JP2003522189A - ケモカインレセプター活性のモジュレーターとしてのピリミジン化合物およびそれらの使用 - Google Patents

ケモカインレセプター活性のモジュレーターとしてのピリミジン化合物およびそれらの使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は一定の複素環化合物、それらの製造方法およびそれらの製造において使用する中間体、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用を提供し、式(I)であり、この場合、Aは式(a)または(b)のグループである。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は一定の複素環化合物、それらの製造方法およびそれらの製造において
使用する中間体、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関
する。
【０００２】 ケモカインは、喘息およびアレルギー性疾患、ならびにリウマチ様関節炎およ
びアテローム性動脈硬化症のような自己免疫病態を含むさまざまな疾患および障
害における免疫性および炎症性応答において重要な役割を果たす。これらの小分
泌性分子は、保存性のある4つのシステインモチーフにより特徴付けられる8〜14
kDaのタンパク質の、数の増えつつあるスーパーファミリーである。現在では、
ケモカインスーパーファミリーには、特徴的な構造モチーフを示す3つのグルー
プ、すなわちC-X-C、C-CおよびC-X3-Cファミリーが含まれる。C-X-CおよびC-Cフ
ァミリーは配列類似性を有し、NH隣接対(NH-proximal pair)のシステイン残基間
における単一のアミノ酸挿入に基づいて区別される。C-X3-Cファミリーは、NH隣
接対のシステイン残基間における3つのアミノ酸挿入に基づいて他の2つのファミ
リーと区別される。
【０００３】 C-X-Cケモカインは、インターロイキン-8(IL-8)、および好中球活性化ペプチ
ド2(NAP-2)のような、好中球のいくつかの強力な化学誘引物質およびアクチベー
ターを含む。
【０００４】 C-Cケモカインは、単球およびリンパ球の強力な化学誘引物質を含むが、好中
球のものは含まない。例には、ヒト単球化学走化性因子タンパク質1〜3(MCP-1、
MCP-2およびMCP-3)、RANTES(Regulated on Activation, Normal T Expressed an
d Secreted)、エオタキシン(eotaxin)およびマクロファージ炎症性タンパク質1
αおよび1β(MIP-1αおよびMIP-1β)が含まれる。
【０００５】 C-X3-Cケモカイン(フラクタルカインとしても知られている)は、中枢神経系(C
NS)におけるミクログリアの、ならびに単球、T細胞、NK細胞および肥満細胞の強
力な化学誘引物質およびアクチベーターである。
【０００６】 研究によって、ケモカインの作用には、Gタンパク質共役レセプターのサブフ
ァミリーが介在することが示され、これらのなかには(C-Cファミリーの場合)CCR
1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10お
よびCCR11；(C-X-Cファミリーの場合)CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4およびCXCR5
ならびにC-X3-Cファミリーの場合CX3CR1と命名されているレセプターがある。こ
れらのレセプターは、薬物開発の優れた標的である。なぜなら、これらのレセプ
ターを調節する物質は、上記のような障害および疾患の処置において有用だから
である。
【０００７】 したがって、本発明は、式(I)：
【化９】 〔式中： Aは式(a)または(b)：
【化１０】 の基であり： R1はC3-C7炭素環、C1-C8アルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニル基を
表し、後者4つの基は、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-S
O2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R10、アリールまたはヘテロアリールから独立して選
択される1以上の置換基により所望により置換され得、この場合、当該アリール
またはヘテロアリールのいずれかは、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-OR4、-N
R5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R10
、C1-C6 アルキルまたはトリフルオロメチルから独立して選択される1以上の置
換基で所望により置換され得、 R2およびR3は、水素原子、C3-C7炭素環基、C1-C8アルキル、C2-C6アルケニルま
たはC2-C6アルキニル基をそれぞれ独立して表し、後者4つの基は、ハロゲン原子
、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-
NR8SO2R10から独立して選択される1以上の置換基で所望により置換され得、 または R2およびR3は、一体となって、O、S、NR8、およびC1-3アルキル、ハロゲンで所
望により置換される前記基から選択される1以上の原子を所望により含む3-8員環
を形成し、 R4は、水素、C1-C6 アルキルまたはフェニルを表し、後者の2つの基はハロゲン
原子、フェニル、-OR11および-NR12R13から独立して選択される1以上の置換基で
所望により置換され得、 R5およびR6は、独立して、水素原子またはC1-C6 アルキルまたはフェニル基を表
し、後者の2つの基はハロゲン原子、フェニル、-OR14および-NR15R16、-CONR15R 16 、-NR15COR16、-SO2NR15R16、NR15SO2R16から独立して選択される1以上の置換
基で所望により置換され得、 または R5およびR6はそれらが結合する窒素原子と一体となって、酸素および窒素原子か
ら選択されるさらなるヘテロ原子を所望により含む4-から7-員の飽和複素環系を
形成し、該環系はフェニル、-OR14、-COOR14、-NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR 16 、-SO2NR15R16、NR15SO2R16またはC1-C6 アルキル(それ自身、ハロゲン原子お
よび-NR15R16および-OR17基から独立して選択される1以上の置換基で所望により
置換されている)から独立して選択される1以上の置換基により所望により置換さ
れ得、 R10はC1-C6アルキル基またはフェニル基を表し、それらはそれぞれ、ハロゲン原
子、フェニル、-OR17および-NR15R16から独立して選択される1以上の置換基によ
り所望により置換され得、 XはNHまたはCR18R19であり、 YはNまたはCR18であり、そして R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19は独立して水素原
子、C1-C6アルキルまたはフェニル基を表す。〕 の化合物および薬学的に許容されるその塩または溶媒和物を提供する。
【０００８】 本明細書の文脈において、そうではないと示さない限り、置換基におけるアル
キルまたはアルケニル基あるいはアルキルまたはアルケニル部分は直鎖または分
枝鎖であり得る。
【０００９】 アリール基にはフェニルおよびナフチルが含まれる。ヘテロアリールは、N、S
およびOから選択される1以上のヘテロ原子を所望により含む5-または6-員の芳香
環と定義される。例にはピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、ピ
ラゾール、イミダゾール、フランが含まれる。R5およびR6に定義の複素環は飽和
複素環を意味し、これらの例にはモルホリン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリ
ジンおよびピペラジンが含まれる。
【００１０】 一定の式(I)の化合物は、立体異性体の形態で存在することが可能である。本
発明には式(I)の化合物のすべての幾何異性体および光学異性体ならびにラセミ
体を含むその混合物が含まれることが理解されるであろう。互変異性体およびそ
の混合物もまた本発明の1つの観点を形成する。
【００１１】 上記式(I)において、Aは式(a)または(b)のサブグループを表す。好ましくはA
は式(b)のグループであり、YはNである。
【００１２】 適当には、基R1は、C3-C7炭素環、C1-C8アルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-
C6アルキニル基を表し、後者4つの基は、ハロゲン原子、-OR4、-NR5R6、-CONR5R 6 、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R10、アリールまた
はヘテロアリール基から独立して選択される1以上の置換基により所望により置
換され得、この場合、当該アリールまたはヘテロアリールのそれぞれは、ハロゲ
ン原子、シアノ、ニトロ、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10
、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R10、C1-C6 アルキルまたはトリフルオロメチル
から独立して選択される1以上の置換基で所望により置換され得る。特に、式(I)
の有利な化合物は、R1が所望により置換されたベンジル基を表すものである。よ
り好ましくは、R1はベンジル、または1以上のハロゲン原子により置換されたベ
ンジル、特に2つのフッ素原子で置換されたベンジルを表す。
【００１３】 適当には、R2およびR3が、水素原子、C3-C7炭素環基、C1-C8アルキル、C2-C6
アルケニルまたはC2-C6アルキニル基をそれぞれ独立して表し、後者4つの基は、
ハロゲン原子、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、
-SO2NR5R6、-NR8SO2R10から独立して選択される1以上の置換基で所望により置換
され得、またはR2およびR3は、一体となって、O、S、NR8、およびC1-3アルキル
、ハロゲンで所望により置換される前記基から選択される1以上の原子を所望に
より含む3-8員環を形成する。
【００１４】 好ましくは、R2およびR3のうちの1つは水素であり、その他は1以上のヒドロキ
シ基で置換されたC3-C8アルキルである。より好ましくはR2およびR3のうちの1つ
は水素であり、その他はCH(CH3)CH2OH、CH(Et)CH2OH、C(CH3)2CH2OHまたはCH(CH 2 OH)2である。R2およびR3のうちの1つが水素であり、その他がCH(CH3)CH2OHまた
はCH(Et)CH2OHであるとき、得られる式(I)の化合物は、好ましくは(R)異性体の
形態である。最も好ましくは、R2およびR3のうちの1つは水素であり、その他はC
H(CH3)CH2OHである。
【００１５】 本発明の特に好適な化合物には： 2-[[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]チオ]-5,7-ジヒドロ-4-[[(1R)-2-ヒドロ
キシ-1-メチルエチル]アミノ]-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン、 7,9-ジヒドロ-6-[[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]アミノ]-2-[(フェニルメ
チル)チオ]-8H-プリン-8-オン、 4-アミノ-2-[[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]チオ]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ
[2,3-d]ピリミジン-6-オン、 (2R)-2-[[8-アミノ-2-[[(2-フルオロフェニル)メチル]チオ]-9H-プリン-6-イル]
アミノ]-1-プロパノール、 2-[[8-アミノ-2-[[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]チオ]-9H-プリン-6-イル]
アミノ]-1,3-プロパンジオール、 2-[[8-アミノ-2-[[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]チオ]-9H-プリン-6-イル]
アミノ]-2-メチル-1-プロパノール、 (2R)-2-[[8-アミノ-2-[[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]チオ]-9H-プリン-6-
イル]アミノ]-1-ブタノール、 2-[[8-アミノ-2-[[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]チオ]-9H-プリン-6-イル]
アミノ]-2-メチル-1,3-プロパンジオール、 (2R)-2-[[8-アミノ-2-[[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]チオ]-9H-プリン-6-
イル]アミノ]-1-プロパノール、 2-[[8-アミノ-2-[[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]チオ]-9H-プリン-6-イル]
アミノ]-エタノール、 (2R)-2-[[8-アミノ-2-[[(3-クロロフェニル)メチル]チオ]-9H-プリン-6-イル]ア
ミノ]-1-プロパノール、 (2R)-2-[[8-アミノ-2-[(フェニルメチル)チオ]-9H-プリン-6-イル]アミノ]-1-プ
ロパノール、 (2R)- 2-[[8-アミノ-2-[[(3-メチルフェニル)メチル]チオ]-9H-プリン-6-イル]
アミノ]-1-プロパノール、 (2R)-2-[[8-アミノ-2-[[(2-メチルフェニル)メチル]チオ]-9H-プリン-6-イル]ア
ミノ]-1-プロパノール、 (2R)-2-[[8-アミノ-2-[[(3-メトキシフェニル)メチル]チオ]-9H-プリン-6-イル]
アミノ]-1-プロパノール、 (2R)-2-[[8-アミノ-2-[[(4-メチルフェニル)メチル]チオ]-9H-プリン-6-イル]ア
ミノ]-1-プロパノール、 (2R)-2-[[8-アミノ-2-[[(2-ブロモフェニル)メチル]チオ]-9H-プリン-6-イル]ア
ミノ]-1-プロパノール、 (2R)-2-[[8-アミノ-2-[[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]チオ]-9H-プリ
ン-6-イル]アミノ]-1-プロパノール、 (2R)-2-[[8-アミノ-2-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]チオ]-9H-プリ
ン-6-イル]アミノ]- 1-プロパノール、 (2R)-2-[[8-アミノ-2-[(1,3-ベンゾジオキソール-4-イルメチル)チオ]-9H-プリ
ン-6-イル]アミノ]-1-プロパノール、 ならびにそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物 が含まれる。
【００１６】 本発明にしたがって、以下の化合物の製造方法もまた提供される： (a)式(I)の化合物の製造方法、この場合、Aは式(a)のサブグループであり、XはC
H2であり、式(II)
【化１１】 [式中、 R1は式(I)の定義の通りであり、Lは塩素のような脱離基である。]の化合物の、
アミンHNR2R3による処理を含み、所望により、薬学的に許容される塩を形成する
。当該反応は、高温、例えば0℃と150℃との間のN-メチルピロリジノンのような
溶媒中で行われ得る。
【００１７】 式(II)[式中、R1は式(I)の定義の通りであり、Lはハロゲンである。]の化合物
は、p-トルエンスルホン酸のような酸性触媒の存在下、式(III)[式中、R1は上記
定義の通りであり、Lはハロゲンである。]の化合物を加熱することにより製造し
得る。当該反応は、高温、例えば還流温度でトルエンのような溶媒中で行い得る
。
【化１２】
【００１８】 式(III)[式中、R1は式(I)の定義の通りであり、Lはハロゲンである。]の化合
物は、式(IV)[式中、R1は上記定義の通りであり、Lはハロゲンである。]の化合
物を、N,N'-ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、2,4-ジメトキ
シベンジルアミンで処理することにより、製造し得る。当該反応は、0℃と100℃
の間でジメチルホルムアミドのような溶媒中で行い得る。
【化１３】
【００１９】 式(IV)[式中、R1は式(I)の定義の通りであり、Lはハロゲンである。]の化合物
は、式(IV)[式中、R1は式(I)の定義の通りであり、Lはヒドロキシル基である。]
の化合物を、オキシ塩化リンのようなハロゲン化剤で処理することにより、製造
し得る。
【００２０】 式(IV)[式中、R1は式(I)の定義の通りであり、Lはヒドロキシル基である。]の
化合物は、式(V)
【化１４】 の化合物を、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、式R1X[式中、R1は上記定
義の通りであり、Xはブロミドのような脱離基である。］の化合物で反応させる
ことにより、適当に製造される。
【００２１】 式(V)[式中、Lはヒドロキシル基である。]の化合物は、1,1,2-エタントリカル
ボキシレートを、ナトリウムエトキシドのような塩基の存在下、チオ尿素で処理
することにより、適当に製造し得る。当該反応は、還流温度でエタノールのよう
な溶媒中で行い得る。
【００２２】 (b)式(I)の化合物の製造方法、この場合、Aは式(a)のサブグループであり、XはN
Hであり、式(VI)
【化１５】 [式中、 R1は式(I)の定義の通りであり、Lは塩素のような脱離基である。]の化合物の、
アミンHNR2R3による処理を含み、所望により、薬学的に許容される塩を形成する
。当該反応は、高温、例えば0℃と150℃との間のN-メチルピロリジノンのような
溶媒中で行われ得る。
【００２３】 式(VI)[式中、R1は式(I)の定義の通りであり、Lは塩素のような脱離基である
。]の化合物は、ホスゲンまたはトリホスゲンのような等価試薬による処理によ
り、式(VII)[式中、R1およびLは上記定義の通り。]の化合物から製造され得る。
当該反応は、室温またはそれ未満の温度で、トリエチルアミンのような塩基の存
在下、ジクロロメタンのような溶媒中で行い得る。
【化１６】
【００２４】 式(VII)[式中、R1は式(I)の定義の通りであり、Lは塩素のような脱離基である
。]の化合物は、鉄のような還元剤の処理により、式(VIII) [式中、R1およびLは
上記定義の通り。]の化合物から製造され得る。当該反応は、0℃と100℃との間
の温度で塩化アンモニウムの存在下、水性エタノールのような溶媒中で行われ得
る。
【化１７】
【００２５】 式(VIII)[式中、R1は式(I)の定義の通りであり、Lは塩素のような脱離基であ
る。]の化合物は、アンモニアの処理により、式(IX)[式中、R1およびLは上記定
義の通り。]の化合物から製造され得る。当該反応は、0℃と100℃との間の温度
でジイソプロピルアミンのような塩基の存在下、テトラヒドロフランのような溶
媒中で行われ得る。
【化１８】
【００２６】 式(IX)[式中、R1は式(I)の定義の通りであり、Lは塩素のような脱離基である
。]の化合物は、オキシ塩化リンのようなハロゲン化剤の処理により、式(IX)[式
中、R1は式(I)の定義の通りであり、Lはヒドロキシである。]の化合物から製造
され得る。当該反応は、0℃と150℃との間の温度で1-メチルイミダゾールのよう
な塩基の存在下、行われ得る。
【００２７】 式(IX)[式中、R1は式(I)の定義の通りであり、Lはヒドロキシである。]の化合
物は、濃硝酸のような硝化剤の処理により、式(X)[式中、R1は式(I)の定義の通
りであり、Lはヒドロキシである。]の化合物から製造され得る。当該反応は、0
℃と150℃との間の温度で氷酢酸のような溶媒中で行われ得る。
【化１９】
【００２８】 式(X)[式中、R1は式(I)の定義の通りであり、Lはヒドロキシである。]の化合
物は、式R1X[式中、R1は上記定義の通りであり、Xはブロミドのような脱離基で
ある。]の化合物の処理により、式(XI)の化合物から製造され得る。当該反応は
、室温で水酸化ナトリウムのような塩基を用い水性NMPのような溶媒中で行われ
得る。
【化２０】
【００２９】 (c)式(I)の化合物の製造方法、この場合、Aは式(b)のサブグループであり、YはN
であり、以下のいずれかを含む。 i)式(XII)
【化２１】 [式中、R1、R2およびR3は式(I)の定義の通りである。]の化合物の、水酸化リチ
ウムのような加水分解剤による処理。当該反応は、0℃と100℃との間の温度の水
性ジオキサンのような溶媒中で行われ得る。
【００３０】 式(XII)[式中、R1、R2およびR3は式(I)の定義の通りである。]の化合物は、式
(XIII)の化合物の、エトキシカルボニルイソチオシアネートによる処理、その後
のジイソプロピルカルボジイミドのような脱水剤による処理により、製造され得
る。当該反応は、0℃と100℃との間の温度でアセトニトリルのような溶媒中で行
われ得る。
【化２２】
【００３１】 式(XIII)[式中、R1、R2およびR3は式(I)の定義の通りである。]の化合物は、
式(XIV)[式中、R1、R2およびR3は上記定義の通りである。]の化合物の、亜ジチ
オン酸ナトリウムのような還元剤による処理により、製造され得る。当該反応は
、0℃と150℃との間の温度で水性DMFのような溶媒中で行われ得る。
【化２３】
【００３２】 式(XIV)[式中、R1、R2およびR3は式(I)の定義の通りである。]の化合物は、式
(XV)[式中、R1、R2およびR3は上記定義の通りである。]の化合物の、酢酸中の亜
硝酸ナトリウムのようなニトロソ化剤による処理により、製造され得る。当該反
応は、室温で通常行われ得る。
【化２４】
【００３３】 式(XV)[式中、R1、R2およびR3は式(I)の定義の通りである。]の化合物は、式(
XVI)[式中、R1は式(I)の定義の通りであり、Lは塩素のような脱離基である。]の
化合物の、アミンHNR2R3による処理により、製造され得る。当該反応は、高温、
例えば、50℃と200℃との間の温度でN-メチルピロリジノンのような溶媒中で行
われ得る。
【化２５】
【００３４】 式(XVI)[式中、R1は式(I)の定義の通りであり、Lは塩素のような脱離基である
。]の化合物は、式(XVI)[式中、R1は式(I)の定義の通りであり、Lはヒドロキシ
である。]の化合物の処理により、オキシ塩化リンのようなハロゲン化剤の処理
により、製造され得る。当該反応は、0℃と150℃との間の温度で2-ピコリンのよ
うな塩基の存在下で行われ得る。
【００３５】 式(XVI)[式中、R1は式(I)の定義の通りであり、Lはヒドロキシである。]の化
合物は、式R1X[式中、R1は上記定義の通りであり、Xはブロミドのような脱離基
である。]の化合物の処理により、式(XVII)の化合物から製造され得る。当該反
応は、室温で水酸化カリウムのような塩基を用い水性DMFのような溶媒中で行わ
れ得る。
【化２６】
【００３６】 ii)式(XVIII)
【化２７】 [式中、R1は式(I)の定義の通りであり、Lは臭素のような脱離基である。]の化合
物の、アミンHNR2R3による処理。当該反応は、高温、例えば、50℃と200℃との
間の温度でN-メチルピロリジノンのような溶媒中で行われ得る。
【００３７】 式(XVIII)[式中、R1は式(I)の定義の通りであり、Lは臭素のような脱離基であ
る。]の化合物は、ブロモホルムのようなハロゲン化剤の存在下、亜硝酸イソア
ミルのようなジアゾ化剤の処理により、式(XVIII)[式中、R1は上記定義の通りで
あり、LはNH2である。]の化合物から製造され得る。当該反応は、0℃と100℃と
の間の温度で行われ得る。
【００３８】 式(XVIII)[式中、R1は式(I)の定義の通りであり、LはNH2である。]の化合物は
、エトキシカルボニルイソチオシアネートで処理し、その後、ジイソプロピルカ
ルボジイミドのような脱水剤の処理により、式(XIX) [式中、R1は上記定義の通
りである。]の化合物から製造され得る。当該反応は、0℃と100℃との間の温度
でアセトニトリルのような溶媒中で行われ得る。
【化２８】
【００３９】 式(XIX)[式中、R1は式(I)の定義の通りである。]の化合物は、ヒドロ亜硫酸ナ
トリウムのような還元剤の処理により、式(XX)[式中、R1は上記定義の通りであ
る。]の化合物から製造され得る。当該反応は、還流温度で水のような溶媒中で
行われ得る。
【化２９】
【００４０】 式(XX)[式中、R1は式(I)の定義の通りである。]の化合物は、亜硝酸ナトリウ
ムのようなニトロソ化剤による式(XXI)[式中、R1は上記定義の通りである。]の
化合物の処理により製造し得る。当該反応は、0℃と100℃との間の温度で水性酢
酸のような溶媒中で行われ得る。
【化３０】
【００４１】 式(XXI)[式中、R1は式(I)の定義の通りである。]の化合物は、式R1X[式中、R1 は上記定義の通りであり、Xはブロミドのような脱離基である。]の化合物の処理
により式(XXII)の化合物から製造され得る。当該反応は、室温で水酸化カリウム
のような塩基を用い水性DMFのような溶媒中で行われ得る。
【化３１】
【００４２】 iii)式(XXIII)
【化３２】 [式中、R2およびR3は式(I)の定義の通りである。]の化合物の、式R1X[式中、R1
は上記定義の通りである。]の化合物の処理、その後の水酸化リチウムのような
加水分解剤の処理。当該アルキル化反応は、0℃と100℃との間の温度でDMSOのよ
うな溶媒中で行われ得、加水分解は、還流温度で水性ジオキサンのような溶媒中
で行われ得る。
【００４３】 式(XXIII)[式中、R2およびR3は式(I)の定義の通りである。]の化合物は、式(X
II) [式中、R1、R2およびR3は式(I)の定義の通りである。]の化合物の液体アン
モニアによる処理により製造され得る。
【００４４】 iV)式(XXIV)
【化３３】 [式中、R1は式(I)の定義の通りである。]の化合物の、アミンHNR2R3による処理
。当該反応は、高温、例えば100℃と200℃との間の温度で溶媒非存在下で行われ
得る。
【００４５】 式(XXIV)[式中、R1は式(I)の定義の通りである。]の化合物は、式(XXV)[式中
、R1は上記定義の通りである。]の化合物のエトキシカルボニルイソチオシアネ
ートの処理により、その後のジイソプロピルカルボジイミドのような脱水剤の処
理により、製造され得る。当該反応は、0℃と100℃との間の温度でアセトニトリ
ルのような溶媒中で行われ得る。
【化３４】
【００４６】 式(XXV)[式中、R1は式(I)の定義の通りである。]の化合物は、式R1X[式中、R1 は上記定義の通りであり、Xはブロミドのような脱離基である。]の化合物の処理
により式(XXVI)の化合物から製造され得る。当該反応は、室温で水酸化カリウム
のような塩基を用い、メタノールのような溶媒中で行われ得る。
【化３５】
【００４７】 式(XI)、(XVII)、(XXII)および(XXVI)の化合物は、商業的に利用可能である。
【００４８】 本発明の方法において、出発試薬または中間化合物中のヒドロキシルまたはア
ミノ基のような一定の官能基は保護基により保護される必要があり得ることが当
業者には理解されるであろう。したがって、式(I)の化合物の製造には、適切な
段階で、1以上の保護基の除去が含まれ得る。官能基の保護および脱保護は、Pro
tective Groups in Organic Chemistry', J. W. F. McOmie編, Plenum Press (1
973)、およびProtective Groups in Organic Synthesis', 第2版, T. W. Greene
& P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)に充分に記載されている。
【００４９】 新規中間化合物は、本発明のさらなる観点を構成する。
【００５０】 上記の式(I)の化合物は、薬学的に許容されるその塩または溶媒和物、好まし
くは塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒
石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはp-トルエンスルホ
ン酸塩のような酸付加塩、あるいはナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミ
ニウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、ベンザチン、クロロプロカイン、コリ
ン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン、メグルミン、ト
ロメタミンまたはプロカインのような塩基が付加した塩に変換され得る。
【００５１】 式(I)の化合物は、医薬としての活性、特にケモカインレセプター(特にCXCR2)
のモジュレーターとしての活性を有し、そしてケモカインの過剰なまたは制御さ
れていない産生により悪化するかまたは引き起こされる、ヒトまたは非ヒト動物
における病状／疾患の(治療的または予防的)処置において使用され得る。このよ
うな病状／疾患の例には、下記のものが含まれる：
【００５２】 (1)(気道)慢性閉塞性肺疾患(COPD)を含む閉塞性気道疾患；喘息、例えば、気管
支性、アレルギー性、内因性、外因性およびダスト性喘息、特に慢性または難治
性喘息(例えば、遅発性喘息、および気道過敏症)；気管支炎；乾酪性鼻炎、肥厚
性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎を含む急性、アレルギー性、
萎縮性鼻炎および慢性鼻炎；クループ性、線維素性および偽膜性鼻炎を含む膜性
鼻炎および腺病性鼻炎(scrofoulous rhinitis)；神経性鼻炎(枯草熱)および血管
神経性鼻炎を含む季節性鼻炎；サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、肺線
維症および突発性間質性肺炎；
【００５３】 (2)(骨および関節)リウマチ様関節炎、血清陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬
性関節炎およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群およ
び全身性硬化症；
【００５４】 (3)(皮膚)乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および他の湿疹様(eczmatous)
皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水胞性天疱瘡、表皮水疱瘡、蕁麻疹
、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症(cutaneous eosi
nophilias)、ブドウ膜炎、円形脱毛症および春期結膜炎；
【００５５】 (4)(消化管)セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病
、潰瘍性大腸炎、消化管から離れた部位で影響を有する食物関連アレルギー、例
えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹；
【００５６】 (5)(中枢および末梢神経系)神経変性疾患および痴呆性障害、例えばアルツハイ
マー病、筋萎縮性側索硬化症および他の運動ニューロン疾患、クロイツフェルト
・ヤコブ病および他のプリオン疾患、HIV脳症(AIDS痴呆症候群)、ハンチントン
病、前頭側頭葉型痴呆、レビー小体型痴呆および脳血管性痴呆；多発神経炎、例
えばギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発根神経炎、多巣性運動ニュー
ロパシー、神経叢病；CNS脱髄、例えば多発性硬化症、播種性/出血性脳症、およ
び亜急性硬化性汎脳炎；神経筋障害、例えば重症筋無力症およびLambert-Eaton
症候群；脊髄障害、例えば熱帯性痙性不全対麻痺症、およびstiff-man症候群：
傍腫瘍症候群、例えば小脳変性症および脳脊髄炎；CNS損傷；偏頭痛；および卒
中。
【００５７】 (6)(他の組織および全身性疾患)アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候
群(AIDS)、紅斑性狼瘡、全身性狼瘡、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、I型糖
尿病、ネフローゼ症候群、好酸球増加症筋膜炎、過剰IgE症候群、らい腫らい、
および突発性血小板減少性紫斑病(thrombocytopenia pupura)；術後の癒着、お
よび敗血症。
【００５８】 (7)(同種移植拒絶)急性および慢性の、以下の、例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺
、骨髄、皮膚および角膜の移植；および慢性移植片対宿主疾患；
【００５９】 (8) 癌、とりわけ非小細胞肺癌(NSCLC)、悪性黒色腫、前立腺癌および扁平上皮
癌、ならびに腫瘍転移；
【００６０】 (9) 血管新生がCXCR2ケモカインレベルの上昇と関連している疾患(例えばNSCLC
、糖尿病性網膜症)。
【００６１】 (10) 嚢胞性線維症、心臓、脳、四肢末梢部(peripheral limbs)および他の器官
の再潅流障害。
【００６２】 (11)火傷および慢性皮膚潰瘍
【００６３】 (12)生殖器の疾患(例えば、***、月経および着床の障害、予定日前の分娩、子
宮内膜症)
【００６４】 したがって、本発明は、治療における使用のための、上記定義の式(I)の化合
物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６５】 好ましくは、本発明の化合物は、ケモカインレセプターはCXCケモカインレセ
プターサブファミリーに属し、さらに好ましくは標的ケモカインレセプターがCX
CR2レセプターである、疾患を処置するために使用される。
【００６６】 本発明化合物で処置され得る特定の病状は、乾癬、血管形成がCXCR2ケモカイ
ンレベルの上昇に関連している疾患、およびCOPDである。本発明化合物を乾癬の
処置に使用することが好ましい。
【００６７】 本発明のさらなる観点として、一定の式(I)の化合物は、CX3CR1レセプターの
アンタゴニストとしての有用性を有する。このような化合物は、中枢および末梢
神経系内の障害およびミクログリアの活性化および／または白血球の湿潤を特徴
とする他の病状(例えば卒中／虚血および頭部外傷)の処置において特に有用であ
ると期待される。
【００６８】 さらなる観点において、本発明は、治療における使用のための医薬の製造にお
ける、上記定義の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶
媒和物の使用を提供する。
【００６９】 またさらなる観点において、本発明は、ケモカインレセプター活性の調節が有
用であるヒトの疾患または病状の処置のための医薬の製造における、上記定義の
式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用を提
供する。
【００７０】 本明細書の文脈において、"治療"なる語には、また、特にそうではないと示さ
ない限り"予防"も含まれる。"治療の(therapeutic)"および"治療上(therapeutic
ally)"も同様に解釈されるべきである。
【００７１】 本発明は、さらに、ケモカインがケモカイン(特にCXCR2)レセプターに結合す
るケモカイン介在性疾患を処置する方法を提供し、該方法は治療上有効量の、上
記定義の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を
患者に投与することを含む。
【００７２】 本発明は、また、炎症性疾患、特に乾癬の処置、当該疾患を患っているかまた
はその危険性のある患者における処置の方法を提供し、該方法は治療上有効量の
、上記定義の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和
物を患者に投与することを含む。
【００７３】 上記の治療の使用のため、投与量は、もちろん、使用される化合物、投与様式
、望ましい処置、適用される障害によって変動する。
【００７４】 式(I)の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物は単独で使
用され得るが、一般的には、式(I)化合物／塩／溶媒和物(活性成分)を薬学的に
許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせた医薬組成物の形態で
投与される。投与様式に依存して、好ましくは、医薬組成物は0.05〜99％ｗ(重
量パーセント)、さらに好ましくは0.05〜80％ｗ、いっそうさらに好ましくは0.1
0〜70％ｗ、およびなおいっそうさらに好ましくは0.10〜50％ｗの活性成分を含
む(重量パーセントはすべて総組成物に基づく)。
【００７５】 本発明は、また、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体ととも
に、上記定義の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒
和物を含む医薬組成物を提供する。
【００７６】 本発明は、さらに本発明の医薬組成物の製造方法を提供し、該方法は、上記定
義の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、薬
学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む。
【００７７】 本医薬組成物は、局所的に(例えば、肺および/または気道または皮膚に)、溶
液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエアロゾルおよび乾燥粉末製剤の形態で；
または全身的に、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤もしくは顆粒剤
の形態の経口投与によって、または溶液もしくは懸濁液の形態の非経腸投与によ
って、または皮下投与によって、または坐薬の形態の直腸投与によって、または
経皮的に投与され得る。好ましくは、本発明化合物は経口的に投与される。
【００７８】 ここで、本発明を下記の実施例を参照することによりさらに例示する。実施例
において、核磁気共鳴(NMR)スペクトルはVarian Unity Inova 300または400 MHz
スペクトロメーターにより、そして質量分析(MS)スペクトルはFinnigan Mat SSQ
7000またはMicromass Platformスペクトロメーターにより測定した。必要な場合
には、窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下で反応を行った。クロマトグラフィ
ーは、一般的に、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに適したMatrex Sil
ica 60(登録商標)(35-70ミクロン)またはProlabo Silica gel 60(登録商標)(35-
70ミクロン)を用いて行った。高速液体クロマトグラフィーでの精製は、Waters
600ポンプコントローラー、Waters 2487検出器およびGilson FC024フラクション
コレクターを備えたWaters Micromass LCZまたはWaters Delta Prep 4000のいず
れかを用いて行った。実施例において使用されるm.p.およびDMSOなる略語は、そ
れぞれ、融点およびジメチルスルホキシドを表す。
【００７９】 実施例1 2-[[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]チオ]-5,7-ジヒドロ-4-[[(1R)-2-ヒドロ
キシ-1-メチルエチル]アミノ]- 6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン (a)4,6-ジヒドロキシ-2-メルカプト-5-ピリミジン酢酸, エチルエステル ナトリウムエトキシドの溶液[金属ナトリウム(1.6g)およびエタノールから製
造する]にチオ尿素(5.28g)および1,1,2-エタントリカルボン酸トリエチル(17g)
を添加した。当該混合物を還流で8時間加熱した。当該溶液を室温に冷却し、固
体を濾過により回収し、少量のエーテルで洗浄した。当該固体を水(100ml)に溶
解し、塩酸の添加によりpHを6-7に製造した。その結果、沈殿する固体はなく、
当該溶液を凍結乾燥し、ピンク色の固体(8.1g)を得た。1 H NMR: δ (DMSO) 10.79 (2H, s), 3.97 (2H, q ), 3.06 (2H, s), 1.14 (3H,
t)
【００８０】 (b)2-[[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]チオ]-4,6-ジヒドロキシ-5-ピリミジ
ン酢酸, エチルエステル 油(1.37g)中の水素化ナトリウム、乾燥DMF(10ml)中60％の懸濁液に、乾燥DMF(
30ml)中の実施例1、ステップ(a)(7.9g)の生成物の溶液を加えた。添加の後、当
該混合物を室温で1時間攪拌した。当該溶液に2,3-ジフルオロベンジルブロミド(
4.45 ml)を加え、当該混合物は一夜攪拌し得た。当該混合物を水(200ml)中に注
ぎ、当該生成物を濾過により回収すると、副題化合物(8.1g)を得た。 MS: APCI 355 (M-H), 357 (M+H)1 H NMR: δ (DMSO) 7.50-7.18 (3H, m), 4.47 (2H, s), 4.04 (2H,q), 3.97 (2H
. s), 1.67 (3H, t)
【００８１】 (c)4,6-ジクロロ-2-[[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]チオ]-5-ピリミジン酢
酸, エチルエステル 実施例1、ステップ(b)(8.1g)の生成物およびオキシ塩化リン(100ml)の混合物
を室温で攪拌しつつ、N,N-ジメチルアニリン(2.91 ml)を滴下した。次いで、当
該溶液を還流で2時間加熱した。当該混合物を室温に冷却し得、破砕した氷／水
に注いだ。当該粗生成物をエーテル中に抽出した。シリカのクロマトグラフィー
を10%メタノール/イソヘキサンで抽出し、副題化合物(5.1g)を得た。 MS: APCI 392 (M-H),394 (M+H)1 H NMR: δ (DMSO) 7.32-6.98 (3H, m), 4.43 (2H, s), 4.23 (2H, q), 3.87 (2
H, s), 1.28 (3H, t)
【００８２】 (d)4-クロロ-2-[[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]チオ]-6-[[(2,4-ジメトキシ
フェニル)メチル]アミノ]-5-ピリミジン酢酸, エチルエステル 乾燥DMF(30ml)中の実施例1、ステップ(c)(1.0g)の生成物の溶液に、2,4-ジメ
トキシベンジルアミンヒドロクロリド(0.52g)を加え、その後、N,N'-ジイソプロ
ピルエチルアミン(1ml)を加え、そして当該混合物を40℃で1時間攪拌した。当該
混合物を乾燥するまで乾燥させた。シリカのクロマトグラフィーを10%酢酸エチ
ル/ジクロロメタンで抽出し、副題化合物(1.0g)を得た。 MS: APCI 522 (M-H), 524 (M+H)1 H NMR: δ (DMSO) 7.28-7.22 (1H, m), 7.13-6.97 (3H, m), 6.45-6.42 (2H, m
), 6.08 (1H, t), 4.57 (2H, s), 4.41 (2H, s), 4.16 (2H, q), 3.82 (3H, s),
3.79 (3H, s), 3.54 (2H, s), 1.22 (3H, t)
【００８３】 (e)4-クロロ-2-[[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]チオ]-5,7-ジヒドロ-6H-ピ
ロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン p-トルエンスルホン酸(25mg)を含む乾燥トルエン(50ml)中の実施例1、ステッ
プ(d)(0.5g)の生成物の溶液を還流で4時間加熱した[lc/msによる反応混合物の分
析は、環化の完了と、酸不安定性ジメトキシベンジル付加物の喪失を示した]。
当該反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、シリカのクロマトグラフィーにより精
製した残渣を酢酸エチルで抽出し、副題化合物(0.20g)を得た。 MS: APCI 328 (M+H)
【００８４】 (f)2-[[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]チオ]-5,7-ジヒドロ-4-[[(1R)-2-ヒド
ロキシ-1-メチルエチル]アミノ]-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン NMP(5ml)中の実施例1、ステップ(e)(0.20g)の生成物を(R)-2-アミノ-1-プロパ
ノール(0.56g)で処理し、当該反応混合物を110℃で2時間加熱した。当該混合物
を乾燥するまで蒸発させ、当該残渣を精製(HPLC、Symmetry(商標)C18カラム、0.
1%水性酢酸アンモニウム：アセトニトリルアイソクラチック溶出 75:25)し、副
題化合物(0.055g)を得た。 MS: APCI 367 (M+H)1 H NMR: δ (DMSO) 7.38-7.10 (3H, m), 6.74 (1H, d), 4.69 (1H, m), 4.38 (2
H, s), 4.12 (1H, m), 3.43-3.29 (2H, m), 3.17 (2H, s), 1.08 (3H, d)
【００８５】 実施例2 7,9-ジヒドロ-6-[[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]アミノ]-2-[(フェニルメ
チル)チオ]-8H-プリン-8-オン a)2-[(フェニルメチル)チオ]-4,6-ピリミジンジオール 5M NaOH (360 ml)中、4,6-ジヒドロキシ-2-メルカプトピリミジン(100g)の溶
液に最初にNMP(200ml)を加え、次いで、ベンジルブロミドを2時間かけて滴下し
た。当該反応物は、室温で24時間攪拌し、次いで-5℃で濃HCl(100ml)を2時間か
けて滴下しpH2に酸性化し、ピンク色の沈殿を得た。これは、溶液をデカンティ
ングし、その後ジエチルエーテル(1リッター)で粉砕(trituration)することによ
り単離し、濾過および乾燥後に白色粉末として副題生成物を得た(210g)。 m.p. 220-250℃ (dec) MS: APCI (-ve) 233 (M-H)1 H NMR: δ (DMSO) 11.76 (1H, br s), 7.45 (2H, d), 7.26 (3H, m), 5.18 (1H
, s), 4.38 (2H, s)
【００８６】 b)5-ニトロ-2-[(フェニルメチル)チオ]-4,6-ピリミジンジオール 実施例2、ステップ(a)(2g)の生成物を、氷酢酸(50ml)および濃硝酸(20ml)の混
合物に添加し、当該反応混合物を50℃に加熱した。さらにステップ(a)の生成物2
8gを2時間かけて少しづつ添加し、反応温度は50℃と60℃との間を維持した。さ
らに1時間、50℃で反応混合物を攪拌した後、破砕した氷に注ぎ、濾過により、
黄色固体として副題生成物を単離した(12.3g)。1 H NMR: δ (DMSO) 7.48-7.19 (5H, m), 4.47 (2H, s)
【００８７】 c)4,6-ジクロロ-5-ニトロ-2-[(フェニルメチル)チオ]-ピリミジン POCl3 (100 ml)およびトルエン(400ml)の混合物中の実施例2、ステップ(b)(59
.2g)の生成物の懸濁液を80℃に加熱した。トルエン(200ml)中の1-メチルイミダ
ゾール(16.9ml)の溶液を1時間かけて滴下し、次いで当該反応混合物を100℃で24
時間加熱した。室温に冷却後、当該溶媒を蒸発により取除き、水(2リッター)を
残渣に注意深く加えた。当該混合物をジクロロメタン(4×500ml)で抽出し、合わ
せた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、褐色のタールを得た。
これをカラムクロマトグラフィーで精製し、イソヘキサン中10%ジクロロメタン
で溶出し、黄色固体として副題生成物(29.7g)を得た。 MS: APCI (-ve) 315 (M-H)1 H NMR: δ (DMSO) 7.43-7.24 (5H, m), 4.40 (2H, s)
【００８８】 d)6-クロロ-5-ニトロ-2-[(フェニルメチル)チオ]-4-ピリミジンアミン アンモニア溶液(14 ml、ジオキサン中0.5 M)を、THF(100ml)中の実施例2、ス
テップ(c)(2.0g)の生成物およびジイソプロピルエチルアミン(3.31ml)の溶液に
、RTで1時間かけて滴下した。さらなる1時間の攪拌の後、当該反応物をシリカ上
で真空で濃縮し、溶出液として9：1次いで4：1のイソヘキサン/酢酸エチルを用
いカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として副題生成物を得た(9
80 mg、52 %) MS: ESI (-ve) 296 (M-H, 100 %)
【００８９】 e)6-クロロ-2-[(フェニルメチル)チオ]-4,5-ピリミジンジアミン EtOH (100 ml)およびH2O (15 ml)中の実施例2、ステップ(d)(980mg)の生成物
、NH4Cl(1.61g)および鉄粉末(559mg)の懸濁液を85℃で1.5時間加熱した。当該混
合物をセライトでろ過し、温MeOH(100ml)で洗浄し、その後、濾液を減圧下で濃
縮した。溶出液として1:1 イソヘキサン/酢酸エチルを用いるカラムクロマトグ
ラフィーにより、黄色固体として副題生成物を得た(0.69g、78%)。 MS: ESI (-ve) 265 (M-H, 100 %)
【００９０】 f)6-クロロ-7,9-ジヒドロ-2-[(フェニルメチル)チオ]-8H-プリン-8-オン DCM(25ml)中のトリホスゲン(0.92g)の溶液を、DCM(25ml)中の実施例2、ステッ
プ(e)(0.69g)の生成物およびトリエチルアミン(0.55ml)の溶液に-10℃で滴下し
た。次いで冷却槽を取除き、当該懸濁液を2.5時間攪拌した。0℃への冷却におい
て、NaHCO3 (20 ml)を、激しく攪拌しつつ添加し、その後、DCM(3×50ml)で抽出
することにより有機物質を回収した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、
真空で濃縮し、粗黄色固体を得た。この物質をEtOAcで破砕し、濾過しピンク色
固体を得た(360 mg、48 %)。濾液を濃縮し、EtOAcで再び破砕し、第二のクロッ
プを得た(170 mg、全体の70 %)。 MS: ESI (-ve) 291 (M-H, 100 %)
【００９１】 g)7,9-ジヒドロ-6-[[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]アミノ]-2-[(フェニル
メチル)チオ]-8H-プリン-8-オン アラニノール(alaninol)(0.128g)、ジイソプロピルエチルアミン(0.35ml)およ
びN-メチルピロリジノン(3ml)の混合物中の実施例2、ステップ(f)(0.1g)の生成
物の溶液を、100℃で48時間攪拌し、その後、H2O (75 ml)に注いだ。次いで、2M
HCl溶液を加えpH＝2とし、形成した明褐色固体を濾過し、EtOHで再結晶し、副
題化合物を得た(22 mg、19 %)。 m.p. 284 ℃ MS: ESI (-ve) 330 (M-H, 100 %)1 H NMR: δ (DMSO) 11.2 (1H, s), 9.82 (1H, s), 7.20-7.41 (5H, m), 6.40 (1
H, d, J 10.8), 4.85 (2H, s), 4.30 (2H, s), 4.15 (1H, m), 3.43 (2H, m) an
d 1.14 (3H, d, J 7.4)
【００９２】 実施例3 4-アミノ-2-[[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]チオ]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ
[2,3-d]ピリミジン-6-オン (a)4-アミノ-5,7-ジヒドロ-2-メルカプト-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン 実施例1、ステップ(a)の方法により、3,3-ジシアノ-プロパン酸, エチルエス
テルを用い製造した。 MS: APCI 183 (M+H)1 H NMR: δ (DMSO) 11.76 (1H, s), 10.97 (1H, s), 6.89 (2H, s), 3.23 (2H,
s)
【００９３】 (b)4-アミノ-2-[[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]チオ]-5,7-ジヒドロ-6H-ピ
ロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン 乾燥DMF(5ml)中の60%水素化ナトリウムの懸濁液に、DMF(10ml)中の実施例3、
ステップ(a)(0.57g)の生成物の溶液を加えた。当該混合物を30分間攪拌し得た。
当該溶液に2,3-ジフルオロベンジルブロミド(0.39ml)を加え、当該混合物を2時
間攪拌した。水に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルに抽出した。シリカのクロマトグ
ラフィーを10%酢酸エチル/ジクロロメタンで抽出し、表題化合物(0.35g)を得た
。 MS: APCI 309 (M+H)1 H NMR: δ (DMSO) 10.85 (1H, s), 7.45-10 (3H, m), 6.78 (2H, m), 4.36 (2H
, s), 3.24 (2H, s)
【００９４】 実施例4 (2R)-2-[[8-アミノ-2-[[(2-フルオロフェニル)メチル]チオ]-9H-プリン-6-イル]
アミノ]-1-プロパノール (a)6-アミノ-2-[[(2-フルオロフェニル)メチル]チオ]-4-ピリミジノール DMF(300ml)中の4-アミノ-6-ヒドロキシ-2-メルカプトピリミジン一水和物(25g
)の攪拌懸濁液に、水酸化カリウム(10.2g)および水(50ml)を添加した。透明な溶
液が得られた後、2-フルオロベンジルブロミド(29.3g)を添加し、当該反応物を
室温で30分間攪拌した。当該混合物を水(2l)に注ぎ、得られた沈殿を濾過により
単離し、イソプロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、白色固体(34.7g)
として副題化合物を得た。 MS: APCI 252 (M+H)1 H NMR: δ (DMSO) 11.42 (1H, br s), 7.61 (1H, t), 7.33 (1H, m), 7.16 (2H
, m), 6.56 (2H, br s), 4.97 (1H, s), 4.35 (2H, s)
【００９５】 (b)6-クロロ-2-[[(2-フルオロフェニル)メチル]チオ]-4-ピリミジンアミン 実施例4、ステップ(a)(34g)の生成物をPOCl3 (150ml)中の2-ピコリン(20ml)の
溶液に添加し、当該混合物を24時間還流した。当該反応混合物を真空でもとの体
積の半分にまで濃縮し、氷に注ぎ、次いで、アンモニアで中性化し、褐色ガムを
形成した。当該水相をデカンとし、有機残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液
を水相と組合せ、1時間還流した。当該有機相を分離し、蒸発させ、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーで生成し、ジクロロメタンで溶出し、淡黄色固体とし
て副題化合物を得た(15.6g) MS: APCI (+ve) 270 (M+H, 100 %)1 H NMR: δ (DMSO) 7.57 (1H, t), 7.37 (2H, br s), 7.33 (1H, m), 7.14 (2H,
m), 6.20 (1H, s), 4.32 (2H, s)
【００９６】 (c)(2R)-2-[[6-アミノ-2-[[(2-フルオロフェニル)メチル]チオ]-4-ピリミジニル
]アミノ]-1-プロパノール 実施例4、ステップ(b)(15g)の生成物、トリエチルアミン(15ml)およびD-アラ
ニノール(10g)の溶液を160℃で18時間加熱した。当該反応混合物を室温にまで冷
却し、水性塩化アンモニウム(1l)に注いだ。得られた白色沈殿をシリカゲルクロ
マトグラフィーで精製し、最初に1:1 DCM:酢酸エチル、次いで3:1 DCM:メタノー
ルで溶出し、黄色の泡として副題生成物を得た(10.7g)。 MS: APCI (+ve) 309 (M+H, 100 %)
【００９７】 (d)(2R)-2-[[6-アミノ-2-[[(2-フルオロフェニル)メチル]チオ]-5-ニトロソ-4-
ピリミジニル]アミノ]-1-プロパノール 室温で、酢酸(300ml)中の実施例4、ステップ(c)の生成物(10g)の攪拌溶液に、
水(30ml)中の亜硝酸ナトリウム(2.24g)の溶液を加えた。当該反応物を0℃で30分
間攪拌し、得られた紫沈殿を濾過により単離し、水で洗浄し、濃青色固体として
副題化合物(4.8g)を得た。 MS: APCI (+ve) 338 (M+H, 100 %)
【００９８】 (e)(2R)-2-[[5,6-ジアミノ-2-[[(2-フルオロフェニル)メチル]チオ]-4-ピリミジ
ニル]アミノ]-1-プロパノール 亜ジチオン酸ナトリウム(4g)を、100℃で、水(35ml)およびDMF(15ml)の混合物
中の実施例4、ステップ(d)(8.4g)の生成物の懸濁液に少しづつ加えた。得られた
黄色溶液を氷水浴中で冷却し、50%水性硫酸(15ml)を加えると、灰色沈殿を得た
。当該混合物を10分間攪拌し、次いで濾過し、水、エタノールおよびジエチルエ
ーテルで洗浄し、灰色固体として副題化合物(1.0g)を得た。 MS: APCI (+ve) 324 (M+H, 100 %)
【００９９】 (f)[2-[[(2-フルオロフェニル)メチル]チオ]-6-[[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチル
エチル]アミノ]-9H-プリン-8-イル]-カルバミン酸, エチルエステル 窒素雰囲気下0℃で、乾燥アセトニトリル(20ml)中のエトキシカルボニルイソ
チオシアネート(0.48ml)の溶液に、2.5当量のトリエチルアミンを含む乾燥アセ
トニトリル(20ml)中の実施例4、ステップ(e)(1.15g)の生成物の懸濁液を加える
。0℃で5分間の攪拌後、ジイソプロピルカルボジイミド(0.8ml)を加え、当該反
応物を70℃で1時間温める。当該反応混合物を真空で濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで2回精製し、何れの場合も3:1 酢酸エチル:DCMで溶
出し、白色固体として副題化合物(0.045g)を得た。 MS: APCI (+ve) 421 (M+H, 100 %)1 H NMR: δ (DMSO) 11.87 (1H, br s), 11.41 (1H, br s), 7.56 (2H, m), 7.28
(1H, m), 7.14 (2H, m), 4.81 (1H, t), 4.36 (2H, s), 4.22 (3H, m), 3.46 (
1H, m), 3.39 (1H, m), 1.28 (3H, t), 1.15 (3H, d)
【０１００】 (g)(2R)-2-[[8-アミノ-2-[[(2-フルオロフェニル)メチル]チオ]-9H-プリン-6-イ
ル]アミノ]-1-プロパノール ジオキサン(4ml)および水(2ml)中の実施例4、ステップ(f)(0.042g)の生成物お
よび水酸化リチウム一水和物(16mg)の溶液を還流の下、5時間加熱した。反応混
合物を真空で濃縮し、当該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製し、0.5% 880 アンモニアを含む4:1 DCM:エタノールで溶出し、白色固体とし
て表題化合物(0.015g)を得た。 m.p. 250-255℃ (dec) MS: APCI (+ve) 349 (M+H, 100 %)1 H NMR: δ (DMSO) 10.30 (1H, br s), 7.54 (1H, t), 7.28 (1H, m), 7.14 (2H
, m), 6.64 (1H, br s), 6.47 (1H, br s), 4.77 (1H, br s), 4.34 (2H, s), 4
.17 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.38 (1H, m), 1.13 (3H, d)
【０１０１】 実施例5 2-[[8-アミノ-2-[[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]チオ]-9H-プリン-6-イル]
アミノ]-1,3-プロパンジオール a)2-[[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]チオ]-4,6-ピリミジンジアミン 4,6-ジアミノ-2-ピリミジンチオール(7.3g)を、窒素雰囲気下、DMSO (100ml)
中に室温で溶解した。カリウムtert-ブトキシド(THF中1M、48.3ml)を加え、その
後、2,3-ジフルオロベンジル-ブロミド(10.0g)を加えた。当該混合物を室温で2
時間攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルと塩化アンモニウムとの間で分
配した。当該有機相を塩化アンモニウム(3×)および塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、蒸発させ、白色固体として副題生成物(12.2g)を得た。 MS: APCI (+ve) 269 (M+1)
【０１０２】 b)2-[[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]チオ]-5-ニトロソ-4,6-ピリミジンジア
ミン 実施例5、ステップ(a)(2.5g)の生成物を、酢酸(150ml)中に溶解させ、当該溶
液を5℃に冷却した。水(50ml)中の亜硝酸ナトリウム(625mg)の溶液を滴下し、濃
青色に着色した。当該反応物を室温で30分間攪拌し、その間、ピンク色の固体が
溶液から沈殿した。これを濾過により単離し、水で洗浄し、次いで50℃で乾燥し
、青色固体として副題生成物を得た(4.14g)。 MS: APCI (+ve) 298 (M+1)1 H NMR: δ (DMSO) 4.44 (s, 2H), 7.13-7.54 (m, 3H), 8.13 (s, 1H), 8.51 (s
, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.18 (s, 1H)
【０１０３】 c)2-[[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]チオ]-4,5,6-ピリミジントリアミン 沸騰している水(40ml)中の実施例5、ステップ(b)(2g)の生成物の懸濁液にNa2S 2 O4(5.4g)を少しづつ加えた。当該懸濁液を冷却し得、次いで50%硫酸をゆっくり
と加え、次いで当該混合物を0℃に冷却した。当該固体を濾過により単離し、氷
水で洗浄し、次いで50℃、P2O5で乾燥させ黄色固体として副題生成物を得た。 MS: APCI (+ve) 284 (M+1)1 H NMR: δ (DMSO) 4.33 (s, 2H), 6.42 (br s, 3H), 7.10-7.48 (m, 3H)
【０１０４】 d)エチル 6-アミノ-2-[(2,3-ジフルオロベンジル)チオ]-9H-プリン-8-イルカル
バメート アセトニトリル(50ml)およびトリエチルアミン(17ml)中の実施例5、ステップ(
c)(10.5g)の生成物の溶液を、アセトニトリル(50ml)のエトキシカルボニルイソ
チオシアネート(3ml)の表冷攪拌溶液中に添加した。次いで、この混合物を室温
で20分間攪拌した。次いで、ジイソプロピルカルボジイミド(4.5ml)を添加し、
当該反応混合物を還流温度で2時間攪拌し、冷却し得た。当該反応混合物を乾燥
するまで蒸発させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル：
ジクロロメタン、1：1)で精製し、黄色固体として副題化合物(3.0g)を得た。 MS: APCI (+ve) 381 (M+1)
【０１０５】 e)エチル 6-ブロモ-2-[(2,3-ジフルオロベンジル)チオ]-9H-プリン-8-イルカル
バメート 実施例5、ステップ(d)(1g)の生成物をブロモホルム(14ml)および亜硝酸イソア
ミル(0.1ml)中に溶解させ、40℃で5時間加熱した。次いで、当該反応混合物を乾
燥するまで蒸発させ、ジクロロメタン中の20％酢酸エチルを用いるシリカゲルの
フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として副題化合物(208mg
)を得た。 MS: APCI (+ve) 445 (M+1)
【０１０６】 f) 2-[[8-アミノ-2-[[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]チオ]-9H-プリン-6-イ
ル]アミノ]-1,3-プロパンジオール 実施例5、ステップ(e)(40mg)の生成物をNMPおよび2-アミノ-1,3-プロパンジオ
ール(49.2mg)中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(31μl)塩基を加え、当
該溶液を150℃で36時間加熱した。次いで当該反応混合物を残渣となるまで蒸発
し、その残渣は、準備されたHPLCにより精製され、淡黄色固体として表題化合物
(9.5mg)を得た。 MS: APCI (+ve) 383 (M+1)1 H NMR: δ (DMSO) 3.52 (m, 4H), 4.17 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.78 (m, 2H)
, 7.13-7.45 (m, 3H), 7.59 (m, 1H)
【０１０７】 実施例6 2-[[8-アミノ-2-[[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]チオ]-9H-プリン-6-イル]
アミノ]-2-メチル-1-プロパノール 表題化合物は、実施例5、ステップ(f)の方法を用い、実施例5、ステップ(e)の
生成物(50mg)および2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール(66μl)から製造され、
準備されたHPLCにより精製され、白色固体を得た。 MS: APCI (+ve) 381 (M+1)1 H NMR: δ (DMSO) 0.98 (s, 6H), 3.13 (s, 2H), 3.49 (s, 1H), 4.39 (s, 2H)
, 6.48 (br s, 1H), 7.13-7.37 (m, 3H)
【０１０８】 実施例7 (2R)-2-[[8-アミノ-2-[[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]チオ]-9H-プリン-6-
イル]アミノ]-1-ブタノール 表題化合物は、実施例5、ステップ(f)を用い、実施例5、ステップ(e)(50mg)の
生成物および(2R)-2-アミノ-1-ブタノール(66μl)から製造され、準備されたHPL
Cにより精製し、白色固体を得た。 MS: APCI (+ve) 381 (M+1)1 H NMR: δ (CDCl-3) 0.89 (m, 3H), 1.55-1.73 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.57
(m, 1H), 3.65 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 5.39 (br s, 2H), 5.73
(d, 1H), 6.97-7.34 (m, 3H)
【０１０９】 実施例8 2-[[8-アミノ-2-[[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]チオ]-9H-プリン-6-イル]
アミノ]-2-メチル-1,3-プロパンジオール 表題化合物は、実施例5、ステップ(f)を用い、実施例5、ステップ(e)(50mg)の
生成物および2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオール(70mg)から製造され、準
備されたHPLCにより精製され、白色固体を得た。 MS: APCI (+ve) 397 (M+1)1 H NMR: δ (DMSO) 7.37-7.11 (3H, m), 4.38 (2H, s), 3.63 (2H, d), 3.53 (2
H, d), 1.25 (3H, s)
【０１１０】 実施例9 (2R)-2-[[8-アミノ-2-[[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]チオ]-9H-プリン-6-
イル]アミノ]-1-プロパノール a)2,6-ビス[[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]チオ]-4,5-ピリミジンジアミン 5,6-ジアミノ-2,4-ピリミジンジチオール(10.9g、62.6mmol)を、メタノール(2
50ml)中のKOH粉末(85%)(7.72g、2.2当量)の溶液に溶解した。2,3-ジフルオロベ
ンジルブロミド(22.5g、1.75当量)を添加し、当該混合物を室温で30分間攪拌し
た。得られた溶液を水500mlに注ぎ、その結果、淡褐色固体が沈殿し、それを濾
過により回収し、3×イソプロパノールおよび3×エーテルで洗浄し、淡褐色固体
として副題生成物(15g、56%)を得、それは、真空オーブンで乾燥した。 MS: APCI (+ve) 427 (M+1)
【０１１１】 b)[2,6-ビス[[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]チオ]-9H-プリン-8-イル]-, エ
チルエステルカルバミン酸 温アセトニトリル(500ml)中の実施例9、ステップ(a)の生成物(23g)の溶液をア
セトニトリル(250ml)中のエトキシカルボニルイソチオシアネート(7.6ml、1.2当
量)の氷***液に添加し、0℃30分間攪拌した。次いで、ジイソプロピルカルボジ
イミド(12.6ml, 1.5当量)を加え、当該反応混合物を2時間還流した。次いで当該
混合物を冷却し、褐色沈殿が形成され、濾過により回収し、アセトニトリルおよ
びエーテルで洗浄し、風乾し、褐色固体として副題化合物(20.5g、73%)を得た。 MS: APCI (+ve) 524 (M+1)1 H NMR: δ (DMSO) 1.26 (t,3H), 4.22 (q,2H), 4.49 (s,2H), 4.59 (s,2H), 7.
12-7.48 (m,6H), 11.44 (bs,1H), 12.38 (bs,1H)
【０１１２】 c) (2R)-2-[[8-アミノ-2-[[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]チオ]-9H-プリン-
6-イル]アミノ]-1-プロパノール 実施例9、ステップ(b)(5×1g)の生成物を、密封チューブ(5×10ml容積)中の温
D-アラニノール(5×3ml)に溶解させ、200℃で24時間加熱した。得られた溶液を
合わせ、蒸発させた。当該残渣を、最初にシリカのフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製し、酢酸エチル:メタノール 10:1(+0.5% 880アンモニア)で溶出し
、その後、準備されたHPLCにより、白色固体として表題生成物(72mg、2%)を得た
。 MS: APCI (+ve) 367 (M+1)1 H NMR: δ (DMSO) 1.13 (d,3H), 3.41 (m,2H), 4.17 (m,1H), 4.37 (s,2H), 4.
79 (bs,1H), 7.09-7.37 (m,3H)
【０１１３】 実施例10 2-[[8-アミノ-2-[[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]チオ]-9H-プリン-6-イル]
アミノ]-エタノール 表題化合物は、実施例9、ステップ(c)の方法を用い、実施例9、ステップ(b)の
生成物(3g)およびエタノールアミン(9ml)から製造した。 MS: APCI (+ve) 353 (M+1)1 H NMR: δ (DMSO) 3.47 (s,2H), 3.55 (m,2H), 4.38 (s,2H), 4.79 (s,1H), 7.
09-7.37 (m,3H)
【０１１４】 実施例11 (2R)-2-[[8-アミノ-2-[[(3-クロロフェニル)メチル]チオ]-9H-プリン-6-イル]ア
ミノ]-1-プロパノール (a)6-アミノ-2-[[(3-クロロフェニル)メチル]チオ]-4-ピリミジノール 実施例4、ステップ(a)の方法および3-クロロベンジルブロミドにより製造した
。 MS: APCI 267 (M+H)
【０１１５】 (b)6-クロロ-2-[[(3-クロロフェニル)メチル]チオ]-4-ピリミジンアミン 実施例11ステップ(a)の生成物を用い、実施例4、ステップ(b)の方法により製
造した。 MS: APCI (+ve) 286 (M+H, 100 %)
【０１１６】 c)(2R)-2-[[6-アミノ-2-[[(3-クロロフェニル)メチル]チオ]-4-ピリミジニル]ア
ミノ]-1-プロパノール 実施例11、ステップ(b)の生成物を用い、実施例4、ステップ(c)の方法により製
造した。 MS: APCI (+ve) 325 (M+H, 100 %)
【０１１７】 d)(2R)-2-[[6-アミノ-2-[[(3-クロロフェニル)メチル]チオ]-5-ニトロソ-4-ピリ
ミジニル]アミノ]-1-プロパノール 実施例11、ステップ(c)の生成物を用い、実施例4、ステップ(d)の方法で製造し
た。 MS: APCI (+ve) 354 (M+H, 100 %)
【０１１８】 (e)(2R)-2-[[5,6-ジアミノ-2-[[(3-クロロフェニル)メチル]チオ]-4-ピリミジニ
ル]アミノ]-1-プロパノール 実施例11、ステップ(d)の生成物を用い、実施例4、ステップ(e)の方法により
製造した。 MS: APCI (+ve) 340 (M+H, 100 %)
【０１１９】 (f) [2-[[(3-クロロフェニル)メチル]チオ]-6-[[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエ
チル]アミノ]-1H-プリン-8-イル]-カルバミン酸, エチルエステル 実施例11、ステップ(e)の生成物(7.01g)を用い、実施例4、ステップ(f)の方法
により製造し、桃色した固体として生成物(2.20g)を得た。 MS: APCI (+ve) 4371 H NMR: δ (DMSO) 11.87 (1H, s), 11.43 (1H, s), 7.55-7.57 (1H, d), 7.49
(1H, s), 7.38-7.40 (1H,d), 7.33 (2H,m), 4.79-4.83 (1H,t), 4.33 (2H, s),
4.19-4.26 (1H+2H, m), 3.37-3.49 (2H, m), 1.25-1.29 (3H, t), 1.14-1.17 (3
H, d)
【０１２０】 g) (2R)-2-[[8-アミノ-2-[[(3-クロロフェニル)メチル]チオ]-1H-プリン-6-イル
]アミノ]-1-プロパノール 実施例11、ステップ(f)の生成物(0.25g)を用い、実施例4、ステップ(g)の方法
により製造し、無色の固体として生成物(0.096g)を得た。 MS: APCI (+ve) 3651 H NMR: δ (DMSO) 7.47 (1H, s), 7.24-7.39 (3H, m), 6.65 (1H, br s), 6.51
(1H, br s), 4.77 (1H, br s), 4.26-4.36 (2H, t), 4.15 (1H, br s), 3.35-3
.49 (2H, m), 1.11-1.13 (3H, d)
【０１２１】 実施例12-20 実施例12から20は、THF中の適当なベンジルハリド(5×10-6mol)の溶液を、DMS
O(0.1ml)およびエタノール(0.1ml)中の(2R)-2-[(8-アミノ-2-メルカプト-1H-プ
リン-6-イル)アミノ]-1-プロパノール(5×10-6mol)および水素化ホウ素ナトリウ
ム(大過剰)の溶液に最初に加えることにより製造した。当該反応混合物を室温で
一夜静置し得た。当該溶媒を蒸発により取除き、得られた残渣をジオキサン(0.2
ml)および水(0.1ml)中に取りこませた。これに、水(0.04ml)中の水酸化リチウム
一水和物の(4×10-5mol)の溶液を添加し、当該反応混合物を60℃で22時間加熱し
た。当該混合物をHClで中性化し、溶媒を蒸発により取除き、残渣を、DMSO(0.5m
l)を用い濃度10mmolにまでとした。
【０１２２】 (2R)-2-[(8-アミノ-2-メルカプト-1H-プリン-6-イル)アミノ]-1-プロパノール 液体アンモニア中の実施例11、ステップ(f)(760mg)の生成物の溶液に、一貫し
て青色が持続すようになるまで金属ナトリウムを添加した。この混合物に、青色
が消えるまで粉末状塩化アンモニウムを添加した。当該アンモニアは蒸発し得、
次いで残渣固体を水(50ml)中に溶解させ、濾過し、次いで、塩酸の添加によりpH
を6-7に調節した。次いで当該沈殿固体を濾過により回収し、真空で乾燥させ、
副題化合物(220mg)を得た。 MS: APCI (+ve) 313 (M+H, 100 %)
【０１２３】 実施例12 (2R)-2-[[8-アミノ-2-[(フェニルメチル)チオ]-9H-プリン-6-イル]アミノ]-1-プ
ロパノール MS: APCI (+ve) 331 (M+1).
【０１２４】 実施例13 (2R)- 2-[[8-アミノ-2-[[(3-メチルフェニル)メチル]チオ]-9H-プリン-6-イル]
アミノ]-1-プロパノール MS: APCI (+ve) 345 (M+1)
【０１２５】 実施例14 (2R)-2-[[8-アミノ-2-[[(2-メチルフェニル)メチル]チオ]-9H-プリン-6-イル]ア
ミノ]-1-プロパノール MS: APCI (+ve) 345 (M+1)
【０１２６】 実施例15 (2R)-2-[[8-アミノ-2-[[(3-メトキシフェニル)メチル]チオ]-9H-プリン-6-イル]
アミノ]-1-プロパノール MS: APCI (+ve) 361 (M+1)
【０１２７】 実施例16 (2R)-2-[[8-アミノ-2-[[(4-メチルフェニル)メチル]チオ]-9H-プリン-6-イル]ア
ミノ]-1-プロパノール MS: APCI (+ve) 345 (M+1)
【０１２８】 実施例17 (2R)-2-[[8-アミノ-2-[[(2-ブロモフェニル)メチル]チオ]-9H-プリン-6-イル]ア
ミノ]-1-プロパノール MS: APCI (+ve) 411 (M+1)
【０１２９】 実施例18 (2R)-2-[[8-アミノ-2-[[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]チオ]-9H-プリ
ン-6-イル]アミノ]-1-プロパノール MS: APCI (+ve) 383 (M+1)
【０１３０】 実施例19 (2R)-2-[[8-アミノ-2-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]チオ]-9H-プリ
ン-6-イル]アミノ]- 1-プロパノール MS: APCI (+ve) 395 (M+1)
【０１３１】 実施例20 (2R)-2-[[8-アミノ-2-[(1,3-ベンゾジオキソール-4-イルメチル)チオ]-9H-プリ
ン-6-イル]アミノ]-1-プロパノール MS: APCI (+ve) 375 (M+1)
【０１３２】 薬理学的データ リガンド結合アッセイ 2,000Ci/mmolの特異的活性を有する[125I]IL-8(ヒト、組換え)をAmersham, U.
K.から購入した。他のすべての化学物質は分析用等級である。高レベルのhrCXCR
2を、HEK293細胞(ヒト胚型(human embryo kidney)293細胞ECACC No. 85120602)
において発現させた(Lee et al. (1992) J. Biol. Chem. 267 pp16283-16291)。
hrCXCR2のcDNAを、ヒト好中球mRNAから増幅させ、クローニングした。該DNAをPC
RScript(Stratagene)中にクローニングし、クローンをDNAを用いて同定した。コ
ード配列を真核生物発現ベクターRcCMV(Invitrogen)中にサブクローニングした
。プラスミドDNAをQuiagen Megaprep 2500を用いて調製し、リポフェクトアミン
試薬(Gibco BRL)を用いてHEK293細胞中にトランスフェクトした。最も高発現の
クローンの細胞を0.2％(w／v)エチレンジアミン四酢酸(EDTA)含有リン酸緩衝性
生理食塩水中に回収し、遠心分離(200g、5分)した。細胞ペレットを氷冷した均
質化用緩衝液[10mM HEPES(pH7.4)、1mMジチオトレイトール、1mM EDTAおよび一
群の(a panel of)プロテアーゼ阻害剤(1mMフェニルメチルスルホニルフルオライ
ド、2μg／ml大豆トリプシン阻害剤、3mMベンズアミジン、0.5μg／mlロイペプ
チンおよび100μg／mlバシトラシン)]中に再懸濁させ、細胞を10分間膨張させた
。細胞調製物を手持ち用ガラス乳鉢／PTFE乳棒ホモジナイザーを用いて粉砕し、
細胞膜を遠心分離(45分、100,000g、4℃)により回収した。膜調製物を-70℃でTy
rode's塩溶液(137mM NaCl、2.7mM KCl、0.4mM NaH2PO4)、0.1％(w／v)ゼラチン
および10％(v／v)グリセロールを補った均質緩衝液中で保存した。
【０１３３】 すべてのアッセイを96ウェルMultiScreen0.45μmろ過プレート(Millipore, U.
K.)中で実施した。各アッセイには、アッセイ用緩衝液[10mM HEPES(pH7.4)、1.8
mM CaCl2、1mM MgCl2、0.125mg／mlバシトラシンおよび0.1％(w／v)ゼラチンを
補ったTyrode's塩溶液]中に、〜50pM[125I]IL-8および膜(〜200,000の細胞に相
当)が含まれた。さらに、実施例に従う式(I)の化合物を予めDMSOに溶解し、1％(
v／v)DMSOの最終濃度となるように加えた。本アッセイを膜の添加により開始し
、室温で1.5時間後、膜をMillipore MultiScreenバキューム・マニホルドを用い
てろ過することにより回収し、アッセイ用緩衝液(バシトラシンなし)で2回洗浄
した。支持プレート(backing plate)をMultiScreenプレート・アセンブリから取
り除き、フィルターを室温で乾燥し、パンチアウト(punched out)し、次いでCob
raγ-カウンターで計数した。
【０１３４】 実施例に従う式(I)の化合物は、10μM未満(＜)のIC50値を有することが見出さ
れた。
【０１３５】 細胞内カルシウム流動アッセイ ヒト好中球を、EDTA処置末梢血から、従前(Baly et al. (1997) Methods in E
nzymology 287 pp70-72)のように、貯蔵用緩衝液[5.7mMグルコースおよび10mM H
EPES(pH7.4)を補ったTyrode's塩溶液(137mM NaCl、2.7mM KCl、0.4mM NaH2PO4)]
中に調製した。
【０１３６】 ケモカインGROα(ヒト、組換え)を、R&D Systems(Abingdon, U.K.)から購入し
た。他のすべての化学物質は分析用等級であった。細胞内遊離カルシウムの変化
を、従前(Merritt et al. (1990) Biochem. J. 269, pp513-519)のように、カル
シウム感受性蛍光染料フルオ-3とともに好中球を負荷することにより蛍光定量的
に測定した。細胞を、5μMフルオ-3AMエステルを含む負荷用緩衝液(0.1％(w／v)
ゼラチンの入った保存用緩衝液)中で37℃で1時間負荷し、負荷用緩衝液で洗浄し
、次いで5.7mMグルコース、0.1％(w／v)ウシ血清アルブミン(BSA)、1.8mM CaCl2 および1mM MgCl2を補ったTyrode's塩溶液中に再懸濁させた。細胞を、黒い側壁
、透明の底を有する96ウェルマイクロプレート(Costar, Boston, U.S.A.)中にピ
ペットで移し、遠心分離(200g、5分間、室温)した。
【０１３７】 実施例に従う式(I)の化合物を予めDMSOに溶解し、0.1％(v／v)DMSOの最終濃度
となるように加えた。アッセイをA50濃度のGROαの添加により開始し、フルオ-3
の蛍光(λEx＝490nmおよびλEm＝520nm)の一過性の増加をFLIPR(Fluorometric I
maging Plate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, U.S.A.)を用いてモニタ
ーした。
【０１３８】 実施例に従う式(I)の化合物を試験すると、ヒト好中球におけるCXCR2レセプタ
ーのアンタゴニストであることが判明した。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１４年４月８日（２００２．４．８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 〔式中： Aは式(a)または(b)：
【化２】 の基であり： R1はC3-C7炭素環、C1-C8アルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニル基を
表し、後者4つの基は、ハロゲン原子、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8C
OR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R10、アリールまたはヘテロアリール
から独立して選択される1以上の置換基により所望により置換され得、この場合
、当該アリールまたはヘテロアリールのいずれかは、ハロゲン原子、シアノ、ニ
トロ、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R 6 、-NR8SO2R10、C1-C6 アルキルまたはトリフルオロメチルから独立して選択さ
れる1以上の置換基で所望により置換され得、 R2およびR3は、水素原子、C3-C7炭素環基、C1-C8アルキル、C2-C6アルケニルま
たはC2-C6アルキニル基をそれぞれ独立して表し、後者4つの基は、ハロゲン原子
、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-
NR8SO2R10から独立して選択される1以上の置換基で所望により置換され得、 または O、S、NR8、およびC1-3アルキル、ハロゲンで所望により置換される前記基から
選択される1以上の原子を所望により含む3-8員環を表し、 R4は、水素、C1-C6 アルキルまたはフェニル基を表し、後者の2つの基はハロゲ
ン原子、フェニル、-OR11および-NR12R13から独立して選択される1以上の置換基
で所望により置換され得、 R5およびR6は、独立して、水素原子またはC1-C6アルキルまたはフェニル基を表
し、後者の2つの基はハロゲン原子、フェニル、-OR14および-NR15R16、-CONR15R 16 、-NR15COR16、-SO2NR15R16、NR15SO2R16から独立して選択される1以上の置換
基で所望により置換され得、 または R5およびR6はそれらが結合する窒素原子と一体となって、酸素および窒素原子か
ら選択されるさらなるヘテロ原子を所望により含む4-から7-員の飽和複素環系を
形成し、該環系はフェニル、-OR14、-COOR14、-NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR 16 、-SO2NR15R16、NR15SO2R16またはC1-C6 アルキル(それ自身、ハロゲン原子お
よび-NR15R16および-OR17基から独立して選択される1以上の置換基で所望により
置換されている)から独立して選択される1以上の置換基により所望により置換さ
れ得、 R10はC1-C6アルキル基またはフェニル基を表し、それらはそれぞれ、ハロゲン原
子、フェニル、-OR17および-NR15R16から独立して選択される1以上の置換基によ
り所望により置換され得、 XはNHまたはCR18R19であり、 YはNまたはCR18であり、そして R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19は独立して水素原
子、C1-C6アルキルまたはフェニル基を表す。〕。
【化３】 [式中、R1は式(I)の定義の通りであり、Lは脱離基である。] または (b)式(VI)の化合物の、アミン HNR2R3による処理：
【化４】 [式中、R1は式(I)の定義の通りであり、Lは脱離基である。] または (c)式(XII)の化合物の、水酸化リチウムのような加水分解剤による処理：
【化５】 [式中、R1、R2およびR3は式(I)の定義の通りである。]、 または (d)式(XVIII)の化合物の、アミンHNR2R3による処理：
【化６】 [R1は式(I)の定義の通りであり、Lは脱離基である。]、 または (e)式(XXIII)の化合物の、アルキルハリドR1Xによる処理：
【化７】 [R2およびR3は式(I)の定義の通りである。]、 または (f)式(XXIV)の化合物の、アミン HNR2R3による処理：
【化８】 [式中、R1は式(I)の定義の通りである。]、 および所望によりしかる後に薬学的に許容される塩を形成する(a)、(b)、(c)、(
d)、(e)または(f)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/04 Ａ６１Ｐ 7/04 9/10 9/10 9/14 9/14 11/00 11/00 11/02 11/02 11/06 11/06 13/12 13/12 15/00 15/00 17/00 17/00 17/02 17/02 17/04 17/04 17/06 17/06 17/14 17/14 19/02 19/02 25/00 25/00 25/06 25/06 25/14 25/14 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/04 31/04 31/08 31/08 31/18 31/18 35/00 35/00 35/04 35/04 37/02 37/02 37/06 37/06 37/08 37/08 41/00 41/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 487/04 Ｃ０７Ｄ 487/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ピーター・ケイジ イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 レスターシャー、ローバラ、ベイクウェ ル・ロード、アストラゼネカ・アール・ア ンド・ディ・チャーンウッド (72)発明者 フレイザー・ハント イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 レスターシャー、ローバラ、ベイクウェ ル・ロード、アストラゼネカ・アール・ア ンド・ディ・チャーンウッド (72)発明者 イアン・ウォルターズ イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 レスターシャー、ローバラ、ベイクウェ ル・ロード、アストラゼネカ・アール・ア ンド・ディ・チャーンウッド (72)発明者 ポール・ウィリス イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 レスターシャー、ローバラ、ベイクウェ ル・ロード、アストラゼネカ・アール・ア ンド・ディ・チャーンウッド Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB04 CC08 EE03 FF01 GG03 GG04 GG06 HH01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB05 CB07 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA01 ZA02 ZA08 ZA15 ZA16 ZA22 ZA33 ZA34 ZA44 ZA45 ZA51 ZA59 ZA66 ZA68 ZA81 ZA89 ZA92 ZA94 ZA96 ZB02 ZB07 ZB13 ZB26 ZB35 ZC06 ZC35 ZC55

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(I)の化合物および薬学的に許容されるその塩または溶媒
    和物： 【化１】 〔式中： Aは式(a)または(b)： 【化２】 の基であり： R1はC3-C7炭素環、C1-C8アルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニル基を
    表し、後者4つの基は、ハロゲン原子、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8C
    OR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R10、アリールまたはヘテロアリール
    から独立して選択される1以上の置換基により所望により置換され得、この場合
    、当該アリールまたはヘテロアリールのいずれかは、ハロゲン原子、シアノ、ニ
    トロ、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R 6 、-NR8SO2R10、C1-C6 アルキルまたはトリフルオロメチルから独立して選択さ
    れる1以上の置換基で所望により置換され得、 R2およびR3は、水素原子、C3-C7炭素環基、C1-C8アルキル、C2-C6アルケニルま
    たはC2-C6アルキニル基をそれぞれ独立して表し、後者4つの基は、ハロゲン原子
    、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-
    NR8SO2R10から独立して選択される1以上の置換基で所望により置換され得、 または O、S、NR8、およびC1-3アルキル、ハロゲンで所望により置換される前記基から
    選択される1以上の原子を所望により含む3-8員環を表し、 R4は、水素、C1-C6 アルキルまたはフェニル基を表し、後者の2つの基はハロゲ
    ン原子、フェニル、-OR11および-NR12R13から独立して選択される1以上の置換基
    で所望により置換され得、 R5およびR6は、独立して、水素原子またはC1-C6アルキルまたはフェニル基を表
    し、後者の2つの基はハロゲン原子、フェニル、-OR14および-NR15R16、-CONR15R 16 、-NR15COR16、-SO2NR15R16、NR15SO2R16から独立して選択される1以上の置換
    基で所望により置換され得、 または R5およびR6はそれらが結合する窒素原子と一体となって、酸素および窒素原子か
    ら選択されるさらなるヘテロ原子を所望により含む4-から7-員の飽和複素環系を
    形成し、該環系はフェニル、-OR14、-COOR14、-NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR 16 、-SO2NR15R16、NR15SO2R16またはC1-C6 アルキル(それ自身、ハロゲン原子お
    よび-NR15R16および-OR17基から独立して選択される1以上の置換基で所望により
    置換されている)から独立して選択される1以上の置換基により所望により置換さ
    れ得、 R10はC1-C6アルキル基またはフェニル基を表し、それらはそれぞれ、ハロゲン原
    子、フェニル、-OR17および-NR15R16から独立して選択される1以上の置換基によ
    り所望により置換され得、 XはNHまたはCR18R19であり、 YはNまたはCR18であり、そして R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19は独立して水素原
    子、C1-C6アルキルまたはフェニル基を表す。〕。
  2. 【請求項２】 Aは式(b)のグループであり、YはNである、請求項1の化合物
    。
  3. 【請求項３】 R1は所望により置換されたベンジル基を表す、請求項1また
    は請求項2の化合物。
  4. 【請求項４】 R2およびR3のうちの1つは水素原子であり、その他は1以上の
    ヒドロキシ基で置換されたC3-C8アルキルである、請求項1、2または3の化合物。
  5. 【請求項５】 2-[[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]チオ]-5,7-ジヒドロ-
    4-[[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]アミノ]- 6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
    -6-オン、 7,9-ジヒドロ-6-[[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]アミノ]-2-[(フェニルメ
    チル)チオ]-8H-プリン-8-オン、 4-アミノ-2-[[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]チオ]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ
    [2,3-d]ピリミジン-6-オン、 (2R)-2-[[8-アミノ-2-[[(2-フルオロフェニル)メチル]チオ]-9H-プリン-6-イル]
    アミノ]-1-プロパノール、 2-[[8-アミノ-2-[[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]チオ]-9H-プリン-6-イル]
    アミノ]-1,3-プロパンジオール、 2-[[8-アミノ-2-[[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]チオ]-9H-プリン-6-イル]
    アミノ]-2-メチル-1-プロパノール、 (2R)-2-[[8-アミノ-2-[[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]チオ]-9H-プリン-6-
    イル]アミノ]-1-ブタノール、 2-[[8-アミノ-2-[[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]チオ]-9H-プリン-6-イル]
    アミノ]-2-メチル-1,3-プロパンジオール、 (2R)-2-[[8-アミノ-2-[[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]チオ]-9H-プリン-6-
    イル]アミノ]-1-プロパノール、 2-[[8-アミノ-2-[[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]チオ]-9H-プリン-6-イル]
    アミノ]-エタノール、 (2R)-2-[[8-アミノ-2-[[(3-クロロフェニル)メチル]チオ]-9H-プリン-6-イル]ア
    ミノ]-1-プロパノール、 (2R)-2-[[8-アミノ-2-[(フェニルメチル)チオ]-9H-プリン-6-イル]アミノ]-1-プ
    ロパノール、 (2R)- 2-[[8-アミノ-2-[[(3-メチルフェニル)メチル]チオ]-9H-プリン-6-イル]
    アミノ]-1-プロパノール、 (2R)-2-[[8-アミノ-2-[[(2-メチルフェニル)メチル]チオ]-9H-プリン-6-イル]ア
    ミノ]-1-プロパノール、 (2R)-2-[[8-アミノ-2-[[(3-メトキシフェニル)メチル]チオ]-9H-プリン-6-イル]
    アミノ]-1-プロパノール、 (2R)-2-[[8-アミノ-2-[[(4-メチルフェニル)メチル]チオ]-9H-プリン-6-イル]ア
    ミノ]-1-プロパノール、 (2R)-2-[[8-アミノ-2-[[(2-ブロモフェニル)メチル]チオ]-9H-プリン-6-イル]ア
    ミノ]-1-プロパノール、 (2R)-2-[[8-アミノ-2-[[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]チオ]-9H-プリ
    ン-6-イル]アミノ]-1-プロパノール、 (2R)-2-[[8-アミノ-2-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]チオ]-9H-プリ
    ン-6-イル]アミノ]- 1-プロパノール、 (2R)-2-[[8-アミノ-2-[(1,3-ベンゾジオキソール-4-イルメチル)チオ]-9H-プリ
    ン-6-イル]アミノ]-1-プロパノール、 およびそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物 から選択される請求項1の化合物。
  6. 【請求項６】 以下の処理を含む請求項1に定義の式(I)の化合物の製造方法
    ： (a)式(II)の化合物の、アミンHNR2R3による処理： 【化３】 [式中、R1は式(I)の定義の通りであり、Lは脱離基である。] または (b)式(VI)の化合物の、アミン HNR2R3による処理： 【化４】 [式中、R1は式(I)の定義の通りであり、Lは脱離基である。] または (c)式(XII)の化合物の、水酸化リチウムのような加水分解剤による処理： 【化５】 [式中、R1、R2およびR3は式(I)の定義の通りである。]、 または (d)式(XVIII)の化合物の、アミンHNR2R3による処理： 【化６】 [R1は式(I)の定義の通りであり、Lは脱離基である。]、 または (e)式(XXIII)の化合物の、アルキルハリドR1Xによる処理： 【化７】 [R2およびR3は式(I)の定義の通りである。]、 または (f)式(XXIV)の化合物の、アミン HNR2R3による処理： 【化８】 [式中、R1は式(I)の定義の通りである。]、 および所望によりしかる後に薬学的に許容される塩を形成する(a)、(b)、(c)、(
    d)、(e)または(f)。
  7. 【請求項７】 請求項6に定義の式(II)、(VI)、(XII)、(XVIII)、(XXIII)ま
    たは(XXIV)の中間体化合物。
  8. 【請求項８】 薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み
    合わせた、請求項1から5のいずれか1つに記載の式(I)の化合物、または薬学的に
    許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
  9. 【請求項９】 請求項1から5のいずれか1つに記載の式(I)の化合物、または
    薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバン
    ト、希釈剤または担体と混合することを含む、請求項8に記載の医薬組成物の製
    造方法。
  10. 【請求項１０】 治療における使用のための、請求項1から5のいずれか1つ
    に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  11. 【請求項１１】 治療における使用のための医薬の製造における、請求項1
    から5のいずれか1つに記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩
    もしくは溶媒和物の使用。
  12. 【請求項１２】 ケモカインが1以上のケモカインレセプターに結合するケ
    モカイン介在性疾患の処置方法であって、治療上有効量の、請求項1から5のいず
    れか1つに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和
    物を患者に投与することを含む当該処置方法。
  13. 【請求項１３】 ケモカインレセプターがCXCケモカインレセプターサブフ
    ァミリーに属する、請求項12の方法。
  14. 【請求項１４】 ケモカインレセプターがCXCR2レセプターである、請求項1
    2または13の方法。
  15. 【請求項１５】 炎症性疾患の処置方法、当該疾患を患っているかまたはそ
    の危険性のある患者における処置方法であって、治療上有効量の、請求項1から5
    のいずれか1つに記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしく
    は溶媒和物を患者に投与することを含む当該方法。
  16. 【請求項１６】 当該疾患が乾癬、血管形成がCXCR2ケモカインレベルの上
    昇に関連している疾患、またはCOPDである、請求項15の方法。
  17. 【請求項１７】 当該疾患が乾癬である、請求項15の方法。
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