KR20010022411A - Ｖｌａ-4에 의해 매개되는 백혈구 부착을 억제하는 치환된페닐알라닌계의 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 VLA-4에 결합하는 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물중 특정 화합물은 또한 백혈구 부착 및 특히 VLA-4에 의해 매개되는 백혈구 부착을 억제한다. 상기 화합물은 포유동물 환자, 예를 들어 사람의 염증성 질환, 예를 들어, 천식, 알쯔하이머 질환, 아테롬성 경화증, AIDS 치매, 당뇨병, 염증성 장질환, 류마티스 관절염, 조직 이식, 종양 전이 및 심근 허혈과 같은 질환을 치료하는데 유용하다. 화합물은 또한 다발성 경화증과 같은 염증성 뇌 질환을 치료하기 위해 투여될 수 있다.
Description
관련된 출원의 상호 참조
본 출원은 37 C.F.R.§ 1.53(c)(2)(i)에 따라, 1997년 7월 31일자로 출원된 미국 특허원 제08/920,394호로부터 전환되는 미국 가출원 번호 60/ 의 이득 권리를 주장한다.
헬머 및 다카다1(Helmer and Takada)에 의해 최초로 동정된 VLA-4(또한 α4β1 인테그린 및 CD49d/CD29로서 언급됨)는 β1 인테그린 계열의 세포 표면 수용체의 구성원으로서 이들은 각각 2개의 서브유니트인 α쇄 및 β쇄를 포함한다. VLA-4는 α4쇄 및 β1쇄를 포함한다. 9개 이상의 β1 인테그린이 있으며 이들 모두는 동일한 β1쇄를 공유하고 각각은 특징적인 α쇄를 갖는다. 이들 9개의 수용체 모두는 다양한 세포 매트릭스 분자(예: 피브로넥틴, 라미닌 및 콜라겐)의 상이한 보체와 결합한다. 예를 들어, VLA-4는 피브로넥틴과 결합한다. VLA-4는 또한 내피세포 및 또 다른 세포에 의해 발현되는 비-매트릭스 분자와 결합한다. 이들 비-매트릭스 분자는 VCAM-1을 포함하고 이것은 배양시 사이토킨-활성화된 사람 제대 정맥 내피 세포상에서 발현된다. VLA-4의 특징적인 에피토프는 피브로넥틴 및 VCAM-1 결합 활성에 관여하고 각각의 활성은 독립적으로 억제되는 것으로 나타났다2.
VLA-4 및 또 다른 세포 수용체에 의해 매개되는 세포내 부착은 다수의 염증 반응과 연관이 있다. 손상 부위 또는 또 다른 염증 자극 부위에서 활성화된 혈관 내피 세포는 백혈구에 대해 부착성인 분자를 발현한다. 백혈구가 내피세포로 부착하는 기작은 백혈구상의 세포 표면 수용체가 내피 세포상의 대응하는 세포 표면 분자를 인식하고 결합하는 것을 포함한다. 일단 결합된 백혈구는 혈관벽을 따라 이동하여 손상된 부위에 접근함으로써 감염원에 대항하는 화학적 매개 물질을 방출한다. 면역 시스템의 부착 수용체에 대한 리뷰를 위해 문헌[참조: Springer3and Osborn4]을 참조할 수 있다.
염증성 뇌 질환(예: 경험적인 자가면역 뇌척수염(EAE), 다발성 경화증(MS) 및 수막염)은 내피세포/백혈구 부착 기작이 다른 건강한 뇌조직을 파괴시키는 중추 신경계 질환의 예이다. 이들 염증성 질환을 앓는 환자내에서 다수의 백혈구는 혈관 뇌 장벽(BBB)을 거쳐 이동한다. 백혈구는, 광범위한 조직을 파괴하여 신경 작용을 손상시키고 마비를 일으키는 독소 매개물질을 방출한다.
또 다른 기관 시스템에서, 또한 백혈구를 이동시키거나 활성화시키는 부착 기작을 통해 조직 손상이 일어난다. 예를 들어, 심장 조직에 대한 심근 허혈에 따른 초기 외상은 손상된 조직으로 백혈구의 유입으로 추가의 손상을 일으킴으로써 악화될 수 있다는 것을 보여주었다[문헌참조: Vedder et al.5]. 부착 기작에 의해 매개되는 또 다른 염증 증상은 예를 들어, 천식6-8, 알쯔하이머 질환, 아테롬성 경화증9-10, AIDS 치매11, 당뇨병12-14(급성 연소성 당뇨병 포함), 염증성 장 질환15(궤양성 대장염 및 크론 질환을 포함), 다발성 경화증16-17, 류마티스 관절염18-21, 조직 이식22, 종양 전이23-28, 수막염, 뇌염, 발작 및 기타 대뇌 손상, 신장염, 망막염, 아토피성 피부염, 건선, 심근 허혈 및 성인 호흡 곤란 증후군에서 나타나는 것과 같은 급성 백혈구 매개된 폐 손상을 포함한다.
상기 관점에서, VLA-4를 포함하는 생물학적 샘플에서 VLA-4의 농도를 결정하기 위한 검정은 예를 들어, VLA-4 매개된 증상을 진단하는데 유용하다. 추가로, 백혈구 부착에 대한 이해가 진전되었다 하더라도 당해 기술분야는 단지 최근에 염증성 뇌 질환 및 또 다른 염증성 증상29.30의 치료를 위한 부착 억제제를 사용하는데 착수하였다. 본 발명은 이들의 용도 및 또 다른 필요성을 기술한다.
발명의 요약
본 발명은 VLA-4에 결합하는 화합물을 제공한다. 상기 화합물은 예를 들어, 샘플내 VLA-4의 존재 여부를 분석하는데 사용될 수 있고 VLA-4에 의해 매개되는 세포 부착, 예를 들어, VCAM-1의 VLA-4로의 결합을 억제하는 약제학적 조성물에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 VLA-4에 대한 IC50이 약 15uM 이하로 나타나는 결합 친화도를 갖고 이 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 하기 화학식 I로 정의된다.
상기식에서,
R1은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택되고;
R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R1및 R2는 R2에 결합된 질소 원자와 R1에 결합된 SO2그룹과 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고;
R3은 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R2가 R1과 헤테로사이클릭 그룹을 형성하지 않는 경우, R2및 R3는 R2에 결합된 질소원자와 R3에 결합한 탄소원자와 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고;
R5는 -(CH2)x-Ar-R5'{여기서, R5'은 (a) 치환된 알킬카보닐아미노[단, 치환된 알킬 잔기의 치환체 중 하나 이상은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 알케닐, 아미노, 아미디노, 알킬 아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 니트로, 할로겐, 하이드록실, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OSO2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로사이클릭 아미노, 및 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체들을 갖는 비대칭 이치환된 아민, 및 Boc, Cbz 및 포르밀 등과 같은 통상적인 차단 그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알킬 그룹, 또는 알킬/치환된 알킬 그룹(이때, 치환체는 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-치환된 사이클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로사이클릭, -SO2-치환된 헤테로사이클릭 또는 -SO2NRR(여기서, R은 수소이거나 알킬이다)이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다], (b) 알콕시 잔기가 카복실 및 -COOR(여기서, R은 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 알콕시아릴, (c) 아릴 및 헤테로아릴, (d) -NR'R'[여기서, 각각의 R'은 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 단 하나 이상의 R'은 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭이고, 추가의 조건으로서, R'이 치환된 알킬인 경우, 치환된 알킬 잔기의 치환체 중 하나 이상은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 알케닐, 아미노, 아미디노, 알킬 아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 니트로, 할로겐, 하이드록실, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로사이클릭 아미노, 및 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체들을 갖는 비대칭 이치환된 아민, 및 Boc, Cbz 및 포르밀 등과 같은 통상적인 차단 그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알킬 그룹, 또는 알킬/치환된 알킬 그룹(이때, 치환체는 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-치환된 사이클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로사이클릭, -SO2-치환된 헤테로사이클릭 또는 -SO2NRR(여기서, R은 수소이거나 알킬이다)이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다], (e) -알콕시-NR"R"[여기서, 각각의 R"은 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 각각의 R"이 치환된 알킬인 경우, 치환된 알킬 잔기의 치환체 중 하나 이상은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 알케닐, 아미노, 아미디노, 알킬 아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 니트로, 할로겐, 하이드록실, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OSO2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로사이클릭 아미노, 및 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체들을 갖는 비대칭 이치환된 아민, 및 Boc, Cbz 및 포르밀 등과 같은 통상적인 차단 그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알킬 그룹, 또는 알킬/치환된 알킬 그룹(이때, 치환체는 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-치환된 사이클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로사이클릭, -SO2-치환된 헤테로사이클릭 또는 -SO2NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다], (f) 치환된 알케닐 또는 치환된 알키닐[단, 치환된 알케닐/알키닐 잔기의 치환체 중 하나 이상은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 치환된 알킬로 치환되는 경우, 치환된 알킬 잔기의 치환체 중 하나 이상은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 알케닐, 아미노, 아미디노, 알킬 아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 니트로, 할로겐, 하이드록실, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로사이클릭 아미노, 및 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체들을 갖는 비대칭 이치환된 아민, 및 Boc, Cbz 및 포르밀 등과 같은 통상적인 차단 그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알킬 그룹, 또는 알킬/치환된 알킬 그룹(이때, 치환체는 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-치환된 사이클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로사이클릭, -SO2-치환된 헤테로사이클릭 또는 -SO2NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다], (g) 치환된 아릴옥시와 치환된 헤테로아릴옥시[단, 치환된 아릴옥시/헤테로아릴옥시의 치환체 중의 하나 이상은 할로겐, 하이드록실, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 1,2-디옥시메틸렌, 1,2-디옥시에틸렌, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 알킬카보닐옥시, 아실, 알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, N-알킬 및 N,N-디알킬우레아를 제외한 치환체이다], (h) -알콕시-포화 헤테로사이클릭, -알콕시-치환된 포화 헤테로사이클릭, -치환된 알콕시-헤테로사이클릭 및 -치환된 알콕시-치환된 포화 헤테로사이클릭, (i) -O-헤테로사이클릭 및 -O-치환된 헤테로사이클릭, (j) 테트라졸릴, (k) -NR-SO2-치환된 알킬(여기서, R은 수소, 알킬 또는 아릴이고, 단 치환된 알킬설포닐아미노의 알킬 잔기의 치환체 중 하나 이상은 할로겐, 하이드록실, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 1,2-디옥시메틸렌, 1,2-디옥시에틸렌, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 알킬카보닐옥시, 아실, 알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, N-알킬 및 N,N-디알킬우레아를 제외한 치환체이다), (l) 알케닐설포닐아미노, 알키닐설포닐아미노, 치환된 알케닐설포닐아미노 및 치환된 알키닐설포닐아미노, (m) 치환된 알콕시(단 당해 치환된 알콕시의 알킬 잔기의 치환체는 알콕시-NR"R", 불포화 헤테로사이클릴, 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴 및, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 1,2-디옥시메틸렌, 1,2-디옥시에틸렌, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 알킬카보닐옥시, 아실, 알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, N-알킬 또는 N,N-디알킬우레아로 치환된 아릴/헤테로아릴은 포함하지 않는다), (n) 아미딘 및, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 일 내지 삼치환된 아미딘, (o) -C(O)NR'''R'''[여기서, 각각의 R'''은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단, 하나의 R'''이 불포화 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴이거나 할로겐, 하이드록실, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 1,2-디옥시메틸렌, 1,2-디옥시에틸렌, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 알킬카보닐옥시, 아실, 알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, N-알킬 또는 N,N-디알킬우레아로 치환된 아릴/헤테로아릴인 경우, 나머지 R'''은 알킬, 치환된 알킬(불포화 헤테로사이클릴 치환된-알킬은 제외함), 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭이다], (p) -NR12C(O)-R8(여기서, R8은 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R12는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭이다), (q) -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴 또는 -SO2-알킬, (r) -NR'C(O)NR9R9(여기서, R'은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각의 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), (s) -NR'C(O)OR9(여기서, R'은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R9는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), (t) -아미노카보닐-(N-포르밀헤테로사이클릴) 및 (u) -알킬-C(O)NH-헤테로사이클릴 및 -알킬-C(O)NH-치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Ar은 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, x는 1 내지 4의 정수이다}이고;
Q는 -C(X)NR7-(여기서 R7은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X는 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)}이다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 생체내에서 화학식 I의 화합물로 전환(예를 들면, 가수분해 및 대사 등)되는 프로드럭으로서 제공될 수 있다. 이러한 양태의 바람직한 예에서, 화학식 I의 화합물 내의 카복실산은 생체내에서 카복실산(이의 염 포함)으로 전환되는 그룹으로 변형된다. 특히 바람직한 양태에서, 당해 프로드럭은 화학식 IA의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
상기식에서,
R1은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R1과 R2는 R2에 결합되어 있는 질소원자 및 R1에 결합되어 있는 SO2그룹과 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,
R3은 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R2가 R1과 함께 헤테로사이클릭 그룹을 형성지 않는 경우, R2와 R3은 R2에 결합되어 있는 질소원자 및 R3에 결합되어 있는 탄소원자와 함께 헤테로사이클릭 그룹 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고,
R5는 -(CH2)x-Ar-R5'{여기서, R5'은 (a) 치환된 알킬카보닐아미노[단, 치환된 알킬 잔기의 치환체 중 하나 이상은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 알케닐, 아미노, 아미디노, 알킬 아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 니트로, 할로겐, 하이드록실, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OSO2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서 R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 아릴아미노, 모노 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로사이클릭 아미노, 및 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체들을 갖는 비대칭 이치환된 아민, 및 Boc, Cbz 및 포르밀 등과 같은 통상적인 차단 그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알킬 그룹, 또는 알킬/치환된 알킬 그룹(이때, 치환체는 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-치환된 사이클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로사이클릭, -SO2-치환된 헤테로사이클릭 또는 -SO2NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다], (b) 알콕시 잔기가 카복실 및 -COOR(여기서, R은 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 알콕시아릴, (c) 아릴 및 헤테로아릴, (d) -NR'R'[여기서, 각각의 R'은 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 하나 이상의 R'은 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭이고, 추가의 조건으로서, R'이 치환된 알킬인 경우, 치환된 알킬 잔기의 치환체 중 하나 이상은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 알케닐, 아미노, 아미디노, 알킬 아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 니트로, 할로겐, 하이드록실, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로사이클릭 아미노, 및 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체들을 갖는 비대칭 이치환된 아민, 및 Boc, Cbz 및 포르밀 등과 같은 통상적인 차단 그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알킬 그룹, 또는 알킬/치환된 알킬 그룹(이때, 치환체는 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-치환된 사이클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로사이클릭, -SO2-치환된 헤테로사이클릭 및 -SO2NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다], (e) -알콕시-NR"R"[여기서, 각각의 R"은 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 각각의 R"이 치환된 알킬인 경우, 치환된 알킬 잔기의 치환체 중 하나 이상은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 알케닐, 아미노, 아미디노, 알킬 아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 니트로, 할로겐, 하이드록실, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노 및 디-치환된 아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로사이클릭 아미노, 및 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체들을 갖는 비대칭 이치환된 아민, 및 Boc, Cbz 및 포르밀 등과 같은 통상적인 차단 그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알킬 그룹, 및 알킬/치환된 알킬 그룹(이때, 치환체는 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-치환된 사이클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로사이클릭, -SO2-치환된 헤테로사이클릭 및 -SO2NRR(여기서, R은 수소이거나 알킬이다)이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다], (f) 치환된 알케닐 또는 치환된 알키닐[단, 치환된 알케닐/알키닐 잔기의 치환체 중 하나 이상은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 치환된 알킬로 치환되는 경우, 치환된 알킬 잔기의 치환체 중 하나 이상은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 알케닐, 아미노, 아미디노, 알킬 아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 니트로, 할로겐, 하이드록실, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 아릴아미노, 모노 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로사이클릭 아미노, 및 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체들을 갖는 비대칭 이치환된 아민, 및 Boc, Cbz 및 포르밀 등과 같은 통상적인 차단 그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알킬 그룹, 또는 알킬/치환된 알킬 그룹(이때, 치환체는 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-치환된 사이클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로사이클릭, -SO2-치환된 헤테로사이클릭 및 -SO2NRR(여기서, R은 수소이거나 알킬이다)이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다], (g) 치환된 아릴옥시와 치환된 헤테로아릴옥시[단, 치환된 아릴옥시/헤테로아릴옥시의 치환체 중의 하나 이상은 할로겐, 하이드록실, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 1,2-디옥시메틸렌, 1,2-디옥시에틸렌, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 알킬카보닐옥시, 아실, 알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, N-알킬 및 N,N-디알킬우레아를 제외한 치환체이다], (h) -알콕시-포화 헤테로사이클릭, -알콕시-치환된 포화 헤테로사이클릭, -치환된 알콕시-헤테로사이클릭 및 -치환된 알콕시-치환된 포화 헤테로사이클릭, (i) -O-헤테로사이클릭 및 -O-치환된 헤테로사이클릭, (j) 테트라졸릴, (k) -NR-SO2-치환된 알킬(여기서, R은 수소, 알킬 또는 아릴이고, 단 치환된 알킬설포닐아미노의 알킬 잔기의 치환체 중 하나 이상은 할로겐, 하이드록실, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 1,2-디옥시메틸렌, 1,2-디옥시에틸렌, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 알킬카보닐옥시, 아실, 알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, N-알킬 및 N,N-디알킬우레아를 제외한 치환체이다), (l) 알케닐설포닐아미노, 알키닐설포닐아미노, 치환된 알케닐설포닐아미노 및 치환된 알키닐설포닐아미노, (m) 치환된 알콕시(단 당해 치환된 알콕시의 알킬 잔기의 치환체는 알콕시-NR"R", 불포화 헤테로사이클릴, 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴 및, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 1,2-디옥시메틸렌, 1,2-디옥시에틸렌, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 알킬카보닐옥시, 아실, 알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, N-알킬 또는 N,N-디알킬우레아로 치환된 아릴/헤테로아릴은 포함하지 않는다), (n) 아미딘 및, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 일 내지 삼치환된 아미딘, (o) -C(O)NR'''R'''[여기서, 각각의 R'''은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단, 하나의 R'''이 불포화 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴이거나, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 1,2-디옥시메틸렌, 1,2-디옥시에틸렌, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 알킬카보닐옥시, 아실, 알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, N-알킬 또는 N,N-디알킬우레아로 치환된 아릴/헤테로아릴인 경우, 나머지 R'''은 알킬, 치환된 알킬(불포화 헤테로사이클릴 치환된-알킬은 제외함), 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭이다], (p) -NR12C(O)-R8(여기서, R8은 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R12는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭이다), (q) -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴 또는 -SO2-알킬, (r) -NR'C(O)NR9R9(여기서, R'은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각의 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), (s) -NR'C(O)OR9(여기서, R'은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R9는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), (t) -아미노카보닐-(N-포르밀헤테로사이클릴) 및 (u) -알킬-C(O)NH-헤테로사이클릴 및 -알킬-C(O)NH-치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Ar은 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, x는 1 내지 4의 정수이다}이고;
R6은 2,4-디옥소-테트라하이드로푸란-3-일(3,4-에놀), 아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, -O-(N-숙신이미딜), -NH-아다만틸, O-콜레스트-5-엔-3-β-일, -NHOY(여기서, Y는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴이다), -NH(CH2)pCOOY(여기서, p는 1 내지 8의 정수이고, Y는 위에서 정의한 바와 같다), -OCH2NR9R10[여기서, R9는 -C(O)-아릴 및 -C(O)-치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R10은 수소 및 -CH2COOR11(여기서, R11은 알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다] 및 -NHSO2Z(여기서, Z은 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Q는 -C(X)NR7-(여기서, R7은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X는 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이고;
단 R1이 p-CH3-Φ이고, R6이 메톡시이고, Q가 -C(O)NH이고, R2및 R3이 결합하여 피롤리디닐 그룹을 형성하는 경우, R5는 p-[-OCH2CH2N(C2H5)2]-벤질-, p-[-OCH2CH2N(이소프로필)2]-벤질-, p-[-OCH2CH2-1-피롤리디닐)-벤질-, p-[-OCH2CH2-1-(4-피리미디닐)피페라지닐]-벤질-, p-[-OCH2CH2-N-모르폴리닐)]-벤질-, 또는 p-[-OCH2CH2-N-피페리디닐)]-벤질-이 아니다.
상기 화학식 I 및 IA의 화합물에서 바람직하게 R1은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 보다 바람직하게 R1은 4-메틸페닐, 메틸, 벤질, n-부틸, 4-클로로페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-메톡시페닐, 페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2-(메톡시카보닐)페닐, 2-카복시페닐, 3,5-디클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-(CH3C(O)NH-)페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-시아노페닐, 이소프로필, 3,5-디-(트리플루오로메틸)페닐, 4-3급-부틸페닐, 4-3급-부톡시페닐, 4-니트로페닐, 2-티에닐, 1-N-메틸-3-메틸-5-클로로피라졸-4-일, 펜에틸, 1-N-메틸이미다졸-4-일, 4-브로모페닐, 4-아미디노페닐, 4-메틸아미디노페닐, 4-[CH3SC(=NH)]페닐, 5-클로로-2-티에닐, 2,5-디클로로-4-티에닐, 1-N-메틸-4-피라졸릴, 2-티아졸릴, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 4-[H2NC(S)]페닐, 4-아미노페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 피리딘-3-일, 피리미딘-2-일, 4-(3'-디메틸아미노-n-프로폭시)-페닐 및 1-메틸피라졸-4-일로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
상기 화학식 I 및 IA의 화합물에서 바람직하게 R2는 수소, 메틸, 페닐, 벤질, -(CH2)2-2-티에닐 및 -(CH2)2-Φ이다.
한 양태에서, R1및 R2는 R2에 결합된 질소원자와 R1에 결합한 SO2그룹과 함께 결합하여 헤테로사이클릭 그룹 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성한다. 바람직한 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭 그룹은 환중에 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7개 환 원자를 갖는 것들을 포함하고 이때, 환은 임의로 페닐 또는 사이클로헥실 환과 융합하여 환중에 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 2 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 10 내지 14개의 환 원자의 융합된 환 헤테로사이클을 제공한다. 특히, 그룹에 결합한 바람직한 R1/R2는 예를 들어, 벤즈이소티아졸로닐(사카린-2-일)을 포함한다.
하나의 바람직한 양태에서, R2치환체에 결합된 질소원자 및 R3치환체에 결합된 탄소원자와 함께 R2및 R3는 환중에 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6개 환 원자의 헤테로사이클릭 그룹 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성하는데, 이때 환은 치환되지 않거나 플루오로, 메틸, 하이드록시, 아미노, 페닐, 티오페닐, 티오벤질로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나, 페닐 또는 사이클로알킬 환과 같은 또 다른 환과 융합하여 환중에 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 10 내지 14개의 환 원자의 융합된 헤테로사이클을 제공할 수 있다. 상기 헤테로사이클릭 환은 아제티디닐(예: L-아제티디닐), 티아졸리디닐(예: L-티아졸리디닐), 피페리디닐(예: L-피페리디닐), 피페리지닐(예: L-피페리지닐), 디하이드로인돌릴(예: L-2,3-디하이드로인돌-2-일), 테트라하이드로퀴놀릴(예: L-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일), 티오모르폴리닐(예: L-티오모르폴린-3-일), 피롤리디닐(예: L-피롤리디닐); 4-하이드록시피롤리디닐(예: 4-α-(또는 β-)하이드록시-L-피롤리디닐), 4-플루오로피롤리디닐(예: 4-α-(또는 β-)플루오로-L-피롤리디닐), 3-페닐피롤리디닐(예: 3-α-(또는 β-)페닐-L-피롤리디닐), 3-티오페닐피롤리디닐(예: 3-α(또는 β)티오페닐-L-피롤리디닐), 4-아미노피롤리디닐(예: 4-α-(또는 β-)아미노-L-피롤리디닐), 3-메톡시피롤리디닐(예: 3-α-(또는 β-)메톡시-L-피롤리디닐), 4,4-디-메틸피롤리디닐과 같은 치환된 피롤리디닐; 4-N-Cbz-피페리지닐과 같은 치환된 피페리지닐; 5,5-디메틸티아졸리딘-4-일, 1,1-디옥소-티아졸리디닐과 같은 치환된 티아졸리디닐; L-1,1-디옥소-5,5-디메틸티아졸리딘-2-일과 같은 치환된 1,1-디옥소-티아졸리디닐; 1,1-디옥소티오모르폴리닐(예: L-1,1-디옥소-티오모르폴린-3-일등을 포함한다.
상기 화학식 I 및 화학식 IA의 화합물에서, 바람직하게 R3은 메틸, 페닐, 벤질, 디페닐메틸, -CH2CH2-COOH, -CH2-COOH, 2-아미도에틸, 이소-부틸, 3급-부틸, -CH2O-벤질 및 하이드록시메틸로 치환됨으로써 생길 수 있는 이성체 모두를 포함한다. 추가로, 또 다른 바람직한 양태에서, R3및 R2는 R2에 결합된 질소원자와 함께 헤테로사이클릭 그룹 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있다.
Q는 바람직하게 -C(O)NH- 또는 -C(S)NH-이다.
R5는 바람직하게 하기의 그룹으로 치환됨으로써 생길 수 있는 모든 이성체로부터 선택된다:
4-[NH2CH2C(O)NH-]벤질, 4-[HOOCCH2CH2C(O)NH-]벤질, 4-[-NHC(O)CH2NHBoc]벤질, 4-[-NHC(O)CH(CH3)NHBoc]벤질, 4-[-NHC(O)CH(CH2Φ)NHBoc]벤질, 4-[-NHC(O)CH2NHC(O)NH-3'-메틸페닐]벤질, 4-[-NHC(O)CH(NHBoc)(CH2)4NHCbz]벤질, 4-[-NHC(O)CH2CH(C(O)OCH2Φ)-NHCbz]벤질, 4-Φ-벤질, 4-[-NHC(O)CH(CH2CH2CH2CH2NH2)NHBoc]벤질, 4-[H2NCH2CH2CH2C(O)NH-]벤질, 4-(BocHNCH2CH2CH2C(O)NH-)벤질, 4-[ΦCH2OCH2(BocHN)CHC(O)NH-]벤질, 4-[CH3NHCH2CH2CH2C(O)NH-]벤질, 4-(N-메틸피페리딘-4-옥시)-벤질, 4-[CH3N(Boc)CH2CH2CH2C(O)NH-]벤질, 4-[ΦCH2OCH2(H2N)CHC(O)NH-]벤질, 4-[HO(O)C(Cbz-NH)CHCH2CH2-C(O)NH-]벤질, 4-[ΦCH2O(O)C(Cbz-NH)CHCH2CH2-C(O)NH-]벤질, 4-[OH(O)C(NH2)CHCH2CH2-C(O)NH-]벤질, 4-[CH3(N-Boc)NCH2C(O)NH-]벤질, 4-[CH3NHCH2C(O)NH-]벤질, 4-[(CH3)2NCH2C(O)NH-]벤질, 4-[-O-CH(COOH)Φ]벤질, 4-[2-카복실페닐-]-벤질, 4-[2-카복실메틸페닐-]-벤질, 4-[ΦCH2OC(O)NHCH2CH2NH-]벤질, 4-N[-(SO2)CH3]-CH2CH2CH2N(CH3)2]벤질, 4-3급-부틸-O(O)CCH2-O-벤질NH]벤질, 4-[N,N-디(4-N,N-디메틸아미노)벤질)아미노]벤질, 4-(2-포르밀-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일-CH2NH)벤질, 4-[-OCH2CH2-1'-(4'-피리미디닐)-피페라지닐]-벤질, 4-[-OCH2CH2-(1'-피페리디닐)-벤질, 4-[-OCH2CH2-(1'-피롤리디닐)]-벤질, 4-[-OCH2CH2CH2-(1'-피페리디닐)]-벤질, 4-[(CH3)2NCH2CH2CH2-O-]벤질, 4-[(CH3)2NCH2CH2O-]-벤질, 4-[-OCH2CH2CH2-(1'-(4'-메틸피페라지닐))]-벤질, 4-[-OCH2CH2CH2-4-(3'-클로로페닐)-피페라진-1-일]-벤질, 4-[-OCH2CH2N(Φ)CH2CH3]-벤질, 4-[-OCH2-3'-(N-Boc)-피페리디닐]-벤질, 4-[-O-(3-(N-Boc)-피페리디닐]벤질, 3-[-O-(N-메틸피페리딘-4-일]벤질, 4-[-O-(N-메틸피페리딘-4-일]벤질, 4-[디-이소-프로필아미노-CH2CH2O-]-벤질, 4-[N-3-메틸부틸-N-트리플루오로메탄설포닐)아미노]벤질, 4-[-OCH2CH2-(N-모르폴리닐)]-벤질, 4-[-OCH2CH(NHBoc)CH2사이클로헥실]-벤질, 4-[OCH2CH2-(N-피페리디닐)]-벤질, 4-[-OCH2CH2CH2-(4-m-클로로페닐)-피페라진-1-일]-벤질, 4-[-OCH2CH2-(N-호모피페리디닐)-벤질, 4-[-OCH2CH2N(벤질)2]-벤질, 3-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]-벤질, 4-[-OCH2CH2N(C2H5)2]-벤질, 4-[-OCH2CH2CH2N(C2H5)2]-벤질, 4-[-OCH2CH2N(C2H5)2]-벤질, 4-[-OCH2CH2CH2N(CH3)벤질]-벤질, 4-[2-(2-아자비사이클로[3.2.2]옥탄-2-일)에틸-O-]벤질, [사이클로펜틸아세틸에닐]-벤질, 4-[-C≡C-Φ-4'Φ]-벤질, 4-[-C≡C-CH2-O-S(O)2-4'-CH3-Φ]-벤질, 4-[-C≡C-CH2NHC(O)NH2]-벤질, 4-[-C≡C-CH2-O-(4'-COOCH2CH3)Φ]-벤질, 4-[-C≡C-CH(NH2)-사이클로헥실]-벤질, 4-[-C≡C-CH2-O-페닐]-벤질, 4-[-C≡C-CH2OCH3]-벤질, 4-[-C≡C-CH2-O-(4'-C(O)OC2H5)페닐]-벤질, 4-[-C≡C-CH2CH(C(O)OCH3)2]-벤질, 4-[-C≡C-CH2CH(NHC(O)CH3)C(O)OH]-벤질, 4-[-C≡C-CH2NH-(4,5-디하이드로-4-옥소-5-페닐-옥사졸-2-일)]-벤질, 4-[-OCH2CH2CH2-(N-모르폴리노)]-벤질, 4-[-OCH2COOH]-벤질, 4-[-OCH2COO-3급-부틸]-벤질, 4-[-N(SO2CH3)(CH2)3-N(CH3)2]-벤질, 4-[-NHS(O)2CF3]-벤질, 4-[-C(=NH)NH2]-벤질, 4-[-NHSO2-CH2Cl]-벤질, 4-[-OCH2C(O)NH-벤질]-벤질, 4-[-OCH2C(O)O-벤질]-벤질, 4-[-OCH2C(O)OH]-벤질, 4-[-OCH2CH2-1-(4-하이드록시-4-(3-메톡시피롤-2-일)-피페라지닐]-벤질, 4-[-OCH2C(O)NH2]-벤질, 4-[-OCH2C(O)NH-3급-부틸]-벤질, 4-[-OCH2CH2-1-(4-하이드록시-4-페닐)-피페리디닐]-벤질, 4-[-NHSO2-CH=CH2]-벤질, 4-[-NHSO2-CH2CH2Cl]-벤질, 4-벤질-벤질, 4-[-OCH2C(O)피페리딘-1-일]벤질, 4-[-OCH2C(O)N(CH(CH3)2)2]벤질, 4-아미노벤질, 4-아세트아미도벤질, 4-(N-메틸)아세트아미도벤질, 4-(-NHC(O)CH2NHC(O)NH-플루오레신)벤질, 4-(NHC(O)CH2CH(NH2)COOH, (1-톨루엔설포닐이미디졸-4-일)-메틸-, [(1-N,N-디메틸아미노설포닐)-이미디졸-4-일]메틸-, 4-(N-톨루엔설포닐-아미노)벤질 및 4-[N-메틸트리플루오로아세트아미도)페닐.
화학식 IA의 화합물에서, R6은 바람직하게 2,4-디옥소-테트라하이드로푸란-3-일(3,4-에놀), 메톡시, 에톡시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, 사이클로펜톡시, 네오-펜톡시, 2-α-이소-프로필-4-β-메틸사이클로헥속시, 2-β-이소프로필-4-β-메틸사이클로헥속시, -NH2, 벤질옥시, -NHCH2COOH, -NHCH2CH2COOH, -NH-아다만틸, -NHCH2CH2COOCH2CH3, -NHSO2-p-CH3-Φ, -NHOR8(여기서, R8은 수소, 메틸, 이소-프로필 또는 벤질이다), O-(N-숙신이미딜), -O-콜레스트-5-엔-3-β-일, -OCH2-OC(O)C(CH3)3, -O(CH2)zNHC(O)W[여기서, z는 1 또는 2이고, W는 피리드-3-일, N-메틸피리딜 및 N-메틸-1,4-디하이드로-피리드-3-일로 이루어진 그룹중에서 선택된다], -NR"C(O)-R'(여기서, R'는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이고 R"는 수소 또는 -CH2C(O)OCH2CH3이다)로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
상기 화학식 I 및 화학식 IA의 범위에 속하는 바람직한 화합물은 하기 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 뿐만 아니라 하나의 에스테르가 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, n-프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, n-부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, 2급-부틸 에스테르 및 3급-부틸 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 또 다른 에스테르로 치환되는, 하기 언급된 에스테르 화합물중 하나를 포함한다:
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N-3급-부톡실카보닐글리실)아미노]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(글리실)아미노]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(카복시)프로피온아미도]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N-3급-부톡실카보닐-L-알라닐)아미노]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N-3급-부톡실카보닐-D-알라닐)아미노]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N-3급-부톡실카보닐-D-페닐알라닐)아미노]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-{2-[3-(플루오레세인)티오우레이도]아세트아미도}-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N-3급-부톡실카보닐글리실)아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-{2-[3-(3-메틸페닐)우레이도]아세트아미도}-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(Nα-3급-부톡실카보닐-Nε-카보벤질옥시-L-리실)아미노]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[γ-(α-벤질-Nα-카보벤질옥시-L-아스파르틸)아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(Nα-3급-부톡실카보닐-L-리실)아미노]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[γ-(L-아스파르틸)아미노]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-(4-아미노부티르아미도)-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[4-(N-3급-부톡실카보닐아미노)부티르아미도]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[4-(N-메틸아미노)부티르아미도]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[4-(N-3급-부톡실카보닐-N-메틸아미노)부티르아미도]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(O-벤질)-L-세릴)아미노]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[δ-(D,L-글루타밀)아미노]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N-3급-부톡실카보닐사르코실)아미노]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-4-[(N-3급-부톡실카보닐사르코실)아미노]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(사르코실)아미노]-L-페닐알라닌 에틸 에스테르;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(사르코실)아미노]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-4-[(사르코실)아미노]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N,N-디메틸글리실)아미노]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-4-[(N,N-디메틸글리실)아미노]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-(α-카복시벤질옥시)-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(카복시)페닐]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(메톡시카보닐)페닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-{N-[2-(N-카보벤질옥시아미노)에틸]아미노}-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-{N-[2-(N-카보벤질옥시아미노)에틸]아미노}-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-{N-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필]-N-[트리플루오로메탄설포닐]아미노}-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-{N-[4-[(3급-부톡시카보닐)메톡시]벤질]아미노}-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-{N,N-디[4-(N,N-디메틸아미노)벤질]아미노}-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-{N-[(2-포르밀-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메틸]아미노}-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸-L-세리닐-4-[3-(N,N-디메틸아미노프로폭시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-4-[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(N-에틸-N-페닐아미노)에톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(N,N-디이소프로필아미노)에톡시]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-사이클로헥실-2-(N-3급-부톡시카보닐아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;
N-(티오펜-2-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;
N-(5-클로로티오펜-2-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(N,N-디에틸아미노)에톡시]-L-페닐알라닌;
N-(2,5-디클로로티오펜-3-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;
N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디에틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-3-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;
N-(티아졸-2-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N-메틸-N-벤질아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디에틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N-메틸-N-벤질아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;
N-(1-메틸이미다졸-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;
N-(2-메틸티아디아졸-5-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-티아프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;
N-(4-시아노벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(3,3-디메틸)프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌 에틸 에스테르;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(2-아자비사이클로[3.2.2]옥탄-2-일)에톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(티아모르폴린-3-카보닐)-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(2-아자비사이클로[3.2.2]옥탄-2-일)에톡시]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-D,L-페닐알라닐-4-[2-(사이클로펜틸)에티닐]-D,L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-D,L-페닐알라닐-4-{2-[4-(페닐)페닐]에티닐}-D,L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-D,L-페닐알라닐-4-[3-(톨루엔-4-설포닐옥시}프롭-1-이닐]-D,L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-D,L-페닐알라닐-4-[3-(우레이도)프롭-1-이닐]-D,L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-D,L-페닐알라닐-4-[3-(4-에톡시카보닐페녹시)프롭-1-이닐]-D,L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-D,L-페닐알라닐-4-[2-(1-아미노사이클로헥스-1-일)에티닐]-D,L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(페녹시)프롭-1-이닐]-D,L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-4-[3-(페녹시)프롭-1-이닐]-D,L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(메톡시)프롭-1-이닐]-D,L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-4-[3-(메톡시)프롭-1-이닐]-D,L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(4-에톡시카보닐페녹시)프롭-1-이닐]-D,L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-4-[3-(4-에톡시카보닐페녹시)프롭-1-이닐]-D,L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[4,4-디(메톡시카보닐)부트-1-이닐]-D,L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-4-[4,4-디(메톡시카보닐)부트-1-이닐]-D,L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-(4-아세트아미도-4-카복시부트-1-이닐)-D,L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-4-(4-아세트아미도-4-카복시부트-1-이닐)-D,L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-{3-[(4,5-디하이드로-4-옥소-5-페닐옥사졸-2-일)아미노]프롭-1-이닐}-D,L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-4-{3-[(4,5-디하이드로-4-옥소-5-페닐옥사졸-2-일)아미노]프롭-1-이닐}-D,L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(카복시)페녹시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-{2-[4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일]에톡시}-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-{3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]프로폭시}-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(1-3급-부톡시카보닐피페리딘-3-일)메톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(1-3급-부톡시카보닐피페리딘-3-일)메톡시]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-{3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]프로폭시}-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(아제판-1-일)에톡시]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(아제판-1-일)에톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-3-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-{2-[4-(3-메톡시티엔-2-일)-4-하이드록시피페리딘-1-일]에톡시}-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-3-(1-메틸피페리딘-4-옥시)-D,L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-(1-메틸피페리딘-4-옥시)-D,L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-4-(1-메틸피페리딘-4-옥시)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소티오모르폴린-3-카보닐)-4-(1-메틸피페리딘-4-옥시)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소티오모르폴린-3-카보닐)-4-(1-메틸피페리딘-4-옥시)-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-4-(1-메틸피페리딘-4-옥시)-L-페닐알라닌;
N-(α-톨루엔설포닐)-L-프롤릴-4-(1-메틸피페리딘-4-옥시)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-N-(트리플루오로메탄설포닐)아미노-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-N-(트리플루오로메탄설포닐)아미노-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-N-(클로로메탄설포닐)아미노-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-N-(비닐설포닐)아미노-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-(N-트리플루오로메탄설포닐-N-이소부틸)아미노-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-N-(비닐설포닐)아미노-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N-벤질아미노카보닐)메톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(벤질옥시카보닐)메톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(벤질옥시카보닐)메톡시]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(카복시)메톡시]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(카복시)메톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(아미노카보닐)메톡시]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N-3급-부틸아미노카보닐)메톡시]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(4-페닐-4-하이드록시피페리딘-1-일)에톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(피페리딘-1-일카보닐)메톡시]-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N,N-디이소프로필아미노카보닐)메톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N,N-디이소프로필아미노카보닐)메톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;
N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-D,L-4-(아미디노)페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-D,L-4-(아미노카보닐)페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-(N-메틸아세트아미도)-L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-(N-메틸아세트아미도)-L-페닐알라닌;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-(N-메틸트리플루오로아세트아미도)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌 3급-부틸 에스테르;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N-메틸피페리디녹시)-페닐알라닌 3급-부틸 에스테르;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프로필-L-(4-메틸피페리디녹시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르;
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-(4-페닐)-L-페닐알라닌 3급-부틸 에스테르; 및
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-(4-페닐)-L-페닐알라닌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나의 에스테르가 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, n-프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, n-부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, 2급-부틸 에스테르 및 3급-부틸 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 또 다른 에스테르로 치환되는 상기 언급된 에스테르 화합물.
본 발명은 또한 화합물이 VLA-4에 결합하는 조건하에서 상기 화학식 I 또는 IA의 화합물과 생물학적 샘플을 접촉시킴을 포함하여 생물학적 시스템에서 VLA-4를 결합시키기 위한 방법을 제공한다.
상기 화학식 I 및 IA의 특정 화합물은 또한 생체내에서 VLA-4 매개된 염증을 완화시키는데 유용하다.
본 발명은 또한 R3및 R5가 L-아미노산 또는 또 다른 유사하게 배위된 출발 물질로부터 유래되는 것을 제외하고 상기 화학식 I 또는 IA 화합물중 하나 이상의 치료학적 유효량의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또한 라세믹 혼합물이 사용될 수 있다.
약제학적 조성물은 VLA-4 매개된 질환 증상을 치료하는데 사용될 수 있다. 상기 질환 증상은 예를 들어, 천식, 알쯔하이머 질환, 아테롬성 경화증, AIDS 치매, 당뇨병(급성 연소성 당뇨병 포함), 염증성 장 질환(궤양성 대장염 및 크론 질환을 포함), 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 조직 이식, 종양 전이, 연막염, 뇌염, 발작 및 또 다른 대뇌 손상, 신장염, 망막염, 아토피성 피부염, 건선, 심근 허혈 및 성인 호흡 곤란 증후군에서 일어나는 급성 백혈구 매개 폐 손상을 포함한다. 따라서, 본 발명은 또한 상기 기술된 약제학적 조성물을 환자에게 투여함을 포함하여 VLA-4에 의해 매개되는, 환자의 염증성 질환을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
화학식 I 및 IA의 바람직한 화합물은 하기 표 I에 나타낸 화합물을 포함한다.
| R1 | R2 | R3 | R5 | R6' |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | 4-[-NHC(O)CH*(CH2ø)NHBoc]-벤질-(*D-이성체에 상응함) | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | [-NHC(O)CH2NHC(O)NH-플루오레신]벤질 | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | 4-[BocNHCH2C(O)NH]-벤질- | -OCH3 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-NHC(O)CH2NHC(O)NH-m-메틸페닐]-벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-NHC(O)CH(NHBoc)(CH2)4NHCbz]-벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | -OCH3 | ||
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | -OH | ||
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-NHC(O)CH2CH(NH2)COOH | -OH |
| R1 | R2 | R3 | R5 | R6' |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-(H2NCH2CH2CH2C(O)NH)벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-(Boc-HNCH2CH2CH2C(O)NH)벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[CH3NHCH2CH2CH2-C(O)NH-]벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[CH3(Boc)NCH2CH2CH2-C(O)NH-]벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[øCH2OCH2(H2N)CHC(O)NH]벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[HO(O)C(Cbz-NH)CHCH2CH2-C(O)NH-]벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[HO(O)C(H2N)CHCH2CH2-C(O)NH-]벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[CH3(N-Boc)NCH2C(O)NH-]벤질- | -OH |
| R1 | R2 | R3 | R5 | R6' |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭-CH2-S-C(CH3)2-(L-5,5-디메틸티아졸리딘-4-일) | p-[CH3(N-Boc)NCH2C(O)NH-]벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[CH3NHCH2C(O)NH-]벤질- | -OCH2CH3 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[CH3NHCH2C(O)NH-]벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭-CH2-S-C(CH3)2-(L-5,5-디메틸티아졸리딘-4-일) | p-[CH3NHCH2C(O)NH-]벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[(CH3)2NCH2C(O)NH-]벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭-CH2-S-C(CH3)2-(L-5,5-디메틸티아졸리딘-4-일) | p-[(CH3)2NCH2C(O)NH-]벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-O-CH(COOH)ø]-벤질- | -OH |
| R1 | R2 | R3 | R5 | R6' |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-o-카복시페닐]-벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[o-카복시메틸페닐]-벤질- | -O-CH2-ø | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[øCH2OC(O)NHCH2CH2NH-]-벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[øCH2OC(O)NHCH2CH2NH]-벤질- | -OCH3 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | -OCH3 | ||
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[(3급-부틸-O(O)CCH2-O-벤질)-NH-]벤질- | -OCH3 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[(N,N-디(4-N,N-디메틸아미노)벤질)아미노]벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-(2-포르밀-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일-CH2NH-)벤질- | -OH |
| R1 | R2 | R3 | R5 | R6' |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | 4-[(CH3)2NCH2CH2CH2-O-]-ø-CH2- | -OH | |
| p-CH3-ø- | -CH3 | -CH2OH(L 이성체) | p-[(CH3)2NCH2CH2O-]-벤질- | -OCH3 |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 5,5-디메틸티아졸리딘-4-일 | p-[(CH3)2NCH2CH2O]-벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[(CH3)2NCH2CH2O-]-벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-OCH2CH2N(ø)CH2CH3]-벤질- | -OCH3 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[디-이소-프로필아미노-CH2CH2O-]벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-OCH2CH(NHBoc)CH2사이클로헥실]-벤질 | -OCH3 | |
| 2-티에닐- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]-벤질- | -OH | |
| 5-클로로-2-티에닐- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]-벤질- | -OH |
| R1 | R2 | R3 | R5 | R6' |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-OCH2CH2N(C2H5)2]-벤질- | -OH | |
| 2,5-디클로로-4-티에닐 | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]-벤질- | -OH | |
| 1-N-메틸-4-피라졸릴 | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]-벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-OCH2CH2CH2N(C2H5)2]-벤질- | -OCH3 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | m-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]-벤질- | -OH | |
| 2-티아졸릴 | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]-벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-OCH2CH2CH2N(CH3)벤질]-벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-OCH2CH2CH2N(C2H5)2]-벤질- | -OH |
| R1 | R2 | R3 | R5 | R6' |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-OCH2CH2CH2N(CH3)벤질]-벤질- | -OCH3 | |
| 1-N-메틸-4-이미다졸릴 | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]-벤질- | -OH | |
| 2-메틸-4-티아디아졸릴 | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]-벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 티아졸-4-일 | p-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]-벤질- | -OH | |
| p-NC-ø- | R2/R3= 사이클릭-CH2-S-C(CH3)2-(L-5,5-디메틸티아졸리딘-4-일) | p-[(CH3)2NCH2CH2CH2O]벤질- | -OCH3 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭-CH2CH2C(CH3)2- | p-[(CH3)2NCH2CH2CH2O]벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭-CH2-S-C(CH3)2-(L-5,5-디메틸티아졸리딘-4-일) | p-[(CH3)2NCH2CH2CH2O]벤질- | -OCH2CH3 |
| R1 | R2 | R3 | R5 | R6' |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[2-(2-아자비사이클로[3.2.2]옥탄-2-일)에틸-O-]벤질- | -OCH3 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭-CH2CH2-S-CH2-(L-티오모르폴린-3-일) | p-[(CH3)2NCH2CH2CH2-O-]벤질 | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[(CH3)2NCH2CH2CH2-O-]벤질 | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[(CH3)2NCH2CH2CH2-O-]벤질 | -OCH3 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[2-(2-아자비사이클로[3.2.2]옥탄-2-일)에틸-O-]-벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | H | -CH2-ø(L-이성체) | p-[사이클로펜틸-C≡C-)-벤질- | -OH |
| p-CH3-ø- | H | -CH2-ø(L-이성체) | p-[-C≡C-ø-p-ø]-벤질- | -OH |
| p-CH3-ø- | H | -CH2-ø(L-이성체) | p-[-C≡C-CH2-O-S(O)2-p-CH3-ø]-벤질 | -OH |
| p-CH3-ø- | H | -CH2-ø(L-이성체) | p-[-C≡C-CH2NHC(O)NH2]-벤질 | -OH |
| R1 | R2 | R3 | R5 | R6' |
| p-CH3-ø- | H | -CH2-ø(L-이성체) | p-[-C≡C-CH2-O-p-COOCH2CH3-ø]-벤질- | -OH |
| p-CH3-ø- | H | -CH2-ø(L-이성체) | p-[-C≡C-CH(NH2)-사이클로헥실]-벤질- | -OH |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-C≡C-CH2-O-페닐]-벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | -CH3 | H | p-[-C≡C-CH2-O-페닐]-벤질- | -OCH3 |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-C≡C-CH2-OCH3]-벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | -CH3 | H | p-[C≡C-CH2-OCH3]-벤질- | -OH |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-C≡C-CH2-O-p-(-C(O)OC2H5)페닐]-벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | -CH3 | H | p-[-C≡C-CH2-O-p-(-C(O)OC2H5)페닐]-벤질- | -OH |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-C≡C-CH2CH(C(O)OCH3)2]-벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | -CH3 | H | p-[-C≡C-CH2CH(C(O)OCH3)2]-벤질- | -OH |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | -OH |
| R1 | R2 | R3 | R5 | R6' |
| p-CH3-ø- | -CH3 | H | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-C≡C-CH2NH-(4,5-디하이드로-4-옥소-5-페닐-옥사졸-2-일)]벤질 | -OH | |
| p-CH3-ø- | -CH3 | H | p-[-C≡C-CH2NH-(4,5-디하이드로-4-옥소-5-페닐-옥사졸-2-일)]벤질 | -OH |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-O-(o-카복시페닐)]-벤질 | -OCH3 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-OCH2CH2-4-(4-피리미디닐)-피페라지닐]-벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-OCH2CH2-(4-피페리디닐)-벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-OCH2CH2-(4-피롤리디닐)-벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-OCH2CH2CH2-(4-피페라디닐)-벤질- | -OCH3 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-OCH2CH2CH2-]-(4-m-클로로페닐)-피페라지닐]-벤질- | -OH |
| R1 | R2 | R3 | R5 | R6' |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-OCH2-3-(N-Boc)-피페리디닐]-벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-OCH2CH2-(N-모르폴리닐)]-벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[OCH2CH2-(N-피페리디닐)]-벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-OCH2CH2CH2-1-(4-m-클로로페닐)-피페라지닐]-벤질- | -OCH3 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-OCH2CH2-(N-호모피페리디닐)-벤질 | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-OCH2CH2-(N-호모피페리디닐)-벤질 | -OCH3 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-OCH2CH2CH2-1-(4-메틸)-피페라지닐]-벤질- | -OCH3 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | m-[-OCH2CH2-(1-피롤리디닐)]-벤질- | -OH |
| R1 | R2 | R3 | R5 | R6' |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-OCH2CH2CH2-1-(4-메틸)-피페라지닐]-벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-OCH2CH2-(N-모르폴리노)]-벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-OCH2CH2-1-(4-하이드록시-4-(3-메톡시피롤-2-일)-피페라지닐]-벤질- | -OCH3 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[O-(3-(N-Boc)-피페리디닐]-벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | m-[O-(N-메틸-피페리딘-4-일)]-벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-O-(N-메틸피페리딘-4-일)]-벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭-CH2-S-C(CH3)2- | p-[(1-메틸피페리딘-4-일)-O-]벤질- | -OCH2CH3 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭-CH2CH2-SO2-CH2-(L-1,1-디옥소티오모르폴린-3-일) | p-[(1-메틸피페리딘-4-일)-O-]벤질- | -OCH2CH3 |
| R1 | R2 | R3 | R5 | R6' |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭-CH2CH2-SO2-CH2-(L-1,1-디옥소티오모르폴린-3-일) | p-[(1-메틸피페리딘-4-일)-O-]벤질- | -OCH2CH3 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭-CH2CH2-SO2-CH2-(L-1,1-디옥소티오모르폴린-3-일) | p-[(1-메틸피페리딘-4-일)-O-]벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭-CH2-S-C(CH3)2-(L-5,5-디메틸티아졸리딘-4-일) | p-[(1-메틸피페리딘-4-일)-O-]벤질- | -OH | |
| ø-CH3- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[(1-메틸피페리딘-4-일)-O-]벤질- | -OCH2CH3 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-NHSO2CF3]-벤질- | -OCH3 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-NHSO2CF3]-벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-NHSO2-CH2Cl]-벤질- | -OCH3 |
| R1 | R2 | R3 | R5 | R6' |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-NHSO2-CH=CH2]-벤질- | -OCH3 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[N-3-메틸부틸-N-트리플루오로메탄설포닐)아미노]벤질- | -OCH3 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[N-비닐설포닐)아미노]벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-OCH2C(O)NH-벤질]-벤질- | -OCH3 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-OCH2C(O)O-벤질]-벤질- | -OCH3 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-OCH2C(O)NH-벤질]-벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-OCH2C(O)OH]-벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-OCH2C(O)NH2]-벤질- | -OCH3 |
| R1 | R2 | R3 | R5 | R6' |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-OCH2C(O)NH2]-벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-OCH2C(O)NH-t-부틸]-벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-OCH2CH2-1-(4-하이드록시-4-페닐)-피페리디닐]-벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[(피페리딘-1-일)C(O)CH2-O-]벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[(CH3)2CH2NC(O)CH2-O-]벤질- | -OCH3 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[(CH3)2CH2NC(O)CH2-O-]벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | -CH3 | H | p-[-C(=NH)NH2]-벤질- | -OH |
| p-CH3-ø- | -CH3 | H | p-[-C(O)NH2]-벤질- | -OH |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-(N-메틸아세트아미도)벤질- | -OCH(CH3)2 |
| R1 | R2 | R3 | R5 | R6' |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-(N-메틸아세트아미도)벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-(N-메틸트리플루오로아세트아미도)벤질- | -OCH3 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | (1-톨루엔설포닐이미디졸-4-일)메틸- | -OCH3 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | 1-([N,N-디메틸아미노설포닐]-이미디졸-4-일)메틸- | -OCH3 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-(N-톨루엔설포닐아미노)벤질- | -OCH3 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-(N-톨루엔설포닐아미노)벤질- | -OH | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭-CH2-S-C(CH3)2-(L-5,5-디메틸티아졸리딘-4-일) | p-(3-N,N-디메틸프로폭시)-벤질- | -OC(CH3)3 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-(N-메틸리페리딘옥시)-벤질- | -OC(CH3)3 |
| R1 | R2 | R3 | R5 | R6' |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭-CH2-S-C(CH3)2-(L-5,5-디메틸티아졸리딘-4-일) | p-(N-메틸리페리딘옥시)-벤질- | -OC(CH3)3 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-(ø)-벤질- | -OC(CH3)3 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-(ø)-벤질- | -OH |
본 발명은 백혈구 부착 및, 특히, VLA-4에 의해 매개되는 백혈구 부착을 억제하는 화합물에 관한 것이다.
참조문헌
하기의 간행물, 특허문헌 및 특허출원문헌은 윗첨자 번호로서 본원에 인용된다.
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29Kogan, et al., U.S. Patent No. 5,510,332, issued April 23, 1996
30International Patent Appl. Publication No. WO 96/01644
상기 간행물, 특허문헌 및 특허출원문헌 모두는 각각의 이들 문헌이 구체적으로 및 개별적으로 전반적인 참조로서 인용되는 것과 동일한 정도로 이들 문헌의 전체가 본원에 인용된다.
상기에서 나타낸 바와 같이, 본 발명은 백혈구 부착, 특히 VLA-4에 의해 매개되는 백혈구 부착을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 그러나, 추가로 본 발명을 상세하게 기술하기 전에, 우선 하기 용어를 정의한다.
정의
본원에서 사용한 "알킬"은 바람직하게는 탄소수 1 내지 10, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이다. 이러한 용어는 메틸, t-부틸, n-헵틸 및 옥틸 등과 같은 그룹으로 예시된다.
"치환된 알킬"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 아미노, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 알킬티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 치환된 아릴옥시아릴, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 카복실, 카복실알킬, 카복실 치환된 알킬, 카복실 사이클로알킬, 카복실 치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실 치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실 치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -0S(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로사이클릭 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭 이치환된 아민, 통상적인 차단 그룹(예: Boc, Cbz 및 포르밀 등)으로 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알킬 그룹, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-치환된 사이클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로사이클릭, -SO2-치환된 헤테로사이클릭 및 -SO2NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된 알킬/치환된 알킬 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체를 갖는, 바람직하게 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹이다.
"알콕시"는, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, s-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시 및 1,2-디메틸부톡시 등을 포함하는, 그룹 "알킬-O"이다.
"치환된 알콕시"는 그룹 "치환된 알킬-O"이다.
"아실"은 그룹 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 치환된 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 치환된 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 치환된 알키닐-C(O)-, 사이클로알킬-C(O)-, 치환된 사이클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환된 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 치환된 헤테로아릴-C(O)-, 헤테로사이클릭-C(O)- 및 치환된 헤테로사이클릭-C(O)-(여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 위에서 정의한 바와 같다)이다.
"아실아미노"는 그룹 -C(O)NRR[여기서, 각각의 R은 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각의 R은 질소원자와 결합하여 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 환(여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 위에서 정의한 바와 같다)을 형성한다]이다.
"티오카보닐아미노"는 그룹 -C(S)NRR[여기서, 각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각의 R은 질소원자와 결합하여 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 환(여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 위에서 정의한 바와 같다)을 형성한다]이다.
"아실옥시"는 그룹 알킬-C(O)O-, 치환된 알킬-C(O)O-, 알케닐-C(O)O-, 치환된 알케닐-C(O)O-, 알키닐-C(O)O-, 치환된 알키닐-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 치환된 아릴-C(O)O-, 사이클로알킬-C(O)O-, 치환된 사이클로알킬-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O-, 치환된 헤테로아릴-C(O)O-, 헤테로사이클릭-C(O)O- 및 치환된 헤테로사이클릭-C(O)O-(여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 위에서 정의한 바와 같다)이다.
"알케닐"은 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 보다 바람직하게는 탄소수 2 내지 6, 알케닐 불포화 위치 1개 이상, 바람직하게는 알케닐 불포화 위치 1 또는 2인 알케닐 그룹이다.
"치환된 알케닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 아미노, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 치환된 아릴옥시아릴, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 니트로, 카복실, 카복실알킬, 카복실 치환된 알킬, 카복실 사이클로알킬, 카복실 치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실 치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실 치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -0S(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로사이클릭 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭 이치환된 아민, 통상적인 차단 그룹(예: Boc, Cbz 및 포르밀 등)으로 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알케닐 그룹 또는 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-치환된 사이클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로사이클릭, -SO2-치환된 헤테로사이클릭 및 -SO2NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된 알케닐/치환된 알케닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체를 갖는 알케닐 그룹을 나타낸다.
"알키닐"은 탄소수 2 내지 10, 보다 바람직하게는 탄소수 3 내지 6이며, 알키닐 불포화 위치가 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개인 알키닐 그룹이다.
"치환된 알키닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 아미노, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 치환된 아릴옥시아릴, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 니트로, 카복실, 카복실알킬, 카복실 치환된 알킬, 카복실 사이클로알킬, 카복실 치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실 치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실 치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -0S(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로사이클릭 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭 이치환된 아민, 통상적인 차단 그룹(예: Boc, Cbz 및 포르밀 등)으로 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알키닐 그룹 또는 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-치환된 사이클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로사이클릭, -SO2-치환된 헤테로사이클릭 및 -SO2NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된 알키닐/치환된 알키닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체를 갖는 알키닐 그룹이다.
"아미디노"는 그룹이고, 용어 "알킬아미디노"는 1 내지 3개의 알킬 그룹(예: 알킬)을 갖는 화합물이다.
"티오아미디노"는 그룹(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)이다.
"아미노아실"은 그룹 -NRC(O)알킬, -NRC(O)치환된 알킬, -NRC(O)사이클로알킬, -NRC(O)치환된 사이클로알킬, -NRC(O)알케닐, -NRC(O)치환된 알케닐, -NRC(O)알키닐, -NRC(O)치환된 알키닐, -NRC(O)아릴, -NRC(O)치환된 아릴, -NRC(O)헤테로아릴, -NRC(O)치환된 헤테로아릴, -NRC(O)헤테로사이클릭 및 -NRC(O)치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 위에서 정의한 바와 같다)이다.
"아미노카보닐옥시"는 그룹 -NRC(O)O-알킬, -NRC(O)O-치환된 알킬, -NRC(O)O-알케닐. -NRC(O)O-치환된 알케닐, -NRC(O)O-알키닐, -NRC(O)O-치환된 알키닐, -NRC(O)O-사이클로알킬, -NRC(O)O-치환된 사이클로알킬, -NRC(O)O-아릴, -NRC(O)O-치환된 아릴, -NRC(O)O-헤테로아릴, -NRC(O)O-치환된 헤테로아릴, -NRC(O)O-헤테로사이크릭 및 -NRC(O)O-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 위에서 정의한 바와 같다)이다.
"옥시카보닐아미노"는 그룹 -OC(O)NH2, -OC(O)NRR, -OC(O)NR-알킬, -OC(O)NR-치환된 알킬, -OC(O)NR-알케닐, -OC(O)NR-치환된 알케닐, -OC(O)NR-알키닐, -OC(O)NR-치환된 알키닐, -OC(O)NR-사이클로알킬, -OC(O)NR-치환된 사이클로알킬, -OC(O)NR-아릴, -OC(O)NR-치환된 아릴, -OC(O)NR-헤테로아릴, -OC(O)NR-치환된 헤테로아릴, -OC(O)NR-헤테로사이클릭 및 -OC(O)NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소, 알킬이거나, 각각의 R은 질소원자와 결합하여 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 위에서 정의한 바와 같다)이다.
"옥시티오카보닐아미노"는 그룹 -OC(S)NH2, -OC(S)NRR, -OC(S)NR-알킬, -OC(S)NR-치환된 알킬, OC(S)NR-알케닐, OC(S)NR-치환된 알케닐, OC(S)NR-알키닐, OC(S)NR-치환된 알키닐, OC(S)NR-사이클로알킬, OC(S)NR-치환된 사이클로알킬, OC(S)NR-아릴, OC(S)NR-치환된 아릴, OC(S)NR-헤테로아릴, OC(S)NR-치환된 헤테로아릴, OC(S)NR-헤테로사이클릭 및 OC(S)NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이거나, 각각의 R은 질소원자와 결합하여, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 위에서 정의한 바와 같다)이다.
"아미노카보닐아미노"는 그룹 -NRC(O)NRR, -NRC(O)NR-알킬, -NRC(O)NR-치환된 알킬, -NRC(O)NR-알케닐, -NRC(O)NR-치환된 알케닐, -NRC(O)NR-알키닐, -NRC(O)NR-치환된 알키닐, -NRC(O)NR-아릴, -NRC(O)NR-치환된 아릴, -NRC(O)NR-사이클로알킬, -NRC(O)NR-치환된 사이클로알킬, -NRC(O)NR-헤테로아릴, -NRC(O)NR-치환된 헤테로아릴, -NRC(O)NR-헤테로사이클릭 및 -NRC(O)NR-치환된 헤테로사이클릭[여기서, R은 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 각각의 R은 질소원자와 결합하여 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 아미노 그룹 중의 하나는 통상적인 차단 그룹(예: Boc, Cbz, 포르밀 등)에 의해 차단되며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 위에서 정의한 바와 같다]이다.
"아미노티오카보닐아미노"는 그룹 -NRC(S)NRR, -NRC(S)NR-알킬, -NRC(S)NR-치환된 알킬, -NRC(S)NR-알케닐, -NRC(S)NR-치환된 알케닐, -NRC(S)NR-알키닐, -NRC(S)NR-치환된 알키닐, -NRC(S)NR-아릴, -NRC(S)NR-치환된 아릴, -NRC(S)NR-사이클로알킬, -NRC(S)NR-치환된 사이클로알킬, -NRC(S)NR-헤테로아릴, -NRC(S)NR-치환된 헤테로아릴, -NRC(S)NR-헤테로사이클릭, 및 -NRC(S)NR-치환된 헤테로사이클릭[여기서, R은 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 각각의 R은 질소원자와 결합하여 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 아미노 그룹 중의 하나는 통상적인 차단 그룹(예: Boc, Cbz, 포르밀 등)에 의해 차단되며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 위에서 정의한 바와 같다]이다.
"아릴" 또는 "Ar"은 단일 환(예: 페닐) 또는 다중 축합된 환(예: 나프틸 또는 안트릴)을 갖는 탄소수 6 내지 14의 불포환된 방향족 카보사이클릭 그룹이고, 이 때, 축합된 환[예: 2-벤족사졸리논, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-7일 등]은 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있다. 바람직한 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"치환된 아릴"은 하이드록시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아크릴옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노, 아미노아실, 아미노카보닐옥시, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 카복실, 카복실알킬, 카복실 치환된 알킬, 카복실 사이클로알킬, 카복실 치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실 치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실 치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실 치환된 헤테로사이클릭, 카복실아미도, 시아노, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이틀릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -S(O)2알킬, -S(O)2치환된 알킬, -S(O)2사이클로알킬, -S(O)2치환된 사이클로알킬, -S(O)2알케닐, -S(O)2치환된 알케닐, -S(O)2아릴, -S(O)2치환된 아릴, -S(O)2헤테로아릴, -S(O)2치환된 헤테로아릴, -S(O)2헤테로사이클릭, -S(O)2치환된 헤테로사이클릭, -S(O)2알킬, -S(O)2치환된 알킬, -S(O)2아릴, -S(O)2치환된 아릴, -S(O)2헤테로아릴, -S(O)2치환된 헤테로아릴, -S(O)2헤테로사이클릭, -S(O)2치환된 헤테로사이클릭, -S(O)2NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2알킬, NRS(O)2치환된 알킬, NRS(O)2아릴, NRS(O)2치환된 아릴, NRS(O)2헤테로아릴, NRS(O)2치환된 헤테로아릴, NRS(O)2헤테로사이클릭, NRS(O)2치환된 헤테로사이클릭, NRS(O)2-NR 알킬, NRS(O)2-NR 치환된 알킬, NRS(O)2-NR 아릴, NRS(O)2-NR 치환된 아릴, NRS(O)2-NR 헤테로아릴, NRS(O)2-NR 치환된 헤테로아릴, NRS(O)2-NR 헤테로사이클릭 및 NRS(O)2-NR 치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭 이치환된 아민 및 통상적인 차단 그룹(예: Boc, Cbz 및 포르밀 등)으로 차단된, 치환된 아릴에서 아미노 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 -SO2NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된 아릴 그룹이다.
"아릴옥시"는, 예를 들면, 페녹시, 나프톡시 등을 포함하는, 그룹 아릴-O-이다.
"치환된 아릴옥시"는 치환된 아릴-O- 그룹이다.
"아릴옥시아릴"은 그룹 아릴-O 아릴이다.
"치환된 아릴옥시아릴"은 하이드록시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아크릴옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노, 아미노아실, 아미노카보닐옥시, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 카복실, 카복실알킬, 카복실 치환된 알킬, 카복실 사이클로알킬, 카복실 치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실 치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실 치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실 치환된 헤테로사이클릭, 카복실아미도, 시아노, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이틀릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -S(O)2알킬, -S(O)2치환된 알킬, -S(O)2사이클로알킬, -S(O)2치환된 사이클로알킬, -S(O)2알케닐, -S(O)2치환된 알케닐, -S(O)2아릴, -S(O)2치환된 아릴, -S(O)2헤테로아릴, -S(O)2치환된 헤테로아릴, -S(O)2헤테로사이클릭, -S(O)2치환된 헤테로사이클릭, -S(O)2알킬, -S(O)2치환된 알킬, -S(O)2아릴, -S(O)2치환된 아릴, -S(O)2헤테로아릴, -S(O)2치환된 헤테로아릴, -S(O)2헤테로사이클릭, -S(O)2치환된 헤테로사이클릭, -S(O)2NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2알킬, NRS(O)2치환된 알킬, NRS(O)2아릴, NRS(O)2치환된 아릴, NRS(O)2헤테로아릴, NRS(O)2치환된 헤테로아릴, NRS(O)2헤테로사이클릭, NRS(O)2치환된 헤테로사이클릭, NRS(O)2-NR 알킬, NRS(O)2-NR 치환된 알킬, NRS(O)2-NR 아릴, NRS(O)2-NR 치환된 아릴, NRS(O)2-NR 헤테로아릴, NRS(O)2-NR 치환된 헤테로아릴, NRS(O)2-NR 헤테로사이클릭 및 NRS(O)2-NR 치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭 이치환된 아민 및 통상적인 차단 그룹(예: Boc, Cbz, 포르밀 등)으로 차단된, 치환된 아릴에서 아미노 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴 환중 하나 또는 둘 다에서 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 -SO2NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된 아릴옥시아릴 그룹이다.
"사이클로알킬"은, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로옥틸 등을 포함하는 단일 사이클릭 환을 갖는 탄소수 3 내지 8의 사이클ㄹ기 알킬 그룹이다.
"사이클로알케닐"은 단일 또는 다중 불포화되었지만 방향족이 아닌 탄소수 3 내지 8의 사이클릭 알케닐 그룹이다.
"치환된 사이클로알킬"과 "치환된 사이크로알케닐"은 옥소(=O), 티옥소(=S), 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 아민도, 아미디노, 알킬아미디노, 티오나미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 치환된 아릴옥시아릴, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 카복실, 카복실알킬, 카복실 치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실 치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실 치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실 치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)2알킬, -OS(O)2치환된 알킬, -OS(O)2아릴, -OS(O)2치환된 아릴, -OS(O)2헤테로아릴, -OS(O)2치환된 헤테로아릴, -OS(O)2헤테로사이클릭, -OS(O)2치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2헤테로사이클릭, -OS(O)2치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2알킬, NRS(O)2치환된 알킬, NRS(O)2아릴, NRS(O)2치환된 아릴, NRS(O)2헤테로아릴, NRS(O)2치환된 헤테로아릴, NRS(O)2헤테로사이클릭, NRS(O)2치환된 헤테로사이클릭, NRS(O)2-NR 알킬, NRS(O)2-NR 치환된 알킬, NRS(O)2-NR 아릴, NRS(O)2-NR 치환된 아릴, NRS(O)2-NR 헤테로아릴, NRS(O)2-NR 치환된 헤테로아릴, NRS(O)2-NR 헤테로사이클릭 및 NRS(O)2-NR 치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭 이치환된 아민 및 통상적인 차단 그룹(예: Boc, Cbz, 포르밀 등)으로 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알키닐 그룹 및 -SO2알킬, -SO2치환된 알킬, -SO2알케닐, -SO2치환된 알케닐, -SO2사이클로알킬, -SO2치환된 사이클로알킬, -SO2아릴, -SO2치환된 아릴, -SO2헤테로아릴, -SO2치환된 헤테로아릴, -SO2헤테로사이클릭, -SO2치환된 헤테로사이클릭 및 -SO2NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된 알키닐 치환된 알키닐 그룹으로부터 선택된 1내지 5개의 치환체를 갖는, 바람직하게는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 그룹과 사이클로알케닐 그룹이다.
"사이클로알콕시"는 -O-사이클로알킬 그룹이다.
"치환된 사이클로알콕시"는 -O-치환된 사이클로알킬 그룹이다.
"구아니디노"는 그룹 -NRC(=NR)NRR, -NRC(=NR)NR 알킬, -NRC(=NR)NR 치환된 알킬, -NRC(=NR)NR 알케닐, -NRC(=NR)NR 치환된 알케닐, -NRC(=NR)NR 알키닐, -NRC(=NR)NR 치환된 알키닐, -NRC(=NR)NR 아릴, -NRC(=NR)NR 치환된 아릴, -NRC(=NR)NR 사이클로알킬, -NRC(=NR)NR 치환된 사이클로알킬, -NRC(=NR)NR 헤테로아릴, -NRC(=NR)NR 치환된 헤테로아릴, -NRC(=NR)NR 헤테로사이클릭 및 -NRC(=NR)NR 치환된 헤테로사이클릭[여기서, R은 서로 독립적으로 수소 및 알킬이고, 아미노 그룹 중의 하나는 통상적인 차단 그룹(예: Boc, Cbz, 포르밀 등)으로 차단되며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 위에서 정의한 바와 같다]이다.
"구아니디노설폰"은 그룹 -NRC(=NR)NRSO2알킬, -NRC(=NR)NRSO2치환된 알킬, -NRC(=NR)NRSO2알케닐, -NRC(=NR)NRSO2치환된 알케닐, -NRC(=NR)NRSO2알키닐, -NRC(=NR)NRSO2치환된 알키닐, -NRC(=NR)NRSO2아릴, -NRC(=NR)NRSO2치환된 아릴, -NRC(=NR)NRSO2사이클로알킬, -NRC(=NR)NRSO2치환된 사이클로알킬, -NRC(=NR)NRSO2헤테로아릴, -NRC(=NR)NRSO2치환된 헤테로아릴, -NRC(=NR)NRSO2헤테로사이클릭 및 -NRC(=NR)NRSO2치환된 헤테로사이클릭[여기서, R은 서로 독립적으로 수소 및 알킬이고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 위에서 정의한 바와 같다]이다.
"할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드이고, 바람직하게는 염소 또는 브롬이다.
"헤테로아릴"은 탄소수가 2 내지 10이며 환 내에 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내기 44ㅐ의 헤테로원자를 갖는 방향족 카복사이클릭 그룹이다. 이러한 헤테로아릴 그룹은 단일 환(예: 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 축합된 환(예: 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)을 가질 수 있다. 바람직한 헤테로아릴은 피리딜, 피롤릴, 인돌릴 및 푸릴을 포함한다.
"치환된 헤테로아릴"은 하이드록시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아크릴옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노, 아미노아실, 아미노카보닐옥시, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 카복실, 카복실알킬, 카복실 치환된 알킬, 카복실 사이클로알킬, 카복실 치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실 치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실 치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실 치환된 헤테로사이클릭, 카복실아미도, 시아노, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이틀릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -S(O)2알킬, -S(O)2치환된 알킬, -S(O)2사이클로알킬, -S(O)2치환된 사이클로알킬, -S(O)2알케닐, -S(O)2치환된 알케닐, -S(O)2아릴, -S(O)2치환된 아릴, -S(O)2헤테로아릴, -S(O)2치환된 헤테로아릴, -S(O)2헤테로사이클릭, -S(O)2치환된 헤테로사이클릭, -S(O)2알킬, -S(O)2치환된 알킬, -S(O)2아릴, -S(O)2치환된 아릴, -S(O)2헤테로아릴, -S(O)2치환된 헤테로아릴, -S(O)2헤테로사이클릭, -S(O)2치환된 헤테로사이클릭, -S(O)2NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2알킬, NRS(O)2치환된 알킬, NRS(O)2아릴, NRS(O)2치환된 아릴, NRS(O)2헤테로아릴, NRS(O)2치환된 헤테로아릴, NRS(O)2헤테로사이클릭, NRS(O)2치환된 헤테로사이클릭, NRS(O)2-NR 알킬, NRS(O)2-NR 치환된 알킬, NRS(O)2-NR 아릴, NRS(O)2-NR 치환된 아릴, NRS(O)2-NR 헤테로아릴, NRS(O)2-NR 치환된 헤테로아릴, NRS(O)2-NR 헤테로사이클릭 및 NRS(O)2-NR 치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭 이치환된 아민 및 통상적인 차단 그룹(예: Boc, Cbz 및 포르밀 등)으로 차단된, 치환된 아릴에서 아미노 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 -SO2NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된 헤테로아릴 그룹이다.
"헤테로아릴옥시"는 그룹 -O-헤테로아릴이고, "치환된 헤테로아릴옥시"는 그룹 -O 치환된 헤테로아릴이다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 탄소수가 1 내지 10이며 환 내에 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 4개인, 포화되거나 불포화된 그룹이다.
"포화된 헤테로사이클릭"은 환(예: 탄소 대 탄소 불포화, 탄소 대 질소 불포화, 질소 대 질소 불포화 등)에서 단일 또는 다중 축합된 환의 헤테로사이클이다.
"불포화된 헤테로사이클릭"은 환(예: 탄소 대 탄소 불포화, 탄소 대 질소 불포화, 질소 대 질소 불포화 등)에서 단일 또는 다중 축합된 환의 비방향족 헤테로사이클이다.
"치환된 헤테로사이클릭"은 옥소(=O), 티옥소(=S), 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 아민도, 아미디노, 알킬아미디노, 티오나미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 치환된 아릴옥시아릴, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 카복실, 카복실알킬, 카복실 치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실 치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실 치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실 치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)2알킬, -OS(O)2치환된 알킬, -OS(O)2아릴, -OS(O)2치환된 아릴, -OS(O)2헤테로아릴, -OS(O)2치환된 헤테로아릴, -OS(O)2헤테로사이클릭, -OS(O)2치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2헤테로사이클릭, -OS(O)2치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2알킬, NRS(O)2치환된 알킬, NRS(O)2아릴, NRS(O)2치환된 아릴, NRS(O)2헤테로아릴, NRS(O)2치환된 헤테로아릴, NRS(O)2헤테로사이클릭, NRS(O)2치환된 헤테로사이클릭, NRS(O)2-NR 알킬, NRS(O)2-NR 치환된 알킬, NRS(O)2-NR 아릴, NRS(O)2-NR 치환된 아릴, NRS(O)2-NR 헤테로아릴, NRS(O)2-NR 치환된 헤테로아릴, NRS(O)2-NR 헤테로사이클릭 및 NRS(O)2-NR 치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭 이치환된 아민 및 통상적인 차단 그룹(예: Boc, Cbz 및 포르밀 등)으로 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알키닐 그룹 및 -SO2알킬, -SO2치환된 알킬, -SO2알케닐, -SO2치환된 알케닐, -SO2사이클로알킬, -SO2치환된 사이클로알킬, -SO2아릴, -SO2치환된 아릴, -SO2헤테로아릴, -SO2치환된 헤테로아릴, -SO2헤테로사이클릭, -SO2치환된 헤테로사이클릭 및 -SO2NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된 알키닐 치환된 알키닐 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 갖는 헤테로사이클 그룹이다.
헤테로사이클 및 헤테로아릴의 예는 아제티딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 디하이드로인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 시놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈리미드, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디닐, 피롤리딘 및 테트라하이드로푸라닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"포화된 치환된 헤테로사이클"은 임의의 환중에 불포화(예: 탄소 대 탄소 불포화, 탄소 대 질소 불포화 및 질소 대 질소 불포화등)가 없는 단일 또는 다중 축합된 환의 치환된 헤테로사이클이다.
"불포화된 치환된 헤테로사이클릭"은 임의의 환중에 불포화(예: 탄소 대 탄소 불포화, 탄소 대 질소 불포화 및 질소 대 질소 불포화등)를 갖는 단일 또는 다중 축합된 환의 비-방향족 치환된 헤테로사이클이다.
"헤테로사이클릴옥시"는 -O-헤테로사이클릭 그룹이고 "치환된 헤테로사이클릴옥시"는 -O-치환된 헤테로사이클릭이다.
"치환된 알킬카보닐아미노"는 -NHC(O)- 치환된 알킬이다.
"티올"은 -SH 그룹이다.
"티오알킬"은 -S 알킬 그룹이다.
"치환된 티오알킬"은 -S- 치환된 알킬 그룹이다.
"티오사이클로알킬"은 -S- 사이클로알킬 그룹이다.
"치환된 티오사이클로알킬"은 -S- 치환된 사이클로알킬 그룹이다.
"티오아릴"은 -S-아릴 그룹이고, "치환된 티오아릴"은 -S 치환된 아릴 그룹이다.
"티오헤테로아릴"은 -S-헤테로아릴 그룹이고, "치환된 티오헤테로아릴"은 -S 치환된 헤테로아릴 그룹이다.
"티오헤테로사이클릭"은 -S-헤테로사이클릭 그룹이고, "치환된 티오헤테로사이클릭"은 -S 치환된 헤테로사이클릭 그룹이다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 염이 당해 기술분야에 널리 공지된 다양한 유기 및 무기 역이온으로부터 유도된 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이고, 염은 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등을 포함하며, 화학식 I의 화합물이 염기성 작용기를 포함하는 경우, 유기산 또는 무기산의 염(예: 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트 및 옥살레이트 등)을 포함한다.
화합물 제조
본 발명의 화합물은 하기의 일반적인 방법과 공정을 사용하여 용이하게 구입할 수 있는 출발 물질로부터 제조할 수 있다. 전형적이거나 바람직한 방법 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰 비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 달리 언급하지 않는 한, 또 다른 방법 조건을 사용할 수도 있다는 것은 인지될 수 있다. 최적 반응 조건은 사용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 변할 수 있지만, 이러한 조건은 통상적인 최적화 공정에 의해 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 결정될 수 있다.
또한, 당해 기술분야의 숙련가들에게 명백한 바와 같이, 통상적인 보호 그룹은 특정 작용성 그룹이 바람직하지 않은 반응으로 진행되는 것을 예방할 수 있다. 다양한 작용성 그룹에 대한 적합한 보호 그룹 및 특정 작용성 그룹을 보호하고 탈보호하기에 적합한 조건은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다. 예를 들면, 다수의 보호 그룹은 문헌[참조: T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991]에 기재되어 있으며, 본원에 참조로서 인용된다.
또한, 본 발명의 화합물은 전형적으로 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있다. 따라서, 경우에 따라, 이러한 화합물은 순수한 입체 이성체로서, 즉 각각의 에난티오머 또는 부분입체 이성체로서 또는 하나의 입체이성체가 풍부한 혼합물로서 제조할 수 있거나 분리할 수 있다. 이러한 모든 입체이성체 (및 입체이성체중 하나가 풍부한 혼합물)은 달리 언급하지 않는 한, 본 발명의 범주내에 포함된다. 순수한 입체이성체 (또는 입체이성체중 하나가 풍부한 혼합물)는, 예를 들면, 당해 기술분야에 익히 공지된 광학 활성 출발 물질 또는 입체선택적 시약을 사용하여 제조할 수 있다. 또한, 이러한 화합물의 라세믹 혼합물은, 예를 들면, 키랄 칼럼 크로마토그래피 및 키랄 분리 시약 등을 사용하여 분리할 수 있다.
바람직한 합성 방법에서, Q가 -C(O)NR7인 화학식 I 및 화학식 IA의 화합물은 우선, 화학식 II의 아미노산을 화학식 III의 설포닐 클로라이드와 커플링시켜 화학식 IV의 N-설포닐 아미노산을 제공함으로써 제조된다.
상기식에서,
R1내지 R4는 화학식 I 및 화학식 IA에서 정의한 바와 같다.
이러한 반응은 전형적으로 화학식 II의 아미노산을 불활성 희석제(예: 디클로로메탄 등)에서 1당량 이상, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 2당량의 설포닐 클로라이드(III)와 접촉시켜 수행한다. 일반적으로 반응은 약 -70℃ 내지 약 40℃의 온도 범위에서 약 1 내지 약 24시간 동안 수행된다. 바람직하게는, 이러한 반응은 반응 동안 생성된 산을 포집제거하기 위해 적합한 염기의 존재하에 수행한다. 적합한 염기는, 예를 들면, 3급 아민(예: 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 N-메틸모르폴린 등)을 포함한다. 또한, 반응은 염기로서 수성 알칼리(예: 수산화나트륨 등)를 사용하여 쇼텐-바우만형(Schotten-Baumann-type) 조건하에 수행할 수 있다. 반응의 종결시, 생성된 N-설포닐 아미노산(IV)을 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피 및 여과등을 포함하는 통상적인 방법으로 회수한다.
상기 반응에 사용된 화학식 II의 아미노산은 공지된 화합물이거나 통상적인 합성 공정에 의해 공지된 화합물로부터 제조될 수 있는 화합물이다. 당해 반응에 사용하기에 적합한 아미노산의 예는 L-프롤린, 트랜스-4-하이드록시-L-프롤린, 시스-4-하이드록시-L-프롤린, 트랜스-3-페닐-L-프롤린, 시스-3-페닐-Ll-프롤린, L-(2-메틸)프롤린, L-피페콜린산, L-아제티딘-2-카복실산, L-인돌린-2-카복실산, L-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, L-티아졸리딘-4-카복실산, L-(5,5-디메틸)티아졸리딘-4-카복실산, L-티아모르폴린-3-카복실산, 글리신, 2-3급-부틸글리신, D,L-페닐알라닌, L-알라닌, α-메틸알라닌, N-메틸-L-페닐알라닌, L-디페닐알라닌, 사르코신, D,L-페닐사르코신, L-아스파르트산 β-3급-부틸 에스테르, L-글루타민산 γ-3급-부틸 에스테르,L-(O)-벤질)세린, 1-아미노사이클로프로판카복실산, 1-아미노사이클로부탄카복실산, 1-아미노사이클로펜탄카복실산(사이클로류신), 1-아미노사이클로헥산카복실산, L-세린 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 경우에 따라, 메틸 에스테르 및 에틸 에스테르 등과 같은 화학식 II의 아미노산의 상응하는 카복실산 에스테르는 설포닐 클로라이드(III)와 함께 상기 반응에 사용할 수 있다. 통상적인 시약과 조건을 사용하여 에스테르 그룹의 카복실산으로의 후속적인 가수분해, 즉 메탄올/물과 같은 불활성 희석제에서 알칼리 금속 수산화물로 처리한 다음, N-설포닐 아미노산(IV)을 수득한다.
유사하게, 상기 반응에 사용한 화학식 III의 설포닐 클로라이드는 공지된 화합물이거나 통상적인 합성 공정에 의해 공지된 화합물로부터 제조될 수 있는 화합물이다. 이러한 화합물은 전형적으로 삼염화인과 오염화인을 사용하여 화학식 R1-SO3H(여기서, R1은 상기 정의한 바와 같다)화합물과 같은 상응하는 설폰산으로부터 제조된다. 일반적으로, 이러한 반응은 불활성 용매(예: 디클로로메탄)에서 약 0℃ 내지 약 80℃의 온도 범위에서 약 1 내지 약 48시간 동안 설폰산을 약 2 내지 약 5몰 당량의 삼염화인 및 오염화인과 접촉시켜 설포닐 클로라이드를 제공함으로써 수행된다. 또한, 화학식 III의 설포닐 클로라이드는 통상적인 반응 조건하에 염소(Cl2)와 물로 티올을 처리하여 화학식 R1-SH(여기서, R1은 위에서 정의한 바와 같다)의 화합물과 같은 상응하는 티올 화합물로부터 제조할 수 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 설포닐 클로라이드의 예는, 메탄설포닐 클로라이드, 2-프로판설포닐 클로라이드, 1-부탄설포닐 클로라이드, 벤젠설포닐 클로라이드, 1-나프탈렌설포닐 클로라이드, 2-나프탈렌설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드, α-톨루엔설포닐 클로라이드, 4-아세트아미도벤젠설포닐 클로라이드, 4-아미디노벤젠설포닐 클로라이드, 4-3급-부틸벤젠설포닐 클로라이드, 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드, 2-카복시벤젠설포닐 클로라이드, 4-시아노벤젠설포닐 클로라이드, 3,4-디클로로벤젠설포닐 클로라이드, 3,5-디클로로벤젠설포닐 클로라이드, 3,4-디메톡시벤젠설포닐 클로라이드, 3,5-디트리플루오로벤젠설포닐 클로라이드, 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드, 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드, 2-메톡시카보닐벤젠설포닐 클로라이드, 4-메틸아미도벤젠설포닐 클로라이드, 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드, 4-티오아미도벤젠설포닐 클로라이드. 4-트리플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드, 4-트리플루오로메톡시벤젠설포닐 클로라이드, 2,4,6-트리메틸벤젠설포닐 클로라이드, 2-페닐에탄설포닐 클로라이드, 2-티오펜설포닐 클로라이드, 5-클로로-2-티오펜설포닐 클로라이드, 2,5-디클로로-4-티오펜설포닐 클로라이드, 2-티아졸설포닐 클로라이드, 2-메틸-4-티아졸설포닐 클로라이드, 1-메틸-4-이미다졸설포닐 클로라이드, 1-메틸-4-피라졸설포닐 클로라이드, 5-클로로-1,3-디메틸-4-피라졸설포닐 클로라이드, 3-피리딘설포닐 클로라이드 및 2-피리미딘설포닐 클로라이드 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 경우에 따라, 화학식 IV의 N-설포닐 아미노산을 형성하기 위해, 설포닐 플루오라이드, 설포닐 브로마이드 또는 설폰산무수물은 상기 반응에서 설포닐 클로라이드 대신 사용될 수 있다.
화학식 IV의 중간체 N-설포닐 아미노산은 화학식 V의 설폰아미드를 화학식 L(R3)CHCOOR(여기서, L은 클로로, 브로모, 요오드, 메실레이트 및 토실레이트등과 같은 이탈 그룹이고 R3은 상기 정의된 바와 같고 R은 수소 또는 알킬 그룹이다)의 카복실산 유도체와 반응시켜 제조될 수 있다.
상기식에서,
R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
상기 반응은 전형적으로 불활성 희석제(예: DMF)에서, 약 24℃ 내지 약 27℃에서 약 0.5 내지 약 4시간동안 적합한 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에 1당량 이상의, 바람직하게 1.1 내지 2 당량의 카복실산 유도체와 설폰아미드 V와 접촉시켜 수행된다. 상기 반응은 추가로 문헌[참조: Zuckermann et al.,J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 10646-10647]에 기재되어 있다. 상기 반응에 사용하기에 적합한 바람직한 카복실산 유도체는 α-클로로 및 α-브로모카복실산 에스테르(예: 3급-부틸 브로모아세테이트등)이다. 카복실산 에스테르가 상기 반응에 사용되는 경우에, 에스테르 그룹은 통상적인 공정에 따라 가수분해되어 화학식 IV의 N-설포닐 아미노산을 수득한다.
화학식 I의 화합물은 화학식 IV의 중간체 N-설포닐 아미노산을 화학식 VI의 아미노산 유도체와 커플링시켜 제조된다.
상기식에서,
R5내지 R7는 상기 정의한 바와 같다.
이러한 커플링 반응은 카보디이미드 및 BOP 시약(벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스포네이트) 등과 같은 전형적으로 익히 공지된 커플링 시약을 사용하여 수행된다. 적합한 카보디이미드는, 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(EDC) 등을 포함한다. 경우에 따라, 예를 들면, 문헌[참조: Tetrahedron Letters, 34(48), 7685(1993)]에 기재된 화합물을 포함하는, 카보디이미드 커플링 시약의 중합체 지지된 형태가 사용될 수 있다. 또한, 익히 공지된 커플링 촉진제(예: N-하이드록시숙신이미드 및 1-하이드록시벤조트리아졸 등)는 커플링 반응을 촉진시키는데 사용할 수 있다.
이러한 커플링 반응은 전형적으로 불활성 희석제(예: 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란 및 N,N-디메틸포름아미드 등)에서 N-설포닐아미노산(IV)을 약 1 내지 약 2당량의 커플링 시약과 1당량 이상, 바람직하게는 약 1 내지 약 1.2당량의 아미노산 유도체(VI)와 접촉시켜 수행한다. 일반적으로, 이러한 반응은 약 0 내지 약 37℃의 온도 범위에서 약 12 내지 약 24시간 동안 수행한다. 반응의 종결시, 화학식 I의 화합물은 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피 및 여과 등을 포함하는 통상적인 방법으로 회수된다.
또한, N-설포닐 아미노산(IV)을 산 할라이드 및 아미노산 유도체(VI)와 커플링된 산 할라이드로 전환시켜 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 VI의 산 할라이드는 통상적인 조건하에 화학식 VI의 화합물을 무기산 할라이드(예: 티오닐 클로라이드, 삼염화인, 삼브롬화인 또는 오염화인) 또는 바람직하게는 옥살릴 클로라이드와 접촉시켜 제조할 수 있다. 일반적으로, 이러한 반응은 불활성 용매(예: 디클로로메탄 또는 삼염화탄소)에서 약 0℃ 내지 약 80℃의 온도 범위에서 약 1 내지 약 48시간 동안 약 1 내지 5몰 당량의 무기산 할라이드 또는 옥살릴 클로라이드를 사용하여 수행한다. N,N-디메틸포름아미드와 같은 촉매도 이러한 반응에 사용할 수 있다.
이어서, N-설포닐 아미노산(IV)의 산 할라이드를 약 -70 내지 약 40℃의 온도 범위에서 약 1 내지 약 24시간 동안 불활성 희석제(예: 디클로로메탄)에서 약 1당량 이상, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.5당량의 아미노산 유도체(VI)와 접촉시킨다. 바람직하게는, 이러한 반응은 반응 동안 생성된 산을 포집제거하기 위해 적합한 염기의 존재하에 수행된다. 적합한 염기는, 예를 들면, 3급 아민(예: 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등)을 포함한다. 또한, 반응은 수성 알칼리(예: 수산화나트륨 등)를 사용하여 쇼텐-바오만형 조건하에 수행할 수 있다. 반응의 종결시, 화학식 I의 화합물은 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과등을 포함하는 통상적인 방법으로 회수된다.
또한, 화학식 I의 화합물은 우선 화학식 VII의 디아미노산 유도체를 형성함으로써 제조될 수 있다.
상기식에서,
R2, R3및R5내지 R7은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 VII의 디아미노산 유도체는 상기에서 기재된 바와 같이 통상적인 아미노산 커플링 기술 및 시약(예: 카보디이미드, BOP 시약 등)을 사용하여 화학식 VI의 아미노산 유도체와 화학식 II의 아미노산을 커플링시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다. 이어서, 디아미노산(VII)은 화학식 III의 설포닐 클로라이드와 화학식 I의 화합물을 제공하기 위해 상기에서 기재한 합성 공정을 사용하여 설폰화할 수 있다.
상기 반응에 사용된 화학식 VI의 아미노산 유도체는 공지된 화합물이거나 통상적인 합성 공정에 의해 공지된 화합물로부터 제조할 수 있는 화합물이다. 예를 들면, 화학식 VI의 아미노산 유도체는 알킬 또는 치환된 알킬 할라이드를 사용하여 시판중인 디에틸 2-아세트아미도말로네이트[제조원: 미국 위스콘신주 밀워키 소재의 알드리히(Alrich)]를 C-알킬화하여 제조할 수 있다. 이러한 반응은 디에틸 2-아세트아미도말로네이트를 환류 에탄올에서 약 6 내지 약 12시간 동안 1당량 이상의 나트롬 에톡사이드를 1당량 이상의 알킬 또는 치환된 알킬 할라이드로 처리함으로써 통상적으로 수행된다. 이 후, 생성된 C-알킬환된 말로네이트를 환류하에 약 6 내지 약 12시간 동안 염산 용액에서 가열시켜 탈아세틸화하고, 가수분해하며 탈카복실화하여, 전형적으로 염산 염으로서 아미노산을 수득한다.
상기 반응에 사용하기에 적합한 화학식 VI의 아미노산 유도체의 예는 L-4-니트로페닐알라닌 메틸 에스테르, L-티로신 메틸 에스테르, D,L-호모-4-니트로페닐알라닌 메틸 에스테르, L-(O-벤질)티로신 메틸 에스테르, L-3,5-디요오드티로신 메틸 에스테르 및 L-3-요오드티로신 메틸 에스테르등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 물론 경우에 따라, 상기 화합물의 또 다른 에스테르 또는 아미드가 사용될 수도 있다.
용이한 합성을 위해, 화학식 I의 화합물은 전형적으로 R6이 알콕시 또는 치환된 알콕시 그룹 등인 에스테르로서 제조된다. 경우에 따라, 에스테르 그룹을 통상적인 조건과 시약을 사용하여 가수분해시켜 상응하는 카복실산을 제조할 수 있다. 전형적으로,이러한 반응은 불활성 희석제(예: 메탄올 또는 메탄올과 물의 혼합물)에서 약 0 내지 약 24℃의 온도 범위에서 약 1 내지 약 12시간 동안 에스테르를 1당량 이상의 알칼리 금속 수산화물(예: 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)로 처리하여 수행한다. 또한, 벤질 에스테르는 팔라듐 촉매(예: 탄소상의 팔라듐)를 사용하여 가수소분해시켜 제거할 수 있다. 생성된 카복실산은, 경우에 따라, 상기 기재한 통상적인 커플링 시약 및 조건을 사용하여 아민(예: β-알라닌 에틸 에스테르), 하이드록시아민(예: 하이드록실아민 및 N-하이드록시숙신이미드), 알콕시아민 및 치환된 알콕시아민(예: O-메틸하이드록실아민 및 O-벤질하이드록실아민) 등과 커플링시킬 수 있다.
당해 기술분야의 숙련가들에게 명백한 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 임의의 치환체에 존재하는 다른 작용성 그룹은 익히 공지된 합성 공정을 사용하는 상기한 커플링 반응 전 또는 후에 용이하게 개질시키거나 유도체화시킬 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간체의 치환체에 존재하는 질소 그룹은 팔라듐 촉매(예: 탄소상의 팔라듐)의 존재하에 수소화로 용이하게 환원시킬 수 있다. 이러한 반응은 불활성 희석제(예: 메탄올)에서 약 20 내지 약 50℃의 온도에서 약 6 내지 약 24시간 동안 전형적으로 수행된다. R5치환체상에 질소 그룹을 갖는 화합물은, 예를 들면, 상기 커플링 반응에서 4-니트로페닐알라닌 유도체 등을 사용하여 제조할 수 있다.
유사하게는, 산성 희석제에서 백금 촉매(예: 산화백금)의 존재하에 피리딜 그룹을 수소화시켜 상응하는 피페리디닐 동족체를 수득할 수 있다. 일반적으로, 이러한 반응은 약 20 내지 약 60psi, 바람직하게는 약 40psi의 압력 범위에서 약 20 내지 약 50℃의 온도에서 약 2 내지 약 24시간 동안 산성 희석제(예: 메탄올과 염산 용액의 혼합물)에서 촉매의 존재하에 피리딘 화합물을 수소로 처리하여 수행한다. 피리딜 그룹을 갖는 화합물은 위에서 기재한 커플링 반응에서, 예를 들면, β-(2-피리딜)-, β-(3-피리딜)- 또는 β-(4-피리딜)-L-알라닌 유도체를 사용하여 용이하게 제조될 수 있다.
추가로, 화학식 I의 화합물의 R5치환체 또는 이의 중간체가 1급 또는 2급 아미노 그룹을 포함하는 경우, 상기 아미노 그룹은 예를 들어, 아미드, 설폰아미드, 우레아, 티오우레아, 카바메이트, 2급 또는 3급 아민등을 제공하기 위한 커플링 반응 전 또는 후에 유도체화될 수 있다. R5치환체상에 1급 아미노 그룹을 갖는 화합물은 예를 들어, 상기한 바와 같이 상응하는 니트로 화합물을 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 또한 상기 화합물은 상기 커플링 반응에서 리신 및 4-아미노페닐알라닌등으로부터 유래된 화학식 VI의 아미노산 유도체를 사용함으로써 제조될 수 있다.
예로서, R1이 (4-아미노페닐)메틸 그룹인 화학식 I의 화합물 또는 1급 또는 2급 아미노 그룹을 포함하는 치환체를 갖는 이의 중간체는 통상적인 아실화제 및 상응하는 아미드를 제공하는 조건을 사용하여 용이하게 N-아실화될 수 있다. 이러한 아실화 반응은 통상적으로 커플링 시약[예: 카보디이미드, BOP 시약(예: 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스포네이트) 등]의 존재하에 불활성 희석제(예: 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란 및 N,N-디메틸포름아미드 등)에서 약 0℃ 내지 약 37℃에서 약 4 내지 약 24시간 동안 1당량 이상, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.2당량의 카복실산과 아미노 화합물을 반응시켜 수행된다. 바람직하게는, 촉진제(예: N-하이드록시숙신이미드 및 1-하이드록시벤조트리아졸 등)는 아실화 반응을 촉진시키는데 사용된다. 이러한 반응에 사용하기에 적합한 카복실산의 예는 N-3급-부틸옥시카보닐글리신, N-3급-부틸옥시카보닐-L-페닐알라닌, N-3급-부틸옥시카보닐-L-아스파르트산 벤질 에스테르, 벤조산, N-3급-부틸옥시카보닐이소니페코트산, N-메틸이소니페코트산, N-3급-부틸옥시카보닐니페코트산,N-3급-부틸옥시카보닐-L-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산 및 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤린 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 1급 또는 2급 아미노 그룹을 포함하는 이의 중간체를 아실 할라이드 또는 카복실산 무수물을 사용하여 N-아실화시켜 상응하는 아미드를 제조할 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 불활성 희석제(예: 디클로로메탄)에서 약 -70 내지 약 40℃의 온도 범위에서, 약 1 내지 약 24시간 동안 약 1당량 이상, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.2당량의 아실 할라이드 또는 카복실산 무수물과 아미노 화합물을 접촉시켜 수행한다. 경우에 따라, 아실화 촉매[예: 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘]는 아실화 반응을 촉진시키는데 사용될 수 있다. 아실화 반응은 반응 동안 생성된 산을 포집제거하기 위해 적합한 염기의 존재하에 수행되는 것이 바람직하다. 적합한 염기는, 예를 들면, 3급 아민(예; 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 N-메틸모르폴린 등)을 포함한다. 또한, 반응은 수성 알칼리(예: 수산화나트륨 등)를 사용하여 쇼텐-바우만형 조건하에 수행할 수 있다.
이러한 반응에 사용하기에 적합한 아실할라이드 및 카복실산 무수물의 예는, 2-메틸프로피오닐 클로라이드, 트리메틸아세틸 클로라이드, 페닐아세틸 클로라이드, 벤조일 클로라이드, 2-브로모벤조일 클로라이드, 2-메틸벤조일 클로라이드, 2-트리플루오로-메틸벤조일 클로라이드, 이소니코티노일 클로라이드, 니코티노일 클로라이드, 피콜리노일 클로라이드, 아세트산 무수물 및 숙신산 무수물 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 카바밀 클로라이드(예: N,N-디메틸카바밀 클로라이드 및 N,N-디에틸카바밀 클로라이드 등)도 이러한 반응에 사용되어 우레아를 제공할 수 있다. 유사하게는, 중산탄염(예: 디-3급-부틸 중탄산염)을 사용하여 카바메이트를 제공할 수 있다.
유사한 방법으로, 화학식 I의 화합물 또는 1급 또는 2급 아미노 그룹을 포함하는 이의 중간체는 설포닐 할라이드 또는 설폰산 무수물을 사용하여 N-설폰화되어 설폰아미드를 형성할 수 있다. 이러한 반응에 적합한 설포닐 할라이드 및 설폰산 무수물은 메탄설포닐 클로라이드, 클로로메탄설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 유사하게는, 설파모일 클로라이드(예: 디메틸설파모일 클로라이드)를 사용하여 설프아미드(예: ＞N-SO2-N＜)를 제공할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물의 치환체에 존재하는 1급 및 2급 아미노 그룹 또는 이의 중간체를 이소시아네이트 또는 티오이소시아네이트와 반응시켜 각각 우레아 또는 티오우레아를 수득할 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 불활성 희석제(예: 톨루엔 등)에서 약 24 내지 약 37℃의 온도 범위에서 약 12 내지 약 24시간 동안 1당량 이상, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.2당량의 이소시아네이트 또는 티오이소시아네이트와 아미노 화합물을 접촉시켜 수행한다. 당해 반응에 사용된 이소시아네이트 및 티오이소시아네이트는 시판중이거나 익히 공지된 합성 공정을 사용하여 시판중인 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, 이소시아네이트와 티오이소시아네이트는 적합한 아민을 포스겐 또는 티오포스겐과 반응시켜 용이하게 제조한다. 당해 반응에 사용하기에 적합한 이소시아네이트와 티오이소시아네이트의 예는 에틸 이소시아네이트, n-프로필 이소시아네이트, 4-시아노페닐 이소시아네이트, 3-메톡시페닐 이소시아네이트, 2-페닐에틸 이소시아네이트, 메틸 티오이소시아네이트, 에틸 티오이소시아네이트, 2-페닐에틸 티오이소시아네이트, 3-페닐프로필 티오이소시아네이트, 3-(N,N-디에틸아미노)프로필 티오이소시아네이트, 페닐 티오이소시아네이트, 벤질 티오이소시아네이트, 3-피리딜 티오이소시아네이트 및 플루오레신 이소티오시아네이트(이성체 I) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간체가 1급 또는 2급 아미노 그룹을 포함하는 경우, 알데하이드 또는 케톤을 사용하여 환원적으로 아미노 그룹을 알킬화시켜 2급 또는 3급 아미노 그룹을 제조할 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 불활성 희석제(예: 메탄올, 테트라하이드로푸란, 이들의 혼합물 등)에서 약 0 내지 약 50℃의 온도 범위에서 약 1 내지 약 72시간 동안 1당량 이상, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.5당량의 알데하이드 또는 케톤 및 금속 수소화물의 아미노 화합물을 기준으로 1당량 이상의 환원제와 아미노 화합물을 접촉시켜 수행된다. 당해 반응에 적합한 알데하이드와 케톤은, 예를 들면, 벤즈알데하이드, 4-클로로벤즈알데하이드 및 발레르알데하이드 등을 포함한다.
유사한 방법에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간체가 하이드록실 그룹을 포함하는 치환체를 갖는경우, 하이드록실 그룹은 예를 들어, 에테르 및 카바메이트 등을 제공하는 커플링 반응 전 또는 후에 추가로 개질되거나 유도체화될 수 있다. R5치환체상에 하이드록실 그룹을 갖는 화합물은 예를 들어, 상기 반응에서 티로신등으로부터 유래된 화학식 VI의 아미노산 유도체를 사용하여 제조될 수 있다.
예로서, 화학식 I의 화합물 또는 예를 들어, R5이 (4-하이드록시페닐)메틸 그룹인, 하이드록실 그룹을 포함하는 치환체를 갖는 이의 중간체는 용이하게 O-알킬화되어 에테르를 형성할 수 있다. 이러한 O-알킬화 반응은 전형적으로 불활성 희석제(예: 아세톤 및 2-부탄온 등)에서 적합한 알칼리 또는 알칼리 토금속 염기(예: 탄산칼륨)와 하이드록시 화합물을 접촉시켜 하이드록실 그룹의 알카리 또는 알칼리 토금속 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 일반적으로 분리되지 않지만, 특히 1당량 이상의 알킬 또는 치환된 알킬 할라이드 또는 설포네이트(예: 알킬 클로라이드, 브로마이드, 요오드, 메실레이트 또는 토실레이트)와 동일계에서 반응하여 에테르를 제공한다. 일반적으로 당해 반응은 약 6℃ 내지 약 150℃의 온도 범위에서, 약 24 내지 약 72시간 동안 수행된다. 바람직하게는, 알킬 클로라이드 또는 알킬 브로마이드가 당해 반응에 사용되는 경우, 촉매량의 나트륨 또는 칼륨 요오드를 반응 혼합물에 첨가한다.
당해 반응에 사용하기에 적합한 알킬 또는 치환된 알킬 할라이드 및 설포네이트의 예는, 3급-부틸 브로모아세테이트, N-3급-부틸 클로로아세트아미드, 1-브로모에틸벤젠, 에틸 α-브로모페닐아세테이트, 2-(N-에틸-N-페닐아미노)에틸 클로라이드, 2-(N,N-에틸아미노)에틸 클로로라이드, 2-(N,N-디이소프로필아미노)에틸 클로라이드, 2-(N,N-디벤질아미노)에틸 클로라이드, 3-(N,N-에틸아미노)프로필 클로라이드, 3-(N-벤질-N-메틸아미노)프로필 클로라이드, N-(2-클로로에틸)모르폴린, 2-(헥사메틸렌이미노)에틸 클로라이드, 3-(N-메틸피페라진)프로필 클로라이드, 1-(3-클로로페닐)-4-(3-클로로페닐)피페라진, 2-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘)에틸 클로라이드, N-3급-부틸옥시카보닐-3-피페리딘메틸토실레이트 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간체의 치환체상에 존재하는 하이드록실 그룹은 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction)을 사용하여 O-알킬화될 수 있다. 이러한 반응에서, 알콜[예: 3-(N,N-디메틸아미노)-1-프로판올 등]을 불활성 희석제(예: 테트라하이드로푸란)에서 약 -10℃ 내지 약 5℃에서 약 0.25 내지 약 1시간 동안 약 1.0 내지 약 1.3당량의 트리페닐포스핀 및 약 1.0 내지 약 1.3당량의 디에틸 아조디카복실레이트와 반응시킨다. 이어서, 약 1.0 내지 약 1.3당량의 하이드록시 화합물(예: N-3급-부틸티로신 메틸 에스테르)을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 0 내지 약 30℃의 온도에서 약 2 내지 약 48시간 동안 교반하여 O-알킬화된 생성물을 제공한다.
유사한 방법에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 아릴 하이드록시 그룹을 포함하는 이의 유도체를 아릴 요오드와 반응시켜 디아릴 에테르로 제공할 수 있다. 일반적으로, 당해 반응은 불활성 희석제(예: 크실렌)에서 약 -25 내지 약 10℃의 온도에서 적합한 염기(예: 수산화나트륨)를 사용하여 하이드록실 그룹의 알칼리 금속 염을 형성함으로써 수행된다. 이 후, 염을 약 10 내지 약 30℃의 온도 범위에서 약 0.5 내지 약 2.0시간 동안 약 1.1 내지 약 1.5당량의 구리 브로마이드 디메틸 설파이드 착물로 처리한 다음, 약 1.1 내지 약 1.5당량의 아릴 요오드(예: 나트륨 2-요오드벤조에이트 등)로 처리한다. 이 후, 반응을 약 70 내지 약 150℃의 온도로 약 2 내지 약 24시간 동안 가열하여 디아릴 에테르를 제공한다.
또한, 하이드록시 함유 화합물은 용이하게 유도체화되어 카바메이트를 형성할 수도 있다. 이러한 카바메이트를 제조하는 방법 중의 하나에서, 화학식 I의 하이드록시 화합물 또는 이의 유도체를 불활성 희석제(예: 디클로로메탄)에서 약 -25 내지 약 0℃에서 약 0.5 내지 약 2.0시간 동안 약 1.0 내지 약 1.2당량의 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 접촉시킨다. 생성된 탄산염을 약 0.5 내지 약 2시간 동안 과량의, 바람직하게는 약 2 내지 약 5당량의 트리알킬아민(예: 트리에틸아민)으로 처리한 후, 약 1.0 내지 약 1.5당량의 1급 또는 2급 아민으로 처리하여 카바메이트를 제공한다. 당해 반응에 사용하기에 적합한 아민의 예로 피페라진, 1-메틸피페라진, 1-아세틸피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피롤리딘 및 피페리딘 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또한, 탄산염을 제조하기 위한 또 다른 방법에 있어서, 하이드록시 함유 화합물을 불활성 희석제(예: 디클로메탄)에서 약 25 내지 약 70℃의 온도 범위에서 약 2 내지 약 72시간 동안 약 1.0 내지 약 1.5당량의 카바밀 클로라이드와 접촉시킨다. 전형적으로, 이러한 반응은 반응 동안 생성된 산을 포집제거하기 위해 적합한 염기의 존재하에 수행되는 것이 바람직하다. 적합한 염기는, 예를 들면, 3급 아민(예; 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 N-메틸모르폴린 등)을 포함한다. 또한, 반응을 촉진시키기 위해 1당량(하이드록시 화합물을 기준으로)이상의 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘을 반응 혼합물에 첨가하는 것이 바람직하다. 당해 반응에 사용하기에 적합한 카바밀 클로라이드의 예로 디메틸카바밀 클로라이드 및 디에틸카바밀 클로라이드등을 포함한다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간체가 1급 또는 2급 하이드록실 그룹을 포함하는 경우, 이러한 하이드록실 그룹은 이탈 그룹으로 용이하게 전환될 수 있고, 예를 들면, 아민, 설파이드 및 플루오라이드를 형성하기 위해 치환될 수 있다. 예를 들면, 4-하이드록시-L-프롤린의 유도체를 유도체화된 하이드록실 그룹의 친핵성 치환을 통해 상응하는 4-아미노, 4-티오 또는 4-플루오로-L-프롤린 유도체로 전환시킬 수 있다. 일반적으로, 키랄 화합물이 이들 반응에 사용되는 경우, 유도체화된 하이드록실 그룹에 결합된 탄소원자에서의 입체화학은 역전된다.
이들 반응은 전형적으로 우선, 피리딘에서 1당량 이상의 설포닐 할라이드(예: p-톨루엔설포닐 클로라이드 등)로 처리하여 하이드록실 그룹을 이탈 그룹(예: 토실레이트)으로 전환시켜 수행된다. 이러한 반응은 일반적으로 약 0 내지 약 70℃의 온도에서 약 1 내지 약 48시간 동안 수행된다. 이 후, 생성된 토실레이트는, 예를 들면, 불활성 희석제(예: N,N-디메틸포름아미드와 물의 혼합물)에서 약 0 내지 약 37℃의 온도 범위에서 약 1 내지 약 12시간 동안 1 당량이상의 나트륨 아지드와 토실레이트를 접촉시켜, 나트륨 아지드로 용이하게 치환될 수 있다. 이후, 아지도 그룹은, 예를 들면, 탄소상의 팔라듐 촉매에 의해 환원되어 아미노(-NH2) 화합물을 제공한다.
유사하게는, 토실레이트 그룹은 티올로 용이하게 치환시켜 설파이드를 형성할 수 있다. 당해 반응은 전형적으로 적합한 염기(예: 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU))의 존재하에 불활성 희석제(예: N,N-디메틸포름아미드)에서 약 0 내지 약 37℃의 온도에서 약 1 내지 약 12시간 동안 1당량 이상의 티올(예: 티오페놀)과 토실레이트를 접촉시켜 수행되어 설파이드를 제공한다. 또한, 토실레이트를 불활성 희석제(예: 디클로로메탄)에서 약 0 내지 약 37℃의 온도 범위에서 약 12 내지 약 24시간 동안 모르폴리노설퍼 트리플루오라이드로 처리하여 상응하는 플루오로 화합물을 수득한다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 R1이 (4-요오도페닐)메틸 그룹인, 요오드아릴 그룹을 포함하는 치환체를 갖는 이의 중간체를 상기 커플링 반응 전 또는 후에 비아릴 화합물로 용이하게 전환시킬 수 있다. 전형적으로, 당해 반응은 팔라듐 촉매[예: 팔라듐 테트라(트리페닐포스핀)]의 존재하에 불활성 희석제(예: 테트라하이드로푸란)에서 약 24 내지 약 30℃의 온도 범위에서 반응이 완결될 때까지 약 1.1 내지 약 2당량의 아릴아연 요오다이드로 요오드아릴 화합물을 처리하여 수행된다. 이러한 반응은, 예를 들면, 문헌[참조: Rieke, J. Org. Chem. 1991, 56, 1445]에 추가로 기재되어 있다.
몇몇 경우, 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간체는 하나 이상의 황원자를 갖는 치환체를 포함할 수 있다. 이러한 황원자는, 예를 들면, 상기 반응에서 사용된 화학식 II의 아미노산이 L-티아졸리딘-4-카복실산, L-(5,5-디메틸)티아졸리딘-4-카복실산 및 L-티아모르폴린-3-카복실산 등으로부터 유래되는 경우, 존재할 수 있다. 존재하는 경우, 이러한 황원자는 상기 커플링 반응 전 또는 후에 통상적인 시약과 반응 조건을 사용하여 산화시켜 설폭사이드 또는 설폰 화합물을 제공할 수 있다. 설파이드 화합물을 설폭사이드로 산화시키기에 적합한 시약은, 예를 들면, 과산화수소, 3-클로로퍼옥시벤조산(MCPBA), 나트륨 페리오데이트 등을 포함한다. 산화 반응은 전형적으로 불활성 희석제(예: 디클로로메탄)에서 약 -50 내지 약 75℃의 온도 범위에서 약 1 내지 약 24시간 동안 약 0.95 내지 약 1.1당량의 산화제와 설파이드 화합물을 접촉시켜 수행된다. 이 후, 생성된 설폭사이드는 추가의 1당량 이상의 산화제(예: 과산화수소, MCPBA 및 과망간칼륨 등)와 설폭사이드를 접촉시켜 상응하는 설폰으로 추가로 산화시킬 수 있다. 또한, 설폰은 2당량이상, 바람직하게는 과량의 산화제와 설파이드를 접촉시켜 직접적으로 제조할 수 있다. 이러한 반응은 문헌[참조: "Advanced Organic Chemistry", 4th Ed., pp. 1201-1202, Wiley Publisher(1992)]에 추가로 기재되어 있다.
상기 기술한 바와 같이, 수소 이외의 R2치환체를 갖는 화학식 I의 화합물은 상기한 커플링 반응에서 화학식 II의 N-치환된 아미노산(예: 사르코신 및 N-메틸-L-페닐알라닌등)을 사용하여 제조될 수 있다. 또한 상기 화합물은 통상적인 합성 공정을 사용하여 화학식 I 또는 IV의 설폰아미드(여기서, R2는 수소이다)를 N-알킬화하여 제조될 수 있다. 전형적으로, 상기 N-알킬화 반응은 불활성 희석제(예: 아세톤 및 2-부탄온등)에서 약 25℃ 내지 약 70℃의 온도 범위에서 약 2 내지 약 48시간동안 적합한 염기의 존재하에 1당량이상의, 바람직하게는 1.1 내지 2당량의 알킬 또는 치환된 알킬 할라이드와 설폰아미드를 접촉시킴으로써 수행된다. 상기 반응에 사용하기에 적합한 알킬 또는 치환된 알킬 할라이드의 예는 메틸 요오다이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
추가로, R2가 수소이고 R1이 2-알콕시카보닐아릴 그룹인 화학식 I 또는 IV의 설폰아미드는 상호분자가 폐환하여 1,2-벤즈이소티아졸-3-온 유도체 또는 이의 동족체를 형성할 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 불활성 희석제(예: 테트라하이드로푸란)에서 약 0℃ 내지 약 30℃의 온도 범위에서 약 2 내지 약 48시간동안 약 1.0 내지 1.5 당량의 적합한 염기(예: 알칼리 금속 수소화물)로 설폰아미드(예: N-(2-메톡시카보닐페닐설포닐)글리신-L-페닐알라닌 벤질 에스테르)를 처리하여 수행됨으로써 폐환된 1,2-벤즈이소티아졸-3-온 유도체를 수득한다.
최종적으로, Q가 -C(S)NR7-인 화학식 I의 화합물은 상기 합성공정에서 아미노산(II) 대신에 아미노 티오노산 유도체를 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 아미노 티오노산 유도체는 문헌[참조: Shalaky, et al., J. Org. Chem., 61: 9045-9048(1996) and Brain, et al., J. Org. Chem., 62: 3808-3809(1997)]에 기재한 방법으로 제조할 수 있고, 본원에 참조로 인용한다.
약제학적 제형
화학식 Ⅰ 및 IA 화합물이 약제로서 사용되는 경우, 이들은 일반적으로는 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 상기한 화합물은 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 및 비강내와 같은 다양한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 상기한 화합물은 주사용 및 경구용 조성물로서 모두 효과적이다. 상기한 조성물은 약제학적 기술분야에서 익히 공지된 방법으로 제조되고, 하나 이상의 활성 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한, 활성 성분으로서, 약제학적으로 허용되는 담체와 연합된 하나 이상의 화학식 Ⅰ 및 IA의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물을 제조하는데 있어, 활성 성분은 일반적으로 부형제와 혼합되고, 부형제로 희석되거나 캅셀, 낭(sachet), 페이퍼 또는 기타 컨테이너의 형태일 수 있는 담체내로 봉입될 수 있다. 부형제가 희석제로서 사용되는 경우, 이는 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은, 예를 들어 활성 화합물 10중량% 이하를 함유하는 정제, 환제, 산제, 로젠지, 낭제, 카세제(cachets), 엘릭시르, 현탁제, 유제, 액제, 시럽제, 에어로졸(고체 또는 액체 매질중), 연고제, 연질 및 경질 젤라틴 캅셀제, 좌제, 멸균 주사액 및 멸균 패키징 산제의 형태일 수 있다.
제제를 제형화하는데 있어서, 다른 성분들과 배합하기 전에 적절한 크기의 입자를 제공하기위해 활성 화합물을 분쇄할 필요가 있을 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 통상적으로는 200 메쉬 미만의 입자크기로 분쇄된다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 입자 크기는 제형중에 실질적으로 균일하게 분포(예: 약 40메쉬)되도록 조절된다.
적합한 부형제의 몇몇 예에는 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정상 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스가 포함된다. 제형은 추가로 윤활제(예: 할석, 마그네슘 스테아레이트 및 무기 오일), 습윤제, 유화제 및 현탁제, 방부제(메틸- 및 프로필하이드록시벤조에이트), 감미제 및 향미제를 포함한다. 본 발명의 조성물은 당해 분야의 공지된 공정을 사용하여 환자에게 투여된 후 활성 성분을 신속하고 지속적으로 또는 지연되게 방출되도록 제형화될 수 있다.
조성물은 바람직하게는, 각각 활성 성분을 약 5 내지 약 100㎎, 보다 일반적으로는 약 10 내지 약 30㎎의 투여 용량을 함유하는 단위 투여형으로 제형화된다. 용어 "단위 투여형"은, 각각의 단위가 적합한 약제학적 부형제와 함께, 목적하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 활성 물질의 선결된 양을 함유하는 단위 용량으로서 사람 피검체 및 기타 포유동물를 위해 투여하기에 적합한 물리적 구별 단위를 의미한다.
활성 화합물은 광범위한 투여 범위에서 효과적이고 일반적으로 약제학적 유효량으로 투여된다. 그러나, 실질적으로 투여되는 화합물의 양은 치료될 증상, 선택된 투여 경로, 실질적으로 투여되는 화합물, 각 환자의 연령, 체중, 감응도 및 증상의 중증도를 포함한 적절한 상황에서 의사에 의해 결정되는 것으로 간주한다.
정제와 같은 고체 조성물을 제형화하는 경우, 주요 활성 성분을 약제학적 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비 제형화 조성물을 형성한다. 상기한 예비 제형화 조성물이 균질한 것으로 언급되는 경우, 이는 활성 성분이 조성물 전체에 균일하게 분산되어 있어 정제, 환제 및 캅셀제와 같은 동등하게 효과적인 단위 투여형으로 용이하게 세분될 수 있음을 의미한다. 상기한 고체 예비제형은, 예를 들어 본 발명의 활성 성분 0.1 내지 약 500㎎을 함유하는 상기한 유형의 단위 투여형으로 세분된다.
본 발명의 정제 또는 환제는 제피되거나 혼합되어 지속적으로 작용하는 잇점을 갖는 투여형을 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 성분, 및 내부 투여 성분을 둘러싸는 형태의 외부 투여 성분을 포함할 수 있다. 2개의 성분은 위에서 분해에 내성이도록 작용하고 내부 성분이 완전하게 십이지장으로 통과하거나 방출이 지연되도록 하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 다수의 중합체 산 및 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 중합체 산의 혼합물을 포함하는 다양한 물질이 작용 층 또는 제피로서 사용될 수 있다.
본 발명의 신규한 조성물이 경구 또는 주사 투여용으로 혼입될 수 있는 액체형은 액제, 적합한 향미 시럽 수용액, 수성 또는 유성 현탁액, 및 면화유, 참깨유, 코코넛유 또는 땅콩유와 같은 식용 오일을 갖는 향미 유제뿐만 아니라 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클를 함유한다.
흡입 또는 취입용 조성물에는 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매 또는 이의 혼합물중의 액제 및 현탁제 및 산제가 포함된다. 액체 및 고체 조성물은 상기한 바와 같이 약제학적으로 적합하게 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 바람직하게는 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡기 경로에 의해 투여된다. 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 용매중의 조성물은 불활성 가스를 사용하여 의해 분무될 수 있다. 분무화된 액제는 분무 장치로부터 직접 흡입되거나,분무화 장치를 안면 마스크 텐트 또는 간헐적 포지티브 압력 호흡 기기(intermittent positive pressure breathing machine)에 부착시킬 수 있다. 액제, 현탁제 또는 산제 조성물은 바람직하게는 적절한 방식으로 제형을 운반하는 장치로부터 경구 또는 비강으로 투여될 수 있다.
하기의 제형 실시예는 본 발명의 약제학적 조성물을 설명할 것이다.
제형화 실시예 1
하기의 성분들을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐제를 제조한다:
성분 양(㎎/캡슐제)
활성 성분 30.0
전분 305.0
마그네슘 스테아레이트 5.0
상기 성분들을 혼합하고 340㎎의 양으로 경질 젤라틴 캅셀에 충전시킨다.
제형화 실시예 2
정제 제형은 하기의 성분들을 사용하여 제조한다:
성분 양(㎎/정제)
활성 성분 25.0
셀룰로스, 미세결정질 200.0
콜로이드성 이산화규소 10.0
스테아르산 5.0
성분들을 블렌딩하고 타정하여 각각 중량이 240㎎인 정제를 형성한다.
제형화 실시예 3
하기 성분들을 포함하는 무수 분말 흡입 제형을 제조한다:
성분 중량%
활성 성분 5
락토스 95
활성 혼합물을 락토스와 혼합하고, 혼합물을 무수 분말 흡입 기기에 가한다.
제형화 실시예 4
활성 성분 30㎎을 각각 함유하는 정제를 다음과 같이 제조한다:
성분 양(㎎/정제)
활성 성분 30.0㎎
전분 45.0㎎
미세결정질 셀룰로스 35.0㎎
폴리비닐피롤리돈 4.0㎎
(수중 10% 용액으로서)
나트륨 카복시메틸 전분 4.5㎎
마그네슘 스테아레이트 0.5㎎
활석 1.0㎎
총 120㎎
활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 20호 메쉬 U.S. 체에 통과시키고 완전히 혼합한다. 폴리비닐-피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합한 다음, 16 메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 이로써 수득한 과립을 50℃ 내지 60℃에서 건조시키고 16 메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 미리 30호 메쉬 U.S. 체에 통과시킨 나트륨 카복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 활석을 과립에 가한 다음, 혼합하고 정제 기기상에서 타정하여 중량이 각각 150㎎인 정제를 수득한다.
제형화 실시예 5
각각 40㎎의 약제를 함유하는 캅셀제를 다음과 같이 제조한다:
성분 양(㎎/캅셀제)
활성 성분 40.0㎎
전분 109.0㎎
마그네슘 스테아레이트 1.0㎎
총 150.0㎎
활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 블렌딩하고 20호 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 150㎎의 양으로 경질 젤라틴 캅셀에 충전시킨다.
제형화 실시예 6
각각 25㎎의 활성 성분을 함유하는 좌제를 다음과 같이 제조한다:
성분 양
활성 성분 25㎎
포화 지방산 글리세라이드 2,000㎎
활성 성분을 60호 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 필요한 최소의 열을 사용하여 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세라이드에 현탁시킨다. 상기 혼합물을 2.0g의 공칭 용량의 좌제 금형에 붓고 냉각시킨다.
제형화 실시예 7
5.0㎖의 투여량당 약제 50㎎을 각각 함유하는 좌제는 다음과 같이 제조한다:
성분 양
활성 성분 50.0㎎
크산탄 고무 4.0㎎
나트륨 카복시메틸 셀룰로스(11%)/ 50.0㎎
미세결정질 셀룰로스(89%)
슈크로스 1.75g
나트륨 벤조에이트 10.0㎎
향미제 및 착색제 충분한 양
정제수로 5.0㎖이 되게한다.
약제, 슈크로스 및 크산탄 고무를 블렌딩하고, 10호 메쉬 U.S. 체에 통과시킨 다음, 미리 예조한 수중의 미세결정질 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 용액과 혼합한다. 나트륨 벤조에이트, 향미제 및 착색제를 약간의 물로 희석시키고 교반하면서 첨가한다. 충분한 물을 가하여 요구되는 용적을 수득한다.
제형화 실시예 8
성분 양(㎎/캅셀제)
활성 성분 15.0㎎
전분 407.0㎎
마그네슘 스테아레이트 3.0㎎
총 425.0㎎
활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 블렌딩하고, 20호 메쉬 U.S. 체에 통과시킨 다음, 560㎎의 양으로 경질 젤라틴 캡슐내에 충전시킨다.
제형화 실시예 9
정맥내 제형을 다음과 같이 제조한다:
성분 양
활성 성분 250.0㎎
등장성 염수 1000㎖
제형화 실시예 10
국소 제형을 다음과 같이 제조할 수 있다:
성분 양
활성 성분 1 내지 10g
유화 왁스 30g
액체 파라핀 20g
백색 연질 파라핀으로 100g이 되게한다.
백색 연질 파라핀은 용융될 때까지 가열한다. 액체 파라핀 및 유화 왁스를 혼입시키고 용해될 때까지 교반한다. 활성 성분을 가하고, 분산될 때까지 교반한다. 혼합물이 고화될 때까지 냉각시킨다.
본 발명의 방법에 사용되는 다른 바람직한 제형은 경피 전달 장치("패치")를 사용한다. 상기한 경피 패치는 조절된 양으로 본 발명의 화합물의 연속 또는 비연속적 주입을 제공하는데 사용될 수 있다. 약제를 전달하기 위한 경피성 패치의 구성 및 사용은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 본원에서 참조 문헌으로 인용된, 1991년 6월 11일자로 허여된 미국 특허 제5,023,252호를 참조한다. 이러한 패치는 연속적, 반동성으로 구성되거나 약제의 전달 요구에 따라 구성될 수 있다.
요구되거나 필요한 경우, 뇌로 직접 또는 간접적으로 도입시킬 수 있다. 직접적인 기술은 일반적으로 혈액뇌관문을 거쳐 숙주의 심실계로 약제 전달 카테터를 위치시킴을 포함한다. 신체의 특정 해부학적 영역에 생물학적 인자를 운반하는데 사용되는 이식가능한 전달 시스템은 본원에서 참조문헌으로 인용되는 미국 특허 제5,011,472호에 기재되어 있다.
일반적으로 바람직한 간접적 기술은 약제 잠복과정을 제공하기 위해 보통 친수성 약제를 지용성 약제로 전환시켜 조성물을 제형화시킴을 포함한다. 잠복과정은 일반적으로 약제상에 존재하는 하이드록시, 카보닐, 설페이트 및 1급 아미노 그룹을 블록킹시킴으로써 약제가 보다 지용성이 되도록 하여 혈액뇌관문을 통과하기 용이하게 함으로써 성취된다. 다르게는, 친수성 약제의 전달은 혈액뇌관문을 일시적으로 개방시킬 수 있는 고장성 용액의 동맥내 주입에 의해 증진될 수 있다.
용도
본 발명의 화합물은 생물학적 샘플에서 VLA-4(α4β1인테그린)에 결합하는데 사용될 수 있으며, 따라서, 예를 들어, VLA-4에 대해 상기 샘플을 검정하는데 사용될 수 있다. 상기한 검정에서, 화합물은 고체 지지체상에 결합되고 VLA-4 샘플이 첨가된다. 샘플에서의 VLA-4의 양은 통상적인 방법(예: 샌드위치 ELISA 검정)에 의해 측정할 수 있다. 다르게는, 표지된 VLA-4를 경쟁 검정에 사용하여 샘플에서의 VLA-4의 존재를 측정할 수 있다. 다른 적합한 검정은 당해 분야에 익히 공지되어 있다.
또한 본 발명의 특정 화합물은 생체내에서 VLA-4에 의해 매개되는 내피 세포에 대한 백혈구의 부착을 억제시키고, 따라서 VLA-4에 의해 매개되는 질환의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 질환에는, 포유동물 환자에서의 염증성 질환, 예를 들어 천식, 알쯔하이머 질환, 아테롬성 경화증, AIDS 치매, 당뇨병(급성 연소성 당뇨병 포함), 염증성 장 질환(궤양성 대장염 및 크론 질환 포함), 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 조직 이식, 종양 전이, 수막염, 뇌염, 졸증 및 기타 대뇌 외상, 신염, 망막염, 아토피성 피부염, 건선, 심근 허혈, 및 성인 호흡곤란 증후군에서 발생하는 것과 같은 급성 백혈구 매개된 폐 손상이 포함된다.
상기 확인된 화합물의 생물학적 활성은 다양한 시스템에서 검정할 수 있다. 예를 들어, 화합물을 고체 지지체상에 고정화시켜 VLA-4를 발현하는 세포의 부착을 측정할 수 있다. 상기한 포맷을 사용하면, 무수한 화합물을 선별할 수 있다. 상기 검정에 적합한 세포에는 VLA-4를 발현시키는 것으로 공지된 모든 백혈구 세포, 예를 들어 T 세포, B 세포, 단핵세포(monocyte), 호산구(eosinophil) 및 호염기구(basophil)가 포함된다. 예를 들어 유르캣(Jurkat) 및 U937을 포함한 수많은 백혈구 세포주가 또한 사용될 수 있다.
또한 시험 화합물은 VLA-4와 VCAM-1, 또는 VLA-4와 본 발명의 화합물과 같이 VLA-4에 결합하는 것으로 공지된 표지된 화합물 또는 VLA-4에 대한 항체 사이에 결합을 경쟁적으로 억제시키는 능력에 대해 시험할 수 있다. 상기 검정에서, VCAM-1은 고체 표면에 고정화시킬 수 있다. 또한 VCAM-1은 면역검정에서 VLA-4에 대한 결합을 검출할 수 있도록 하는 Ig(예: IgG)말단을 갖는 재조합 융합 단백질로서 발현될 수 있다. 다르게는, 활성화 내피 세포 또는 VCAM-1 형질감염된 섬유아세포와 같은 VCAM-1 발현 세포가 사용될 수 있다. 뇌의 내피 세포에 대한 부착을 차단시키는 능력을 측정하는 검정의 경우, 국제 공개 공보 제WO 91/05038에 기재되어 있는 검정이 특히 바람직하다. 상기 공보는 본원에서 전문이 참조 문헌으로서 인용된다.
많은 검정 포맷이 표지된 검정 성분을 사용한다. 표지화 시스템은 다양한 형태일 수 있다. 표지는 당해 기술분야에 익히 공지된 방법에 따라 검정의 바람직한 성분에 직접 또는 간접적으로 커플링시킬 수 있다. 각종 표지를 사용할 수 있다. 성분은 몇몇 방법들 중 하나로 표지시킬 수 있다. 가장 일반적인 검출 방법은3H,125I,35S,14C 또는32P 표지된 화합물을 사용한 방사능사진법을 사용하는 것이다. 비방사능 표지에는 표지된 항체에 결합하는 리간드, 형광단, 화학발광제, 효소, 및 표지된 리간드에 대한 특이적인 결합쌍으로서 작용할 수 있는 항체가 포함된다. 표지의 선택은 요구되는 민감성, 화합물과 접합의 용이성, 안정성 요건 및 입수가능한 기기에 따라 좌우된다.
염증성 반응을 치료하는데 있어 효능을 입증하기 위한 적절한 생체내 모델에는 마우스, 랫트, 기니아 피그 또는 영장류에서의 EAE(경험적 자가면역 뇌척수염)뿐만 아니라 α4 인테그린에 의존적인 다른 염증성 모델이 포함된다.
바람직한 생물학적 활성을 갖는 화합물을 개선된 약리학적 특성(예: 생체내 안정성, 생물 유용성)과 같은 바람직한 특성 또는 진단 적용에서 검출되는 능력을 제공하기 위해 필요에 따라 개질시킬 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 설폰아미드에 하나 이상의 D-아미노산을 포함시킴으로써 생체내 안정성이 증가된다. 안정성은 다양한 방법(예: 펩티다제 또는 사람의 혈장 또는 혈청과 함께 항온처리하는 동안 단백질의 반감기를 측정)으로 검정할 수 있다. 상기한 다수의 단백질 안정성 검정법은 문헌에 기재되어 있다[참조 문헌: Verhoef, et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet., 1990, 15(2): 83-93].
진단을 목적으로 하는 경우, 각종 표지는 화합물에 결합되어 직접 또는 간접적으로 검출가능한 시그날을 제공할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 여전히 생물학적 활성을 보유하면서 다양한 최종 목적에 맞는 다양한 방식으로 개질시킬 수 있다. 또한, 각종 반응성 부위를 입자, 고체 기질 및 거대분자 등에 결합시키기 위해 말단에 도입시킬 수 있다.
표지된 화합물은 다양한 생체내 또는 시험관내 적용에 사용될 수 있다. 예를 들어 방사핵종(예: 테크네튬-99 또는 인듐-111과 같은 감마-발산 방사성 동위원소), 형광물질(예: 플루오레신), 효소, 효소 기질, 효소 보조인자, 효소 억제제, 화학발광성 화합물 및 생물발광성 화합물 등과 같은 다양한 표지가 사용될 수 있다. 당해 기술분야의 통상의 숙련가는 복합체에 결합하기에 적합한 다른 표지를 인지하거나 일상적인 실험방법을 사용하여 이를 확인할 수 있을 것이다. 상기한 표지의 결합은 당해 기술분야의 통상의 숙련가에게는 일반적인 표준 기술을 사용하여 성취된다.
시험관내 용도에는 VLA-4를 발현하는 백혈구의 존재를 검출함으로써 염증성 반응을 모니터하는 것과 같은 진단학적 적용이 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 상기한 세포를 분리하거나 표지화하는데 사용될 수 있다. 또한, 상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 VLA-4/VCAM-1 상호작용의 잠재적 억제제를 검정하는데 사용될 수 있다.
예를 들어, 염증 부위를 확인하기 위한 생체내 진단학적 영상화의 경우, 방사성 동위원소가 익히 공지된 기술에 따라 통상 사용된다. 방사성 동위원소는 중간체 작용성 그룹을 사용하여 직접 또는 간접적으로 펩티드에 결합할 수 있다. 예를 들어, 킬레이트화제(예: 디에틸렌트리아민펜트아세트산(DTPA) 및 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)) 및 유사한 분자가 단백질을 금속 이온 방사성 동위원소에 결합시키는데 사용된다.
복합체는, 당해 분야에서 둘다 익히 공지되어 있는 자기 공명 영상화(MRI) 또는 전자 스핀 공명(ESR)으로서, 생체내 진단 목적을 위해 상자성 동위원소로 표지시킬 수 있다. 일반적으로, 진단학적 영상을 가시화하기 위한 임의의 통상적인 방법이 사용될 수 있다. 일반적으로 감마 및 양전자 방출 방사성 동위원소가 카메라 영상화에 사용되고, 상자성 동위원소가 MRI에 사용된다. 따라서, 화합물은 개체에서 염증성 반응의 완화 과정을 모니터하는데 사용될 수 있다. VLA-4를 발현하는 임파구의 증가 또는 감소를 측정함으로서, 질병을 완화시키는데 목적을 둔 특정 치료 섭생법이 효과적인지를 결정할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 무수한 질환 및 장애와 관련된 세포내 부착을 차단시키거나 억제시키는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 수많은 염증성 장애는 인테그린 또는 백혈구와 관련이 있다. 치료가능한 장애에는, 이식 거부(예: 동종 이식 거부), 알쯔하이머 질환, 아테롬성 경화증, AIDS 치매, 당뇨병(급성 연소성 당뇨병 포함), 망막염, 암 전이, 류마티스성 관절염, 급성 백혈구 매개된 폐 손상(예: 성인 호흡곤란 증후군), 천식, 신염, 및 급성 및 만성 염증(예: 아토피성 피부염, 건선, 심근 허혈), 및 염증성 장 질환(궤양성 대장염 및 크론 질환 포함)이 포함된다. 바람직한 양태에서, 약제학적 조성물은 염증성 뇌 장애(예: 다발성 경화증(MS), 바이러스성 수막염 및 뇌염)을 치료하는데 사용된다.
염증성 장 질환은 크론 질환 및 궤양성 대장염으로 언급되는 2개의 유사한 질환에 대한 총칭이다. 크론 질환은 육아종성 염증 반응에 의해 장 벽의 모든 층의 뚜렷한 경계형성 및 통상적인 경벽의 침습을 특징으로하는, 특발성의 만성 궤양협착성 염증 질환이다. 질환이 대부분 말단 회장 및/또는 결장에 영향을 미치지만, 입에서 항문까지 중 임의의 위장관 부위가 연관될 수도 있다. 궤양성 대장염은 결장의 점막 및 점막하조직에 크게 제한되는 염증성 반응이다. 임파구 및 대식세포가 염증성 장 질환의 병변에 다수로 존재하는데, 이는 염증성 손상에 기여할 수 있다.
천식은 기관지 기도의 발작성 협착을 증가시키는 다양한 자극에 대한 기관기관지 수상구조의 증가된 반응성을 특징으로 한다. 자극은 히스타민, 호산구 및 호중구성 화학주성 인자, 류코트리엔, 프로스타글란딘 및 혈소판 활성화 인자를 포함하여, IgE 피복된 비만 세포로부터 다양한 염증 매개체들을 방출시킨다. 이러한 인자의 방출은 호염기구, 호산구 및 호중구를 강화시켜 염증성 손상을 유발시킨다.
아테롬성 동맥경화증은 동맥(예: 관상 동맥, 경동맥, 대동맥 및 장골)의 질환이다. 기본 병변인 아테롬은 지질 핵과 이를 덮는 섬유상 캡을 갖는, 맥관내막내의 비후한 병소 플라크로 이루어져 있다. 아테롬은 동맥 혈류를 손상시켜 영향받은 동맥을 약화시킨다. 심근 경색 및 뇌 경색이 상기 질환의 주요 결과이다. 대식 세포 및 백혈구가 아테롬에 강화되어 염증성 손상에 기여한다.
류마티스성 관절염은 일차적으로 관절의 손상 및 파괴를 유발시키는 만성의 재발성 염증 질환이다. 류마티스성 관절염은 일반적으로는 손 및 발의 소 관절에 먼저 영향을 미치지만, 그 다음엔 손목, 팔꿈치, 발목 및 무릎에 영향을 줄 수 있다. 관절염은 순환계로부터 관절의 활액선으로 침투하는 백혈구와 활액 세포의 상호작용으로 발생한다[참조 문헌: Paul, Immunology (3d ed., Raven Press, 1993)].
본 발명의 화합물에 대한 다른 시도는 VLA-4에 의해 매개되는 기관 또는 이식 거부를 치료하는 것이다. 최근 수년에 걸쳐, 피부, 신장, 간, 심장, 폐, 췌장 및 골수와 같은 조직 및 기관을 이식하는 외과적 기술의 효능이 상당히 개선되었다. 아마도, 두드러지는 중요 문제는 수혜자에서, 이식된 동종이식편 또는 기관에 대한 면역내성을 유발시키는 만족스러운 약제가 없다는 점이다. 동종 세포 또는 기관이 숙주에게 이식되는 경우(즉, 공여자 및 수혜자가 동종의 상이한 개체인 경우), 숙주의 면역계는 이식된 외부 항원에 대한 면역 반응(숙주 대 이식편 질환)을 시작하여 이식된 조직을 파괴하기 쉽다. CD8+세포, CD4 세포 및 단핵 세포가 이식 조직의 거부반응에 모두 연관된다. α-4 인테그린에 결합하는 본 발명의 화합물은 특히 수혜자에서 동종항원 유발된 면역 반응을 차단시켜 상기한 세포가 이식된 조직 및 기관 파괴에 관여하는 것을 억제시키는데 유용하다[참조 문헌: Paul et al., Transplant International 9, 420-425 (1996); Georczynski et al., Immunology 87, 573-580 (1996); Georcyznski et al., Transplant. Immunol. 3, 55-61 (1995); Yang et al., Transplantation 60, 71-76 (1995); and Anderson et al., APMIS 102, 23-27 (1994)].
VLA-4에 결합하는 본 발명의 화합물의 관련된 용도는 "이식편 대 숙주" 질환(graft versus host disease;GVHD)에서 연관된 면역 반응을 조절하는 것이다[참조 문헌: Schlegel et al., J. Immunol. 155, 3856-3865(1995)]. GVHD는 면역학적 컴피턴트 세포가 동종이식 수혜자에게 전달되는 경우에 발생하는 잠재적으로 치명적인 질환이다. 이러한 상황에서, 공여자의 면역 컴피턴트 세포는 수혜자의 조직을 공격하게 된다. 피부, 장 표피 및 간의 조직이 빈번하게 표적이 되고 GVHD가 진행되는 동안에 파괴될 수 있다. 질환은 면역 조직이 이식되는 경우(예: 골수 이식)에 특히 심각한 문제가 되지만, 심장 또는 간 이식을 포함하는 다른 경우에서는 GVHD가 보다 덜 심각한 것으로 보고되어 있다. 본 발명의 치료제는 특히 공여자 T-세포의 활성화를 차단시켜 숙주에서 표적 세포를 용해시키는 이의 능력을 억제시키는데 사용된다.
본 발명의 화합물의 추가 용도는 종양 전이를 억제시키는 것이다. 몇몇 종양 세포는 VLA-4를 발현시키는 것으로 언급되어 있으며, VLA-4와 결합하는 화합물은 상기한 세포가 내피 세포에 부착하는 것을 차단시킨다[참조 문헌: Steinback et al., Urol. res. 23, 175-83(1995); Orosz et al., Int. J. Cancer 60, 867-71 (1995); Freedman et al., Leuk. Lymphoma 13, 47-52 (1994); and Okahara et al., Cancer Res. 54, 3233-6 (1994)].
본 발명의 또 다른 화합물의 용도는 다발성 경화증을 치료하는 것이다. 다발성 경화증은 미국에서 250,000 내지 350,000명으로 추정되는 사람들이 앓고 있는 진행성 신경병학적 자가면역 질환이다. 다발성 경화증은 특정한 백혈구가 신경 섬유를 덮고 있는 절연초인 미엘린을 공격하여 파괴하기 시작하는 특별한 자가면역 반응의 결과로서 여겨진다. 다발성 경화증 동물 모델에서, VLA-4에 대한 뮤린의 모노클로날 항체는, 백혈구가 내피에 부착하는 것을 차단시켜 동물에서 중추 신경계의 염증을 억제하여 후속적인 마비를 억제시키는 것으로 나타났다16.
본 발명의 약제학적 조성물은 다양한 약물 전달 시스템에 사용하기에 적합하다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 제형은 문헌에서 찾아볼 수 있다[참조 문헌: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985)].
혈청 반감기를 증진시키기 위해, 화합물은 리포좀에 포집시키고 리포좀의 루멘내로 도입시키고 콜로이드로서 제조할 수 있거나, 화합물의 연장된 혈청 반감기를 제공하는 다른 통상적인 기술을 사용할 수 있다. 예를 들어, 본원에서 참조문헌으로써 각각 인용되는 스조카 등(Szoka et al.)의 미국 특허 제4,235,871호, 제4,501,728호 및 제4,837,028호에 기재되어 있는 바와 같이 리포좀을 제조하는데 다양한 기술을 이용할 수 있다.
환자에게 투여되는 양은, 투여될 물질, 투여 목적(예: 예방 또는 치료), 환자의 상태, 투여 방법 등에 따라 다양할 수 있다. 치료학적 적용에서, 조성물은 질환의 증상 및 이의 합병증을 치료하거나 적어도 부분적으로 정지시키는데 충분한 양으로, 질환을 앓고 있는 환자에게 투여된다. 이를 성취하는데 적합한 양은 "치료학적 유효량"으로 정의된다. 이러한 용도에 효과적인 양은 치료될 질환의 상태뿐만 아니라 염증의 중증도, 환자의 연령, 체중 및 일반적인 상태 등과 같은 인자에 의존적인 담당 주치의의 판단에 좌우된다.
환자에게 투여되는 조성물은 상기한 약제학적 형태이다. 이러한 조성물은 통상적인 멸균 기술에 의해 멸균시키거나 멸균 여과시킬 수 있다. 생성된 수용액은 상기한 용도로 패키징하거나 동결건조시키고, 동결건조시킨 제제는 투여하기 전에 멸균 수성 담체와 혼합한다. 화합물 제제의 pH는 통상적으로 3 내지 11, 보다 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 7 내지 8이다. 상기한 특정 부형제, 담체 또는 안정화제를 사용하여 약제학적 염의 형태를 생성함을 이해할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물의 치료학적 투여량은, 예를 들어 치료가 이루어지는 특정 용도, 화합물의 투여 방법, 환자의 건강 및 상태, 처방하는 의사의 판단에 따라 다양할 수 있다. 예를 들어 정맥내 투여의 경우, 투여량은 통상 체중 킬로그램당 약 20㎍ 내지 약 500㎍, 바람직하게는 약 100㎍ 내지 약 300㎍의 범위이다. 비강내 투여의 경우 적합한 투여량 범위는 일반적으로 체중 킬로그램당 약 0.1pg 내지 1㎎이다. 효과적인 투여량은 생체내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 투여량-반응 곡선으로부터 외삽법에 의해 추정할 수 있다.
하기의 합성 및 생물학적 실시예는 본 발명을 설명할 의도로 제공되며, 본 발명의 범주를 한정하는 것과 같은 방식으로 해석해서는 안된다. 별도의 언급이 없는한, 모든 온도는 섭씨이다.
하기 실시예에서, 하기의 약어는 하기하는 의미를 갖는다. 약어가 정의되지 않는 경우, 이는 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.
aq 또는 aq. = 수성
AcOH = 아세트산
bd = 브로드 이중선
bm = 브로드 다중선
bs = 브로드 단일선
Bn = 벤질
Boc = N-3급-부톡시카보닐
Boc2O = 디-3급-부틸 디카보네이트
BOP = 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄
헥사플루오로포스페이트
Cbz = 카보벤질옥시
CHCl3= 클로로포름
CH2Cl2= 디클로로메탄
(COCl)2= 옥살릴 클로라이드
d = 이중선
dd = 이중선의 이중선
dt = 삼중선의 이중선
DBU = 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCC = 1,3-디사이클로헥실카보디이미드
DMAP = 4-N,N-디메틸아미노피리딘
DME = 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸설폭사이드
EDC = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디미이드
하이드로클로라이드
Et3N = 트리에틸아민
Et2O = 디에틸 에테르
EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
eq 또는 eq. = 등가 당량
Fmoc = N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)
FmocONSu = N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)숙신이미드
g = 그램
h = 시간
H2O = 물
HBr = 브롬산
HCl = 염산
HOBT = 1-하이드록시벤조트리아졸 무수물
hr = 시간
K2CO3= 탄산칼륨
L = 리터
m = 다중선
MeOH = 메탄올
mg = 밀리그램
MgSO4= 황산마그네슘
mL = 밀리리터
mm = 밀리미터
mM = 밀리몰농도
mmol = 밀리몰
mp = 융점
N = 정상
NaCl = 염화나트륨
Na2CO3= 탄산나트륨
NaHCO3= 중탄산나트륨
NaOEt =나트륨 에톡사이드
NaOH = 수산화나트륨
NH4Cl = 염화암모늄
NMM = N-메틸모르폴린
Phe = L-페닐알라닌
Pro = L-프롤린
psi = 제곱인치당 파운드
PtO2= 산화백금
q = 4중선
quint. = 5중선
rt = 실온
s = 단일선
sat = 포화된
t = 삼중선
t-BuOH = 3급-부탄올
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로푸란
TLC 또는 tlc = 박층 크로마토그래피
Ts = 토실
TsCl = 염화토실
TsOH = 토실레이트
μL = 마이크로리터
하기의 실시예에서, 모든 온도는 섭씨이다(별도의 언급이 없는한). 하기에서 나타내는 바와 같이 다음의 방법을 사용하여 상기한 화합물을 제조한다.
방법 1
N-토실화 방법
적절한 아미노산의 N-토실화 반응은 문헌의 방법을 통해 수행한다[참조 문헌: Cupps. Boutin and Rapoport J. Org. Chem. 1985, 50, 3972].
방법 2
메틸 에스테르의 제조방법
아미노산 메틸 에스테르는 브레너 및 후버(Brenner and Huber)의 방법을 사용하여 제조한다[참조 문헌: Helv. Chim. Acta 1953, 36, 1109].
방법 3
BOP 커플링 방법
목적하는 디펩타이드 에스테르는 적합한 N-보호된 아미노산(1당량)을 적절한 아미노산 에스테르와 반응시키거나, 아미노산 에스테르 하이드로클로라이드(1당량), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트[BOP](2.0당량), 트리에틸 아민(1.1당량) 및 DMF와 반응시킴으로써 제조한다. 반응 혼합물은 실온에서 밤새 교반한다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 디펩타이드 에스테르를 수득한다.
방법 4
수소화 방법 I
수소화 반응은 30psi에서 메탄올중에서 탄소상 10% 팔라듐(10중량%)을 사용하여 수행한다. 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 농축시켜 목적하는 아미노 화합물을 수득한다.
방법 5
가수분해 방법 I
적절한 에스테르의 냉각(0℃)된 THF/H2O 용액(2:1, 5 내지 10㎖)에 LiOH(또는 NaOH)(0.95당량)을 가한다. 온도는 0℃에서 유지시키고, 반응은 1 내지 3시간내에 완결시킨다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하고, 수상은 동결건조시켜 목적하는 카복실레이트 염을 수득한다.
방법 6
에스테르 가수분해 방법 II
적절한 에스테르의 냉각(0℃)된 THF/H2O 용액(2:1, 5 내지 10㎖)에 LiOH(1.1당량)을 가한다. 온도는 0℃에서 유지시키고, 반응은 1 내지 3시간내에 완결시킨다. 반응 혼합물을농축시키고, 잔사는 H2O에 용해시키고 수성 HCl을 사용하여 pH를 2 내지 3으로 조절한다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기층은 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 목적하는 산을 수득한다.
방법 7
에스테르 가수분해 방법 III
적절한 에스테르는 디옥산/H2O 용액(1:1)에 용해시키고, 0.5N NaOH 0.9당량을 가한다. 반응물은 3 내지 16시간 동안 교반한 다음 농축시킨다. 생성된 잔사는 H2O에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 수상은 동결건조시켜 목적하는 카복실레이트 나트륨염을 수득한다.
방법 8
설포닐화 방법 I
메틸렌 클로라이드(25㎖)중에 용해되고 -78℃로 냉각된, 적절하게 보호된 아미노페닐알라닌 동족체(11.2mmol)에 목적하는 설포닐 클로라이드(12mmol)를 가한 다음, 피리딘(2㎖)를 적가한다. 용액은 실온으로 가온하고 48시간 동안 교반한다. 반응 용액은 메틸렌 클로라이드(100㎖)와 함께 250㎖들이 분별 깔때기로 첨가하고 1N HCl(50㎖×3), 염수(50㎖) 및 물(100㎖)로 추출한다. 유기상은 건조시키고(MgSO4) 용매는 농축시켜 목적하는 생성물을 수득한다.
방법 9
환원적 아미노화 방법
적절한 알데히드와 Tos-Pro-p-NH2-Phe의 환원적 아미노화는 아세트산, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 및 메틸렌 클로라이드를 사용하여 수행하고, 합한 혼합물은 실온에서 밤새 교반한다. 조 생성물은 섬광 크로마토그래피로 정제한다.
방법 10
BOC 제거 방법
무수 염산(HCl) 가스는 0℃에서 적절한 Boc-아미노산 에스테르의 메탄올성 용액을 통해 15분 동안 버블링시키고, 반응 혼합물은 3시간 동안 교반한다. 용액을 시럽으로 농축시키고 Et2O에 용해시키고 재농축시킨다. 상기 공정을 반복하고, 생성된 고체는 높은 진공하에 밤새 방치한다.
방법 11
3급-부틸 에스테르 가수분해 방법 I
3급 부틸 에스테르는 CH2Cl2에 용해시키고 TFA로 처리한다. 반응은 반응 혼합물이 농축되는 1 내지 3시간내에 완결시키고, 잔사를 H2O에 용해시키고 동결건조시켜 목적하는 산을 수득한다.
방법 12
EDC 커플링 방법 I
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤린(1당량)의 CH2Cl2용액(5 내지 20㎖)에 적절한 아미노산 에스테르 하이드로클로라이드(1당량), N-메틸모르폴린(1.1 내지 2.2당량) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(2당량)을 가하여 혼합하고 빙욕에 방치한 다음, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드(1.1당량)을 가한다. 반응물은 방치하여 실온으로 상승시키고 밤새 교반한다. 반응 혼합물은 H2O에 붓고, 유기상은 포화 NAHCO3, 염수, 무수(MgSO4또는 Na2SO4)로 세척하고, 여과시키고 농축시킨다. 조 생성물은 칼럼 크로마토그래피로 정제한다.
방법 13
EDC 커플링 방법 II
적절하게 N-보호된 아미노산의 DMF 용액(5 내지 20㎖)에, 적절한 아미노산 에스테르 하이드로클로라이드(1당량), Et3N(1.1당량) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(2당량)을 혼합하고 빙욕에 방치하고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드(1.1당량)를 가한다. 반응물은 방치하여 실온으로 상승시키고 밤새 교반한다. 반응 혼합물은 EtOAc와 H2O 사이에 분배하고, 유기상은 0.2N 시트르산, H2O, 포화 NaHCO3, 염수, 무수 (MgSO4또는 Na2SO4)로 세척하고, 여과시키고 농축시킨다. 조 생성물은 칼럼 크로마토그래피 또는 예비 TLC로 정제한다.
방법 14
설포닐화 방법 II
적절한 설포닐 클로라이드는 CH2Cl2에 용해시키고 빙욕에 방치한다. L-Pro-L-Phe-OMe·HCl(1당량) 및 Et3N(1.1당량)을 가하고, 반응물은 방치하여 실온으로 가온하고 질소 대기하에 밤새 교반한다. 반응 혼합물은 농축시키고, 잔사는 EtOAc와 H2O 사이에 분배하고, 유기상은 포화 NaHCO3, 염수, 무수 (MgSO4또는 Na2SO4)로 세척하고, 여과시키고 농축시킨다. 조 생성물은 칼럼 크로마토그래피 또는 예비 TLC로 정제한다.
방법 15
설포닐화 방법 III
CH2Cl2중의 L-Pro-L-4-(3-디메틸아미노프로필옥시)-Phe-OMe의 용액[방법 10에 기술되어 있는 공정을 사용하여 제조](1당량)에 Et3N(5당량)을 가하고, 이어서 적절한 설포닐 클로라이드(1.1당량)를 가한다. 반응물은 방치하여 실온으로 가온하고 질소 대기하에 밤새 교반한다. 반응 혼합물은 농축시키고, EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHCO3및 0.2N 시트르산으로 세척한다. 수상은 고체 NaHCO3로 염기화하고, 생성물은 EtOAc로 추출한다. 유기상은 염수, 무수 (MgSO4또는 Na2SO4)로 세척하고, 여과시키고 농축시킨다. 조 메틸 에스테르는 예비 TLC로 정제한다. 상응하는 산은 방법 7에 기술되어 있는 공정을 사용하여 제조한다.
방법 16
수소화 방법 II
아즐락톤의 메탄올 용액(10 내지 15㎖)에 NaOAc(1당량) 및 10% Pd/C를 가한다. 상기 혼합물은 40psi H2에서 수소화기에 방치한다. 8 내지 16시간 후, 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 여액을 농축시켜 데하이드로디펩타이드 메틸 에스테르를 수득한다. 에스테르는 디옥산/H2O(5 내지 10㎖)에 용해시키고, 0.5N NaOH(1.05당량)을 가한다. 이를 1 내지 3시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사는 H2O에 재용해시키고 EtOAc로 세척한다. 수상은 0.2N HCl로 산성화하고 산물을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기상은 염수(1×5㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4또는 Na2SO4) 여과시키고 농축시켜 부분입체이성체의 대략 1:1 혼합물로서 산을 수득한다.
방법 17
3급-부틸 에스테르 가수분해 방법 II
3급-부틸 에스테르는 CH2Cl2(5㎖)에 용해시키고 TFA(5㎖)로 처리한다. 반응은 반응 혼합물이 농축되는 1 내지 3시간내에 완결시키고, 잔사는 H2O에 용해시키고 농축시킨다. 잔사는 H2O에 재용해시키고 동결건조시켜 목적하는 생성물을 수득한다.
실시예 1(2)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프로필-4-[(N-3급-부톡실카보닐글리실)아미노]-L-페닐알라닌의 합성
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-아미노페닐알라닌 메틸 에스테르(2.00g, 4.67mmol)을 Boc-글리신(1.1 당량, 0.9g), Et3N(2.2 당량, 1.43mL) 및 BOP 시약(1.1당량, 2.27g)과 함께 무수 DMF 50ml중에 용해시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반시킨다. EtOAc(100ml)을 첨가한다. 유기층을 포화된 NaHCO3(50ml), 10% 시트르산(20ml) 및 염수(5 x 50ml)로 세척한다. 유기층을 MgSO4로 건조시킨다. 감압하에서 용매를 증발시키고 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔; CHCl3/MeOH 9:1)상에서 용출시킨다. 목적하는 에스테르(1.90g, 3.1mmol)를 66%의 수율로 분리한다. 에스테르를 실온에서 4시간동안 NaOH(1.1 당량, 1.76mg)와 함께 MeOH:H2O[1:1](40ml)중에 용해시킨다. EtOAc 및 물을 첨가한다. 수성층을 수거하고 1N HCl을 사용하여 pH 2.5로 산성화시키고 EtOAc로 재추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시킨다. 감압하에 용매를 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 73%의 수율로 오일(1.33g, 2.26 mmol)로서 분리한다.
NMR 데이터는 하기와 같다:
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ = 8.65 (bs, 1H), 7.70 (d, 2H, J=7.98Hz), 7.50 (d, 1H, J=7.14Hz), 7.45 (d, 2H, J=8.10Hz), 7.32 (d, 2H, J=7.80Hz), 7.11 (d, 2H, J=8.00Hz), 5.75 (bs, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.90 (bs, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.21-3.10 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.99 (m, 1H), 1.55 (m, 3H), 1.43 (s, 9H).
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ=174.03, 172.19, 169.02, 157.28, 145.03, 137.17, 133.34, 132.58, 130.59, 128.44, 120.65, 81.16, 62.85, 54.05, 50.31, 37.34, 30.69, 28.87, 24.89, 22.14, 14.77.
질량 스펙트럼: (FAB) 589 (M+H).
실시예 2(7)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(글리실)아미노]-L-페닐알라닌의 합성
실시예 1(2)의 산물(1.33g, 2.26mmol)을 트리플루오로아세트산(1.00mL)과 함께 무수 디클로로메탄(20ml)중에 용해시키고 반응 혼합물을 12시간동안 실온에서 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거한다. 조 물질을 밤새 진공 펌프하에 방치하고 메탄올중에 용해시키며 0℃로 냉각한다. 에틸 에테르를 첨가하고 산물을 50%의 수율(660mg, 1.09mmol)로 트리플루오로아세테이트염으로서 수거한다.
NMR 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ = 7.51 (d, 2H, J=8.25Hz), 7.31 (d, 2H, J=8.25Hz), 7.19 (d, 2H, J=7.92Hz), 7.03 (d, 2H, J=8.25Hz), 4.43 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.13-2.82 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.56-1.26 (m, 4H).
13C NMR (75MHz, CD3OD): δ=174.39, 165.97, 146.34, 139.50, 135.38, 135.21, 131.28, 129.57, 121.47, 67.47, 63.86, 51.16, 42.72, 38.39, 32.20, 25.87, 22.09, 16.02.
질량 스펙트럼: (FAB) 489 (M+).
실시예 3(23)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(카복시)프로피온아미도]-L-페닐알라닌의 합성
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-아미노페닐알라닌 메틸 에스테르(455mg, 1mmol)을 Et3N(1.1 당량, 153㎕)와 숙신산 무수물(1.1 당량, 110mg)과 함께 DMF(10ml)중에 용해시킨다. 목적하는 모노에스테르를 발포제로서 53%의 수율(288mg, 0.52mmol)로 분리한다. 모노에스테르(80mg, 0.15mmol)를 NaOH(2.2당량, 15mg)와 함께 실온에서 4시간동안 MeOH:H2O 1:1(5ml)중에서 가수분해시킨다. 물과 EtOAc를 첨가한다. 수성층을 수거하고 1N HCl를 사용하여 pH 2.5로 산성화시키고 EtOAc로 재추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시킨다. 감압하에 용매를 여과하고 증발시켜 이산을 발포제로서 분리한다.
NMR 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ = 7.51 (d, 2H, J=8.31Hz), 7.28 (d, 2H, J=8.34Hz), 7.19 (d, 2H, J=8.10Hz), 6.99 (d, 2H, J=8.43Hz), 4.48 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.17-2.83 (m, 4H), 2.43 (s, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.44-1.29 (m, 4H).
13C NMR (75MHz, CD3OD): δ=176.87, 174.68, 174.53, 173.30, 149.74, 146.31, 139.33, 135.50, 134.24, 131.61, 131.44, 129.53, 121.66, 80.05, 63.81, 55.37, 51.17, 38.25, 32.87, 32.24, 30.55, 25.89, 22.11.
질량 스펙트럼: (FAB) 532 (M+H).
실시예 4(27)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N-3급-부톡시카보닐-L-알라닐)아미노]-L-페닐알라닌의 합성
실시예 1(2)에 기술된 실험 방법에 따라, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-아미노페닐알라닌 메틸 에스테르(0.15g, 0.337mmol)을 Et3N(2.0당량, 95㎕), Boc-L-알라닌(1.1당량, 70mg) 및 BOP(1.1당량, 163mg)과 함께 DMF 5ml중에 용해시킨다. 목적하는 메틸 에스테르를 49%의 수율(102mg, 0.16mmol)로 오일로서 분리한다. 이어서 에스테르를 1:1의 MeOH:H2O 용액(4ml)중에서 NaOH(1.1 당량, 8mg)로 가수분해시킨다. 일산(monoacid)을 정량적인 수율로 무정형 고체로서 분리한다.
NMR 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ = 9.00 (broad s, 1H), 7.70 (d, 2H, J=8.25Hz), 7.45 (d, 2H, J=8.37Hz), 7.32 (d, 2H, J=8.25Hz), 7.09 (d, 2H, J=8.25Hz), 5.65 (bs, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.35 (bs, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.38-3.12 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.53 (m, 3H), 1.40 (s, 12H).
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ = 174.71, 172.40, 172.09, 156.72, 144.98, 137.62, 133.43, 132.21, 130.58, 128.48, 120.47, 80.98, 62.87, 54.05, 51.10, 50.31, 37.23, 30.73, 28.88, 24.92, 22.16, 18.89.
질량 스펙트럼: (FAB) 603 (M+H).
실시예 5(28)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N-3급-부톡시카보닐-D-알라닐)아미노]-L-페닐알라닌의 합성
실시예 1(2)에 기술된 실험 방법에 따라, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-아미노페닐알라닌 메틸 에스테르(0.15g, 0.337mmol)을 Et3N(2.0당량, 95㎕), Boc-D-알라닌(1.1당량, 70mg) 및 BOP(1.1당량, 163mg)과 함께 DMF 5ml중에 용해시킨다. 목적하는 메틸 에스테르를 33%의 수율(68mg, 0.11mmol)로 오일로서 분리한다. 이어서 에스테르를 1:1의 MeOH:H2O 용액(4ml)중에서 NaOH(1.1 당량, 5mg)로 가수분해시킨다. 일산을 정량적인 수율로 필름으로서 분리한다.
NMR 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ = 8.90 (broad s, 1H), 7.70 (d, 2H, J=8.25Hz), 7.45 (d, 2H, J=8.37Hz), 7.32 (d, 2H, J=8.25Hz), 7.09 (d, 2H, J=8.25Hz), 5.65 (bs, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.35 (bs, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.38-3.12 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.53 (m, 3H), 1.40 (s, 12H).
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ = 174.71, 172.40, 172.09, 156.72, 144.98, 137.62, 133.43, 132.21, 130.58, 128.48, 120.47, 80.98, 62.87, 54.05, 51.10, 50.31, 37.23, 30.73, 28.88, 24.92, 22.16, 18.89.
질량 스펙트럼: (FAB) 603 (M+H).
실시예 6(29)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N-3급-부톡시카보닐-D-페닐알라닐)아미노]-L-페닐알라닌의 합성
실시예 1(2)에 기술된 실험 방법에 따라, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-아미노페닐알라닌 메틸 에스테르(0.15g, 0.337mmol)을 Et3N(2.0당량, 95㎕), Boc-L-페닐알라닌(1.1당량, 99mg) 및 BOP(1.1당량, 163mg)과 함께 DMF 5ml중에서 용해시킨다. 목적하는 메틸 에스테르를 16%의 수율(37mg, 0.05mmol)로 오일로서 분리한다. 이어서 에스테르를 1:1의 MeOH:H2O 용액(2ml)중에서 NaOH(1.1 당량, 3mg)로 가수분해시킨다. 일산을 정량적인 수율로 무정형 고체로서 분리한다.
NMR 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ = 8.56 (broad s, 1H), 7.73 (d, 2H, J=8.13Hz), 7.43-7.22 (m, 10H), 7.09 (d, 2H, J=7.95Hz), 5.78 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.29-3.01 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.60 (m, 3H), 1.33 (s, 9H).
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ = 171.88, 171.44, 170.02, 156.56, 144.96, 137.23, 136.83, 133.46, 132.78, 130.53, 130.33, 129.92, 129.36, 128.44, 127.64, 120.63, 81.16, 62.84, 53.96, 50.26, 38.91, 37.90, 30.35, 28.81, 24.96, 22.11.
질량 스펙트럼: (FAB) 679 (M+H).
실시예 7(67)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-{2-[3-(플루오레세이)티오우레이도]아세트아미도}-L-페닐알라닌의 합성
실시예 2(7)의 산물을 EtOH 및 H2O중에서 NaHCO3및 플루오레신 이소티오시아네이트(알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company)로부터 구입된 이성체 I)로 처리한다. 혼합물을 산성화시키고 수득한 침전물을 분리하여 무정형 오렌지 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
질량 스펙트럼:(+FAB, 3-니트로벤질 알콜) 878(MH+)
실시예 8(175)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프로필-4-[(N-3급-부톡시카보닐글리실)아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-(4-니트로)페닐알라닌 메틸 에스테르(2.00g, 4.48mmol)를 촉매량의 10% 탄소상 Pd와 함께 MeOH(10mL)중에 용해시킨다. 40psi에서 12시간동안 실온에서 수소화 반응시킨다. 셀리트상에서 반응 혼합물을 여과시키고 용매를 감압하에 증발시켜 정량적인 수율로 분홍색 발포제를 수득한다. 방법 12에 기술된 방법을 사용하여 표제 화합물을 N-Boc 글리신과 함께 이로부터 제조한다.
NMR 데이터는 하기와 같다:
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ = 7.72 (d, 2H, J=8.13Hz), 7.45 (d, 2H, J=8.49Hz), 7.35 (d, 2H, J=8.30Hz), 7.10 (d, 2H, J=8.37Hz), 5.40 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 1.46 (m, 12H).
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ = 177.61, 171.97, 171.58, 168.52, 144.93, 137.25, 133.43, 132.55, 131.36, 130.54, 130.33, 128.39, 120.53, 80.50, 62.81, 54.00, 53.08, 50.25, 37.83, 30.42, 28.93, 28.87, 24.81, 22.14.
질량 스펙트럼: (FAB) 603 (M+H).
실시예 9(306)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-{2-[3-(3-메틸페닐)우레이도]아세트아미도}-L-페닐알라닌의 합성
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-(4-아미노)페닐알라닌을 2-(3-m-톨릴-우레이도)아세트산(BOP, 트리에틸아민, DMF)과 반응시켜 메틸 에스테를 제조한다(밤새 실온에서 교반시킴). 조 산물을 섬광 크로마토그래피(실리카. 9:1 EtOAc:헥산)로 정제하여 메틸 에스테르를 수득한다. 메틸 에스테르를 THF중에서 1M LiOH를 사용하여 가수분해시킨다. 표제 화합물을 백색 고체로서 산/염기 후처리에 따라 분리한다.
NMR 데이터는 하기와 같다:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.8 (br s, 1H); 9.96 (s, 1H); 8.70 (s, 1H); 8.04 (d, 1H, J=7.9Hz); 7.68 (d, 2H, J=8Hz); 7.48 (d, 2H, J=8.3Hz); 7.39 (d, 2H, J=8.3Hz); 7.21 (s, 1H); 7.16 (d, 3H, J=8.56Hz); 7.08 (t, 1H, J=7.79Hz); 6.7 (d, 1H, J=7.68Hz); 6.38 (t, 1H, J=5.6Hz); 4.43 (m, 1H); 4.1 (dd, 1H, J=3.18, 8.23Hz); 3.89 (d, 2H, J=5.49Hz); 3.3 (m, 1H); 3.05 (m, 2H); 2.92 (dd, 1H, J=8.34, 13.63Hz); 2.38 (s, 3H); 2.22 (s, 3H); 1.38-1.62 (m, 4H).
IR(KBr, cm-!): 3380, 2990, 1650, 1605, 1540, 1230, 1155, 660, 580, 545.
질량 스펙트럼: ((+) FAB, m/e(%)) 644 (100 [M + Na]+); 622 (25 [M+H]+).
실시예 10(380)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[γ-(L-아스파르틸)아미노]-L-페닐알라닌의 합성
실시예 1(2) 및 2(7)의 제조방법에 따라 Boc-L-아스파르트산 벤질 에스테르를 Boc-글리신 대신에 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다. 융점: 163 - 170℃
NMR 데이터는 하기와 같다:
1H NMR (DMSO-d6): δ = 8.05 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.45 (dd, 4H), 7.18 (d, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.60 (m, 6H)
질량 스펙트럼: (FAB)(M+H)+547.
실시예 11(14)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-(α-카복시벤질옥시)-L-페닐알라닌의 합성
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-타이로신 메틸 에스테르(1.32g, 2.95mmol)을 실온에서 무수 DMF(50ml)중에 용해시킨다. 여기에 K2CO3(1.1 당량, 440mg) 및 에틸 α-브로모페닐아세테이트(1.1당량, 750mg)를 첨가한다. 반응을 12시간동안 실온에서 교반시킨다. 에틸 아세테이트(100ml)을 첨가하고 유기층을 염수로 여러번 세척한다. 유기층을 MgSO4로 건조시킨다. 감압하에 용매를 여과하고 증발시켜 잔사를 분리하고 이어서 NaOH(1.1당량, 427mg)와 함께 MeOH 1:1(30ml)중에 용해시킨다. 목적하는 이산을 88%의 수율(754mg, 1.33mmol)로 분리한다.
NMR 데이터는 하기와 같다:
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ = 7.50 (d, 2H, J=8.25Hz), 7.35 (d, 2H, J=7.14Hz), 7.15 (m, 5H), 6.95 (d, 2H, J=8.13Hz), 6.71 (d, 2H, J=8.37Hz), 5.48 (s, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.10-2.79 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.45-1.01 (m, 4H).
13C NMR (75MHz, CD3OD): δ = 174.71, 174.49, 173.98, 158.25, 146.39, 138.08, 135.37, 132.28, 131.74, 130.53, 130.36, 129.60, 129.00, 117.18, 79.95, 63.94, 55.31, 38.00, 32.23, 25.88, 22.32, 15.22.
질량 스펙트럼: (FAB) 567 (M+H).
실시예 12(15)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(카복시)페닐]-L-페닐알라닌의 합성
실시예 13(178)의 산물을 디옥산 및 물중에서 NaOH로 처리하여 산성화시킨후 추출하고 MgSO4로 건조시키며 여과하고 증발시켜 투명한 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
NMR 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (CD3OD w/CD3ONa, 300MHz): δ = 7.75 (d, J=8.2, 2H), 7.44-7.40 (m, 5H), 7.29-7.21 (m, 5H), 4.47 (t, J=5.8, 1H), 4.03 (dd, J=8.5, J=3.4, 1H), 3.37-3.25 (m, 2H), 3.17-3.06 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.64-1.47 (m, 3H).
13C NMR (CD3OD w/CD3ONa, 75MHz): δ = 179.1, 177.5, 173.1, 145.8, 142.4, 141.3, 139.6, 137.8, 134.7, 131.0, 130.6, 130.5, 129.4, 129.1, 128.7, 128.1, 127.6, 63.6, 57.0, 50.7, 38.7, 31.7, 25.2, 21.5.
질량 스펙트럼: (+FAB, 글리세롤) 537 (MH+).
실시예 13(178)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(메톡시카보닐)페닐]-L-페닐알라닌 벤질 에스테르의 합성
L-4-요오드페닐알라닌[Phe(4-I)-OH]를 MeOH 및 HCl 가스로 처리하여 증발시킨후 HClPhe(4-I)-OMe를 수득한다. 상기 산물을 DMF중의 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-Pro-OH, EDAC, HOBT 및 Et3N으로 처리하여 수성 처리후 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-Pro-L-Phe(4-I)-OMe를 수득한다. 상기 산물을 THF중에서 문헌[참조: Rieke(J. Org. Chem. 1991, 56, 1445]의 방법에 의해 제조된 2-(메톡시카보닐)페닐아연 요오다이드 및 Pd(PPh3)4로 처리하여 수성 후처리 및 섬광 크로마토그래피한후 투명한 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
NMR 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ = 7.81 (d, J=7.7, 1H), 7.72 (d, J=8.2, 2H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.42-7.16 (m, 9H), 4.93-4.86 (m, 1H), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.42-3.28 (m, 2H), 3.15-3.08 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.58-1.45 (m, 3H).
13C NMR (CDCl3, 75MHz): δ = 171.3, 170.8, 169.1, 144.3, 141.9, 140.1, 135.0, 132.9, 131.2, 130.8, 130.6, 129.9, 129.7, 129.0, 128.4, 127.8, 127.1, 62.2, 53.3, 52.5, 52.0, 49.7, 37.6, 29.7, 24.2, 21.5.
질량 스펙트럼: (+FAB, 3-니트로벤질 알콜) 565 (MH+).
실시예 14(35)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-{N-[2-(N-카보벤질옥시아미노)에틸]아미노}-L-페닐알라닌의 합성
실시예 3(23)의 합성에 기술된 실험적인 방법에 따라 실시예 15(172)(32mg, 0.051mmol)의 산물을 MeOH:H2O 1:1(1ml)중에서 NaOH(1.1당량, 3mg)를 사용하여 가수분해시킨다. 표제 물질을 발포제로서 정량적인 물질로 분리한다.
NMR 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ = 7.68 (m, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.20 (m, 2H), 4.77 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.12 (m, 2H), 2.78 (s, 1.5H), 2.54 (s, 1.5H), 2.42 (s, 3H), 1.26 (m, 3H).
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ = 171.47, 170.31, 144.78, 136.42, 135.77, 130.67, 129.88, 129.33, 127.80, 62.44, 60.99, 60.81, 54.00, 53.77, 38.32, 32.19, 31.96, 22.24, 14.76.
질량 스펙트럼: (FAB) 449 (M+H).
실시예 15(172)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-{N-[2-(N-카보벤질옥시아미노)에틸]아미노}-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-p-아미노-페닐알라닌 메틸 에스테르(316mg, 0.7mmol)을 NaCNBH3(10.0당량, 446mg) 및 카보벤질옥시-글리시날(1.1 당량)과 함께 무수 메탄올(10ml)[pH 6.5]중의 KOAc-HOAc 용액중에 용해시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고 용매를 감압하에 증발시킨다. EtOAc를 첨가하고 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 여과하고 증발시킨후 조 물질을 예비 플레이트(실리카 겔, EtOAc/헥산 1:1)에서 용출시킨다. 목적하는 표제 화합물을 5% 수율(40mg, 0.06mmol)로 필름으로서 분리한다.
NMR 데이터는 하기와 같다:
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ = 7.71 (d, 2H, J=6.90Hz), 7.38 (m, 5H), 7.26 (m, 2H), 6.93 (d, 2H, J=7.20Hz), 6.54 (d, 2H, J=7.50Hz), 5.12 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.73 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.41 (m, 4H), 3.26 (m, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.53 (m, 3H).
질량 스펙트럼: (FAB) 623 (M+H).
실시예 16(368)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-{N-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필]-N-[트리플루오로메탄설포닐]아미노}-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-(4-아미노)페닐알라닌 메틸 에스테르를 피리딘중에 트리플루오로메탄 설포닐 무수물과 반응시켜 상응하는 트리플루오로메탄 설폰아미드를 제조한다. 상기 화합물을 미츠노부 조건하에서 THF중의 3-디메틸아미노-1-프로판올을 사용하여 트리플루오로메탄 설폰아미드 그룹의 질소상에서 알킬화한다. 용매를 증발시키고 수성으로 세척한후에 혼합물을 여과하여 정제함으로써 고체로서 산물을 수득한다. 융점: 45 내지 55℃
NMR 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 7.70 (d, 2H); 7.34 (d, 3H); 7.25 (m, 3H); 4.88 (m, 1H); 4.10 (m, 1H); 3.85 (brd s, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.32 (m, 2H); 3.08 (m, 2H); 2.43 (s, 2H); 2.18 (brd s, 5H); 1.98 (brd s, 1H); 1.75-1.30 (brd m, 9H).
IR(KBr, cm-1): 3400; 2970; 2800; 1750; 1675; 1525; 1450; 1400; 1350; 1225; 1200; 1165; 1150; 1100; 1075; 1000; 950; 825; 675; 600; 550.
질량 스펙트럼: (+FAB) 663 ([M+H]+); 603; 507; 438; 306; 191; 155; 91.
실시예 17(510)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-{N,N-디[4-(N,N-디메틸아미노)벤질]아미노}-L-페닐알라닌의 합성
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-아미노벤질-L-페닐알라닌을 4-N,N-디메틸아미노벤즈알데하이드(아세트산, 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드, 메틸렌 클로라이드)로 환원적 아민화하고 실온에서 밤새 교반시켜 메틸 에스테르를 제조한다. 조 산물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 메틸 에스테르를 수득하고 방법 6에 따라 가수분해하여 표제 화합물을 수득한다.
NMR 데이터는 하기와 같다:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 7.7 (d, 2H, J=8.34Hz); 7.54 (d, 1H, J=5.71Hz); 7.40 (d, 1H, J=8.34Hz); 7.02 (d, 4H, J=8.78Hz); 6.75 (d, 2H, J=8.78Hz); 6.62 (d, 4H, J=8.78Hz); 6.48 (d, 2H, J=8.78Hz); 4.39 (s, 4H); 3.92 (dd, 1H, J=2.85, 9.0Hz); 3.78 (m, 1H); 3.33 (s, 12H); 2.86 (m, 4H); 2.39 (s, 3H); 1.62 (m, 1H); 1.30 (m, 1H); 1.09 (m, 2H).
IR(KBr, cm-1) 3380, 1610, 1520, 1400, 1350, 1160, 800, 670.
MS((+)FAB, m/e(%))698 (20[M+H]-).
C39H46N5O5Li3H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 61.76; H, 6.91; N, 9.23.
실측치: C, 61.73; H, 6.91; N, 9.15.
실시예 18(138)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌의 합성
트리페닐포스핀(24.4g, 92.9mmol) 및 3-디메틸아미노-1-프로판올(8.72g, 84.5mmol)을 THF(200ml)중에 용해시키고 빙욕조에서 냉각시킨다. 디에틸 아조디카복실레이트(16.2g, 14.6mL, 92.9mmol)를 주사기를 통해 5분동안 적가하고 추가로 10분동안 교반시킨후에 캐뉼라를 통해 100mL의 THF중의 용액으로서 N-Boc-타이로신 메틸 에스테르(24.9g, 94.5mmol)를 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 30분동안 및 실온에서 19시간동안 교반시킨다. 혼합물을 회전식 증발기상에서 농축시키고 Et2O(500ml)에 용해시킨다. 혼합물을 0.2N HCl(3 x 350ml)로 추출하고 배합된 산성 추출물을 고체 NaHCO3로 염기성화한다. 상기 혼합물을 EtOAc(3 x 300ml)로 추출하고 배합된 추출물을 Na2SO4로 건조시키며 진공 여과시키고 증발시켜 N-Boc-L-4-(3-디메틸아미노프로필옥시)페닐알라닌 메틸 에스테르(26.5g, 82%)를 수득한다.
N-Boc-L-4-(3-N,N-디메틸아미노프로필옥시)페닐알라닌 메틸 에스테르(26.5g, 69.5mmol)를 MeOH(300ml)중에 용해시키며 HCl가스로 포화시킨다. 혼합물을 3시간동안 교반시키고 진공하에 증류물을 제거하여 L-4-(3-N,N-디메틸아미노프로필옥시)페닐알라닌 메틸 에스테르 디하이드로클로라이드(23.6g, 90%)를 수득한다.
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤린 수화물을 방법 13에 기술된 방법을 사용하여 L-4-(3-N,N-디메틸아미노프로필옥시)-페닐알라닌 메틸 에스테르 디하이드로클로라이드와 커플링시켜 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(3-N,N-디메틸아미노프로필옥시)페닐알라닌 메틸 에스테르(16.3g, 89%)를 수득한다. THF/물중에 0.5N NaOH를 사용하여 메틸 에스테르의 가수분해를 통해 표제 화합물(14.71g, 99%)을 제조한다.
NMR 데이터는 하기와 같다:
1H NMR (DMSO-d6): δ = 7.75 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.67 (d, 1H, J=5.6Hz), 7.42 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.00 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.71 (d, 2H, J=8.5Hz), 3.98 (m, 2H), 3.90 (t, 2H, J=6.5Hz), 3.14-2.97 (4H), 2.40 (s, 3H), 2.32 (t, 2H, J=7.0Hz), 2.13 (s, 6H), 1.83-1.75 (3H), 1.45-1.36 (3H).
13C NMR (DMSO-d6): δ = 173.5, 169.7, 157.2, 144.1, 133.7, 130.9, 130.3, 128.1, 113.9, 65.9, 62.4, 56.0, 55.4, 49.4, 45.5, 36.1, 30.5, 27.3, 23.9, 21.4.
질량 스펙트럼: FAB m/e 562 (M+2Na-H).
실시예 19(282)
N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸-L-세리닐-4-[3-(N,N-디메틸아미노프로폭시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성
N-메틸-N-(톨루엔-p-설포닐)-L-세린(655mg, 2.4mmol)을 방법 13에 기술된 방법에 따라 L-4-(3-디메틸아미노-프로필옥시)페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 염(제조를 위해 실시예 18(138) 참조)(1.0g, 2.4mmol), HOBT(1.1 당량, 356mg), Et3N(3.2당량, 1.1ml) 및 EDC(1.1 당량, 500mg)과 함께 DMF(100ml)중에 용해시킨다. 표제 화합물을 오일로서 70%의 수율(900mg, 1.7mmol)로 분리한다.
NMR 데이터는 하기와 같다:
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ = 7.68 (d, 2H, J=8.40Hz), 7.29 (d, 2H, J=8.10Hz), 7.08 (d, 1H, J=7.80Hz), 7.04 (d, 2H, J=8.70Hz), 6.82 (d, 2H, J=8.70Hz), 4.71 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.94 (t, 2H, J=6.60Hz), 3.75 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 1.87 (m, 2H).
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ = 172.04, 170.15, 158.66, 144.56, 136.02, 130.72, 130.46, 128.19, 127.87, 115.31, 66.70, 60.86, 56.87, 54.01, 53.08, 45.95, 37.39, 31.85, 27.91, 22.13.
질량 스펙트럼: (FAB) 536 (M+H).
실시예 20(284)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-4-[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시]-L-페닐알라닌의 합성
트리페닐포스핀(1.1 당량) 및 3-디메틸아미노-1-프로판올(1당량)을 THF중에 용해시키고 빙욕조에 냉각시킨다. 디에틸 아조디카복실레이트(1당량)을 주사기를 통해 5분동안 적가하고 추가로 10분동안 교반시킨후에 캐뉼라를 통해 100ml의 THF중에 용액으로서 N-Boc-타이로신 메틸 에스테르(1.02당량)를 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 30분동안 및 실온에서 19시간동안 교반시킨다. 혼합물을 회전식 증발기상에서 농축시키고 Et2O(500ml)에 용해시킨다. 혼합물을 0.2N HCl(3 x 350ml)로 추출하고 배합된 산성 추출물을 고체 NaHCO3로 염기성화한다. 상기 혼합물을 EtOAc(3 x 300ml)로 추출하고 배합된 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 여과시키며 증발시켜 N-Boc-L-4-(3-디메틸아미노프로필옥시)페닐알라닌 메틸 에스테르를 수득한다.
N-Boc-L-4-(3-디메틸아미노프로필옥시)페닐알라닌 메틸 에스테르(26.5g, 69.5mmol)를 MeOH(300ml)중에 용해시키고 HCl가스로 포화시킨다. 혼합물을 3시간동안 교반시키고 진공하에 증류물을 제거하여 L-4-(3-디메틸아미노프로필옥시)페닐알라닌 메틸 에스테르 디하이드로클로라이드(23.6g, 90%)를 수득한다.
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)-티아프롤린을 방법 13에 기술된 방법을 사용하여 L-4-(3-디메틸아미노프로필옥시)-페닐알라닌 메틸 에스테르 디하이드로클로라이드와 커플링시켜 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)-L-4-(3-디메틸아미노프로필옥시)페닐알라닌 메틸 에스테르(16.3g, 89%)를 수득한다. THF/물중에 0.5N NaOH를 사용하여 메틸 에스테르의 가수분해를 통해 표제 화합물을 제조하여 고체를 수득한다. 융점: >200℃(분해)
NMR 데이터는 하기와 같다:
1H NMR (CD3OD, 300MHz): δ = .85 (s. 3H), .94 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.57 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 3.71-3.74 (m, 2H), 4.22-4.27 (m, 2H), 4.41 (d, 1H, J=9.1Hz), 6.58 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.98 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.20 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.54 (d, 2H, J=8.3Hz).
13C NMR (CD3OD, 75MHz): δ = 22.2, 25.3, 27.8, 30.5, 39.4, 45.2, 51.9, 56.0, 57.6, 58.2, 67.2, 75.1, 115.8, 129.8, 131.6, 132.1, 132.5, 135.4, 146.7, 159.5, 170.9, 178.2.
질량 스펙트럼: (FAB+) 586 (M+H)
HPLC 분석:(미세흡착-MV C18 역상, 4.6 x 150mm; 농노구배 0.05% TFA와 함께 1:1 CH3CN/H2O; 유속=10ml/min; l=254nm; 샘플 용적= 20ml) 전개 #1: 2.988 분의 체류시간(100.0% 순도) 전개 #2: 3.098분 체류시간(100.0% 순도).
실시예 21(287)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시]-L-페닐알라닌의 합성
2-디메틸아미노에탄올이 3-디메틸아미노-프로판올 대신에 사용되는 것을 제외하고는 표제 화합물을 실시예 20(138)에 따라 제조한다.
NMR 데이터는 하기와 같다:
1H NMR (DMSO-d6): δ= 7.74 (d, 2H, J=7.4Hz), 7.67 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.42 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.01 (d, 2H, J=7.9Hz), 6.71 (d, 2H, J=7.8Hz), 3.95 (m, 4H), 3.14-2.98 (4H), 2.57 (t, 2H, J=5.6Hz), 2.40 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 1.74 (m, 1H), 1.40 (m, 3H).
13C NMR (DMSO-d6): δ = 173.5, 169.7, 157.0, 144.1, 133.8, 131.0, 130.9, 130.3, 128.1, 113.9, 66.0, 62.4, 58.0, 55.4, 49.4, 45.9, 36.2, 30.5, 23.9, 21.4.
질량 스펙트럼: FAB m/e 504 (M+H).
실시예 22(317)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(N-에틸-N-페닐아미노)에톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성
탄산 칼륨 및 요오드화나트륨의 존재하에 환류하는 2-부타논중에 2-(N-에틸,N-페닐)아미노에틸 클로라이드로 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-타이로신 메틸 에스테르를 O-알킬화하여 메틸 에스테르를 제조한다. 표제 화합물을 방법 7에 기술된 방법을 사용하여 제조한다.
NMR 데이터는 하기와 같다:
1H NMR (DMSO-d6,400MHz): δ= 1.08 (3H, t, J=8,8Hz), 1.39 (1H, m); 1.55 (3H, m); 2.19 (3H, s); 2.85-3.0 (2H, m); 3.12 (1H, dd, J=6,10, 6Hz); 3.41 (2H, q, J=6,8,6Hz); 3.6 (3H, s); 3.62 (2H, t, J=5.5Hz); 4.01 (2H, t, J=5,5Hz); 4.04 (1H, t, J=8,8Hz); 4.43 (1H, dd, J=7,6,7Hz); 6.55 (1H, t, J=8,8Hz); 6.65 (2H, d, J=10Hz); 6,8 (2H, d, J=10Hz); 7.1 (4H, m); 7.38 (2H, d, J = 10Hz); 7.64 (2H, d, J=10Hz); 8,1 (1H, d, J=10Hz).
MS: +FAB, m/z 594 ([MH]+, 45%), 157 (100%)
실시예 23(321)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(N,N-디이소프로필아미노)에톡시]-L-페닐알라닌의 합성
탄산 칼륨 및 요오드화나트륨의 존재하에 환류하는 2-부타논중에 2-디이소프로필아미노에틸 클로라이드로 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-타이로신 메틸 에스테르를 O-알킬화하여 메틸 에스테를 제조한다. 표제 화합물을 방법 7에 기술된 방법을 사용하여 고체로서 제조한다. 융점: 121 내지 124℃
NMR 데이터는 하기와 같다:
1H NMR (DMSO-d6,400MHz): δ= 0.9 (12H, d, J=8Hz), 1.25-1.6 (3H, m); 1.78 (1H, m); 2.38 (3H, s); 2.7 (2H, t, J=8,8Hz); 2.9 (2H, m); 3.0 (2H, q, J=5,5,5Hz); 3.1 (1H, dd, J=3,4,3Hz); 3.35 (1H, s); 3.78 (1H, t, J=7,7Hz); 3.8 (2H, t, J=5,5Hz); 3.95 (1H, d, J=10Hz); 6.5 (1H, d, J=10Hz); 6.65 (1H, d, J=10Hz); 6.85 (1H, d, J=10Hz); 6.9 (1H, d, J=10Hz); 7.4 (2H, d, J=10Hz); 7.62 (1H, m); 7.75 (2H, d, J=10Hz).
MS: +FAB, m/z 560 ([MH]+, 70%), 154 (100%)
실시예 24(333)
N-(티오펜-2-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌의 합성
방법 15를 사용하여 표제 화합물을 제조하고 백색의 흡습성 고체로서 분리한다. 융점: >200℃
NMR 데이터는 하기와 같다:
1H NMR (DMSO-d6,300MHz): δ= 8.03 (br s, 1H); 7.74 (m, 2H); 7.26 (br s, 1H); 7.04 (d, 2H, J=7.0Hz); 6.75 (d, 2H, J=6.0Hz); 4.16 (m, 1H); 4.06 (m, 1H); 3.85 (m, 2H); 3.33 (m, 1H), 3.13-3.00 (br m, 3H); 2.62 (m, 2H); 2.35 (s, 3H); 1.90 (m, 2H); 1.75 (m, 1H); 1.90-1.50 (br m, 3H).
13C NMR (DMSO-d6, 75MHz): δ = 173.4, 169.9, 157.3, 136.1, 134.3, 133.5, 130.8, 130.3, 128.7, 114.1, 65.7, 62.5, 55.1, 54.9, 49.7, 43.9, 36.1, 30.6, 25.9, 24.1, 21.6.
질량 스펙트럼: (PI-FAB) 532, (M)+.
실시예 25(334)
N-(5-클로로티오펜-2-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌의 합성
방법 15를 사용하여 표제 화합물을 제조하고 백색, 흡습성 고체로서 분리한다. 융점:>200℃
NMR 데이터는 하기와 같다:
1NMR (DMSO-d6'300MHz): δ= 7.62 (m, 2H); 7.74 (m, 2H); 6.99 (m, 2H); 6.71 (m, 2H); 6.71 (m, 2H); 4.05 (m, 1H); 3.92 (m, 3H); 3.26 (m, 1H); 3.09-2.97 (br m, 3H); 2.30 (m, 2H); 2.13 (s, 6H); 1.82 (m, 2H); 1.79-1.51 (br m, 4H).
13C NMR (DMSO-d6, 75MHz): δ = 173.3, 169.3, 157.2, 137.3, 134.3, 132.5, 130.9, 130.9, 119.8, 113.9, 65.9, 62.8, 56.0, 55.5, 49.7, 45.5, 36.1, 30.6, 27.2, 24.0, 22.8.
질량 스펙트럼: (PI-FAB) 588,(M+Na)+.
실시예 26(336)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(N,N-디에틸아미노)에톡시]-L-페닐알라닌의 합성
탄산 칼륨 및 요오드화나트륨의 존재하에 환류하는 2-부타논중에 2-디에틸아미노에틸 클로라이드로 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-타이로신 메틸 에스테르를 O-알킬화하여 메틸 에스테를 제조한다. 표제 화합물을 방법 7에 기술된 방법을 사용하여 고체로서 제조한다. 융점: 105 내지 109℃.
NMR 데이터는 하기와 같다:
1H NMR (DMSO-d6,400MHz): δ= 1.0 (6H, t, J=8,8Hz); 1.25-1.45 (4H, m); 1.65 (2H, m); 2.18 (3H, s); 2.26 (2H, t, J=2.2Hz); 2.65 (4H, q, J=5,4,5Hz); 2.8-3.1 (4H, m); 3.84 (1H, dd, J=5,4,5Hz); 3.9 (2H, t, J=3,3Hz); 4.1 (1H, d, J=8Hz); 6.68 (2H, d, J=10Hz); 6.95 (2H, d, J=10Hz); 7.05 (2H, d, J=10Hz); 7.4 (2H, d, J=10Hz); 7.63 (1H, d, J=4Hz); 7.73 (2H, t, J=4,4Hz).
MS: +ESI, m/z 532.4 ([MH]+, 100%).
실시예 27(340)
N-(2,5-디클로로티오펜-3-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌의 합성
방법 15를 사용하여 표제 화합물을 제조하고 백색의 흡습성 고체로서 분리한다. 융점: > 200℃.
NMR 데이터는 하기와 같다:
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ = 7.77 (d, 1H, J=6.6Hz); 7.43 (s, 1H); 7.07 (d, 2H, J=7.4Hz); 6.76 (d, 2H, J=7.4Hz); 4.33 (m, 1H); 4.15 (m, 1H); 3.89 (t, 2H, J=6.1Hz); 3.29 (m, 2H); 2.97 (m, 2H); 2.57 (t, 2H, J=7.1Hz); 2.31 (s, 6H); 1.85 (m, 4H); 1.65 (m, 2H).
13C NMR (DMSO-d6, 75MHz): δ = 173.4, 172.5, 170.0, 157.3, 134.2, 130.8, 130.5, 130.3, 127.7, 126.9, 114.1, 65.8, 61.9, 55.3, 54.9, 49.2, 44.2, 36.2, 30.9, 26.1, 24.3, 21.6.
질량 스펙트럼: (PI-FAB)600,(M)+.
실시예 28(341)
N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌의 합성
N-메틸피라졸을 냉각된(0℃) 클로로설폰산으로 첨가하여 N-메틸피라졸 설포닐 클로라이드를 제조한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 N2스트림하에 밤새 100℃로 가열한다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 식히고 0℃로 냉각시킨다. 상기 용액에 티오닐 클로라이드(2.5 당량)를 첨가하고 반응물을 실온에서 30분동안 교반시킴에 이어서 2시간동안 70℃로 가온시킨다. 반응물을 실온으로 식히고 빙욕조에서 냉각시킨다. 물과 얼음을 서서히 반응 혼합물에 첨가하여 백색 고체를 침전시키고 이를 여과하여 수거한다. 목적하는 설포닐 클로라이드를 냉수 및 헥산으로 세척한다. 방법 15를 사용하여 표제 화합물을 제조하고 백색의 흡습성 고체로서 분리한다. 융점: >200℃
NMR 데이터는 하기와 같다:
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ = 8.44 (s, 1H); 7.89 (s, 1H); 7.66 (d, 1H, J=5.6Hz); 7.00 (d, 2H, J=8.5Hz); 6.70 (d, 2H, J=8.6Hz); 3.89 (m, 4H); 3.87 (s, 3H); 3.14-2.98 (br m, 4H); 2.34 (t, 2H, J=7.2Hz); 2.30 (s, 6H); 1.86 (m, 3H); 1.81-1.75 (br m, 3H).
13C NMR (DMSO-d6, 75MHz): δ = 172.3, 169.8, 157.2, 138.9, 133.7, 130.9, 130.8, 117.4, 113.9, 65.9, 62.5, 55.9, 55.3, 49.5, 36.0, 30.6, 27.2, 23.9.
질량 스펙트럼: (PI-FAB) 530,(M)+.
실시예 29(346)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디에틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성
탄산 칼륨 및 요오드화나트륨의 존재하에 환류하는 2-부타논중에 3-디에틸아미노프로필 클로라이드로 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-타이로신 메틸 에스테르를 O-알킬화하여 메틸 에스테를 제조한다.
NMR 데이터는 하기와 같다:
1H NMR (DMSO-d6,400MHz): δ= 1.0 (6H, bs); 1.4-1.6 (4H, m); 1.85 (2H, m); 2.18 (3H, s); 2.5 (2H, bs); 2.5-2.8 (4H, bs); 2.9 (2H, m); 3.1 (1H, dd, J=8,10,8Hz); 3.35 (1H, dd, J=8,4,8Hz); 3.6 (3H, s); 3.94 (2H, t, J=6.6Hz); 4.1 (1H, m); 4.48 (1H, dd, J=8,6,8Hz); 6.8 (2H, d, J=10Hz); 7.1 (2H, d, J=10Hz); 7.4 (2H, d, J=10Hz); 7.7 (2H, d, J=10Hz); 8.2 (1H, d, J=10Hz).
MS: +ESI, m/z 560.5 ([MH]+, 100%).
실시예 30(351)
N-(티아졸-2-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌의 합성
설포닐 클로라이드를 문헌[참조: Roblin and Clapp, JACS, 72, 4890, 1950]에 교시된 바와 같이 티올로부터 제조한다. 표제 화합물을 방법 15를 사용하여 제조하고 백색의 흡습성 고체로서 분리한다. 융점: >200℃.
NMR 데이터는 하기와 같다:
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ = 8.24 (d, 1H, J=3.1Hz); 8.15 (d, 1H, 3.1Hz); 7.63 (d, 1H, J=5.0Hz); 6.98 (d, 2H, J=8.6Hz); 6.70 (d, 2H, J=8.6Hz); 4.24 (m, 1H); 3.88 (m, 3H); 3.36 (m, 2H); 3.28-2.98 (m, 2H); 2.31 (t, 2H, J=7.0Hz); 2.12 (s, 6H); 1.83-1.79 (br m, 4H); 1.79 (m, 1H); 1.45 (m, 1H).
13C NMR (DMSO-d6, 75MHz): δ = 172.3, 168.9, 162.5, 157.2, 145.5, 131.0, 130.9, 127.5, 113.8, 65.9, 63.3, 56.1, 55.5, 50.1, 45.6, 38.8, 38.5, 35.9, 30,7, 27.3, 24.0.
질량 스펙트럼: (PI-FAB) 555,(M-H+Na)+.
실시예 31(353)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N-메틸-N-벤질아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌의 합성
표제 화합물을 방법 7에 기술된 방법을 사용하여 실시예 33(356)의 산물로부터 고체로서 제조한다. 융점: 87 내지 90℃.
NMR 데이터는 하기와 같다:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 7.75 (d, 2H, J=10Hz); 7.65 (d, 1H, J=4Hz); 7.4 (d, 2H, J=10Hz); 7.18 - 7.3 (m, 5H); 6.96 (d, 2H, J=10Hz); 6.65 (d, 2H, J=10Hz); 3.97 (d, 1H, J=4Hz); 3.91 (t, 2H, J=4,4Hz); 3.8 (q, 1H, J=2,2,2Hz); 3.42 (s, 2H); 2.95-3.1 (m, 4H); 2.42 (t, 2H, J=8,8Hz); 2.38 (s, 3H); 2.08 (s, 3H); 1.85 (t, 2H, 6,6Hz); 1.7 (m, 1H); 1.3 (bs, 4H).
실시예 32(354)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디에틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌의 합성
방법 7에 기술된 방법을 사용하여 실시예 29(346)의 산물로부터 표제 화합물을 고체로서 제조한다. 융점: 76 내지 82℃.
NMR 데이터는 하기와 같다:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 1.0 (6H, t, J=8,8Hz); 1.38 (2H, m); 1.4-1.8 (4H, m); 2.38 (3H, s); 2.45 (2H, t, J=7,7Hz); 2.6 (4H, q, J=6,5,6Hz); 2.95 (2H, m); 3.05 (1H, dd, J=5,5,5Hz); 3.15 (1H, dd, J=4,5,4Hz); 3.9 (2H, t, J=5,5Hz); 4.0 (1H, t, J=6.6Hz); 4.1 (1H, m); 6.7 (2H, d, J=10Hz); 6.95 (2H, d, J=10Hz); 7.4 (2H, d, J=10Hz); 7.7 (1H, d, J=4Hz); 7.75 (2H, d, J=10Hz).
실시예 33(356)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N-메틸-N-벤질아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성
탄산 칼륨 및 요오드화나트륨의 존재하에 환류하는 2-부타논중에 3-(N-벤질, N-메틸)아미노프로필 클로라이드로 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-타이로신 메틸 에스테르를 O-알킬화하여 표제 화합물을 고체로서 제조한다. 융점: 60 내지 70℃.
실시예 34(372)
N-(1-메틸이미다졸-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌의 합성
방법 15를 사용하여 표제 화합물을 제조하고 백색의 흡습성 고체로서 분리한다. 융점: >200℃
NMR 데이터는 하기와 같다:
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ = 7.86 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.63 (d, 1H, J=5.6Hz); 6.96 (d, 2H, J=8.2Hz); 6.97 (d, 2H, J=8.2Hz); 4.12-4.09 (br m, 1H); 3.89 (t, 2H, J=6.5Hz); 3.70 (s, 3H); 3.13 (m, 2H); 3.00 (m, 2H); 2.33 (t, 2H, 7.2Hz); 2.13 (s, 6H); 1.82-1.75 (m, 3H); 1.60-1.40 (br m, 3H).
13C NMR (DMSO-d6, 75MHz): δ = 172.8, 169.9, 157.2, 140.7, 136.1, 130.9, 126.6, 113.9, 65.9, 62.9. 56.0, 55.3, 49.7, 45.5, 35.9, 33.9, 30.6, 27.3, 24.0, 21.9.
질량 스펙트럼: (PI-FAB) 552,(M-H+Na)+.
실시예 35(373)
N-(2-메틸티아디아졸-5-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌의 합성
설포닐 클로라이드를 문헌[참조: Roblin and Clapp, JACS, 72, 4890, 1950]에 교시된 바와 같이 티올로부터 제조한다. 방법 15를 사용하여 표제 화합물을 제조하고 백색의 흡습성 고체로서 분리한다. 융점: >200℃
NMR 데이터는 하기와 같다:
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ = 7.66 (d, 1H, J=3.2Hz); 7.02 (d, 2H, J=8.5Hz); 6.72 (d, 2H, J=8.2Hz); 4.28 (t, 1H; 5.8Hz); 3.96-3.89 (br m, 3H); 3.37-3.23 (br m, 2H); 3.02 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 2.82 (s, 3H); 2.39 (t, 2H, J=7.0Hz); 2.13 (s, 6H); 1,83 (m, 3H); 1.80-1.40 (m, 3H).
13C NMR (DMSO-d6, 75MHz): δ = 173.2, 170.9, 169.0, 165.9, 157.2, 130.9, 130.8, 113.9, 65.9, 63.1. 56.0, 55.6, 50.1, 45.4, 32.2, 30.9, 27.2, 24.1, 22.3, 15.9.
질량 스펙트럼: (PI-FAB) 548,(M)+.
실시예 36(393)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-티아프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌의 합성
L-티아프롤린이 L-프롤린 대신에 사용되는 것을 제외하고는 실시예 18(138)에서와 같이 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (300MHz, CD3OD): δ = 7.57 (d, 2H, J=8.40Hz); 7.20 (d, 2H, J=8.10Hz), 6.92 (d, 2H, J=8.40Hz), 6.58 (d, 2H, J=8.40Hz), 4.50 (dd, 1H, J=4.20, 7.50Hz), 4.45 (d, 1H, J=10.50Hz), 4.17 (m, 1H), 3.87 (d, 1H, J=10.50Hz),
3.76 (t, 2H, J=6.00Hz). 3.10 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.35 (m, 1H); 2.25 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 1.79 (m, 2H).
13C NMR (75MHz, CD3OD): δ = 177.75, 170.46, 159.43, 146.91, 135.93, 132.42, 131.73, 129.80, 115.75, 67.25. 57.90, 57.70, 52.92, 45.30, 38.33, 34.73, 27.94, 24.74, 22.16.
질량 스펙트럼: (FAB) 546(M+H).
실시예 37(472)
N-(4-시아노벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성
실시예 20(284)의 제조방법에 명시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이터는 하기와 같다:
1H NMR (CDCl3): δ = 7.98-7.95 (d, 2H), 7.83-7.80 (d, 2H), 7.06-7.03 (d, 2H), 6.80-6.77 (d, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.95 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.94 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.17 (s, 3H).
13C NMR (CDCI3): δ = 179.9, 168.2, 158.8, 141.1, 133.7, 130.9, 128.1, 117.9, 115.2, 74.2. 66.7, 56.9, 55.3, 53.9, 53.0, 51.1, 46.0, 38.0, 29.9, 28.0, 24.4.
실시예 38(514)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(티아모르폴린-3-카보닐)-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌의 합성
L-티아모르폴린-5-카복실산을 문헌[참조: Larsson and Carlson(Acta Chemica Scan. 1994. 48, 517-525)]의 방법으로 제조하고 방법 1에 기술된 방법을 사용하여 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-티아모르폴린-5-카복실산을 제조한다. 실시예 20(284)의 제조방법에 명시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이터는 하기와 같다:
1H NMR (CD3OD): δ = 7.53-7.47 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.00-6.85 (m, 2H), 6.58-6.54 (m, 2H), 4.70-4.57 (m, 1H), 4.22-4.14 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 3H), 3.25-3.09 (m, 1H), 2.93-2.69 (m, 4H), 2.44 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 1.92 (m, 1H), 1.68 (m, 2H).
13C NMR (CD3OD): δ = 177.9, 177.8, 169.6, 169.4, 159.6, 159.5, 146.3, 146.1, 138.9, 138.9, 132.8, 132.4, 131.8, 130.5, 129.8, 129.2, 126.9, 115.8, 115.7, 67.4. 58.1, 57.8, 57.1, 45.6, 44.9, 38.8, 37.9, 28.2, 28.2, 27.9, 26.6, 26.3.
24.7, 22.1.
실시예 39(169)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(카복시)페녹시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-타이로신 메틸 에스테르(2.14g, 5.16mmol)을 0℃에서 크실렌(50ml)중에 수산화나트륨(오일중 60%, 1.1 당량, 228mg)의 현탁액에 첨가한다. 반응 혼합물을 5분동안 교반시키고 브롬화구리ㆍ디메틸 설파이드 착물(1.4 당량, 1.48g)을 첨가한다. 반응 혼합물을 0.5시간동안 23℃에서 교반시킨다. 2-요오도 나트륨 벤조에이트(1.5당량, 8.06mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 12시간동안 환류시킨다. EtOAc(100ml)를 첨가하고 유기층을 NH4Cl, 10% HCl 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 조 물질을 CHCl3:MeOH 9:1로 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)상에서 용출시키고 표제 화합물을 오일로서 분리한다.
NMR 데이터는 하기와 같다:
1H NMR (300MHz, CDCI3): δ = 8.16 (broad d, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.76 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.55 (m, 3H).
질량 스펙트럼: (FAB) 567 (M+H).
실시예 40(309)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-{2-[4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일]에톡시}-L-페닐알라닌의 합성
실시예 20(284)의 제조방법에 기술된 방법에 따라 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프로필-L-타이로신 메틸 에스테르의 미츠노부 반응에 의해 메틸 에스테르를 제조한다. 방법 7에 기술된 방법을 사용하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다. 융점: 102 내지 105℃.
NMR 데이터는 하기와 같다:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 1.35 (4H, s); 1.4 (1H, m); 1.76 (1H, m); 2.38 (3H, s); 2.5 (2H, m); 2.66 (2H, t, J=8,8Hz); 2.9-3.1 (4H, m); 3.68 (4H, t, J=5,5Hz); 3.8 (1H, q, J=4,6,4Hz); 3.95 (1H, dd, J=2,10,2Hz); 4.05 (2H, t, 6,6Hz); 6.6 (1H, t, J=5,5Hz); 6.7 (2H, d, J=10Hz); 6.96 (2H, d, J=10Hz); 7.4 (2H, d, J=10Hz); 7.65 (1H, d, J=4Hz); 7.74 (2H, d, J=10Hz); 8.35 (2H, d, J=5Hz).
실시예 41(310)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-L-페닐알라닌의 합성
탄산 칼륨 및 요오드화나트륨의 존재하에 환류하는 2-부타논중에 1-(2-클로로프로필)피페리딘으로 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-타이로신 메틸 에스테르를 O-알킬화하여 메틸 에스테르를 제조한다. 표제 화합물을 방법 7에 기술된 방법을 사용하여 고체로서 제조한다. 융점: 122 내지 125℃.
NMR 데이터는 하기와 같다:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 7.74 (d, 2H, J=10Hz); 7.65 (d, 1H, J=4Hz); 7.4 (d, 2H, J=10Hz); 6.96 (d, 2H, J=10Hz); 6.65 (d, 2H, J=10Hz); 3.96 (dd, 1H, J=2,6,2Hz); 3.9 (t, 3H, J=7,7Hz); 2.95-3.1 (m, 4H); 2.46 (t, 1H, J=2,2Hz); 2.38 (s, 3H); 2.33 (t, 2H, J=8,8Hz); 2.24 (m, 2H); 1.78 (m, 3H); 1.45 (t, 4H, J=5,5Hz); 1.38 (m, 4H).
실시예 42(311)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-L-페닐알라닌의 합성
탄산 칼륨 및 요오드화나트륨의 존재하에 환류하는 2-부타논중에 1-(2-클로로에틸)피롤리딘으로 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-타이로신 메틸 에스테르를 O-알킬화하여 메틸 에스테르를 제조한다. 표제 화합물을 방법 7에 기술된 방법을 사용하여 고체로서 제조한다. 표제 화합물을 방법 7에 기술된 방법을 사용하여 고체로서 제조한다. 융점: 127 내지 130℃.
NMR 데이터는 하기와 같다:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ= 7.73 (d, 2H, J=10Hz); 7.65 (d, 1H, J=4Hz); 7.4 (d, 2H, J=10Hz); 6.95 (d, 2H, J=10Hz); 6.65 (d, 2H, J=10Hz); 3.95 (t, 3H, J=4,6Hz); 3.7 (q, 1H, J=2,4,2Hz); 2.95-3.1 (m, 4H); 2.72 (t, 2H, J=6,6Hz); 2.48 (m, 3H); 2.38 (s, 3H); 1.74 (m, 1H); 1.64 (t, 4H, J=4,4Hz); 1.42 (m, 1H); 1.37 (s, 3H)
실시예 43(316)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-{3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]프로폭시}-L-페닐알라닌의 합성
탄산 칼륨 및 요오드화나트륨의 존재하에 환류하는 2-부타논중에 1-(3-클로로페닐)-4-(3-클로로프로필)피페라진으로 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-타이로신 메틸 에스테르를 O-알킬화하여 메틸 에스테를 제조한다. 표제 화합물을 방법 7에 기술된 방법을 사용하여 고체로서 제조한다. 융점: 116 내지 118℃.
NMR 데이터는 하기와 같다:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ= 7.74 (d, 2H, J=10Hz); 7.65 (d, 1H, J=4Hz); 7.4 (d, 2H, J=10Hz); 7.2 (t, 1H, J=8,8Hz); 6.96 (d, 2H, J=10Hz); 6.9 (s, 1H); 6.85 (d, 1H, J=10Hz); 6.75 (d, 1H, J=10Hz); 6.7 (d, 2H, J=10Hz); 3.95 (d, 2H, J=8Hz); 3.92 (t, 1H, J=8,8Hz); 3.83 (q, 1H, J=5,4,5Hz); 3.6 (t, 1H, 5,5Hz); 3.15 (t, 4H, J=4.4Hz); 2.95-3.1 (m, 4H); 2.5 (m, 3H); 2.45 (t, 2H, J=8,8Hz); 2.38 (s, 3H); 1.84 (t, 2H, J=7,7Hz); 1.75 (m, 1H); 1.4 (q, 1H, J=8,10,8Hz); 1.35 (s, 2H).
실시예 44(318)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(1-3급-부톡시카보닐피페리딘-3-일)메톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-O-[(1-3급-부톡시카보닐)-피페리딘-3-일)메틸]-L-타이로신 메틸 에스테르를 탄산칼륨 및 요오드화나트륨의 존재하에 환류하는 2-부타논중에서 N-Boc-3-피페리딘메틸 토실레이트로 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴 -L-타이로신 메틸 에스테르를 O-알킬화하여 고체로서 제조한다. 융점: 60 내지 62℃.
표제 화합물을 방법 7에 기술된 방법을 사용하여 상기 산물로부터 고체로서 수득한다. 융점: 82 내지 84℃
NMR 데이터는 하기와 같다:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ= 12.77 (br s, 1H); 8.00 (d, 1H, J=7.9Hz); 7.68 (d, 2H, J=8.3Hz); 7.39 (d, 2H, J=7.9Hz); 7.13 (d, 2H, J=8.6Hz); 6.81 (d, 2H, 8.6Hz); 4.42 (m, 1H); 4.10 (m, 1H); 3.78 (m, 3H); 3.07 (dd, 1H, J=9.7, 4.1Hz); 2.95 (dd, 1H, J=19Hz, 5.1Hz); 2.90 (dd, 1H, J=19Hz); 2.8 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 1.58 (m, 4H); 1.34 (br s, 14H).
IR(KBr, cm-1): 3400, 2900, 1745, 1700, 1525, 1450, 1350, 1250, 1160, 850, 800, 700, 650, 600.
질량 스펙트럼: (FAB, m/e(%)) 652 (75,(M+Na+)); 530.2 (75); 224 (100).
실시예 45(322)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-L-페닐알라닌의 합성
N-(2-클로로에틸)모르폴린으로 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-타이로신 메틸 에스테르를 알킬화(72시간동안 아르곤하의 60℃에서 탄산세슘, DMF)하여 메틸 에스테르를 제조한다. 산물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(실리카, EtOAc)하여 정제하고 회색 발포제로서 메틸 에스테르를 수득한다. 방법 6에 기술된 방법을 사용하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다. 융점: 99 내지 101℃.
NMR 데이터는 하기와 같다.
NB는 미량의 Tos-Pro-Phe(NMR)을 포함한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ= 7.73 (d, 2H, J=8.6Hz); 7.62 (d, 1H, J=5.5Hz); 7.40 (d, 2H, J=8.2Hz); 6.69 (d, 2H); 3.95 (m, 3H); 3.8 (m, 1H); 3.55 (m, 4H); 3.1 (m, 3H); 2.62 (t, 2H, J=4Hz); 2.4 (m, 4H); 2.38 (s, 3H); 1.7 (m, 2H); 1.4 (m, 3H).
IR(KBr, cm-1): 3400, 2950, 2850, 1610, 1510, 1425, 1340, 1245, 1150, 1125, 825, 800, 675, 575, 525.
질량 스펙트럼: (FAB, m/e(%)) 552 (100,(M+H+)).
실시예 46(325)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-L-페닐알라닌의 합성
실시예 20(284)의 제조방법에 기술된 방법에 따라 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-타이로신 메틸 에스테르와 피페리딘에탄올을 미츠노부 반응시켜 메틸 에스테르를 제조한다. 표제 화합물을 방법 7에 기술된 방법을 사용하여 고체로서 제조한다. 융점: 102 내지 106℃.
NMR 데이터는 하기와 같다:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ= 7.73 (d, 2H, J=8Hz); 7.60 (d, 1H, J=5.5Hz); 7.39 (d, 2H, J=8Hz); 6.96 (d, 2H, J=8.6Hz); 6.68 (d, 2H, J=8.6Hz); 3.96 (m, 3H); 3.84 (dd, 1H, J=5.2, 4.8Hz); 2.97-3.10 (m, 4H); 2.56 (t, 2H, J=5.9Hz); 2.38 (br s, 6H); 1.72 (m, 1H); 1.34-1.48 (m, 10H).
IR(KBr, cm-1): 3400, 2900, 1660, 1610, 1510, 1450, 1350, 1150, 875, 675, 600, 550.
질량 스펙트럼: (FAB, m/e(%)) 542 (100,(M-H-)): 196 (10); 155 (75).
실시예 47(326)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-{3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]프로폭시}-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성
탄산칼륨 및 요오드화 나트륨의 존재하에 환류하는 2-부타논중에 1-(2-(클로로페닐)-4-(3-클로로프로필)피페리딘으로 N-(톨루엔-4-설포닐-L-프롤릴-L-타이로신 메틸 에스테르를 O-알킬화하여 메틸 에스테르를 제조한다.
NMR 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ= 8.2 (d, 1H, J=10Hz); 7.68 (d, 2H, J=10Hz); 7.4 (d, 2H, J=10Hz); 7.19 (t, 1H, J=8,8Hz); 7.13 (d, 2H, J=10Hz); 6.9 (s, 1H); 6.85 (d, 1H, J=10Hz); 6.82 (d, 2H, J=10Hz); 6.75 (d, 1H, J=10Hz); 4.45 (q, 1H, J=8,5,8Hz); 4.08 (t, 1H, J=4,4Hz); 3.94 (t, 2H, J=5,5Hz); 3.3 (s, 3H); 3.12 (bs, 4H); 3.1 (t, 1H, J=8.8Hz); 2.96 (m, 2H); 2.47 (m, 3H); 2.38 (s, 3H); 1.85 (t, 2H, J=6,6Hz); 1.57 (m, 3H); 1.4 (m, 1H).
MS: EI, m/z 682/684 ([MH]+, 18%), 209 (26%).
실시예 48(327)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(아제판-1-일)에톡시]-L-페닐알라닌의 합성
방법 7에 기술된 방법을 사용하여 실시예 49(328)의 산물로부터 표제 화합물을 고체로서 제조한다. 융점: 105 내지 107℃.
NMR 데이터는 하기와 같다
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ= 7.75 (t, 2H, J=8,8Hz); 7.45 (d, 1H, J=8Hz); 7.4 (t, 2H, J=8,8Hz); 7.05 (d, 1H, J=10Hz); 6.96 (d, 1H, J=10Hz); 6.7 (d, 1H, J=10Hz); 4.1 (t, 1H, J=5,5Hz); 3.92 (t, 3H, J=8,8Hz); 3.82 (m, 1H); 3.6 (t, 1H); 2.8 (t, 2H, J=6,6Hz); 2.66 (d, 4H, J=5Hz); 2.5 (d, 3H, J=10Hz); 1.76 (t, 1H, 7,7Hz); 1.65 (m, 1H); 1.5 (bs, 6H); 1.43 (t, 2H, J=8,8Hz); 1.36 (m, 2H); 1.28 (s, 1H); 1.15 (s, 1H).
실시예 49(328)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(아제판-1-일)에톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성
탄산칼륨 및 요오드화 나트륨의 존재하에 환류하는 2-부타논중에 2-(헥사메틸렌-이미노)에틸 클로라이드로 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-타이로신 메틸 에스테르를 O-알킬화하여 표제 화합물을 고체로서 제조한다. 융점: 60 내지 65℃.
실시예 50(347)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성
탄산칼륨 및 요오드화 나트륨의 존재하에 환류하는 2-부타논중에 3-(N-메틸피페라진)프로필 클로라이드로 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-타이로신 메틸 에스테르를 O-알킬화하여 메틸 에스테르를 제조한다.
NMR 데이터는 하기와 같다:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ= 8.2 (t, 1H, J=10,10Hz); 7.7 (t, 2H, J=10,12Hz); 7.4 (d, 2H, J=10Hz); 7.1 (t, 2H, J=10,10Hz); 6.8 (d, 2H, J=10Hz); 4.44 (q, 1H, J=4,6,6Hz); 4.1 (dd, 1H, J=14,8,8Hz); 3.93 (t, 2H, J=6,6Hz); 3.6 (s, 3H); 3.08 (q, 1H, J=6,4,4Hz); 3.0 (dd, 1H, J=12,4,4Hz); 2.9 (m, 2H); 2.38 (s, 3H); 2.2-2.35 (m, 10H); 2.12 (s, 3H); 1.8 (t, 2H, J=6,6Hz); 1.55 (m, 3H); 1.41 (m, 1H).
MS: +ESI, m/z 587 ([MH]+, 100%).
실시예 51(355)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]-L-페닐알라닌의 합성
표제 화합물을 방법 7에 기술된 방법을 사용하여 실시예 50(347)의 산물로부터 표제 화합물을 고체로서 제조한다. 융점: 80 내지 83℃.
NMR 데이터는 하기와 같다:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ= 7.75 (d, 2H, J=10Hz); 7.63 (d, 1H, J=4Hz); 7.4 (d, 2H, J=10Hz); 7.05 (d, 2H, J=10Hz); 6.95 (d, 2H, J=10Hz); 6.67 (d, 2H, J=10Hz); 4.1 (d, 1H, J=8Hz); 3.94 (d, 1H, J=8Hz); 3.9 (t, 2H, J=5,5Hz); 3.8 (bs, 1H); 3.08 (m, 1H); 2.91 (d, 1H, J=10Hz); 2.85 (dd, 2H, J=6,18,6Hz); 2.38 (s, 3H); 2.15-2.35 (m, 8H); 2.14 (s, 3H); 1.78 (q, 2H, J=6,8,6Hz); 1.7 (m, 1H); 1.4 (m, 1H); 1.37 (m, 2H).
실시예 52(345)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-N-(트리플루오로메탄설포닐)아미노-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성
피리딘중에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-(4-아미노)페닐알라닌 메틸 에스테르를 반응시켜 표제 화합물을 고체로서 제조한다. 융점: 75 내지 78℃.
실시예 53(370)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-N-(트리플루오로메탄설포닐)아미노-L-페닐알라닌의 합성
방법 6에 기술된 방법을 사용하여 실시예 52(345)의 산물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ= 8.08 (s, 1H); 7.7 (d, 2H); 7.56 (d, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.22 (s, 2H); 4.85 (m, 1H); 4.16 (m, 1H); 3.40 (m, 3H); 3.09 (m, 2H); 2.44 (s, 3H); 1.86 (m, 1H); 1.50 (m, 3H).
IR(KBr, cm-1): 3390; 2950; 1750; 1650; 1525; 1425; 1375; 1340; 1200; 1150; 950; 825; 625; 590; 550.
질량 스펙트럼: (+ESI) 564 ([M+H]+); 530; 462; 406; 362; 342; 335; 157.
실시예 54(387)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N-벤질아미노카보닐)메톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성
N-벤질-2-클로로아세트아미드로 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-타이로신 메틸 에스테르를 N-벤질-2-클로로아세트아미드로 알킬화(밤새 아르곤하에 탄산칼륨, 요오드화나트륨, 환류하는 부타논)하여 표제 화합물을 제조한다. 산물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(실리카, 1:1 헥산:EtOAc)로 정제하여 백색 고체로서 메틸 에스테르를 수득한다. 융점: 57 내지 59℃.
실시예 55(389)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(벤질옥시카보닐)메톡시]-L-페닐알라닌의 합성
방법 6에 기술된 방법을 사용하여 실시예 4(387)의 산물로부터 표제 화합물을 고체로서 제조한다. 융점: 79 내지 81℃.
NMR 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ= 12.2 (br s, 1H); 8.60 (t, 1H); 8.03 (d, 1H, J=7.9Hz); 7.70 (d, 2H, J=6.6Hz); 7.39 (d, 2H, J=8.4Hz); 7.15 (d, 2H, J=8.6Hz); 6.87 (d, 2H, J=8.6Hz); 4.48 (s, 2H); 4.42 (m, 1H); 4.31 (d, 2H, J=6.3Hz); 4.10 (m, 1H); 3.0-3.2 (m, 2H); 2.8-2.9 (m, 2H); 2.38 (s, 3H); 1.2-1.6 (m, 4H).
IR(KBr, cm-1): 3400, 2950, 1725, 1660, 1525, 1510, 1450, 1350, 1240, 1150, 1080, 670, 575, 550.
질량 스펙트럼: (FAB, m/e(%)) 602 (10,(M+Na+)); 580 (10,(M+H+)); 131 (100).
실시예 56(390)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(카복시)메톡시]-L-페닐알라닌의 합성
3급-부틸 브로모아세테이트로 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-타이로신 에스테르를 알킬화(72시간동안 아르곤하의 탄산칼륨, DMF)하여 섬광 칼럼 크로마토그래피(실리카, 1:1 헥산:EtOAc)로 정제한후에 백색 고체로서 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-O-(3급-부톡시카보닐메틸)-타이로신 메틸 에스테르를 수득한다. 융점: 55℃.
방법 6에 기술된 방법을 사용하여 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-O-(3급-부톡시카보닐메틸)-타이로신을 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프로릴-L-O-(3급-부톡시카보닐메틸)-타이로신 메틸 에스테르로부터 제조한다. 융점: 69 내지 70℃.
포름산과 반응시켜 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-O-(3급-부톡시카보닐메틸)-타이로신으로부터 표제 화합물을 제조한다. 포름산을 제거하고 에테르로 연마하여 목적하는 화합물을 백색 고체로서 수득한다. 융점: 70 내지 73℃.
NMR 데이터는 하기와 같다:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ= 12.85 (br s, 2H); 8.01 (d, 1H, J=7.9Hz); 7.69 (d, 2H, J=8.3Hz); 7.39 (d, 2H, J=8.3Hz); 7.13 (d, 2H, J=8.8Hz); 6.79 (d, 2H, J=8.6Hz); 4.6 (s, 2H); 4.42 (m, 1H); 4.10 (m, 1H); 3.08 (m, 1H); 2.95 (m, 2H); 2.38 (s, 3H); 1.5 (m, 4H).
IR(KBr, cm-1): 3350, 2950, 1730, 1625, 1510, 1425, 1340, 1175, 1160, 1075, 825, 675, 575, 550.
질량 스펙트럼: (FAB, m/e(%)) 513 (100,(M+Na+)), 491 (75,(M+H+)).
실시예 57(407)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(아미노카보닐)]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성
2-클로로아세트아미드로 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-타이로신 메틸 에스테르를 알킬화(48시간동안 아르곤하에 탄산칼륨, 요오드화 나트륨, 환류하는 부타논)하여 표제 화합물을 제조한다. 산물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(실리카, EtOAc, EtOAc중 5% MeOH)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다. 융점: 60 내지 64℃.
실시예 58(408)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(아미노카보닐)메톡시]-L-페닐알라닌의 합성
방법 6에 기술된 방법을 사용하여 표제 화합물을 실시예 57(407)의 산물로부터 고체로서 수득한다. 융점: 195 내지 196℃.
NMR 데이터는 하기와 같다:
1H NMR (DMSO-d5, 400MHz): δ= 12.2 (br s, 1H); 8.02 (d, 1H, J=8.1Hz); 7.69 (d, 2H, J=8.3Hz); 7.47 (br s, 1H); 7.40 (d, 2H, J=7.9Hz); 7.35 (br s, 1H); 7.14 (d, 2H, J=8.6Hz); 6.84 (d, 2H, J=8.6Hz); 4.40 (m, 1H); 4.35 (s, 2H); 4.11 (dd, 1H); 3.09 (m, 1H); 2.91 (dd, 1H); 2.39 (s, 3H); 1.45-1.55 (m, 3H); 1.40 (m, 1H).
IR(KBr, cm-1): 3500, 3350, 3250, 2950, 1725, 1675, 1660, 1560, 1510, 1450, 1400, 1350, 1225, 1200, 1150, 1050, 825, 660, 575, 550.
질량 스펙트럼: (FAB, m/e(%)) 488 (100,(M-H)-)).
실시예 59(409)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N-3급-부틸아미노카보닐)메톡시]-L-페닐알라닌의 합성
2-클로로-N-3급-부틸아세트아미드로 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-타이로신 메틸 에스테르를 알킬화(밤새 아르곤하의 환류하는 부타논중에 탄산칼륨 및 요오드화 나트륨)하여 메틸 에스테르를 제조한다. 산물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(실리카, 1:1 헥산:EtOAc)로 정제하여 백색 고체로서 메틸 에스테르를 수득한다. 방법 6에 기술된 방법을 사용하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다. 융점: 88 내지 89℃.
NMR 데이터는 하기와 같다:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ= 12.2 (br s, 1H); 8.02 (d, 1H, J=8Hz); 7.68 (d, 2H, J=8.3Hz); 7.39 (d, 3H, J=8Hz); 7.14 (d, 2H, J=8.8Hz); 6.82 (dd, 2H, J=8.4Hz); 4.4 (m, 1H); 4.32 (s, 2H); 4.10 (dd, 1H, J=2.9, 8Hz); 3.07 (m, 1H), 3.0 (dd, 1H, J=18.7, 27.5Hz); 2.94 (dd, 1H, J=17.8, 26Hz); 2.39 (s, 3H); 1.5 (m, 3H); 1.4 (m, 1H); 1.29 (s, 9H).
IR (KBr, cm-1): 3400, 2950, 1745, 1675, 1525, 1450, 1350, 1225, 1160, 1075, 825, 675, 575, 540.
질량 스펙트럼: (FAB, m/e(%)) 544 (100, (M+H+)).
실시예 60(410)
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(4-페닐-4-하이드록시피페리딘-1-일)에톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성
4-하이드록시-4-페닐 피페리딘으로 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-O-(2-클로로에틸)타이로신 메틸 에스테르를 알킬화(72시간동안 아르곤하의 환류하는 부타논중에 탄산칼륨 및 요오드화 나트륨)하여 메틸 에스테르를 제조한다. 산물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(실리카, 클로로포름중 5% 메탄올)로 정제하여 백색 발포제로서 메틸 에스테르를 수득한다. 방법 6에 기술된 방법을 사용하여 표제 화합물을 고체로서 제조한다. 융점: 122 내지 123℃.
NMR 데이터는 하기와 같다:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 7.72 (m, 2H); 7.61 (d, 1H, J=5.5Hz); 7.39 (d, 2H, J=7.2Hz); 7.28 (m, 2H); 7.17 (m, 1H); 7.04 (d, 1H, J=8.8Hz); 6.96 (d, 1H, J=8.6Hz); 6.71 (dd, 2H, J=2.4, 8.8Hz); 4.75 (s, 1H); 4.1 (m, 1H); 4.0 (m, 2H); 3.9 (q, 1H); 3.8 (q, 1H); 2.8-3.1 (m, 4H, 오버랩핑 시그날); 2.7 (m, 4H, 오버랩핑 시그날); 2.38 (s, 3H); 1.65 (m, 2H); 1.55 (m, 2H); 1.4 (m, 2H).
IR (KBr, cm-1): 3375, 2890, 1660, 1610, 1510, 1390, 1325, 1250, 1160, 1075, 1040, 700, 675, 575, 530.
질량 스펙트럼: (FAB, m/e(%)) 648 (100, (M+2Li-H)+), 642 (90 (M+Li)+).
실시예 61(375)
N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-D,L-4-(아미디노)페닐알라닌의 합성
N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-D,L-4-시아노페닐알라닌 메틸 에스테르(실시예 61(381) 참조)(167mg, 0.388mmol)를 피리딘(6ml)중에 용해시킴에 이어서 H2S 가스를 포화될 때까지 버블링시킨다. 혼합물을 19시간동안 교반시킴에 이어서 증류물을 N2스트림하에 제거한다. 잔사를 EtOAc(50ml)중에 용해시키고 5% KHSO4(2 x 25ml)로 세척한다. 유기 용액을 건조(Na2SO4)시키고 여과하며 진공 증발시켜 N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-D,L-4-티오카복스아미도페닐알라닌 메틸 에스테르를 수득한다. 티오아미드를 아세톤(10ml)중에 용해시킨다. 요오도메탄(1ml)을 첨가하고 혼합물을 1시간동안 가열하여 환류시킨다. 증류물을 진공 제거하여 N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-D,L-4-메틸티오이미데이트페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로요오다이드(256mg, 0.67mmol)를 수득한다. 티오이미데이트를 MeOH(5ml)중에 용해시킨다. 암모늄 아세테이트(52mg, 0.67mmol)를 첨가하고 혼합물을 1.5시간동안 가열하여 환류시킨다. 용매를 진공 제거하고 잔사를 예비 TLC(90:10:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)하여 정제하고 N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-D,L-4-아미디노페닐알라닌 메틸 에스테르(75mg, 38%)를 수득한다. 표제 화합물을 THF/물중에 0.5N NaOH를 사용하여 메틸 에스테르로 가수분해하여 제조한다(66mg, 87%).
NMR 데이터는 하기와 같다:
1H NMR (DMSO-d6): δ = 7.66 (m, 4H), 7.43 (d, 2H, J=7.7Hz), 7.29 (d, 2H, J=8.0Hz), 4.10 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.20-3.06 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
질량 스펙트럼: FAB m/e 433 (M+H).
실시예 62(381)
N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-D,L-4-(아미노카보닐)페닐알라닌의 합성
N-(톨루엔-4-설포닐)사르코신을 4-시아노페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드[문헌(참조: Wagner, Voight and Vieweg Pharmazie 1984, 39, 226-230)의 방법을 통해 제조함]와 커플링시켜 N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-D,L-4-시아노페닐알라닌 메틸 에스테르를 수득한다. THF/물중에 O.5 N NaOH를 사용하여 메틸 에스테르를 가수분해시킴으로써 화합물을 제조한다.
N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-D,L-4-시아노페닐알라닌 메틸 에스테르(300mg, 0.699mmol)를 EtOH(3ml)중에서 슬러리화한다. NaOH(10N, 98㎕) 및 H2O2(475㎕, 5.5mmol)를 첨가한다. 혼합물을 16시간동안 50℃로 가열하는 즉시 백색 침전물이 침출된다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 HCl(6N)로 산성화시킨다. 혼합물을 물(20ml)로 희석하고 클로로포름(4 x 25ml)으로 추출한다. 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고 여과하며 메탄올로부터 재결정화하여 백색 고체로서 화합물을 수득한다(135mg, 45%).
NMR 데이터는 하기와 같다:
1H NMR (DMSO-d6): δ = 8.31 (br d, 1H, J=3.6Hz), 7.92 (br s, 1H), 7.72 (d, 2H, J=7.8Hz), 7.62 (d, 2H, J=7.9Hz), 7.40-7.21 (5H), 4.47 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
13C NMR (DMSO-d6): δ = 172.9, 168.0, 167.3, 143.7, 141.3, 134.2, 132.8, 130.1, 129.4, 127.8, 127.7, 53.4, 52.4, 36.7, 36.0, 21.3.
질량 스펙트럼: FAB m/e 434 (M+H).
상기 기술된 방법에 의해 제조된 또 다른 화합물은 실시예 63 내지 135와 같이 하기 표 II에 제시된 화합물을 포함한다.
| R1 | R2 | R3 | R5 | R6' | 실시예번호 |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[CH3NHCH2CH2CH2-C(O)NH-]벤질- | -OH | 68 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[CH3(Boc)NCH2CH2CH2-C(O)NH-]벤질- | -OH | 69 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[øCH2OCH2(H2N)CHC(O)NH]벤질- | -OH | 70 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[HO(O)C(Cbz-NH)CHCH2CH2-C(O)NH-]벤질- | -OH | 71 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[HO(O)C(H2N)CHCH2CH2-C(O)NH-]벤질- | -OH | 72 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[CH3(N-Boc)NCH2C(O)NH-]벤질- | -OH | 73 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭-CH2-S-C(CH3)2-(L-5,5-디메틸티아졸리딘-4-일) | p-[CH3(N-Boc)NCH2C(O)NH-]벤질- | -OH | 74 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[CH3NHCH2C(O)NH-]벤질- | -OCH2CH3 | 75 |
| R1 | R2 | R3 | R5 | R6' | 실시예번호 |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[CH3NHCH2C(O)NH-]벤질- | -OH | 76 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭-CH2-S-C(CH3)2-(L-5,5-디메틸티아졸리딘-4-일) | p-[CH3NHCH2C(O)NH-]벤질- | -OH | 77 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[(CH3)2NCH2C(O)NH-]벤질- | -OH | 78 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭-CH2-S-C(CH3)2-(L-5,5-디메틸티아졸리딘-4-일) | p-[(CH3)2NCH2C(O)NH-]벤질- | -OH | 79 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[(3급-부틸-O(O)CCH2-O-벤질)NH-]벤질- | -OCH3 | 80 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-(2-포르밀-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일-CH2NH-)벤질- | -OH | 81 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-OCH2CH(NHBoc)CH2사이클로헥실]-벤질 | -OCH3 | 82 |
| R1 | R2 | R3 | R5 | R6' | 실시예번호 |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | m-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]-벤질- | -OH | 83 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭-CH2CH2C(CH3)2- | p-[(CH3)2NCH2CH2CH2O]벤질- | -OH | 84 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭-CH2-S-C(CH3)2-(L-5,5-디메틸티아졸리딘-4-일) | p-[(CH3)2NCH2CH2CH2O]벤질- | -OCH2CH3 | 85 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[2-(2-아자비사이클로[3.2.2]옥탄-2-일)에틸-O-]벤질- | -OCH3 | 86 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[(CH3)2NCH2CH2CH2-O-]벤질- | -OH | 87 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[(CH3)2NCH2CH2CH2-O-]벤질- | -OCH3 | 88 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[2-(2-아자비사이클로[3.2.2]옥탄-2-일)에틸-O-]벤질- | -OH | 89 | |
| p-CH3-ø- | H | -CH2-ø(L-이성체) | p-(사이클로펜틸-C≡C-)-벤질- | -OH | 90 |
| R1 | R2 | R3 | R5 | R6' | 실시예번호 |
| p-CH3-ø- | H | -CH2-ø(L-이성체) | p-[-C≡C-ø-p-ø]-벤질- | -OH | 91 |
| p-CH3-ø- | H | -CH2-ø(L-이성체) | p-[-C≡C-CH2-O-S(O)2-p-CH3-ø]-벤질- | -OH | 92 |
| p-CH3-ø- | H | -CH2-ø(L-이성체) | p-[-C≡C-CH2NHC(O)NH2]-벤질- | -OH | 93 |
| p-CH3-ø- | H | -CH2-ø(L-이성체) | p-[-C≡C-CH2-O-p-COOCH2CH3-ø]-벤질- | -OH | 94 |
| p-CH3-ø- | H | -CH2-ø(L-이성체) | p-[-C≡C-CH(NH2)-사이클로헥실]-벤질- | -OH | 95 |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-C≡C-CH2-O-페닐]-벤질- | -OH | 96 | |
| p-CH3-ø- | -CH3 | H | p-[-C≡C-CH2-O-페닐]-벤질- | -OH | 97 |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-C≡C-CH2-OCH3]-벤질- | -OH | 98 | |
| p-CH3-ø- | -CH3 | H | p-[-C≡C-CH2-OCH3]-벤질- | -OH | 99 |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-C≡C-CH2-O-p-(-C(O)OC2H5)페닐]-벤질- | -OH | 100 | |
| p-CH3-ø- | -CH3 | H | p-[-C≡C-CH2-O-p-(-C(O)OC2H5)페닐]-벤질- | -OH | 101 |
| R1 | R2 | R3 | R5 | R6' | 실시예번호 |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-C≡C-CH2CH(C(O)OCH3)2]-벤질- | -OH | 102 | |
| p-CH3-ø- | -CH3 | H | p-[-C≡C-CH2CH(C(O)OCH3)2]-벤질- | -OH | 103 |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | -OH | 104 | ||
| p-CH3-ø- | -CH3 | H | -OH | 105 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-C≡C-CH2NH-(4,5-디하이드로-4-옥소-5-페닐-옥사졸-2-일)벤질- | -OH | 106 | |
| p-CH3-ø- | -CH3 | H | p-[-C≡C-CH2NH-(4,5-디하이드로-4-옥소-5-페닐-옥사졸-2-일)]벤질- | -OH | 107 |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-OCH2CH2CH2-(1-피페라디닐)]-벤질- | -OCH3 | 108 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | m-[-OCH2CH2-(1-피롤리디닐)]-벤질- | -OH | 109 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-OCH2CH2-(N-모르폴리노)]-벤질- | -OH | 110 |
| R1 | R2 | R3 | R5 | R6' | 실시예번호 |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-OCH2CH2-1-(4-하이드록시-4-(3-메톡시피롤-2-일)-피페라지닐]-벤질- | -OCH3 | 111 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-O-(3-(N-Boc)-피페리디닐]-벤질- | -OH | 112 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | m-[-O-(N-메틸-피페리딘-4-일]-벤질- | -OH | 113 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-O-(N-메틸피페리딘-4-일)]-벤질- | -OH | 114 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭-CH2-S-C(CH3)2- | p-[(1-메틸피페리딘-4-일)-O-]벤질- | -OCH2CH3 | 115 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭-CH2CH2-SO2-CH2-(L-1,1-디옥소티오모르폴린-3-일) | p-[(1-메틸피페리딘-4-일)-O-]벤질- | -OCH2CH3 | 116 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭-CH2CH2-SO2-CH2-(L-1,1-디옥소티오모르폴린-3-일) | p-[(1-메틸피페리딘-4-일)-O-]벤질- | -OCH2CH3 | 117 |
| R1 | R2 | R3 | R5 | R6' | 실시예번호 |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭-CH2CH2-SO2-CH2-(L-1,1-디옥소티오모르폴린-3-일) | p-[(1-메틸피페리딘-4-일)-O-]벤질- | -OH | 118 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭-CH2-S-C(CH3)2-(L-5,5-디메틸티아졸리딘-4-일) | p-[(1-메틸피페리딘-4-일)-O-]벤질- | -OH | 119 | |
| ø-CH3- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[(1-메틸피페리딘-4-일)-O-]-벤질- | -OCH2CH3 | 120 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-NHSO2-CH2CH]-벤질- | -OCH3 | 121 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-NHSO2-CH=CH2]-벤질- | -OCH3 | 122 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[N-3-메틸부틸-N-트리플루오로메탄설포닐)아미노]벤질- | -OCH3 | 123 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[(N-비닐설포닐)아미노]벤질- | -OH | 124 |
| R1 | R2 | R3 | R5 | R6' | 실시예번호 |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[-OCH2C(O)O-벤질]-벤질- | -OCH3 | 125 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[(피페리딘-1-일)C(O)CH2-O-]벤질- | -OH | 126 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[(CH3)2CH)2NC(O)CH2-O-]벤질- | -OCH3 | 127 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-[(CH3)2CH)2NC(O)CH2-O-]벤질- | -OH | 128 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-(N-메틸아세트아미도)벤질- | -OCH(CH3)2 | 129 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-(N-메틸아세트아미도)벤질- | -OH | 130 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-(N-메틸트리플루오로아세트아미도)벤질- | -OCH3 | 131 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | (1-톨루엔설포닐이미다졸-4-일)메틸- | -OCH3 | 132 |
| R1 | R2 | R3 | R5 | R6' | 실시예번호 |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | 1-([N,N-디메틸아미노설포닐]-이미다졸-4-일)메틸- | -OCH3 | 133 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-(N-톨루엔설포닐아미노)벤질- | -OCH3 | 134 | |
| p-CH3-ø- | R2/R3= 사이클릭3 탄소원자(L-피롤리디닐) | p-(N-톨루엔설포닐아미노)벤질- | -OH | 135 |
추가로, 하기의 화합물을 실시예 136 내지 140과 같이 제조한다.
실시예 136
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
N-Boc-타이로신 메틸 에스테르 대신에 N-Boc-타이로신 3급-부틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 표제 화합물을 제조한다:
MS:[(+)ESI]. [M + H]+620.
실시예 137
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-(4-(N-메틸피페리딘옥시)페닐알라닌) 3급 부틸 에스테르의 합성
Tos-Pro-OH를 Tyr-O-1-메틸 피페리딘 3급-부틸 에스테르(미츠노부 반응으로 제조됨)로 BOP 커플링시켜 표제 화합물을 제조한다. 조 산물을 섬광 크로마토그래피(실리카, 95:5 EtoAc:Et3N)으로 정제하여 백색 고체(0.615g, 60%)를 수득한다.
MS ((+)ESI, m/z(%)) 586 (100[M+H]+).
C31H43N3O6S에 대한 원소분석
계산치 : C, 63.57; H, 7.40; N, 7.17.
실측치 : C, 63.11; H, 7.37; N, 6.96.
실시예 138
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-(4-(N-메틸(피페리딘옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
적절한 출발물질을 사용하여 실시예 137에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
C32H45N3O6S2·0.25 CH2Cl2에 대한 원소분석
계산치 : C, 58.85; H, 7.02; N, 6.43.
실측치 : C, 58.75; H, 6.92; N, 6.48.
MS(+ESI): 632[M+H]+
실시예 139
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-(4-페닐)-L-페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
표제 화합물을 상응하는 트리플레이트[문헌(참조: Tilley and coworkers, J. Org. Chem., 55, 906, 1990)에 교시된 바와 같이 (N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-타이로신 3급-부틸 에스테르로부터 제조됨)]부터 제조한다. 디펩타이드(505mg, 0.8mmol), 촉매량의 테트라키스(트리페닐-호스핀)팔라듐(O), 탄산칼륨(201mg, 1.5당량), 페닐붕소산(199mg, 2.0당량) 및 톨루엔 15ml을 교반시키면서 10시간동안 환류시킨다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기층을 물, 1N NaOH, 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 여과한 즉시 용매를 감압하에 증발시킨다. 조 물질을 예비 플레이트(1:1 에틸 아세테이트:헥산)로 정제한다. 실리카 겔을 아세토니트릴 및 에틸 아세테이트로 여러번 세척한다. 배합된 분획을 증발시키고 잔사를 감압하에 건조시킨다.
NMR 데이터는 하기와 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ = 7.70 (m, 1H); 7.57 (m, 3.5H), 7.45 (m, 3.5H); 7.28 (m, 5H); 4.78 (m, 1H); 4.06 (m, 1H); 3.30 (m, 2H); 3.06 (m, 2H); 2.40 (s, 3H); 2.05 (m, 1H); 1.42 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3): δ = 171.02, 169.98, 144.4, 140.78, 139.82, 135.53, 132.82, 129.97, 129.9, 129.41, 128.78, 127.86, 127.04, 126.98, 82.65, 62.15, 53.74, 49.49, 37.43, 29.67, 27.78, 23.92, 21.37.
실시예 140
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-(4-페닐)-L-페닐알라닌의 합성
방법 11에 기술된 방법을 사용하여 실시예 139의 산물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이터는 하기와 같다.
1H NMR (CD3OD, 300MHz): δ = 8.05 (m, 1H); 7.71 (d, 2H, J=8.24Hz); 7.55 (m, 4H); 7.30 (m, 8H); 4.71 (m, 1H); 4.09 (m, 1H); 3.30 (m, 3.30); 3.15 (m, 3H); 2.37 (s, 3H); 1.78 (m, 1H); 1.62 (m, 4H).
13C NMR (CD3OD): δ = 174.27, 145.88, 142.25, 141.23, 137.44, 135.12, 131.19, 131.15, 129.98, 129.09, 128.4, 128.17, 128.0, 63.25, 54.69, 50.52, 37.85, 31.52, 25.21, 21.43.
실시예 141
VLA-4에 결합하는 후보 화합물을 결정하기 위한 시험관내 검정
시험관내 검정을 α4β1인테그린에 결합하는 후보 화합물을 평가하는데 사용한다. 상기 검정에서 결합하는 화합물은 통상적인 검정(예를 들어, 경쟁적 검정)에 의해 생물학적 샘플에서 VCAM-1 농도를 평가하는데 사용될 수 있다. 상기 검정은 약 1nM의 낮은 IC50값에 대해서 민감하다.
고농도의 α4β1인테그린을 발현하는 사람 T-세포주인 유르캣(Jurkat)세포(예: American Type Culture Collection NOs. TIB 152, TIB 153 및 CRL 8163)와 가용성 VCAM-1을 상호작용시켜 α4β1인테그린의 활성을 측정한다. VCAM-1은 α4β1인테그린-의존적 양상으로 세포 표면과 작용한다[문헌참조: Yednock, et al., J. Bio. Chem., 1995, 270:28740].
재조합 가용성 VCAM-1을 N-말단상의 VCAM-1의 7개의 세포외 도메인과 C-말단상에 사람 IgG1중쇄 불변 영역을 포함하는 키메릭 융합 단백질로서 발현시킨다. VCAM-1 융합 단백질을 문헌[참조: Yednock, supra]에 기술된 방법으로 제조하고 정제한다.
문헌[참조: Yednock, supra]에 기술된 바와 같은 10% 태아 소 혈청, 페닐실린, 스트렙토마이신 및 글루타민으로 보충된 RPMI 1640에서 유르캣 세포를 성장시킨다.
빙상에서 30분동안 1.5mM MnCl2및 5㎍/ml 15/7 항체와 유르캣 세포를 항온처리한다. Mn+2은 수용체를 활성화시켜 리간드 결합을 증가시키고 15/7은 활성화되고/리간드 결합한 형태의 α4β1인테그린을 인지하고 분자를 상기 형태로 고정시킴으로써 VCAM-1/α4β1인테그린 상호작용을 안정화시키는 모노클로날 항체이다[문헌참조: Yednock, et al., supra]. 15/7 항체와 유사한 항체는 또 다른 연구가에 의해 제조[문헌참조: Luque, et al., 1996, J. Bio. Chem. 271:11067]되고 상기 검정에 사용될 수 있다.
표준 5-포인트 연속 희석물을 사용하여 66μM 내지 0.01 μM에 이르는 다양한 농도에서 후보 화합물과 함께 실온에서 30분동안 세포를 항온처리한다. 15μL의 가용성 재조합 VCAM-1 융합 단백질을 유르캣 세포에 첨가하고 30분동안 빙상에서 항온처리한다(문헌참조: Yenock et al., supra).
이어서 세포를 2회 세척하고 1:200의 비율로 PE-결합된 고트 F(ab')2항-마우스 IgG Fc(Immunotech, Westbrook, ME)중에 재현탁시키고 30분동안 어두운 빙상에서 항온처리한다. 세포를 2회 세척하고 문헌[참조: Yednock, et al., supra]에 기술된 바와 같이 표준 형광성 활성화된 세포 분류기("FACS")로 분석한다.
약 15μM 이하의 IC50값을 갖는 화합물은 α4β1에 대한 결합 친화성을 갖는다.
상기 검정에서 시험되는 경우, 실시예 1 내지 135의 화합물 각각은 15μM 이하의 IC50값을 갖는다.
실시예 142
α4β1에 결합하는 후보 화합물을 결정하기 위한 시험관내 포화 검정
다음 실시예 또는 또 다른 생체내 모델에서 기술된 바와 같이 경험적인 자가면역 뇌척수염("EAE") 모델에서 활성되기 위해 요구되는 화합물의 혈장 농도를 결정하기위한 생체내 검정이 하기에 기술된다.
대수 증식기의 유르캣 세포를 세척하고 상기 실시예에서 기술된 바와 같이 15/7 항체 20㎍/ml을 함유하는 정상적인 동물 혈장에 재현탁시킨다.
유르캣 세포를 표준 곡선에 대한 표준 12 포인트 연속 희석물을 사용하여 66μM 내지 0.01μM에 이르는 다양한 농도의 공지된 후보 화합물의 양을 포함하는 정상적인 혈장 샘플 또는 후보 화합물로 처리된 동물의 말초 혈액으로부터 수득한 혈장 샘플로 2배 희석한다.
이어서 실온에서 30분동안 세포를 항온처리하고 결합되지 않은 15/7 항체를 제거하기위해 2%의 태아 소 혈청, 및 각각의 염화칼슘 및 염화마그네슘 1mM을 함유하는 인산-완충된 식염수("PBS")로 2회 세척한다.
이어서 연구될 동물종 기원의 5% 혈청과 함께 항온처리에 의해 임의의 비특이적 교차 반응성에 대해 흡착되고 30분동안 4℃에서 암실에서 항온처리된 피코에리트린-결합된 고트 F(ab')2항 마우스 IgG Fc(Immunotech, Westbrook, ME)에 세포를 노출시킨다.
세포를 검정 배지로 2회 세척하고 동일한 배지에 재현탁시킨다. 이어서 세포를 문헌[참조: Yednock et al. J. Bio. Chem., 1995, 270:28740]에 기술된 바와 같은 표준 형광성 활성화된 세포 분류기("FACS")로 검정한다
이어서 데이터를 정상적인 투여량-반응 양식으로 형광성 대 투여량으로서 그래프로 나타낸다. 곡선의 상위 정체기에 이르게 하는 투여 농도는 생체내 모델에서 효능을 수득하는데 요구되는 농도를 나타낸다.
상기 검정은 또한 α4β1과 가장 밀접하게 연관된 α9β1인테그린과 같은 또 다른 인테그린의 결합부위를 포화시키는데 요구되는 혈장 농도를 결정하는데 사용될 수 있다(문헌참조: Palmer et al, 1993, J. Cell Bio., 123:1289). 상기 결합은 α9β1인테그린에 의해 매개되는 염증성 증상, 예를 들어, 만성 천식에서 발생하는 기도 과-민감증 및 폐색증, 아테롬성 경화증에서의 평활근 세포 증식, 혈관성형술후의 혈관 폐색증, 신장 질환의 결과로서 섬유증 및 사구체성 반흔, 동맥 협착증, 류마티스성 관절염내 활막 비대증 및 궤양성 대장염 및 크론 질환의 진행에 따라 발생하는 염증 및 반흔을 포함하는 α9β1인테그린에 의해 매개되는 염증성 증상에 대한 생체내 유용성을 예상할 수 있다.
따라서, 상기 기술된 검정은 α9β1인테그린 결합을 측정하기 위해, 유르캣 세포 대신에 α9인테그린을 암호화하는 cDNA로 형질감염된 사람 결장암 세포주 SW 480(ATCC#CCL228)(문헌참조: Yokosaki et al., 1994, J. Bio. Chem., 269:26691)을 사용하여 수행한다. 대조구로서 α 및 β1서브유니트를 발현하는 SW 480 세포를 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 환자에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함을 포함하여 α9β1에 의해 매개되는 포유동물 환자의 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 화합물은 바람직하게 상기 본원에 기술된 약제학적 조성물로 투여된다. 일일 약제학적 투여량은 환자의 연령, 체중, 증상에 따라 다양할 수 있으며 이러한 요소는 담당 임상 의사에 의해 용이하게 확인될 수 있다. 그러나, 바람직한 양태에서, 화합물은 하루당 약 20 내지 500㎍/kg으로 투여된다.
실시예 143
생체내 평가
표준 다발성 경화증 모델인 경험적인 자가면역(또는 알레르기) 뇌척수염 ("EAE")는 랫트 또는 기니아 피그에서 운동 손상을 감소시키는 후보 화합물의 효과를 결정하는데 사용한다. 운동 손상의 감소는 백혈구와 내피세포간의 부착을 차단시킴을 기초로 한 것이고 후보 화합물의 항염증 활성과 연관이 있다. 상기 모델은 이전에 문헌[참조: Keszthelyi et al., Neurology, 1996, 47:1053-1059]에 기술되어 있고 질환의 발병을 지연시킨다.
성인 허틀리 기니아 피그의 뇌 및 척수를 동일한 용적의 인산-완충된 식염수에서 파쇄시킨다. 동일한 용적의 프로인트(Freund)의 완전한 보조제(100mg의 마이코박테리움 튜버큘로시스(Mycobacterium tuberculosis) + 10ml의 푸로인트의 불완전한 보조제)를 파쇄물에 첨가한다. 혼합물을 약 20분동안 연동 펌프를 사용한 20ml의 주사기를 통하여 반복적으로 이를 순환시킴으로써 유화시킨다.
암컷의 루이스 랫트(2 내지 3개월, 170 내지 220g) 또는 허틀리 기니아 피그(20일, 180 내지 200g)를 이소플루란으로 마취시키고 유제를 각각 0.1ml로 옆구리에 3회 주사한다. 운동 손상은 대략적으로 9일 이후 발병한다.
후보 화합물 처리는 증상이 발병하기전 8일서부터 개시한다. 화합물을 피하내("SC"), 경구적으로("PO") 또는 복막내("IP")로 투여한다. 투여량은 5일동안 10mg/kg 내지 200mg/kg이고 전형적인 투여량은 10 내지 100mg/kg SC, 10 내지 50mg/kg PO 및 10 내지 100mg/kg IP이다.
증상의 발병을 지연시키는, α4β1인테그린에 대한 항체 GG5/3은 양성 대조구로서 사용하고 8일 및 11일째에 3mg/kg으로 피하내 주사한다.
체중 및 운동 손상은 매일 측정한다. 운동 손상은 하기 임상적 스코어로 등급을 매긴다.
0 변화없음
1 꼬리 쇠약 또는 마비
2 뒷다리의 쇠약
3 뒷다리 마비
4 빈사상태 또는 죽음
증상의 발병이 지연되는 경우, 예를 들어, 임상적 스코어가 2 미만을 나타내거나 대조구와 비교하여 체중 감량이 느린 경우에 후보 화합물이 활성인 것으로 간주한다.
상기 생체 검정에 시험되는 경우, 실시예 5, 12, 18 및 20의 화합물은 활성이다.
실시예 144
천식 모델 실시예
α4β1인테그린에 의해 매개되는 염증 증상은 예를 들어, 만성 천식에서 발병하는 기도 과민감증 및 폐색증을 포함한다. 천식 치료용으로써 본 발명의 화합물의 생체내 효과를 연구하는데 사용될 수 있는 천식 모델을 하기에 기술한다.
본원에 참조로서 인용되는 문헌[참조: Abraham et al, J. Clin. Invest, 93:776-787(1994) and Abraham et al, Am J. Respir Crit Care Med, 156:696-703(1997)]에 기술된 방법에 따라, 본 발명의 화합물은 에어로졸로 제형화되고 아스카리스 섬(Ascaris suum) 항원에 과민감성인 양에게 투여한다. 조기 항원 유도된 기관지 반응을 감소시키고/시키거나 후기 기도 반응을 차단시키는, 예를 들어, 항원-유도된 후기 반응 및 기도 과민감증("AHR")에 대한 보호 효과를 갖는 본 발명의 화합물은 상기 모델에서 활성인 것으로 간주된다.
흡입된 아스카리스 섬 항원에 대한 조기 및 후기 모두의 기관지 반응을 나타내는 알레르기성 양은 후보 화합물의 기도 효과를 연구하는데 사용된다. 2%의 리도카인으로 비강을 국부 마취시킨후에 기구(balloon) 카테터를 비강을 통해 하부의 식도로 전진시킨다. 이어서 가이드로서 유연한 섬유광학 기관지경으로 또 다른 비강을 통해 커프된 기관내 튜브를 동물에 삽관한다.
늑막압을 아브라함(1994)에 따라 평가한다. 에어로졸(하기 제제화 참조)을 안데르센 캐스케이드 임팩터(Andersen cascade impactor)를 사용하여 결정된 바와 같은 질량 평균 공기역학적 직경 3.2μm인 에어로졸을 제공하는 1회용 의료 분무기를 사용하여 합성한다. 분무기를 솔레노이드 밸브 및 압축된 공기(20psi)의 공급원으로 이루어진 선량계에 연결한다. 분무기의 아웃풋을 플라스틱 T-조각을 향하도록 하고 이의 한쪽 말단은 피스톤 호흡기의 흡입구에 연결한다. 솔레노이드 밸브를 호흡기의 흡입 사이클 초기에 1초동안 활성화시킨다. 에어로졸을 500ml의 VT및 분당 20 호흡의 속도로 전달한다. 0.5%의 중탄산 나트륨 용액만을 대조구로서 사용한다.
기관지 민감성을 평가하기 위해 카르바콜에 대해 누적된 농도-반응 곡선을 아브라함(1994)에 따라 작성할 수 있다. 치료 개시전 및 치료 개시후 및 항원 투여 24시간후에 기관지 생체 검사를 수행할 수 있다. 기관지 생체 검사를 아브라함(1994)에 따라 수행할 수 있다.
아브라함(1994)에 따라 기포형 대식세포 시험관내 부착 연구를 수행할 수 있고 부착 세포의 %를 계산한다.
에어로졸 제제
0.5% 중탄산나트륨/식염수중의 30.Omg/mL의 후보 화합물 용액을 하기 방법을 사용하여 제조한다.
A. 0.5% 중탄산나트륨/식염수 스톡 용액의 제조: 100.0mL
| 성분 | g/100.0ml | 최종 농도 |
| 중탄산나트륨 | 0.5g | 0.5% |
| 식염수 | 100.0ml 적정량 | 100% 적정량 |
방법:
1. 0.5g의 중탄산나트륨을 100ml 용적 플라스크에 첨가한다.
2. 약 90.0ml의 식염수를 첨가하고 용해될 때까지 초음파처리한다.
3. 식염수로 100.0ml까지 적정하고 완전히 혼합한다.
B. 30.0mg/mL의 후보 화합물의 제조: 10.0ml
| 성분 | g/10.0ml | 최종농도 |
| 후보 화합물 | 0.300g | 30.0mg/ml |
| 0.5% 중탄산나트륨/식염수 스톡 용액 | 10.0ml의 적정량 | 100%의 적정량 |
방법:
1. 후보 화합물 0.300g을 10.0ml의 용적 플라스크에 첨가한다.
2. 약 9.7ml의 0.5% 중탄산나트륨/식염수 스톡 용액을 첨가한다.
3. 후보 화합물이 완전히 용해될 때까지 초음파 처리한다.
4. 0.5% 중탄산 나트륨/식염수 스톡 용액으로 10.0ml로 적정하고 완전히 혼합한다.
통상적인 경구용 제제를 사용하여 본 발명의 화합물이 상기 모델에서 활성이라는 것을 밝혔다.
Claims (37)
- 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.화학식 I상기식에서,R1은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택되고;R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R1및 R2는 R2에 결합된 질소 원자와 R1에 결합된 SO2그룹과 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고;R3은 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R2가 R1과 헤테로사이클릭 그룹을 형성하지 않는 경우, R2및 R3는 R2에 결합된 질소원자와 R3에 결합한 탄소원자와 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고;R5는 -(CH2)x-Ar-R5'{여기서, R5'은 (a) 치환된 알킬카보닐아미노[단, 치환된 알킬 잔기의 치환체 중 하나 이상은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 알케닐, 아미노, 아미디노, 알킬 아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 니트로, 할로겐, 하이드록실, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OSO2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로사이클릭 아미노, 및 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체들을 갖는 비대칭 이치환된 아민, 및 Boc, Cbz 및 포르밀 등과 같은 통상적인 차단 그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알킬 그룹, 또는 알킬/치환된 알킬 그룹(이때, 치환체는 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-치환된 사이클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로사이클릭, -SO2-치환된 헤테로사이클릭 또는 -SO2NRR(여기서, R은 수소이거나 알킬이다)이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다], (b) 알콕시 잔기가 카복실 및 -COOR(여기서, R은 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 알콕시아릴, (c) 아릴 및 헤테로아릴, (d) -NR'R'[여기서, 각각의 R'은 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 단 하나 이상의 R'은 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭이고, 추가의 조건으로서, R'이 치환된 알킬인 경우, 치환된 알킬 잔기의 치환체 중 하나 이상은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 알케닐, 아미노, 아미디노, 알킬 아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 니트로, 할로겐, 하이드록실, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로사이클릭 아미노, 및 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체들을 갖는 비대칭 이치환된 아민, 및 Boc, Cbz 및 포르밀 등과 같은 통상적인 차단 그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알킬 그룹, 또는 알킬/치환된 알킬 그룹(이때, 치환체는 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-치환된 사이클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로사이클릭, -SO2-치환된 헤테로사이클릭 또는 -SO2NRR(여기서, R은 수소이거나 알킬이다)이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다], (e) -알콕시-NR"R"[여기서, 각각의 R"은 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 각각의 R"이 치환된 알킬인 경우, 치환된 알킬 잔기의 치환체 중 하나 이상은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 알케닐, 아미노, 아미디노, 알킬 아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 니트로, 할로겐, 하이드록실, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OSO2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로사이클릭 아미노, 및 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체들을 갖는 비대칭 이치환된 아민, 및 Boc, Cbz 및 포르밀 등과 같은 통상적인 차단 그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알킬 그룹, 또는 알킬/치환된 알킬 그룹(이때, 치환체는 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-치환된 사이클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로사이클릭, -SO2-치환된 헤테로사이클릭 또는 -SO2NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다], (f) 치환된 알케닐 또는 치환된 알키닐[단, 치환된 알케닐/알키닐 잔기의 치환체 중 하나 이상은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 치환된 알킬로 치환되는 경우, 치환된 알킬 잔기의 치환체 중 하나 이상은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 알케닐, 아미노, 아미디노, 알킬 아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 니트로, 할로겐, 하이드록실, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로사이클릭 아미노, 및 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체들을 갖는 비대칭 이치환된 아민, 및 Boc, Cbz 및 포르밀 등과 같은 통상적인 차단 그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알킬 그룹, 또는 알킬/치환된 알킬 그룹(이때, 치환체는 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-치환된 사이클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로사이클릭, -SO2-치환된 헤테로사이클릭 또는 -SO2NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다], (g) 치환된 아릴옥시와 치환된 헤테로아릴옥시[단, 치환된 아릴옥시/헤테로아릴옥시의 치환체 중의 하나 이상은 할로겐, 하이드록실, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 1,2-디옥시메틸렌, 1,2-디옥시에틸렌, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 알킬카보닐옥시, 아실, 알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, N-알킬 및 N,N-디알킬우레아를 제외한 치환체이다], (h) -알콕시-포화 헤테로사이클릭, -알콕시-치환된 포화 헤테로사이클릭, -치환된 알콕시-헤테로사이클릭 및 -치환된 알콕시-치환된 포화 헤테로사이클릭, (i) -O-헤테로사이클릭 및 -O-치환된 헤테로사이클릭, (j) 테트라졸릴, (k) -NR-SO2-치환된 알킬(여기서, R은 수소, 알킬 또는 아릴이고, 단 치환된 알킬설포닐아미노의 알킬 잔기의 치환체 중 하나 이상은 할로겐, 하이드록실, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 1,2-디옥시메틸렌, 1,2-디옥시에틸렌, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 알킬카보닐옥시, 아실, 알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, N-알킬 및 N,N-디알킬우레아를 제외한 치환체이다), (l) 알케닐설포닐아미노, 알키닐설포닐아미노, 치환된 알케닐설포닐아미노 및 치환된 알키닐설포닐아미노, (m) 치환된 알콕시(단 당해 치환된 알콕시의 알킬 잔기의 치환체는 알콕시-NR"R", 불포화 헤테로사이클릴, 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴 및, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 1,2-디옥시메틸렌, 1,2-디옥시에틸렌, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 알킬카보닐옥시, 아실, 알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, N-알킬 또는 N,N-디알킬우레아로 치환된 아릴/헤테로아릴은 포함하지 않는다), (n) 아미딘 및, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 일 내지 삼치환된 아미딘, (o) -C(O)NR'''R'''[여기서, 각각의 R'''은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단, 하나의 R'''이 불포화 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴이거나 할로겐, 하이드록실, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 1,2-디옥시메틸렌, 1,2-디옥시에틸렌, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 알킬카보닐옥시, 아실, 알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, N-알킬 또는 N,N-디알킬우레아로 치환된 아릴/헤테로아릴인 경우, 나머지 R'''은 알킬, 치환된 알킬(불포화 헤테로사이클릴 치환된-알킬은 제외함), 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭이다], (p) -NR12C(O)-R8(여기서, R8은 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R12는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭이다), (q) -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴 또는 -SO2-알킬, (r) -NR'C(O)NR9R9(여기서, R'은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각의 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), (s) -NR'C(O)OR9(여기서, R'은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R9는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), (t) -아미노카보닐-(N-포르밀헤테로사이클릴) 및 (u) -알킬-C(O)NH-헤테로사이클릴 및 -알킬-C(O)NH-치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Ar은 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, x는 1 내지 4의 정수이다}이고;Q는 -C(X)NR7-(여기서 R7은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X는 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이다.
- 화학식 IA의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.화학식 IA상기식에서,R1은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R1과 R2는 R2에 결합되어 있는 질소원자 및 R1에 결합되어 있는 SO2그룹과 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,R3은 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R2가 R1과 함께 헤테로사이클릭 그룹을 형성지 않는 경우, R2와 R3은 R2에 결합되어 있는 질소원자 및 R3에 결합되어 있는 탄소원자와 함께 헤테로사이클릭 그룹 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고,R5는 -(CH2)x-Ar-R5'{여기서, R5'은 (a) 치환된 알킬카보닐아미노[단, 치환된 알킬 잔기의 치환체 중 하나 이상은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 알케닐, 아미노, 아미디노, 알킬 아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 니트로, 할로겐, 하이드록실, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OSO2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서 R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 아릴아미노, 모노 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로사이클릭 아미노, 및 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체들을 갖는 비대칭 이치환된 아민, 및 Boc, Cbz 및 포르밀 등과 같은 통상적인 차단 그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알킬 그룹, 또는 알킬/치환된 알킬 그룹(이때, 치환체는 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-치환된 사이클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로사이클릭, -SO2-치환된 헤테로사이클릭 또는 -SO2NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다], (b) 알콕시 잔기가 카복실 및 -COOR(여기서, R은 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 알콕시아릴, (c) 아릴 및 헤테로아릴, (d) -NR'R'[여기서, 각각의 R'은 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 하나 이상의 R'은 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭이고, 추가의 조건으로서, R'이 치환된 알킬인 경우, 치환된 알킬 잔기의 치환체 중 하나 이상은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 알케닐, 아미노, 아미디노, 알킬 아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 니트로, 할로겐, 하이드록실, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로사이클릭 아미노, 및 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체들을 갖는 비대칭 이치환된 아민, 및 Boc, Cbz 및 포르밀 등과 같은 통상적인 차단 그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알킬 그룹, 또는 알킬/치환된 알킬 그룹(이때, 치환체는 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-치환된 사이클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로사이클릭, -SO2-치환된 헤테로사이클릭 및 -SO2NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다], (e) -알콕시-NR"R"[여기서, 각각의 R"은 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 각각의 R"이 치환된 알킬인 경우, 치환된 알킬 잔기의 치환체 중 하나 이상은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 알케닐, 아미노, 아미디노, 알킬 아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 니트로, 할로겐, 하이드록실, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노 및 디-치환된 아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로사이클릭 아미노, 및 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체들을 갖는 비대칭 이치환된 아민, 및 Boc, Cbz 및 포르밀 등과 같은 통상적인 차단 그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알킬 그룹, 및 알킬/치환된 알킬 그룹((이때, 치환체는 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-치환된 사이클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로사이클릭, -SO2-치환된 헤테로사이클릭 및 -SO2NRR(여기서, R은 수소이거나 알킬이다)이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다], (f) 치환된 알케닐 또는 치환된 알키닐[단, 치환된 알케닐/알키닐 잔기의 치환체 중 하나 이상은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 치환된 알킬로 치환되는 경우, 치환된 알킬 잔기의 치환체 중 하나 이상은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 알케닐, 아미노, 아미디노, 알킬 아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 니트로, 할로겐, 하이드록실, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 아릴아미노, 모노 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로사이클릭 아미노, 및 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체들을 갖는 비대칭 이치환된 아민, 및 Boc, Cbz 및 포르밀 등과 같은 통상적인 차단 그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알킬 그룹, 또는 알킬/치환된 알킬 그룹(이때, 치환체는 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-치환된 사이클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로사이클릭, -SO2-치환된 헤테로사이클릭 및 -SO2NRR(여기서, R은 수소이거나 알킬이다)이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다], (g) 치환된 아릴옥시와 치환된 헤테로아릴옥시[단, 치환된 아릴옥시/헤테로아릴옥시의 치환체 중의 하나 이상은 할로겐, 하이드록실, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 1,2-디옥시메틸렌, 1,2-디옥시에틸렌, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 알킬카보닐옥시, 아실, 알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, N-알킬 및 N,N-디알킬우레아를 제외한 치환체이다], (h) -알콕시-포화 헤테로사이클릭, -알콕시-치환된 포화 헤테로사이클릭, -치환된 알콕시-헤테로사이클릭 및 -치환된 알콕시-치환된 포화 헤테로사이클릭, (i) -O-헤테로사이클릭 및 -O-치환된 헤테로사이클릭, (j) 테트라졸릴, (k) -NR-SO2-치환된 알킬(여기서, R은 수소, 알킬 또는 아릴이고, 단 치환된 알킬설포닐아미노의 알킬 잔기의 치환체 중 하나 이상은 할로겐, 하이드록실, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 1,2-디옥시메틸렌, 1,2-디옥시에틸렌, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 알킬카보닐옥시, 아실, 알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, N-알킬 및 N,N-디알킬우레아를 제외한 치환체이다), (l) 알케닐설포닐아미노, 알키닐설포닐아미노, 치환된 알케닐설포닐아미노 및 치환된 알키닐설포닐아미노, (m) 치환된 알콕시(단 당해 치환된 알콕시의 알킬 잔기의 치환체는 알콕시-NR"R", 불포화 헤테로사이클릴, 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴 및, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 1,2-디옥시메틸렌, 1,2-디옥시에틸렌, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 알킬카보닐옥시, 아실, 알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, N-알킬 또는 N,N-디알킬우레아로 치환된 아릴/헤테로아릴은 포함하지 않는다), (n) 아미딘 및, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 일 내지 삼치환된 아미딘, (o) -C(O)NR'''R'''[여기서, 각각의 R'''은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단, 하나의 R'''이 불포화 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴이거나, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 1,2-디옥시메틸렌, 1,2-디옥시에틸렌, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 알킬카보닐옥시, 아실, 알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, N-알킬 또는 N,N-디알킬우레아로 치환된 아릴/헤테로아릴인 경우, 나머지 R'''은 알킬, 치환된 알킬(불포화 헤테로사이클릴 치환된-알킬은 제외함), 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭이다], (p) -NR12C(O)-R8(여기서, R8은 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R12는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭이다), (q) -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴 또는 -SO2-알킬, (r) -NR'C(O)NR9R9(여기서, R'은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각의 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), (s) -NR'C(O)OR9(여기서, R'은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R9는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), (t) -아미노카보닐-(N-포르밀헤테로사이클릴) 및 (u) -알킬-C(O)NH-헤테로사이클릴 및 -알킬-C(O)NH-치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Ar은 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, x는 1 내지 4의 정수이다}이고;R6은 2,4-디옥소-테트라하이드로푸란-3-일(3,4-에놀), 아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, -O-(N-숙신이미딜), -NH-아다만틸, O-콜레스트-5-엔-3-β-일, -NHOY(여기서, Y는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴이다), -NH(CH2)pCOOY(여기서, p는 1 내지 8의 정수이고, Y는 위에서 정의한 바와 같다), -OCH2NR9R10[여기서, R9는 -C(O)-아릴 및 -C(O)-치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R10은 수소 및 -CH2COOR11(여기서, R11은 알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다] 및 -NHSO2Z(여기서, Z은 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,Q는 -C(X)NR7-(여기서, R7은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X는 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이고;단 R1이 p-CH3-Φ이고, R6이 메톡시이고, Q가 -C(O)NH이고, R2및 R3이 결합하여 피롤리디닐 그룹을 형성하는 경우, R5는 p-[-OCH2CH2N(C2H5)2]-벤질-, p-[-OCH2CH2N(이소프로필)2]-벤질-, p-[-OCH2CH2-1-피롤리디닐)-벤질-, p-[-OCH2CH2-1-(4-피리미디닐)피페라지닐]-벤질-, p-[-OCH2CH2-N-모르폴리닐)]-벤질-, 또는 p-[-OCH2CH2-N-피페리디닐)]-벤질-이 아니다.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제3항에 있어서, R1이 4-메틸페닐, 메틸, 벤질, n-부틸, 4-클로로페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-메톡시페닐, 페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2-(메톡시카보닐)페닐, 2-카복시페닐, 3,5-디클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-(CH3C(O)NH-)페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-시아노페닐, 이소프로필, 3,5-디-(트리플루오로메틸)페닐, 4-3급-부틸페닐, 4-3급-부톡시페닐, 4-니트로페닐, 2-티에닐, 1-N-메틸-3-메틸-5-클로로피라졸-4-일, 펜에틸, 1-N-메틸이미다졸-4-일, 4-브로모페닐, 4-아미디노페닐, 4-메틸아미디노페닐, 4-[CH3SC(=NH)]페닐, 5-클로로-2-티에닐, 2,5-디클로로-4-티에닐, 1-N-메틸-4-피라졸릴, 2-티아졸릴, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 4-[H2NC(S)]페닐, 4-아미노페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 피리딘-3-일, 피리미딘-2-일, 4-(3'-디메틸아미노-n-프로폭시)-페닐 및 1-메틸피라졸-4-일로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 수소, 메틸, 페닐, 벤질, -(CH2)2-2-티에닐 및 -(CH2)2-Φ로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1및 R2가 R2에 결합된 질소원자와 R1에 결합한 SO2그룹과 함께 헤테로사이클릭 그룹 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성하는 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R2및 R3가 R2치환체에 결합한 질소원자와 R3치환체에 결합한 탄소가 함께 헤테로사이클릭 그룹 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성하는 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 메틸, 페닐, 벤질, 디페닐메틸, -CH2CH2-COOH, -CH2-COOH, 2-아미도에틸, 이소-부틸, 3급-부틸, -CH2O-벤질 및 하이드록시메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, Q가 -C(O)NH- 또는 -C(S)NH-인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,R5가 4-[NH2CH2C(O)NH-]벤질, 4-[HOOCCH2CH2C(O)NH-]벤질, 4-[-NHC(O)CH2NHBoc]벤질, 4-[-NHC(O)CH(CH3)NHBoc]벤질, 4-[-NHC(O)CH(CH2Φ)NHBoc]벤질, 4-[-NHC(O)CH2NHC(O)NH-3'-메틸페닐]벤질, 4-[-NHC(O)CH(NHBoc)(CH2)4NHCbz]벤질, 4-[-NHC(O)CH2CH(C(O)OCH2Φ)-NHCbz]벤질, 4-Φ-벤질, 4-[-NHC(O)CH(CH2CH2CH2CH2NH2)NHBoc]벤질, 4-[H2NCH2CH2CH2C(O)NH-]벤질, 4-(BocHNCH2CH2CH2C(O)NH-)벤질, 4-[ΦCH2OCH2(BocHN)CHC(O)NH-]벤질, 4-[CH3NHCH2CH2CH2C(O)NH-]벤질, 4-(N-메틸피페리딘-4-옥시)-벤질, 4-[CH3N(Boc)CH2CH2CH2C(O)NH-]벤질, 4-[ΦCH2OCH2(H2N)CHC(O)NH-]벤질, 4-[HO(O)C(Cbz-NH)CHCH2CH2-C(O)NH-]벤질, 4-[ΦCH2O(O)C(Cbz-NH)CHCH2CH2-C(O)NH-]벤질, 4-[OH(O)C(NH2)CHCH2CH2-C(O)NH-]벤질, 4-[CH3(N-Boc)NCH2C(O)NH-]벤질, 4-[CH3NHCH2C(O)NH-]벤질, 4-[(CH3)2NCH2C(O)NH-]벤질, 4-[-O-CH(COOH)Φ]벤질, 4-[2-카복실페닐-]-벤질, 4-[2-카복실메틸페닐-]-벤질, 4-[ΦCH2OC(O)NHCH2CH2NH-]벤질, 4-N[-(SO2)CH3]-CH2CH2CH2N(CH3)2]벤질, 4-3급-부틸-O(O)CCH2-O-벤질NH]벤질, 4-[N,N-디(4-N,N-디메틸아미노)벤질)아미노]벤질, 4-(2-포르밀-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일-CH2NH)벤질, 4-[-OCH2CH2-1'-(4'-피리미디닐)-피페라지닐]-벤질, 4-[-OCH2CH2-(1'-피페리디닐)-벤질, 4-[-OCH2CH2-(1'-피롤리디닐)]-벤질, 4-[-OCH2CH2CH2-(1'-피페리디닐)]-벤질, 4-[(CH3)2NCH2CH2CH2-O-]벤질, 4-[(CH3)2NCH2CH2O-]-벤질, 4-[-OCH2CH2CH2-(1'-(4'-메틸피페라지닐))]-벤질, 4-[-OCH2CH2CH2-4-(3'-클로로페닐)-피페라진-1-일]-벤질, 4-[-OCH2CH2N(Φ)CH2CH3]-벤질, 4-[-OCH2-3'-(N-Boc)-피페리디닐]-벤질, 4-[-O-(3-(N-Boc)-피페리디닐]벤질, 3-[-O-(N-메틸피페리딘-4-일]벤질, 4-[-O-(N-메틸피페리딘-4-일]벤질, 4-[디-이소-프로필아미노-CH2CH2O-]-벤질, 4-[N-3-메틸부틸-N-트리플루오로메탄설포닐)아미노]벤질, 4-[-OCH2CH2-(N-모르폴리닐)]-벤질, 4-[-OCH2CH(NHBoc)CH2사이클로헥실]-벤질, 4-[OCH2CH2-(N-피페리디닐)]-벤질, 4-[-OCH2CH2CH2-(4-m-클로로페닐)-피페라진-1-일]-벤질, 4-[-OCH2CH2-(N-호모피페리디닐)-벤질, 4-[-OCH2CH2N(벤질)2]-벤질, 3-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]-벤질, 4-[-OCH2CH2N(C2H5)2]-벤질, 4-[-OCH2CH2CH2N(C2H5)2]-벤질, 4-[-OCH2CH2N(C2H5)2]-벤질, 4-[-OCH2CH2CH2N(CH3)벤질]-벤질, 4-[2-(2-아자비사이클로[3.2.2]옥탄-2-일)에틸-O-]벤질, [사이클로펜틸아세틸에닐]-벤질, 4-[-C≡C-Φ-4'Φ]-벤질, 4-[-C≡C-CH2-O-S(O)2-4'-CH3-Φ]-벤질, 4-[-C≡C-CH2NHC(O)NH2]-벤질, 4-[-C≡C-CH2-O-(4'-COOCH2CH3)Φ]-벤질, 4-[-C≡C-CH(NH2)-사이클로헥실]-벤질, 4-[-C≡C-CH2-O-페닐]-벤질, 4-[-C≡C-CH2OCH3]-벤질, 4-[-C≡C-CH2-O-(4'-C(O)OC2H5)페닐]-벤질, 4-[-C≡C-CH2CH(C(O)OCH3)2]-벤질, 4-[-C≡C-CH2CH(NHC(O)CH3)C(O)OH]-벤질, 4-[-C≡C-CH2NH-(4,5-디하이드로-4-옥소-5-페닐-옥사졸-2-일)]-벤질, 4-[-OCH2CH2CH2-(N-모르폴리노)]-벤질, 4-[-OCH2COOH]-벤질, 4-[-OCH2COO-3급-부틸]-벤질, 4-[-N(SO2CH3)(CH2)3-N(CH3)2]-벤질, 4-[-NHS(O)2CF3]-벤질, 4-[-C(=NH)NH2]-벤질, 4-[-NHSO2-CH2Cl]-벤질, 4-[-OCH2C(O)NH-벤질]-벤질, 4-[-OCH2C(O)O-벤질]-벤질, 4-[-OCH2C(O)OH]-벤질, 4-[-OCH2CH2-1-(4-하이드록시-4-(3-메톡시피롤-2-일)-피페라지닐]-벤질, 4-[-OCH2C(O)NH2]-벤질, 4-[-OCH2C(O)NH-3급-부틸]-벤질, 4-[-OCH2CH2-1-(4-하이드록시-4-페닐)-피페리디닐]-벤질, 4-[-NHSO2-CH=CH2]-벤질, 4-[-NHSO2-CH2CH2Cl]-벤질, 4-벤질-벤질, 4-[-OCH2C(O)피페리딘-1-일]벤질, 4-[-OCH2C(O)N(CH(CH3)2)2]벤질, 4-아미노벤질, 4-아세트아미도벤질, 4-(N-메틸)아세트아미도벤질, 4-(-NHC(O)CH2NHC(O)NH-플루오레신)벤질, 4-(NHC(O)CH2CH(NH2)COOH, (1-톨루엔설포닐이미디졸-4-일)-메틸-, [(1-N,N-디메틸아미노설포닐)-이미디졸-4-일]메틸-, 4-(N-톨루엔설포닐-아미노)벤질 및 4-[N-메틸트리플루오로아세트아미도)페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제2항에 있어서, R6이 2,4-디옥소-테트라하이드로푸란-3-일(3,4-에놀), 메톡시, 에톡시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, 사이클로펜톡시, 네오-펜톡시, 2-α-이소-프로필-4-β-메틸사이클로헥속시, 2-β-이소프로필-4-β-메틸사이클로헥속시, -NH2, 벤질옥시, -NHCH2COOH, -NHCH2CH2COOH, -NH-아다만틸, -NHCH2CH2COOCH2CH3, -NHSO2-p-CH3-Φ, -NHOR8(여기서, R8은 수소, 메틸, 이소-프로필 또는 벤질이다), O-(N-숙신이미딜), -O-콜레스트-5-엔-3-β-일, -OCH2-OC(O)C(CH3)3, -O(CH2)zNHC(O)W[여기서, z는 1 또는 2이고, W는 피리드-3-일, N-메틸피리딜 및 N-메틸-1,4-디하이드로-피리드-3-일로 이루어진 그룹중에서 선택된다] 및 -NR"C(O)-R'(여기서, R'는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이고 R"는 수소 또는 -CH2C(O)OCH2CH3이다)로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물.
- N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N-3급-부톡실카보닐글리실)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(글리실)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(카복시)프로피온아미도]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N-3급-부톡실카보닐-L-알라닐)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N-3급-부톡실카보닐-D-알라닐)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N-3급-부톡실카보닐-D-페닐알라닐)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-{2-[3-(플루오레세인)티오우레이도]아세트아미도}-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N-3급-부톡실카보닐글리실)아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-{2-[3-(3-메틸페닐)우레이도]아세트아미도}-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(Nα-3급-부톡실카보닐-Nε-카보벤질옥시-L-리실)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[γ-(α-벤질-Nα-카보벤질옥시-L-아스파르틸)아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(Nα-3급-부톡실카보닐-L-리실)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[γ-(L-아스파르틸)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-(4-아미노부티르아미도)-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[4-(N-3급-부톡실카보닐아미노)부티르아미도]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[4-(N-메틸아미노)부티르아미도]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[4-(N-3급-부톡실카보닐-N-메틸아미노)부티르아미도]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(O-벤질)-L-세릴)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[δ-(D,L-글루타밀)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N-3급-부톡실카보닐사르코실)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-4-[(N-3급-부톡실카보닐사르코실)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(사르코실)아미노]-L-페닐알라닌 에틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(사르코실)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-4-[(사르코실)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N,N-디메틸글리실)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-4-[(N,N-디메틸글리실)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-(α-카복시벤질옥시)-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(카복시)페닐]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(메톡시카보닐)페닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-{N-[2-(N-카보벤질옥시아미노)에틸]아미노}-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-{N-[2-(N-카보벤질옥시아미노)에틸]아미노}-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-{N-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필]-N-[트리플루오로메탄설포닐]아미노}-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-{N-[4-[(3급-부톡시카보닐)메톡시]벤질]아미노}-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-{N,N-디[4-(N,N-디메틸아미노)벤질]아미노}-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-{N-[(2-포르밀-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메틸]아미노}-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸-L-세리닐-4-[3-(N,N-디메틸아미노프로폭시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-4-[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(N-에틸-N-페닐아미노)에톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(N,N-디이소프로필아미노)에톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-사이클로헥실-2-(N-3급-부톡시카보닐아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(티오펜-2-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(5-클로로티오펜-2-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(N,N-디에틸아미노)에톡시]-L-페닐알라닌;N-(2,5-디클로로티오펜-3-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디에틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-3-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(티아졸-2-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N-메틸-N-벤질아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디에틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N-메틸-N-벤질아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(1-메틸이미다졸-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(2-메틸티아디아졸-5-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-티아프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(4-시아노벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(3,3-디메틸)프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌 에틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(2-아자비사이클로[3.2.2]옥탄-2-일)에톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(티아모르폴린-3-카보닐)-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(2-아자비사이클로[3.2.2]옥탄-2-일)에톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-D,L-페닐알라닐-4-[2-(사이클로펜틸)에티닐]-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-D,L-페닐알라닐-4-{2-[4-(페닐)페닐]에티닐}-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-D,L-페닐알라닐-4-[3-(톨루엔-4-설포닐옥시}프롭-1-이닐]-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-D,L-페닐알라닐-4-[3-(우레이도)프롭-1-이닐]-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-D,L-페닐알라닐-4-[3-(4-에톡시카보닐페녹시)프롭-1-이닐]-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-D,L-페닐알라닐-4-[2-(1-아미노사이클로헥스-1-일)에티닐]-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(페녹시)프롭-1-이닐]-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-4-[3-(페녹시)프롭-1-이닐]-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(메톡시)프롭-1-이닐]-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-4-[3-(메톡시)프롭-1-이닐]-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(4-에톡시카보닐페녹시)프롭-1-이닐]-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-4-[3-(4-에톡시카보닐페녹시)프롭-1-이닐]-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[4,4-디(메톡시카보닐)부트-1-이닐]-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-4-[4,4-디(메톡시카보닐)부트-1-이닐]-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-(4-아세트아미도-4-카복시부트-1-이닐)-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-4-(4-아세트아미도-4-카복시부트-1-이닐)-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-{3-[(4,5-디하이드로-4-옥소-5-페닐옥사졸-2-일)아미노]프롭-1-이닐}-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-4-{3-[(4,5-디하이드로-4-옥소-5-페닐옥사졸-2-일)아미노]프롭-1-이닐}-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(카복시)페녹시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-{2-[4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일]에톡시}-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-{3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]프로폭시}-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(1-3급-부톡시카보닐피페리딘-3-일)메톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(1-3급-부톡시카보닐피페리딘-3-일)메톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-{3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]프로폭시}-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(아제판-1-일)에톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(아제판-1-일)에톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-3-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-{2-[4-(3-메톡시티엔-2-일)-4-하이드록시피페리딘-1-일]에톡시}-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-3-(1-메틸피페리딘-4-옥시)-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-(1-메틸피페리딘-4-옥시)-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-4-(1-메틸피페리딘-4-옥시)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소티오모르폴린-3-카보닐)-4-(1-메틸피페리딘-4-옥시)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소티오모르폴린-3-카보닐)-4-(1-메틸피페리딘-4-옥시)-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-4-(1-메틸피페리딘-4-옥시)-L-페닐알라닌;N-(α-톨루엔설포닐)-L-프롤릴-4-(1-메틸피페리딘-4-옥시)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-N-(트리플루오로메탄설포닐)아미노-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-N-(트리플루오로메탄설포닐)아미노-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-N-(클로로메탄설포닐)아미노-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-N-(비닐설포닐)아미노-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-(N-트리플루오로메탄설포닐-N-이소부틸)아미노-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-N-(비닐설포닐)아미노-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N-벤질아미노카보닐)메톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(벤질옥시카보닐)메톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(벤질옥시카보닐)메톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(카복시)메톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(카복시)메톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(아미노카보닐)메톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N-3급-부틸아미노카보닐)메톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(4-페닐-4-하이드록시피페리딘-1-일)에톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(피페리딘-1-일카보닐)메톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N,N-디이소프로필아미노카보닐)메톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N,N-디이소프로필아미노카보닐)메톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-D,L-4-(아미디노)페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-D,L-4-(아미노카보닐)페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-(N-메틸아세트아미도)-L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-(N-메틸아세트아미도)-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-(N-메틸트리플루오로아세트아미도)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌 3급-부틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N-메틸피페리디녹시)-페닐알라닌 3급-부틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프로필-L-(4-메틸피페리디녹시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-(4-페닐)-L-페닐알라닌 3급-부틸 에스테르; 및N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-(4-페닐)-L-페닐알라닌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나의 에스테르가 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, n-프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, n-부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, 2급-부틸 에스테르 및 3급-부틸 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 또 다른 에스테르로 치환되는 상기 언급된 에스테르 화합물.
- 화학식 IA의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 당해 화합물이 VLA-4와 결합하는 조건하에서 생물학적 샘플과 접촉시킴을 포함하여, 생물학적 샘플내에서 VLA-4를 결합시키는 방법화학식 IA상기식에서,R1은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R1과 R2는 R2에 결합되어 있는 질소원자 및 R1에 결합되어 있는 SO2그룹과 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,R3은 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R2가 R1과 함께 헤테로사이클릭 그룹을 형성하지 않는 경우, R2와 R3은 R2에 결합되어 있는 질소원자 및 R3에 결합되어 있는 탄소원자와 함께 헤테로사이클릭 그룹 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고,R5는 -(CH2)x-Ar-R5'{여기서, R5'은 (a) 치환된 알킬카보닐아미노[단, 치환된 알킬 잔기의 치환체 중 하나 이상은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 알케닐, 아미노, 아미디노, 알킬 아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 니트로, 할로겐, 하이드록실, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OSO2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서 R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 아릴아미노, 모노 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로사이클릭 아미노, 및 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체들을 갖는 비대칭 이치환된 아민, 및 Boc, Cbz 및 포르밀 등과 같은 통상적인 차단 그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알킬 그룹, 및 알킬/치환된 알킬 그룹(이때, 치환체는 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-치환된 사이클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로사이클릭, -SO2-치환된 헤테로사이클릭 또는 -SO2NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다], (b) 알콕시 잔기가 카복실 및 -COOR(여기서, R은 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 알콕시아릴, (c) 아릴 및 헤테로아릴, (d) -NR'R'[여기서, 각각의 R'은 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 하나 이상의 R'은 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭이며, 추가의 조건으로서, R'이 치환된 알킬인 경우, 치환된 알킬 잔기의 치환체 중 하나 이상은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 알케닐, 아미노, 아미디노, 알킬 아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 니트로, 할로겐, 하이드록실, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-치환된 알킬아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로사이클릭 아미노, 및 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체들을 갖는 비대칭 이치환된 아민, 및 Boc, Cbz 및 포르밀 등과 같은 통상적인 차단 그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알킬 그룹, 및 알킬/치환된 알킬 그룹(이때, 치환체는 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-치환된 사이클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로사이클릭, -SO2-치환된 헤테로사이클릭 또는 -SO2NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다], (e) -알콕시-NR"R"[여기서, 각각의 R"은 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 각각의 R"이 치환된 알킬인 경우, 치환된 알킬 잔기의 치환체 중 하나 이상은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 알케닐, 아미노, 아미디노, 알킬 아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 니트로, 할로겐, 하이드록실, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노 및 디-치환된 아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로사이클릭 아미노, 및 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체들을 갖는 비대칭 이치환된 아민, 및 Boc, Cbz 및 포르밀 등과 같은 통상적인 차단 그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알킬 그룹, 및 알킬/치환된 알킬 그룹(이때 치환체는 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-치환된 사이클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로사이클릭, -SO2-치환된 헤테로사이클릭 또는 -SO2NRR(여기서, R은 수소이거나 알킬이다)이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다], (f) 치환된 알케닐 또는 치환된 알키닐[단, 치환된 알케닐/알키닐 잔기의 치환체 중 하나 이상은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 치환된 알킬로 치환되는 경우, 치환된 알킬 잔기의 치환체 중 하나 이상은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 알케닐, 아미노, 아미디노, 알킬 아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 니트로, 할로겐, 하이드록실, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭, 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 아릴아미노, 모노 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로사이클릭 아미노, 및 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체들을 갖는 비대칭 이치환된 아민, 및 Boc, Cbz 및 포르밀 등과 같은 통상적인 차단 그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알킬 그룹, 또는 알킬/치환된 알킬 그룹(이때 치환체는 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-치환된 사이클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로사이클릭, -SO2-치환된 헤테로사이클릭 및 -SO2NRR(여기서, R은 수소이거나 알킬이다)이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다], (g) 치환된 아릴옥시와 치환된 헤테로아릴옥시[단, 치환된 아릴옥시/헤테로아릴옥시의 치환체 중의 하나 이상은 할로겐, 하이드록실, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 1,2-디옥시메틸렌, 1,2-디옥시에틸렌, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 알킬카보닐옥시, 아실, 알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, N-알킬 및 N,N-디알킬우레아를 제외한 치환체이다], (h) -알콕시-포화 헤테로사이클릭, -알콕시-치환된 포화 헤테로사이클릭, -치환된 알콕시-헤테로사이클릭 및 -치환된 알콕시-치환된 포화 헤테로사이클릭, (i) -O-헤테로사이클릭 및 -O-치환된 헤테로사이클릭, (j) 테트라졸릴, (k) -NR-SO2-치환된 알킬(여기서, R은 수소, 알킬 또는 아릴이고, 단 치환된 알킬설포닐아미노의 알킬 잔기의 치환체 중 하나 이상은 할로겐, 하이드록실, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 1,2-디옥시메틸렌, 1,2-디옥시에틸렌, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 알킬카보닐옥시, 아실, 알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, N-알킬 및 N,N-디알킬우레아를 제외한 치환체이다), (l) 알케닐설포닐아미노, 알키닐설포닐아미노, 치환된 알케닐설포닐아미노 및 치환된 알키닐설포닐아미노, (m) 치환된 알콕시(단 당해 치환된 알콕시의 알킬 잔기의 치환체는 알콕시-NR"R", 불포화 헤테로사이클릭, 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴 및, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 1,2-디옥시메틸렌, 1,2-디옥시에틸렌, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 알킬카보닐옥시, 아실, 알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, N-알킬 또는 N,N-디알킬우레아로 치환된 아릴/헤테로아릴은 포함하지 않는다), (n) 아미딘 및, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 일 내지 삼치환된 아미딘, (o) -C(O)NR'''R'''[여기서, 각각의 R'''은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단, 하나의 R'''이 불포화 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴이거나 할로겐, 하이드록실, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 1,2-디옥시메틸렌, 1,2-디옥시에틸렌, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 알킬카보닐옥시, 아실, 알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, N-알킬 또는 N,N-디알킬우레아로 치환된 아릴/헤테로아릴인 경우, 나머지 R'''은 알킬, 치환된 알킬(불포화 헤테로사이클릴 치환된-알킬은 제외함), 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭이다], (p) -NR12C(O)-R8(여기서, R8은 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R12는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭이다), (q) -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴 또는 -SO2-알킬, (r) -NR'C(O)NR9R9(여기서, R'은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각의 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), (s) -NR'C(O)OR9(여기서, R'은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R9는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), (t) -아미노카보닐-(N-포르밀헤테로사이클릴) 및 (u) -알킬-C(O)NH-헤테로사이클릴 및 -알킬-C(O)NH-치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Ar은 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, x는 1 내지 4의 정수이다}이고,R6'은 하이드록시, 2,4-디옥소-테트라하이드로푸란-3-일(3,4-에놀), 아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, -O-(N-숙신이미딜), -NH-아다만틸, -O-콜레스트-5-엔-3-β-일, -NHOY(여기서, Y는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이다), -NH(CH2)pCOOY(여기서, p는 1 내지 8의 정수이고, Y는 위에서 정의한 바와 같다), -OCH2NR9R10[여기서, R9는 -C(O)-아릴 및 -C(O)-치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R10은 수소 및 -CH2COOR11(여기서, R11은 알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다] 및 -NHSO2Z(여기서, Z은 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,Q는 -C(X)NR7-(여기서, R7은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X는 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이고;단 R1이 p-CH3-Φ이고, R6가 메톡시이고, Q가 -C(O)NH-이고, R2및 R3이 결합하여 피롤리디닐 그룹을 형성하는 경우, R5는 p-[-OCH2CH2N(C2H5)2]-벤질, p-[-OCH2CH2N(이소프로필)2]-벤질-, p-[-OCH2CH2-1-피롤리디닐)-벤질-, p-[-OCH2CH2-1-(4-피리미디닐)피페라지닐]-벤질-, p-[-OCH2CH2-N-모르폴리닐)]-벤질, 또는 p-[-OCH2CH2-N-피페리디닐)]-벤질-이 아니다.
- 제13항에 있어서, R1이 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제14항에 있어서, R1이 4-메틸페닐, 메틸, 벤질, n-부틸, 4-클로로페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-메톡시페닐, 페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2-(메톡시카보닐)페닐, 2-카복시페닐, 3,5-디클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-(CH3C(O)NH-)페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-시아노페닐, 이소프로필, 3,5-디-(트리플루오로메틸)페닐, 4-3급-부틸페닐, 4-3급-부톡시페닐, 4-니트로페닐, 2-티에닐, 1-N-메틸-3-메틸-5-클로로피라졸-4-일, 펜에틸, 1-N-메틸이미다졸-4-일, 4-브로모페닐, 4-아미디노페닐, 4-메틸아미디노페닐, 4-[CH3SC(=NH)]페닐, 5-클로로-2-티에닐, 2,5-디클로로-4-티에닐, 1-N-메틸-4-피라졸릴, 2-티아졸릴, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 4-[H2NC(S)]페닐, 4-아미노페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 피리딘-3-일, 피리미딘-2-일, 4-(3'-디메틸아미노-n-프로폭시)-페닐 및 1-메틸피라졸-4-일로 이루어진 그룹중에서 선택되는 방법.
- 제13항에 있어서, R2가 수소, 메틸, 페닐, 벤질, -(CH2)2-2-티에닐 및 -(CH2)2-Φ로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제13항에 있어서, R1및 R2가 R2에 결합한 질소원자와 R1에 결합한 SO2그룹과 함께 헤테로사이클릭 그룹 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성하는 방법.
- 제13항에 있어서, R2및 R3가 R2치환체에 결합한 질소원자와 R3치환체에 결합한 탄소와 함께 헤테로사이클릭 그룹 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성하는 방법.
- 제13항에 있어서, R3이 메틸, 페닐, 벤질, 디페닐메틸, -CH2CH2-COOH, -CH2-COOH, 2-아미도에틸, 이소-부틸, 3급-부틸, -CH2O-벤질 및 하이드록시메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제13항에 있어서, Q가 -C(O)NH- 또는 -C(S)NH-인 방법.
- 제13항에 있어서, R5가 4-[NH2CH2C(O)NH-]벤질, 4-[HOOCCH2CH2C(O)NH-]벤질, 4-[-NHC(O)CH2NHBoc]벤질, 4-[-NHC(O)CH(CH3)NHBoc]벤질, 4-[-NHC(O)CH(CH2Φ)NHBoc]벤질, 4-[-NHC(O)CH2NHC(O)NH-3'-메틸페닐]벤질, 4-[-NHC(O)CH(NHBoc)(CH2)4NHCbz]벤질, 4-[-NHC(O)CH2CH(C(O)OCH2Φ)-NHCbz]벤질, 4-Φ-벤질, 4-[-NHC(O)CH(CH2CH2CH2CH2NH2)NHBoc]벤질, 4-[H2NCH2CH2CH2C(O)NH-]벤질, 4-(BocHNCH2CH2CH2C(O)NH-)벤질, 4-[ΦCH2OCH2(BocHN)CHC(O)NH-]벤질, 4-[CH3NHCH2CH2CH2C(O)NH-]벤질, 4-(N-메틸피페리딘-4-옥시)-벤질, 4-[CH3N(Boc)CH2CH2CH2C(O)NH-]벤질, 4-[ΦCH2OCH2(H2N)CHC(O)NH-]벤질, 4-[HO(O)C(Cbz-NH)CHCH2CH2-C(O)NH-]벤질, 4-[ΦCH2O(O)C(Cbz-NH)CHCH2CH2-C(O)NH-]벤질, 4-[OH(O)C(NH2)CHCH2CH2-C(O)NH-]벤질, 4-[CH3(N-Boc)NCH2C(O)NH-]벤질, 4-[CH3NHCH2C(O)NH-]벤질, 4-[(CH3)2NCH2C(O)NH-]벤질, 4-[-O-CH(COOH)Φ]벤질, 4-[2-카복시페닐-]-벤질, 4-[2-카복실메틸페닐-]-벤질, 4-[ΦCH2OC(O)NHCH2CH2NH-]벤질, 4-N[-(SO2)CH3]-CH2CH2CH2N(CH3)2]벤질, 4-3급-부틸-O(O)CCH2-O-벤질NH]벤질, 4-[N,N-디(4-N,N-디메틸아미노)벤질)아미노]벤질, 4-(2-포르밀-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일-CH2NH)벤질, 4-[-OCH2CH2-1'-(4'-피리미디닐)-피페라지닐]-벤질, 4-[-OCH2CH2-(1'-피페리디닐)-벤질, 4-[-OCH2CH2-(1'-피롤리디닐)]-벤질, 4-[-OCH2CH2CH2-(1'-피페리디닐)]-벤질, 4-[(CH3)2NCH2CH2CH2-O-]벤질, 4-[(CH3)2NCH2CH2-O-]-벤질, 4-[-OCH2CH2CH2-(1'-(4'-메틸피페라지닐))]-벤질, 4-[-OCH2CH2CH2-4-(3'-클로로페닐)-피페라진-1-일]-벤질, 4-[-OCH2CH2N(Φ)CH2CH3]-벤질, 4-[-OCH2-3'-(N-Boc)-피페리디닐]-벤질, 4-[-O-(3-(N-Boc)-피페리디닐]벤질, 3-[-O-(N-메틸피페리딘-4-일]벤질, 4-[-O-(N-메틸피페리딘-4-일]벤질, 4-[디-이소-프로필아미노-CH2CH2O-]-벤질, 4-[N-3-메틸부틸-N-트리플루오로메탄설포닐)아미노]벤질, 4-[-OCH2CH2-(N-모르폴리닐)]-벤질, 4-[-OCH2CH(NHBoc)CH2사이클로헥실]-벤질, 4-[-OCH2CH2-(N-피페리디닐)]-벤질, 4-[-OCH2CH2CH2-(4-m-클로로페닐)-피페라진-1-일]-벤질, 4-[-OCH2CH2-(N-호모피페리디닐)-벤질, 4-[-OCH2CH2N(벤질)2]-벤질, 3-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]-벤질, 4-[-OCH2CH2N(C2H5)2]-벤질, 4-[-OCH2CH2CH2N(C2H5)2]-벤질, 4-[-OCH2CH2N(C2H5)2]-벤질, 4-[-OCH2CH2CH2N(CH3)벤질]-벤질, 4-[2-(2-아자비사이클로[3.2.2]옥탄-2-일)에틸-O-]벤질, [사이클로펜틸아세틸에닐]-벤질, 4-[-C≡C-Φ-4'Φ]-벤질, 4-[-C≡C-CH2-O-S(O)2-4'-CH3-Φ]-벤질, 4-[-C≡C-CH2NHC(O)NH2]-벤질, 4-[-C≡C-CH2-O-(4'-COOCH2CH3)Φ]-벤질, 4-[-C≡C-CH(NH2)-사이클로헥실]-벤질, 4-[-C≡C-CH2-O-페닐]-벤질, 4-[-C≡C-CH2OCH3]-벤질, 4-[-C≡C-CH2-O-(4'-C(O)OC2H5)페닐]-벤질, 4-[-C≡C-CH2CH(C(O)OCH3)2]-벤질, 4-[-C≡C-CH2CH(NHC(O)CH3)C(O)OH]-벤질, 4-[-C≡C-CH2NH-(4,5-디하이드로-4-옥소-5-페닐-옥사졸-2-일)]-벤질, 4-[-OCH2CH2CH2-(N-모르폴리노)]-벤질, 4-[-OCH2COOH]-벤질, 4-[-OCH2COO-3급-부틸]-벤질, 4-[-N(SO2CH3)(CH2)3-N(CH3)2]-벤질, 4-[-NHS(O)2CF3]-벤질, 4-[-C(=NH)NH2]-벤질, 4-[-NHSO2-CH2Cl]-벤질, 4-[-OCH2C(O)NH-벤질]-벤질, 4-[-OCH2C(O)O-벤질]-벤질, 4-[-OCH2C(O)OH]-벤질, 4-[-OCH2CH2-1-(4-하이드록시-4-(3-메톡시피롤-2-일)-피페라지닐]-벤질, 4-[-OCH2C(O)NH2]-벤질, 4-[-OCH2C(O)NH-3급-부틸]-벤질, 4-[-OCH2CH2-1-(4-하이드록시-4-페닐)-피페리디닐]-벤질, 4-[-NHSO2-CH=CH2]-벤질, 4-[-NHSO2-CH2CH2Cl]-벤질, 4-벤질-벤질, 4-[-OCH2C(O)피페리딘-1-일]벤질, 4-[-OCH2C(O)N(CH(CH3)2)2]벤질, 4-아미디노벤질, 4-아세트아미도벤질, 4-(N-메틸)아세트아미도벤질, 4-(-NHC(O)CH2NHC(O)NH-플루오레신)벤질, 4-(NHC(O)CH2CH(NH2)COOH, (1-톨루엔설포닐이미디졸-4-일)-메틸-, [(1-N,N-디메틸아미노설포닐)-이미디졸-4-일]메틸-, 4-(N-톨루엔설포닐-아미노)벤질 및 4-[N-메틸트리플루오로아세트아미도)페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제13항에 있어서, R6'이 2,4-디옥소-테트라하이드로푸란-3-일(3,4-에놀), 메톡시, 에톡시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, 사이클로펜톡시, 네오-펜톡시, 2-α-이소-프로필-4-β-메톡시사이클로헥속시, 2-β-이소프로필-4-β-메틸사이클로헥속시, -NH2, 벤질옥시, -NHCH2COOH, -NHCH2CH2COOH, -NH-아다만틸, -NHCH2CH2COOCH2CH3, -NHSO2-p-CH3-Φ, -NHOR8(여기서, R8은 수소, 메틸, 이소-프로필 또는 벤질이다), O-(N-숙신이미딜), -O-콜레스트-5-엔-3-β-일, -OCH2-OC(O)C(CH3)3, -O(CH2)zNHC(O)W[여기서, z는 1 또는 2이고, W는 피리드-3-일, N-메틸피리딜 및 N-메틸-1,4-디하이드로-피리드-3-일로 이루어진 그룹중에서 선택된다], -NR"C(O)-R'(여기서, R'는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이고 R"는 수소 또는 -CH2C(O)OCH2CH3이다)로 이루어진 그룹중에서 선택되는 방법.
- 제13항에 있어서, 화합물이,N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N-3급-부톡실카보닐글리실)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(글리실)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(카복시)프로피온아미도]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N-3급-부톡실카보닐-L-알라닐)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N-3급-부톡실카보닐-D-알라닐)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N-3급-부톡실카보닐-D-페닐알라닐)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-{2-[3-(플루오레세인)티오우레이도]아세트아미도}-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N-3급-부톡실카보닐글리실)아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-{2-[3-(3-메틸페닐)우레이도]아세트아미도}-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(Nα-3급-부톡실카보닐-Nε-카보벤질옥시-L-리실)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[γ-(α-벤질-Nα-카보벤질옥시-L-아스파르틸)아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(Nα-3급-부톡실카보닐-L-리실)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[γ-(L-아스파르틸)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-(4-아미노부티르아미도)-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[4-(N-3급-부톡실카보닐아미노)부티르아미도]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[4-(N-메틸아미노)부티르아미도]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[4-(N-3급-부톡실카보닐-N-메틸아미노)부티르아미도]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(O-벤질)-L-세릴)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[δ-(D,L-글루타밀)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N-3급-부톡실카보닐사르코실)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-4-[(N-3급-부톡실카보닐사르코실)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(사르코실)아미노]-L-페닐알라닌 에틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(사르코실)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-4-[(사르코실)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N,N-디메틸글리실)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-4-[(N,N-디메틸글리실)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-(α-카복시벤질옥시)-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(카복시)페닐]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(메톡시카보닐)페닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-{N-[2-(N-카보벤질옥시아미노)에틸]아미노}-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-{N-[2-(N-카보벤질옥시아미노)에틸]아미노}-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-{N-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필]-N-[트리플루오로메탄설포닐]아미노}-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-{N-[4-[(3급-부톡시카보닐)메톡시]벤질]아미노}-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-{N,N-디[4-(N,N-디메틸아미노)벤질]아미노}-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-{N-[(2-포르밀-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메틸]아미노}-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸-L-세리닐-4-[3-(N,N-디메틸아미노프로폭시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-4-[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(N-에틸-N-페닐아미노)에톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(N,N-디이소프로필아미노)에톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-사이클로헥실-2-(N-3급-부톡시카보닐아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(티오펜-2-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(5-클로로티오펜-2-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(N,N-디에틸아미노)에톡시]-L-페닐알라닌;N-(2,5-디클로로티오펜-3-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디에틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-3-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(티아졸-2-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N-메틸-N-벤질아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디에틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N-메틸-N-벤질아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(1-메틸이미다졸-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(2-메틸티아디아졸-5-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-티아프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(4-시아노벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(3,3-디메틸)프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌 에틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(2-아자비사이클로[3.2.2]옥탄-2-일)에톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(티아모르폴린-3-카보닐)-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(2-아자비사이클로[3.2.2]옥탄-2-일)에톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-D,L-페닐알라닐-4-[2-(사이클로펜틸)에티닐]-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-D,L-페닐알라닐-4-{2-[4-(페닐)페닐]에티닐}-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-D,L-페닐알라닐-4-[3-(톨루엔-4-설포닐옥시}프롭-1-이닐]-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-D,L-페닐알라닐-4-[3-(우레이도)프롭-1-이닐]-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-D,L-페닐알라닐-4-[3-(4-에톡시카보닐페녹시)프롭-1-이닐]-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-D,L-페닐알라닐-4-[2-(1-아미노사이클로헥스-1-일)에티닐]-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(페녹시)프롭-1-이닐]-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-4-[3-(페녹시)프롭-1-이닐]-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(메톡시)프롭-1-이닐]-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-4-[3-(메톡시)프롭-1-이닐]-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(4-에톡시카보닐페녹시)프롭-1-이닐]-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-4-[3-(4-에톡시카보닐페녹시)프롭-1-이닐]-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[4,4-디(메톡시카보닐)부트-1-이닐]-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-4-[4,4-디(메톡시카보닐)부트-1-이닐]-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-(4-아세트아미도-4-카복시부트-1-이닐)-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-4-(4-아세트아미도-4-카복시부트-1-이닐)-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-{3-[(4,5-디하이드로-4-옥소-5-페닐옥사졸-2-일)아미노]프롭-1-이닐}-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-4-{3-[(4,5-디하이드로-4-옥소-5-페닐옥사졸-2-일)아미노]프롭-1-이닐}-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(카복시)페녹시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-{2-[4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일]에톡시}-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-{3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]프로폭시}-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(1-3급-부톡시카보닐피페리딘-3-일)메톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(1-3급-부톡시카보닐피페리딘-3-일)메톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-{3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]프로폭시}-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(아제판-1-일)에톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(아제판-1-일)에톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-3-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-{2-[4-(3-메톡시티엔-2-일)-4-하이드록시피페리딘-1-일]에톡시}-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-3-(1-메틸피페리딘-4-옥시)-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-(1-메틸피페리딘-4-옥시)-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-4-(1-메틸피페리딘-4-옥시)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소티오모르폴린-3-카보닐)-4-(1-메틸피페리딘-4-옥시)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소티오모르폴린-3-카보닐)-4-(1-메틸피페리딘-4-옥시)-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-4-(1-메틸피페리딘-4-옥시)-L-페닐알라닌;N-(α-톨루엔설포닐)-L-프롤릴-4-(1-메틸피페리딘-4-옥시)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-N-(트리플루오로메탄설포닐)아미노-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-N-(트리플루오로메탄설포닐)아미노-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-N-(클로로메탄설포닐)아미노-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-N-(비닐설포닐)아미노-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-(N-트리플루오로메탄설포닐-N-이소부틸)아미노-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-N-(비닐설포닐)아미노-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N-벤질아미노카보닐)메톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(벤질옥시카보닐)메톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(벤질옥시카보닐)메톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(카복시)메톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(카복시)메톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(아미노카보닐)메톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N-3급-부틸아미노카보닐)메톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(4-페닐-4-하이드록시피페리딘-1-일)에톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(피페리딘-1-일카보닐)메톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N,N-디이소프로필아미노카보닐)메톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N,N-디이소프로필아미노카보닐)메톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-D,L-4-(아미디노)페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-D,L-4-(아미노카보닐)페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-(N-메틸아세트아미도)-L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-(N-메틸아세트아미도)-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-(N-메틸트리플루오로아세트아미도)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌 3급-부틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N-메틸피페리디녹시)-페닐알라닌 3급-부틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프로필-L-(4-메틸피페리디녹시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-(4-페닐)-L-페닐알라닌 3급-부틸 에스테르; 및N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-(4-페닐)-L-페닐알라닌, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및, 하나의 에스테르가 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, n-프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, n-부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, 2급-부틸 에스테르 및 3급-부틸 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 또 다른 에스테르로 치환되는 상기 에스테르 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제23항에 있어서, 화합물이 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N-3급-부톡실카보닐글리실)아미노]-L-페닐알라닌인 방법.
- 화합물이 VLA-4에 결합하는 조건에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료학적 유효량의 화학식 IA의 화합물 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물.화학식 IA상기식에서,R1은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R1과 R2는 R2에 결합되어 있는 질소원자 및 R1에 결합되어 있는 SO2그룹과 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,R3은 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R2가 R1과 함께 헤테로사이클릭 그룹을 형성하지 않는 경우, R2와 R3은 R2에 결합되어 있는 질소원자 및 R3에 결합되어 있는 탄소원자와 함께 헤테로사이클릭 그룹 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고,R5는 -(CH2)x-Ar-R5'{여기서, R5'은 (a) 치환된 알킬카보닐아미노[단, 치환된 알킬 잔기의 치환체 중 하나 이상은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 알케닐, 아미노, 아미디노, 알킬 아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 니트로, 할로겐, 하이드록실, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OSO2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서 R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 아릴아미노, 모노 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로사이클릭 아미노, 및 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체들을 갖는 비대칭 이치환된 아민, 및 Boc, Cbz 및 포르밀 등과 같은 통상적인 차단 그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알킬 그룹, 및 알킬/치환된 알킬 그룹(이때, 치환체는 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-치환된 사이클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로사이클릭, -SO2-치환된 헤테로사이클릭 또는 -SO2NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다], (b) 알콕시 잔기가 카복실 및 -COOR(여기서, R은 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 알콕시아릴, (c) 아릴 및 헤테로아릴, (d) -NR'R'[여기서, 각각의 R'은 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 하나 이상의 R'은 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭이며, 추가의 조건으로서, R'이 치환된 알킬인 경우, 치환된 알킬 잔기의 치환체 중 하나 이상은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 알케닐, 아미노, 아미디노, 알킬 아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 니트로, 할로겐, 하이드록실, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-치환된 알킬아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로사이클릭 아미노, 및 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체들을 갖는 비대칭 이치환된 아민, 및 Boc, Cbz 및 포르밀 등과 같은 통상적인 차단 그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알킬 그룹, 및 알킬/치환된 알킬 그룹(이때, 치환체는 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-치환된 사이클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로사이클릭, -SO2-치환된 헤테로사이클릭 또는 -SO2NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다], (e) -알콕시-NR"R"[여기서, 각각의 R"은 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 각각의 R"이 치환된 알킬인 경우, 치환된 알킬 잔기의 치환체 중 하나 이상은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 알케닐, 아미노, 아미디노, 알킬 아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 니트로, 할로겐, 하이드록실, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노 및 디-치환된 아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로사이클릭 아미노, 및 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체들을 갖는 비대칭 이치환된 아민, 및 Boc, Cbz 및 포르밀 등과 같은 통상적인 차단 그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알킬 그룹, 및 알킬/치환된 알킬 그룹(이때 치환체는 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-치환된 사이클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로사이클릭, -SO2-치환된 헤테로사이클릭 또는 -SO2NRR(여기서, R은 수소이거나 알킬이다)이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다], (f) 치환된 알케닐 또는 치환된 알키닐[단, 치환된 알케닐/알키닐 잔기의 치환체 중 하나 이상은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 치환된 알킬로 치환되는 경우, 치환된 알킬 잔기의 치환체 중 하나 이상은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 알케닐, 아미노, 아미디노, 알킬 아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 니트로, 할로겐, 하이드록실, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭, 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 아릴아미노, 모노 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로사이클릭 아미노, 및 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체들을 갖는 비대칭 이치환된 아민, 및 Boc, Cbz 및 포르밀 등과 같은 통상적인 차단 그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알킬 그룹, 또는 알킬/치환된 알킬 그룹(이때 치환체는 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-치환된 사이클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로사이클릭, -SO2-치환된 헤테로사이클릭 및 -SO2NRR(여기서, R은 수소이거나 알킬이다)이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다], (g) 치환된 아릴옥시와 치환된 헤테로아릴옥시[단, 치환된 아릴옥시/헤테로아릴옥시의 치환체 중의 하나 이상은 할로겐, 하이드록실, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 1,2-디옥시메틸렌, 1,2-디옥시에틸렌, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 알킬카보닐옥시, 아실, 알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, N-알킬 및 N,N-디알킬우레아를 제외한 치환체이다], (h) -알콕시-포화 헤테로사이클릭, -알콕시-치환된 포화 헤테로사이클릭, -치환된 알콕시-헤테로사이클릭 및 -치환된 알콕시-치환된 포화 헤테로사이클릭, (i) -O-헤테로사이클릭 및 -O-치환된 헤테로사이클릭, (j) 테트라졸릴, (k) -NR-SO2-치환된 알킬(여기서, R은 수소, 알킬 또는 아릴이고, 단 치환된 알킬설포닐아미노의 알킬 잔기의 치환체 중 하나 이상은 할로겐, 하이드록실, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 1,2-디옥시메틸렌, 1,2-디옥시에틸렌, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 알킬카보닐옥시, 아실, 알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, N-알킬 및 N,N-디알킬우레아를 제외한 치환체이다), (l) 알케닐설포닐아미노, 알키닐설포닐아미노, 치환된 알케닐설포닐아미노 및 치환된 알키닐설포닐아미노, (m) 치환된 알콕시(단 당해 치환된 알콕시의 알킬 잔기의 치환체는 알콕시-NR"R", 불포화 헤테로사이클릭, 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴 및, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 1,2-디옥시메틸렌, 1,2-디옥시에틸렌, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 알킬카보닐옥시, 아실, 알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, N-알킬 또는 N,N-디알킬우레아로 치환된 아릴/헤테로아릴은 포함하지 않는다), (n) 아미딘 및, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 일 내지 삼치환된 아미딘, (o) -C(O)NR'''R'''[여기서, 각각의 R'''은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단, 하나의 R'''이 불포화 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴이거나 할로겐, 하이드록실, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 1,2-디옥시메틸렌, 1,2-디옥시에틸렌, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 알킬카보닐옥시, 아실, 알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, N-알킬 또는 N,N-디알킬우레아로 치환된 아릴/헤테로아릴인 경우, 나머지 R'''은 알킬, 치환된 알킬(불포화 헤테로사이클릴 치환된-알킬은 제외함), 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭이다], (p) -NR12C(O)-R8(여기서, R8은 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R12는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭이다), (q) -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴 또는 -SO2-알킬, (r) -NR'C(O)NR9R9(여기서, R'은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각의 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), (s) -NR'C(O)OR9(여기서, R'은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R9는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), (t) -아미노카보닐-(N-포르밀헤테로사이클릴) 및 (u) -알킬-C(O)NH-헤테로사이클릴 및 -알킬-C(O)NH-치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Ar은 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, x는 1 내지 4의 정수이다}이고,R6'은 하이드록시, 2,4-디옥소-테트라하이드로푸란-3-일(3,4-에놀), 아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, -O-(N-숙신이미딜), -NH-아다만틸, -O-콜레스트-5-엔-3-β-일, -NHOY(여기서, Y는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이다), -NH(CH2)pCOOY(여기서, p는 1 내지 8의 정수이고, Y는 위에서 정의한 바와 같다), -OCH2NR9R10[여기서, R9는 -C(O)-아릴 및 -C(O)-치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R10은 수소 및 -CH2COOR11(여기서, R11은 알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다] 및 -NHSO2Z(여기서, Z은 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,Q는 -C(X)NR7-(여기서, R7은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X는 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이고;단 R1이 p-CH3-Φ이고, R6은 메톡시이고, Q가 -C(O)NH-이고, R2및 R3이 결합하여 피롤리디닐 그룹을 형성하는 경우, R5는 p-[-OCH2CH2N(C2H5)2]-벤질, p-[-OCH2CH2N(이소프로필)2]-벤질-, p-[-OCH2CH2-1-피롤리디닐)-벤질-, p-[-OCH2CH2-1-(4-피리미디닐)피페라지닐]-벤질-, p-[-OCH2CH2-N-모르폴리닐)]-벤질, 또는 p-[-OCH2CH2-N-피페리디닐)]-벤질-이 아니다.
- 제13항에 있어서, R1이 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
- 제26항에 있어서, R1이 4-메틸페닐, 메틸, 벤질, n-부틸, 4-클로로페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-메톡시페닐, 페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2-(메톡시카보닐)페닐, 2-카복시페닐, 3,5-디클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-(CH3C(O)NH-)페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-시아노페닐, 이소프로필, 3,5-디-(트리플루오로메틸)페닐, 4-3급-부틸페닐, 4-3급-부톡시페닐, 4-니트로페닐, 2-티에닐, 1-N-메틸-3-메틸-5-클로로피라졸-4-일, 펜에틸, 1-N-메틸이미다졸-4-일, 4-브로모페닐, 4-아미디노페닐, 4-메틸아미디노페닐, 4-[CH3SC(=NH)]페닐, 5-클로로-2-티에닐, 2,5-디클로로-4-티에닐, 1-N-메틸-4-피라졸릴, 2-티아졸릴, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 4-[H2NC(S)]페닐, 4-아미노페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 피리딘-3-일, 피리미딘-2-일, 4-(3'-디메틸아미노-n-프로폭시)-페닐 및 1-메틸피라졸-4-일로 이루어진 그룹중에서 선택되는 약제학적 조성물.
- 제25항에 있어서, R2가 수소, 메틸, 페닐, 벤질, -(CH2)2-2-티에닐 및 -(CH2)2-Φ로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
- 제25항에 있어서, R1및 R2가 R2에 결합한 질소원자와 R1에 결합한 SO2그룹과 함께 헤테로사이클릭 그룹 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성하는 약제학적 조성물.
- 제25항에 있어서, R2및 R3가 R2치환체에 결합한 질소원자와 R3치환체에 결합한 탄소와 함께 헤테로사이클릭 그룹 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성하는 약제학적 조성물.
- 제25항에 있어서, R3이 메틸, 페닐, 벤질, 디페닐메틸, -CH2CH2-COOH, -CH2-COOH, 2-아미도에틸, 이소-부틸, 3급-부틸, -CH2O-벤질 및 하이드록시메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
- 제25항에 있어서, Q가 -C(O)NH- 또는 -C(S)NH-인 약제학적 조성물.
- 제25항에 있어서, R5가 4-[NH2CH2C(O)NH-]벤질, 4-[HOOCCH2CH2C(O)NH-]벤질, 4-[-NHC(O)CH2NHBoc]벤질, 4-[-NHC(O)CH(CH3)NHBoc]벤질, 4-[-NHC(O)CH(CH2Φ)NHBoc]벤질, 4-[-NHC(O)CH2NHC(O)NH-3'-메틸페닐]벤질, 4-[-NHC(O)CH(NHBoc)(CH2)4NHCbz]벤질, 4-[-NHC(O)CH2CH(C(O)OCH2Φ)-NHCbz]벤질, 4-Φ-벤질, 4-[-NHC(O)CH(CH2CH2CH2CH2NH2)NHBoc]벤질, 4-[H2NCH2CH2CH2C(O)NH-]벤질, 4-(BocHNCH2CH2CH2C(O)NH-)벤질, 4-[ΦCH2OCH2(BocHN)CHC(O)NH-]벤질, 4-[CH3NHCH2CH2CH2C(O)NH-]벤질, 4-(N-메틸피페리딘-4-옥시)-벤질, 4-[CH3N(Boc)CH2CH2CH2C(O)NH-]벤질, 4-[ΦCH2OCH2(H2N)CHC(O)NH-]벤질, 4-[HO(O)C(Cbz-NH)CHCH2CH2-C(O)NH-]벤질, 4-[ΦCH2O(O)C(Cbz-NH)CHCH2CH2-C(O)NH-]벤질, 4-[OH(O)C(NH2)CHCH2CH2-C(O)NH-]벤질, 4-[CH3(N-Boc)NCH2C(O)NH-]벤질, 4-[CH3NHCH2C(O)NH-]벤질, 4-[(CH3)2NCH2C(O)NH-]벤질, 4-[-O-CH(COOH)Φ]벤질, 4-[2-카복시페닐-]-벤질, 4-[2-카복실메틸페닐-]-벤질, 4-[ΦCH2OC(O)NHCH2CH2NH-]벤질, 4-N[-(SO2)CH3]-CH2CH2CH2N(CH3)2]벤질, 4-3급-부틸-O(O)CCH2-O-벤질NH]벤질, 4-[N,N-디(4-N,N-디메틸아미노)벤질)아미노]벤질, 4-(2-포르밀-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일-CH2NH)벤질, 4-[-OCH2CH2-1'-(4'-피리미디닐)-피페라지닐]-벤질, 4-[-OCH2CH2-(1'-피페리디닐)]-벤질, 4-[-OCH2CH2-(1'-피롤리디닐)]-벤질, 4-[-OCH2CH2CH2-(1'-피페리디닐)]-벤질, 4-[(CH3)2NCH2CH2CH2-O-]벤질, 4-[(CH3)2NCH2CH2-O-]-벤질, 4-[-OCH2CH2CH2-(1'-(4'-메틸피페라지닐))]-벤질, 4-[-OCH2CH2CH2-4-(3'-클로로페닐)-피페라진-1-일]-벤질, 4-[-OCH2CH2N(Φ)CH2CH3]-벤질, 4-[-OCH2-3'-(N-Boc)-피페리디닐]-벤질, 4-[-O-(3-(N-Boc)-피페리디닐]벤질, 3-[-O-(N-메틸피페리딘-4-일]벤질, 4-[-O-(N-메틸피페리딘-4-일]벤질, 4-[디-이소-프로필아미노-CH2CH2O-]-벤질, 4-[N-3-메틸부틸-N-트리플루오로메탄설포닐)아미노]벤질, 4-[-OCH2CH2-(N-모르폴리닐)]-벤질, 4-[-OCH2CH(NHBoc)CH2사이클로헥실]-벤질, 4-[-OCH2CH2-(N-피페리디닐)]-벤질, 4-[-OCH2CH2CH2-(4-m-클로로페닐)-피페라진-1-일]-벤질, 4-[-OCH2CH2-(N-호모피페리디닐)-벤질, 4-[-OCH2CH2N(벤질)2]-벤질, 3-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]-벤질, 4-[-OCH2CH2N(C2H5)2]-벤질, 4-[-OCH2CH2CH2N(C2H5)2]-벤질, 4-[-OCH2CH2N(C2H5)2]-벤질, 4-[-OCH2CH2CH2N(CH3)벤질]-벤질, 4-[2-(2-아자비사이클로[3.2.2]옥탄-2-일)에틸-O-]벤질, [사이클로펜틸아세틸에닐]-벤질, 4-[-C≡C-Φ-4'Φ]-벤질, 4-[-C≡C-CH2-O-S(O)2-4'-CH3-Φ]-벤질, 4-[-C≡C-CH2NHC(O)NH2]-벤질, 4-[-C≡C-CH2-O-(4'-COOCH2CH3)Φ]-벤질, 4-[-C≡C-CH(NH2)-사이클로헥실]-벤질, 4-[-C≡C-CH2-O-페닐]-벤질, 4-[-C≡C-CH2OCH3]-벤질, 4-[-C≡C-CH2-O-(4'-C(O)OC2H5)페닐]-벤질, 4-[-C≡C-CH2CH(C(O)OCH3)2]-벤질, 4-[-C≡C-CH2CH(NHC(O)CH3)C(O)OH]-벤질, 4-[-C≡C-CH2NH-(4,5-디하이드로-4-옥소-5-페닐-옥사졸-2-일)]-벤질, 4-[-OCH2CH2CH2-(N-모르폴리노)]-벤질, 4-[-OCH2COOH]-벤질, 4-[-OCH2COO-3급-부틸]-벤질, 4-[-N(SO2CH3)(CH2)3-N(CH3)2]-벤질, 4-[-NHS(O)2CF3]-벤질, 4-[-C(=NH)NH2]-벤질, 4-[-NHSO2-CH2Cl]-벤질, 4-[-OCH2C(O)NH-벤질]-벤질, 4-[-OCH2C(O)O-벤질]-벤질, 4-[-OCH2C(O)OH]-벤질, 4-[-OCH2CH2-1-(4-하이드록시-4-(3-메톡시피롤-2-일)-피페라지닐]-벤질, 4-[-OCH2C(O)NH2]-벤질, 4-[-OCH2C(O)NH-3급-부틸]-벤질, 4-[-OCH2CH2-1-(4-하이드록시-4-페닐)-피페리디닐]-벤질, 4-[-NHSO2-CH=CH2]-벤질, 4-[-NHSO2-CH2CH2Cl]-벤질, 4-벤질-벤질, 4-[-OCH2C(O)피페리딘-1-일]벤질, 4-[-OCH2C(O)N(CH(CH3)2)2]벤질, 4-아미디노벤질, 4-아세트아미도벤질, 4-(N-메틸)아세트아미도벤질, 4-(-NHC(O)CH2NHC(O)NH-플루오레신)벤질, 4-(NHC(O)CH2CH(NH2)COOH, (1-톨루엔설포닐이미디졸-4-일)-메틸-, [(1-N,N-디메틸아미노설포닐)-이미디졸-4-일]메틸-, 4-(N-톨루엔설포닐-아미노)벤질 및 4-[N-메틸트리플루오로아세트아미도)페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
- 제25항에 있어서, R6'이 2,4-디옥소-테트라하이드로푸란-3-일(3,4-에놀), 메톡시, 에톡시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, 사이클로펜톡시, 네오-펜톡시, 2-α-이소-프로필-4-β-메톡시사이클로헥속시, 2-β-이소프로필-4-β-메틸사이클로헥속시, -NH2, 벤질옥시, -NHCH2COOH, -NHCH2CH2COOH, -NH-아다만틸, -NHCH2CH2COOCH2CH3, -NHSO2-p-CH3-Φ, -NHOR8(여기서, R8은 수소, 메틸, 이소-프로필 또는 벤질이다), O-(N-숙신이미딜), -O-콜레스트-5-엔-3-β-일, -OCH2-OC(O)C(CH3)3, -O(CH2)zNHC(O)W[여기서, z는 1 또는 2이고, W는 피리드-3-일, N-메틸피리딜 및 N-메틸-1,4-디하이드로-피리드-3-일로 이루어진 그룹중에서 선택된다], -NR"C(O)-R'(여기서, R'는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이고 R"는 수소 또는 -CH2C(O)OCH2CH3이다)로 이루어진 그룹중에서 선택되는 약제학적 조성물.
- 제25항에 있어서, 화합물이,N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N-3급-부톡실-카보닐글리실)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(글리실)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(카복시)프로피온아미도]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N-3급-부톡실카보닐-L-알라닐)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N-3급-부톡실카보닐-D-알라닐)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N-3급-부톡실카보닐-D-페닐알라닐)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-{2-[3-(플루오레세인)티오우레이도]아세트아미도}-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N-3급-부톡실카보닐글리실)아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-{2-[3-(3-메틸페닐)우레이도]아세트아미도}-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(Nα-3급-부톡실카보닐-Nε-카보벤질옥시-L-리실)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[γ-(α-벤질-Nα-카보벤질옥시-L-아스파르틸)아미노]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(Nα-3급-부톡실카보닐-L-리실)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[γ-(L-아스파르틸)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-(4-아미노부티르아미도)-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[4-(N-3급-부톡실카보닐아미노)부티르아미도]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[4-(N-메틸아미노)부티르아미도]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[4-(N-3급-부톡실카보닐-N-메틸아미노)부티르아미도]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(O-벤질)-L-세릴)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[δ-(D,L-글루타밀)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N-3급-부톡실카보닐사르코실)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-4-[(N-3급-부톡실카보닐사르코실)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(사르코실)아미노]-L-페닐알라닌 에틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(사르코실)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-4-[(사르코실)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N,N-디메틸글리실)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-4-[(N,N-디메틸글리실)아미노]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-(α-카복시벤질옥시)-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(카복시)페닐]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(메톡시카보닐)페닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-{N-[2-(N-카보벤질옥시아미노)에틸]아미노}-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-{N-[2-(N-카보벤질옥시아미노)에틸]아미노}-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-{N-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필]-N-[트리플루오로메탄설포닐]아미노}-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-{N-[4-[(3급-부톡시카보닐)메톡시]벤질]아미노}-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-{N,N-디[4-(N,N-디메틸아미노)벤질]아미노}-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-{N-[(2-포르밀-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메틸]아미노}-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸-L-세리닐-4-[3-(N,N-디메틸아미노프로폭시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-4-[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(N-에틸-N-페닐아미노)에톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(N,N-디이소프로필아미노)에톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-사이클로헥실-2-(N-3급-부톡시카보닐아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(티오펜-2-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(5-클로로티오펜-2-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(N,N-디에틸아미노)에톡시]-L-페닐알라닌;N-(2,5-디클로로티오펜-3-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디에틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-3-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(티아졸-2-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N-메틸-N-벤질아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디에틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N-메틸-N-벤질아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(1-메틸이미다졸-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(2-메틸티아디아졸-5-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-티아프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(4-시아노벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(3,3-디메틸)프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌 에틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(2-아자비사이클로[3.2.2]옥탄-2-일)에톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(티아모르폴린-3-카보닐)-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(2-아자비사이클로[3.2.2]옥탄-2-일)에톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-D,L-페닐알라닐-4-[2-(사이클로펜틸)에티닐]-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-D,L-페닐알라닐-4-{2-[4-(페닐)페닐]에티닐}-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-D,L-페닐알라닐-4-[3-(톨루엔-4-설포닐옥시}프롭-1-이닐]-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-D,L-페닐알라닐-4-[3-(우레이도)프롭-1-이닐]-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-D,L-페닐알라닐-4-[3-(4-에톡시카보닐페녹시)프롭-1-이닐]-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-D,L-페닐알라닐-4-[2-(1-아미노사이클로헥스-1-일)에티닐]-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(페녹시)프롭-1-이닐]-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-4-[3-(페녹시)프롭-1-이닐]-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(메톡시)프롭-1-이닐]-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-4-[3-(메톡시)프롭-1-이닐]-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(4-에톡시카보닐페녹시)프롭-1-이닐]-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-4-[3-(4-에톡시카보닐페녹시)프롭-1-이닐]-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[4,4-디(메톡시카보닐)부트-1-이닐]-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-4-[4,4-디(메톡시카보닐)부트-1-이닐]-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-(4-아세트아미도-4-카복시부트-1-이닐)-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-4-(4-아세트아미도-4-카복시부트-1-이닐)-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-{3-[(4,5-디하이드로-4-옥소-5-페닐옥사졸-2-일)아미노]프롭-1-이닐}-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-4-{3-[(4,5-디하이드로-4-옥소-5-페닐옥사졸-2-일)아미노]프롭-1-이닐}-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(카복시)페녹시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-{2-[4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일]에톡시}-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-{3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]프로폭시}-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(1-3급-부톡시카보닐피페리딘-3-일)메톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(1-3급-부톡시카보닐피페리딘-3-일)메톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-{3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]프로폭시}-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(아제판-1-일)에톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(아제판-1-일)에톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-3-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-{2-[4-(3-메톡시티엔-2-일)-4-하이드록시피페리딘-1-일]에톡시}-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-3-(1-메틸피페리딘-4-옥시)-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-(1-메틸피페리딘-4-옥시)-D,L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-4-(1-메틸피페리딘-4-옥시)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소티오모르폴린-3-카보닐)-4-(1-메틸피페리딘-4-옥시)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소티오모르폴린-3-카보닐)-4-(1-메틸피페리딘-4-옥시)-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-4-(1-메틸피페리딘-4-옥시)-L-페닐알라닌;N-(α-톨루엔설포닐)-L-프롤릴-4-(1-메틸피페리딘-4-옥시)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-N-(트리플루오로메탄설포닐)아미노-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-N-(트리플루오로메탄설포닐)아미노-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-N-(클로로메탄설포닐)아미노-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-N-(비닐설포닐)아미노-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-(N-트리플루오로메탄설포닐-N-이소부틸)아미노-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-N-(비닐설포닐)아미노-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N-벤질아미노카보닐)메톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(벤질옥시카보닐)메톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(벤질옥시카보닐)메톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(카복시)메톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(카복시)메톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(아미노카보닐)메톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N-3급-부틸아미노카보닐)메톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[2-(4-페닐-4-하이드록시피페리딘-1-일)에톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(피페리딘-1-일카보닐)메톡시]-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N,N-디이소프로필아미노카보닐)메톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-[(N,N-디이소프로필아미노카보닐)메톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-D,L-4-(아미디노)페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-D,L-4-(아미노카보닐)페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-(N-메틸아세트아미도)-L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-(N-메틸아세트아미도)-L-페닐알라닌;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-(N-메틸트리플루오로아세트아미도)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]-L-페닐알라닌 3급-부틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N-메틸피페리디녹시)-페닐알라닌 3급-부틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프로필-L-(4-메틸피페리디녹시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르;N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-(4-페닐)-L-페닐알라닌 3급-부틸 에스테르; 및N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-(4-페닐)-L-페닐알라닌, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나의 에스테르가 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, n-프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, n-부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, 2급-부틸 에스테르 및 3급-부틸 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 또 다른 에스테르로 치환되는 에스테르 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
- 제25항의 약제학적 조성물을 환자에게 투여함을 포함하여 VLA-4에 의해 매개되는 염증질환을 치료하는 방법.
- 제36항에 있어서, 염증질환이 천식, 알쯔하이머 질환, 아테롬성 경화증, AIDS 치매, 당뇨병(급성 연소성 당뇨병 포함), 염증성 장 질환(궤양성 대장염 및 크론 질환을 포함), 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 조직 이식, 종양 전이, 수막염, 뇌염, 발작 및 기타 대뇌 손상, 신장염, 망막염, 아토피성 피부염, 건선, 심근 허혈 및 성인 호흡 곤란 증후군에서 나타나는 것과 같은 급성 백혈구 매개된 폐 손상으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 방법.
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