CN1042712A - β-内酰胺抗菌素水合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了抗菌素7β-[2′-(R)-2′-苯基-2′-氨基乙酰氨基]-3-氯-3-(1-卡巴去硫头孢)-4-羧酸(“LY163892”)的结晶二水合物和三水合物，这些水合物具抗菌活性，是相应于LY163892单水合物的有用中间体。
Description
本发明涉及β-内酰胺抗菌素的新颖水合物，更具体地说，涉及1-卡巴头孢菌素的新颖结晶二水合物和三水合物。
式（Ⅰ）的β-内酰胺抗菌素是一种有效的口服活性剂。例如，J.Hashimoto等人在1982年6月15日授予的美国专利№.4，335，211中对该抗菌素作了描述。为简便起见，用序列号LY163892表示式Ⅰ化合物，其通式为：
本发明针对LY163892的结晶二水合物和三水合物。这两种水合物是母体化合物的理想药用水合物。
此外，LY163892二水合物和三水合物是合成LY163892单水合物时惯用的中间体。LY163892单水合物是母体化合物的理想药用形式，在很宽的湿度范围和其它生产条件下，它具有优异的稳定性和成批加工特性。C.Pasini在1987年10月6日提交的标题为“新β-内酰胺抗菌素单水合物”的美国专利申请序列№.07/105，766中对LY163892单水合物作了进一步描述。
本发明的一个方面是针对LY163892的结晶二水合物，其结构式如下文式Ⅰ所示。更具体地说，本发明针对具有以下表1所列X射线粉末衍射图形的LY163892二水合物。本发明的另一方面针对结晶LY163892二水合物的药物配方。
本发明的又一方面是LY163892的结晶三水合物，其优选实例是具有以下表Ⅱ所示X射线粉末衍射图形的结晶三水合物。本发明还包括结晶三水合物的药物配方。
本发明针对式Ⅰ抗菌素化合物的结晶二水合物和三水合物：
式Ⅰ中抗菌素的2′位碳具有“R”绝对构型。此外，式Ⅰ化合物也可呈两性离子形式，本发明的多个方面也包括这种形式。为简便起见，分别将式Ⅰ化合物称为“LY163892”，将本发明化合物称为“LY163892二水合物”或“LY163892三水合物”，或更简单地称之为“二水合物”或“三水合物”。
二水合物是一种白色微晶固体。本发明二水合物的优选实例是结晶二水合物，其特征在于表Ⅰ所示的X射线粉末衍射图形：
表Ⅰ
二水合物晶体图形
d I/I1
16.35 1.00
9.82 .05
9.50 .05
8.18 .90
6.46 .01
6.32 .04
5.40 .02
4.72 .11
4.48 .04
4.07 .19
3.88 .02
3.78 .07
3.60 .08
3.45 .04
3.31 .01
3.24 .05
3.10 .02
2.99 .05
2.92 .05
表1的衍射图形是借助于波长λ＝1.5418 
的镍滤铜辐射（Cu：Ni）获得的。“d”栏表示晶面间距，以埃计，“I/I1”栏表示相对强度。
本发明还涉及LY163892二水合物的药物配方。本发明的优选实例包括含有结晶二水合物（其特征如表Ⅰ的晶体图形所示）的药物配方。
LY163892三水合物也是一种白色微晶固体。本发明的LY163892三水合物的优选实例是以表ⅡX射线粉末衍射图形为特征的结晶三水合物：
表Ⅱ
三水合物晶体图形
d I/I1
11.94 1.00
7.94 .15
5.94 .05
5.27 .03
4.67 .02
3.95 .18
3.63 .03
3.34 .03
3.07 .03
按照与收集表1数据时所采用的同一仪器参数采集了表ⅡX射线数据。
本发明还包括LY163892三水合物的药物配方。本发明的这一优选实例包括含有以表Ⅱ晶体图形为特征的结晶三水合物的药物配方。
二水合物和三水合物可从LY163892的各种形式（例如：脱水物、DMF溶剂化物或DMF溶剂化物-水合物的各种混合物）制得。在以下实验部分将讨论这类起始原料的合成。用于二水合物的优选起始原料为单（DMF）溶剂化物，而用于三水合物的优选起始原料为LY163892的双（DMF）溶剂化物、脱水或乙醇溶剂化物。
在制备二水合物时，（例如）将DMF溶剂化物起始原料混悬于水。通过将混悬液酸化制成溶液，例如，加浓盐酸，直至溶液形成。通过加一当量或一当量以上（与起始原料比较）EDTA钠，可使酸化溶液稳定。在5℃至50℃、最好是10℃～15℃的温度下，将溶液进一步酸化，使PH约达0.5至1.5，然后用LY163892二水合物任意接种，搅拌诱发结晶（通常约三十分钟），通过加碱（例如三乙胺）将PH向上调至3.5至4.0左右，以完成结晶。利用惯用过滤工艺收集二水合物结晶，在室温下晾干。另一方面，可将滤饼与水一同搅拌，再度过滤，回收，用乙腈洗涤。晾干后，得到结晶二水合物。
按类似于制备二水合物的步骤制备三水合物。（例如）将LY163892DMF溶剂化物、最好是双（DMF）溶剂化物混悬于水中，将混悬液温热至约50℃，用浓盐酸将混悬液酸化（例如，至PH1.57），搅拌形成溶液（一般约三十分钟）。可添加诸如EDTA钠之类的稳定剂。将溶液过滤，先用结晶LY163892单水合物先对滤液接种，并酸化（例如，加浓盐酸使PH达2.1），以诱发结晶。对所得混悬液进行搅拌（一般为三十分钟），用碱（例如三乙胺）处理混悬液，使PH升至单水合物的等电点（节PH4.8-4.9），从而提高结晶单水合物的收率。过滤收集由此形成的单水合物粗品，将滤液与等体积乙腈混合。将（形成的）混悬液搅拌一小时，过滤。用乙腈洗涤滤饼，风干得到结晶三水合物。另一方面，（最好）将双（DMF）溶剂化物混悬于水中，用EDTA钠使之稳定，并将溶液温热至50℃左右。（例如）用碳酸氢钠饱和水溶液使混悬液PH升高（达8.6左右）形成溶液。搅拌溶液并中和（约达PH7.6）诱发结晶。一般用浓盐酸使混悬液酸化至等电点（约PH4.6），从而完成结晶。过滤收集结晶，风干得到结晶三水合物。
如上所述，LY163892二水合物和LY163892三水合物也可用作LY163892单水合物的中间体。将上述两种起始原料混悬于水中可制备单水合物。最常用的步骤是通过加最低量的酸〔通常为6N（或更稀）的酸〕形成起始原料溶液。另一方面，通过加最低量的碱形成起始原料溶液（例如，加最低量的氢氧化钠，使PH达7.6左右）。
与溶液的形成无关，通过缓慢地将起始原料溶液的PH调至大约4、最好是4.8，进而诱发结晶。例如，若加酸形成溶液，则最好使溶液温度升至约50℃，并逐渐加三乙胺（或氢氧化钠）至溶液中，直至PH约为4.8。对逐渐形成的混悬液进行搅拌，并在加碱期间使温度维持在大约50℃。最好在加碱初期用少量结晶单水合物接种溶液。例如，通常当溶液PH约为1.8时进行接种。若通过加碱形成起始原料溶液，则通过加酸（最好是2N盐酸）使PH逐渐达到约4。较为理想的是，利用盐酸形成起始原料，用三乙胺将溶液的PH调至4.8诱发结晶。
将起始原料溶液的PH调至4，通过惯用过滤工艺（例如用瓷漏斗减压过滤）分离由此形成的混悬液。对收集的结晶进行洗涤，使之于环境温度下风干。另一方面，将温热的，经调整过PH的混悬液（50℃）冷却至大约20℃，搅拌，过滤（例如经瓷漏斗过滤），用惯用装置（例如洁净烘箱）于30℃下将收集的固体干燥24至48小时。
如上所述，本发明还涉及式Ⅰ二水合物和三水合物抗菌化合物的药用组合物。这类药用组合物特别用于控制温血动物中的革兰阳性和革兰阴性细菌感染。该组合物包含适宜的赋形剂和治疗上有效量的式Ⅰ二水合物和三水合物抗菌化合物。
就口服用组合物（例如片剂、和胶囊剂）而言，“适宜的赋形剂”指的是普通赋形剂，例如：结合剂，例如糖浆、***胶、明胶、山梨醇、西黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷（吡咯烷酮）、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、蔗糖和淀粉;填充剂和载体，如玉米淀粉、明胶、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸二钙、氯化钠、藻酸;崩解剂，例如croscarmellose钠、微晶纤维素、玉米淀粉、淀粉羟基乙酸钠、藻酸和可变湿润剂（例如十二烷基硫酸钠）;润滑剂，例如硬脂酸镁和其它金属硬脂酸盐、硬脂酸、硅流体、滑石粉、蜡、油和胶体硅。还可使用调味剂，例如薄荷、冬青油、樱桃调味剂等。最好加着色剂，使制成的制剂更具美感，或便于区别产品。可采用专业上公知的方法对片剂包衣。
本发明的药用组合物也可呈口服液体制剂的形式，它可以是：a）含水或油状混悬液、溶液、乳剂或糖浆剂，或b）使用前需用水或其它适宜赋形剂重新配制的干性粉剂。当与这类口服液体制剂一起使用时，“适宜的赋形剂”指的是惯用添加剂，例如：混悬剂，例如***胶、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠（Avicel 
）、Xantham胶或淀粉;增甜剂，如蔗糖、糖浆剂、葡萄糖、糖精、山梨醇;湿润剂，如十二烷基硫酸钠、硅油、各种Pluronics 
表面活性剂、或甘油;防腐剂，例如甲基、丙基或对羟基苯甲酸丁酯、或山梨酸;染料、调味剂和盐，如氯化钠、柠檬酸、冬青油或柠檬酸钠;以及水、油和酯，如杏仁油、分馏椰子油、氢化蓖麻油、卵磷脂、硬脂酸铝等。
还可将LY163892结晶二水合物和三水合物配制成以灭菌药瓶、含隔片小孔的无菌塑料囊袋或无菌密封安瓿等形式包装的单位剂型。每单位剂量本发明结晶水合物化合物的量为100毫克左右。该化合物的优选用量为每单位剂量含200至500毫克左右。
可用“适宜的赋形剂”（例如蔬水性或亲水性基质）配制局部药用组合物。这类基质包括油膏、乳膏或洗液。
可将抗菌化合物水合物的兽药药用组合物混在饲料或饮用水中供生畜服用。另外，可将化合物与“适宜的赋形剂”（例如缓慢或快速释放基质）一起配制成乳内制剂。
式Ⅰ抗菌化合物水合物的“治疗上有效量”为2.5mg至70mg化合物/kg体重。对成人而言，这一有效剂量为每天200毫克至7克。
在用本发明水合物治疗过程中，可按日单剂量或日多剂量施用所择选的水合物。治疗时间表可能要求持久（如：数天或两至三周）的用药。所用剂量将取决于下述因素，例如感染的性质和严重程度、病人年令和总的健康状况、病人和微生物对式Ⅰ水合物的耐药能力。
本发明还提供了制备式（Ⅰ）化合物结晶二水合物的方法，式（Ⅰ）为：
该方法的特征在于：将式（Ⅰ）化合物的单或双N，N-二甲基甲酰胺溶剂化物溶于水中，将PH调至3.6，继之以过滤、并于室温下风干。
本发明还提供了制备式（Ⅰ）化合物结晶三水合物的方法，式Ⅰ为
该方法的特征在于：将式（Ⅰ）化合物的单或双N，N′-二甲基甲酰胺溶剂化物溶解水中，将PH调至4.8至4.9左右，除去由此形成的单水合物，加乙腈，继之以过滤，风干，得到所述三水合物。
在以下实施例中，分别将二甲基甲酰胺、核磁共振光谱、质谱、红外光谱简写为DMF、NMR、MS和IR。
就NMR光谱而言，采用以下缩写词：“S”-单重线，“d”-双重线，“t”-三重线，“p”-四重线，“m”-多重线。
在General Electric QE-300MHz仪上获得NMR光谱。以ppm值表示化学位移。
步骤1
LY163892单（DMF）的合成
将大约10滴三甲基甲硅烷基氯加到30g（0.126mol）7β-氨基-3-氯-3-（1-卡巴-去硫头孢）-4-羧酸的500ml含0.03%水的DMF液中，随后加32.85g N，N′-双（三甲基甲硅烷基）脲。于室温下将反应混合物搅拌90分钟，并使之冷却至-50℃左右。先后将10.8ml吡啶和27.07g（0.1315mol）2-（R）-2-苯基-2-氨基乙酰氯盐酸盐加到混合物中。于-35℃下将混合物搅拌1小时左右，并使之冷却至-50℃。将7.32ml甲醇-30ml DMF的溶液加到混合物中后，于0℃下搅拌40分钟，并加54ml水。在下一个30分钟内，使混合物温热至大约15℃，逐渐加三乙胺，直至混合物的PH达到3.2左右。将滤液温热至大约50℃。加三乙胺，直至PH达4.6，使混合物于室温下静置1小时，然后在大约40℃下搅拌，加DMF∶三乙胺（1∶1，V∶V）的混合物，直至PH为5.9左右。将混合物冷却至25℃，搅拌20分钟。将500ml乙腈加到混合物中，并搅拌30分钟，过滤，在30℃的烘箱内将沉淀固体干燥，直至固体达到恒重，从而得到LY163892单（DMF）。
（300 MHz，D2O/DCl）：8.18 ppm（s，1H）;7.79（s，1H）;
（d，J＝4.8Hz，1H）;5.51（s，1H）;4.21（d of t，1H）; 
.8（s，3H）;3.12（s，3H）;2.84（m，2H）;1.95（m，1H）;1.58（m，1H）.
13C-NMR（75.48 MHz D2O/DCl）：21.99，31.85，32.27，37.77，53.47，57.37，58.57，123.5，128.9，130.6，131.4，132.5，133.8，164.4 165.7，166.3，169.9ppm.
IR（KBr压片）：2950-3620cm-1（m，宽峰）1772.7，1691.7，1658.9，1598，1566，1409，1389，1378，1349，1325（所有信号强度均为中等至强）。
[α]20 D＝+17.85°，C＝1.02在0.1 N HCl中。
MS＝350，352
步骤2
LY163892双（DMF）的合成
充氮、搅拌下，将粉状的2-（R）-2-苯基-2-〔（（Z）-甲基丁-2-烯-3-羧酸）氨基〕乙酸钠（4.59g，16.92mmol）滤入含75ml DMF的250ml圆底烧瓶中。接着，将22μl甲磺酸加到反应混合物中，并冷却至大约-45℃。将47.6μl二甲基苯胺加到混合物中，随后加1.53g（1.25ml，16.15mmol）氯甲酸甲酯。在-45℃下将反应混合物搅拌约50分钟。将25ml DMF和5.41g（15.38mmol）7β-氨基-3-氯-3-（1-卡巴-1-去硫头孢）-4-羧酸（4-硝基苯基）甲酯滴加到反应混合物中。将混合物搅拌两小时，并温热至大约0℃，反应45分钟。将反应混合物温度维持在5℃至10℃，同时，将6.89ml水、12.32ml浓盐酸、3.55g锌粉和8.93ml浓盐酸加到反应混合物中，将混合物于室温下搅拌约5小时，用三乙胺将PH调至2.35。对混合物过滤，再次用三乙胺将PH调至4.6。将混合物搅拌45分钟，用三乙胺将PH升至7.5。将混合物再搅拌15分钟。减压过滤收集沉淀固体，用30ml DMF∶水（9∶1，V∶V）洗涤。将固体减压干燥约10小时，得到4.8g LY163892的双（DMF）溶剂化物。
将所得产物混悬于40ml DMF∶水（9∶1，V∶V）中，以进一步提纯之。将溶液冷却至10℃，用浓盐酸将PH调至1.7。对混合物过滤，用三乙胺使PH升至5.6。减压过滤收集沉淀固体，用DMF∶水（9∶1，V∶V）洗涤，于26℃减压干燥，得到3.72g双（DMF）LY163892。
H-NMR（300 MHz，D2O/DCl）：8.18 ppm（s，2H）;7.79（s，1H）;5.65（d，1H）;5.51（s，1H）;4.21（d of t，1H）;3.28（s，6H）;3.12（s，6H）;2.84（m，2H）;1.95（m，1H）;1.58（m，1H）.
IR（KBr压片）：1772.7 cm-1，1691.7，1659.9，1599.1，1566.3，1407.2，1389.8，1378.2，1349.3，1325.2（所有信号强度均为中等至强）。
[α]20 D＝+12.68°，C＝0.35在0.01 N HCl中。
MS＝350，352
实施例1
LY163892二水合物
将LY163892单（DMF）溶剂化物（79.83g）混悬于水（435ml）中，向该混悬液中加入浓盐酸（54.5ml）和EDTA钠（2.18g），于室温下搅拌十五分钟形成溶液，加炭（Darco ，2.18g），利用Hyflo （硅藻土）助滤剂对所形成的混悬液过滤。用蒸馏水（200ml）洗涤滤饼。加三乙胺，将合并的滤液和洗液的PH调至2.4，并用LY163892二水合物的晶体对所得混悬液接种，搅拌三十分钟。通过加三乙胺，使混悬液的PH在四十五分钟内升至3.6。将混悬液搅拌五小时，冷却至10℃，然后过滤。于室温、常压下，对滤饼干燥。将干燥的滤饼同水（300ml）一起搅拌，并过滤。用乙腈（400ml）洗涤滤饼，使之于室温、常压下干燥，得到26.63g结晶LY163892二水合物：NMR（300 MHz，DCl/D2O）：ppm7.42（5H，S），5.25（1H，d），4.74（1H，S），3.81（1H，d，t），2.44（2H，m），1.57（1H，m），1.22（1H，d，d）;X射线：（有关本实施例中产生的化合物的X射线粉末衍射参数和图形显示于以上表Ⅰ中）。
实施例2
LY163892三水合物
步骤A
将LY163892双（DMF）溶剂化物（4.0g）混悬于水（30.8ml）中，并加热至50℃。加浓盐酸使混悬物的PH调至1.57，接着加EDTA钠（0.05g）。将混悬液搅拌30分钟，加炭（Darco ），过滤，用LY163892单水合物晶体对滤液接种，加浓盐酸，将混悬液的PH调至2.08，以诱发结晶。将混悬液搅拌三十分钟。结束时，加三乙胺使PH由1.9调至4.8。将混悬液冷却至室温，过滤，用水（6ml）洗涤所收集的固体（-水合物粗品）。将滤液与等体积乙腈混合。在室温下将所得混合物搅拌1小时，过滤。用乙腈洗涤滤饼，使之于室温下风干，得到0.48g结晶LY163892三水合物。Karl Fischer分析：水份14.4%。
步骤B
将LY163892双（DMF）溶剂化物（1.30g）混悬于水（10ml）中，温热至50℃。将EDTA钠（0.01g）加到该混悬液中，通过加饱和的碳酸氢钠水溶液使PH调至8.6，从而形成溶液。将溶液搅拌二十分钟。加盐酸（2N），使溶液的PH逐渐降至7.6。用LY163892单水合物晶体对溶液接种。加盐酸水溶液，再次将溶液的PH调至7.0，以诱发沉淀。将混悬液搅拌三十分钟，再次加盐酸水溶液，使混悬液的PH调至7.0（由7.7开始）。混悬液在PH7.2趋于稳定后，通过加浓盐酸，使PH降至4.6左右。将溶液搅拌三十分钟，以确保溶液的PH稳定，并冷却至室温，搅拌两小时。对混悬液过滤，用水（约4ml）洗涤所收集的结晶，使之于室温下干燥，得到0.59g（56.7%收率）结晶LY163892三水合物。Karl Fischer分析：含水量11.3%。
实施例3
由LY163892三水合物制备
LY163892单水合物
按食品与药物管理局颁布的安全生产操作的标准，实施以下步骤。将水（1.62L）和盐酸（12molar，43.0ml）合并，于20℃下搅拌。将7β-〔2′（R）-2′-苯基-2′-氨基乙酰氨基〕-3-氯-3-（1-卡巴-1-去硫头孢）-4-羧酸三水合物（200.0g）加到溶液中，将所得混悬液搅拌30分钟。再次加盐酸（10ml），将混悬液搅拌20分钟，形成溶液，使混悬液滤过垫有玻璃纤维纸的HYFLO 助滤剂（然后用100ml水洗涤滤片）。在25分钟内，使滤液温热至45℃。逐渐将三乙胺加到滤液中，使溶液的PH升至1.8（在添加过程中，使滤液温度维持在45℃至50℃之间）。用100mg LY163892单水合物对溶液接种，形成溶液。在50℃下将混悬液搅拌1小时，逐渐加三乙胺，使PH逐渐升至4.8，将混悬液于50℃下再搅拌15分钟，然后冷却至25℃，并搅拌1小时。用备有聚丙烯垫的24cm瓷漏斗对混悬液过滤。用水（2X，250ml）洗涤滤饼，然后覆盖漏斗，对滤饼抽真空过夜。将滤饼置于洁净空气干燥机中，于30℃下风干24小时，得到119.90g（65.9%收率）结晶LY163892单水合物。
实施例4
由LY163892二水合物制备
LY163892单水合物
将LY163892二水合物（1.1g）混悬于9.5ml水中（约在45℃）。接着加2N氢氧化钠，直至溶液形成（大约在PH7.6）。对溶液过滤，加2N盐酸，直至PH约为4。过滤，用热水洗涤收集的固体。将晶体风干，得到LY163892单水合物（经由X射线晶体结构分析、与真实参比样品比较证实）。
在以下实施例5至9中，“LY163892活性成分”是二水合物或三水合物，或是这些水合物的一个或多个的混合物，最好是具有以上表Ⅰ和ⅡX射线粉末衍射图形的微晶水合物，尤其是具有表Ⅰ图形的二水合物。
实施例5
采用以下成分制备硬胶囊：
数量（mg/胶囊）
LY163892活性成分 200
可流动的淀粉粉末 186
含5%硅氧烷的可流动
淀粉粉末 50
硬脂酸镁 2.5
将以上成分混合，填入硬胶囊，制成438.5mg重的胶囊剂。
实施例6
采用以下成分制备片剂：
数量（mg/片）
LY163892活性成分 200
微晶纤维素 200
烟熏二氧化硅 10
硬脂酸 5
将上述成分混合，压制成每片重达415mg的片剂。
实施例7
利用下述方法制成每颗含200mg活性成份的栓剂：
LY163892活性成分 200mg
饱和脂肪酸甘油酯加至 2000mg
使活性成分通过№.60目的U.S.筛，并将其混悬于预先用最低热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入额定容量为2g的栓剂模中，使之冷却。
实施例8
现用含水混悬液制剂
LY163892活性成分 210mg
带羧甲基纤维素钠的纤维素 95mg
蔗糖 1.85mg
石蜡 3mg
乳化硅氧烷 2.5mg
普郎尼克（乳化剂） 5mg
调味剂 2mg
着色剂 0.5mg
净化剂 加至5ml
使上述成分过筛。将石蜡溶解于热的净化水中，冷却后，加其它成分。加足量净化水制成所需的体积。于是可使混悬液通过胶体模或均化器，制得更为美观的分散体。
实施例9
需重新配制的混悬液
LY163892活性成分 210mg
蔗糖 3g
苍耳烷胶（xanthan gum） 5mg
乳化硅氧烷 5mg
改性淀粉 10mg
十二烷基硫酸钠 0.5mg
甲基纤维素 2mg
调味剂 0.5mg
染料
使成分过筛，于适宜混合机（例如：双壁、双芯Nauta 
或螺条混合机）中混合。将足量（体积）净化水加入，配制成所需体积。
Claims (5)
1、一种制备式(Ⅰ)化合物结晶二水合物的方法，式(Ⅰ)为
该方法的特征在于：将式(Ⅰ)化合物的单或双N，N′-二甲基甲酰胺溶剂化物溶解于水中，将PH调至3.6，继之以过滤，于室温下风干。
2、按权利要求1的制备式Ⅰ化合物结晶二水合物的方法，该二水合物具有以下X射线粉末衍射图形，它是经λ＝1.5418 
的镍滤铜辐射得到的，其中d代表晶面间距，I/I1代表相对强度：
d I/I1
16.35 1.00
9.82 .05
9.50 .05
8.18 .90
6.46 .01
6.32 .04
5.40 .02
4.72 .11
4.48 .04
4.07 .19
3.88 .02
3.78 .07
3.60 .08
3.45 .04
3.31 .01
3.24 .05
3.10 .02
2.99 .05
2.92 .05
3、一种制备式（Ⅰ）化合物结晶三水合物的方法，式（Ⅰ）为
该方法的特征在于：将式（Ⅰ）化合物的单或双N，N′-二甲基甲酰胺溶剂化物溶解于水中，将PH调至4.8至4.9，脱去由此形成的单水合物，加乙腈，继之以过滤，风干，得到所述三水合物。
4、按权利要求3的制备式（Ⅰ）化合物结晶三水合物的方法，该三水合物具有以下X射线粉末衍射图形，它是经λ＝1.5418 的镍滤铜辐射得到的，其中d代表晶面间距，I/I1代表相对强度：
d I/I1
11.94 1.00
7.49 .15
5.94 .05
5.27 .03
4.67 .02
3.95 .18
3.63 .03
3.34 .03
3.07 .03
5、一种制备药剂的方法，其特征在于：将式Ⅰ化合物的二水合物或三水合物与一种或多种药物上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合，式（Ⅰ）为
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