミノ−3,4−ジオキソ−1−シクロブテニル]アミノ
｝プロパン酸 該当するキラルアミンを用いて（S）−エナンチオマーである実施例97と同じル
ートで調製した。Chirobiotic Tカラム、流動相MeOH/0.6%HOAcを用いたキラルH
PLC分析では6.54分に流出するシングルピークであった。
【０２９１】例99 (3R)−3−［（2−イソプロポキシ−3,4−ジオキソシクロブテ−1−ニル）アミ
ノ］−3−｛4−[(6,7−ジメトキシ−4−キナゾリニル)オキシ]フェニル｝プロパ ン酸メチル 中間体16（580mg,1.38mmol）をMeOH（6ml）及びDIPEA（0.53ml）に溶解し3,4−
ジイソプロポキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン(300mg)を加えた。溶液を16
時間攪拌し、溶媒を除去。残留物をカラムクロマトグラフ（SiO2;CH2Cl2/MeOH
50:1）で精製して表題化合物(539mg,75%)を黄色油状物質として得た。δH(DMSO
350K) 8.99（1H,br m）, 8.54（1Hs）, 7.57（1H,s）, 7.49（2H,d,J8.6Hz
）, 7.38（1H,s）, 7.32（2H,d,J8.6Hz）, 5.40（1H,m）, 5.27（1H,septet,J6.
2Hz）, 4.01（3H,s）, 3.98（3H,s）, 3.64（3H,s）, 3.10（1H,dd,J16.1,5.8Hz
）, 2.97（1H,dd,J16.1,5.8Hz）, 1.42（3H,d,J6.2Hz）, 1.38（3H,d,J6.2Hz）,
m/z(ES+,70V) 522(MH+)。
【０２９２】例100 （3R）−3−｛[2−N,N−ジエチルアミノ−3,4−ジオキソ−1−シクロブテニル]
アミノ｝−3−{4−［（6,7−ジメトキシ−4−キナゾリニル）オキシ］フェニル} プロパン酸メチル 例99の化合物（285mg,0.51mmol）をMeOH（3ml）及びジエチルアミン（0.1ml）に
溶解した。この溶液を16時間攪拌して白色沈殿を得た。沈殿を濾過、乾燥し表題 化合物 （177mg,65%）を白色固体として得た。δH(DMSO 370K) 8.55（1H,s）,
7.59（1H,s）, 7.54（2H,d,J8.5Hz）, 7.32（1H,s）, 7.30（2H,d,J8.5Hz）, 5.
94（1H,m）, 4.02（3H,s）, 3.99（3H,s）, 3.64（3H,s）, 3.60（4H,septet,J7
.1Hz）, 3.15（1H,dd,J15.7,8.9Hz）, 3.03（1H,dd,J15.7,5.9Hz）, 1.19（6H,t
,J7.1Hz）, m/z(ES+,70V) 535(MH+)。
【０２９３】例101 （R）−3−｛[2−N,N−ジエチルアミノ−3,4−ジオキソ−1−シクロブテニル]ア ミノ｝−3−{4−［（6,7−ジメトキシ−4−キナゾリニル）オキシ］フェニル}プ ロパン酸 例100の化合物（170mg,0.32mmol）をTHF(2ml)及び水（2ml）に溶解し水酸化リチ
ウム（20mg）を加えた。溶液を室温で3時間攪拌し、溶媒を除去。残留物を水(10
ml)に溶解し、希塩酸でｐH2にして、白色沈殿（42mg,25%）を得、濾過、乾燥し
た。δH(DMSO 400K) 8.56（1H,s）, 7.60（1H,s）, 7.54（2H,d,J8.6Hz）, 7.
39（1H,s）, 7.31（2H,d,J8.6Hz）, 5.90（1H,m）, 4.03（3H,s）, 3.99（3H,s
）3.62（2H,q,J7.1Hz）, 3.60（2H,q,J7.1Hz）, 3.06（1H,dd,J15.8,8.2Hz）, 2
.95（1H,dd,J15.8,6.1Hz）, 1.21（3H,t,J7.1Hz）, m/z(ES+,70V) 521(MH+)。
【０２９４】例102 （R）−3−｛（2−イソプロポキシ−3,4−ジオキソ−1−シクロブテニル）アミ
ノ−3−｛4−（2,6−ナフチリジン−1−イルアミノ）フェニル｝プロパン酸エチ ル 中間体23（178mg,0.53mmol)をMeOH（5ml）及びDIPEA（0.2ml）に溶解し、3,4−
ジイソプロポキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン（126mg）を加えて室温で16
時間攪拌した。溶液を濃縮し、DCM(20ml)に溶解し、水で洗浄、乾燥（Na2SO4）
、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフ（SiO2,CH2Cl2/MeOH 50
:1）にかけ、表題化合物（150mg,60%）を油状物として得た。δH(DMSO 370K)
9.21（1H,s）, 9.09（1H,br s）, 8.70（1H,br m）, 8.65（1H,d,J5.9）8.33
（1H,d,J5.9Hz）, 8.16（1H,d,J5.7Hz）, 7.87（2H,d,J8.5Hz）, 7.35（2H,d,J8
.5Hz）, 7.28（1H,d,J5.7Hz）, 5.37（1H,m）, 5.27（1H,septet,J6.2Hz）, 4.1
0（2H,qd,J7.1,0.4Hz）, 3.05（1H,dd, J15.8,8.9Hz）, 2.93（1H,dd,J15.8,5.
9Hz）, 1.43（3H,d,J6.2Hz）, 1.39（3H,d,J6.2Hz）, 1.18（3H,t,J7.1Hz）, m/
z(ES+,70V) 475(MH+)。
【０２９５】例103 （3R）-3-｛（2-N,N-ジエチルアミノ−3,4−ジオキソ−1−シクロブテニル）ア
ミノ｝−3−[4−(2,6−ナフチリジン−1−イルアミノ)フェニル]プロパン酸メチ ル 例102の化合物（145mg,0.3mmol）をMeOH（2ml)中ジエチルアミン（0.07ml)と室
温で16時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフ（SiO2,CH2 Cl2/MeOH 100:1）で精製し、表題化合物（140mg,98%）を黄色油状物として得た
。δH(DMSO 370K) 9.21（1H,s）, 9.08（1H,br s）, 8.65（1H, d, J5.9Hz）
, 8.33（1H,d,J5.9Hz）, 8.16（1H,d,J5.7Hz）, 7.86（2H,d,J8.5Hz）, 7.40（2
H,d,J8.5Hz）, 7.27（1H,d,J5.7Hz）, 5.87（1H,m）, 3.63（3H,s）3.59（2H,q, J 7.1Hz）, 3.57（2H,q,J7.1Hz）, 3.12（1H,dd,J15.6,8.8Hz）, 2.99（1H,dd,J1
5.6,6.0Hz）, 1.21（3H,t, J7.1Hz）, 1.18（3H,t,J7.1Hz）, m/z(ES+,70V) 4
74(MH+)。
【０２９６】例104 （3R）−3−｛（2−N,N−ジエチルアミノ−3,4−ジオキソ−1−シクロブテニル
）アミノ｝−3−[4−（2,6−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル]プロパ
ン酸 例103の化合物（140mg,0.29mmol）をTHF（1ml）及び水（1ml）に溶解し、水酸化
リチウム（18mg）を加えた。溶液を室温で90分間攪拌し、減圧下に濃縮した。残
留物を水に溶解し、希塩酸で徐々にｐH4.5とし、黄色沈殿を得、これを濾過、乾
燥して表題化合物（60mg）を得た。δH(DMSO 350K) 9.22（1H，d，J0.8Hz）,
8.66（1H，d，J5.8Hz）, 8.36（1H，dd，J5.9，0.8Hz）, 8.15（1H，d，J5.8Hz
）, 7.84（2H，d，J8.5Hz）, 7.40（2H，d，J8.5Hz）, 7.29（1H，d，J5.8Hz）,
5.83（1H，m）, 3.59（2H，q，J7.1Hz）, 3.57（2H，q，J7.1Hz）, 3.02（1H，
dd，J15.7，8.8Hz）, 2.90（1H，dd，J15.7，5.9Hz）, 1.18（6H，t，J7.1Hz）,
m/z(ES+,70V) 460(MH+)。 以下の誘導体化された樹脂は、固相合成による発明の化合物を調製するために作
製した。
【０２９７】（Ｓ）−3−（4−アミノフェニル）−2−（9−フルオレニルメトキシカルボニル アミノ）プロパン酸を結合した樹脂（1） Paramax Wang 樹脂（Advanced Chemtech, 10g, 1.0mmol/g, 10mmol当量）
にDMF(150ml)中N-α−FMOC−4−ニトロ−L−フェニルアラニン（22g, 50mmol）
、2,6−ジクロロベンゾイルクロリド（7.0ml,50mmol）及びピリヂン（4.0ml,50m
mol）を加え、混合物を窒素気流下室温で24時間攪拌した。樹脂を濾過し、DMF及
びDCM洗浄し、次いで樹脂の未反応部位をDMF中室温で30分間無水酢酸で処理し塞
いだ。樹脂を濾過し、前と同様に洗浄し、次いで１M塩化スズ2水和物のDMF溶液(
100ml)室温で12時間処理した後、DMF及びDCMで洗浄して誘導体化した樹脂(1)を
得た。
【０２９８】(S)−3−［4−（3,5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］−2− アミノプロパン酸を結合した樹脂（2） 上記方法で得た誘導体化した樹脂（1）をDCM（50ml）中で膨潤させた後、DIPEA
（5.1ml,29mmol）及び3,5−ジクロロピリジン−4−カボニルクロリド（6.2ml,29
mmol）を加えて窒素気流下室温で12時間攪拌した。樹脂をまえと同様に洗浄した
後、20%ピペリジンDMF溶液（100ml）で室温30分間処理し、次いでDMF及びDCMで
充分に洗浄して誘導体化した樹脂（2）を得た。
【０２９９】（S）−3−［4−（3,5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］−2 −（２−メトキシ−3,4−ジオキソシクロブテ−１−ニルアミノ）プロパン酸を
結合した樹脂（3） 上記方法により得た誘導体化した樹脂（2）をDMF（100ml）中で3,4−ジメトキシ
−3−シクロブテン−1,2−ジオン（4.1g,29mmol)と12時間70℃処理し、次いで濾
過、DMF及びDCMで洗浄して誘導体化した樹脂（3）を得た。
【０３００】（RS）−3−［4−（3,5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 3−（2−メトキシ−3,4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）プロパン酸を結 合した樹脂（4） 誘導体化した樹脂（4） は、誘導体化した樹脂（3）と同様の方法で、（RS）−3
−（9−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−3−（4−ニトロフェニル）
プロパン酸から調製した。後者は次のように調製した：（RS）−3−アミノ−3−
（4−ニトロフェニル）プロパン酸［D.M.Kalvin and R.W.Woodward, J.Org.C
hem.（1985）50,2259］(3.2g,15mmol)の10%炭酸ナトリウム水溶液（60ml）及び1
,4−ジオキサン（30ml）冷（０℃）溶液に少量ずつ９−フルオレニルメトキシカ
ルボニル−N−ヒドロキシコハク酸イミド（5.6g,17mmol）の1,４−ジオキサン（
15ml）溶液を加え、混合物を室温で12時間攪拌した。混合物を水（300ml）の中
に注ぎ、水層をEt2Oで3回洗浄した。水層を固体クエン酸で中和し、Et2Oで抽出
した。有機層を合わせて乾燥し（MgSO4）,濃縮して残る黄色油状物をヘキサンと
EtOAcで処理して（RS）−3−（9−フルオレニルメトキシーカルボニルアミノ）
−3−（4−ニトロフェニル）プロパン酸を黄色固体として得た（1.8ｇ）；m/z(E
S+,70V) 432。
【０３０１】（Ｓ）−3−（4−アミノフェニル）−2−（2−プロピルアミノ−3,4−ジオキソ
シクロブテ−１−ニルアミノ）プロパン酸を結合した樹脂（５） Paramax Wang 樹脂（Advanced Chemtech, 10g, 1.0mmol/g, 10mmol当量）
にDMF(150ml)中N-α−FMOC−4−ニトロ−L−フェニルアラニン（22g, 50mmol）
、2,6−ジクロロベンゾイルクロリド（7.0ml,50mmol）及びピリヂン（4.0ml,50m
mol）を加え、混合物を窒素気流下室温で24時間攪拌した。樹脂を濾過し、DMF及
びDCM洗浄し、次いで樹脂の未反応部位をDMF中室温で30分間無水酢酸で処理し塞
いだ。樹脂を濾過し、前と同様に洗浄した。一部（4g）を20%ピペリジンのDMF溶
液（100ml）で室温30分間処理し、次いで濾過、DMF及びDCMで洗浄した。樹脂を3
,4-ジメトキシ−3-シクロブテン−1,2−ジオン(1.9g,13.4mmol)でDMF(50ml)中で
70℃12時間処理し、次いで濾過し、DMF及びDCMで洗浄した。樹脂をDCM(10ml)及
びEtOH(40ml)で膨潤させ、プロピルアミン（1.6ml,19.2mmol）を加えた。混合物
を室温12時間攪拌し、次いで濾過し、DCMで充分に洗浄した。樹脂を1M塩化スズ2
水和物のDMF溶液(50ml)で室温8時間処理した後、DMF及びDCMで洗浄して誘導体化 した樹脂 (5)を得た。
【０３０２】ジエチルフォスフォノ−α−ジアゾ酢酸を結合した樹脂(6) Wang 樹脂（Advanced Chemtech, 1.0g, 0.7mmol/g, 0.7mmol当量）をジエ
チル−フォスフォノ酢酸(0.68g,3.5mmol)、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド
(0.55ml,3.5mmol)及び4−N,N−ジメチルアミノピリジン（0.09g,0.7mmol）でDCM
(5.0ml)中処理した。混合物を適当な温度で16時間攪拌した。樹脂を濾過し、D
MF,MeOH及びDCMで洗浄した。得られた樹脂（1.0g）を4−アセトアミノベンゼン
スルフォニルアジド（0.43g,1.86mmol)及びジアザビシクロ−ウンデカ−7−エン
(0.09g,0.62mmol)でアセトニトリル中適当な温度で16時間処理した。樹脂をDMF
、MeOH及びDCMで洗浄して誘導体化した樹脂（6）を得た。［FTIR(ATR)ｖmax2132
cm-1］
【０３０３】（S）−3−［4−（1−イソキノリルアミノ）フェニル］−2−（9−フルオレニル メトキシカルボニルアミノ）プロパン酸を結合した樹脂（7） Wang 樹脂（Advanced Chemtech, 3.0g, 0.7mmol/g, 2.1mmol当量）をDMF(5
0ml)中で(S)−3−［4−（1−イソキノリルアミノ）フェニル］−2−（9−フルオ
レニルメトキシカルボニルアミノ）プロパン酸 (3.3g,6.3mmol)、2,6−ジクロ
ロベンゾイルクロリド (1.5ml,10.5mmol)及びピリジン（0.8ml,10.5mmol）と処
理し、混合物を窒素気流下室温で24時間攪拌した。樹脂を濾過し、DMF及びDCMで
洗浄し、次いで樹脂の未反応部位を20%無水酢酸のDMF溶液で室温30分間処理して
塞いだ。樹脂を濾過し、前と同様に洗浄して誘導体化した樹脂（7）を得た。
【０３０４】（S）−3−［4−（１−イソキノリルアミノ）フェニル］−２−（２−メトキシ
−3,4−ジオキソシクロブテ−１−ニルアミノ）プロパン酸を結合した樹脂（8） 上記方法で得た誘導体化した樹脂（7）を20%ピペリジンのDMF溶液（100ml）で室
温30分間処理した後、DMF及びDCMで充分に洗浄した。樹脂を3,4−ジメトキシ−3
−シクロブテン−1,2-ジオン(4.7g,33mmol)でDMF（50ml）中70℃12時間処理し、
次いで前と同様に洗浄して誘導体化した樹脂（8）を得た。
【０３０５】（S）-3-（ベンゾイルフェニル）-2-（2-メトキシ−3,4-ジオキソシクロブテ−1 −ニル）アミノプロパン酸を結合した樹脂（9） N−α−FMOC−L-ベンゾイルフェニルアラニン Wang 樹脂（Advanced Chemtec
h、400mg，0.5mmol/g，0.2mmol当量）を20%ピペリジンのDMF溶液(5ml)で室温30
分間処理した後、濾過し、DMF及びDCMで充分に洗浄した。樹脂を3,4−ジメトキ
シ−3−シクロブテン−1,2−ジオン（200mg,1.4mmol）でDMF(5ml)中70℃12時間
処理し、次いで濾過し、前と同様に洗浄して誘導体化した樹脂(9)を得た。
【０３０６】HPLC-MS HPLC-MSはダイオードアレイ検出装置を装着したHewlett Packard 1100/MSD E
S 単一４重極システムにより次のいずれかの条件を用いて行った。条件A :Luna C18(2) 50×4.6mm(3μm粒子径) カラム、移動相は95%［20mMぎ酸
アンモニウム、ｐH3.5］、5%［0.1%ぎ酸アセトニトリル溶液］から10%［20mMぎ
酸アンモニウム、ｐH3.5］、90%［0.1%ぎ酸アセトニトリル溶液］へ3分間でグラ
ジエントして流し、その後2分間移動相の比を維持した。流速は0.8ml/分. また
は条件B : Luna C18(2) 50×2.0mm(3μm粒子径) カラム、移動相は95%［0.1%ぎ
酸水溶液］、5%［0.1%ぎ酸アセトニトリル溶液］から10%［0.1%ぎ酸水溶液］、9
0%［0.1%ぎ酸アセトニトリル溶液］へ2分間でグラジエントして流し、その後1分
間移動相の比を維持した。流速は0.8ml/分. MSはAPIエレクトロスプレイにより陽イオンモードにおいて70Vで、150から750am
uまでスキャンして測定した。
【０３０７】例105 （S）-3-［4-（3,5-ジクロロ−4-ピリジルカルボキサミド）フェニル］−2−（2 −シクロヘキシルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）プロパン 酸 誘導体化した樹脂 （3）（120mg）にDCM (0.2ml)、EtOH(0.8ml)及び1Mシクロヘ
キシルアミンのDCM溶液(0.5ml)を加えた。混合物を室温で12時間攪拌し、次いで
濾過し、DCMで繰り返し洗浄した。樹脂を60%トリフルオロ酢酸のDCM溶液(1.5ml)
を加えて、3時間攪拌して、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して粗生成物を得、
これをHPLCで精製して表題化合物(5mg)を得た。 HPLC-MS（条件A）保持時間3.5分 MH+ 531。
【０３０８】 以下の例106から179及び183から195の化合物は例105の化合物と同様の方法で、
それぞれ示した出発物質を使用して、調製した。アミンが塩として加えられた場
合には、1mol当量のDIPEAを加えた。
【０３０９】例106 (S)−3−［4−（3,5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］−2− ［2−（1−アダマンチルアミノ）−3,4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ］ プロパン酸 1−アダマンチルアミンから表題化合物(4mg)を得た。 HPLC-MS(条件A) 保持時間3.9分 MH+ 583。
【０３１０】例107 (S)−3−［4−（3.5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］−２
−［2−（2−メトキシエチルアミノ）−3,4−キオキソシクロブテ−1−ニルアミ ノ］プロパン酸 2−メトキシエチルアミンから表題化合物（10mg）を得た。 HPLC-MS(条件A) 保持時間3.1分 MH+ 507。
【０３１１】例108 （S）−3−［4−(3,5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド)フェニル−2−［ 2−（3−メトキシプロピルアミノ）−3,4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ ］プロパン酸 3−メトキシプロピルアミンから表題化合物(9mg)を得た。 HPLC-MS(条件A) 保持時間3.2分 MH+ 521。
【０３１２】例109 (S)−3−［4−（3,5−ジクロロ−4−ピリヂルカルボキサミド）フェニル］−２
−［2−（2−チエニルメチルアミノ）−3,4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミ ノ］プロパン酸 2−（アミノメチル）チオフェンから表題化合物（4mg）を得た。 HPLC-MS(条件A) 保持時間3.4分 MH+ 545。
【０３１３】例110 （S）−3−［4−（3,5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］−2 −［2−（4−モルフォリノエチルアミノ）−3,4−ジオキソシクロブテ−1−ニル アミノ］プロパン酸 Ｎ−（2−アミノエチル）モルフォリンから表題化合物(8mg)を得た。 HPLC-MS(条件A) 保持時間2.9分 MH+ 562。
【０３１４】例111 (S)−3−［4−（3,5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］−2− ［2−（3,4,5−トリメトキシベンジルアミノ）−3,4−ジオキソシクロブテ−1− ニルアミノ］プロパン酸 3,4,5−トリメトキシベンジルアミンから表題化合物（3mg）を得た。 HPLC-MS(条件A) 保持時間3.4分 MH+ 629。
【０３１５】例112 (S)−3−［4−（3,5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］−2− ［2−（1−ピペリジノエチルアミノ）−3,4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミ ノ］プロパン酸 1−（2−アミノエチル）ピペリジンから表題化合物（11mg）を得た。 HPLC-MS(条件A) 保持時間2.9分 MH+ 560。
【０３１６】例113 （S）−3−［4−（3,5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］−2 −｛2−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピルアミノ]−3,4−ジオキソ
シクロブテ−1−ニルアミノ｝プロパン酸 1−(3−アミノプロピル)−2−ピロリジノンから表題化合物（12mg）を得た。
HPLC-MS(条件A) 保持時間3.1分 MH+ 574。
【０３１７】例114 （S）−3−［4−（3,5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］−2 −［2−（3−フェニルプロピルアミノ）−3,4−ジオキソシクロブテ−1−ニルア ミノ］プロパン酸 3−フェニルプロピルアミンから表題化合物（8mg）を得た。 HPLC-MS(条件A) 保持時間3.7分 MH+ 567。
【０３１８】例115 （S）−3−［4−（3,5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］−2 −｛2−［3−（1−イミダゾリル）プロピルアミノ］−3,4−キオキソシクロブテ −1−ニルアミノ｝プロパン酸 Ｎ−（3−アミノプロピル）イミダゾールから表題化合物（9mg）を得た。 HPLC-MS(条件A) 保持時間2.8分 MH+ 557。
【０３１９】例116 （S）−3−［4−（3,5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］−2 −［2−ピペロニルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ］プロパ
ン酸 ピペロニルアミンから表題化合物（3mg）を得た。 HPLC-MS(条件A) 保持時間3.5分 MH+ 583。
【０３２０】例117 （S）−3−［4−（3,5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］−2 −［2−（１−ベンジル−４−ピペリジニルアミノ）−3,4−ジオキソシクロブテ −１−ニルアミノ］プロパン酸 ４−アミノ−１−ベンジルピペリジンから表題化合物（12mg）を得た。 HPLC-MS(条件A) 保持時間3.１分 MH+ 622。
【０３２１】例118 （S）−3−［4−（3,5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］−2 −［2−（2−ピペリジルメチルアミノ）−3,4−ジオキソシクロブテ−1−ニルア ミノ］プロパン酸 2−（アミノメチル）ピリジンから表題化合物（14mg）を得た。 HPLC-MS(条件A) 保持時間3.2分 MH+ 540。
【０３２２】例119 （S）−3−［4−（3,5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］−2 −（2−シクロペンチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）プ
ロパン酸 シクロペンチルアミンから表題化合物（8mg）を得た。 HPLC-MS(条件A) 保持時間3.4分 MH+ 517。
【０３２３】例120 （S）−3−［4−（3,5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］−2 −［2−（4−フェニルブチルアミノ）−3,4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミ ノ］プロパン酸 4−フェニルブチルアミンから表題化合物（4mg）を得た。 HPLC-MS(条件A) 保持時間3.8分 MH+ 581。
【０３２４】例121 （S）−3−［4−（3,5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］−2 −［2−（3−ピリジルメチルアミノ）−3,4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミ ノ］プロパン酸 3−（アミノメチル）ピリジンから表題化合物（7mg）を得た。 HPLC-MS(条件A) 保持時間3.0分 MH+ 540。
【０３２５】例122 （S）−3−［4−（3,5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］−2 −［2−（3,3−ジメチルブチルアミノ）−3,4−ジオキソシクロブテ−1−ニルア ミノ］プロパン酸 ３，３−ジメチルブチルアミンから表題化合物（7mg）を得た。 HPLC-MS(条件A) 保持時間3.６分 MH+ 533。
【０３２６】例123 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−［2−（3，4−ジクロロベンジルアミノ）−3，4−ジオキソシクロブテ−1−
ニルアミノ］プロパン酸 3，4−ジクロロベンジルアミンから表題化合物（11mg）を得た。 HPLC-MS(条件A) 保持時間3.8分 MH+ 607。
【０３２７】例124 （S）−3−［4−（3,5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］−2 −｛2−［2−（1−ピペラジニル）エチルアミノ］−3,4−ジオキソシクロブテ− 1−ニルアミノ｝プロパン酸 Ｎ−（2−アミノエチル）ピペラジンから表題化合物（5mg）を得た。 HPLC-MS(条件A) 保持時間2.8分 MH+ 561。
【０３２８】例125 （S）−3−［4−（3,5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］−2 −｛2−[2−(1−ピロリジニル)エチルアミノ]−3,4−ジオキソシクロブテ−1−
ニルアミノ｝プロパン酸 1−（2−アミノエチル）ピロリジンから表題化合物（9mg）を得た。 HPLC-MS(条件A) 保持時間2.9分 MH+ 546。
【０３２９】例126 （S）−3−［4−（3,5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］−
２−［2−（3−ヒドロキシプロピルアミノ）−3,4−ジオキソシクロブテ−1−ニ ルアミノ］プロパン酸 3−ヒドロキシプロピルアミンから表題化合物（4mg）を得た。 HPLC-MS(条件A) 保持時間3.0分 MH+ 507。
【０３３０】例127 （S）−3−［4−（3,5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］−2 −［2−（4−シクロヘキシルアニリノ）−3,4−ジオキソシクロブテ−1−ニルア ミノ］プロパン酸 4−シクロヘキシルアニリンから表題化合物（3mg）を得た。 HPLC-MS(条件A) 保持時間4.3分 MH+ 607。
【０３３１】例128 （S）−3−［4−（3,5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］−2 −［2−（4−モルフォリノアニリノ）−3,4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミ ノ］プロパン酸 4−モルフォリノアニリンから表題化合物（5mg）を得た。 HPLC-MS(条件A) 保持時間3.4分 MH+ 610。
【０３３２】例129 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサアミド）フェニル］ −2−（2−イソプロピルアミノ−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）
プロパン酸 イソプロピルアミンから表題化合物（2mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.3分 MH+ 491。
【０３３３】例130 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−（2−tert−ブチルアミノ−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）プ
ロパン酸 tert−ブチルアミンから表題化合物（1mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.39分 MH+ 505。
【０３３４】例131 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−（２−プロピルアミノ−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）プロパ ン酸 プロピルアミンから表題化合物（5mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.3分 MH+ 491。
【０３３５】例132 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−（2−ベンジルアミノ−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）プロパ
ン酸 ベンジルアミンから表題化合物（4mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.43分 MH+ 539。
【０３３６】例133 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−｛2−［3−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ］−3，4−ジオキソシクロブ
テ−1−ニルアミノ｝プロパン酸 3−（ジメチルアミノ）プロピルアミンから表題化合物（5mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間1.92分 MH+ 534。
【０３３７】例134 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−［2−（3−イソプロポキシプロピルアミノ）−3，4−ジオキソシクロブテ−1 −ニルアミノ］プロパン酸 3−イソプロポキシプロピルアミンから表題化合物（5mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.37分 MH+ 549。
【０３３８】例135 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−［2−（3−エトキシプロピルアミノ）−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニル アミノ］プロパン酸 3−エトキシプロピルアミンから表題化合物（5mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.3分 MH+ 535。
【０３３９】例136 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−｛2−[2−(3−インドリル)エチルアミノ]−3，4−ジオキソシクロブテ−1−
ニルアミノ｝プロパン酸 2−(3−インドリル)エチルアミンから表題化合物（1mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.15分 MH+ 592。
【０３４０】例137 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−（2−シクロブチルアミノ−3，4−キオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）プ
ロパン酸 シクロブチルアミンから表題化合物（4mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.35分 MH+ 503。
【０３４１】例138 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−（2−シクロプロピルアミノ−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）
プロパン酸 シクロプロピルアミンから表題化合物（5mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.26分 MH+ 489。
【０３４２】例139 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−｛2−[4−(1，2，3−チアジアゾール−4−イル)ベンジルアミノ]−3，4−キ
オキソシクロブテ−1−ニルアミノ｝プロパン酸 4−（１，２，３−チアジアゾール−4−イル）ベンジルアミンから表題化合物（
5mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.46分 MH+ 623。
【０３４３】例140 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−［2−（3−ニトロベンジルアミノ）−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルア ミノ］プロパン酸 塩酸3−ニトロベンジルアミンから表題化合物（4mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.46分 MH+ 584。
【０３４４】例141 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−｛2−[4−（メチルスルフォニル）ベンジルアミノ]−3，4−ジオキソシクロ
ブテ−1−ニルアミノ｝プロパン酸 塩酸4−（メチルスルフォニル）ベンジルアミンから表題化合物（1mg）を得た。
HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.31分 MH+ 617。
【０３４５】例142 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−｛2−[2−（ベンジルチオ）エチルアミノ]−3，4−ヂオキソシクロブテ−1− ニルアミノ｝プロパン酸 塩酸2−（ベンジルチオ）エチルアミンから表題化合物（7mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.56分 MH+ 599。
【０３４６】例143 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−｛2−[2−（4−ニトロフェニル）エチルアミノ]−3，4−ジオキソシクロブテ −1−ニルアミノ｝プロパン酸 塩酸2−（4−ニトロフェニル）エチルアミンから表題化合物（1mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.47分 MH+ 598。
【０３４７】例144 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−［2−（1−ピペリジニル）−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ］プ ロパン酸 ピペリジンから表題化合物（5mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.36分 MH+ 517。
【０３４８】例145 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−（2−モルフォリノ−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）プロパン
酸 モルフォリンから表題化合物（7mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.24分 MH+ 519。
【０３４９】例146 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−（2−チオモルフォリノ−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）プロ
パン酸 チオモルフォリンから表題化合物（1mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.36分 MH+ 535。
【０３５０】例147 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−（2−ジエチルアミノ−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）プロパ
ン酸 ジエチルアミンから表題化合物（4mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.34分 MH+ 505。
【０３５１】例148 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−［2−（1−ピロリジニル）−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ］プ ロパン酸 ピロリジンから表題化合物（2mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.29分 MH+ 503。
【０３５２】例149 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−［2−（4−エチル−1−ピペラジニル）―3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニ
ルアミノ］プロパン酸 1−エチルピペラジンから表題化合物（6mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間1.96分 MH+ 546。
【０３５３】例150 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−｛2−[4−（ヒドロキシプロピル）−1−ピペラジニル]−3，4−ジオキソシク ロブテ−1−ニルアミノ｝プロパン酸 1−ピペラジンプロパノールから表題化合物（6mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間1.94分 MH+ 576。
【０３５４】例151 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−｛2−[(Ｓ)−3−ジメチルアミノ−1−ピロリジニル]−3，4−ジオキソシクロ ブテ−1−ニルアミノ｝プロパン酸 (Ｓ)−3−（ジメチルアミノ）ピロリジンから表題化合物（8mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間1.94分 MH+ 546。
【０３５５】例152 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−｛2−[(Ｓ)−２−（メトキシメチル）−1−ピロリジニル]−3，4−ジオキソ
シクロブテ−1−ニルアミノ｝プロパン酸 （S）−2−（メトキシメチル）ピロリジンから表題化合物（2mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.37分 MH+ 547。
【０３５６】例153 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−［2−（1−ピペラジニル）−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ］プ ロパン酸 ピペラジンから表題化合物（1mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間1.93分 MH+ 518。
【０３５７】例154 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−｛2−[(RS)−3−ジエチルアミノ−1−ピロリジニル]−3，4−ジオキソシクロ ブテ−1−ニルアミノ｝プロパン酸 3−(ジエチルアミノ)ピロリジンから表題化合物（6mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間1.98分 MH+ 574。
【０３５８】例155 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−｛2−[4−(4−ニトロフェニル)−1−ピペラジニル]−3，4−ジオキソシクロ
ブテ−1−ニルアミノ｝プロパン酸 1−(4−ニトロフェニル)ピペラジンから表題化合物（2mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.54分 MH+ 639。
【０３５９】例156 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−（2−ブチルアミノ−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）プロパン
酸 ブチルアミンから表題化合物（3mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.37分 MH+ 505。
【０３６０】例157 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−（2−ペンチルアミノ−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）プロパ
ン酸 ペンチルアミンから表題化合物（2mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.44分 MH+ 519。
【０３６１】例158 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−｛2−[(RS)−1−メチルプロピルアミノ]−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニ ルアミノ｝プロパン酸 １−メチルプロピルアミンから表題化合物（9mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.34分 MH+ 505。
【０３６２】例159 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−［(2−イソブチルアミノ)−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ］プ
ロパン酸 イソブチルアミンから表題化合物（3mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.35分 MH+ 505。
【０３６３】例160 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−［2−（N-メチル−N−イソプロピルアミノ）−3，4−ジオキソシクロブテ−1 −ニルアミノ］プロパン酸 メチルイソプロピルアミンから表題化合物（4mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.31分 MH+ 505。
【０３６４】例161 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−［2−（N−メチル−N−メチルアミノ）−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニ
ルアミノ］プロパン酸 N−エチルメチルアミンから表題化合物（6mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.26分 MH+ 491。
【０３６５】例162 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−［2−（N−メチル−N−プロピルアミノ）−3，4−ジオキソシクロブテ−1−
ニルアミノ］プロパン酸 N−メチルプロピルアミンから表題化合物（3mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.32分 MH+ 505。
【０３６６】例163 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−（2−シクロプロパンメチルアミノ−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルア
ミノ）プロパン酸 シクロプロパンメチルアミンから表題化合物（4mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.32分 MH+ 503。
【０３６７】例164 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−［2−（プロピニルアミノ）−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ］
プロパン酸 2−プロピニルアミンから表題化合物（5mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.26分 MH+ 487。
【０３６８】例165 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−（2−イソペンチルアミノ−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）プ
ロパン酸 イソペンチルアミンから表題化合物（1mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.44分 MH+ 519。
【０３６９】例166 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−｛2−[(RS)−2−メチルブチルアミノ]−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニル アミノ｝プロパン酸 2−メチルブチルアミンから表題化合物（2mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.42分 MH+ 519。
【０３７０】例167 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−｛2−[(RS)−1，3−ジメチルブチルアミノ]−3，4−ジオキソシクロブテ−1
−ニルアミノ｝プロパン酸 1，3−ジメチルブチルアミンから表題化合物（3mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.49分 MH+ 533。
【０３７１】例168 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−［2−（N−メチル−N−ブチルアミノ）−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニ
ルアミノ］プロパン酸 N−メチルブチルアミンから表題化合物（3mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.39分 MH+ 519。
【０３７２】例169 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−｛2−[(RS)−1−メチルブチルアミノ]−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニル アミノ｝プロパン酸 １−メチルブチルアミンから表題化合物（3mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.41分 MH+ 519。
【０３７３】例170 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−（2−アリルアミノ−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）プロパン
酸 アリルアミンから表題化合物（3mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.27分 MH+ 489。
【０３７４】例171 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−｛2−[2−（メチルチオ）エチルアミノ]−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニ ルアミノ｝プロパン酸 2−（メチルチオ）エチルアミンから表題化合物（3mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.30分 MH+ 523。
【０３７５】例172 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−（2−カルボキシエチルアミノ−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ
）プロパン酸 塩酸β−アラニンから表題化合物（4mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.19分 MH+ 521。
【０３７６】例173 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−｛2−［（S）−1−カルボキシ−3−メチルブチルアミノ］−3，4−ジオキソ
シクロブテ−1−ニルアミノ｝プロパン酸 塩酸L−ロイシンから表題化合物（0.5mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.35分 MH+ 563。
【０３７７】例174 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−［2−（カルボキシメチルアミノ）−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルア
ミノ］プロパン酸 塩酸グリシンから表題化合物（2mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.19分 MH+ 507。
【０３７８】例175 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−｛2−[(S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピルアミノ]−3，4−ジオキソシ
クロブテ−1−ニルアミノ｝プロパン酸 塩酸L-バリンから表題化合物（3mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.28分 MH+ 549。
【０３７９】例176 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−｛2−［（S）−1−カルボキシ−2−フェニルエチルアミノ］−3，4−ジオキ
ソシクロブテ−1−ニルアミノ｝プロパン酸 L−フェニルアラニンから表題化合物（0.5mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.38分 MH+ 597。
【０３８０】例177 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−（2−エチルアミノ−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）プロパン
酸 塩酸エチルアミンから表題化合物（3mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.22分 MH+ 477。
【０３８１】例178 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−（2−メチルアミノ−3，4−ジオキソシクロブテン−1−ニルアミノ）プロパ
ン酸 塩酸メチルアミンから表題化合物（2mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.17分 MH+ 463。
【０３８２】例179 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−（2−ジメチルアミノ−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）プロパ
ン酸 塩酸ジメチルアミンから表題化合物（6mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.20分 MH+ 477。
【０３８３】例180 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−（2−アニリノ−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）プロパン酸
誘導体化した樹脂（2）（320mg）にDMF（10ml）中4−アニリノ−3−エトキシ−3
−シクロブテン−1，2−ジオン（400mg,1.86mmol）を加え70℃で12時間処理した
後、濾過し、DMF及びDCMで洗浄した。樹脂を60％トリフルオロ酢酸のDCM溶液（1
.5ml）と3時間攪拌して、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して粗生成物を得、こ
れを調製用HPLCで精製して表題化合物（2mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.46分 MH+ 525。
【０３８４】例181 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−（2−フェニル−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）プロパン酸
例180の化合物と同様の方法により、3−メトキシ−4−フェニルー3−シクロブテ
ン−1，2−ジオンを用いて表題化合物（13mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.53分 MH+ 510。
【０３８５】例182 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−（2−メトキシ−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）プロパン酸
誘導体化した樹脂（3）（120mg）を60％トリフルオロ酢酸のDCM溶液（1.5ml）で
3時間攪拌して、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して得られる粗生成物を調製用H
PLCで精製して表題化合物（2mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.26分 MH+ 465。
【０３８６】例183 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−［2−（1−デカヒドロキノリル）−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミ ノ］プロパン酸 デカヒドロキノリンから表題化合物（1mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.53分 MH+ 571。
【０３８７】例184 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−［2−（N−ベンジル−N−ブチルアミノ）−3，4−ジオキシクロブテ−1−ニ
ルアミノ］プロパン酸 N−ベンジルブチルアミンから表題化合物（5mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.60分 MH+ 595。
【０３８８】例185 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−｛2−[N-(2−シアノエチル)−N−メチルアミノ]−3，4−ジオキソシクロブテ −1−ニルアミノ｝プロパン酸 N−メチル−β−アラニンニトリルから表題化合物（3mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.22分 MH+ 516。
【０３８９】例186 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−｛2−[N−〔2−(2−ピリジル)エチル〕−N−メチルアミノ]−3，4−ジオキソ シクロブテ−1−ニルアミノ｝プロパン酸 2−（2−メチルアミノエチル）ピリジンから表題化合物（6mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.03分 MH+ 568。
【０３９０】例187 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−［2−（1，2，3，6−テトラヒドロ−1−ピリジル）−3，4−ジオキソシクロ
ブテ−1−ニルアミノ］プロパン酸 1，2，3，6−テトラヒドロピリジンから表題化合物（3mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.32分 MH+ 515。
【０３９１】例188 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−｛2−[N−メチル−N−(フェニルエチル)アミノ]−3，4−ジオキソシクロブテ −1−ニルアミノ｝プロパン酸 N−メチルフェニルエチルアミンから表題化合物（6mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.45分 MH+ 567。
【０３９２】例189 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−（2−N，N−ジブチルアミノ−3，4−ジシクロブテ−1−ニルアミノ）プロパ
ン酸 ジブチルアミンから表題化合物（5mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.58分 MH+ 561。
【０３９３】例190 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−［2−（3，3，3−トリフルオルプロピルアミノ）−3，4−ジオキソシクロブ
テ−1−ニルアミノ］プロパン酸 3，3，3−トリフルオロプロピルアミンから表題化合物（7mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.35分 MH+ 545。
【０３９４】例191 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−｛2−[N−エチル−N−（4−ピリジルメチル）アミノ]−3，4−ジオキソシク
ロブテ−1−ニルアミノ）プロパン酸 4−（エチルアミノメチル）ピリジンから表題化合物（4mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.01分 MH+ 568。
【０３９５】例192 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−［2−（3−チアゾリジニル）−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ］ プロパン酸 チアゾリジンから表題化合物（2mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.29分 MH+ 521。
【０３９６】例193 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−［2−（N−アリル−N-メチルアミノ）−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニル アミノ］プロパン酸 N−メチルアリルアミンから表題化合物（4mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.29分 MH+ 503。
【０３９７】例194 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−［2−（N−ベンジル−N−メチルアミノ）−3，4−ジオキソシクロブテ−1−
ニルアミノ］プロパン酸 N−ベンジルメチルアミンから表題化合物（2mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.42分 MH+ 553。
【０３９８】例195 （S）−3−［4−（3，5−ジクロロ−4−ピリジルカルボキサミド）フェニル］− 2−（2−N，N−ジアリルアミノ−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）
プロパン酸 ジアリルアミンから表題化合物（5mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.39分 MH+ 529。
【０３９９】例196 （S）−3−［4−（1−イソキノリルアミノ）フェニル］−2−（2−N，N−ジエチ ルアミノ−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）プロパン酸 誘導体化した樹脂（8）(100mg)にエタノール（1.0ml）及び１Mジエチルアミンの
DCM溶液（0.7ml）を加えた。これを室温で18時間攪拌した後、濾過し、DCMで充
分に洗浄した。樹脂に95％トリフルオロ酢酸のDCM溶液（2.0ml）を加えて3時間
攪拌した後濾過した。濾液を減圧下に濃縮して得た粗生成物を調製用HPLCで精製
して表題化合物（2mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.0分 MH+ 459。
【０４００】 以下の例197から237までの化合物は、例196の化合物と同様の方法で、それぞれ
示した出発物質を使用して調製した。アミンが塩として使用された場合には、1
モル当量のDIPEAを加えた。
【０４０１】例197 （S）−3−［4−（1−イソキノリルアミノ）フェニル］−2−［2−（3−メトキ
シプロピルアミノ）−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ］プロパン酸
3−メトキシプロピルアミンから表題化合物（4mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.0分 MH+ 475。
【０４０２】例198 （S）−3−［4−（1−イソキノリルアミノ）フェニル］−2−［2−（1−ピペリ
ジニル）−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ］プロパン酸 ピペリジンから表題化合物（2mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.1分 MH+ 471。
【０４０３】例199 （S）−3−［4−（1−イソキノリルアミノ）フェニル］−2−［2−（1−ピペラ
ジニル）−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ］プロパン酸 ピペラジンから表題化合物（2mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間1.7分 MH+ 472。
【０４０４】例200 （S）−3−［4−（1−イソキノリルアミノ）フェニル］−2−（2−ペンチルアミ ノ−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）プロパン酸 ペンチルアミンから表題化合物（3mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.2分 MH+ 473。
【０４０５】例201 （S）−3−［4−（1−イソキノリルアミノ）フェニル］−2−（2−プロピルアミ ノ−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）プロパン酸 プロピルアミンから表題化合物（1mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.0分 MH+ 445。
【０４０６】例202 （S）−3−［4−（1−イソキノリルアミノ）フェニル］−2−［2−（1−デカヒ
ドロキノリニル）−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ］プロパン酸
デカヒドロキノリンから表題化合物（5mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.2分 MH+ 525。
【０４０７】例203 （S）−3−［4−（1−イソキノリルアミノ）フェニル］−2−｛2−［N−エチル
−N−（4−ピリジルメチル）アミノ］−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルア
ミノ｝プロパン酸 4−（エチルアミノメチル）ピリジンから表題化合物（2mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間1.8分 MH+ 522。
【０４０８】例204 （S）−3−［4−（1−イソキノリルアミノ）フェニル］−2−（2−tert-ブチル
アミノ−3，4−ジオキソシクルブテ−1−ニルアミノ）プロパン酸 tert-ブチルアミンンから表題化合物（1mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.1分 MH+ 459。
【０４０９】例205 （S）−3−［4−（1−イソキノリルアミノ）フェニル］−2−（2−シクロブチル アミノ−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）プロパン酸 シクロブチルアミンから表題化合物（1mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.1分 MH+ 457。
【０４１０】例206 （S）−3−［4−（1−イソキノリルアミノ）フェニル］−2−（2−チオモルフォ リノ−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）プロパン酸 チオモルフォリンより表題化合物（2mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.1分 MH+ 489。
【０４１１】例207 （S）−3−［4−（1−イソキノリルアミノ）フェニル］−2−（2−アリルアミノ −3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）プロパン酸 アリルアミンから表題化合物（0.3mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.0分 MH+ 443。
【０４１２】例208 （S）−3−［4−（1−イソキノリルアミノ）フェニル］−2−［2−（N-ベンジル −N−メチルアミノ）−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ］プロパン酸 N−ベンジルメチルアミンから表題化合物（5mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.2分 MH+ 507。
【０４１３】例209 （S）−3−［4−（1−イソキノリルアミノ）フェニル］−2−（2−シクロヘキシ ルアミノ−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）プロパン酸 シクロヘキシルアミンから表題化合物（3mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.2分 MH+ 485。
【０４１４】例210 （S）−3−［4−（1−イソキノリルアミノ）フェニル］−2−（2−ベンヒルアミ ノ−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）プロパン酸 ベンジルアミンから表題化合物（2mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.1分 MH+ 493。
【０４１５】例211 （S）−3−［4−（1−イソキノリルアミノ）フェニル］−2−｛2−[3−（ジメチ ルアミノ）プロピル]アミノ−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ｝プロ パン酸 3-（ジメチルアミノ）プロピルアミンから表題化合物（2mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間1.7分 MH+ 488。
【０４１６】例212 （S）−3−［4−（1−イソキノリルアミノ）フェニル］−2−［2−（2−ピリジ
ルメチル）アミノ−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ］プロパン酸 2−（アミノメチル）ピリジンから表題化合物（4mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間1.9分 MH+ 494。
【０４１７】例213 （S）−3−［4−（1−イソキノリルアミノ）フェニル］−2−［2−（3−ピリジ
ルメチル）アミノ−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ］プロパン酸 3−（アミノメチル）ピリジンから表題化合物（1mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間1.8分 MH+ 494。
【０４１８】例214 （S）−3−［4−（1−イソキノリルアミノ）フェニル］−2−［2−（4−ピリジ
ルメチル）アミノ−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ］プロパン酸 4−（アミノメチル）ピリジンから表題化合物（5mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間1.8分 MH+ 494。
【０４１９】例215 （S）−3−［4−（1−イソキノリルアミノ）フェニル］−2−｛2−[2−（ベンジ ルチオ）エチルアミノ]−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ｝プロパン 酸 2−（ベンジルチオ）エチルアミンから表題化合物（4mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.2分 MH+ 553。
【０４２０】例216 （S）−3−［4−（1−イソキノリルアミノ）フェニル］−2−（2−ジメチルアミ ノ−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）プロパン酸 ジメチルアミンから表題化合物（24mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間1.9分 MH+ 431。
【０４２１】例217 （S）−3−［4−（1−イソキノリルアミノ）フェニル］−2−（2−モルフォリノ −3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）プロパン酸 モルフォリンから表題化合物（3mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.0分 MH+ 473。
【０４２２】例218 （S）−3−［4−（1−イソキノリルアミノ）フェニル］−2−［2−（N−メチル
−N−ブチルアミノ）−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ］プロパン酸 N−メチルブチルアミンから表題化合物（5mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.2分 MH+ 473。
【０４２３】例219 （S）−3−［4−（1−イソキノリルアミノ）フェニル］−2−｛2−[（RS）−2− メチルブチルアミノ]−3，4−ジオキソシクロブテ−１−ニルアミノ｝プロパン
酸 2−メチルブチルアミンから表題化合物（4mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.2分 MH+ 473。
【０４２４】例220 （S）−3−［4−（1−イソキノリルアミノ）フェニル］−2−（2−ブチルアミノ −3，4−ジオキソシクロブテ−１−ニルアミノ）プロパン酸 ブチルアミンから表題化合物（4mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.2分 MH+ 459。
【０４２５】例221 （S）−3−［4−（1−イソキノリルアミノ）フェニル］−2−｛2−[(RS)−1，3
−ジメチルブチルアミノ−3，4−ジオキソシクロブテ−１−ニルアミノ）プロパ ン酸 1，3−ジメチルブチルアミンから表題化合物（5mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.3分 MH+ 487。
【０４２６】例222 （S）−3−［4−（1−イソキノリルアミノ）フェニル］−2−［2−（Ｎ−メチル −Ｎ−イソプロピルアミノ−3，4−ジオキソシクロブテ−１−ニルアミノ）プロ パン酸 メチルイソプロピルアミンから表題化合物（3mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.1分 MH+ 459。
【０４２７】例223 （S）−3−［4−（1−イソキノリルアミノ）フェニル］−2−｛2−[（RS）−1− メチルブチルアミノ−3，4−ジオキソシクロブテ−１−ニルアミノ）プロパン酸 1−メチルブチルアミンから表題化合物（6mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.2分 MH+ 473。
【０４２８】例224 （S）−3−［4−（1−イソキノリルアミノ）フェニル］−2−（2−イソブチルア ミノ−3，4−ジオキソシクロブテ−１−ニルアミノ）プロパン酸 イソブチルアミンから表題化合物（4mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.1分 MH+ 459。
【０４２９】例225 （S）−3−［4−（1−イソキノリルアミノ）フェニル］−2−（2−ジプロピルア ミノ−3，4−ジオキソシクロブテ−１−ニルアミノ）プロパン酸 ジプロピルアミンから表題化合物（4mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.2分 MH+ 487。
【０４３０】例226 （S）−3−［4−（1−イソキノリルアミノ）フェニル］−2−｛2−[（RS）−2− メチルプロピルアミノ−3，4−ジオキソシクロブテ−１−ニルアミノ）プロパン 酸 1−メチルプロピルアミンから表題化合物（4mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.1分 MH+ 459。
【０４３１】例227 （S）−3−［4−（1−イソキノリルアミノ）フェニル］−2−［2−N−エチル−N −メチルアミノ−3，4−ジオキソシクロブテ−１−ニルアミノ）プロパン酸 N−エチルメチルアミンから表題化合物（1mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.0分 MH+ 445。
【０４３２】例228 （S）−3−［4−（2，3，4−トリメトキシベンゾイルアミノ）フェニル］−2−
（2−プロピルアミノ−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）プロパン酸 誘導体化した樹脂（5）（120mg）にDCM（5ml）、DIPEA (0.1ml,0.6mmol)及び2
，3，4−トリメトキシベンゾイルクロリド(138mg,0.6mmol)を加えた。反応液を
室温で12時間攪拌した後、濾過し、DCMで充分に洗浄した。樹脂を60％トリフロ
ロ酢酸DCM溶液(1.5ml)と3時間攪拌した後、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して
得た粗生成物を調製用クロマトグラフで精製して表題化合物(0.5mg)を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.34分 MH+ 512。
【０４３３】 以下の例229から241の化合物は、例228の化合物と同様の方法で、それぞれ示し
た出発物質を用いて調製した。
【０４３４】例229 （S）−3−［4−（2，4−ジメトキシベンゾイルアミノ）フェニル］−2−（2−
プロピルアミノ−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）プロパン酸 2，4−ジメトキシベンゾイルクロリドから表題化合物（2mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.41分 MH+ 482。
【０４３５】例230 （S）−3−［4−（4−ブロモベンゾイルアミノ）フェニル］−2−（2−プロピル アミノ−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）プロパン酸 4−ブロモベンゾイルクロリドから表題化合物（3mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.49分 MH+ 500。
【０４３６】例231 （S）−3−［4−（2−チエニルカルボニルアミノ）フェニル］−2−（2−プロピ ルアミノ−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）プロパン酸 チオフェン−2−カルボニルクロリドから表題化合物（0.5mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.31分 MH+ 428。
【０４３７】例232 （S）−3−［4−（トランス−シンナモイルアミノ）フェニル］−2−（2−プロ
ピルアミノ−3，4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）プロパン酸 トランス−シンナモイルクロリドから表題化合物（1mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.44分 MH+ 448。
【０４３８】例233 （S）−3−［4−（フェニルアセチルアミノ）フェニル］−2−（2−プロピルア
ミノ−3,4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）プロパン酸 フェナセチルクロリドから表題化合物（0.5mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.34分 MH+ 436。
【０４３９】例234 （S）−3−［4−（2,6−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−2−（2−プロ ピルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）プロパン酸 2,6−ジクロロベンゾイルクロリドから表題化合物（3mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.39分 MH+ 490。
【０４４０】例235 （S）−3−［4−（2,6−ジメチルベンゾイルアミノ）フェニル］−2−（2−プロ ピルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）プロパン酸 2,6−ジメチルベンゾイルクロリドから表題化合物（1mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.38分 MH+ 450。
【０４４１】例236 （S）−3−［4−（ベンジルオキシアセチルアミノ）フェニル］−2−（2−プロ
ピルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）プロパン酸 ベンジルオキシアセチルクロリドから表題化合物（1mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.41分 MH+ 466。
【０４４２】例237 （S）−3−［4−（4−シアノベンゾイルアミノ）フェニル］−2−（2−プロピル アミノ−3,4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）プロパン酸 4−シアノベンゾイルクロリドから表題化合物（1mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.33分 MH+ 447。
【０４４３】例238 （S）−3−［4−（6−クロロ−3−ピリジルカルボキサミド）フェニル］−2−（ 2−プロピルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）プロパン酸
6−クロロニコチニルクロリドから表題化合物（1mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.3分 MH+ 457。
【０４４４】例239 （S）−3−［4−（2−クロロ−3−ピリジルカルボキサミド）フェニル］−2−（ 2−プロピルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）プロパン酸
2−クロロニコチニルクロリドから表題化合物（0.5mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.18分 MH+ 457。
【０４４５】例240 （S）−3−［4−（2−フルオロベンゾイルアミノ）フェニル］−2−（2−プロピ ルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）プロパン酸 2−フロロベンゾイルクロリドから表題化合物（0.5mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.33分 MH+ 440。
【０４４６】例241 （S）−3−［4−（3,4−ジメトキシベンゾイルアミノ）フェニル］−2−（2−プ ロピルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテ−1−ニルアミノ）プロパン酸 3,4−ジメトキシベンゾイルクロリドから表題化合物（2mg）を得た。 HPLC-MS(条件Ｂ) 保持時間2.28分 MH+ 482。
【０４４７】例242 (S)-3-[4-(4-メトキシフェノキシカルボニルアミノ)フェニール]-2-(2-プロピ ルアミノ-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ]プロピオン酸)。 誘導体化されたレジン(5)、(120mg)に1、4-ジオキサン(4.5ml)、ジイソプロピル
エチルアミン(DIPEA)(0.2ml、1.2mmol)、水(0.5ml)及び4-メトキシフェミルクロ
ルギ酸(0.2ml、0.6mmol)を加えた。溶液は室温で12時間攪拌しその後濾過を行な
い、またジクロロメタン(DCM)を用いて完全に洗浄した。レジンはDCM(1.5ml)に
溶解した60%トリフルオロ酢酸を用いて3時間攪拌しながら処理しその後濾過した
。濾過液は減圧乾燥し、あらかじめ高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって
精製された粗製品を生成し、標題の化合物(2mg)を産生した。 高速液体クロマトグラフィー質量分析計(HPLC-MS)(条件B)。保持時間2.42分、MH ＋ 468。
【０４４８】 例243から246までの次の化合物をそれぞれ前記の誘発物質を用いて例242の化
合物と同様の方法で調製した。
【０４４９】 例243 (S)-3-[4-(4-メチルフェノキシカルボニルアミノ)フェニール]-2-(2-プロピル アミノ-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ)プロピオン酸。 p-トリルクロルギ酸から標題の化合物(0.5mg)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.50分、 MH＋452。
【０４５０】 例244 (S)-3-[4-(4-フルオロフェノキシカルボニルアミノ)フェニール]-2-(2-プロピ ルアミノ-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ)プロピオン酸。 4-フルオロフェニルクロルギ酸から標題の化合物(2mg)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.45分、MH＋456。
【０４５１】 例245 (S)-3-[4-(フェノキシカルボニルアミノ)フェニール]-2-(2-プロピルアミノ-3 、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ)プロピオン酸。 フェニルクロルギ酸から標題の化合物(2mg)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.42分 、MH＋438。
【０４５２】 例246 (S)-3-[4-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニール]-2-(2-プロ ピルアミノ-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ)プロピオン酸。 4-ニトロベンジルクロルギ酸から標題の化合物(1mg)が生成される。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.47分、 MH＋497。
【０４５３】 例247 (S)-3-(4-ベンゾイルフェニール)-2-(2-プロピルアミノ-3、4-ジオキソシクロ- 1-ブテニルアミノ)プロピオン酸。 誘導体化されたレジン(9)、(200mg)にエタノール(1.6ml)、DCM(0.4ml)及びプロ
ピルアミン(0.08ml、1mmol)を加えた。溶液は室温で12時間攪拌しその後濾過を
行ない、またDCMを用いて完全に洗浄した。レジンはDCM(2.0ml)に溶解した95%ト
リフルオロサク酸を用いて3時間攪拌しながら処理しその後濾過した。濾過液は
減圧乾燥し、あらかじめHPLCによって精製された粗製品を生成し、標題の化合物 (4mg)を産生した。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.4分、 MH＋407。
【０４５４】 例248の次の化合物を前記の誘発物質を用いて例247の化合物と同様の方法で調
製した。
【０４５５】 例248 (S)-3-(4-ベンゾイルフェニル)-2-(2-モルフォリノ-3.4-ジオキソシクロ-1-ブ テニルアミノ)プロピオン酸 モルフォリンから標題の化合物(5mg)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.3分、 MH＋435。
【０４５６】 例249 (S)-3-[4-(1-イソキノリルカルボキサミド)フェニール]-2-(2-プロピルアミノ -3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ)プロピオン酸 誘導体化されたレジン(5)のスラリー(Wangレジン)(0.7mmol/g)から調製された、
100mg)をDCM(5ml)中で1-イソキノリンカルボン酸(56mg、0.30mmol)、DIEA（45μ
l、0.25mmol）及び[O-(7-アザベンゾ-1-トリアゾリル)-1、1、3、3-テトラメチルウ
ロニウム-ヘキサフルオロリン酸](HATU)（95mg、0.25mmol）を用いて処理した。
混合物は室温で16時間攪拌しその後濾過を行ない、またDCM、ジメチルホルムア
ミド(DMF)、メタノール(MeOH)、DMFの後DCMで完全に洗浄した。レジンはDCM(5ml
)に溶解した50%トリフルオロ酢酸を用いて3時間攪拌しながら処理しその後濾過
した。レジンは別のDCM(5ml)を用いて洗浄した。化合された濾過液は減圧乾燥し
、あらかじめHPLCによって精製された粗製品を生成し、標題の化合物(7.3mg)を
産生した。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.47分、 MH＋473。
【０４５７】 例250から281の次の化合物を前記の誘発物質を用いて例249の化合物と同様の
方法で調製した。
【０４５８】 例250 (S)-3-｛4-[2-ベンゾ(b)フラニルカルボキサミド]フェニール}-2-(2-プロピル アミノ-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ)プロピオン酸。 2-ベンゾ(b)フランカルボン酸から標題の化合物(4.0mg)が生成された。 HPLC-MS（条件B）。保持時間2.45分、 MH＋462。
【０４５９】 例251 (S)-3-[4-(4-メトキシ-2-キノリルカルボキサミド)フェニル]-2-(2-プロピル
アミノ-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ)プロピオン酸。 4-メトキシ-2-キノリンカルボン酸から標題の化合物(5.3mg)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.59分、 MH＋503。
【０４６０】 例252 (S)-3-{4-[-オキソ-4、5、6、7-テトラヒドロベンゾ(b)-3-フラニルカルボキサミ ド］フェニル}-2-(2-プロピルアミノ-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ)プ ロピオン酸。 4-オキソ-4、5、6、7-テトラヒドロベンゾ(b)フラン-3-カルボン酸から標題の化合
物(8.2mg)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.37分、 MH＋480。
【０４６１】 例253 (S)-3-[4-(2-(1-ピロリル)-5-ピリジルカルボキサミド)フェニル］-2-(2-プロ ピルアミノ-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ)プロピオン酸) 2-(1-ピロリル)-5-ピリジンカルン酸から標題の化合物(1.7mg)が生成された。
HPLC-MS(条件B)。保持時間2.45分、 MH＋488。
【０４６２】 例254 (S)-3-[4-(3-インダゾリルカルボキサミド)フェニル]-2-(2-プロピルアミノ-3 、4-ジオキソシクロブテニルアミノ)プロピオン酸。 3-インダゾールカルボキシル酸から表題の化合物(5.0mg)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.34分 、MH＋462。
【０４６３】 例255 (S)-3-[4-(4-フルオロベンゾイルアミノ)フェニル]-2-(2-プロピルアミノ-3、4 -ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ)プロピオン酸。 4-フルオロ安息香酸から標題の化合物(3.7mg)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.37分 、MH＋440。
【０４６４】 例256 (S)-3-[4-(4-メトキシベンゾイルアミノ)フェニル]-2-(2-プロピルアミノ-3、4 -ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ)プロピオン酸。 4-メトキシ安息香酸から標題の化合物(0.3mg)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.34分、 MH＋452。
【０４６５】 例257 (S)-3-[4-(4-アセタミドベンゾイルアミノ)フェニル]-2-(2-プロピルアミノ-3 、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ)プロピオン酸。 4-アセタミド安息香酸から標題の化合物(3.7mg)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.16分、 MH＋479。
【０４６６】 例258 (S)-3-[4-(4-アセチルベンゾイルアミノ)フェニル]-2-(2-プロピルアミノ-3.4 -ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ)プロピオン酸。 4-アセチル安息香酸から標題の化合物(2.0mg)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.28分、 MH＋461。
【０４６７】 例259 (S)-3-[4-(4-ニトロベンゾイルアミノ)フェニル]-2-(2-プロピルアミノ-3、4-
ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ)プロピオン酸 4-ニトロ安息香酸から標題の化合物(4.3mg)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.39分 、MH＋467。
【０４６８】 例260 (S)-3-{4-[4-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾイルアミノ]フェニル}-2-(2-プロ ピルアミノ-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ)プロピオン酸。 4-ヒドロキシビフェニルカルボン酸から標題の化合物(0.8mg)が生成された。
HPLC-MS(条件B)。保持時間2,36分、MH＋514。
【０４６９】 例261 (S)-3-[4-(4-シアノベンゾイルアミノ)フェニル]-2-(2-プロピルアミノ-3、4-
ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ)プロピオン酸。 4-シアノ安息香酸から標題の化合物(6.5mg)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.32分、 MH＋447。
【０４７０】 例262 (S)-3-[4-(4-トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)フェニル]-2-(2-プロピル アミノ-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ)プロピオン酸。 4-トリフルオロメチル安息香酸から標題の化合物(5.4mg)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.55分、 MH＋560。
【０４７１】 例263 (S)-3-[4-(N-オキソ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-2-(2-プロピルア
ミノ-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ)プロピオン酸) 4-ピリジル-N-オキサイドカルボン酸から標題の化合物(4.7mg)が生成された。
HPLC-MS(条件B)。保持時間1.97分 、MH＋439。
【０４７２】 例264 (S)-3-[4-(2、6-ジクロロ-3-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-2-(2-プロピ
ルアミノ-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ)プロピオン酸) 2、6-ジクロロニコチン酸から標題の化合物(4.7mg)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.31分、 MH＋493。
【０４７３】 例265 (S)-3-[4-(2-(メトキシカルボニル)ベンゾイルアミノ)フェニル]-2-(2-プロピ ルアミノ-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ)プロピオン酸。 2-メトキシカルボニル安息香酸から標題の化合物(3.4mg)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.28分 、MH＋480。
【０４７４】 例266 (S)-3-{4-[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-3-フラニルカルボキサミド]フ
ェニル}-2-(2-プロピルアミノ-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ)プロピオ ン酸 5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-３-フランカルボン酸から標題の化合物(5.6m
g)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.48分、 MH＋494。
【０４７５】 例267 (S)-3-[4-(2-アセチル-3-チエニルカルボキサミド]フェニル]-2-(2-プロピル
アミノ-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ)プロピオン酸。 2-アセチル-3-チオフェンカルボン酸から標題の化合物(5.2mg)が生成された。
HPLC-MS(条件B)。保持時間2.28分、 MH＋470。
【０４７６】 例268 (S)-3-{4-[(R)-2-オキソ-4-チアゾリジニルカルボキサミド]フェニル}-2-(2-
プロピルアミノ-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ)プロピオン酸。 (R)-2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸から標題の化合物(5.4mg)が生成された
。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.07分、MH＋447。
【０４７７】 例269 (S)-3-[4-(4-ニトロ-3-ピラゾリルカルボキサミド)フェニル]-2-(2-プロピル
アミノ-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ)プロピオン酸。 4-ニトロ-3-ピラゾルカルボン酸から標題の化合物(3.0mg)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.14分、 MH＋457。
【０４７８】 例270 (S)-3-[4-(5-クロロ-2-チエニルカルボキサミド)フェニル]-2-(2-プロピルア
ミノ-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ)プロピオン酸。 5-クロロ-2-チオフェンカルボン酸から標題の化合物(5.3mg)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.48分、 MH＋462。
【０４７９】 例271 (S)-3-[4-(1-メチル-5-ニトロ-4-ピラゾリルカルボキサミド)フェニル]-2-(2- プロピルアミノ-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ)プロピオン酸。 1-メチル-5-ニトロ-4-ピラゾルカルボン酸から標題の化合物(6.1mg)が生成され
た。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.23分、MH＋471。
【０４８０】 例272 (S)-3-[4-(2-フロイルアミノ)フェニル]-2-(2-プロピルアミノ-3、4-ジオキソ
シクロ-1-ブテニルアミノ)プロピオン酸。 2-フル酸から標題の化合物(3.7mg)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.23分、MH＋412。
【０４８１】 例273 (S)-3-[4-(2、4-ジメチル-5-チアゾリルカルボキサミド)フェニル]-2-(2-プロ
ピルアミノ-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ)プロピオン酸。 2、4-ジメチル-5-チアゾルカルボン酸から標題の化合物(4.2mg)が生成された。
HPLC-MS(条件B)。保持時間2.18分、MH＋457。
【０４８２】 例274 (S)-3-[4-(1、2、3-チア-4-ジアゾリルカルボキサミド)フェニル]-2-(2-プロピ
ルアミノ-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ)プロピオン酸。 1、2、3-チアジアゾル-5-カルボン酸から標題の化合物(4.9mg)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.20分、MH＋430。
【０４８３】 例275 (S)-3-[4-(2-チエニルカルボキサミド)フェニル]-2-(2-プロピルアミノ-3、4-
ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ)プロピオン酸。 2-チオフェンカルボン酸から標題の化合物(5.0mg)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.31分、MH＋428。
【０４８４】 例276 (S)-3-[4-(2-ピラジニルカルボキサミド)フェニル]-2-(2-プロピルアミノ-3、4 -ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ)プロピオン酸。 2-ピラジニルカルボン酸から標題の化合物(4.2mg)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.16分、MH＋424。
【０４８５】 例277 (S)-3-{4-[(2-フリル)オキサリルアミノ]フェニル}-2-(2-プロピルアミノ-3、4 -ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ)プロピオン酸。 α-オキソ-2-フラクリル酸から標題の化合物(4.8mg)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.3分、MH＋440。
【０４８６】 例278 (S)-3-[4-(3-メチル-2-チエニルカルボキサミド)フェニル]-2-(2-プロピルア
ミノ-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ)プロピオン酸。 3-メチル-2-チオフェンカルボン酸から標題の化合物(2.0mg)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.37分、MH＋442。
【０４８７】 例279 (S)-3-[4-(4-メチル-1、2、3、-チア-5-ジアゾリルカルボキサミド)フェニル]-2- (2-プロピルアミノ-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ)プロピオン酸。 4-メチル-1、2、3-チアゾール-5-カルボン酸から標題の化合物(4.0mg)が生成され
た。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.24分、MH＋444。
【０４８８】 例280 (S)-3-[4-(5-フェニル-4-オキサゾリルカルボキサミド)フェニル]-2-(2-プロ
ピルアミノ-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ)プロピオン酸。 5-フェニル-4-オキサゾールカルボン酸から標題の化合物(5.9mg)が生成された。
HPLC-MS(条件B)。保持時間2.51分、MH＋489。
【０４８９】 例281 (S)-3-[4-(3-メチル-5-トリフルオロメチル-4-イソキサゾリルカルボキサミド )フェニル]-2-(2-プロピルアミノ-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ)プロ
ピオン酸。 3-メチル-5-トリフルオロメチル-4-イソキサゾールカルボン酸から標題の化合物 (5.8mg)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.43分、MH＋495。
【０４９０】 例282から323までの次の化合物を、誘導体化されたレジン(4)および前記の誘
発物質を用いて、例105の化合物と同様の方法で調製した。例としてアミンが塩
として加えられる時、さらに１モル当量のDIPEAが追加された。
【０４９１】 例282 (RS)-3-[4-(3、5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-3-[2-(2-モ
ルフォリノエチルアミノ)-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ]プロピオン酸 。 N-(2-アミノエチル)モルフォリンから標題の化合物(2mg)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間1.98分、MH＋562。
【０４９２】 例283 (RS)-3-[4-(3、5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-3-[2-(2-ピ
ペリジノエチルアミノ)-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ]プロピオン酸。 1-(2-アミノエチル)ピペリジンから標題の化合物(2mg)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.02分、MH＋560。
【０４９３】 例284 (RS)-3-[4-(3、5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-3-[2-(3-(2- オキソ-1-ピロリジニル)プロピルアミノ)-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミ
ノ]プロピオン酸。 1-(3-アミノプロピル)-2-ピロリジノンから標題の化合物(1mg)が生成された。
HPLC-MS(条件B)。保持時間2.14分、MH＋574。
【０４９４】 例285 (RS)-3-[4-(3、5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-3-[2-(3-(1- イミダゾリル)プロピルアミノ)-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ]プロピ
オン酸。 N-(3-アミノプロピル)イミダゾールから標題の化合物(3mg)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間1.98分、MH＋557。
【０４９５】 例286 (RS)-3-[4-(3、5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-3-[2-(1-ベ
ンジル-4-ピペリジニルアミノ)-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ]プロピ
オン酸。 4-アミノ-1-ベンジルピペリジンから標題の化合物(6mg)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.13分、MH＋622。
【０４９６】 例287 (RS)-3-[4-(3、5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-3-[2-(2-ピ
リジルメチルアミノ)-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ]プロピオン酸。 2-(アミノメチル)ピリジンから標題の化合物(6mg)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.17分、MH＋540。
【０４９７】 例288 (RS)-3-[4-(3、5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-3-[2-(3-ピ
リジルメチルアミノ)-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ]プロピオン酸。 3-(アミノメチル)ピリジンから標題の化合物(3mg)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.07分、MH＋540。
【０４９８】 例289 (RS)-3-[4-(3、5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-3-[2-(3、3-
ジメチルブチルアミノ)-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ]プロピオン酸。 3、3-ジメチルブチルアミンから標題の化合物(3mg)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.45分、MH＋533。
【０４９９】 例290 (RS)-3-[4-(3、5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-3-[2-(3、4-
ジクロロベンジルアミノ)-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ]プロピオン酸 。 3、4-ジクロロベンジルアミンから標題の化合物(4mg)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.51分、MH＋607。
【０５００】 例291 (RS)-3-[4-(3、5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-3-[2-(2-(1- ピペラジニル)エチルアミノ)-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ]プロピオ
ン酸。 N-(2-アミノエチル)ピペラジンから標題の化合物(1mg)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間1.97分、MH＋561。
【０５０１】 例292 (RS)-3-[4-(3、5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-3-(2-イソプ ロピルアミノ-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ)プロピオン酸。 イソプロピルアミンから標題の化合物(1mg)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.25分、MH＋491。
【０５０２】 例293 (RS)-3-[4-(3、5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-3-(2-プロピ ルアミノ-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ)プロピオン酸。 プロピルアミンから標題の化合物(2mg)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.25分、MH＋491。
【０５０３】 例294 (RS)-3-[4-(3、5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-3-(2-第三ブ チルアミノ-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ)プロピオン酸。 第三ブチルアミンから標題の化合物(0.5mg)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.33分、MH＋505。
【０５０４】 例295 (RS)-3-[4-(3、5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-3-(2-ベンジ ルアミノ-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ)プロピオン酸。 ベンジルアミンから標題の化合物(1mg)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.37分、MH＋539。
【０５０５】 例296 (RS)-3-[4-(3、5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-3-[2-(3-(ジ メチルアミノ)プロピルアミノ)-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ]プロピ
オン酸。 3-(ジメチルアミノ)プロピルアミンから標題の化合物(0.5mg)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間1.89分、MH＋534。
【０５０６】 例297 (RS)-3-[4-(3、5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-3-[2-(3-(イ ソプロポキシプロピルアミノ)-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ]プロピオ ン酸。 3-イソプロポキシプロピルアミンから標題の化合物(1mg)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.3分、MH＋549。
【０５０７】 例298 (RS)-3-[4-(3、5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-3-[2-(3-エ
トキシプロピルアミノ)-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ]プロピオン酸。 3-エトキシプロピルアミンから標題の化合物(2mg)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.23分、MH＋535。
【０５０８】 例299 (RS)-3-[4-(3、5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-3-[2-(2-メ
トキシエチルアミノ)-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ]プロピオン酸。
2-メトキシエチルアミンから標題の化合物(0.5mg)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.16分、MH＋507。
【０５０９】 例300 (RS)-3-[4-(3、5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-3-[2-(3-メ
トキシプロピルアミノ)-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ]プロピオン酸。 3-メトキシプロピルアミンから標題の化合物(0.5mg)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.18分、MH＋521。
【０５１０】 例301 (RS)-3-[4-(3、5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-3-(2-シクロ ブチルアミノ)-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ]プロピオン酸。 シクロブチルアミンから標題の化合物(２mg)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.28分、MH＋503。
【０５１１】 例302 (RS)-3-[4-(3、5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-3-(2-シクロ プロピルアミノ)-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ]プロピオン酸。 シクロプロピルアミンから標題の化合物(２mg)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.19分、MH＋489。
【０５１２】 例303 (RS)-3-[4-(3、5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-3-[2-(2-(ベ ンジルチオ)エチルアミノ)-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ]プロピオン
酸。 2-(ベンジルチオ)エチルアミンヒドロクロライドから標題の化合物(0.5mg)が生
成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.46分、MH＋599。
【０５１３】 304 (RS)-3-[4-(3、5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-3-[2-(4-(1、 2、3-チア-4-ジアゾリル)ベンジルアミノ)-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミ
ノ]プロピオン酸。 4-(1、2、3-チア-4-ジアゾリル)ベンジルアミンから標題の化合物(２mg)が生成さ
れた。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.38分、MH＋623。
【０５１４】 例305 (RS)-3-[4-(3、5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-3-(2-シクロ ヘキシルアミノ)-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ]プロピオン酸。 シクロヘキシルアミンから標題の化合物(0.5mg)が生成された。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.39分、MH＋531。
【０５１５】 例306 (RS)-3-[4-(3、5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-3-[2-ピペリ ジニル-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ]プロピオン酸。 ピペリジンから標題の化合物(２mg)が生成された。 HPLC-MS(条件A)。保持時間2.32分、MH＋517。
【０５１６】 例307 (RS)-3-[4-(3、5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-3-(2-チオモ ルフォリノ-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ]プロピオン酸。 チオモルフォリンから標題の化合物(１mg)が生成された。 HPLC-MS(条件A)。保持時間2.32分、MH＋535。
【０５１７】 例308 (RS)-3-[4-(3、5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-3-[2-(4-メ
チル-1-ピペラジニル)-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ]プロピオン酸。
1-メチルピペラジンから標題の化合物(３mg)が生成された。 HPLC-MS(条件A)。保持時間1.93分、MH＋532。
【０５１８】 例309 (RS)-3-[4-(3、5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-3-(2-ジエチ ルアミノ-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ]プロピオン酸。 ジエチラミンから標題の化合物(２mg)が生成された。 HPLC-MS(条件A)。保持時間2.29分、MH＋505。
【０５１９】 例310 (RS)-3-[4-(3、5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-3-[2-(1-ピ
ロリジニル)-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ]プロピオン酸。 ピロリジンから標題の化合物(１mg)が生成された。 HPLC-MS(条件A)。保持時間2.24分、MH＋503。
【０５２０】 例311 (RS)-3-[4-(3、5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-3-[2-(4-エ
チル-1-ピペラジニル)-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ]プロピオン酸。
1-エチルピペラジンから標題の化合物(１mg)が生成された。 HPLC-MS(条件A)。保持時間1.94分、MH＋546。
【０５２１】 例312 (RS)-3-[4-(3、5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-3-[2-(4-(ヒ ドロキシプロピル)-1-ピペラジニル)-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ]プ ロピオン酸。 1-ピペラジンプロパノールから標題の化合物(３mg)が生成された。 HPLC-MS(条件A)。保持時間1.93分、MH＋576。
【０５２２】 例313 (RS)-3-[4-(3、5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-3-[2-(1-ピ
ペラジニル)-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ]プロピオン酸。 ピペラジンから標題の化合物(４mg)が生成された。 HPLC-MS(条件A)。保持時間1.92分、MH＋518。
【０５２３】 例314 (RS)-3-[4-(3、5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-3-[2-((Ｓ)- 3-ジメチルアミノ-1-ピロリジニル)-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ]プ
ロピオン酸。 (Ｓ)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジンから標題の化合物(３mg)が生成された。 HPLC-MS(条件A)。保持時間1.92分、MH＋546。
【０５２４】 例315 (RS)-3-[4-(3、5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-3-[2-((RS)- 3-ジエチルアミノ-1-ピロリジニル)-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ]プ
ロピオン酸。 3-(ジエチルアミノ)ピロリジンから標題の化合物(３mg)が生成された。 HPLC-MS(条件A)。保持時間1.95分、MH＋574。
【０５２５】 例316 (RS)-3-[4-(3、5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-3-(2-ブチル アミノ-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ]プロピオン酸。 ブチルアミンから標題の化合物(0.1mg)が生成された。 HPLC-MS(条件A)。保持時間2.33分、MH＋505。
【０５２６】 例317 (RS)-3-[4-(3、5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-3-(2-ペンチ ルアミノ-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ]プロピオン酸。 ペンチルアミンから標題の化合物(１mg)が生成された。 HPLC-MS(条件A)。保持時間2.40分、MH＋519。
【０５２７】 例318 (RS)-3-[4-(3、5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-3-[2-((RS)- 2-ブチルアミノ)-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ]プロピオン酸。 1-メチルプロピルアミンから標題の化合物(２mg)が生成された。 HPLC-MS(条件A)。保持時間2.31分、MH＋505。
【０５２８】 例319 (RS)-3-[4-(3、5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-3-(2-イソブ チルアミノ-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ]プロピオン酸。 イソブチルアミノキドロクロライドから標題の化合物(２mg)が生成された。 HPLC-MS(条件A)。保持時間2.31分、MH＋505。
【０５２９】 例320 (RS)-3-[4-(3、5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-3-[2-(N-メ
チル-N-イソプロピルアミノ)-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ]プロピオ
ン酸。 メチルイソプロピルアミンから標題の化合物(２mg)が生成された。 HPLC-MS(条件A)。保持時間2.3分、MH＋505。
【０５３０】 例321 (RS)-3-[4-(3、5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-3-[2-(N-エ
チル-N-メチルアミノ)-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ]プロピオン酸。 N-エチルメチルアミンから標題の化合物(0.2mg)が生成された。 HPLC-MS(条件A)。保持時間2.24分、MH＋491。
【０５３１】 例322 (RS)-3-[4-(3、5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-3-[2-(N-メ
チル-N-ブチルアミノ-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ]プロピオン酸。
N-メチルブチルアミンから標題の化合物(0.3mg)が生成された。 HPLC-MS(条件A)。保持時間2.38分、MH＋519。
【０５３２】 例323 (RS)-3-[4-(3、5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-3-[2-(M-エ
チル-N-(ピリジルメチル)アミノ)-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ]プロ
ピオン酸。 4-(エチルアミノメチル)ピリジンから標題の化合物(１mg)が生成された。 HPLC-MS(条件A)。保持時間2.01分、MH＋568。
【０５３３】 例324 3-[4-(3、5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-2-(2-イソプロピ
ルアミノ-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ)-2-プロペン酸。 誘導体化されたレジン６(1.0ｇ)は120℃で25時間中間産物44(0.4ｇ、3.0mmol)お
よびトルエン(10ml)に溶解した触媒量のロジウム四酢酸を用いて処理した。レジ
ンはその後濾過し、DMFおよびDCMを用いて洗浄し、レジン結合α-(2-メトキシ-3
、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ)ジエチルホスホノ酢酸が得られた。この
レジンはその後DCM(5.0ml)に溶解した4-(3、5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサ
ミド)ベンズアルデハイド(0.53g、1.8mmol)およびジアザバイシクロ-7-ウンデセ
ン(DBU)(0.1g、1.2mmol)を用いて処理した。混合物を環境温度で攪拌し、その後
濾過を行いまたレジンはDCMで完全に洗浄した。このレジンの内90mgはDCM(0.2ml
)およびMeOH(0.8ml)に溶解した2-プロピルアミン(0.045ml、0.6mmol)を用いて処
理した。混合物を環境温度で16時間攪拌しその後濾過を行ない、またDCM、MeOH
、DMF、MeOHとDCMを用いて完全に洗浄した。レジンはDCM(2ml)ニ溶解した50％ト
リフルオロ酢酸を用いて３時間攪拌しながら処理し、その後濾過した。レジンは
別のDCM(2ml)で洗浄し、化合した濾過液を減圧乾燥し、あらかじめHPLCによって
精製された粗製品を生成し、標題の化合物(0.9mg)を産出した。
【０５３４】 HPLC-MS(条件B)、保持時間2.29分、MH＋489。
【０５３５】 例325の次の化合物は例324の化合物と同一の方法で前記の誘発物質を用いて調
製した。
【０５３６】 例325 3-[4-(3、5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキサミド)フェニル]-2-(2-シクロブチル
アミノ-3、4-ジオキソシクロ-1-ブテニルアミノ)-2-プロペノン酸。 シクロブチルアミンから標題の化合物(0.4mg)を生成した。 HPLC-MS(条件B)。保持時間2.33分、MH＋501。
【０５３７】 次の検定は本発明によって得られた化合物の効力および選択性を示すために用
いられる可能性がある。個々のこれらの検定において個々の試験化合物に対して
IC50値の測定が行なわれ、またIC50値は細胞接着の50%阻害を行なうのに必要な
化合物の濃度を表し、ここで細胞接着が100%とは試験化合物の欠如下で測定され
た接着を表し、0%とは細胞を加えていないウェルの吸収を示している
【０５３８】 （VCAM-1qに対するα4β1インテグリン依存性Jurkat細胞接着。） 96ウェルNUNCプレートを、F(ab)2断片ヤギ抗ヒトIgG Fcγ-特異性抗体[Jackso
n Immuno Reseach 109-006-098:100μl at 2μg/ml in 0.1M NaHCO3, pH 8.4 ]
を用いて一晩４℃でコーティングした。プレートはリン酸緩衝生理食塩液(PBS)
中で洗浄（3回）しその後PBS/１％BSA中で室温で１時間ロッキングプラットホー
ム上で阻害を行なった。洗浄(PBS中で3回)後９ng/mlの精製されたPBS/1%BSAで希
釈された2d VCAM-1gが加えられ、プレートはロッキングプラットホーム上で室温
で60分放置した。プレートを洗浄(PBS中で3回)し、その後37℃30分力価の測定さ
れた試験化合物の存在下もしくは欠如下で2.5×10５Jurkat細胞を含有する総量2
00μl中でその検定が実施された。
【０５３９】 個々のプレートは培養液で洗浄し(２回)、接着細胞は10分間100μlのMeOHで固
定しその後もう１回洗浄した。PBSに溶解した100μl 0.25% Rose Bengal(Sigma
R4507)が室温で５分間加えられその後プレートはPBS中で洗浄(3回)した。PBSに
溶解した100μl 50%(v/v)エタノールを追加しプレートは吸収(570nm)を測定した
後60分間放置した。
【０５４０】 (MAdCAM-1gに対するα４β７ インテグリン依存性JY細胞接着) この検定はMAdCAM-1g(150ng/ml)が２dVCAM-1gの位置に用いたものおよび亜系
のβ-リンパ芽球様細胞系JYがJaurkat細胞の位置に用いたものを除いてα４β１ 検定と同じ方法で実施した。個々の試験化合物のIC50値はα４β１インテグリン
検定で記載したように測定した。
【０５４１】 (ピグロネクチンに対するα５β１インテグリン依存性K562細胞接着) 96ウェル組織培養プレートを37℃２時間リン酸緩衝生理食塩液(PBS)に溶解し
た５μg/mlのヒト血漿ピグロネクチン(Sigma F0895)を用いてコーティングした
。プレートは洗浄(PBS中で3回)しその後１時間ロッキングプラットホーム上で室
温で100μl PBS/1%BSA中で阻害を行なった。阻害の行なわれたプレートを洗浄(P
BS中で３回)し、その後37℃で2.5×10５K562細胞、10ng/mlのフォルボル・12ミリ
ステート・13アセテートを含有する総量200μl中で、また試験化合物の存在下も
しくは欠如下で実施した。インキュベーション時間は30分であった。個々のプレ
ートは前記のα４β１検定で記載したように固定し染色した。
【０５４２】 (プラスティックに対するαｍβ２依存性ヒト多形核好中球接着) 96ウェル組織培養プレートは37℃で2時間RPMI 1640/10% FCSを用いてコーティ
ングした。２×10５の新鮮な分離されたヒト静脈多形核好中球(PMN)を10ng/mlの
フォルボル・12ミリステート・13アセテート存在下で、また試験化合物の存在下も
しくは欠如下で総量200μlでウェルに加えた。また37℃で20分間インキュベート
しその後30分室温で放置した。プレートは培養液中で洗浄し、また0.05Mリン酸
カリウム緩衝液、pH6.0で溶解した100μl 0.1% (v/v) HMB(ヘキサデシル三メチ
ル臭化アンモニウム、Sigma H5882)を個々のウェルに加えた。プレートはその後
室温で60分間ロッカー上に放置した。その後次のような四メチルベンジジン(TMB
)を用いて内因性過酸化酵素活性を測定した。それは0.22% H2O2(Sigma)および0.
1M酢酸/クエン酸ナトリウム緩衝液、pH6.0に溶解した50μg/ml TMB(Boehringer
Mannheim)と混合したPMN溶解質検体で、630nmで吸収が認められる。
【０５４３】 (αllb／β３依存性ヒト血小板凝集) ヒト血小板凝集はChronolog Whole Blood Lumiaggregometerでインピーダンス
凝集を用いて測定した。血小板を多く含むヒト血漿(PRP)は0.38%(v/v)三クエン
酸ナトリウムで抗凝固処理されたヒト静脈新鮮血を10分間に200xgで遠心分離し
て得られ、自己由来の血漿で細胞密度が6×10８ /mlまで希釈した。キュベット
は同量のPRP及び濾過したタイロード緩衝液（g/l:NaCl 8.0: MgCl２・H２O 0.427
: CACl２0.2: KCl 0.2: D-glucose 1.0: NaHCO３1.0: NaHPO４・2H２O 0.065）を
含有した。阻害剤の存在下もしくは欠如下で2.5μM ADP(Sigma)を加えた後モニ
ターした。
【０５４４】 上記の検定においてR１が例の化合物のようなα4インテグリン結合群である本
発明の好ましい化合物は一般的にα4β１及びα4β７検定におけるIC50値が1μM
以下である。他の検定では他のサブグループのインテグリンを特徴づけるものは
同じ化合物が50μMのIC50値をもちα4インテグリンを阻害する効力および選択性
を示すことである。
【０５４５】 次のような検定が本発明によって得られた化合物の、αｖβ３及びαｖβ５の
機能を阻害する能力を測定するために用いられる可能性がある。
【０５４６】 （αｖβ３依存性直接結合検定） 96ウェルNUNC免疫プレートが一晩Dulbeccoリン酸緩衝生理食塩液(PBS)に溶解
した2μg/mlの阻害作用のない抗β３モノクロナール抗体でコーティングし、続
いて室温で60分間PBS(Sigma、断片V)に溶解した5% 9(w/v)BSAで阻害した。トリ
ス緩衝生理食塩液(TBS:20mM Tris/150mM NaCl、pH7.5)中で洗浄した後プレー
トはJY細胞から得られた溶解質100μlを加え室温で3時間インキュベートした。
溶解質は1mＭのMnCl２1%(v/v) BSA/0.1% (v/ｖ) Tween 20を含有するTBS中のｍ
ｌである5×10７細胞の溶解したJY Ｂリンパ芽球細胞から成っており、室温で
更に2時間インキュベートした。阻害剤は血小板に追加する前にフィブロネクチ
ンの中で力値を測定した。洗浄の後、TBS/1%（w/v）BSA/0.1%(v/v)Tween 20中で
1対500の割合でストレプトアビジン過酸化酵素（Amersham）を加えプレートを室
温で1時間インキュベートした。最後に100μlTMB基質を加え10から15分後に吸収
(630nm)を測定した。接着の阻害に対するIC50値を活性基礎カーブ固定プログラ
ムで計算した。
【０５４７】 (αｖβ３依存性細胞接着検定) これは出版された方法(Stupack et al. Exp, Cell. Tes. 203, 443-448(1992)
)の変更法でありJY細胞系を用いた。これらの細胞はRPMＩ1640+10% FCS+2mＭ Ｌ
グルタミン内で維持し、検定のために使用された時は検定培養液(RPMI 1640+10%
FCＳで洗浄し、同じ培養液で4×10６/mlに懸濁し室温で10分間CD18(6.5E、F(ab'
)２断片)に対する阻害作用のあるモノクロナール抗体で前処置した。96ウェルNU
NC免疫プレートは37℃で2時間ウェルあたり100μl 2.5uk/μlのPBSに溶解したヒ
トビトロネクチンでコーティングした。その後PBS中で2回洗浄し室温で60分間PB
Sに溶解した1%(w/v)BSAで阻害した。また更にPBS中で2回洗浄した。ウェルあた
り2×1−５JYをプレート全体に連続的に力値を測定した化合物を含有するウェル
に加えた。最後に10ng/mlのフォルボル・12ミリステート・13アセテートを最終容
量の200μlに加えた。37℃で30分間インキュベートした後接着していない細胞を
検定培養液内で3回洗浄することによって除去し、接着細胞をMeOH内で固定し5分
PBSに溶解した0.25%(w/v)ローズベンガルで染色した。結合していない染料はPBS
で更に3回洗浄することによって除去し、染料の結合した細胞はPBS:エタノール1
:1で遊離させた。その後570nmで吸収を測定した。接着の阻害に対するIC50値は
直接結合検定として前に述べたように計算した。
【０５４８】 (αｖβ５依存性細胞接着検定) この検定は出版された方法に基づいている。(Koivunwn et al, J. Bio. Chem.
268, 20205-20210(1993))ヒト大腸アデノカルシノーマ細胞系HT-29細胞がDMEM+
10%FCS+2mM Lグルタミン内で維持し、トリプシン/EDTAを用いてフラスコから除
去し、検定培養液内で2回洗浄し同じ培養液の中に4×10６/mlに懸濁した。細胞
は最終用量200μl にプレート全体に連続的に力値を測定した化合物を含有する
ウェルに加える(2×10５/ウェル)前に室温で15分間「休息」させた。96ウェルNU
NC免疫プレートはαｖβ３検定のために前に述べたようにヒトビトロネクチンで
コーティングした。37℃で60分インキュベーションした後αｖβ３検定のために
前に述べたように測定した。
【０５４９】 前記の検定において本発明の好ましい化合物は一般的に1μM以下のIC50をもつ
。
【０５５０】 本発明により得られた化合物の有益なクリアランスの性質は次のように示され
る可能性がある。 代謝性もしくは胆汁性のいずれかの肝クリアランスは薬剤の総血漿クリアランス
に十分寄与することが可能である。総血漿クリアランスは薬剤の薬物動態の主要
なパラメーターである。それは有効な血漿濃度にするために必要な用量に直接の
影響を与え***半減期及び投与間隔に主要な影響を与える。更に、高い肝クリア
ランスは経口投与の後の高値の初期通過肝クリアランス及びその故に低値の経口
生物学的利用率の指標である。
【０５５１】 治療上重要な多くのペプチドおよび非ペプチドカルボン酸が血漿からの高い肝
クリアランスの影響を受ける。肝機能、血液および血漿からの肝への取り込みが
高い肝クリアランスのために望ましいものでない薬物を除いて、もし化合物が胆
汁に***されるか代謝されるなら、それは肝に蓄積され、また肝の正常な機能を
妨げる可能性がある。
【０５５２】 本発明により得られた化合物の総血漿クリアランスは次のように測定できる。
溶液中の少量の化合物を試験動物の静脈に注射した。注射の後数回動物の血管か
ら血液検体を採取し、血液もしくは血漿中の化合物の濃度を適当な検定法を用い
て測定した。曲線下面積（AUCiv）を区分を設定しない方法（例えばtrapezium法
）もしくは薬物動態モデリングによって計算した。総血漿クリアランス(CLp)を
静脈内投与量(Div)を静脈内投与の血漿濃度・時間に対するAUCivで除することに
よって計算した：CLp=Div÷AUCiv
【０５５３】 この方法によって試験する時、本発明によって得られた化合物は急速にもしく
は広範囲に肝臓に取り込まれ、実験用ラット（Sprague Dawley CD）における最
低値が10ml/min/kg未満と定義された。これを構造式(1)の化合物のスクエア酸構
造が存在しない機能的に好ましい同等のインテグリン結合化合物と比較する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4409 Ａ６１Ｋ 31/4409 ４Ｃ２０６ 31/472 31/472 ４Ｈ００６ 31/505 31/505 Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 37/00 37/00 43/00 １０５ 43/00 １０５ Ｃ０７Ｃ 229/34 Ｃ０７Ｃ 229/34 233/55 233/55 233/81 233/81 235/24 235/24 Ｃ 235/56 235/56 235/64 235/64 255/57 255/57 271/28 271/28 271/58 271/58 Ｃ０７Ｄ 213/81 Ｃ０７Ｄ 213/81 217/22 217/22 239/34 239/34 239/42 239/42 Ｚ 239/88 239/88 239/94 239/94 333/40 333/40 333/70 333/70 471/04 １１３ 471/04 １１３ // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ヘッド、ジョン、クリフォード イギリス国 バークシャー、メイデンヘッ ド、 ドーセスター クローズ ４ (72)発明者 リンスリー、ジャニーン、マーシャ イギリス国 バッキンガムシャー、ハイ ワイコーム、ヒューエンデン ロード 290 (72)発明者 ポーター、ジョン、ロバート イギリス国 オクスフォードシャー、キン ナー、ヘントン、 ファーム プレイス ５ (72)発明者 アーチボルト、サラー、キャサリン イギリス国 バークシャー、メイデンヘッ ド、 カレッジ グレン ５ (72)発明者 ワーレロウ、グレアム、ジョン イギリス国 ミドルセックス、ノースウッ ド、 ウィーランド ロード ４、オーク サイド Ｆターム(参考） 4C023 HA03 4C034 AL03 4C055 AA01 BA01 CA03 CA39 DA57 DA58 DB04 DB11 4C065 AA05 BB09 CC01 DD02 EE02 HH01 JJ07 KK01 LL01 PP02 PP10 PP13 4C086 AA01 AA02 AA03 BB02 BB03 BC17 BC30 BC42 BC46 BC73 CB09 GA16 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZB01 ZB11 ZC41 4C206 AA01 AA02 AA03 FA51 GA09 GA31 KA01 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZB01 ZB11 ZC41 4H006 AA01 AA03 AB20 AB22 AB23 AB25 AB27 BJ20 BJ50 BM30 BM71 BM73 BP30 BR10 BR70 BS10 BU34 BU42 RA20 RA34 RA48 RA52

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式１において、 【化１】 R1がインテグリン結合基であり； R2が水素原子又はC1-6のアルキル基であり； L1が共有結合又はリンカーの原子又は基であり； ｎがゼロ又は整数１であり； Alk1が任意置換脂肪族鎖であり； R3が水素原子又は任意置換ヘテロ脂肪族，シクロ脂肪族，ヘテロシクロ脂肪
    族，ポリシクロ脂肪族，ポリヘテロシクロ脂肪族，芳香族又はヘテロ芳香族基で
    ある、式１の化合物，並びにその塩，その溶媒和物，その水和物，及びそのＮオ
    キシド。
  2. 【請求項２】R1がα４インテグリン結合基である、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】R1が式Ar1L2Ar2Alk-基であり、Ar1が任意置換芳香族又はヘテ
    ロ芳香族基であり，L2がリンカーの原子又は基であり，Ar2が任意置換フェニレ
    ン又は窒素含有六員環ヘテロアリーレン基であり，Alkが 【化２】 基であり、Ｒがカルボン酸 (-CO2H)基或いはその誘導体又はビオステールである
    、請求項１又は請求項２に記載した化合物。
  4. 【請求項４】Alkが 【化３】 から選ばれた鎖である、請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｒがカルボン酸(-CO2H)基である、請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ar2が任意置換1,4-フェニレン基である、請求項３から５の中
    のいずれか一つに記載した化合物。
  7. 【請求項７】Ar1が任意置換したフェニル，モノ環状ヘテロ芳香族又は二環
    状ヘテロ芳香族基である、請求項３から５の中のいずれか一つに記載した化合物
    。
  8. 【請求項８】Ar1が任意置換ピリジル及びピリミジル基である、請求項７記
    載の化合物。
  9. 【請求項９】L2が-C0N(R8)-基であり，R8が水素原子又は任意置換C1-6アル
    キル基である、請求項８記載の化合物。
  10. 【請求項１０】R8が水素原子である、請求項９記載の化合物。
  11. 【請求項１１】Ar1が任意置換2,6-ナフチリジル及び4-キナゾリニル基であ
    る、請求項７記載の化合物。
  12. 【請求項１２】L2が-O-又は-N(R8)-基であり、R8が水素原子又は任意置換C1 -6 アルキル基である、請求項１１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】R8が水素原子である、請求項１２記載の化合物。
  14. 【請求項１４】L1が-N(R8)-基であり、R8が水素原子又は任意置換C1-6アル
    キル基である、請求項１から１３までのいずれか一つに記載した化合物。
  15. 【請求項１５】R8が水素原子又はメチル，エチル又はｎプロピル基である、
    請求項１４記載の化合物。
  16. 【請求項１６】L1が共有結合である、請求項１から１３までのいずれか一つ
    に記載した化合物。
  17. 【請求項１７】ｎが整数であり，Alk1が任意置換の直鎖又は分岐C1-6アルキ
    レン鎖である、請求項１から１６までのいずれか一つに記載した化合物。
  18. 【請求項１８】Alk1が-CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-又は-C
    (CH3)2CH2-鎖である、請求項１７記載の化合物。
  19. 【請求項１９】R3が水素原子である、請求項１８記載の化合物。
  20. 【請求項２０】式(2a)において、 【化４】 -W=は-CH=又は-N=であり； R16及びR17は互いに同じであっても異なっていても良く，それぞれが水素原
    子又は-L3(Alk2)1L4(R4)u基であり； L3は共有結合或いはリンカーの原子又は基であり； Alk2は脂肪族又はヘテロ脂肪族鎖であり； ｔはゼロ又は整数１であり； L4は共有結合或いはリンカーの原子又は基であり； R4は水素又はハロゲンの原子或いは任意置換C1-6アルキル又はC3-8シクロア
    ルキル，-OR5[ここに、R5は水素原子，任意置換C1-6アルキル又はC3-8シクロア
    ルキル基], -SR5, -NR5R6[ここに、R6はR5の上記定義に同じであり、R6とR5は同
    じであっても異なっていても良い], -NO2, -CN, -CO2R5, -SO3H, -SOR5, -SO2R5 , -SO3R5, -OCO2R5, -CONR5R6, -OCONR5R6, -CSNR5R6, -COR5, -OCOR5, -N(R5)C
    OR6, -N(R5)CSR6, -SO2N(R5)(R6), -N(R5)SO2R6, N(R5)CON(R6)(R7) [ここに、R 7 は水素原子，任意置換C1-6アルキル又はC3-8シクロアルキル基], -N(R5)CSN(R6 )(R7)又は-N(R5)SO2N(R6)(R7)から選ばれた基であり； ｔがゼロであり，L3及びL4の各々が共有結合である場合にはｕが整数１であ
    り，R4は水素原子以外の原子又は基であり； ｇはゼロ又は整数１，２，３又は４である、請求項３記載の化合物，その塩
    ，溶媒和物，水和物及びＮオキシド。
  21. 【請求項２１】式(2b)において、 【化５】 R16は水素原子又は-L3(Alk2)tL4(R4)uであり，L3は共有結合又はリンカーの
    原子又は基であり； Alk2は脂肪族又はヘテロ脂肪族鎖であり； ｔはゼロ又は整数１であり； L4は共有結合又はリンカーの原子又は基であり； R4は水素又はハロゲンの原子或いは任意置換C1-6アルキル又はC3-8シクロア
    ルキル，-OR5 [ここに、R5は水素原子，任意置換C1-6アルキル又はC3-8シクロア
    ルキル基], -SR5, -NR5R6[ここに、R6はR5の上記定義に同じであり、R6とR5は同
    じであっても異なっていても良い], -NO2, -CN, -CO2R5, -SO3H, -SOR5, -SO2R5 , -SO3R5, -OCO2R5, -CONR5R6, -OCONR5R6, -CSNR5R6, -COR5, -OCOR5, -N(R5)C
    OR6, -N(R5)CSR6, -SO2N(R5)(R6), -N(R5)SO2R6, N(R5)CON(R6)(R7) [ここに、R 7 は水素原子，任意置換C1-6アルキル又はC3-8シクロアルキル基], -N(R5)CSN(R6 )(R7)又は-N(R5)SO2N(R6)(R7)から選ばれた基であり； ｔがゼロでありL3及びL4が共有結合である場合にはｕが整数１であり，R4は
    水素原子以外の原子又は基であり； ｇはゼロ又は整数１，２，３又は４である、請求項３記載の化合物，その塩
    ，溶媒和物，水和物及びＮオキシド。
  22. 【請求項２２】式(2c)において、 【化６】 R16は水素原子，又はL3が共有結合又はリンカーの原子又は基である基であ
    り； Alk2は脂肪族又はヘテロ脂肪族鎖であり； ｔはゼロ又は整数１であり； L4は共有結合又はリンカーの原子又は基であり； R4は水素又はハロゲンの原子或いは任意置換C1-6アルキル又はC3-8シクロア
    ルキル，-OR5 [ここに、R5は水素原子，任意置換C1-6アルキル又はC3-8シクロア
    ルキル基], -SR5, -NR5R6 [ここに、R6はR5の上記定義に同じであり、R6とR5は
    同じであっても異なっていても良い], -NO2, -CN, -CO2R5, -SO3H, -SOR5, -SO2 R5, -SO3R5, -OCO2R5, -CONR5R6, -OCONR5R6, -CSNR5R6, -COR5, -OCOR5, -N(R5 )COR6, -N(R5)CSR6, -SO2N(R5)(R6), -N(R5)SO2R6, N(R5)CON(R6)(R7) [ここに
    、R7は水素原子，任意置換C1-6アルキル又はC3-8シクロアルキル基], -N(R5)CSN
    (R6)(R7)又は-N(R5)SO2N(R6)(R7)から選ばれた基であり； ｔがゼロでありL3及びL4が共有結合である場合はｕが整数１であり，R4は水
    素原子以外の原子又は基であり； ｇはゼロ又は整数１，２，３又は４である、請求項３記載の化合物，その塩
    ，溶媒和物，水和物及びＮオキシド。
  23. 【請求項２３】(S)-3-[4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキシアミド)フェ
    ニル]-2-(2-プロピルアミノ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニル)アミノ]プロピ
    オン酸； (S)-3-[4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキシアミド)フェニル]-2-(2-t-
    ブチル-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニル)アミノ]プロピオン酸； (S)-3-[4-｛(6,7-ジメトキシ-4-クナゾリニル)アミノ｝フェニル]-2-(2-N,N
    -ジエチルアミノ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニル)アミノ]プロピオン酸； (S)-3-[4-｛(2,6-ナフチリジン-1-イル)アミノ｝フェニル]-2-(2-N,N-ジエ
    チルアミノ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニル)アミノ]プロピオン酸； (S)-3-[4-｛(6,7-ジメトキシ-4-クナゾリニル)オキシ｝フェニル]-2-(2-N,N
    -ジエチルアミノ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニル)アミノ]プロピオン酸； (S)-3-[4-｛(6,7-メトキシ-4-クナゾリニル)アミノ｝フェニル]-2-(2-N,N-
    ジエチルアミノ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニル)アミノ]プロピオン酸； (S)-3-[4-｛(2,6-ナフチリジン-1-イル)アミノ｝フェニル]-2-(2-N,N-ジプ
    ロピルアミノ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニル)アミノ]プロピオン酸； (S)-3-[4-｛(2,6-ナフチリジン-1-イル)オキシ｝フェニル]-2-(2-N,N-ジエ
    チルアミノ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニル)アミノ]プロピオン酸； (S)-3-[4-｛(2,6-ナフチリジン-1-イル)アミノ｝フェニル]-2-[(2-ピペリジ
    ン-1-イル-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニル)アミノ]プロピオン酸； (R)-3-[4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルボキシアミド)フェニル]-3-(2-N,N
    -ジエチルアミノ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニル)アミノ]プロピオン酸； (S)-3-[4-｛(2,6-ナフチリジン-1-イル)オキシ｝フェニル]-2-(2-N,N-ジプ
    ロピルアミノ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニル)アミノ]プロピオン酸； (S)-3-[4-｛(2,6-ナフチリジン-1-イル)アミノ｝フェニル]-2-(2-N-エチル-
    N-イソプロピルアミノ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニル)アミノ]プロピオン酸
    ； 並びにその塩，溶媒和物，水和物及びＮオキシドである化合物。
  24. 【請求項２４】請求項１記載の化合物及び１種類又は２種類以上の医薬品に
    使用可能な担体，賦形剤又は希釈剤で構成される医薬品組成物。
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CA (1) CA2375218A1 (ja)
WO (1) WO2000073260A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005533098A (ja) * 2002-07-17 2005-11-04 セルテック アール アンド ディ リミテッド フェニルアラニンエナミド誘導体の製造方法

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69919334T2 (de) 1998-02-26 2005-08-04 Celltech Therapeutics Ltd., Slough Phenylalaninderivate als inhibitoren von alpha4 integrinen
GB9811969D0 (en) 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP2003531141A (ja) 2000-04-17 2003-10-21 セルテック アール アンド ディ リミテッド エナミン誘導体
US6545013B2 (en) * 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6403608B1 (en) * 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US6740654B2 (en) * 2000-07-07 2004-05-25 Celltech R & D Limited Squaric acid derivatives
WO2002010136A1 (en) * 2000-08-02 2002-02-07 Celltech R & D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
GB0021898D0 (en) * 2000-09-06 2000-10-25 Celltech Chiroscience Ltd Chemical compounds
GB0028844D0 (en) * 2000-11-27 2001-01-10 Celltech Chiroscience Ltd Chemical compounds
ES2200617B1 (es) 2001-01-19 2005-05-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de urea como antagonistas de integrinas alfa 4.
CZ20032259A3 (cs) * 2001-02-22 2004-01-14 Celltech R&D Limited Fenylalaninenamidové deriváty obsahující cyklobutenovou skupinu a jejich použití jako integrinových inhibitorů
SK287598B6 (sk) * 2001-04-16 2011-03-04 Schering Corporation 3,4-Disubstituované cyklobutén-1,2-dióny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US20040106794A1 (en) 2001-04-16 2004-06-03 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
US7132445B2 (en) 2001-04-16 2006-11-07 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
US7557130B2 (en) 2001-07-26 2009-07-07 Ucb Pharma, S.A. Bicyclic heteroaromatic alanines
JP2005505595A (ja) 2001-10-12 2005-02-24 シェーリング　コーポレイション Ｃｘｃ−ケモカインレセプターアンタゴニストとしての３，４−二置換マレイミド化合物
US6878709B2 (en) 2002-01-04 2005-04-12 Schering Corporation 3,4-di-substituted pyridazinediones as CXC chemokine receptor antagonists
ATE396971T1 (de) 2002-03-13 2008-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Sulfonylaminoderivate als neue inhibitoren von histondeacetylase
WO2003076438A1 (en) * 2002-03-13 2003-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
WO2003075929A1 (en) 2002-03-13 2003-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of histone deacetylase
PL205531B1 (pl) 2002-03-13 2010-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodna karbonyloaminowa, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna
CA2479126C (en) 2002-03-18 2011-11-15 Schering Corporation Combination treatments for chemokine-mediated diseases
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
ATE422203T1 (de) 2002-10-09 2009-02-15 Schering Corp Thiadiazoldioxide und thiadiazoloxide als cxc- und cc-chemokinrezeptor liganden
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
EP1660092A2 (en) * 2003-07-03 2006-05-31 Myriad Genetics, Inc. 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis
DE602004016211D1 (en) 2003-12-19 2008-10-09 Schering Corp Thiadiazole als cxc- und cc-chemokinrezeptorliganden
CA2550540A1 (en) 2003-12-22 2005-07-28 Schering Corporation Isothiazole dioxides as cxc- and cc- chemokine receptor ligands
EA010652B1 (ru) 2004-07-28 2008-10-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Замещенные индолильные алкиламинопроизводные в качестве новых ингибиторов гистондеацетилазы
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
DK1885710T3 (en) 2005-05-18 2015-11-23 Janssen Pharmaceutica Nv SUBSTITUTED AMINOPROPENYLPIPERIDINE OR MORPHOLINE DERIVATIVES AS UNKNOWN INHIBITORS OF HISTONDEACETYLASE
US7897606B2 (en) 2005-06-29 2011-03-01 Schering Corporation 5,6-di-substituted oxadiazolopyrazines and thiadiazolopyrazines as CXC-chemokine receptor ligands
CA2613607A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Schering Corporation Di-substituted oxadiazoles as cxc-chemokine receptor ligands
EP1943232B1 (en) * 2005-10-27 2011-05-18 Janssen Pharmaceutica NV Squaric acid derivatives as inhibitors of histone deacetylase
SI1981874T1 (sl) * 2006-01-19 2009-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Aminofenilni derivati kot novi inhibitorji histon deacetilaze
WO2007082874A1 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
JP5137848B2 (ja) * 2006-01-19 2013-02-06 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼのインヒビターとしてのピリジン及びピリミジン誘導体
DK1981875T3 (da) * 2006-01-19 2014-07-14 Janssen Pharmaceutica Nv Substituerede indolylalkylaminoderivater som inhibitorer af histondeacetylase
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
WO2008095847A1 (de) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AU2009211523B2 (en) 2008-02-07 2014-03-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclic heterocycles, medicaments containing said compounds, use thereof and method for their production
JP5739802B2 (ja) 2008-05-13 2015-06-24 アストラゼネカ アクチボラグ ４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンのフマル酸塩
JP2012503595A (ja) * 2008-07-28 2012-02-09 シダンスク ユニバーシティ 代謝病の治療用の化合物
CA2733153C (en) 2008-08-08 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
EP4147698A1 (en) 2017-02-28 2023-03-15 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin
JP7092784B2 (ja) 2017-02-28 2022-06-28 モーフィック セラピューティック，インコーポレイテッド αｖβ６インテグリン阻害剤
CN106946857A (zh) * 2017-05-02 2017-07-14 河南师范大学 具有抗肿瘤活性的厄洛替尼‑1,2,3‑三氮唑化合物及其制备方法和应用
JP2021535141A (ja) 2018-08-29 2021-12-16 モーフィック セラピューティック，インコーポレイテッド αｖβ６インテグリンの阻害
CN114805137B (zh) * 2022-05-12 2023-11-17 深圳海创生物科技有限公司 一种化合物、燕麦皮提取物及其在制备具有抗氧化或抗炎作用的产品中的应用

Family Cites Families (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1437781A (en) 1972-04-04 1976-06-03 Beecham Group Ltd Pyridine derivatives having hypoglycaemic activity
JPS609718B2 (ja) 1977-08-25 1985-03-12 塩野義製薬株式会社 チアジアゾリルチオセフアロスポリン類縁抗生物質
JPS5683483A (en) 1979-12-13 1981-07-08 Santen Pharmaceut Co Ltd Thiazolidine compound
JPS5690045A (en) 1979-12-25 1981-07-21 Tokuyama Soda Co Ltd Alpha*alpha**di substituted amino phenylenediacetic acid
JPS56139455A (en) 1980-04-02 1981-10-30 Santen Pharmaceut Co Ltd Sulfur-containing acylaminoacid
US4470973A (en) 1982-07-19 1984-09-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted peptide compounds
FR2540871B1 (fr) 1983-02-16 1986-01-10 Lipha Amino-2 phenyl-5 benzodiazepines-1,3; procede de preparation et medicaments les contenant
GB8332704D0 (en) 1983-12-07 1984-01-11 Pfizer Ltd Growth promotants for animals
IT1176983B (it) 1984-10-16 1987-08-26 Zambon Spa Dipeptidi ad attivita' farmacologica
CN1030415A (zh) 1987-02-20 1989-01-18 山之内制药株式会社 饱和的杂环碳酰胺衍生物和它的制备方法
JPH0784424B2 (ja) 1987-04-15 1995-09-13 味の素株式会社 チロシン誘導体及びその用途
US5510346A (en) 1987-12-07 1996-04-23 Hoechst Marion Roussel, Inc. 4-heteroaryl-1,3-benzodiazepines and 2-substituted-gamma-(heteroaryl)benzeneethanamines
IT1223565B (it) 1987-12-21 1990-09-19 Zambon Spa Derivati dell'acido tiazolidin 4 carbossilico ad attivita' farmaceutica
US5256812A (en) 1989-01-31 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxamides and sulfonamides
US5164372A (en) 1989-04-28 1992-11-17 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPH07121917B2 (ja) 1989-07-31 1995-12-25 四国化成工業株式会社 ４（５）―チオカルバモイル―イミダゾール化合物及びその合成方法
US5260277A (en) 1990-09-10 1993-11-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
IT1244548B (it) 1991-02-06 1994-07-15 Poli Ind Chimica Spa Derivati della 5-oxo-l-prolina e loro applicazioni farmaceutiche
AU666318B2 (en) 1991-06-28 1996-02-08 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
US5296486A (en) 1991-09-24 1994-03-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Leukotriene biosynthesis inhibitors
US5250679A (en) 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
EP0617705B1 (en) 1991-11-22 1997-09-24 Yeda Research And Development Company, Ltd. Non-peptidic surrogates of the arg-gly-asp sequence and pharmaceutical compositions comprising them
US5227490A (en) 1992-02-21 1993-07-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
AU686115B2 (en) 1992-11-02 1998-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation
FR2700167B1 (fr) 1993-01-07 1995-02-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés de pyrrolidine et thiazolidine, leur préparation et les médicaments les contenant.
FR2700168B1 (fr) 1993-01-07 1995-02-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés de thiazolidine, leur préparation et les médicaments les contenant.
GB9311661D0 (en) 1993-06-05 1993-07-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU678503B2 (en) 1993-09-24 1997-05-29 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds and their use as squalene synthetase inhibitors
WO1995013811A1 (de) 1993-11-17 1995-05-26 Byk Nederland Bv Verwendung substituierter thiazolidinderivate zur behandlung von erhöhtem augeninnendruck
WO1995015973A1 (en) 1993-12-06 1995-06-15 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
JP2973271B2 (ja) 1994-01-18 1999-11-08 参天製薬株式会社 エンドペプチダーゼ２４．１５阻害剤
FR2721608B1 (fr) 1994-06-22 1996-07-19 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés de thiazolidine, leur préparation et les médicaments les contenant.
WO1996001644A1 (en) 1994-07-11 1996-01-25 Athena Neurosciences, Inc. Inhibitors of leukocyte adhesion
TW403748B (en) 1994-11-02 2000-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd An oxazolidinedione derivative, its production and a pharmaceutical composition for lowering blood sugar and lipid in blood comprising the same
DK0710657T3 (da) 1994-11-02 1999-05-25 Merck Patent Gmbh Adhæsionsreceptor-antagonister
US6306840B1 (en) 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
WO1996026190A1 (en) 1995-02-22 1996-08-29 Smithkline Beecham Corporation Integrin receptor antagonists
US6248713B1 (en) 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
ES2161373T3 (es) 1995-08-30 2001-12-01 Searle & Co Derivados de meta-guanidina, urea, tiourea o acido azaciclico-aminobenzoico como antagonistas de integrinas.
US5714488A (en) 1995-10-03 1998-02-03 Abbott Laboratories Bis-heteroarylylmethoxyphenyl ketone derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis
EP0939757A1 (en) 1995-12-22 1999-09-08 Dupont Pharmaceuticals Company Novel integrin receptor antagonists
EP0906103A1 (en) 1995-12-29 1999-04-07 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
GB9604242D0 (en) 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
ATE203515T1 (de) 1996-03-29 2001-08-15 Searle & Co Meta-substituierte phenylsulphonamidderivate
DK0889875T3 (da) 1996-03-29 2001-09-03 Searle & Co Cycloproylalkansyrederivater
ATE204857T1 (de) 1996-03-29 2001-09-15 Searle & Co Meta-substituierte phenylenderivate und ihre verwendung als alphavbeta3 intergrin-antagonisten oder inhibitoren
ATE212978T1 (de) 1996-03-29 2002-02-15 Searle & Co Para-substituierte phenylpropansäure derivate als integrin-antagonisten
DE19620041A1 (de) 1996-05-17 1998-01-29 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
JP3418624B2 (ja) 1996-06-10 2003-06-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド サイトカイン阻害活性を有する置換イミダゾール類
SK176898A3 (en) 1996-06-28 1999-05-07 Merck Patent Gmbh Phenylalamine derivatives as integrin inhibitors
DE19654483A1 (de) 1996-06-28 1998-01-02 Merck Patent Gmbh Phenylalanin-Derivate
KR100504449B1 (ko) 1996-07-25 2005-07-29 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 세포 유착 억제제
WO1998018460A1 (en) 1996-10-30 1998-05-07 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
DE19647380A1 (de) 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19647381A1 (de) 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Neue Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE69720062D1 (de) 1996-12-09 2003-04-24 Lilly Co Eli Integrin antagonisten
WO1998031359A1 (en) 1997-01-17 1998-07-23 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
US6034136A (en) 1997-03-20 2000-03-07 Novartis Ag Certain cyclic thio substituted acylaminoacid amide derivatives
CA2291708A1 (en) 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Sulfonamides as cell adhesion inhibitors
JP2002512625A (ja) 1997-05-29 2002-04-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 細胞接着阻害薬としての複素環アミド化合物
DE69833654T2 (de) 1997-05-29 2006-12-14 Merck & Co., Inc. (A New Jersey Corp.) Biarylalkansäuren in der verwendung als zelladhäsionsinhibitoren
DE69820614T2 (de) 1997-05-30 2004-09-30 Celltech Therapeutics Ltd., Slough Entzündungshemmende tyrosin-derivate
PT991619E (pt) 1997-06-23 2004-02-27 Upjohn Co Inibidores da adesao celular mediada pela alfa4beta1
KR20010022413A (ko) 1997-07-31 2001-03-15 진 엠. 듀발 Ｖｌａ-4에 의해 매개되는 백혈구 부착을 억제하는 벤질화합물
CA2291475A1 (en) 1997-07-31 1999-02-11 Elan Pharmaceuticals, Inc. Dipeptide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
CN1133648C (zh) 1997-07-31 2004-01-07 伊兰药品公司 抑制vla-4介导的白细胞粘附的取代的苯丙氨酸型化合物
CN1265672A (zh) 1997-07-31 2000-09-06 伊兰药品公司 能抑制由vla－4介导的白细胞粘连的磺酰化二肽化合物
AR016133A1 (es) 1997-07-31 2001-06-20 Wyeth Corp Compuesto de carbamiloxi que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, compuestos que son prodrogas de dichos compuestos, composicionfarmaceutica, metodo para fijar vla-4 a una muestra biologica, metodo para el tratamiento de una condicion inflamatoria
AR014903A1 (es) 1997-07-31 2001-04-11 Athena Neurosciences Inc Compuestos del tipo 4-amino-fenilalanina inhibidores de la adhesion de leucocitos intermediada por vla-4, compuesto que son droga de dichos compuestos,composiciones farmaceuticas, metodo para adherir vla-4 en una muestra biologica, metodo para tratar una condicion inflamatoria
EP1001973A1 (en) 1997-07-31 2000-05-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
CN1265670A (zh) 1997-07-31 2000-09-06 伊兰药品公司 抑制vla－4介导的白细胞粘附的二肽和相关的化合物
DK1005445T3 (da) 1997-08-22 2004-10-04 Hoffmann La Roche N-alkanoylphenylaninderivater
PT1005446E (pt) 1997-08-22 2004-06-30 Hoffmann La Roche Derivados de n-aroilfenilalanina
AU1361499A (en) 1997-10-21 1999-05-10 Merck & Co., Inc. Azapeptide acids as cell adhesion inhibitors
AU1463499A (en) 1997-11-21 1999-06-15 Merck & Co., Inc. Substituted pyrrole derivatives as cell adhesion inhibitors
ES2221227T3 (es) 1997-11-24 2004-12-16 MERCK & CO., INC. Derivados sustituidos de beta-alanina como inhibidores de la adhesion celular.
EP1049693A1 (en) 1997-11-26 2000-11-08 Du Pont Pharmaceuticals Company 1,3,4-THIADIAZOLES AND 1,3,4-OXADIAZOLES AS $g(a) v?$g(b) 3? ANTAGONISTS
EP1047425A4 (en) 1997-12-17 2009-04-22 Merck & Co Inc INTEGRIN RECEPTOR ANTAGONISTS
EA003095B1 (ru) 1997-12-17 2002-12-26 Мерк Энд Ко., Инк. Антагонисты рецепторов интегринов
CN1284944A (zh) 1997-12-17 2001-02-21 麦克公司 整联蛋白受体拮抗剂
EP0933367A1 (en) 1997-12-19 1999-08-04 Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH Novel acylguanidine derivates as inhibitors of bone resorption and as vitronectin receptor antagonists
US6197794B1 (en) 1998-01-08 2001-03-06 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
MY153569A (en) 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
DE69919334T2 (de) 1998-02-26 2005-08-04 Celltech Therapeutics Ltd., Slough Phenylalaninderivate als inhibitoren von alpha4 integrinen
ZA994406B (en) 1998-03-04 2000-02-11 Searle & Co Meta-azacyclic amino benzoic acid and derivatives thereof.
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
JP2002511462A (ja) 1998-04-10 2002-04-16 ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー ビトロネクチンアンタゴニストとしてのヘテロ環式グリシルβ−アラニン誘導体
WO1999052879A1 (en) 1998-04-14 1999-10-21 American Home Products Corporation Acylresorcinol derivatives as selective vitronectin receptor inhibitors
WO1999052493A2 (en) 1998-04-16 1999-10-21 Texas Biotechnology Corporation Compounds that inhibit the binding of integrins to their receptors
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU8059598A (en) 1998-06-11 1999-12-30 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
TW591026B (en) 1998-06-23 2004-06-11 Upjohn Co Inhibitors of alpha4beta1 mediated cell adhesion
CA2351464A1 (en) * 1998-12-14 2000-06-22 Joan E. Sabalski 3,4-diamino-3-cyclobutene-1,2-dione derivatives which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
US6166050A (en) 1998-12-14 2000-12-26 American Home Products Corporation 3,4-diamino-3-cyclobutene-1,2-dione derivatives which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005533098A (ja) * 2002-07-17 2005-11-04 セルテック アール アンド ディ リミテッド フェニルアラニンエナミド誘導体の製造方法

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