KR20220158761A - 사이클로스포린 유도체의 제조 - Google Patents

사이클로스포린 유도체의 제조 Download PDF

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KR20220158761A
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Abstract

본 발명은 사이클로스포린 유도체의 제조 방법을 제공한다.

Description

사이클로스포린 유도체의 제조
사이클로스포린 A는 면역억제 특성에 대해 잘 알려진 화합물이다. 사이클로스포린 A의 유도체는 역시 합성된 바 있으며, 사르코신 잔기에 변형을 가진 유도체를 비롯해 생물학적 특성에 대해 조사되어 있다.
예를 들어, US 6,583,265는 사르코신 치환기를 가진 사이클로스포린 화합물의 제조 방법을 기술하고 있다. 사르코신 위치에서 '-O-R3' 치환기로 치환된 사이클로스포린 화합물은 사르코신 치환기 '-S-R2'를 교체함으로써 제조할 수 있으며, 이러한 교체 반응은 금속 염, 루이스 산 또는 브뢴스테트산에 의해 수행되는 것으로, 기술되어 있다. 화합물 [D-Sar-(2-N,N-다이메틸아미노에톡시))3]-사이클로스포린의 제조와 관련하여, 캄퍼설폰산의 존재 하에 N,N-다이메틸-아미노에탄올을 3-(머캅토벤즈티아졸-2-일티오)-사이클로스포린과 반응시켜, 제조할 수 있는 것으로 개시되어 있다. US 6,583,265에는 화합물의 제조 수율은 언급되어 있지 않다.
WO 2019/016572 A1은 또한 이 화합물, 화합물 1의 제조 방법을 개시하였다:
Figure pct00001
WO 2019/016572에 따르면, 화합물 1은 구리 트리플레이트 및 분자체의 존재 하에 티오피리딜 사이클로스포린 A 중간산물을 다이메틸아미노에탄올과 반응시켜 수득할 수 있다. 이 공정은 US 6,583,265의 방법에 따를 경우에 관찰되는 불량한 재현성이 극복되는 것으로 언급되어 있다. 분자체는 건조제로서 이용한다. 그러나, 분자체는 실험실 상황에서만 사용할 수 있을 뿐, 생산 규모 공정에서는 바람직하지 않거나 또는 실용적이지 않다.
이에 본 발명의 과제는 화합물 1 및 관련 유사체를 제조하기 위한 개선된, 확장가능한 공정을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 과제는 본 발명에 대한 아래 설명, 실시예 및 청구항을 토대로 명확해질 것이다.
제1 측면에서, 본 발명은 식 2a의 화합물을 아미노 알코올과 구리 염 (예, 구리 트리플레이트) 및 트리알킬실릴 할라이드의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는, 식 1a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure pct00002
Figure pct00003
다른 측면에서, 본 발명은 화합물 2를 다이메틸아미노에탄올과 구리 트리플레이트와 같은 구리 염 및 트리메틸알킬 할라이드 (예, 트리메틸실릴 클로라이드)의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00004
Figure pct00005
발명의 상세한 설명
제1 측면에서, 본 발명은 식 2a의 화합물을 아미노 알코올과 구리 염 및 트리알킬실릴 할라이드의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는, 식 1a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure pct00006
상기 식에서,
Ra는 에틸, 1-하이드록시에틸, 이소프로필 또는 n-프로필이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나, 또는 R1과 R2는 서로 연결되어 C3-C6 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R3 및 R4는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 벤질, 카르보닐, 카르복실, 설포닐로부터 선택되거나; 또는 R3와 R4는 서로 연결되어 C3-C6 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R5 및 R6는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되거나, 또는 R5와 R6는 서로 연결되어 C3-C6 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고,
식 2a의 화합물은
Figure pct00007
이고;
상기 식에서, Ra는 에틸, 1-하이드록시에틸, 이소프로필 및 n-프로필로부터 선택되고; Rb는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고,
아미노 알코올은 식 3의 화합물이다:
Figure pct00008
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 식 1에 대해 정의된 바와 같이 정의된다.
일 구현예에서, 본원에 따른 사이클로스포린 화합물, 중간산물 또는 전구체 화합물은 본원에 기술된 구현예들 중 어느 하나 또는 임의 조합에서 정의된 바와 같이 마크로사이클릭 고리의 3번 위치에서 사르코신 잔기에 치환기를 포함하는 사이클로스포린 A 화합물 (Ra = 에틸)이다. 다른 구현예들에서, 본원에 따른 사이클로스포린 화합물은 본원에 기술된 구현예들 중 어느 하나 또는 임의 조합에서 정의된 바와 같이 3번 위치, 즉 사르코신 잔기에 치환기를 포함하는 사이클로스포린 C 화합물 (Ra = 1-하이드록시에틸), 사이클로스포린 D 화합물 (Ra = 이소프로필) 또는 사이클로스포린 G 화합물 (Ra = n-프로필)이다.
본원에서, 위치 번호 식별은 사이클로스포린 코어에서 특징적인 아미노산 잔기 11개에 대해 통상적으로 사용되는 명명법 및 번호 할당을 의미한다. 사이클로스포린 A를 토대로 하는 경우, 아미노산 잔기들은 다음과 같이 번호를 매길 수 있다: MeBmt로 약칭할 수 있는 메틸-부테닐-트레오닌 (1), 아미노부티르산 (2), Sar로 약칭할 수 있는 사르코신 (3), N-메틸 루신 (4), 발린 (5), N-메틸 루신 (6), 알라닌 (7), D-알라닌 (8), N-메틸 루신 (9), N-메틸 루신 (10), N-메틸 발린 (11).
다른 측면에서, 본 발명은 식 2b의 화합물을 아미노 알코올과 구리 염 및 트리알킬실릴 할라이드의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는, 식 1b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것으로,
Figure pct00009
식 2b의 화합물은
Figure pct00010
이다.
본원에서, 용어 'H'는 수소를 지칭한다. 본원에서, 용어 'C1-C6 알킬'은 임의 이성질체 배위의 탄소수 1-6의 포화 또는 불포화된 알킬 탄화수소 모이어티로서 정의된다. 이는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 1-펜틸, n-헥실과 같은 직쇄, 선형 알킬을 포함한다. 또한, 이는 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, 및 헥실의 이성질체와 같은 분지형 알킬 (즉, 분지형 C3-C6 알킬)도 포함한다. 'C1-C6 알킬'의 정의에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실과 같은 사이클릭 이성질체도 추가로 포함된다. 불포화 C1-C6 알킬에 대한 예로는 비-제한적으로 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐과, 기타 알케닐 또는 알킬렌 모이어티, 예를 들어 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 모이어티, 예를 들어 펜타다이에닐 등이 있다. 또한, 용어 'C3-C6'도 비슷하게 이해되지만, 탄소 원자 3-6개를 포함하는 모이어티를 지칭한다.
일 구현예에서, C1-C6 알킬 치환기는 상기와 같이 정의되는 비-치환된 탄화수소 모이어티이다. 선택 구현예에서, C1-C6 알킬은 치환기 하나 이상으로 치환될 수 있으며, 수소 원자 하나 이상이 이러한 치환기 또는 수소 이외의 모이어티에 대한 결합으로 치환된다.
'치환된' 알킬 (예, 치환된 C1-C6 알킬)과 같이 용어 '치환된'은, 하나 이상의 수소가 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 하이드록실 (-OH), C1-C6 알콕실, 아미노 (-NH2), 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 티오알킬, 니트로, 시아노, 카르보닐, 카르복실, 알콕시카르보닐, 아릴 및 헤테로아릴과 같은 치환기 하나 이상 (예, 2개, 3개 또는 그 이상)으로 치환된, 모이어티 또는 라디칼을 지칭할 수 있다.
용어 '할로겐'은 '할로' 또는 '할라이드'와 상호 호환적이며, 클로로, 브로모, 요오도 또는 플루오로 원자를 지칭할 수 있다. '할로알킬'은 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 치환기를 지칭한다. 할로알킬에 대한 예는 트리플루오로메틸과 같은 트리플루오로알킬이다.
용어 '하이드록실'은 -OH 라디칼을 지칭한다. 일부 구현예에서, 수소는 당해 기술 분야에서 예를 들어 하이드록시 보호기로 치환될 수 있다. 용어 '알콕실' 또는 유사 용어는 알킬화된 하이드록시 치환기, 즉 수소가 알킬로 치환된 것을 의미한다. 'C1-C6 알콕시'는 상기와 같이 정의되는 C1-C6 알킬로 하이드록시 수소가 치환된 것을 의미한다. 그 예로는 메톡시, 이소프로폭시, 페녹시 또는 t-부톡시를 포함한다.
용어 '아미노'는 -NH2 라디칼을 지칭할 수 있다. 일부 구현예에서, 수소(들)는 예를 들어 보호기, 또는 알킬과 같은 하나 이상의 추가의 치환기로 치환될 수 있다. 용어 '모노알킬아미노'는 수소 원자들 중 하나가 알킬, 예를 들어 상기와 같이 정의된 C1-C6 알킬로 치환된 아미노 라디칼을 지칭한다 (즉, -NHR, 여기서 R은 알킬임). '다이알킬아미노'는 수소 2개가 독립적으로 알킬로 치환된 아미노 라디칼을 지칭한다 (즉, -NRR', 여기서 R 및 R'은 알킬이며, 이는 동일하거나 (예, 다이메틸아미노, 또는 상이할 수 있음). '티오알킬'은 라디칼 -SR''을 지칭할 수 있으며, 여기서 R''은 알킬, 예를 들어 상기와 같이 정의되는 C1-C6 알킬이다. 본원에서, 용어 '카르보닐'은 라디칼 -C(O)-Rc를 지칭할 수 있으며, 여기서 Rc는 수소, 알킬, 아릴, 헤트아릴, 하이드록시, 알콕시 (예, -OCH3), 아미노, 알킬아미노, 다이알킬 아미노, 티오알킬 등으로부터 선택될 수 있다. 용어 '알콕시카르보닐' 또는 '카르복실'은 라디칼 -OC(O)-Rc를 지칭할 수 있으며, 여기서 Rc는 알킬 (예, C1-C6 알킬, 예를 들어, 메틸, tert-부틸), 아릴, 헤트아릴, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬 아미노, 티오알킬 등으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 2개의 인접한 R1 및 R2 치환기들 (또는 인접한 R5 또는 R6 치환기)은 서로 연결되어, 함께 고리, 예를 들어 C3-C6 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다. 본원에서, '사이클로알킬'은 포화된 또는 불포화된 비-방향족 탄화수소 고리이다. 인접한 R1 및 R2 치환기들 (또는 인접한 R5 또는 R6 치환기)이 함께 연결되어 고리를 형성함으로써 형성되는 모이어티에 대한 예는 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다. 일 구현예에서, 2개의 인접한 R1 및 R2 치환기들 (또는 인접한 R5 또는 R6 치환기)은 연결되어 사이클로프로필 고리를 형성한다.
용어 '헤테로'는, 화합물 또는 치환기를 기술하기 위해 사용되는 경우, 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황 원자로 치환된 것을 의미한다. 본 발명에 대한 추가적인 구현예들에서, R1 및 R2와 같은 인접한 치환기 또는 치환기 R5 및 R6가 서로 연결되어, 헤테로사이클로알킬 고리, 예를 들어 C3-C6 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다. 달리 언급되지 않은 한, '헤테로사이클로알킬'은 사이클릭 구조의 적어도 일부를 구성하며 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황으로 치환된 포화된 또는 불포화된 비-방향족 고리를 지칭한다 (탄소 원자 3-6개를 포함하는 C3-C6 헤테로사이클로알킬의 경우). 예를 들어, 치환기 R1 및 R2 또는 치환기 R5 및 R6는 서로 연결되어, 하나 이상의 이종원자를 포함하는 4-6원성의 포화된 비-방향족 고리를 형성할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 고리는 O, N 또는 S로부터 선택되는 이종원자를 하나 이상 포함할 수 있다.
식 1a, 1b, 2a 또는 2b의 화합물의 치환기 Ra는 에틸, 1-하이드록시에틸, 이소프로필 및 n-프로필로부터 선택될 수 있다. 일 구현예에서, Ra는 1-하이드록시에틸, 이소프로필 및 n-프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, Ra는 에틸이다.
본원의 방법에 대한 일 구현예에서, 본원의 식에서 정의되는 바와 같이 R1 및 R2는 둘다 수소이다. 다른 구현예에서, R1 또는 R2 중 하나 이상은 C1-C6 알킬, 예를 들어 메틸이다. 추가적인 구현예에서, 본원에 정의된 바와 같이 식에서 R5 및 R6 중 하나 이상은 수소이다. 대안적으로, R5 및 R6는 둘다 수소이다. 본 발명에 따른 방법에 대한 또 다른 구현예에서, R5는 C1-C6 알킬 (예, 메틸)이고, R6는 H (수소)이다. 추가적인 구현예에서, R1, R2, R5 및 R6는 모두 수소로 선택된다.
본 발명에 따른 일 구현예에서, 식들에서 R3 및 R4는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 벤질, 카르보닐, 카르복실, 설포닐로부터 선택되거나; 또는 R3와 R4는 서로 연결되어 C3-C6 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 바람직한 구현예에서, R3 및 R4는 둘다 -CH3 (메틸)이다. 방법에 대한 다른 구현예에서, 본원의 식에서 정의되는 바와 같이 R3 및 R4 중 하나 이상은 메틸이다. 다른 추가적인 구현예에서, R3 및 R4 중 하나 이상은 카르보닐이거나 또는 카르복실 치환기, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐이거나, 또는 질소 기를 보호하기 위해 이용할 수 있지만 질소 원자의 추가적인 관능화를 위해 이후에 제거할 수 있는 유사한 기이다.
다른 구현예에서, R3와 R4는 서로 연결되어 C3-C6 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 예를 들어, 치환기 R3와 R4는 서로 연결되어 4-6원성의 포화된 비-방향족 고리를 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물에서 서로 연결되어 인접한 R3 및 R4 치환기에 의해 형성되는 사이클로알킬 고리는 예를 들어 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘을 포함할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 고리는, R3 및 R4가 연결된 질소와 더불어, 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황 원자로 치환된, 사이클릭 구조의 적어도 일부를 형성하는, 포화된 또는 불포화된 비-방향족 고리일 수 있다. 치환기 R3와 R4는 서로 연결되어, 이들이 연결된 하나 이상의 추가의 이종원자, 질소 원자, 예를 들어 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 이종원자를 포함하는, 4-6원성의 포화된, 비-방향족 고리를 형성할 수 있다. 일 구현예에서, R3와 R4는 서로 연결되어 모르폴린 잔기를 형성한다. 선택 구현예에서, R3 및 R4에 의해 형성된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티는 상기와 같이 정의되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, 하나 이상의 수소 원자가 상기한 치환기에의 결합으로 치환된다.
본원에서 정의되는 바와 같이 트리알킬실릴 할라이드는 식 R7R8R9SiX에 의해 정의되는 화합물일 수 있으며, 여기서 R7, R8, R9은 독립적으로 알킬 치환기 (예, C1-C6 알킬)로부터 선택되고, X는 할라이드, 바람직하게는 클로라이드이다. 일 구현예에서, R7, R8, R9은 동일한 알킬 치환기이다. 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 방법에서 사용되는 트리알킬실릴 할라이드는 트리메틸실릴 클로라이드 (TMSCl 또는 (CH3)SiCl)이다. 일 구현예에서, 식 2a 또는 2b의 화합물은 본원에서 정의된 바와 같은 식 3의 아미노 알코올과, 1.0 내지 3 당량 또는 1.8 내지 2.4 당량의 트리알킬실릴 할라이드, 예를 들어 트리메틸실릴 클로라이드의 존재 하에, 반응시킬 수 있다. 다른 구현예에서, 언급된 반응 방법은 1.8 내지 2.4 당량의 트리알킬실릴 할라이드, 예를 들어 트리메틸실릴 클로라이드의 존재 하에 수행될 수 있다.
TMSCl (트리메틸실릴 클로라이드)와 같은 트리알킬실릴 할라이드의 사용은 원하는 반응 산물의 변환 또는 수율을 높이며, 출발 물질의 소모 (예, 화합물 2, 또는 식 2a 또는 2b의 화합물), 특히 가수분해 부가생성물, 예를 들어 Sar-3-하이드록시 사이클로스포린의 형성을 감소시키는 것으로 확인되었다. 그래서 놀랍게도, 반응은 분자체 (예, 3Å 또는 4Å)의 부재 하에 또는 유사한 타입의 건조제 중에 수행할 수 있다.
식 2a 또는 2b의 화합물은 3-5 당량의 식 3의 아미노 알코올과 반응시킬 수 있다.
Figure pct00011
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 일 구현예에서, 식 2a 또는 2b의 화합물은 4-5 당량의 아미노 알코올과 반응시킨다.
일 구현예에서, 아미노 알코올 화합물은 R5, R6, R1 및 R2가 수소로서 선택되는 아미노 에탄올 화합물이다. 바람직한 구현예에서, 아미노 알코올은 다이메틸아미노에탄올이다. 다른 구현예들에서, R3 또는 R4 중 하나 이상은 C1-C6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸로부터 선택된다. 다른 구현예들에서, R3 또는 R4 중 하나 이상은, 선택적으로 하위 공정 단계에서, 예를 들어 아미노 치환기의 추가적인 관능화를 위해 제거될 수 있는, 카르보닐 또는 카르복실 잔기와 같은, 보다 취약한 치환기들로부터 선택될 수 있다.
본원에 기술된 바와 같은 방법에서, 식 2a 또는 2b의 화합물, 또는 화합물 2는 식 3의 아미노 알코올 화합물과 구리 염의 존재 하에 반응시킨다. 구리 염은 구리 (II) 염일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 구리 염은 구리 트리플레이트이다. 구리 염, 예를 들어 구리 트리플레이트는 바람직하게는 실질적으로 무수성이며, 방법에 대한 일 구현예에서 임의의 미량의 잔류 물 또는 산을, 예를 들어, 선택적으로 승온된 온도에서의 진공 건조에 의해 제거하기 위해, 반응에 사용하기 전에 사전-처리가 진행될 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 대한 일 구현예에서, 식 2a 또는 2b의 화합물을 3-4 당량의 구리 염의 존재 하에 아미노 알코올과 반응시킨다. 바람직한 구현예에서, 본 발명에 다른 방법에서 사용되는 구리 염은 구리 트리플레이트이다. 일 구현예에서, 방법에서 사용되는 구리 염 (예, 구리 트리플레이트)의 양은 식 2a 또는 2b의 화합물에 대해 3.6 당량이다.
본원에 기술된 방법에 대한 일 특정 구현예에서, 식 1a 또는 1b의 화합물은 식 2a 또는 2b의 화합물을 3-5 당량 (예, 4.2 당량)의 식 3의 아미노 알코올과 1.8-2.4 당량 (예, 2.4 당량)의 트리메틸실릴 클로라이드 및 3-4 당량 (예, 3.6 당량)의 구리 트리플레이트의 존재 하에 반응시켜, 제조한다.
식 2a 또는 2b의 화합물과 관련하여, 치횐기 Rb는 아릴, 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴일 수 있다.
본원에서, 용어 '아릴'은 방향족 고리를 하나 (단환식) 또는 더 많이 (예, 이환식) 포함하는 카보사이클릭 고리 시스템을 지칭하며; 그 예로는, 비-제한적으로, 페닐, 나프탈레닐, 안트라세닐 등을 포함할 수 있다. 아릴 고리 라디칼은 임의의 고리 원자 하나에서 식 2a 또는 2b의 황 원자에 연결될 수 있다. 용어 '치환된' 아릴은, 하나 이상의 수소가 비-제한적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록실 (-OH), C1-C6 알콕실, 아미노 (-NH2), 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 티오알킬, 니트로, 시아노, 카르복실, 알콕시카르보닐, 아릴 및 헤테로아릴 등의 하나 이상의 (예, 2, 3 또는 그 이상) 치환기로 독립적으로 치환된, 아릴 모이어티 또는 라디칼을 지칭한다. 치환기(들)는 화합물에 연결되지 않은 아릴 모이어티의 어느 하나의 고리 원자에서 특정될 수 있다.
용어 '헤테로아릴'은 고리 원자 중 하나가 S, O 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 원자로 치환되고 나머지 원자는 탄소인, 하나 이상의 (예, 이환식) 방향족 고리를 가진 사이클릭 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 사이클릭 방향족 고리 시스템은 고리 원자 5-10개로 구성되며, 고리 1개, 2개 또는 더 많은 수로 구성될 수 있다. '치환된 헤테로아릴'은, 하나 이상의 수소 원자가 독립적으로 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상 (예, 2 또는 3개 이상)의 치환기로 치환된, 헤테로아릴 모이어티를 지칭한다. 헤테로아릴 라디칼은 임의의 고리 원자에서 화합물에 연결될 수 있다. 헤테로아릴 치환기에 대한 예로는 비-제한적으로 피리딘, 피리미딘, 피라진, 티아졸, 옥사졸, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 푸란, 퀴놀린, 피라졸 및 이미다졸을 포함하며, 이들은 또한 선택적으로 치환될 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 대한 추가적인 구현예에서, 식 1a 또는 1b의 화합물 또는 화합물 1의 제조 방법은 식 2a의 화합물을 아미노 알코올과 구리 염, 예를 들어 구리 트리플레이트 및 트리알킬실릴 할라이드의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서 화합물은
Figure pct00012
이며,
Ra는 에틸, 1-하이드록시에틸, 이소프로필 및 n-프로필로부터 선택되고, 아미노 알코올 화합물과 트리알킬실릴 할라이드는 본원에 기술된 구현예들 중 어느 하나 또는 임의 조합에 따라 정의된다. 바람직하게는, Ra는 에틸이다. 관련 구현예에서, 구리 염은 구리 트리플레이트이고, 트리알킬실릴 할라이드는 트리메틸실릴 클로라이드이다.
본 발명에 따른 방법에 대한 또 다른 구현예에서, 식 1a 또는 1b의 화합물 또는 화합물 1의 제조 방법은 식 2b의 화합물을 아미노 알코올과 구리 염 및 트리알킬실릴 할라이드의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함할 수 있으며, 화합물은
Figure pct00013
이고,
Ra는 에틸, 1-하이드록시에틸, 이소프로필 및 n-프로필로부터 선택되고, 아미노 알코올 화합물과 트리알킬실릴 할라이드는 본원에 기술된 구현예들 중 어느 하나 또는 임의 조합에 따라 정의된다. 바람직하게는, Ra는 에틸이다. 관련 구현예에서, 구리 염은 구리 트리플레이트이고, 트리알킬실릴 할라이드는 트리메틸실릴 클로라이드이다.
또한, 본 발명은 화합물 2를 다이메틸아미노에탄올과 구리 염 및 트리알킬실릴 할라이드의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00014
Figure pct00015
이러한 방법에 대한 바람직한 구현예에서, 구리 염은 구리 트리플레이트와 같은 구리 (II) 염이고, 트리알킬실릴 할라이드는 트리메틸실릴 클로라이드이다.
이러한 방법에 대한 다른 구현예에서, 3-5 당량의 다이메틸아미노에탄올을 화합물 2와 반응시킨다. 다른 구현예에서, 4-5 당량의 다이메틸아미노에탄올을 사용한다. 사용되는 구리 염, 예를 들어 구리 트리플레이트의 양은 3-4 당량일 수 있다. 특정 구현예에서, 반응 방법에서 구리 염, 예를 들어 구리 트리플레이트의 사용량은 3.6 당량이다. 추가적인 구현예에서, 화합물 2는 다이메틸아미노에탄올과 1.8-2.4 당량의 트리알킬실릴 할라이드, 예를 들어 트리메틸실릴 클로라이드의 존재 하에 반응시킨다.
방법에 대한 특정 구현예에서, 화합물 2는 4.2 당량의 다이메틸아미노에탄올과 2.4 당량의 트리메틸실릴 클로라이드 및 3.6 당량의 구리 트리플레이트의 존재 하에 반응시킨다.
본원에서, 용어 '당량'은 화합물 2, 또는 식 2a 또는 2b의 화합물에 대한 몰 당량을 지칭한다.
본 발명에 따른 방법은, 일 구현예에서, 반응 용매 또는 매질로서 무수 THF (테트라하이드로푸란) 중에 수행된다. 반응은 불활성 분위기 하에 수행될 수 있다. 또한, 반응은 실온 조건 (예, 20-25℃)에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 반응은 실질적으로 무수 조건에서 수행된다. 선택적으로, 시약, 중간산물 또는 출발 물질들 중 어느 하나는 반응 공정에 투입하기 전에 미량의 물을 제거하기 위해 건조시키거나 또는 처리될 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는, 식 1a 또는 식 1b의 화합물, 화합물 1 또는 이들의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
a) 사이클로스포린 A를 다이설파이드 화합물 (예, 피리딜 다이설파이드)과 염기의 존재 하에 반응시키는 단계; 및
b) 단계 a)의 생산물을 다이메틸아미노에탄올과 구리 염 및 트리알킬실릴 할라이드의 존재 하에 반응시키는 단계.
상기 방법에서, 단계 b)는 본원에 정의된 바와 같은 반응 조건들 중 어느 하나 또는 임의 조합 하에, 식 1a 또는 1b의 화합물 중 어느 하나, 화합물 1, 또는 실시예들에 기술된 화합물들 중 어느 하나를 제조하기 위해 수행할 수 있다. 이러한 방법이 Ra가 에틸이 아니고 1-하이드록시에틸, 이소프로필 및 n-프로필로부터 선택되는 식 1a 또는 1b의 화합물의 제조에 관한 것인 경우, 단계 a)에서 사이클로스포린 A는 필요에 따라 사이클로스포린 C, D 또는 G로 대체될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 중간산물은 다양한 입체이성질체 형태 및 혼합물로 존재할 수 있다. 식에 표시 또는 도시된 입체센터 외에도, 본 발명은 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 라세메이트 또는 기타 혼합물뿐 아니라 다형체, 용매화물, 수화물, 착물, 유리 폼 또는 염 형태를 망라할 수 있다. 달리 언급되지 않은 한, 식에 표시 또는 도시되지 않거나 또는 구체적으로 명명/기술되지 않은 하나 이상의 비대칭 센터를 포함하는 본 발명의 범위에 속하는 화합물들은, 또한 모든 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 또는 이들의 혼합물, 라세믹 또는 기타 등을 망라할 수 있다. 또한, 당해 기술 분야에서 잘 알려진 방법에 의해 결정되는 바와 같이, 임의의 광학적으로 순수한 또는 입체화학적으로 순수한 입체이성질체뿐 아니라 입체이성질체들의 임의 조합의 사용도 포함할 수 있다. 선택적으로, 본 발명의 화합물은 또한 원자가 동위원소로 치환된, 예를 들어 수소가 중수소로, 또는 탄소가 탄소-13로 치환된, 이의 동위원소 화합물을 망라할 수 있다.
본원에 정의된 바와 같이, 약제학적으로 허용가능한 화합물은 일반적으로 안전하고, 무독성이며, 생물학적으로도 다르게도 부적절하지 않으며, 인간에 약제학적으로 이용하기에 허용가능하고 혼용가능한, 화합물이다. 약제학적으로 허용가능한 염은 자체 생물학적 특성을 유지하며, 무독성이고, 약학적 용도로 혼용가능한, 화합물의 염이다.
화합물 1, 또는 식 1a 또는 1b의 화합물은 본원에 기술된 구현예들 중 어느 하나 또는 임의의 조합에 따른 방법에 의해 수득가능할 수 있다. 화합물 1의 제조에 대해 기술된 일반적인 방법은 또한 다른 또는 관련 사이클로스포린 유사체의 제조에도 적용할 수 있다. 이는, 본원에 기술된 구현예들에 따라, 예를 들어, 사이클로스포린 화합물 (예, 사이클로스포린 C, D, G, 또는 기타 유사체)을 다이피리딜 다이설파이드와 반응시켜 티오피리딜 중간산물 (예, [(2'-(2-티오피리딜)-Sar]3-사이클로스포린 C, 또는 D, 또는 G 등)을 제조하는 제1 단계와, 이후 중간산물을 아미노 알코올 화합물과 구리 염, 예를 들어 구리 트리플레이트 및 TMSCl과 같은 트리알킬실릴 할라이드의 존재 하에 반응시키는 제2 반응을 포함하는 방법에 의해, 제조할 수 있다.
다른 측면에서, 상기 본원에 기술된 구현예들 중 어느 하나 또는 임의 조합에서 정의되는 방법에 의해 제조되는 화합물 (즉, 화합물 1, 또는 식 1a 또는 1b의 화합물)은 질환 또는 의학적 병태를 예방 및/또는 치료하기 위해 이용할 수 있다. 이는 또한 질환 또는 의학적인 병태를 예방 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에 이용할 수 있다. 질환 또는 병태에 대한 예로는 비-제한적으로 세포, 조직 또는 장기의 손상과 관련있는 질환 또는 병태를 포함한다.
하기 실시예들은 본 발명을 예시하기 위해 제공되며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.
실시예
실시예 1 - 화합물 1의 제조
단계 1: 화합물 2, 또는 [2'-(2-티오피리딜)-Sar]3-사이클로스포린 A)는 WO 2019 /016572에 기술된 일반적인 방법에 따라 사이클로스포린 A로부터 제조할 수 있다.
Figure pct00016
단계 2: 화합물 2와 다이메틸아미노에탄올을 반응시켜 화합물 1을 제조하는 과정을 표 1에 개괄적으로 기술된 바와 같이 다양한 조건 하에 수행하였으며, HPLC에 의해 분석하였다.
무수 THF 중의 화합물 2 (순도 97.8%) 및 다이메틸아미노에탄올의 용액을 준비하여, 무수 THF 중의 구리 트리플레이트 (진공-건조), 및 존재할 경우, 분자체, 또는 추가의 시약의 현탁물에 불활성 분위기 하에 첨가하였다. 사용하기 전에, 구리 트리플레이트, 분자체는 예를 들어 진공 하에 건조하였다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였으며, 그 후 반응 혼합물을 HPLC로 분석하였다.
Figure pct00017
표 1
Figure pct00018
화합물 1은 건조제로서 분자체의 존재 하에 당해 기술 분야에 따른 방법을 이용해 제조할 수 있으며 (표 1, 1번), 상당량의 화합물 2가 부산물 (A)로서 Sar-3-하이드록시 사이클로스포린 A로 변환되는 것으로 관찰되었다. 부적절한 부산물의 다량 생산은 비용 측면에서, 또한 추가적인 정제 부담으로 인해 부적절하다.
그러나, 반응 공정에서 분자체를 생략하더라도 하이드록시 부가생성물로의 변환은 감소되지 않았다 (표 1, 2번 참조). 예상치못하게도, 시약으로서 트리알킬실릴 할라이드 화합물, 즉 트리메틸실릴 클로라이드 (TMSCl)를 첨가하면 화합물 2에서 화합물 1로의 변환 효율이 개선될 수 있는 것으로, 확인되었다 (표 1, 4번 참조). 이와는 대조적으로, 물 스캐빈저로서 아세틸 클로라이드의 사용시, 반응 속도가 떨어졌으며, 아울러, 하이드록시 부산물 A의 형성 저하에도 영향이 없었다 (표 1, 3번 참조).
반응 혼합물에 트리메틸실릴 클로라이드 (TMSCl)를 1.8-2.4 당량으로 첨가하면, 건조제로서 분자체가 없는 조건에서도 화합물 2에서 화합물 1로의 변환 효율이 개선되는 것으로 밝혀졌다. 반응 공정에서 하이드록시 사이클로스포린 부산물 A는 약 10% 미만으로 형성되는 것으로 관찰되었다 (표 2 참조).
표 2
Figure pct00019
분자체와 비교해 TMSCl의 존재 중에 수행한 비교 반응 조작에서 개선된 반응 프로파일이 관찰되었으며 (표 3 참조); 이러한 반응들은 동일한 배치의 화합물 2 및 반응 시약을 사용해 수행하였다. 반응은 실질적으로 무수 조건에서 수행하였다. 반응을 수행하기 전, 화합물 2를 60℃에서 진공 건조하였으며, Cu(OTf)2 및 분자체 (4 Å)는 120℃에서 4시간 동안 진공 건조하였다.
반응 1: THF 중의 화합물 2 및 다이메틸아미노에탄올 용액을 Cu(OTf)2 및 THF가 든 플라스크에 0℃에서 투입하였다. TMSCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 승온시킨 후 16시간 동안 교반하였다.
반응 2: THF 중의 화합물 2 및 다이메틸아미노에탄올 용액을 THF 중의 Cu(OTf)2 및 4 Å 분자체가 든 플라스크에 0℃에서 투입하였다. 반응 혼합물을 실온까지 승온시킨 후 16시간 동안 교반하였다.
반응은 2세트로 수행하였다. 반응의 조 혼합물을 HPLC에 의해 분석하였다 (Thermo Hypersil GOLDTM, Dim. 250 x 4.6 mm, 입자 크기 5 ㎛, 컬럼 온도 40℃, A 상: H2O 1000 mL + 포름산 0.5 mL / B 상: 아세토니트릴 1000 mL + 포름산 0.5 mL).
표 3
Figure pct00020
화?d물 2로부터 하이드록시 사이클로스포린 부산물의 생성이 분자체 대신 TMSCl을 첨가제로서 이용하였을 경우 현저하게 감소하는 것으로 관찰되었다.
실시예 2 - 화합물 1의 제조 (100 g 규모)
THF 중의 화합물 2 (100 g) 및 다이메틸아미노에탄올 (28.54 g, 4.3 eq) 용액을 무수 THF (총 부피 1000 mL) 중의 Cu(OTf)2 (건조, 99.26 g, 3.6 eq) 및 트리메틸실릴 클로라이드 (19.88 g, 2.4 eq)가 든 반응 용기에 첨가하였다. 제조된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 물로 퀀칭하였다. 반응 조 혼합물을 HPLC에 의해 분석하였다 (HPLC 결과: 화합물 1 66.3%, A 6.1% 및 B 3.5%, 및 화합물 2 0%).
수성 상을 i-PrOAc로 추출하였다. 유기상을 말산 수용액으로 2회 헹구었다. 수성 상을 합치고, pH 8로 적정한 다음 다시 i-PrOAc로 추출하였다. 유기상을 합쳐 브린으로 헹군 다음 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 농축 및 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 1 75.22 g을 수득하였다 (수율 76.5%); 특정화 결과는 참조 문헌, 예를 들어 WO 2019/016572 A1에서와 일치; 1H-NMR (400 MHz CDCl3, δ (ppm)): 6.01, 사르코신 공명.
실시예 3 - 사이클로스포린 유사체의 제조
실시예 2에서 화합물 1의 제조에 대해 기술된 방법을 다른 아미노 알코올 중간산물을 토대로 유사체 화합물을 제조하기 위해 일반적으로 적용하였다 (표 4 참조). 반응 조 혼합물에 대한 LC-MS 분석 결과, 전체 반응들에서 형성된 하이드록시-사이클로스포린 A 부산물은 소량 잔류하는 것으로, 확인되었다.
Figure pct00021
표 4
Figure pct00022
추가적인 화합물들은 하기와 같이 실시예 2의 방법을 토대로 제조하였다:
Figure pct00023
Cu(OTf)2 촉매 (5.0 g, 16.39 mmol)를 15 mL THF 중에 투입하여, 0℃까지 냉각시켰다. 이 혼합물에, THF 35 mL 중의 화합물 2 (5.0 g, 3.81 mmol) 및 아미노 알코올 화합물 G25 (1.9 g, 16.39 mmol) 용액을 마지막으로 점적 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 20-25℃에서 교반하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 물 150 mL에 부었다. K2CO3 수용액을 첨가하여 pH 10으로 적정하였다. 혼합물에 i-PrOAc (50 ml)를 첨가하고, 불용성 물질을 여과 제거하였다. 여과물을 i-PrOAc (50 mL*2)로 추출하였다. 유기 상을 말산 수용액으로 2회 세척하였다. 수성 상을 합쳐 pH8로 적정한 다음 i-PrOAc로 다시 추출하였다. 유기 상을 브린으로 헹군 다음 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 이를 농축하여 화합물 3을 1.4 g 수득하였다. 생성물을 크로마토그래피로 추가로 정제하였다. 화합물 3 ((1H-NMR (400 MHz CDCl3, δ (ppm)): 5.90, 사르코신 잔기); HRMS 전기분무 (M+1) 1317.80; 1318.70; 동위원소 분포에 따른 질량 1316.94 (100%), 1317.94 (73.5%)).
Figure pct00024
화합물 4는 화합물 2를 아미노 알코올 화합물 H25와 반응시켜 유사한 조건 하에 제조하였다. 화합물 4 ((1H-NMR (400 MHz CDCl3, δ (ppm)): 5.82, 사르코신 잔기); HRMS 전기분무 (M+1) 1315.70; 1316.60; 동위원소 분포에 따른 질량: 1314.93 (100%), 1315.93 (73.5%)).
Figure pct00025
화합물 5: THF 20 mL 중에 교반한 2 (1 g) 및 R1 (338.2 mg)의 용액을 먼저 플라스크, Cu(OTf)2 (1 g)에 0℃에서 N2 하에 투입한 다음 TMSCl (198 mg)을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 RT에서 N2 하에 16시간 동안 교반하였다. 제조한 혼합물을 물 20 mL에 부은 다음 i-PrOAc 20 mL을 첨가하였다. 수성 상을 K2CO3 수용액을 첨가하여 pH 8.0로 적정하였다. 수성 상을 분리하고, 다시 i-PrOAc로 추출하였다. 유기 상을 합쳐 말산 수용액 (말산 840 mg/물 20 mL)으로 2회 헹구었다. 상 분리 후, 수성 상에 K2CO3 수용액을 첨가하여 pH 8.0으로 적정하였다. 그 후, 수성 용액을 i-PrOAc 20 mL로 2회 추출하였다. 유기 상을 건조 및 농축하여, 원하는 화합물 5를 340 mg으로 수득하였다. 화합물 5: ((1H-NMR (400 MHz CDCl3, δ (ppm)): 6.08, 사르코신 잔기); HRMS 전기분무 (M+1) 1303.7; 1304.6; 동위원소 분포에 따른 질량: 1302.93 (100%), 1303.93 (72.5%)).
Figure pct00026
화합물 6은 화합물 5에 대해 상기에서 기술된 일반적인 방법에 따라 화합물 2 및 R2로부터 유사하게 제조하였으며, 크로마토그래피에 의해 추가로 정제한 후 수득하였다. 화합물 6 ((1H-NMR (400 MHz CDCl3, δ (ppm)): 6.31, 사르코신 잔기); HRMS 전기분무 (M+1) 1303.4, 1304.6; 동위원소 분포에 따른 질량: 1302.93(100%); 1303.93(72.5%)).

Claims (34)

  1. 식 1a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
    상기 방법은 구리 염 및 트리알킬실릴 할라이드의 존재 하에, 식 2a의 화합물을 아미노 알코올과 반응시키는 단계를 포함하고;
    상기 아미노 알코올이 식 3의 화합물인, 방법:
    Figure pct00027

    상기 식 1a에서,
    Ra는 에틸, 1-하이드록시에틸, 이소프로필 또는 n-프로필이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나, 또는 R1과 R2는 서로 연결되어 C3-C6 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R3 및 R4는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 벤질, 카르보닐, 카르복실, 설포닐로부터 선택되거나; 또는 R3와 R4는 서로 연결되어 C3-C6 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R5 및 R6는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되거나, 또는 R5와 R6는 서로 연결되어 C3-C6 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고,
    Figure pct00028

    상기 식 2a에서,
    Ra는 에틸, 1-하이드록시에틸, 이소프로필 및 n-프로필로부터 선택되고; Rb는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고,
    Figure pct00029

    상기 식 3에서,
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 식 1a에 대해 정의된 바와 같이 정의됨.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 방법이 식 1b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하기 위한 것이며,
    상기 방법이 구리 염 및 트리알킬실릴 할라이드의 존재 하에 하기 식 2b의 화합물을 아미노 알코올과 반응시키는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00030

    Figure pct00031
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Rb가 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 치환기이고, 예를 들어 피리딘, 피리미딘, 피라진, 티아졸, 옥사졸, 벤조티아졸 및 벤즈이미다졸로부터 선택되는, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 식 2a의 화합물은, Ra가 에틸, 1-하이드록시에틸, 이소프로필 및 n-프로필로부터 선택되는,
    Figure pct00032
    인, 방법.
  5. 제2항에 있어서, 상기 식 2b의 화합물은, Ra가 에틸, 1-하이드록시에틸, 이소프로필 및 n-프로필로부터 선택되는,
    Figure pct00033
    인, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 둘다 수소인, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1 또는 R2 중 하나 이상이 C1-C6 알킬, 예를 들어 메틸인, 방법.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1과 R2는 서로 연결되어 C3-C6 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리, 바람직하게는, C3-C6 사이클로알킬 고리, 예를 들어 사이클로프로필을 형성하는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Ra가 에틸인, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4 중 하나 이상이 메틸이거나, 또는 R3 및 R4가 둘다 메틸인, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4 중 하나 이상이 카르보닐 또는 카르복실 (예, tert-부톡시카르보닐) 치환기인, 방법.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 서로 연결되어 C3-C6 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6 중 하나 이상이 수소이거나, 또는 R5 및 R6 둘다 수소인, 방법.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 C1-C6 알킬 (예, 메틸)이고, R6이 H인, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 2a 또는 2b의 화합물을 3-5 당량의 아미노 알코올과 반응시키는, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노 알코올이 다이메틸아미노에탄올인, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 2a 또는 2b의 화합물을 3-4 당량의 구리 염의 존재 하에 아미노 알코올과 반응시키는, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 2a 또는 2b의 화합물을 1.8-2.4 당량의 트리알킬실릴 할라이드의 존재 하에 아미노 알코올과 반응시키는, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트리알킬실릴 할라이드가 트리메틸실릴 클로라이드인, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 구리 염이 구리 (II) 염인, 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 구리 염이 구리 트리플레이트인, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 2a 또는 2b의 화합물을 2.4 당량의 트리메틸실릴 클로라이드 및 3.6 당량의 구리 트리플레이트의 존재 하에 4.2 당량의 아미노 알코올과 반응시키는, 방법.
  23. 구리 염 및 트리알킬실릴 할라이드의 존재 하에 화합물 2를 다이메틸아미노에탄올과 반응시키는 단계를 포함하는, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    Figure pct00034

    Figure pct00035
  24. 제23항에 있어서, 상기 화합물 2를 3-5 당량의 다이메틸아미노에탄올과 반응시키는, 방법.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 구리 염이 구리 (II) 염이고, 선택적으로 구리 염이 구리 트리플레이트인, 방법.
  26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 2를 3-4 당량의 구리 염, 예를 들어 구리 트리플레이트의 존재 하에 다이메틸아미노에탄올과 반응시키는, 방법.
  27. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트리알킬실릴 할라이드가 트리메틸실릴 클로라이드인, 방법.
  28. 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 2를 1.8-2.4 당량의 트리알킬실릴 할라이드, 예를 들어 트리메틸실릴 클로라이드의 존재 하에 다이메틸아미노에탄올과 반응시키는, 방법.
  29. 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 2를 2.4 당량의 트리메틸실릴 클로라이드 및 3.6 당량의 구리 트리플레이트의 존재 하에 4.2 당량의 다이메틸아미노에탄올과 반응시키는, 방법.
  30. 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 용매가 THF인, 방법.
  31. 제23항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 실온에서 이루어지는, 방법.
  32. 제23항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 분자체의 부재 하에 이루어지는, 방법.
  33. 하기 단계를 포함하는 화합물 1 또는 이의 염의 제조 방법:
    a) 사이클로스포린 A를 다이설파이드 화합물 (예, 피리딜 다이설파이드)과 염기의 존재 하에 반응시키는 단계; 및
    b) 단계 a)의 생산물을 다이메틸아미노에탄올과, 구리 염, 예를 들어 구리 트리플레이트 및 트리알킬실릴 할라이드, 예를 들어 트리메틸실릴 클로라이드의 존재 하에 반응시키는 단계.
  34. 제33항에 있어서, 상기 단계 b)는 제23항 내지 제32항에서 정의되는 반응 조건들 중 어느 하나 또는 임의 조합 하에 수행되는, 방법.
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