JP2003512358A - ４，５−二置換−２−アミノピリミジン類 - Google Patents

４，５−二置換−２−アミノピリミジン類

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JP2003512358A JP2001531809A JP2001531809A JP2003512358A JP 2003512358 A JP2003512358 A JP 2003512358A JP 2001531809 A JP2001531809 A JP 2001531809A JP 2001531809 A JP2001531809 A JP 2001531809A JP 2003512358 A JP2003512358 A JP 2003512358A
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デイヴィス、ジェレミー、マーティン
モファット、デイヴィッド、フェスタス、チャールズ
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セルテック アール アンド ディ リミテッド
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Abstract

(57)【要約】 式（1）のピリミジン類が記載されている、式中R1は−XR6基；R2及びR3は、同一であっても異なっていても良いが、それぞれ水素またはハロゲン原子あるいは任意に置換した脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環状脂肪族、−OH,−OR10［このR10は任意に置換した脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環状脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族基］、−SH,−NO2,−CN,−SR10,−COR10,−S(O)R10,−SO2R8,−SO2N(R8)(R9),−CO2R8,−CON(R8)(R9),−CSN(R8)(R9),−NH2あるいは置換アミノ基；R4はX1R11基であり、X1は共有結合あるいは−C(R12)(R13)−［このR12及びR13の各々は水素またはハロゲン原子あるいは水酸基、アルキルまたはハロアルキル基］または−C(O)−基またR11は任意に置換したフェニル、チエニル、チアゾリルあるいはインドリル基；R5はハロゲン原子またはアルキニル基；及びその塩、溶媒和物、水和物及びN-オキシド。この化合物は選択的KDRキナーゼ及び／またはFGFrキナーゼ阻害薬であり、血管形成に関連する病気の予防及び治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、4,5−二置換−2−アミノピリミジン類、その調製方法、それを含有
する医薬組成物及びそれを医療に使用することに関するものである。
【０００２】 血管形成、存在する血管から毛細血管の成長は正常胚発生、組織修復及び女性
生殖機能のある局面における必須の過程である。また、固形癌成長、転移、乾癬
及び慢性関節リュウマチなどのいくつかの病理的異常並びに糖尿病性網膜症及び
加齢に伴う黄斑変性などに関係している（Folkmen, Nature Medicine, (1995) 1
, 27-310）。
【０００３】 血管内皮成長因子（VEGF, G. Breier et al., Trends in Cell Biology, 1996
, 6, 454-6）、血小板由来成長因子（PDGF）及び酸性及び塩基性繊維芽細胞成長
因子（a及びb FGF）などのいくつかの成長因子が血管透過性を変化することによ
り血管形成を仲介することが示されている。
【０００４】 二量体のVEGFは、増殖内皮細胞にのみ発現する2つの経膜チロジンキナーゼ関
連レセプター、VEGFR-2としても知られているKDR（マウスではFlk-1）及びVEGFR
−1としても知られているFlt-1に結合するリガンドである。KDR／Flk及びFltへV
EGFが結合すると、レセプターの二量化、キナーゼ活性化、レセプターの自己リ
ン酸化、及び細胞内基質のリン酸化を生じる。より広範に発現しているチロジン
キナーゼ関連FGFrレセプターがaFGFあるいはbFGFによりリガンド結合した後には
、類似した一連の事象を生じる。このように、レセプターチロジンキナーゼ活性
は、増殖を導く細胞情報伝達経路を開く。
【０００５】 VEGFを抗体で拮抗させると、血管新生及び胸腺欠如マウスにおけるヒト横紋筋
肉腫A673スペロイドの成長は完全に抑制される（Borgstrom et al, Cancer Res.
, 1996, 56, 4032-4039）。インターフェロンα及びβによりbFGF遺伝子の発現
を抑制すると、マウスの毛細管密度を阻害し、膵臓のアイレッド腫瘍の抑制を生
じる（Folkman et al, Proc. Natl. Acad. Sci. 1996, 93, 2002及びSingh et a
l, Proc. Natl. Acad. Sci. 1995, 92, 10457）。この他のPDGFβ及びEGFγのよ
うなキナーゼ関連レセプターも血管形成の仲介にある役割を有しているであろう
。
【０００６】 われわれは、血管形成に関係するチロジンキナーゼレセプター、特にKDRキナ
ーゼ及び／またはFGFｒキナーゼ、の強力にして選択的な阻害薬である4,5−二置
換−2−アミノピリミヂンを発見した。これらのキナーゼの選択的阻害は有用な
効果を示すことが期待でき、またこの化合物を、以下に記述するように、血管形
成に関係する病気の予防及び治療に有用である。
【０００７】 本発明の一つの態様として、式（1）： ここで、式中R1は−XR6基［このXは共有結合、−O−，−S−，‐C(O)−，
−C(S)−，−C(O)O−，−S(O)−，−S(O2)−，−C(O)−，−CH2−，または−N(R 7 )− ［このR7は水素原子または直鎖あるいは分枝アルキル基］及びR6は水素ま
たはハロゲン原子または任意に置換した脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘ
テロ環状脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族基、あるいは−NO2，−CN,−SO2N(R 8 )(R9)［このR8及びR9は、同一でも異なっていてもよいが、水素原子または任意
に置換した脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環状脂肪族、芳香族また
はヘテロ芳香族基］、−CON(R8)(R9)，−CSN(R8)(R9),−NH2または置換アミノ基
であり； R2及びR3は、同一であっても異なっていても良いが、それぞれ水素またはハロ
ゲン原子あるいは任意に置換した脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環
状脂肪族、−OH,−OR10［このR10は任意に置換した脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ
脂肪族、ヘテロ環状脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族基］−SH,−NO2,−CN,−
SR10,−S(O)R10,−SO2R8,−SO2N(R8)(R9),−CO2R8,−CON(R8)(R9),−CSN(R8)(R9 ),−NH2あるいは置換アミノ基から選択された基であり； R4はX1R11基であり、X1は共有結合あるいは−C(R12)(R13)−［このR12及びR13 の各々は水素またはハロゲン原子あるいは水酸基、アルキル基またはハロアルキ
ル基］または−C(O)−基及びR11は任意に置換したフェニル、チエニル、チアゾ
リルあるいはインドリル基であり； R5はハロゲン原子またはアルキル基である； 化合物またはその塩、溶媒和物、水和物及びN-オキシドを提供する。
【０００８】 式(1)の化合物において、基R2,R3,R6及びR10のそれぞれに使用されている「任
意に置換された脂肪族基」なる語は、それらの基が個々別々に例えば任意に置換
されたC1−10脂肪族基、例えば任意に置換された直鎖または分枝鎖C1-6アルキル
、例えばC1-3アルキル、C2-6アルケニル、例えばC2-4アルケニル、またはC2-6ア
ルキニル、例えばC2-4アルキニル基であることを意味する。上記基のそれぞれは
、X2で示される任意の1または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子を含む基が挿入
されていても良く［このX2は−O−または−S−原子あるいは−C(O)−,−C(S)−,
−S(O)−,−S(O)2−,−N(R14)−［このR14はハロゲン原子またはC1-6アルキル、
例えばメチルまたはエチル基］,−CON(R14）−,−OC(O)N(R14)−,−CSN(R14)−,
−N(R14)CO−,−N(R14)C(O)O−,−N(R14)CS−,−SON(R14)−,−SO2N(R14)−,−N
(R14)SO2−,−N(R14)CON(R14)−,−N(R14)CSN(R14)−,−N(R14)SON(R14)−また
は−N(R14)SO2N(R14)−基］任意に置換されたR2, R3, R6及びR10ヘテロ脂肪族
基を形成する。
【０００９】 R2, R3, R6及び／またはR10で示される脂肪族基の個別例としては、任意に
置換された−CH3,−CH2CH3,−(CH2)2CH3,−CH(CH3)2, −(CH2)3CH3,−CH(CH3)CH 2 CH3,−CH2CH(CH3)2, −C(CH3)3, −(CH2)4CH3,−(CH2)5CH3,−CHCH2,−CHCHCH3 ,−CH2CHCH2,−CHCHCH2CH3,−CH2CHCHCH3,−(CH2)2CHCH2,−CCH,−CCCH3,−CH2C
CH,−CCCH2CH3,−CH2CCCH3, または−(CH2)2CCH基を含む。上記基のそれぞれに
は適宜任意に1または2個の原子及び／またはX2基が挿入されて、任意に置換され
たヘテロ脂肪族基を形成していてもよい。個別例としては、−CH2X2CH3,−CH2X2 CH2CH3,−(CH2)2X2CH3及び−(CH2)2X2CH2CH3基が含まれる。
【００１０】 これらの脂肪族及び／またはヘテロ脂肪族基に存在する任意の置換基としては
、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、あるいは水酸基
、C1-6アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、チオール、C1-6アルキルチオ例
えばメチルチオまたはエチルチオ、−SC(NH)NH2,−CH2C(NH)NH2,アミノ、置換ア
ミノ、環状アミノあるいはヘテロ芳香族基から選択された1，2，3個あるいはそ
れ以上の置換基を含む。
【００１１】 置換アミノ基としては、例えば式−NR15R16の基［このR15は任意に置換したC1 -6 アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニル基であり、任意に1個または2
個のヘテロ原子あるいはX3（X3は上記X2で記述した原子または基である）で示さ
れるヘテロ原子を含む基を挿入され、そしてR16は水素原子またはR15に対して定
義した基］、−N(R16)COR15,−N(R16)CSR15,−N(R16)SOR15,−N(R16)SO2R15,−N
(R16)CONH2,−N(R16)CONR15R16, −N(R16)C(O)OR15, −N(R16)C(NH)NH2, −N(R1 6 )C(NH)NR15R16, −N(R16)CSNH2, −N(R16)CSNR15R16, −N(R16)SONH2, −N(R16 )SONR15R16,−N(R16)SO2NH2, −N(R16)SO2NR15R16,または −N(R16)Cyc1 [このC
yc1は任意に置換したC3-7単環炭素環状基であり、任意に1個またはそれ以上の−
O−または−S−原子あるいは−N(R14)−,−C(O)−,−C(S)−,−S(O)−または−S
(O2)−基を含む]を含む。
【００１２】 R2, R3, R6及び／またはR10の脂肪族またはヘテロ脂肪族基に存在する環状
アミノ置換基としては、式−NHet1の基を含むが、この−NHet1は任意に1個また
はそれ以上のヘテロ原子または−O−または−S−原子−N(R14)−,−C(O)−,−C(
S)−,−S(O)−または−S(O2)−基から選択した基を含むヘテロ原子含有基を含む
、任意に置換したC3-7環状アミノ基である。
【００１３】 アミノ基、置換アミノ基及び環状アミノ基の個別例としては、−NH2, メチル
アミノ、エチルアミノ、ヂメチルアミノ、ジエチルアミノ、Cyc1が任意に置換さ
れたシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラ
ゾリジニル、ピペリヂニル、モルフォリニル、ピペラジニルまたはチオモルフォ
リニルである−NHCyc1、あるいは−NHet1が任意に置換されたピロリジニル、イ
ミダゾリジニル、ピラゾリキニル、ピペリヂニル、モルフォリニル、ピペラジニ
ルまたはチオモルフォリニル基である−NHet1が含まれる。これらの基及び置換
された環状アミノ基に存在する任意の置換基は一般的に1、2または3個のハロゲ
ン原子、例えばフッ素、塩素、臭素あるいはヨウ素、あるいはC1-4アルキル、例
えば、メチルまたはエチル、水酸、C1-4アルコキシ、例えばメトキシまたはエト
キシまたはピリジル基を含む。
【００１４】 R2, R3, R6及び／またはR10で示される脂肪族またはヘテロ脂肪族基に存在
する任意のヘテロ芳香族置換基は、R2, R3, R6及びR10に関連して以下に記述
されるヘテロ芳香族基を含む。
【００１５】 R2, R3, R6及び／またはR10が任意に置換された環状脂肪族基として式(1)の
化合物に存在する場合には、任意に置換されたC3-10環状脂肪族基である。個別
例としては、任意に置換されたC3-10環状アルキル、例えばC3-7環状アルキル、
またはC3-10環状アルケニル、例えばC3-7環状アルケニル基を含む。
【００１６】 R2, R3, R6及び／またはR10で示されるヘテロ脂肪族またはヘテロ環状脂肪
族基としては、これらの置換基として記述された脂肪族及び環状脂肪族を含むが
、それぞれの基は追加的に1、2、3または4個の上記のX2で示されるヘテロ原子ま
たヘテロ原子を含む基を有している。
【００１７】 R2, R3, R6及び／またはR10で示される環状脂肪族及びヘテロ環状脂肪族基
の個別例としては、任意に置換したシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、２−シクロブテン−１−イル、２−シ
クロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２,４−シクロペン
タジエン−１−イル、3,５−シクロヘキサジエン−1−イル、テトラヒドロフラ
ニル、ピロリン、例えば2−または3−ピロリニル、ピロリジニル、ジオキソラニ
ル、例えば1,3−ジオキソラニル、イミダゾリニル、例えば2−イミダゾリニル、
イミダゾリジニル、ピラゾリニル、例えば2−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、
ピラニル、例えば2−または4−ピラニル、ピペリジニル、1,4−ジオキサニル、
モルホリニル、1,4−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、1,3,5−ト
リチアニル、オキサジニル、例えば2H−1,3−、6H−1,3−、6H−1,2−、2H−1,2
−、または4H−1,4−オキサジニル、1,2,5−オキサチアジニル、イソキサジニル
、オキサチアジニル、例えば1,2,5 または1,2,6−オキサチアジニル、または1,
3,5−オキサジアジニル基を含む。
【００１８】 R2, R3, R6及び／またはR10環状脂肪族及びヘテロ環状脂肪族基上に存在す
る任意置換基は、それが脂肪族基である場合にR6について前に記述した任意置換
基を含む。ヘテロ環状脂肪族基は適当な環炭素またはヘテロ原子を通じて式（1
）の分子の残余の部分に結合している。
【００１９】 R2, R3, R6及び／またはR10が式（1）の化合物中に芳香族基として存在する
場合には、それは、例えば、任意置換フェニル、1−または2−ナフチル、1−ま
たは2−テトラヒドロナフチル、インダニルまたはインデニル基のような、任意
置換単環性または二環性縮合環C6-12芳香族基である。
【００２０】 R2, R3, R6及び／またはR10で示されるヘテロ芳香族基としては、例えば酸
素、硫黄または窒素原子から選択したヘテロ原子を1,2,3または4個含む任意置換
C1-9ヘテロ芳香族基がある。一般的に、ヘテロ芳香族基は例えば単環性または二
環性縮合環ヘテロ芳香族基である。単環性ヘテロ芳香族基には、例えば酸素、硫
黄または窒素原子から選択したヘテロ原子を1,2,3または4個含んでいる5員環ま
たは6員環ヘテロ芳香族基がある。二環性ヘテロ芳香族基には、例えば酸素、硫
黄または窒素原子から選択したヘテロ原子を1,2またはそれ以上含む9から13員環
縮合環ヘテロ芳香族基がある。
【００２１】 R2, R3, R6及び／またはR10で示されるヘテロ芳香族基の例としては、任意
に置換したピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、N−メチルイミダゾリ
ル、N−エチル−イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、
イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,
2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル
、1,3,4−オキサジアゾリル、1,3,4−チアジアゾール、ピリジル、ピリミジニル
、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,2,3−トリアジ
ニル、ベンゾフリル、［2,3−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベ
ンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソイ
ンドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、ベンゾチアゾリル
、ベンゾキサゾリル、ベンゾピラニル、［3,4−ジヒドロ］ベンゾピラニル、キナ
ゾリニル、ナフチリジニル、ピリド[3,4−b]ピリジル、ピリド[3,2−b]ピリジル
、ピリド[4,3−b]ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、5,6,
7,8−テトラヒドロキノリニル、5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリニル、及びイ
ミジル、例えばサクシンイミジル、フタルイミジル、または1,8−ナフタルイミ
ジルのようなナフタルイミジルを含んでいる。
【００２２】 記述された芳香族またはヘテロ芳香族基のいずれかに存在する任意の置換基は
、1,2,3個あるいはそれ以上の置換基を含み、それぞれ下記にフェニル置換基R11 に関連して個別に定義される基R17によって示される。
【００２３】 式(1)の化合物においてR1，R2，及び／またはR3によって示される置換アミノ
基としては、例えば基−NR15R16, −N(R16)COR15,−N(R16)CSR15,−N(R16)SOR15 ,−N(R16)SO2R15,−N(R16)CONH2,−N(R16)CONR15R16,−N(R16)C(O)OR15,−N(R16 )C(NH)NH2,−N(R16)C(NH)NR15R16,−N(R16)CSNH2,−N(R16)CSNR15R16,−N(R16)S
ONH2,−N(R16)SONR15R16,−N(R16)SO2NH2,−N(R16)SO2NR15R16,−N(R16)Cyc1が
あり、ここでR15, R16及びCyc1は上記に定義されている。
【００２４】 本発明の化合物における基R5で示されるハロゲン原子には、フッ素、塩素、臭
素及びヨウ素原子を含む。R5で示されるアルキニル基には−CCH及び−CCCH3基を
含む。
【００２５】 式(1)の化合物における基R11はフェニルまたは置換フェニル基である。置換フ
ェニル基は1、2、3個またはそれ以上の置換基、それぞれ基R17で示される、を含
む。
【００２６】 置換基R17は、原子または基R18または−Alk(R18)mから選択され、このR18はハ
ロゲン原子、またはアミノ（−NH2）,−NHR19［このR19は−Alk(R18)m、ヘテロ
環状脂肪族、−Alk−ヘテロ環状脂肪族、アリルまたはヘテロアリル基］、−N(R 19 )2［このR19基は同じか異なる］、ニトロ、シアノ、水酸（−OH）、−OR19、
ホルミル、カルボキシル（−CO2H）、エステル化カルボキシル、チオール（−SH
）、−SR19,−COR19,−CSR19,−SO3H,−SO2R19,−SO2NH2,−SO2NHR19,−SO2N[R1 9 ]2,−CONH2,−CSNH2,−CONHR19,−CSNHR19,−CON[R19]2,−CSN[R19]2,−N(R14)
SO2H［このR14は上記で定義した］,−N(R14)SO2R19,−N[SO2R19]2,−N(R14)SO2N
H2,−N(R14)SO2NHR19,−N(R14)SO2N[R19]2,−N(R14)COR19,−N(R14)CONH2,−N(R 14 )CONHR19,−N(R14)CON[R19]2 ,−N(R14)CSR19,−N(R14)CSNH2,−N(R14)CSNHR1 9 ,−N(R14)CSN[R19]2 ,−N(R14)C(O)OR19,または任意に置換した環状脂肪族、ヘ
テロ環状脂肪族、アリルあるいはヘテロアリル基である；Alkは直鎖または分枝C 1-6 アルキレン、C2-6アルケニレンまたはC2-6アルキニレン鎖であり、任意に1、
2または3個の−O−または−S−原子、または−S(O)−,−S(O)2−あるいは−N(R1 4 )−基が挿入されている；そしてmは零か1,2または3の整数である。
【００２７】 Alk(R18)m基においてmが整数1,2または3の場合、置換基R18は−Alkのいずれか
適当な炭素に存在すると理解することとする。1個以上のR18基が存在する場合に
は、それらは同じか異なっており、−AlkまたはR17の同じか異なる原子に適宜存
在する。例えば、以下に定義するようにArがアリルまたはヘテロアリル基である
−CH(OH)Ar基のような基として、−CCH(R18)2をR17は示す。明らかに、mが零で
あり置換基R18が存在しない場合には、Alkで示されるアルケン、アルケニレンま
たはアルキニレン鎖はアルキル、アルケニルまたはアルキニル基となる。
【００２８】 R18がハロゲン原子である場合には、例えばフッ素、塩素、臭素あるいはヨウ
素原子である。
【００２９】 基R18で示されるエステル化カルボキシル基は式−CO2Alk1の基を含み、このAl
k1は直鎖または分枝鎖であり、任意に置換したメチル、エチル、n−プロピル、i
-プロピル、n−ブチル、i-ブチル、s−ブチル、t−ブチル基のようなC1-8アルキ
ル基；任意に置換したベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、1−ナフチル
メチルまたは2−ナフチルメチル基のようなC6-12アリルC1-8アルキル基；任意に
置換したフェニル、1−ナフチルまたは２−ナフチル基のようなC6-12アリル基；
任意に置換したフェノキシメチル、フェニルオキシエチル、1−ナフチルオキシ
メチルまたは2−ナフチルオキシメチル基のようなC6-12アリルオキシC1-8アルキ
ル基；ピバロイルオキシメチル、プロピオニルオキシエチルまたはプロピオニル
オキシプロピル基のような任意に置換したC1-8アルカノイルオキシC1-8アルキル
基；または任意に置換したベンゾイルオキシエチルまたはベンゾイルオキシプロ
ピル基のようなC6-12アロイルオキシC1-8アルキル基である。Alk1に存在する任
意の置換基は上記R18置換基を含む。
【００３０】 Alkが置換基R17のなかにまたは置換基R17として存在する場合には、Alkは例え
ば、メチレン、エチレン、n-プロピレン、i-プロピレン、n-ブチレン、i-ブチレ
ン、s-ブチレン、t-ブチレン、エチニレン、2−プロペニレン、2−ブテニレン、
3−ブテニレン、エチニレン、2−プロピニレン、2−ブチニレンまたは3−ブチニ
レン鎖であり、任意に1、2または3個の−O−または−S−原子または−S(O)−、
−S(O)2−または−N(R14)−基が挿入されている。
【００３１】 式(1)の化合物にR18が任意に置換した環状脂肪族基として存在する場合は、そ
れは任意に置換したC3-10の環状脂肪族基である。個別例としては、任意に置換
したC3-10環状アルキル、例えばC3-7環状アルキル、またはC3-10環状アルケニル
、例えばC3-7環状アルケニル基がある。
【００３２】 R19で示されるヘテロ環状脂肪族基は、R19を示す場合は、R18について記述し
たのと同じ環状脂肪族基であるが、これらの基は加えて、−O−または−S−原子
または−N(R14)−,−C(S)−,−S(O)−あるいは−S(O2)−の中から選択された1、
2、3あるいは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含んでいる。
【００３３】 R18環状脂肪族及びR18またはR19ヘテロ環状脂肪族基の個別例としては、任意
置換したシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチル、2−シクロブテン−1−イル、2−シクロベンテン−１−イル、3−
シクロペンテン−1−イル、2,4−シクロペンタジエン−1−イル、3,5−シクロヘ
キサジエン−1−イル、テトラヒドロフラニル、ピロリン、例えば2−または3−
ピロリニル、ピロヂジニル、ジオキソラニル、例えば1,3−ヂオキソラニル、イ
ミダゾリニル、例えば2−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、
例えば2−ピリダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラニル、例えば2−または4−ピ
ラニル、ピペリジニル、1,4−ジオキサニル、モルフォリニル、1,4−ジチアニル
、チオモルフォリニル、ピペラジニル、1,3,5−トリチアニル、オキサジニル、
例えば2H−1,3−，6H−1,3−，6H−1,2−，2H−1,2−または4H−1,4−オキサジ
ニル、1,2,5−オキサチアジニル、イソオキサジニル、オキサチアジニル、例え
ば1,2,5−または1,2,6−オキサチアジニル、あるいは1,3,5−オキサジアジニル
基を含む。
【００３４】 R18環状脂肪族基及びR18またはR19ヘテロ環状脂肪族基に存在する任意の置換
基としては、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、また
は水酸基、C1-6アルコキシ、例えばメトキシ、またはエトキシ、チオール、C1-6 アルキルチオ、例えばメチルチオあるいはエチルチオ、ヒドロキシC1-6アルキル
、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、−CN,−NO2,−NHR14あるいは−
N(R14)2基から選択された置換基を1、2、3またはそれ以上含む。
【００３５】 基R18またはArで示されるアリル及びヘテロアリル基は、例として任意置換し
た単環状または二環状C6-12芳香族基、例えばフェニル基、または基R6に関係し
て記述したようなC1-9ヘテロ芳香族基を含む。これらの基に存在する任意の置換
基は、1、2または3個の以下に記述するR18a原子または基を含む。
【００３６】 R18、−Alk(R18)mまたは R18aで示される特に有用な原子あるいは基としては
、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子、またはC1-6アルキル、例えばメチル
またはエチル、C1-6アルキルアミノ、例えばメチルアミノまたはエチルアミノ、
C1-6ヒドロキシアルキル、例えばヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチル、C1 -6 アルキルチオ、例えばメチルチオまたはエチルチオ、C1-6アルコキシ、例えば
メトキシまたはエトキシ、C5-7シクロアルコキシ、例えばシクロペンチルオキシ
、ハロC1-6アルキル、例えばトリフロロメチル、C1-6アルキルアミノ、例えばメ
チルアミノまたはエチルアミノ、アミノ（−NH2）、アミノC1-6アルキル、例え
ばアミノメチルまたはアミノエチル、C1-6ジアルキルアミノ、例えばジメチルア
ミノまたはジエチルアミノ、フタルイミドまたはナフタルイミド、例えば1,8-ナ
フタルイミドのようなイミド、1,1,3−トリオキソ−ベンゾ[ｄ]−チアゾリヂノ
、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ（−OH）、ホルミル［HC(O)−］、カルボキル（
−CO2H）、−CO2Alk1［このAlk1は上記で定義した］、C1-6アルカノイル、例え
ばアセチル、チオール（−SH）、チオC1-6アルキル、例えばチオメチルまたはチ
オエチル、−SC(NH2+)NH2、スルフォニル（−SO3H）、C1-6アルキルスルフォニ
ル、例えばメチルスルフォニル、アミノスルフォニル（−SO2NH2）、C1-6アルキ
ルアミノスルフォニル、例えばメチルアミノスルフォニルまたはエチルアミノス
ルフォニル、C1-6ジアルキルアミノスルフォニル、例えばジメチルアミノスルフ
ォニルまたはジエチルアミノスルフォニル、フェニルアミノスルフォニル、カル
ボキサミド（−CONH2）、C1-6アルキルアミノカルボニル、例えばメチルアミノ
カルボニルまたはエチルアミノカルボニル、C1-6ジアルキルアミノカルボニル、
例えばジメチルアミノカルボニルまたはジエチルアミノカルボニル、スルフォニ
ルアミノ（−NHSO2H）、C1-6アルキルスルフォニルアミノ、例えばメチルスルフ
ォニルアミノまたはエチルスルフォニルアミノ、C1-6ジアルキルスルフォニルア
ミノ、例えばジメチルスルフォニルアミノまたはジエチルスルフォニルアミノ、
任意置換フェニルスルフォニルアミノ、例えば2−ニトロフェニルスルフォニル
アミノのような2−、3−または4−置換フェニルスルフォニルアミノ、アミノス
ルフォニルアミノ（−NHSO2NH2）、C1-6アルキルアミノスルフォニルアミノ、例
えばメチルアミノスルフォニルアミノまたはエチルアミノスルフォニルアミノ、
C1-6ジアルキルアミノスルフォニルアミノ、例えばジメチルアミノスルフォニル
アミノまたはジエチルアミノスルフォニルアミノ、フェニルアミノスルフォニル
アミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、例え
ばメチルアミノカルボニルアミノまたはエチルアミノカルボニルアミノ、C1-6ジ
アルキルアミノカルボニルアミノ、例えばジメチルアミノカルボニルアミノまた
はジエチルアミノカルボニルアミノ、フェニルアミノカルボニルアミノ、C1-6ア
ルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ、任意置換フェニルカルボニルアミノ
、C1-6アルカノイルアミノC1-6アルキル、例えばアセチルアミノメチル、C1-6ア
ルコキシカルボニルアミノ、例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボ
ニルアミノまたはt-ブトキシカルボニルアミノ、任意置換ヘテロC3-6シクロアル
キル、例えばピペリジニル、ピペラジニル、4−(C1-6アルキル）ピペラジニル、
例えば4−メチルピペラジニル、ホモピペラジニルまたはモルフォリニル、任意
置換ヘテロC3-6シクロアルキルC1-6アルキル、例えばピペリジニルC1-6アルキル
、ピペラジニルC1-6アルキル、4−(C1-6アルキル)ピペラジニルC1-6アルキル、
例えば4−メチルピペラジニルメチル、またはモルフォニニルC1-6アルキル、任
意置換ヘテロC3-6アルキルC1-6アルキルアミノ、任意置換ヘテロC3-6シクロアル
キルアミノ、テトラゾリル、任意置換イミダゾリルC1-6アルキル、任意置換フェ
ニルアミノ、任意置換ベンジルアミノ、任意置換ベンジルオキシ、または任意置
換ピリジルメチルアミノ基を適宜含む。
【００３７】 必要な場合には、二つのR18またはAlk(R18)mまたは R18a置換基は互いに結合
して、環状エーテル、例えばエチレンヂオキシのようなC2-6アルキレンヂオキシ
、のような環状基を形成してもよい。
【００３８】 2個かそれ以上のR18、−Alk(R18)mまたは R18a置換基が存在する場合に、それ
らは必ずしも同一の原子及び／または基である必要がないことは理解されるであ
ろう。
【００３９】 特に有用なR18またはAlk(R18)mまたは R18a置換基は、例として、フッ素、塩
素、臭素またはヨウ素原子、またはメチルアミノ、エチルアミノ、ヒドロキシメ
チル、ヒドロキシエチル、メチルチオール、エチルチオール、メトキシ、エトキ
シ、n-プロポキシ、2−ヒドロキシエトキシ、3−ヒドロキシプロポキシ、4−ヒ
ドロキシブトキシ、2−アミノエトキシ、3−アミノプロポキシ、2−(メチルアミ
ノ)エトキシ、2−(ジメチルアミノ)エトキシ、3−(ジメチルアミノ)プロポキシ
、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシル、シクロヘキシルアミノ、2−ヒドロ
キシシクロヘキシルアミノ、トリフロロメチル、トリフロロメトキシ、メチルア
ミノ、エチルアミノ、アミノ（−NH2）、アミノメチル、アミノエチル、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、エチル(メチル)アミノ、プロピル(メチル)アミノ、
2−ヒドロキシエチルアミノ、3−ヒドロキシプロピルアミノ、4−ヒドロキシブ
チルアミノ、2−アミノエチルアミノ、3−アミノプロピルアミノ、4−アミノブ
チルアミノ、2−(メチルアミノ)エチルアミノ、2−(エチルアミノ)エチルアミノ
、2−(i-プロピルアミノ)エチルアミノ、3−(i-プロピルアミノ)プロピルアミノ
、2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ、3−(ジメチルアミノ)プロピルアミノ、2
−(ジエチルアミノ)エチルアミノ、3−(ジエチルアミノ)プロピルアミノ、2−(
メチルアミノ)エチル（メチル）アミノ、3−(メチルアミノ)プロピル(メチル)ア
ミノ、2−(ジメチルアミノ)エチル(メチル)アミノ、2−(ジメチルアミノ)エチル
(エチル)アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル（−OH）、 ホルミル［HC(O)−
］、カルボキル（−CO2H）、−CH2CO2H,−OCH2CO2H ,−CO2CH3,−CO2CH2CH3,−C
H2CO2CH3,−CH2CO2CH2CH3,−CH2CO2CH2フェニル、t-ブトキシカルボニルメトキ
シ、アセチル、フェナセチル、チオ (-SH)、チオメチル、チオエチル、-SC(NH)N
H2、スルフォニル (-SO2H)、メチルスルフォニル、メチルアミノスルフォニル、
エチルアミノスルフォニル、ジメチルアミノスルフォニル、 ジエチルアミノス
ルフォニル、カルボキサミド(−CONH2)、メチルアミノカルボニル、エチルアミ
ノカルボニル、ヂメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、メチル
アミノ カルボニルメチル、−NHC(S)NH2 、スルフォニルアミノ(−NHSO2H)、メ
チルスルフォニルアミノ、エチルスルフォニルアミノ、ジメチルスルフォニルア
ミノ、ジエチルスルフォニルアミノ、スルフォニルアミノ (−NHSO2NH2)、メチ
ルアミノスルフォニルアミノ、エチルアミノスルフォニルアミノ、ジメチルアミ
ノスルフォニルアミノ、ジエチルアミノスルフォニルアミノ、メチルアミノカル
ボニルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、ジメチルアミノカルボニルアミ
ノ、ジエチルアミノカルボニルアミノ、アセチルアミノ、フェニルカルボニルア
ミノ、アミノメチルカルボニルアミノ、アセチルアミノメチル、メトキシカルボ
ニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、t-ブトキシカルボニルアミノ、ピロリ
ジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−メチルピペラジニル、ホモピペラジ
ニル、モルフォリニル、ピロリジニルC1-6アルキル、ピペリジニルC1-6アルキル
、ピペラジニルC1-6アルキル、4−(C1-6アルキル)ピペラジニルC1-6アルキル、
モルフォリニルC1-6アルキル、2−ピロリジニルエチルアミノ、2−(1−メチルピ
ロリジニル)エチルアミノ、1−エチルピロリジニルメチルアミノ、ピペリジニル
アミノ、1−ベンジルピペリジニルアミノ、イミダゾリルメチル、イミダゾリル
エチル、4−(メトキシ)フェニルアミノ、4−(3−ヒドロキシプロピル)フェニル
アミノ、ベンジルアミノ、ベンジルオキシまたはピリジルメチルアミノ基を含む
。
【００４０】 発明の化合物中にX1が−(R12)(R13)−基として存在する場合には、それは例え
ば−CH2−または−C(R12)(R13)−基であり、R12及び／またはR13はそれぞれフッ
素または塩素原子のようなハロゲン原子またはヒドロキシ、C1-6アルキル、例え
ばメチル、エチルまたはi-プロピル、またはC1-6ハロアルキル、例えばトリフロ
ロメチル基のようなトリハロメチルである。その−C(R12)(R13)−基の個別例と
しては、−CHF−、−CH(CH3)−、−C(OH)(CF3)−及び−CH(CF3)−基を含む。
【００４１】 式(1)の化合物にある置換基が存在するとこの化合物の塩を形成することがで
きる。適した塩としては、医薬品として許容される塩であり、例えば無機または
有機酸の酸付加塩、及び無機及び有機塩基の付加塩を含む。
【００４２】 酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、アルキルスルフ
ォン酸塩、例えばメタンスルフォン酸塩、エタンスルフォン酸塩、またはイソチ
オン酸塩、アリルスルフォン酸塩、例えばp−トルエンスルフォン酸塩、ベジレ
ートまたはナプジレート、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、トリフロロ酢酸塩、プロ
ピオン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩
、オキザル酸塩、酒石酸塩及び安息香酸塩を含む。
【００４３】 無機または有機塩基から導かれる塩としては、ナトリウムまたはカリウム塩の
ようなアルカリ金属塩、マグネシウムまたはカルシウム塩のようなアルカリ土類
金属塩、モルフォリン、ピペリジン、ピペラジン、ジメチルアミンまたはジエチ
ルアミンン塩のような有機アミン塩を含む。
【００４４】 本発明の化合物の特に有用な塩は、医薬品として許容し得る塩であり、特に医
薬品として許容し得る酸付加塩である。
【００４５】 置換基R1、R2、R3及びR4の性質により、式(1)の化合物は互変異性体及び／ま
たは幾何異性体及び／またはエナンチオマーまたはジアステレオマー生じる一つ
以上のキラル中心を有していることは、理解されるであろう。本発明は式(1)の
化合物のそのような互変異性体及び異性体、及びラセミ化合物を含めて、それら
の混合物も包含していることを、理解すべきである。
【００４６】 本発明の化合物において基R4は、好ましくはX1が共有結合である基X1R11であ
る。
【００４７】 本発明の化合物における基R5は特に臭素または、特に塩素原子である。
【００４８】 特に有用な本発明の化合物群は式(1a)： ここで、式中のR1，R2，R3，R4及びR5は式(1)について定義したのと同じであ
る 化合物を有している。
【００４９】 式(1)及び(1a)の化合物の特別な一部類は、R2及びR3の一つまたは両方が水素
原子である。R2及びR3のそれぞれが水素原子である化合物は特に有用である。
【００５０】 この部類の化合物においては、R1は特に基−(Alk2)pNH2 (このAlk2はAlkにつ
いて上記で定義したのと同じでありそしてpは零か整数1)、−(Alk2)pNR15R16 (
このR15及びR16は上記に定義したと同じ)、−(Alk2) pNHet2 (この−NHet2 はNH
et1 について上記に定義したのと同じ)、−(Alk2)pOH及び−(Alk2)pAr (この Ar
は上記に定義した窒素含有ヘテロ芳香族基)である。特に有用なR1置換基は−Alk 2 NH2, 特に−(CH2)2NH2及び−C(CH3)2NH2,−Alk2NR15R16, 特に−CH2N(CH2CH3)2 及び−(CH2)2NHC(CH3)3,−(Alk2)pNHet2（この−NHet2 は任意置換ピロリジニル
、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、またはチオモルフォリニル基
）、−Alk2OH, 特に−(CH2)20H及び−(Alk2)pAr（このArは任意置換イミダゾリ
ルまたはベンズイミダゾリル基）である。これら特別な−NHet2またはAr基に存
在する任意置換基は、NHet1及びAr に関して上記に一般的及び特別に記述したも
のを含む。
【００５１】 式 (1)または（1a）の化合物において一般的に、R4は望ましくは基X1R11であ
り、 このX1は共有結合でありそしてR11はフェニルまたは、特に、ここに定義し
たR17置換基を1、2、または3個含有する置換フェニル基である。特に有用なR17
置換基は、R1に関して一般的及び特別に検討したような−(Alk2)pNH2 置換基を
含む。
【００５２】 本発明の特に有用な化合物は下記のものを含む： 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−ヒド
ロキシエチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン； 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[3−(2−ヒド
ロキシエチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン； 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(1−イミ
ダゾリル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン； 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)−3−フロロフェニル]−5−クロロ−N−[
4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン； 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−(イ
ミダゾール−1−イル)エチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン； 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−(2−
メチルイミダゾール−1−イル)エチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン； 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−(2−
イソプロピルイミダゾール−1−イル)エチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン
； 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−チオ
モルフォリノ)エチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン； 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−(t−
ブチルアミノ)エチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン； 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−(4−
メチルピペラジン−1−イル)エチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン； 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−(4−
エチルピペラジン−1−イル)エチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン； 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−(3，
5−ジメチルピペラジン−1−イル)エチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン； 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−(4−
(ピリジ−2−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミ
ン； 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−(ピ
ロリジン−1−イル)エチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン； 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−(ピ
ペリジン−1−イル)エチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン； (R)−4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2
−(3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル)エチル)フェニル]ピリミヂン−2−
アミン； 及びその塩、溶媒和物、水和物及びN−オキシド。
【００５３】 本発明の化合物は、KDR及び／またはFGFr4キナーゼの強力でしかも選択的な阻
害薬であり、EGFrキナーゼ、p56lckキナーゼ、ZAP-70キナーゼ、プロテインキナ
ーゼC、Cskキナーゼ及びp59fynキナーゼなど他のプロテインキナーゼの阻害に比
較するとこの酵素に対しては異なる阻害をすることが示されている。このような
様式で作用する化合物の能力は、以下の例に記述されているような試験を用いる
ことにより簡便に測定することができる。
【００５４】 本発明の化合物は、不適切なKDRキナーゼ作用が影響を及ぼしている病気、例
えば血管形成と関係している疾患の予防及び治療に特に有用である。この化合物
は、例えば、癌、乾癬、慢性関節リュウマチ、カポジ肉腫、虚血性心疾患、動脈
硬化及び網膜血管肥大を含む糖尿病網膜症などの眼疾患の予防及び治療に有用で
あり、本発明はそれらの用途及びそれらの疾患の予防と治療を目的とした医薬品
の製造に式（1）の化合物を使用することに拡張されると理解されるべきである
。
【００５５】 疾患の予防と治療のために、本発明の化合物は医薬組成物として投与され、ま
た本発明のさらなる態様に従って式（1）の化合物及び一つあるいはそれ以上の
医薬品として許容し得る担体、賦形剤または希釈剤から成る医薬組成物を提供す
る。
【００５６】 本発明の医薬組成物は、経口、バッカル、注射、経鼻、局所または直腸投与に
適した形態または吸入または通気法による投与に適した形態を取ることができる
。
【００５７】 経口投与用として、本医薬組成物は、下記の医薬的に許容し得る賦形剤を用い
て通常の方法で製造される形態、例えば錠剤、トローチまたはカプセルの形態を
取り得る；結合剤（例えば、ゼラチン化トウモロコシでん粉、ポリビニルピロリ
ドンあるいはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクト
ース、微細結晶セルロースあるいはリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えば、
ステアリン酸マグネシウム、タルクあるいはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガ
イモでん粉あるいはグリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えばラウリル
硫酸ナトリウム）。錠剤は技術的によく知られている方法でコートすることがで
きる。経口投与用の液剤は、例えば溶液、シロップあるいは懸濁液の形態をとる
ことも、あるいは使用直前に水または適当な溶剤で調製するための乾燥製品とし
て提供することもできる。そのような液剤は医薬として許容し得る例えば、懸濁
剤、乳化剤、非水溶媒及び保存剤のような添加物を使用して通常の方法で調製す
ることができる。製剤はバッファー塩、香味剤、着色剤及び甘味剤を適宜含むこ
とができる。
【００５８】 経口投与用の製剤は、有効成分を徐放するための適切な処方にすることができ
る。
【００５９】 バッカル投与には、本組成物は通常の方法により製剤化した錠剤またはトロー
チの形態をとり得る。
【００６０】 式（1）の化合物は、ボーラス注射または点滴あるいは微粒子仲介注射を含む
非経口投与のための製剤化をすることができる。注射用の製剤は、単位用量形態
、例えばガラスアンプル、または複数回投与包装、例えばガラスバイアルまたは
微粒子仲介投与用のヘリウムのような圧縮ガスを入れた用具のような形態で提供
し得る。ボーラス注射または点滴用の組成物は油または水溶剤懸濁液、溶液また
は乳液の形態をとることができ、懸濁剤、安定剤、保存剤及び／または分散剤の
ような製剤補助剤を含んでもよい。あるいは、有効成分を粉末形態とし、使用前
に適当な溶剤、例えば滅菌パイロジェンフリーの水、で調製してもよい。微粒子
仲介投与には、顕微鏡サイズの金微粒子のような微粒子に組成物をコートするこ
とができる。
【００６１】 上記製剤に加えて、式（1）の化合物はデポ製剤にも調製することができる。
そのような長時間作用製剤は皮下埋没または筋肉内注射により投与する。もし望
むならば、本発明の化合物をポリマー、例えばアルブミンのような天然に存在す
るポリマー、に結合して、使用時の化合物の半減期を延長することもできる。そ
のような結合物は、上記のように製剤化し、供給することができる。
【００６２】 経鼻投与または吸入投与には使用に便利なように、本発明の化合物は、適切な
噴射剤、例えばジクロロジフロロメタン、トリクロロフロロメタン、ジクロロテ
トラフロロエタン、二酸化炭素またはその他の適当なガスあるいはガス混合物、
を使用した加圧容器またはネブライザー用のエアロゾルスプレーの形態で供給さ
れる。
【００６３】 もし望むならば、本組成物は、有効成分の1またはそれ以上の単位用量を含む
包装またはディスペンサーで供給し得る。包装またはディスペンサーに投与の説
明書を添付する。
【００６４】 個別の病状の予防または治療に必要な本発明の化合物の量は、選択した化合物
、及び治療すべき患者の状態によって変化する。しかし、一般的に、1日用量は
経口またはバッカル投与の場合はおおよそ100ng／kgから100mg／kg、例えばおお
よそ0.01mg／kgから40 mg／kg体重、非経口投与の場合にはおおよそ10 ng／kgか
ら50 mg／kg体重、経鼻投与または吸入あるいは通気投与の場合にはおおよそ0.5
mgから1000mgである。
【００６５】 本発明の化合物は、一般的に以下に記述した多くの過程によりまたより特異的
には以下の例に記述した方法により調製される。以下の過程の記述において、本
文または描かれた式に使用されたR1,R2,R3,R4及びR5の記号は、特に示さない限
り、式（1）に関係して上記に記述した基を示すと理解すべきである。下記の反
応において、反応中に不必要な反応を避けるために、反応性官能基、例えば最終
産物には必要であるヒドロキシ、アミノ、チオまたはカルボキシ基、を保護する
必要がある。通常の保護基を標準的な方法にしたがって使用できる［例えば、Gr
een, T. W. in "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and S
ons, 1991を参照］。ある例では、保護の脱離は式（1）の化合物の合成の最終段
階にあり、そしてこの後に記述される本発明の過程は保護基の脱離にも及ぶと理
解されるべきである。
【００６６】 本発明のさらなる態様に従い、式（1）の化合物は式（2）のグアニジン： またはその塩、 と式（3）のエナミノン： R4COC(R5)CHN(R20)(R21) （3） ここで、このR20及びR21は同一か異なっていてもよく、それぞれC1-6アルキル
基である、 との反応によって製造することができる。
【００６７】 反応は、溶媒中、例えばアルコールのようなプロトン性溶媒、例えばエタノー
ル、エトキシエタノールまたはプロパン−２−オール、中で任意に塩基、例えば
水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウムのようなアルカリ金属塩基、の存在下、高
温、例えば還流温度において実施される。
【００６８】 式（2）の化合物の塩は無機酸塩、例えば塩化水素塩または硝酸塩のような酸
性塩を含む。
【００６９】 式（2）の中間体グアニジン類は対応する式（4）のアミン： とシアナミドを高温で反応させて調製することができる。反応はエタノールのよ
うな溶媒中高温で、例えば還流温度まで上昇させて、行われる。式（2）のグア
ニヂンの塩を得ることが望ましい場合は、反応は高濃度の酸、例えば塩酸または
硝酸の存在下に実施する。
【００７０】 式（4）のアミンは既知化合物であるかまたは通常の方法、例えば対応するニ
トロ誘導体を適当な溶媒中で金属触媒の存在下に水素化することにより、例えば
以下に検討されている相互変換反応においてより個別に記述されている方法によ
り得ることができる。この個別の反応に使用されるニトロベンゼンは既知化合物
であるか、既知化合物の調製に使用されるのと同じ方法を使用して調製すること
ができる。
【００７１】 式（3）の中間体エナミノンは既知化合物であるか、アセチル誘導体R4COCH2R5 とアセタール（R20）(R21)NCH(OR22)2（ここでR22はメチルまたはエチル基のよ
うなC1-6アルキル基）を高温で反応することにより調製できる。この反応の出発
物質は既知化合物であるか、既知化合物を調製するのに使用する方法と類似の方
法により調製できる。
【００７２】 本発明の他の方法において、式（1）の化合物は式（5）のピリミジン： の塩素原子を式（4）のアミンで置換することにより調製できる。
【００７３】 反応は高温、例えば還流温度で、溶媒の存在が必要な場合には、例えば2−エ
トキシエタノールまたはイソプロパノールのようなアルコール、例えばジオキサ
ンのような環状エーテル、またはジメチルフォルムアミドのような置換アミド、
の存在下に、例えばピリジンのような有機アミンの塩基を存在させて、実施する
ことができる。
【００７４】 式（5）の中間体ピリミジンは対応する式（6）のピリミジン： とオキシ塩化リンを任意に置換アミド、例えばジメチルフォルムアミドのような
溶媒中で高温、例えば還流温度、において反応させることにより得ることができ
る。
【００７５】 式（6）の中間体は、式（7）の対応するアミン： から酸水溶液、例えば硫酸水溶液、中で亜硝酸ナトリウムと外界温度において反
応させて調製することができる。
【００７６】 式（7）のアミンは、式（1）の化合物の調製に関して記述したように、式（3
）のエナミノンとグアニジン塩、例えば炭酸グアニジンとの反応により調製でき
る。
【００７７】 式（1）の化合物は式（1）の他の化合物から相互変換によっても調製すること
ができ、本発明はそのような相互変換にも拡張されると理解すべきである。した
がって例えば、アルキル化、アリル化、ヘテロアリル化、アシル化、チオアシル
化、スルフォニル化、ホルミル化あるいはカップリング反応に使用される標準的
な置換方法を、式（1）の化合物に新たな置換基を加え、そして／または存在す
る置換基を拡張するために使用することができる。あるいは、式（1）の化合物
に存在する置換基を、例えば酸化、還元または開裂反応により修飾して、式（1
）の他の化合物を生成することができる。
【００７８】 以下に式（1）の化合物に存在するフェニル及び／または他の芳香族またはヘ
テロ芳香族基を修飾するために使用される多くの方法を一般的な用語で記述する
。これらの各反応は式（1）の化合物に適当な官能基が存在する場合にのみ可能
であると理解されるであろう。もし望む場合には、これらの反応は式（1）の化
合物の中間体にも適用することができる。
【００７９】 したがって、式（1）の化合物の例えばアルキル化、アリル化あるいはヘテロ
アリル化は、この化合物と試薬Alk, LまたはArLと反応させて行うことができ、
ここで、式（1）の化合物に関連して定義したように、Alkはアルキル基及びArは
アリルまたはヘテロアリル基であり、またLはハロゲン原子、例えば塩素または
臭素原子、またはスルフォニルオキシ基、例えばp-トルエンスルフォニルオキシ
基のようなアリルスルフォニルオキシ基、のような脱離原子または基である。
【００８０】 アルキル化あるいはアリル化反応は、塩基、例えば炭酸塩、例として炭酸セシ
ウムまたは炭酸カリウム、アルコキシド、例としてカリウムt-ブトキシド、ある
いは水素化物、例として水素化ナトリウム、のような無機塩基、の存在下に、ア
ミド、例としてジメチルフォルムアミドのような置換アミド、またはエーテル、
例としてテトラヒドロフランのような環状エーテル、のような極性非プロトン性
溶媒中において、おおよそ0℃から40℃で行うことができる。
【００８１】 この過程の変法として、脱離基Lを逆に式（1）の化合物の１部とすることがで
き、そして適当な求核試薬と高温で反応を行う。このような求核試薬には、ピペ
ラジンのような環状アミンがある。必要な場合、反応は非プロトン性溶媒、例え
ばジメチルフォルムアミドのような置換アミド、中で行われる。
【００８２】 相互変換過程のその他の一般的な例としては、式（1）の化合物はアシル化ま
たはチオアシル化される。反応は、例えば、アシルハライドまたは無水物と、三
級アミン、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下に、ハロゲン化炭化水
素、例えばジクロロメタンのような溶媒中例えば外界温度で行うか、あるいはチ
オエステルと反応する際にはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で０℃く
らいの低温において行う。この反応は特に一級または二級アミノ基を有する式（
1）の化合物に使用するのに適している。
【００８３】 さらに相互変換過程の一般的な例としては、式（1）の１つの化合物は例えば
混合無水物、HCOOCOCH3、またはぎ酸と無水酢酸の混合物と本化合物との反応に
よってホルミル化することができる。
【００８４】 式（1）の化合物は、その他の一般的相互変換反応としてスルフォン化により
調製することができ、例えば、本化合物を試薬AlkS(O)2LまたはArS(O)2Lと、塩
基、例として水素化ナトリウムのような無機塩基、の存在下に、アミド、例えば
ジメチルフォルムアミドのような置換アミド、のような溶媒中例えば外界温度で
反応させることにより調製することができる。本反応は特に一級または二級アミ
ノ基を有する式(１)の化合物で行なわれる。
【００８５】 さらに本発明の相互変換反応の例として、式（1）の化合物は、式（1）の他の
化合物から、後者に存在する官能基の修飾により調製することができる。
【００８６】 一例として、式（1）の化合物のエステル基−CO2Alk1は酸または塩基触媒加水
分解により、あるいは基Alk1の性質によっては接触還元により、対応する酸［CO 2 H］に変換される。酸または塩基触媒加水分解は、例えば有機または無機酸、例
えばトリフロロ酢酸と水溶液中で処理、または塩酸のような鉱酸とジオキサンの
ような溶媒中で処理、あるいは水酸化アルカリ金属、例えば水酸化リチウムと含
水アルコール、例えば含水メタノール、中で処理して行う。接触還元は、例えば
、金属触媒、例として炭素のような支持体に付けたパラジウム、の存在下にエー
テル、例としてテトラヒドロフラン、またはアルコール、例としてメタノール、
のような溶媒中で水素を使用して行う。
【００８７】 二番目の例として、式（1）の化合物の−OAlk［ここでAlkはメチル基のような
アルキル基を示す］は、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、のような
溶媒中、低温、例えばおおよそ‐78℃においてトリブロモホウ素と反応すること
により対応するアルコール−OHに開裂することができる。
【００８８】 他の例では、式（1）の化合物のアルコール−OH基は、テトラヒドロフランの
ような溶媒中で、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン及び、ジエチル、
ジイソプロピルまたはジメチルアゾジカルボキシレートのような活性化剤の存在
下に、試薬AlkOHまたはArOHとカップリングすることにより対応する−OAlkまた
は−OArに変換することができる。
【００８９】 式（1）の化合物におけるアミノスルフォニルアミノ［−NHSO2NH2］基は、そ
の他の例として、対応するアミン［−NH2］とスルファミドをピリジンのような
有機塩基の存在下に高温、例えば還流温度で反応することにより得ることができ
る。
【００９０】 相互変換過程の他の例では、式（1）の化合物における二級アミノ基は、エタ
ノールのようなアルコールを使用して、炭素のような支持体に付けたパラジウム
のような金属触媒の存在下に、例えば水素を使用する接触還元を利用してアルキ
ル化することができる。
【００９１】 さらに例として、式（1）の化合物におけるアミン［−NH2］基は、対応するイ
ミドから、アルコール、例えばエタノールのような溶媒中外界温度で、ヒドラジ
ンと反応することにより加水分解して得ることができる。さもなくば、アミノ基
は、対応するニトリルをボロヒドリド、例えばナトリウムボロヒドリドまたはセ
リウムトリクロリド、のような還元剤を使用して、還元することにより生成する
こともできる。
【００９２】 他の例では、ニトロ［−NO2］基を、例えば既に記述したように接触還元によ
り、あるいは金属、例えばスズまたは鉄、を使用して、塩酸のような酸の存在下
に化学的還元を行って、アミン［−NH2］に還元することができる。
【００９３】 式（1）の化合物のN−オキシドは、酢酸のような酸の存在下に、高温、例えば
おおよそ70℃から80℃で過酸化水素のような酸化剤を使用して対応する窒素塩基
を酸化することにより、あるいはジクロロメタンのような溶媒中外界温度で過酢
酸のような過酸と反応することにより調製することができる。
【００９４】 式（1）の化合物の塩が必要な場合は、通常の方法で調製することができる、
例えば式（1）の化合物を適当な酸または塩基と適当な溶媒または混合溶媒、例
えばジエチルエーテルのようなエーテル、エタノールのようなアルコールの有桟
溶媒中で反応することにより調製することができる。
【００９５】 以下の例で本発明を説明する。例において1Hnmrは特記しない限り全て300MHz
で測定した。温度はすべて℃で示してある。
【００９６】 次の略語を使用した： THF−テトラヒドロフラン； DMF−ジメチルフォルムアミド； DMSO−ジメチルスルフォキシド；TFA−トリフロロ酢酸。
【００９７】例1 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−ヒド ロキシエチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン 4−[4−(1−t−ブトキシカルボニルアミノ−1−メチルエチル)フェニル]−2,5
−ジクロロピリミジン (1.53g, 4.0mmol)及び4−アミノフェネチルアルコール(1
.10g, 8.0mmol)を2−エトキシエタノール (15ml)に入れた混合物を18時間還流加
熱した。反応物を室温に冷却し、トリフロロ酢酸(2ml)を加え、反応液を30分間
攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をCH2Cl2 (100ml)と飽和 Na2CO3水溶
液(80ml)間で分配した。水層をCH2Cl2(2× 80ml) で再抽出し、合併したCH2Cl2
層をNa2CO3水溶液(80ml)、食塩水 (80ml) で洗浄し、乾燥(MgSO4) 、そして減圧
下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2中10-15%
メタノール)で精製して、黄褐色固体として表題化合物 (1.30g)を得た。 m.p.16
2-163℃. δH (d6DMSO) 9.74 (1 H, s), 8.55 (1 H, s), 7.76 (2H, d, J 8.5Hz
), 7.68 (2H, d, J 8.5Hz), 7.62 (2H, d, J 8.5Hz), 7.12 (2H, d, J 8.5Hz),
4.57 (1H, bs), 3.55 (2H, m), 2.65 (2H, t, J 7.2Hz), 1.41 (6H, s); MS (ES
I) 383 (MH+, 35CI, 100%)。
【００９８】 上記操作に使用された4−[4−(1−t−ブトキシカルボニルアミノ−1−メチル
エチル)フェニル]−2,5−ジクロロピリミジンは次のようにして調製した： セリウムトリクロリド7水和物 (22.47g, 60mmol)をフラスコに入れて高真空下(0
.08 Torr) 140-160℃の油浴で加熱して4時間乾燥した。冷却して、フラスコ中に
窒素をゆっくりと導入し、そして無水THF (120ml)を加えてCeCl3の懸濁液とし、
それを16時間室温で攪拌した。混合物を‐65℃に冷却し、これにメチルリチウム
(ジエチルエーテル中1.6M溶液の37.5ml , 60mmol)を滴下して加え、混合物を0.
5時間攪拌した。4-ブロモベンゾニトリル(3.64g, 20mmol)の THF (10ml) 溶液を
加え、反応液を‐65℃で3.5時間攪拌した後、混合物を‐40℃まで温めた。33%水
酸化アンモニウム (50ml)を加えて反応を停止し、室温まで上昇させた。生じた
固形物をセライトパッドを通して除去し、酢酸エチル（3×100ml）で洗った。合
併した濾液を食塩水(20ml)で洗い、有機層を乾燥(MgSO4)し、減圧下に濃縮して1
−(4−ブロモフェニル)−１−メチルエチルアミンを黄色油状物(4.01g)として得
た。この生成物を炭酸ジ−t−ブチル (4.50g, 20.6mmol) と１時間トルエン(40m
l)中で還流加熱した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をヘキサンから−20℃で
再結晶してt−ブチルN−{1−(4−ブロモフェニル)−1−メチルエチル}カルバメ
ートを無色結晶(3.47g)として得た。m.p. 92-93℃.δH (CDCl3) 7.43 (2H, dt,
J 8.7,2.7Hz), 7.26 (2H, dt, J 8.8,2.6Hz), 4.91 (1H, bs), 1.59 (6H, s), 1
.36 (9H, bs)。
【００９９】 t−ブチルN−{1−(4−ブロモフェニル)−1−メチルエチル}カルバメート(1.57
g, 5.0mmol)、ビス(ピナコレート)ジボロン(1.40g, 5.5mmol)、[1,1'−ビス(ジ
フェニルフォスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (123mg, 0.015mmol
)及び酢酸カリウム (1.47g, 15.０mmol)の混合物を乾燥DMF(20ml)に溶解し、窒
素気流下に5時間80℃に加熱した。反応液は次いで減圧下に濃縮し、残留物をジ
クロロメタン(80ml) に溶解し、水(1×80ml)次いで食塩水(1×80ml)で洗い、乾
燥し(MgSO4)、再度濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
；15％酢酸エチル−ヘキサン）にかけて、t−ブチルN−{1−[4−(4,4,5,5−テト
ラメチル−1,3,2−ジオキシボロラン−2−イル)フェニル]−1−メチルエチル}カ
ルバメート (1.55g)を白色固体として得た。 m.p. 140℃ .δH (CDC13) 7.77 (2
H, d, J 8.3Hz), 7.40 (2H, d, J 8.4Hz), 1.63 (6H, s)及び 1.34 (21 H, s)。
【０１００】 2M Na2CO3水溶液 (4.7ml, 9.4mmol)を、2,4,5−トリクロロピリミジン [Chest
erfield, J.; McOmie, J. F. W.; Sayer, E. R.; J.Chem. Soc. (1955) 3478-34
81] (1.18g, 6.44mmol), t−ブチルN−{1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2
−ジオキシボロラン−2−イル)フェニル]−1−メチルエチル}カルバメート (1.5
5g, 4.29mmol) 及びテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム(O) (1
50mg, 0.13mmol)のエチレングリコールジメチルエーテル (20ml) 溶液に加えて
、窒素気流下に6時間還流加熱した。反応液を水(30ml)で希釈し、酢酸エチル(3
×50ml)で抽出し、合併した酢酸エチル抽出液を食塩水(30ml)で洗い、乾燥(MgSO 4 )し、減圧下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（SiO2,ヘキサ
ン中15% 酢酸エチル）にかけ、4−[4−(1−t−ブトキシカルボニルアミノ−1−
メチルエチル)フェニル]−2,5−ジクロロピリミジンを白色固体(1.34g)として得
た。δH (d6DMSO) 8.62 (1 H, s), 7.90 (2H, d, J 8.6Hz), 7.54 (2H, dt, J 8
. 7,2.1 Hz), 5.02 (1 H, bs), 1.65 (6H, s) 及び 1. 37 (9H, s)。
【０１０１】例2 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[3−(2−ヒド ロキシエチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン 表題化合物は4−[4−(1−t−ブトキシカルボニルアミノ−1−メチルエチル)フ
ェニル]−2,5−ジクロロピリミジン(1.50g, 6.55mmol) 及び2−(3−アミノフェ
ニル)エタノール (942mg, 6.87mmol)から例1の方法にしたがって調製した。粗生
成物はクロマトグラフィー（シリカ、CH2Cl2中10％メタノール）で精製して、表
題化合物を褐色固体(600mg)として得た。m.p. 184-185℃ .δH (d6DMSO) 9.77 (
1H, s), 8.57 (1H, s), 7.79 (2H, d, J 8.4Hz), 7.68 (2H, d, J 8.4Hz), 7.61
-7.58 (2H, m), 7.17 (1H, t, J 7.7Hz), 6.82 (1H, d,J 7.4Hz), 4.62 (1H, bs
), 3.60 (2H, t, J 7.0Hz), 2.68 (2H, t, J 7.1Hz), 2.07 (2H, bs), 1.41 (6H
, s); MS (ESI) 383 (MH+, 35Cl)。
【０１０２】例3 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(1−イミ ダゾリル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン 水素化ナトリウム(330mg, 8.25mmol)を 4−[4−(1−t−ブトキシカルボニルア
ミノ−1−メチルエチル)フェニル]−2,5−ジクロロピリミジン(1.0g, 2.62mmol)
及び1−(4−アミノフェニル)−1H−イミダゾール(438mg, 2.75mmol)のTHF(40ml)
溶液に窒素気流下に加え、混合物を3時間還流加熱した。水(5ml)で反応を停止し
、食塩水(50ml) で希釈し、酢酸エチル(2×150ml)で抽出した。酢酸エチル抽出
液を乾燥し(MgSO4)、減圧下に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリ
カ、CH2Cl2中2% 酢酸エチル) で精製して、4−[4−(1−1−t−ブトキシカルボニ
ルアミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(1−イミダゾリル)
フェニル]ピリミヂン−2−アミン を黄色固体(310mg)として得た。m.p. 218-220
℃. この中間体を室温でトリフロロ酢酸(4ml)と3時間攪拌した後、減圧下に反
応液を濃縮した。残留物を2M NaOH水溶液 (50ml)で希釈し、 CH2Cl2-ethanol (2
0: 1) (3×50ml)で抽出し、抽出液を乾燥し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。生じた
固体をジエチルエーテル−酢酸エチル（4：1）で砕いて表題化合物を淡黄色固体
(175mg)として得た。 m.p. 199-201℃ . δH (d6DMSO) 10.05 (1 H, bs), 8.62
(1H, s), 8.15 (1H, s), 7.88 (2H, d, Ｊ 7.9Hz), 7.78 (2H, d,Ｊ 8.5Hz), 7.
69 (2H, d,Ｊ 8.5Hz), 7.65 (1 H, s), 7.55 (2H, d, J 8.8Hz), 1.42 (6H, s).
MS (ESI) 405 (MH+, 100%)。
【０１０３】 上記操作に使用した1−(4−アミノフェニル)−1H−イミダゾールは1−(4−ニ
トロフェニル)−1H−イミダゾール (10.0g, 52.86mmol) 及び10%パラジウム炭素
(1g)をエタノール (125ml)に懸濁して調製した。混合物を窒素で置換し、水素
気流中（風船）室温24時間マグネチックスタラーで攪拌した。 反応液をセライ
トを通して濾過し、濾過残渣をエタノール(125m1)で洗い、濾液を減圧下に濃縮
して1− (4−アミノフェニル)−1 H−イミダゾールを淡黄白色固体(8.02g)とし
て得た。m.p. 156-157℃。
【０１０４】例4 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)−3−フロロフェニル]−5−クロロ−N−[ 4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン 表題化合物は4−[4−(1−t−ブトキシカルボニルアミノ−1−メチルエチル)−
3−フロロフェニル]−2,5−ジクロロピリミジン (1.60g, 4.0mmol)及び4−アミ
ノフェネチルアルコール (826mg, 6.0mmol)から例1の方法にしたがって調製した
。
【０１０５】 粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、CH2Cl2中5−10％MeOH)で精製
して、表題化合物を淡褐色固体(920mg)として得た。 m.p. 172-176℃ . δH (CDCI3) 8.43 (1H, s), 7.67 (1H, dd, J 8.2, 1.8Hz),
7.62-7.55 (4H, m), 7.22 (2H, d, J 8.5Hz), 7.19 (1H, bs), 3.86 (2H, t, J
6.5Hz), 2.86 (2H, t, J 6.5Hz), 1.68 (2H, bs), 1.60 (6H, s). MS (ESI) 401
(MH+)。
【０１０６】 上記操作における中間体 4−[4−(1−t−ブトキシカルボニルアミノ−1−メチ
ルエチル)−3−フロロフェニル]−2,5−ジクロロピリミジンはその同族体につい
て例1に記述したと同じ方法を使用して調製した。4−ブロモ−2−フロロベンゾ
ニトリルから出発して次の中間体を調製した。
【０１０７】 t−ブチルN−{1−(4−ブロモ−2−フロロフェニル)−1−メチルエチル} カル
バメート、淡黄白色固体、δH (CDC13) 7.25-7.16 (3H, m), 4.98 (1H, bs), 1.
66 (6H, s),1.36 (9H, bs)。
【０１０８】 t−ブチルN−{1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ヂオキサンボロラン
−2−イル)−2−フロロフェニル]−1−メチルエチル}カルバメート、白色固体、
δH (CDC13) 7.51 (1H, dd, J 7.7,1.1Hz), 7.42 (1H, dd, J13.0,1.1Hz), 7.3
4 (1H, t,J 8.0Hz), 5.01 (1 H, bs), 1.68 (6H, s), 1.33 (21 H, bs)。
【０１０９】 4−[4−(1−t−ブチルカルボニルアミノ−1−メチルエチル)−3−フロロフェ
ニル]−2, 5−ジクロロピリミジン、 m.p. 148-149℃ . δH (CDCl3) 8.65 (1H,
s). 7.72 (1H, dd, J 8.3, 1.9Hz), 7.64 (1 H, dd, J 13.1,1.8Hz), 7.50 (1
H, t, J 8.3Hz), 5.04 (1 H, bs), 1.72 (6H, s), 1.37 (9H, s) MS (ESI) 422
(MNa+)。
【０１１０】例5 4−[4−(1−アリルオキシカルボニルアミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−
クロロ−N−[4−(2−(イミダゾール−1−イル)エチル)フェニル]ピリミヂン−2
−アミン p−トルエンスルフォニルクロリド(867mg, 4.55mmol)を4−[4−(1−アリルオ
キシカルボニルアミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−
ヒドロキシ)エチル]フェニル]ピリミヂン−2−アミン(1.16g, 3.03mol)、ピリジ
ン(2.45ml, 30.3mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン (50mg)の CH2Cl2 (25ml)
溶液に加えた。反応液は窒素気流下室温で18時間攪拌した後、CH2Cl2 (50ml)で
希釈した。ジクロロメタン溶液を2M塩酸(2×80ml)、食塩水 (80ml)で洗い、乾燥
(MgSO4)し、減圧下に濃縮して、粘張油状物を得た。カラムクロマトグラフィー
（シリカ、ヘキサン中35％酢酸エチル）により4−[4−(1−アリルオキシカルボ
ニルアミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−p−トルエン
スルフォニルオキシエチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミンを淡黄色固体(1.40
g)として得た。δH (CDC13) 8.42 (1 H, s), 7.89 (2H, d,, J 8.5Hz), 7.70 (2
H, dt, J 8.4,1.8Hz), 7.56-7.51 (5H, m), 7.28 (2H, d, J 8.6Hz), 7.09 (2H,
d, J 8.5Hz), 5.90 (1H, bs), 5.32 (1H, bs), 5.21 (2H, s), 4.51 (2H, d, J
5.5Hz), 4.20 (2H, t, J 7.1 Hz), 2.93 (2H, t, J 7.1Hz), 2.41 (3H, s), 1.
71 (6H, s)。
【０１１１】 上記で調製したトシレート(1.0g, 1.61 mmol)の乾燥DMF(20ml)溶液に窒素気流
下イミダゾール(1.03g, 15.2mmol)を加え、混合物を18時間80℃に加熱した。溶
媒を減圧下に除去し、残留物をCH2Cl2 (80ml)に溶解し、Na2CO3水溶液(3×20ml)
、食塩水 (20ml)で洗い、乾燥(MgSO4)し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグ
ラフィー (シリカ、CH2Cl2中5%メタノール)により4−[4−(1−アリルオキシカル
ボニルアミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−(イミダゾ
ール−1−イル)エチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミンを黄色固体(670mg)とし
て得た。m.p. 72-78℃ .δH (CDC13) 8.41 (1 H, s) 7.88 (2H, d, J 8.6Hz), 7
.61-7.52 (4H, m), 7.35 (1H, bs), 7.21 (2H, d, J 8.5Hz), 5.89 (1H, bs), 5
.39-5.13 (3H, m), 4.50 (2H, d, J 5.6Hz), 3.86 (2H, t, J 6.5Hz), 2.85 (2H
, t, J 6.5Hz), 1.71 (6H, s). MS (ESI) 517 (MH+, 100%)。
【０１１２】 上記操作において使用した中間体4−[4−(1−アリルオキシカルボニルアミノ
−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−ヒドロキシ)エチル)フ
ェニル]ピリミヂン−2−アミンは次のように調製した。 例1の化合物(1.20g, 3. 1mmol)のCH2Cl2 (40ml)溶液に飽和Na2CO3水溶液(20ml
)及びアリルクロロフォルメート(410mg, 3.4mmol)を加え、反応液を室温で2時間
攪拌した。CH2Cl2層を分離し、乾燥し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。粗生成物を
カラムクロマトグラフィー（シリカ、CH2Cl2中5％メタノール)で精製して、目的
とする中間体を黄色固体(1.23g)として得た。δH (CDC13) 8.41 (1 H, s), 7.88
(2H, d, J 8.6Hz), 7.61-7.51 (4H, m), 7.35 (1H, bs), 7.21 (2H, d, J 8.5H
z), 6.91 (1H, bs) 5.40-5.18 (3H, m), 4.50 (2H, d, J 5.6Hz), 3.86 (2H, t,
J 6.5Hz), 2.85 (2H, t, J 6.5Hz), 1.71 (6H, s). MS (ESI) 467 (MH+, 100%)
。
【０１１３】例6 4−[4−(1−アリルオキシカルボニルアミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−
クロロ−N−[4−(2−モルフォリノエチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン 例5において調製したトシレート(400mg, 0.64mmol)及びモルフォリン(0.28ml,
3.22mmol)の混合物を窒素気流下乾燥THF (10ml)中18時間還流加熱した。反応液
を酢酸エチル(40ml)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(2×20ml)で洗い、乾燥(MgSO4)
し、減圧下濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(4%メタノール− CH 2 Cl2)で精製して、表題化合物を黄色固体(310mg)として得た。m.p. 65-69℃.δH
(CDCl3) 8.41 (1H, s) 7.88 (2H, d, J 8.5Hz), 7.57-7.52 (4H, m), 7.19 (2H
, d, J 8.4Hz), 7.18 (1H, obscured by over-lapping signal), 5.88 (1H, bs)
, 5.36-5.19 (3H, m), 4.50 (2H, d, J 5.6Hz), 3.85 (4H, bs), 3.06-2.43 (8H
, m), 1.71 (6H, s)。
【０１１４】例7 4−[4−(1−アリルオキシカルボニルアミノ−1−メチルエチル)−3−フロロフェ ニル]−5−クロロ−N−[4−(2−(イミダゾール−1−イル)エチル)フェニル]ピリ ミヂン−2−アミン 表題化合物は4−[4−(1−アリルオキシカルボニルアミノ−1−メチルエチル)
−3−フロロフェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−p−トルエンスルフォニルオキ
シエチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン (504mg, 0.79mmol) 及びイミダゾー
ル(337mg, 4.95 mmol)から例5に記載した方法にしたがって調製した。粗生成物
をカラムクロマトグラフィー (シリカ、CH2Cl2中5%メタノール) で精製して表題
化合物を黄色固体(330mg)として得た。m.p. 88℃.ゴム状.δH (CDC13) 8.43 (
1H, s), 7.69 (1H, dd, J 8.2,1.8Hz), 7.61 (1 H, dd, J 13.3,1.8Hz), 7.54 (
2H, d,よく***, J 8.6Hz), 7.50 (1 H, t, J 8.5Hz), 7.34 (1H, s), 7.18 (1H
, s), 7.04 (3H, m), 5.89 (1H, bs), 5.30-5.12 (3H, m), 4.50 (2H, dt, J 5.
6,1.4Hz), 4.16 (2H, t, J 7.1Hz), 3.03 (2H, t, J 7.0Hz), 1.78 (6H, s); MS
(ESI) 535 (MH+, 100%)。
【０１１５】 上記操作において使用された中間体トシレートは例5の同族体について記述し
たのと同じ方法を用いて調製した。このようにして例4の化合物から下記の中間
体を調製した。
【０１１６】 4−[4−(1−アリルオキシカルボニルアミノ−1−メチルエチル)−3−フロロフ
ェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]ピリミヂン−2−
アミン、黄色固体。δH (CDC13) 8.42 (1H, s), 7.69 (1H, d, J 8. 2Hz), 7.6
1 (1H, d, J 13.4Hz), 7.56 (2H, d, J 8.4Hz), 7.49 (1H, t, J 8.4Hz), 7.22
(2H, d, J 8.5Hz), 7.21 (1H, bs), 5.88 (1H, bs), 5.30 (1H, s), 5.29-5.16
(2H, m), 4.49 (2H, m), 3.86 (2H, t, J 6.3Hz), 2.86 (2H, t, J 6.3Hz), 1.7
8 (6H, s); MS (ESI) 485 (MH+, 100%)。
【０１１７】 4−[4−(1−アリルオキシカルボニルアミノ−1−メチルエチル)−3−フロロフ
ェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−p-トルエンスルフォニルオキシエチル)フェニ
ル]ピリミヂン−2−アミン、黄色固体。δH (CDC13) 8.43 (1H, s), 7.70 (4H,
m), 7.62 (1H, dd, J 13.3,1.8Hz), 7.54-7.48 (3H, m), 7.29 (2H, d, J 8.0Hz
), 7.10 (2H, d, J 8.5Hz), 5.88 (1H, bs), 5.33-5.12 (3H, m), 4.51 (2H, m)
, 4.20 (2H, t, J 7.1Hz), 2.94 (2H, t, J 7.0Hz), 2.42 (3H, s), 1.78 (6H,
s)。
【０１１８】例8 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−(イ
ミダゾール−1−イル)エチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラヂウム(0) (147mg, 0.13mmol) を
、例5の化合物(655mg, 1.27mmol)及び5,5−ジメチル−1,3−シクロヘキサンジオ
ン(1.42g, 10.15mmol)の無水THF(20ml)溶液に窒素気流下に加えた。反応液は30
分間室温で攪拌し、次いで酢酸エチル(50ml)で希釈し、2M NaOH水溶液 (3×20ml
)、食塩水 (20ml)で洗い、乾燥し(MgSO4)、減圧下濃縮した。粗生成物をカラム
クロマトグラフィー（シリカ；CH2Cl2中10%メタノール) で精製して、表題化合
物を黄色固体 (380mg)として得た。δH (CDC13) m 8.41 (1H, s), 7.86 (2H, d,
J 8.5Hz), 7.64 (2H, d, J 8.5Hz), 7.55 (2H, d, J 8.5Hz), 7.36 (1 H, bs)
, 7.34 (1 H, bs), 6.99 (3H, m), 6.83 (1 H, bs), 4.14 (2H, m), 3.00 (2H,
t, J 7.0Hz), 2.72 (2H, bs), 1.57 (6H, s). MS (ESI) 433 (MH+, 100%)。
【０１１９】 下記の例9及び例10は例8に記述の方法により調製した。
【０１２０】例9 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−モル フォリノエチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン 例6の化合物 (310mg, 0.58mmol), テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パ
ラヂウム(O) (60mg, 0.06mmol)及び5,5−ジメチル−1,3−シクロヘキサンジオン
(650mg, 4.64mmol)から表題化合物を淡黄色固体 (240mg)として得た。 m.p. 166
-173℃. δH (CDC13) 8.40 (1H, s), 7.87 (2H, d,J 8.4Hz), 7.65 (2H, d, J
8.3Hz), 7.53 (2H, d, J 8.3Hz), 7.24 (1H, bs), 7.17 (2H, d, J 8.4Hz), 3.7
5 (4H, m), 2.78 (2H, m), 2.58 (8H, m), 1.58 (6H, s). MS (ESI) 452 (MH+)
。
【０１２１】例10 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)−3−フロロフェニル]−5−クロロ−N−[ 4−(2−(イミダゾール−1−イル)エチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン 例7の化合物 (330mg, 0.62mmol)、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パ
ラヂウム(O) (71mg, 0.062mmol)及び5,5−ジメチル−1,3−シクロヘキサンジオ
ン (692mg, 4.94mmol)から、カラムクロマトグラフィー (シリカ；CH2Cl2中8%メ
タノール)を行った後に、表題化合物を黄色固体(200mg)として得た。m.p. 112-1
20℃.δH (d6 DMSO) 9.85 (1H, s), 8.60 (1H, s), 7.77 (1H, t, J 8.4Hz),
7.62 (2H, d, J 8.5Hz), 7.57 (1 H, s, よく***), 7.52 (1H, d, J 1.7Hz), 7
.48 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.08 (2H, d, J 8.5Hz), 6.83 (1H, s), 4.16 (2H
, t, J 7.4Hz), 2.95 (2H, t, J 7.5Hz), 1.46 (6H, s), MS (ESI) 451 (MH+)。
【０１２２】例11 4−[4−(1−t−ブトキシカルボニルアミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−ク ロロ−N−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミンを結合し た樹脂（1） ポリスチレンスルフォニルクロリド樹脂(Argonaut Technologies, 520mg, 2.4
mmol／g, 1.24mmol当量)の無水ジクロロメタン（12ml）中泥状物を4−[4−(1−t
−ブトキシカルボニルアミノ−1−、メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[
4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]ピリミジン−2−アミン(2.40g, 4.97mmol)
、N,N−ジエチルイソプロピルアミン (0.64g, 4.97mmol)及び無水ピリジン (4ml
)で処理し、混合物を室温で18時間攪拌した。 樹脂を濾過し、ジクロロメタン、
メタノール、N,N−ジメチルフォルムアミド及びジクロロメタンで順次洗い、空
気乾燥してスルフォネート被覆樹脂（1）を得た。
【０１２３】例12 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−(2− メチルイミダゾール−1−イル)エチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン 被覆樹脂(1) (55mg)、N,N−ジエチルイソプロピルアミン(38mg, 0.30mmol)、
及び2−メチルイミダゾール(8mg, 0.10mmol)を無水アセトニトリル (2ml)に加え
た混合物を70℃で18時間攪拌した。 混合物を室温に冷却し、無水テトラヒドロ
フラン(2ml)で希釈し、ポリスチレンメチルイソシアナート(Argonaut Technolog
ies, 120mg, 1.65mmol／g, 0.2mmol当量) 及びマクロポーラス炭酸トリエチルア
ンモニウムメチルポリスチレン (Argonaut Technologies, 38mg, 2.64mmol／g,
0.1mmol当量)で処理した。得られた混合物を室温で6時間攪拌した後、濾過し、
一度ジクロロメタンで洗った。濾液と洗浄液を併せて窒素気流下で乾燥するまで
濃縮し、ジクロロメタン(1ml)に再懸濁して、トリフロロ酢酸(1ml)と室温で1時
間処理した。混合物を濃縮して、表題化合物（19.4mg）を得た。 HPLC-MS 保持時間1.93分；MH+ 447。
【０１２４】HPLC-MS HPLC-MSは、ダイオードアレイ検出器を装着したHewlett Packard 1100／MSD E
Sシングル四極システムにおいて、Luna C18(2) 50×2.0mm（3μm）カラムを使
用し、移動相を95％[0.1％ぎ酸水溶液]、5％[0.1％ぎ酸／アセトニトリル]から1
0％[0.1％ぎ酸水溶液]、90％[0.1％ぎ酸／アセトニトリル]へ2分間グラジエント
した後、さらに1分間その比で移動相を維持して行った。流速は0.8ml／分、MSは
陽イオンモードのAPIエレクトロスプレー、70V、スキャン150から750amuを装着
。
【０１２５】 下記の例13から25の化合物は、それぞれ2−メチルイミダゾールの代わりに示
されている出発物質を使用して、例12の化合物と同様に調製した。
【０１２６】例13 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−(2− エチルイミダゾール−1−イル)エチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン 2−エチルイミダゾールから表題化合物（16.1ｍｇ）を得た。 HPLC-MS保持時間1.96分；MH+461。
【０１２７】例14 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−(2− イソプロピルイミダゾール−1−イル)エチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン 2−イソプロピルイミダゾールから表題化合物（12.8mg）を得た。 HPLC-MS保持時間 1.98分；MH+475。
【０１２８】例15 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−(4,5 −ジクロロイミダゾール−1−イル)エチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン 4,5−ジクロロイミダゾールから表題化合物 (20.4mg)を得た。 HPLC-MS保持時間 2.27分; MH+ 501。
【０１２９】例16 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−(ベ
ンズイミダゾール−1−イル)エチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン ベンズイミダゾールから表題化合物 (16.4mg)を得た。 HPLC-MS保持時間 2.04分; MH+ 483。
【０１３０】例17 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−(チ
オモルフォリノ)エチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン チオモルフォリンから表題化合物 (22.0mg)を得た。 HPLC-MS保持時間 1.93分; MH+ 468。
【０１３１】例18 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−(ｔ
−ブチルアミノ)エチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン t−ブチルアミンから表題化合物(20.4mg)を得た。 HPLC-MS保持時間 1.94分; MH+ 438。
【０１３２】例19 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−(4− メチルピペラジン−1−イル)エチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン 1−メチルピペラジンから表題化合物(17. 4mg)を得た。 HPLC-MS保持時間 1.84分; MH+ 465。
【０１３３】例20 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−(4− エチルピペラジン−1−イル)エチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン 1−エチルピペラジンから表題化合物(22.1mg)を得た。 HPLC-MS保持時間 1.85分; MH+ 479。
【０１３４】例21 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−(3,5 −ジメチルピペラジン−1−イル)エチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン 2,6−ジメチルピペラジンから表題化合物 (3.1 mg)を得た。 HPLC-MS保持時間 1.93分; MH+ 479。
【０１３５】例22 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−(4− (ピリジ−2−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミ ン 4−(ピリジ−2−イル)ピペラジンから表題化合物(15.3mg)を得た。 HPLC-MS保持時間 1.92分; MH+ 528。
【０１３６】例23 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−(ピ
ロリジン−1−イル)エチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン ピロリジンから表題化合物 (5.6mg)を得た。 HPLC-MS保持時間 1.93分; MH+ 436。
【０１３７】例24 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−(ピ
ペリジン−1−イル)エチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン ピペリジンから表題化合物 (19.1mg)を得た。 HPLC-MS保持時間 1.94分; MH+ 450。
【０１３８】例25 (R)−4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2
−(3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル)エチル)フェニル]ピリミヂン−2−
アミン (R)−3−ジメチルアミノピロリジンから表題化合物 (23.1mg)を得た。 HPLC-MS保持時間 1.75分; MH+ 479。
【０１３９】例26 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−モル フォリノエチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン・マレイン酸塩 例9の化合物 (50mg, 0.11mmol) のエタノール (2ml)温溶液にマレイン酸 (13m
g, 0.11mol) のエタノール (1ml)溶液を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。
溶液を部分的に減圧下濃縮し、ジエチルエーテルを加えて目的生成物を白色沈殿
として得た。沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗い、表題化合物を白色固体 (
49mg)として得た。 m. p. 179-182℃ .δH (d6 DMSO) 9.85(1H, s), 8.64 (1H,
s), 8.32 (1H, bs), 7.94 (2H, d, Ｊ 8.5Hz), 7.71 (2H, d, J 8.5Hz), 7.64
(2H, d, J 8.5Hz), 7.15 (2H, d, J 8.5Hz), 6.02 (2H, s), 3.61 (4H,bs), 3.3
1 (3H, bs), 2.69-2.50 (8H, m), 1.69 (6H, s)。
【０１４０】生物活性 以下のアッセイは本発明の化合物の活性及び選択性を示すために使用した。
【０１４１】 KDRキナーゼ及びFGFR2キナーセに対する化合物の活性は次の2つアッセイで測
定することができる。
【０１４２】KDRキナーゼ及びFGFr2キナーゼ 組換えKDRキナーゼ及びFGFr2キナーゼの活性は、[33P]ATPからポリグルタミン
酸−チロジン（pEY）へγ−リン酸の転移活性を測定することにより行った。
【０１４３】 両キナーゼに適用したアッセイ方法は、KDRキナーゼのアッセイでは希釈剤と
して2mM MnCl2, 2mM MnCl2, 5mM DTT及び0.05％Brij 35を含有する20ｍM HEPES
pH7.25を使用したが、一方FGFr2アッセイでは2mM MnCl2及び2mM MnCl2に代えて1
0mM MnCl2を使用した以外は同一である。
【０１４４】 アッセイは、1‐10ngキナーゼ、5μg／ml pEY（4：1）（Sigma, UK）, 1μM
ATP(〜50,000cpm [33P]ATP含有)(Amersham International, UK)(Sigma, UK)及び
適当な濃度の試験阻害薬を含有する全容量202μlで実施した。試験阻害薬はDMSO
に溶解し、アッセイ中のDMSO最終濃度が2％を超えないように加えた。アッセイ
はキナーゼを加えることにより開始し、室温で10分間インキュベートした後、0.
125M EDTA及び10mM ATPを含有する50μlの20mM HEPES pH 7.25を加えて停
止した。200μlの液を、100μlの30％（w／v）トリクロロ酢酸（TCA）を含むMil
lipore(UK) MAFC濾板のウエルに注いだ。板を適当なマニホルドに入れ、真空に
接続する。液体を完全に除去した後、各ウエルを5容量（洗浄毎100μl）の10％
（w／v）TCA及び最後に2容量（洗浄毎100μl）のエタノールで真空下洗浄した。
次いで濾板の底をシールして、ウエル当たり100μlのUltima Gold（Beckham,
UK）シンチラントを各ウエルに加えた。放射活性は、Wallac TriluxまたはPack
ard TopCountのような適切なシンチレーションカウンターを使用して測定した
。各阻害薬のIC50値は4パラメーター対数式に当てはめた対数用量阻害曲線から
求めた。
【０１４５】 このアッセイにおいて、本発明の最も活性の高い化合物は、約1μM以下のIC50 値を示した。
【０１４６】 本発明の化合物の選択性は次のようなアッセイで測定することができる。
【０１４７】 p56lckのチロシンキナーゼ活性は、基質としてRR-srcペプチド（RRLIEDNEYTAR
G）及び[γ−33P]ATPを使用して測定した。p56lckの作用により生成した33P−リ
ン酸化ペプチドの定量はGeissler et al (J. Biol. Chem. (1990) 265, 22255-2
2261)の方法にしたがって行った。
【０１４８】 全てのアッセイは、10mM MgCl2, 10mM MnCl2, 0.05% Brij, 1μM ATP (0.5μC
i[γ−33P]ATP)及び0.8mg／ml RR-srcを含有する20mM HEPES pH7.5の中で実施し
た。阻害薬はジメチルスルフォキシド（DMSO）に溶解して、DMSOの最終濃度が1
％を超えないように、またATPの消費が10％以下になるように酵素を加えた。30
℃で15分間インキュベーション後、反応を3分の1容量の停止試薬（0.25mM EDTA
及び33mM ATP重水溶液）を加えて停止した。15μlを取り、P-30フィルターマッ
ト（Wallac, Milton Keynes, UK）にスポットし、ATPを除くために順次1％酢酸
及び脱イオン水で洗った。結合した33P− RR-srcをMeltilex scintillant (Wall
ac, Milton Keynes, UK)を加えた後、Betaplateシンチレーションカウンター(Wa
llac, Milton Keynes, UK)でフィルターマットのシンチレーションカウントを行
って定量した。
【０１４９】 得られたdpmは、p56lckの作用により生成した33P− RR-srcに直接比例してい
るので、各化合物のIC50の算出に使用した。IC50は、33P− RR-srcの生成を50％
減少させるのに必要な化合物の濃度と定義した。
【０１５０】 この試験において、本発明の化合物は10μM以上のIC50値を示した。
【０１５１】Zap-70キナーゼアッセイ Zap-70のチロシンキナーゼ活性は、上記p56lckに適用した方法に基づく捕獲ア
ッセイを使用して測定した。RR-srcペプチドを、最終濃度17μg／mlのpolyGlu-T
yr (Sigma; Poole, UK)に置き換えた。停止した反応液をフィルターマットに加
えた後、洗浄剤として酢酸の代わりに10％（w／v）トリフロロ酢酸を使用し、無
水エタノールでの最終洗浄はやはりシンチレーションカウントの前に行った。IC 50 値は上記p56lckについて記述したように測定した。
【０１５２】 この試験において、本発明の化合物はおおよそ10μM以上のIC50値を示した。
【０１５３】EGFrキナーゼアッセイ EGFレセプター（EGFr）のチロジンキナーゼ活性は、RR-srcペプチドをAmersha
m International plc(Little Chalfont, UK)から入手したEGFrのペプチド基質に
置き換え、メーカーが推奨する濃度で使用した以外は、p56lckキナーゼアッセイ
と同様の方法を使用して測定した。IC50値はp56lckアッセイにおいて既に記述し
たように算出した。
【０１５４】プロテインキナーゼCアッセイ プロテインキナーゼC（PKC）に対する阻害活性は、Sigma Chemical Company (
Poole, UK)から入手したPKC及び市販アッセイシステム（Amersham Internationa
l plc, Amersham, UK）を使用して測定した。要約すると、PKCはPKCに特異的な
ペプチド上のスレオニン基へのATPのγ−リン酸（32P）の転移を触媒している。
リン酸化されたペプチドをホスホセルロース紙に結合させ、次いでシンチレーシ
ョン計測により定量する。阻害活性は、(i)酵素活性を50％阻害するのに要する
濃度（IC50）または（ii）10μM阻害薬により生じる阻害％により示す。
【０１５５】 この試験において本発明の化合物はおおよそ10μM以上のIC50値を示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/06 Ａ６１Ｐ 17/06 27/02 27/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 403/12 Ｃ０７Ｄ 403/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC29 DD11 DD25 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC42 BC73 BC88 GA07 GA08 GA09 GA10 MA01 MA04 MA05 MA17 MA23 MA35 MA37 MA52 MA55 MA59 MA60 MA66 NA14 ZA33 ZA36 ZA45 ZA89 ZB15 ZB26 ZC20 ZC42

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（1） ここで、R1は−XR6基［このXは共有結合、−O−，−S−，−C(O)−，−C(S)−
    ，−C(O)O−，−S(O)−，−S(O2)−，−CH2−，または−N(R7)−［このR7は水素
    原子または直鎖あるいは分枝アルキル基］及びR6は水素またはハロゲン原子また
    は任意に置換した脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環状脂肪族、芳香
    族またはヘテロ芳香族基、あるいは−NO2，−CN,−SO2N(R8)(R9)［このR8及びR9 は、同一でも異なっていてもよいが、水素原子または任意に置換した脂肪族、環
    状脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環状脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族基］、
    −CON(R8)(R9)，−CSN(R8)(R9),−NH2または置換アミノ基であり； R2及びR3は、同一であっても異なっていても良いが、それぞれ水素またはハロ
    ゲン原子あるいは任意に置換した脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環
    状脂肪族、−OH,−OR10［このR10は任意に置換した脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ
    脂肪族、ヘテロ環状脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族基］、−SH,−NO2,−CN,
    −SR10,−COR10,−S(O)R10,−SO2R8,−SO2N(R8)(R9),−CO2R8,−CON(R8)(R9),−
    CSN(R8)(R9),−NH2あるいは置換アミノ基のグループから選択された基であり； R4はX1R11基であり、X1は共有結合あるいは−C(R12)(R13)−［このR12及びR13 の各々は水素またはハロゲン原子あるいは水酸基、アルキルまたはハロアルキル
    基］または−C(O)−基及びR11は任意に置換したフェニル、チエニル、チアゾリ
    ルあるいはインドリル基であり； R5はハロゲン原子またはアルキニル基である； 化合物またはその塩、溶媒和物、水和物及びN-オキシド。
  2. 【請求項２】 R5が臭素または塩素原子である請求項1記載の化合物。
  3. 【請求項３】 R4がX1R11基であり、X1が共有結合である請求項1または2に
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】 R4がX1R11基であり、R11がフェニルあるいは1、2または3個
    のR17置換基を含む置換フェニル基であり、この置換基R17はそれぞれ原子または
    基R18または−Alk(R18)mであり、このR18はハロゲン原子、またはアミノ（−NH2 ）,−NHR19［このR19は−Alk(R18)m、ヘテロ環状脂肪族、−Alk−ヘテロ環状脂
    肪族、アリルまたはヘテロアリル基］、−N(R19)2［このR19基はそれぞれ同じか
    異なる］、ニトロ、シアノ、水酸（−OH）、−OR19、ホルミル、カルボキシル（
    −COOH）、エステル化カルボキシル、チオール（−SH）、−SR19,−COR19,−CSR 19 ,−SO3H,−SO2R19,−SO2NH2,−SO2NHR19,−SO2N[R19]2,−CONH2,−CSNH2,−CO
    NHR19,−CSNHR19,−CON[R19]2,−CSN[R19]2,−N(R14)SO2H［このR14は水素原子
    またはC1-6アルキル基］,−N(R14)SO2R19,−N[SO2R19]2,−N(R14)SO2NH2,−N(R1 4 )SO2NHR19,−N(R14)SO2N[R19]2,−N(R14)COR19,−N(R14)CONH2,−N(R14)CONHR1 9 ,−N(R14)CON[R19]2 ,−N(R14)CSR19,−N(R14)CSNH2,−N(R14)CSNHR19,−N(R14 )CSN[R19]2 ,−N(R14)C(O)OR19,または任意に置換した環状脂肪族、ヘテロ環状
    脂肪族、アリルあるいはヘテロアリル基であり；Alkは直鎖または分枝C1-6アル
    キレン、C2-6アルケニレンまたはC2-6アルキニレン鎖であり、任意に1、2または
    3個の−O−または−S−原子、または−S(O)−,−S(O)2−あるいは−N(R14)−基
    が挿入されており；そしてmは零か1,2または3の整数である請求項1〜3のいずれ
    か一項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 R2及びR3の一つまたは両方が水素原子である請求項1〜4のい
    ずれか一項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 R2及びR3がそれぞれ水素原子である請求項5記載の化合物。
  7. 【請求項７】 R1が基−(Alk2)pNH2（このAlk2は直鎖または分枝C1-6アルキ
    レン、C2-6アルケニレンまたはC2-6アルキニレン鎖であり、任意に1、2または3
    個の−O−または−S−原子または−S(O)−または−N(R14)−基［このR14はハロ
    ゲン原子またはC1-6アルキル基］で置換されており、pは零か整数1）、−(Alk2) p NR15R16［このR15は任意に置換したC1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6
    アルキニル基であり、任意に−O−または−S−原子または−C(O)−,−C(S)−,−
    S(O)−,−S(O)2−,−N(R14)−,−CON(R14)−,−OC(O)N(R14)−,−CSN (R14)−,
    −N(R14)CO−,−N(R14)C(O)O−,−N(R14)CS−,−SON(R14)−,−SO2N(R14)−,−N
    (R14)SO2−,−N(R14)CON(R14)−,−N(R14)CSN(R14)−,−N(R14)SON(R14)−また
    は−N(R14)SO2N(R14)基が挿入されており、R16は水素原子またはR15に対して定
    義した基 ], −(Alk2)pNHet2 (この−NHet2は任意に置換したピロリジニル、イ
    ミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニ
    ルまたはチオモルフォリニル基)、−(Alk2)pOHまたは−(Alk2)p Ar（このArは含
    窒素ヘテロ芳香族基）である請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 R1が基−Alk2NH2,−Alk2NR15R16,−(Alk2)pNHet2,（この−N
    Het2は任意に置換したピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリ
    ニルまたはチオモルフォリニル基）、−Alk2OHまたは−Alk2 Ar（このArは任意
    に置換したイミダゾリルまたはベンズイミダゾリル基）である請求項7記載の化
    合物。
  9. 【請求項９】 式（1a） ここで、R1、R2、R3、R4及びR5はそれぞれ請求項1〜8のいずれか一項において
    定義したものである化合物。
  10. 【請求項１０】 下記の化合物： 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−ヒド
    ロキシエチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン； 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[3−(2−ヒド
    ロキシエチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン； 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(1−イミ
    ダゾリル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン； 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)−3−フロロフェニル]−5−クロロ−N−[
    4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン； 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−(イ
    ミダゾール−1−イル)エチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン； 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−(2−
    メチルイミダゾール−1−イル)エチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン； 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−(2−
    イソプロピルイミダゾール−1−イル)エチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン
    ； 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−チオ
    モルフォリノ)エチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン； 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−(t−
    ブチルアミノ)エチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン； 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−(4−
    メチルピペラジン−1−イル)エチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン； 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−(4−
    エチルピペラジン−1−イル)エチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン； 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−(3，
    5−ジメチルピペラジン−1−イル)エチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン； 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−(4−
    (ピリジ−2−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミ
    ン； 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−(ピ
    ロリジン−1−イル)エチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン； 4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−5−クロロ−N−[4−(2−(ピ
    ペリジン−1−イル)エチル)フェニル]ピリミヂン−2−アミン； 及びその塩、溶媒和物、水和物及びN-オキシド。
  11. 【請求項１１】 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物と1以上の医薬
    として受容し得る担体、賦形剤または希釈剤から成る医薬組成物。
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