JP2680478B2 - 新規のフェニルアルキルアミノアルコールカルバメートとその製造方法 - Google Patents

新規のフェニルアルキルアミノアルコールカルバメートとその製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 発明の分野 本発明は、一般に、薬学的に新規で有用な有機化合物
に関するもので、より詳しくは、特にうつ病（depressi
on）のような中枢神経系疾患を治療するのに有用なＯ−
カルバモイルフェニルアラニノール、そのラセミ体及び
鏡像異性体、並びにこれらの薬学的に許容される塩に関
するものである。又、本発明にはこれらを製造する方法
に関するものである。
従来技術 有機アルキルカルバメート化合物は多くの中枢神経系
（CNS）疾患を治療するのに有用に使用されてきた。例
えば、米国特許第2,884,444号、第2,937,119号及び第3,
313,697号に、CNS疾患における、特に抗てんかん薬及び
中枢神経系筋弛緩薬としてのカルバメートの機能につい
ての開示がある。
CNS疾患の治療に有用な医薬品の１つの主要なクラス
である、フェニルエチルアミン誘導体は、主に肥満、ナ
ルコレプシー、微細脳機能障害及び軽うつ病の治療に使
用されてきた。
薬理学的に有用な化合物の最近の開発はアミノ酸とそ
の誘導体に基づいており、これは主に生体内で発見され
る化合物の多くがアミノ酸又はその誘導体であるという
事実に主に起因している。さらに、大部分の場合、薬学
的に有用な化合物の機能は、酵素又はレセプターとの結
合、それは酵素又はレセプターの調節メカニズムを刺激
するのであろう、により発現する。
発明の要約 強力かつ完全な研究の結果、本発明者らは、（D/L）
−フェニルアラニノール、（Ｄ）−フェニルアナニノー
ル及び（Ｌ）−フェニルアラニノールのＯ−カルバモイ
ル誘導体がCNS疾患、特にうつ病に薬学的に有用である
ことを見い出した。
従って、本発明の主な目的は、下記構造式（Ｉ）、
（II）及び（III）で表され新規なフェニルアルキルア
ミノアルコール カルバメート化合物とその薬学的に許
容される塩を提供することである。
本発明の他の目的は、前記構造式（Ｉ），（II）及び
（III）で表示される（D/L）−フェニルアラニノール、
（Ｄ）−フェニルアラニノール及び（Ｌ）−フェニルア
ラニノールのＯ−カルバモイル誘導体を製造する方法を
提供することである。
発明の詳細な説明 本発明の新規の化合物は、分子内の塩基性窒素原子に
より有機酸又は無機酸を用いて薬学的に許容される酸付
加塩を形成する。薬学的に許容される塩を形成するのに
適した酸の具体例としては、塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、
安息香酸、くえん酸、マロン酸、サリチル酸、りんご
酸、フマル酸、シュウ酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、グル
コン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、アスパラギン
酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、ヒドロキシメタンスルホン酸、ヒドロキシエ
タンスルホン酸等がある。その他に有用な酸は次の資料
が参照できる（“Phsrmceutical Salts"J.Pharm.Sci.19
77;66（１）:1−19）。
本発明により、前記構造式（Ｉ），（II）及び（II
I）で表わされる化合物は次に示す反応スキームＩ、II
及びIIIに記載のようにそれぞれ合成される。これら反
応スキームに関する上記新規化合物の製造は次のとおり
である。
前記構造式（Ｉ）で表わされる化合物は次の反応スキ
ームＩに示されるように製造される。
前記反応スキームＩにおいて、フェニルアラニノール
（IV）をベンジルクロロホルメートと塩基性水溶液中で
反応させてＮ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラ
ニノール（Ｖ）に転換し、これをホスゲンと反応させて
カルバモイル化した後、過剰量の濃縮水酸化アンモニウ
ム水溶液でアンモノリシス処理して、Ｏ−カルバモイル
−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニノール
（VI）を製造した。窒素保護基であるベンジルオキシカ
ルボニル基を水素化反応により除去して、Ｏ−カルバモ
イルフェニルアラニノール（Ｉ）を製造し、これを無水
塩酸でエーテル溶液中で処理することによりＯ−カルバ
モイルフェニルアラニノール塩酸塩（VII）を製造する
ことができる。
反応スキームＩに記載された反応条件の詳細は以下の
通りである。第１の工程では、出発物質（IV）の濃度は
0.1〜３モル（molar）であり、ベンジルクロロホルメー
トは１〜２当量で使用される。塩基性水溶液のpHは７〜
14であり、転換反応は−10〜70℃の範囲の温度で行われ
る。
化合物（Ｖ）から化合物（VI）への転換には、純粋ホ
スゲン又はトルエン内のホスゲン溶液状態で１〜２モル
当量のホスゲンが、0.05〜２モルの濃度の化合物（Ｖ）
に対して使用される。溶媒としてメチレンクロライド等
のハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系
溶媒、トルエン等の芳香族系溶媒、又はこれらの溶媒の
混合物が使用できる。塩基不存在下で反応を完了させる
こともできるが、酸捕捉剤としての塩基の使用が望まし
い。一般に、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、トリイソプロピルアミン、DBU（1,6−diazabic
yclo〔5.4.0〕undec−７−ene）、DBN（1,5−diazabicy
clo〔4.3.0〕non−５−ene）、アンチピリン、ジメチル
フェニルアミン等の３級アミンもこの目的のために使用
できる。アンモニアは、純粋アンモニア又は水若しくは
メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール若しくはイ
ソプロパノール等の低級アルキルアルコール中のアンモ
ニア溶液として使用でき、かつ１〜1,000モル当量を使
用する。反応温度は−30〜60℃の間である。
化合物（VI）から化合物（Ｉ）の製造の工程について
は、反応溶媒としては、THF等のエーテル系溶媒、メタ
ノール等のアルコール系溶媒、水、トルエン、ベンゼ
ン、キシレン等の芳香族系溶媒、酢酸エチル等のエステ
ル系溶媒又はこれらの溶媒の混合物を使用する。水素化
反応は、−10〜150℃の温度で１〜100気圧の水素圧力下
で、パラジウム（活性炭、アルミナ又は他の支持体上に
0.1〜10％）、プラチナ又はプラチナ酸化物、ロジウ
ム、イリジウム又はイットリウム等の触媒の存在下て行
われる。化合物（VI）の典型的な基質濃度は0.05〜５モ
ル（molar）である。
遊離の塩基（Ｉ）から塩（VII）を製造するために、
反応溶媒としてはTHF等のエーテル系溶媒と、メタノー
ル等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶
媒、芳香族系溶媒、又はこれら溶媒の混合物を使用する
ことができる。沈殿のため、直鎖又は分枝のC1〜C6の低
級アルキル基を有するジアルキルエーテル等の非極性有
機溶媒を使用することができる。基質（Ｉ）の初期溶媒
での濃度は0.05〜５モル（molar）のオーダーである。
構造式（II）の化合物は以下の反応スキームIIに示さ
れるように合成される。
反応スキームIIにおいて、（Ｄ）−フェニルアラニノ
ール（IV′）をベンジルクロロホルメートと塩基性水溶
液中で反応させてＮ−ベンジルオキシカルボニルフェニ
ルアラニノール（Ｖ′）に転換する。化合物（Ｖ′）を
ホスゲンを用いてカルバモイル化した後、クロロホルメ
ート中間体をアンモノリシス処理して（Ｄ）−Ｏ−カル
バモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラ
ニノール（VI′）が得られる。窒素保護基であるベンジ
ルオキシカルボニル基を水素化反応により除去して
（Ｄ）−Ｏ−カルバモイルフェニルアラニノール（II）
を製造する。化合物（II）を無水塩酸でエーテル溶液中
で処理して（Ｄ）−Ｏ−カルバモイルフェニルアラニノ
ール塩酸塩（VII′）を製造することができる。
反応スキームIIに記載の反応工程は、反応スキームＩ
に記載の反応条件と同様の条件で行われる。
構造式（III）の化合物は以下の反応スキームIIIに示
されるように合成される。
反応スキーム（III）において、第１に、（Ｌ）−フ
ェニルアラニノール（IV″）をベンジルクロロホルメー
トと塩基性水溶液中で反応させてＮ−ベンジルオキシカ
ルボニルフェニルアラニノール（Ｖ″）を合成し、次い
でこれをホスゲン反応させてカルバモイル化し、さら
に、アンモノリシス処理して（Ｌ）−Ｏ−カルバモイル
−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニノール
（VI″）を得る。窒素保護基であるベンジルオキシカル
ボニル基を水素化反応により除去して（Ｌ）−Ｏ−カル
バモイルフェニルアラニノール（III）を得、これを無
水塩酸でエーテル溶液下で処理して（Ｌ）−Ｏ−カルバ
モイルフェニルアラニノール塩酸塩（VII″）を製造す
ることができる。
反応スキームIIIに記載の反応工程は、反応スキーム
Ｉの反応条件と同様の条件で行うことができる。
前記構造式（Ｉ）、（II）及び（III）の化合物は単
独又は薬剤として使用できる媒体とともに中枢神経系疾
患の治療、特に抗憂鬱剤、抗不安剤、抗癲癇剤、脳卒治
療剤、抗痴呆剤及びパーキンソン病の治療剤として使用
することができる。
種々の中枢神経系（CNS）疾患、特にうつ病のための
薬剤としての治療用途において、本発明の化合物は、１
日当たり0.7〜7.000mgの投与量で患者に投与される。こ
の投与量は、体重が約70kgである普通の成人の場合、１
日当たりの投与量0.01〜100mg/体重1kgに相当する。し
かし、患者の要求、患者の状態の程度、及び化合物の活
性に応じて、特定の投与量を変化させることはできる。
特定状況下での最適投与量の決定は、当該技術の技術水
準の範囲内にある。
本発明の化合物を中枢神経系疾患、特にうつ病の治療
に使用する場合、これらの化合物は経口投与することが
望ましい。本発明の化合物は経口投与において優れた吸
収性を有するので、一般に非経口投与する必要はない。
経口投与時、本発明のフェニルアルキルアミノアルコー
ルカルバメート化合物は、好ましくは薬学的担体と組み
合わせる。担体と本発明のフェニルアルキルアミノアル
コールカルバメート化合物との比率は、中枢神経系にお
ける薬効の発現に対して重要ではなく、この組成物がカ
プセルに充填されるか、又はタブレットに形成されるか
によって、その比率は大きく変わることができる。タブ
レットの場合、少なくとも本発明の化合物の量以上に担
体を用いることが一般に好ましい。種々の食用可能な薬
学的担体又はそれらの混合物が使用できる。適当な担体
として、例えば、二酸化（diabasic）燐酸カルシウム、
トウモロコシ澱粉、ラクトースの混合物が挙げられる。
ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を含むその他
の薬学的に許容される成分をさらに添加することもでき
る。
本発明の化合物のうつ病治療における治療効果は、う
つ病によく知られた薬理学的スクリーニング方法である
「強制スイミングテスト（Forced Swimming Test）」に
より証明され、その結果を下記表１に示した。
表１に示されるように、化合物IIはうつ病の強制スイ
ミングモデル（forced swimming model）に対して最も
効果がよく現れることが分かる。化合物IIの光学鏡像異
性体である化合物IIIは、この特定モデルに対して30mg/
Kgの投与量まで活性を示さなかった。化合物IIと化合物
IIIのラセミ混合物である化合物Ｉが、薬理的活性成分
である化合物IIの半分の効果を示したことは驚くべきこ
とではない。
本発明を説明するが、限定すると解釈されるべきでな
い、以下の実施例により本発明に対するより良い理解が
あられるであろう。
実施例Ｉ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニノ
ールの製造 機械撹拌装置が設けられている500mLの丸底（RB）フ
ラスコ中で、（Ｄ）−フェニルアラニノール（45.4g、3
00mmol）を220mLの蒸留水に溶解させた後、氷浴中で冷
却した。前記溶液のpHを50％水酸化ナトリウム溶液を使
用して14に調節した。ベンジルクロロホルメート（49.3
mL、345mmol）を滴下漏斗に入れ、30分間よく撹拌され
た溶液に徐々に添加した。添加終了後、前記反応混合物
を一時間０℃で撹拌した。生成物が白色固体として反応
混合物から沈澱した。この沈澱物を濾過収集し、蒸留水
で完全に洗浄した。これを真空乾燥させると、さらに精
製することなしに重量104g（99.8％収率）の固体が得ら
れた。
融点:90〜92℃ ▲［α］20 D▼：＋43.4（ｃ＝1.0、EtOH） 元素分析：理論値:C,71.56;H,6.71;N,4.91 実測値:C,71.35;H,6.71;N,4.91 実施例II Ｎ−ベンジルオキシカルバモイル−Ｄ−フェニルアラニ
ノールカルバメートの製造 500mLの丸底フラスコにＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｄ−フェニルアラニノール（13.56、50mmol）を窒
素雰囲気下、250mLの無水THFに溶解させたアンチピリン
（11.29g、60mmol）を添加した。反応混合物を氷浴で冷
却した後、激しく撹拌させながらホスゲン（1.93Mトル
エン溶液30.3mL、58.5mmol）を迅速に加えた。これを一
時間撹拌した後、出発物質から対応するクロロホルメー
トの生成を薄膜クロマトグラフィー（TLC）で確認し
た。このように生成されたクロロホルメート溶液を、よ
く撹拌されかつ氷冷却された水酸化アンモニウム水溶液
（75mL、28〜30％、1.190mmol）にカヌラ（cannula）を
介して30分間徐々に加えた。得られた反応混合物はさら
に30分間撹拌した。分離した有機層を回収した後、水相
はメチレンクロライド（100mL）で２回抽出した。有機
相を取り合わせた後、塩水溶液（50mL）で洗浄した。無
水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を真空蒸留して
除去すると17.8g（113％）の泡状の固体を得た。フラッ
シュカラムクロマトグラフィーで精製して14.8g（94％
収率）の表題化合物を白色固体として得た。
融点:121〜125℃ ▲［α］20 D▼：＋28.6（ｃ＝2.0、EtOH） 元素分析：理論値:C,65.84;H,6.14;N,8.53 実測値:C,66.68:H,6.21;N,7.80 実施例III Ｄ−フェニルアラニノールカルバメート塩酸塩の製造 160mLのParr高圧反応器中で、Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｄ−フェニルアラニノールカルバメート（9.
43g）に75mLの無水メタノールと活性炭上の10％パラジ
ウム（0.32g）を加えた。反応器を閉め、水素で１分間
満たした後、温度45℃、水素圧力40psiで２時間反応さ
せた。次いで、触媒を濾取した。次いで、得られた有機
層を濃縮して5.97g（102％）の薄黄色の濃厚な液体を得
た。この液体を50mLの無水THFに注ぎ、０℃に冷却した
後、無水塩酸を30分間ゆっくり撹拌しながら加えた。こ
こに50mLの無水エーテルを加えて沈殿を形成させ、THF
−エーテル（1:1）混合物で濾過して6.1g（88％収率）
の表題化合物を白色固体として得た。
融点:172〜174℃ ▲［α］20 D▼：−12.9（ｃ＝2.0、H2O） 元素分析：理論値:C,52.60:H,6.55:N,12.14;Cl,15.37 実測値:C,51.90;H,6.60:N,12.15;Cl,15.52 実施例IV Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニノ
ールの製造 （Ｌ）−フェニルアラニノールを出発物質として使用
したことを除き実施例Ｉと同様な方法により表題化合物
を製造した。
融点:90〜92℃ ▲［α］20 D▼：−42.0（ｃ＝1.0、EtOH） 元素分析：理論値:C,71.56;H,6.71;N,4.91 実測値:C,70.98:H,6.67:N,4.95 実施例Ｖ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニノ
ールカルバメートの製造 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
ノールを出発物質として使用したことを除き実施例IIと
同様な方法により表題化合物を製造した。
融点:121〜128℃ ▲［α］20 D▼：−28.9（ｃ＝2.0、EtOH） 元素分析：理論値:C,65.84;H,6.14;N,8.53 実測値:C,65.45;H,6.15;N,8.32 実施例VI Ｌ−フェニルアラニノールカルバメートの塩酸塩の製造 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
ノールカルバメートを出発物質として使用したことを除
き実施例IIIと同様な方法により表題化合物を製造し
た。
融点:175〜177℃ ▲［α］20 D▼：＋13.1（ｃ＝1.0、EtOH） 元素分析：理論値:C,52.06;H,6.55;N,12.14;Cl,15.37 実測値:C,51.95;H,6.58;N,12.09;Cl,15.37 実施例VIII Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−D,L−フェニルアラニ
ノールの製造 （D,L）−フェニルアラニノールを出発物質として使
用したことを除き実施例Ｉと同様な方法により表題化合
物を製造した。
融点:72〜75℃ 元素分析：理論値:C,71.56;H,6.71;N,4.91 実測値:C,71.37;H,6.74;N,4.84 実施例VII Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−D,L−フェニルアラニ
ノールカルバメートの製造 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−D,L−フェニルアラ
ニノールを出発物質として使用したことを除き実施例II
と同様な方法により表題化合物を製造した。
融点:130〜133℃ 元素分析：理論値:C,65.84;H,6.14;N,8.53 実測値:C,65.85;H,6.14;N,8.49 実施例IX D,L−フェニルアラニノールカルバメート塩酸塩の製造 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−D,L−フェニルアラ
ニノールカルバメートを出発物質として使用したことを
除き実施例IIIと同様な方法により表題化合物を製造し
た。
融点:163〜165℃ 元素分析：理論値:C,52.60;H,6.55;N,12.14;Cl,15.37 実測値:C,51.92;H,6.56;N,11.95;Cl,15.82 以上記述した本発明の他の特徴、利点及び実施態様
は、前記説明を参考にして当業者が容易に理解できるで
あろう。従って、本発明の特定の実施態様がかなり詳細
に記述されている限り、これら実施態様の変形または修
飾は本発明の精神及び範囲内で行うことができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/27 ＡＡＫ Ａ６１Ｋ 31/27 ＡＡＫ ＡＡＭ ＡＡＭ

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記構造式（Ｉ）で表されるＯ−カルバモ
    イル−（D,L）−フェニルアラニノールとその薬学的に
    許容される塩。
  2. 【請求項２】下記構造式（II）で表されるＯ−カルバモ
    イル−（Ｄ）−フェニルアラニノールとその薬学的に許
    容される塩。
  3. 【請求項３】下記構造式（III）で表されるＯ−カルボ
    モイル−（Ｌ）−フェニルアラニノールとその薬学的に
    許容される塩。
  4. 【請求項４】下記構造式（IV）で表される（D/L）−フ
    ェニルアラニノールをベンジルクロロホルメートと塩基
    性水溶液中で反応させて下記構造式（Ｖ）で表されるＮ
    −ベンジルオキシカルボニル−（D/L）−フェニルアラ
    ニノールを生成させ、この構造式（Ｖ）の化合物をホス
    ゲンと反応させた後、過剰量の濃縮水酸化アンモニウム
    水溶液中で処理して下記構造式（VI）で表されるＯ−カ
    ルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（D/L）
    −フェニルアラニノールを生成させた後、この構造式
    （VI）化合物の保護基を水素化反応により除去して下記
    構造式（Ｉ）で表されるＯ−カルバモイル−（D/L）−
    フェニルアラニノールを生成させる工程を含む構造式
    （Ｉ）で表されるＯ−カルバモイル−（D/L）−フェニ
    ルアラニノールの製造方法。
  5. 【請求項５】脱保護の次に、構造式（Ｉ）で表される化
    合物をさらに無水塩酸でエーテル溶液中で処理すること
    により下記の構造式（VII）で表される薬学的に許容さ
    れる塩であるＯ−カルバモイル−（D/L）−フェニルア
    ラニノール塩酸塩を生成させる工程をさらに含む請求の
    範囲第４項に記載の方法。
  6. 【請求項６】下記構造式（IV′）で表される（Ｄ）−フ
    ェニルアラニノールをベンジルクロロホルメートと塩基
    性水溶液中で反応させて下記構造式（Ｖ′）で表される
    Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｄ）−フェニルアラ
    ニノールを生成させ、この構造式（Ｖ′）の化合物をホ
    スゲンと反応させた後、過剰量の濃縮水酸化アンモニウ
    ム水溶液で処理して下記構造式（VI′）で表されるＯ−
    カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｄ）
    −フェニルアラニノールを生成させた後、この構造式
    （VI′）化合物の保護基を水素化反応により除去して下
    記構造式（II）で表されるＯ−カルバモイル−（Ｄ）−
    フェニルアラニノールを生成させ工程を含む構造式（I
    I）で表されるＯ−カルバモイル−（Ｄ）−フェニルア
    ラニノールの製造方法。
  7. 【請求項７】脱保護に次いで、構造式（II）で表される
    化合物をさらに無水塩酸でエーテル溶液中で処理して下
    記構造式（VII′）で表される薬学的に許容される塩で
    あるＯ−カルバモイル−（Ｄ）−フェニルアラニノール
    塩酸塩を生成させる工程をさらに含む請求の範囲第６項
    に記載の方法。
  8. 【請求項８】下記構造式（IV″）で表される（Ｌ）−フ
    ェニルアラニノールをベンジルクロロホルメートと塩基
    性水溶液中で反応させて下記構造式（Ｖ″）で表される
    Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｌ）−フェニルアラ
    ニノールを生成させ、この構造式（Ｖ″）の化合物をホ
    スゲンと反応させた後、過剰量の濃縮水酸化アンモニウ
    ム水溶液で処理して下記構造式（VI″）で表されるＯ−
    カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｌ）
    −フェニルアラニノールを生成させた後、この（VI″）
    化合物の保護基を水素化反応により除去して下記構造式
    （III）で表されるＯ−カルバモイル−（Ｌ）−フェニ
    ルアラニノールを生成させる工程を含む構造式（III）
    で表されるＯ−カルバモイル−（Ｌ）−フェニルアラニ
    ノールの製造方法。
  9. 【請求項９】脱保護に次いで、構造式（III）で表され
    る化合物をさらに無水塩酸でエーテル溶液中で処理して
    下記構造式（VII″）で表されるＯ−カルバモイル−
    （Ｌ）−フェニルアラニノール塩酸塩を生成させる工程
    をさらに含む請求の範囲第８項に記載の方法。
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