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Diese
Erfindung betrifft substituierte Benzoxazinon-Verbindungen und zugehörige Zusammensetzungen,
Verfahren zur Verwendung als therapeutische Mittel und Verfahren
zur Herstellung davon.
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Die
Wirkungen von 5-Hydroxytryptamin (5-HT) als ein wesentlicher modulatorischer
Neurotransmitter im Hirn wird über
eine Vielzahl von Rezeptorfamilien vermittelt, genannt 5-HT1, 5-HT2,
5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 und 5-HT7. Basierend auf einem hohen
Spiegel von 5-HT6-Rezeptor mRNA im Hirn, wurde es festgestellt,
dass der 5-HT6-Rezeptor eine Rolle in der Pathologie und Behandlung
von Störungen
des zentralen Nervensystems spielen kann. Insbesondere wurden 5-HT2-selektive
und 5-HT6-selektive Liganden als potentiell nützlich bei der Behandlung von
bestimmten ZNS-Störungen,
wie Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, Angstzustand, Depression,
manische Depression, Psychosen, Epilepsie, obsessive kompulsive
Störungen, Stimmungsstörungen,
Migräne,
Alzheimer-Krankheit (Erhöhung
der Gedächtnisleistung),
Schlafstörungen, Essstörungen,
wie Anorexie, Bulimie und Fettsucht, Panikattacken, Akathisie, Aufmerksamkeitsmangel-Hyperaktivitätsstörung (ADHD),
Aufmerksamkeitsmangelstörung
(ADD), Entzug von Drogenmissbrauch, wie Kokain, Ethanol, Nikotin
und Benzodiazepinen, Schizophrenie, und auch Störungen, die mit Wirbelsäulentrauma und/oder
Kopfschädigung
verbunden sind, wie Hydrocephalus, identifiziert. Von solchen Verbindungen
wird auch erwartet, dass sie bei der Behandlung von bestimmten gastrointestinalen
(GI)-Störungen,
wie funktioneller Darmstörung
verwendet werden. Siehe zum Beispiel B. L. Roth et al., J. Pharmacol.
Exp. Ther., 1994, 268, Seiten 1403– 14120, D. R. Sibley et al.,
Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320–327,
A. J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1–5, und
A. J. Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115–8.
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Während viele
5-Hydroxytryptamin-Modulatoren offenbart wurden, gibt es fortwährend einen
Bedarf für
Verbindungen, die zum Modulieren von 5-HT2-, 5-HT6- und anderen
5-HT-Rezeptoren nützlich
sind.
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Eine
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist (i) eine Verbindung der Formel:
oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz davon, worin:
Y C oder S darstellt;
m 1 ist, wenn
Y C darstellt und m 2 ist, wenn Y S darstellt;
n 1 oder 2 ist;
p
0 bis 3 ist;
q 1 bis 3 ist;
Z -(CR
aR
b)
r- oder -SO
2- darstellt, worin jeder von R
a und
R
b unabhängig
Wasserstoff oder Alkyl darstellt;
r 0 bis 2 ist;
X CH
oder N darstellt;
jedes R
1 unabhängig Halogen,
Alkyl, Halogenalkyl, Heteroalkyl, Alkoxy, Cyano, -S(O)
s-R
c, -C(=O)-NR
cR
d, -SO
2-NR
cR
d, -N(R
c)-C (=O)-R
d oder
-C(=O)-R
c darstellt, worin jeder von R
c und R
d unabhängig Wasserstoff oder
Alkyl darstellt;
s 0 bis 2 ist;
R
2 Phenyl,
Naphthyl, Phenanthryl, Fluorenyl, Indenyl, Pentalenyl, Azulenyl,
Oxydiphenyl, Biphenyl, Methylendiphenyl, Aminodiphenyl, Diphenylsulfidyl,
Diphenylsulfonyl, Diphenyl-isopropylidenyl, Benzodioxanyl, Benzofuranyl,
Benzodioxylyl, Benzopyranyl, Benzoxazinyl, Benzoxazinonyl, Benzopiperidinyl,
Benzopiperazinyl, Benzopyrrolidinyl, Benzomorpholinyl, Methylendioxyphenyl,
Ethylendioxyphenyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl,
Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazinyl, Thienyl, Benzothienyl,
Thiophenyl, Furanyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrimidyl,
Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzofuryl, Benzothiophenyl, Benzothiopyranyl,
Benzimidazolyl, Benzooxazolyl, Benzooxadiazolyl, Benzothiazolyl,
Benzothiadiazolyl, Benzopyranyl, Indolyl, Isoindolyl, Triazolyl,
Triazinyl, Chinoxalinyl, Purinyl, Chinazolinyl, Chinolizinyl, Naphthyridinyl,
Pteridinyl, Carbazolyl, Azepinyl, Diazepinyl oder Acridinyl darstellt,
gegebenenfalls unabhängig
mit einem bis vier Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Cycloalkyl,
Cycloalkylalkyl, Heteroalkyl, Hydroxyalkyl, Halogen, Nitro, Cyano,
Hydroxy, Alkoxy, Amino, Acylamino, Mono-Alkylamino, Di-Alkylamino, Halogenalkyl,
Halogenalkoxy, Heteroalkyl, -COR, -(CR'R'')
kCOOR''' oder
-(CR'R'')
k-CONR'''R'''' substituiert,
worin
k eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist,
worin R Wasserstoff, Alkyl,
Phenyl oder Phenylalkyl darstellt,
worin R' und R'' unabhängig Wasserstoff
oder Alkyl darstellen,
worin R''' und R'''' unabhängig voneinander
Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl oder Phenylalkyl
darstellen;
jeder von R
3 und R
4 unabhängig
Wasserstoff oder Alkyl darstellt, oder R
3 und
R
4 zusammen mit ihrem gemeinsam genutzten
Kohlenstoff einen Cycloalkylring mit 3 bis 6 Gliedern bilden können; und
jeder
von R
5, R
6, R
7, R
8 und R
9 unabhängig
Wasserstoff oder Alkyl darstellt, oder einer von R
5 und
R
6 zusammen mit einem von R
7,
R
8 und R
9 und den
Atomen dazwischen einen Ring mit 5 bis 7 Gliedern bilden kann.
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Weitere
Aufgaben der vorliegenden Erfindung sind:
- (ii)
eine Verbindung von (i),
worin:
Y C oder S darstellt;
m
1 ist, wenn Y C darstellt, und m 2 ist, wenn Y S darstellt;
n
1 ist;
p 0 oder 1 ist;
q 2 ist;
Z -(CRaRb)r darstellt, worin
jeder von Ra und Rb unabhängig Wasserstoff
oder Alkyl darstellt; r 1 ist;
X N darstellt;
R2 gegebenenfalls substituiertes Aryl oder
gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, wie in (i) definiert,
darstellt;
jeder von R3 und R4 unabhängig
Wasserstoff oder Alkyl darstellt, oder R3 und
R4 zusammen mit ihrem gemeinsam genutzten
Kohlenstoff einen Cycloalkylring mit 3 bis 6 Gliedern bilden können; und
jeder
von R5, R6, R7, R8 und R9 unabhängig
Wasserstoff oder Alkyl darstellt.
- (iii) Die Verbindung von (ii), worin jeder von Ra und
Rb unabhängig
Wasserstoff oder Methyl darstellt; R2 gegebenenfalls
substituiertes Phenyl, Naphthyl oder gegebenenfalls substituiertes
Pyridin darstellt; jeder von R3 und R4 unabhängig
Wasserstoff oder Methyl darstellt, oder R3 und
R4 zusammen einen Cyclobutylring bilden.
- (iv) Die Verbindung von (iii), worin R2 2-Halogenphenyl,
3-Halogenphenyl, 4-Halogenphenyl, Naphthylen-2-yl, 3-Cyano phenyl,
4-Cyanophenyl, 3-Nitrophenyl, 3-Aminophenyl, 3-Methoxyphenyl, 3-Harnstoffphenyl,
3-Methylsulfonylamino-phenyl oder Pyridin-4-yl darstellt.
- (v) Die Verbindung von (i), worin die Verbindung die Formel aufweist oder ein pharmazeutisch
verträgliches
Salz oder Prodrug davon, worin Z, R1, R2, R3, R4,
R5, R6, R7, R8, R9,
n und p wie in (i) definiert sind.
- (vi) Die Verbindung von (i), worin die Verbindung die Formel aufweist oder ein pharmazeutisch
verträgliches
Salz oder Prodrug davon, worin Z, R1, R2, R3, R4,
R5, R6, R7, R8, R9,
n und p wie in (i) definiert sind.
- (vii) Die Verbindung von (i), worin die Verbindung die Formel aufweist oder ein pharmazeutisch
verträgliches
Salz oder Prodrug davon, worin R1, R3, R4, R5,
R6, R7, R8, R9, Ra,
Rb, n, r und p wie in (i) definiert sind,
und worin t 0 bis 4 ist; und jedes R10 unabhängig Wasserstoff, Halogenalkyl,
Alkoxy, Cyano, Nitro, Amino, Harnstoff oder Ethansulfonylamino darstellt.
- (viii) Die Verbindung von (i), worin die Verbindung die Formel aufweist oder ein pharmazeutisch
verträgliches
Salz oder Prodrug davon, worin R1, R3, R4, R5,
R6, R7, R8, R9, Ra,
Rb, n, r und p wie in (i) definiert sind,
und worin t 0 bis 4 ist; und jedes R10 unabhängig Wasserstoff, Halogenalkyl,
Alkoxy, Cyano, Nitro, Amino, Harnstoff oder Ethansulfonylamino darstellt.
- (ix) Die Verbindung von (i) bis (viii), worin die Verbindung
ausgewählt
ist aus:
4-Benzyl-6-methyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
4-Benzyl-6-methoxy-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
4-(2-Fluor-benzyl)-6-methoxy-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
4-(2-Chlor-benzyl)-6-methoxy-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
4-(3-Chlor-benzyl)-6-methoxy-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
4-Benzyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
4-Benzyl-6-fluor-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
4-(2-Fluor-benzyl)-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
4-(4-Fluor-benzyl)-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
4-(4-Chlor-benzyl)-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
4-(4-Fluor-benzyl)-6-fluor-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
4-(2-Fluor-benzyl)-6-fluor-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
4-(2-Chlor-benzyl)-6-fluor-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
4-(4-Chlor-benzyl)-6-fluor-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
6-Fluor-4-naphthalin-2-ylmethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-on;
4-(3-Chlor-benzyl)-6-fluor-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
3-(3-Oxo-8-piperazin-1-yl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl-methyl)-benzonitril;
4-(3-Fluor-benzyl)-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
4-Benzyl-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
(R)-4-Benzyl-2-methyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
4-Benzyl-6-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
4-(4-Fluor-benzyl)-6-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
(S)-4-Benzyl-2-methyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
8-Piperazin-1-yl-4-pyridin-4-ylmethyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
4-Benzyl-6-methyl-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
4-Benzyl-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
4-(1-Phenyl-ethyl)-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
4-(3-Methoxy-benzyl)-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
4-(3-Nitro-benzyl)-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
4-(3-Amino-benzyl)-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
3-(3-Oxo-8-piperazin-1-yl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl-methyl)-benzonitril;
N-[3-(3-Oxo-8-piperazin-1-yl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl-methyl)-phenyl]-methansulfonamid;
4-(4-Fluor-benzyl)-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-on;
4-(3-Fluor-benzyl)-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-on;
[3-(3-Oxo-8-piperazin-1-yl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl-methyl)-Phenyl]-harnstoff;
4-(3-Chlor-benzyl)-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-on;
4-Benzyl-8-(3,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
4-(4-Chlor-benzyl)-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-on;
4-Benzyl-6-fluor-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
4-(4-Chlor-benzyl)-6-fluor-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-on;
6-Fluor-4-(3-fluor-benzyl)-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-on;
6-Fluor-4-(2-fluor-benzyl)-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-on;
6-Fluor-4-(4-fluor-benzyl)-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-on
4-(3-Chlor-benzyl)-6-fluor-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-on;
4-Benzyl-8-(3,3-dimethyl-piperazin-1-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
1-Benzyl-5-piperazin-1-yl-1H-benzo[1,3,4]oxathiazin-2,2-dioxid;
und
4-Benzyl-2 2-spiro-cyclobutan-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on.
- (x) Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame
Menge der Verbindung von (i), in Anmischung mit einem pharmazeutisch
verträglichen
Träger.
- (xi) Ein Verfahren zur Herstellung einer substituierten Benzoxazinon-Verbindung,
wobei das Verfahren umfasst:
In-Kontakt-Bringen eines N-Arylalkylbenzoxazinons
der Formel worin:
A1 eine
Abgangsgruppe darstellt;
Z, Y, R1,
R3, R4, m, n und
p wie in (i) definiert sind;
R2 Aryl
oder Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert mit (R10)t, darstellt, worin
t 0 bis 4 ist;
jedes
R10 unabhängig Wasserstoff, Halogen,
Alkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro, Amino, Harnstoff oder Ethansulfonylamino
darstellt;
mit einer heterocyclischen Verbindung der Formel:
worin:
q 1 bis
3 ist; und
jeder von R5, R6,
R7, R8 und R9 unabhängig
Wasserstoff oder Alkyl darstellt oder einer von R5 und
R6 zusammen mit einem von R7,
R8 und R9 einen
Ring mit 5 bis 7 Gliedern bilden kann;
in Gegenwart eines Palladiumkatalysators,
um die Heterocyclyl-substituierte N-Arylalkylbenzoxaninon-Verbindung
der Formel: herzustellen.
- (xii) das Verfahren von (xi), wobei das Verfahren umfasst:
In-Kontakt-Bringen
eines N-Arylalkylbenzoxazinons der Formel mit der heterocyclischen
Verbindung der Formel sodass die Heterocyclyl-substituierte
N-Arylalkylbenzoxazinon-Verbindung die Formel aufweist und R1,
R2, R3 R4, R5, R6 R7, R8, R9,
R10, n, p, r und t wie in (xi) beschrieben
sind.
- (xiii) Das Verfahren von (xi), worin die Abgangsgruppen A1 Halogen darstellen.
- (xiv) Verwendung von einer oder mehreren der Verbindungen nach
einem von (i) bis (ix) zur Herstellung von einem Medikament für die Behandlung
oder Prävention
eines Krankheitszustands des zentralen Nervensystems.
- (xv) Die Verwendung von (xiv), worin der Krankheitszustand aus
Psychosen, Schizophrenie, manischen Depressionen, neurologischen
Störungen,
Gedächtnisstörungen,
Aufmerksamkeitsmangelstörung,
Parkinson-Krankheit, amyotropher lateraler Sklerose, Alzheimer-Krankheit
und Huntington-Krankheit ausgewählt ist.
- (xvi) Verwendung von einer oder mehreren Verbindung nach einem
von (i) bis (ix) für
die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Prävention
einer Störung
des Gastrointestinaltrakts.
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Die
Erfindung stellt auch Verfahren zur Herstellung der vorstehend erwähnten Verbindungen,
Zusammensetzungen, die sie umfassen, und Verfahren zu deren Verwendung
bereit. Die erfindungsgemäßen Verfahren
umfassen in einer Ausführungsform
- (a) In-Kontakt-Bringen eines N-Arylalkylbenzoxazinons
der Formel worin:
A1 eine
Abgangsgruppe darstellt,
n 1 oder 2 ist;
p 0 bis 3 ist;
r
0 bis 2 ist;
t 0 bis 4 ist;
jeder von Ra und
Rb unabhängig
Wasserstoff oder Alkyl darstellt;
jedes R1 unabhängig Halogen,
Alkyl, Halogenalkyl, Heteroalkyl, Alkoxy, Cyano, -S(O)s-Rc, -C(=O)-NRcRd, -SO2-NRcRd, -N(Rc)-C(=O)-Rd oder -C(=O)Rc darstellt,
worin jeder von Rc und Rd unabhängig Wasserstoff oder
Alkyl darstellt, und s 0 bis 2 ist;
jeder von R3 und
R4 unabhängig
Wasserstoff oder Alkyl darstellt; und
jedes R10 unabhängig Halogen,
Alkyl, Alkoxy oder Cyano darstellt;
mit einer heterocyclischen
Verbindung der Formel: worin:
q 1 bis 3 ist;
und
jeder von R5, R6,
R7, R8 und R9 unabhängig
Wasserstoff oder Alkyl darstellt, oder einer von R5 und
R6, zusammen mit einem von R7,
R8 und R9, einen
Ring von 5 bis 7 Gliedern bilden kann;
in Gegenwart eines Palladiumkatalysators,
um eine Heterocyclyl-substituierte N-Arylalkylbenzoxaninon-Verbindung
der Formel zu bilden.
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Die
Verfahren können
weiterhin umfassen:
- (b) In-Kontakt-Bringen
eines Benzoxazinons der Formel: worin n, p, A1,
R1, R3 und R4 wie vorstehend definiert sind,
mit
einem Alkylierungsmittel der Formel: worin:
A2 eine
Abgangsgruppe darstellt und gleich oder verschieden von A1 sein kann; und
r, t, Ra,
Rb und R10 wie in
(a) beschrieben sind; um das N-Arylalkylbenzoxaninon der Formel: herzustellen.
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Die
Erfindung stellt substituierte Benzoxazinon-Verbindungen, zugehörige Zusammensetzungen,
Verfahren zur Verwendung als therapeutische Mittel und Verfahren
zur Herstellung davon bereit. In besonderen Ausführungsformen stellt die Erfindung
Piperazinyl-substituierte Benzo[1,4]oxazin-3-on-Verbindungen und
zugehörige
pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur Verwendung derselben
bei der Behandlung von ZNS-Krankheiten
und Störungen
des Gastrointestinaltrakts bereit.
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Sofern
nicht anders ausgewiesen, haben die nachstehenden, in dieser Anmeldung
verwendeten Begriffe, einschließlich
der Beschreibung und Ansprüche,
die nachstehend angegebenen Definitionen. Es muss angemerkt werden,
dass, wie in der Beschreibung und in den beigefügten Ansprüchen verwendet, die Singularformen "ein", "eine" und "der, die, das" Pluralbezüge einschließen, sofern
der Zusammenhang nicht deutlich etwas anderes vorschreibt.
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"Agonist" bezieht sich auf
eine Verbindung, die die Wirksamkeit von einer weiteren Verbindung
oder Rezeptorstelle verstärkt.
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"Alkyl" bedeutet die einwertige
lineare oder verzweigte, gesättigte
Kohlenwasserstoff-Einheit, die nur aus Kohlen stoff- und Wasserstoffatomen
besteht, mit einem bis zwölf
Kohlenstoffatomen.
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"Niederalkyl" bezieht sich auf
eine Alkylgruppe von einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele
für Alkylgruppen
schließen
ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl,
Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, n-Hexyl, Octyl, Dodecyl
und dergleichen.
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"Alkylen" bedeutet einen linearen,
gesättigten
zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest von einem bis sechs Kohlenstoffatomen,
oder einen verzweigten, gesättigten
zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest von drei bis sechs Kohlenstoffatomen,
zum Beispiel Methylen, Ethylen, 2,2-Dimethylethylen, Propylen, 2-Methylpropylen, Butylen,
Pentylen und dergleichen.
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"Alkoxy" bedeutet eine Einheit
der Formel -OR, worin R eine Alkyl-Einheit, wie hierin definiert,
darstellt. Beispiele für
Alkoxy-Einheiten schließen
ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy und
dergleichen.
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"Antagonist" bezieht sich auf
eine Verbindung, die die Wirkung von einer weiteren Verbindung oder
Rezeptorstelle senkt oder verhindert.
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"Aryl" bedeutet eine einwertige
cyclische, aromatische Kohlenwasserstoff-Einheit, die aus mono-,
bi- oder tricyclischem, aromatischem Ring besteht. Die Arylgruppe
kann gegebenenfalls wie hierin definiert substituiert sein. Beispiele
für Aryl-Einheiten
schließen
ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt, gegebenenfalls substituiertes
Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Fluorenyl, Indenyl, Pentalenyl, Azulenyl,
Oxydiphenyl, Biphenyl, Methylendiphenyl, Aminodiphenyl, Diphenylsulfidyl,
Diphenylsulfonyl, Diphenylisopropylidenyl, Benzodioxanyl, Benzofuranyl,
Benzodioxylyl, Benzopyranyl, Benzoxazinyl, Benzoxazinonyl, Benzopiperadinyl,
Benzopiperazinyl, Benzopyrrolidinyl, Benzomorpholinyl, Methylendioxyphenyl,
Ethylendioxyphenyl und dergleichen, einschließlich teilweise hydrierte Derivate
davon.
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"Arylalkyl" und "Aralkyl", die untereinander
austauschbar verwendet werden können,
bedeutet einen Rest -RaRb,
worin Ra eine Alkylengruppe darstellt und
Rb eine wie hierin definierte Arylgruppe
darstellt; zum Beispiel Benzyl, Phenylethyl, 3-(3-Chlorphenyl)-2-methylpentyl
und dergleichen sind Beispiele für
Arylalkyl.
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"Cycloalkyl" bedeutet eine einwertige
gesättigte,
carbocyclische Einheit, die aus mono- oder bicyclischen Ringen besteht.
Cycloalkyl kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten
substituiert sein, worin jeder Substituent unabhängig Hydroxy, Alkyl, Alkoxy,
Halogen, Halogenalkyl, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino darstellt,
sofern nicht anders speziell ausgewiesen. Beispiele für Cycloalkyl-Einheiten schließen ein,
sind jedoch nicht darauf begrenzt, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleichen, und einschließlich teilweise
ungesättigter
Derivate davon.
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"Cycloalkylalkyl" bedeutet eine Einheit
der Formel -R'-R'', worin R' Alkylen darstellt und R'' wie hierin definiertes Cycloalkyl darstellt.
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"Heteroalkyl" bedeutet einen wie
hierin definierten Alkylrest, worin ein, zwei oder drei Wasserstoffatome
mit einem Substituenten ersetzt wurden, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus -ORa, -NRbRc und -S(O)nRd (worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist),
unter der Bedingung, dass der Bindungspunkt von dem Heteroalkylrest über ein
Kohlenstoffatom erfolgt, wobei Ra Wasserstoff,
Acyl, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl darstellt; Rb und Rc unabhängig voneinander
Wasserstoff, Acyl, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl darstellen;
und, wenn n 0 ist, Rd Wasserstoff, Alkyl,
Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl darstellt, und, wenn n 1 oder 2
ist, Rd Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl,
Amino, Acylamino, Monoalkylamino oder Dialkylamino darstellt. Repräsentative
Beispiele schließen
2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxy-1-hydroxymethylethyl, 2,3-Dihydroxypropyl,
1-Hydroxymethylethyl, 3-Hy droxybutyl, 2,3-Dihydroxybutyl, 2-Hydroxy-1-methylpropyl, 2-Aminoethyl,
3-Aminopropyl, 2-Methylsulfonylethyl, Aminosulfonylmethyl, Aminosulfonylethyl,
Aminosulfonylpropyl, Methylaminosulfonylmethyl, Methylaminosulfonylethyl,
Methylaminosulfonylpropyl und dergleichen ein, sind jedoch nicht
darauf begrenzt.
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"Heteroaryl" bedeutet einen monocyclischen
oder bicyclischen Rest von 5 bis 12 Ringatomen mit mindestens einem
aromatischen Ring, der ein, zwei oder drei Ringheteroatome, ausgewählt aus
N, 0 oder S, enthält,
wobei die verbleibenden Ringatome C darstellen, unter der Bedingung,
dass der Bindungspunkt von dem Heteroarylrest ein aromatischer Ring
sein kann. Der Heteroarylring kann gegebenenfalls wie hierin definiert substituiert
sein. Beispiele für
Heteroaryl-Einheiten schließen
gegebenenfalls substituiertes Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl,
Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazinyl, Thienyl,
Benzothienyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl,
Pyrimidyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzofuryl, Benzothiophenyl, Benzothiopyranyl,
Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl,
Benzopyranyl, Indolyl, Isoindolyl, Triazolyl, Triazinyl, Chinoxalinyl,
Purinyl, Chinazolinyl, Chinolizinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl,
Carbazolyl, Azepinyl, Diazepinyl, Acridinyl und dergleichen, einschließlich teilweise
hydrierter Derivate davon, ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt.
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Die
Begriffe "Halo" und "Halogen", die untereinander
austauschbar verwendet werden können,
beziehen sich auf einen Substituenten Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
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"Halogenalkyl" bedeutet wie hierin
definiertes Alkyl, worin ein oder mehrere Wasserstoff(e) mit dem gleichen
oder verschiedenen Halogen ersetzt wurden. Beispielhafte Halogenalkyle
schließen
-CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, Perfluoralkyl (zum Beispiel -CF3) und dergleichen ein.
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"Heterocycloamino" bedeutet einen gesättigten
Ring, worin mindestens ein Ringatom N, NH oder N-Alkyl darstellt
und die verbleibenden Ringatome eine Alkylengruppe bilden.
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"Heterocyclyl" bedeutet eine einwertige
gesättigte
Einheit, die aus einem bis drei Ringen besteht, die ein, zwei oder
drei oder vier Heteroatome (ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff
oder Schwefel) einarbeiten. Der Heterocyclylring kann gegebenenfalls,
wie hierin definiert, substituiert sein. Beispiele für Heterocyclyl-Einheiten
schließen
gegebenenfalls substituiertes Piperidinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl,
Azepinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl,
Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl,
Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl, Chinuclidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl,
Benzimidazolyl, Thiadiazolylidinyl, Benzothiazolidinyl, Benzoazolylidinyl,
Dihydrofuryl, Tetrahydrofuryl, Dihydropyranyl, Tetrahydropyranyl, Thiamorpholinyl,
Thiamorpholinylsulfoxid, Thiamorpholinylsulfon, Dihydrochinolinyl,
Dihydrisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydrisochinolinyl
und dergleichen ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt.
-
"Gegebenenfalls substituiert", wenn in Verbindung
mit "Aryl", "Phenyl", "Heteroaryl" oder "Heterocyclyl" verwendet, bedeutet
ein Aryl, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl, das gegebenenfalls
unabhängig
mit einem bis vier Substituenten, vorzugsweise einem oder zwei Substituenten,
ausgewählt
aus Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroalkyl, Hydroxyalkyl,
Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Acylamino, Mono-Alkylamino, Di-Alkylamino,
Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Heteroalkyl, -COR (worin R Wasserstoff,
Alkyl, Phenyl oder Phenylalkyl darstellt), -(CR'R'')n-COOR
(worin n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' unabhängig Wasserstoff
oder Alkyl darstellen und R Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl,
Phenyl oder Phenylalkyl darstellt), oder -(CR'R'')n-CONRaRb (worin n eine
ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und
R'' unabhängig Wasserstoff
oder Alkyl darstellen und Ra und Rb, unabhängig voneinander,
Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl oder Phenylalkyl
darstellen), substituiert sein kann.
-
"Abgangsgruppe" bedeutet die Gruppe
mit der Bedeutung, die in herkömmlicher
Weise damit in der organischen Synthesechemie verbunden ist, d.
h. ein Atom oder eine Gruppe, die unter Substitutions-Reaktionsbedingungen
ersetzbar ist. Beispiele für
Abgangsgruppen schließen
Halogen, Alkan- oder Arylensulfonyloxy, wie Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy,
Thiomethyl, Benzolsulfonyloxy, Tosyloxy und Thienyloxy, Dihalogenphosphinoyloxy,
gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy, Isopropyloxy, Acyloxy und
dergleichen ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt.
-
"Modulator" bedeutet ein Molekül, das mit
einem Ziel in Wechselwirkung tritt. Die Wechselwirkungen schließen wie
hierin definierten Agonist, Antagonist und dergleichen ein, sind
jedoch nicht darauf begrenzt.
-
"Optional" oder "gegebenenfalls" bedeutet, dass das
anschließend
beschriebene Ereignis oder der Umstand stattfinden kann, jedoch
nicht braucht, und dass die Beschreibung Fälle einschließt, wo das
Ereignis oder der Umstand stattfindet, und Fälle, wo es dies nicht tut.
-
"Erkrankungszustand" bedeutet eine beliebige
Erkrankung, einen beliebigen Zustand, ein beliebiges Symptom oder
eine beliebige Indikation.
-
"Inertes organisches
Lösungsmittel" oder "inertes Lösungsmittel" bedeutet, dass das
Lösungsmittel unter
den Bedingungen der Reaktion, die in Verbindung damit beschrieben
wurden, inert ist, einschließlich
zum Beispiel Benzol, Toluol, Acetonitril, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid,
Chloroform, Methylenchlorid oder Dichlormethan, Dichlorethan, Diethylether,
Essigsäureethylester,
Aceton, Methylethylketon, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol,
tert-Butanol, Dioxan, Pyridin und dergleichen. Sofern nicht das
Gegenteil ausgewiesen ist, sind die in den Reaktionen der vorliegenden
Erfindung verwendeten Lösungsmittel
inerte Lösungsmittel.
-
"Pharmazeutisch verträglich" bedeutet, dass,
was beim Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung nützlich ist,
das im Allgemeinen sicher, nichttoxisch, und weder biologisch noch
anderweitig unerwünscht
ist, und schließt
ein, dass es für
Veterinär-
sowie Human-pharmazeutische Verwendung annehmbar ist.
-
"Pharmazeutisch verträgliche Salze" einer Verbindung
bedeutet Salze, die pharmazeutisch verträglich sind, wie hierin definiert,
und die die gewünschte
pharmakologische Wirksamkeit der Stamm-Verbindung besitzen. Solche
Salze schließen
ein: Säureadditionssalze,
gebildet mit anorganischen Säuren,
wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und
dergleichen; oder gebildet mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Kamphersulfonsäure, Zitronensäure, Ethansulfonsäure, Fumarsäure, Glucoheptonsäure, Gluconsäure, Glutamidsäure, Glycolsäure, Hydroxynaphthoesäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Schleimsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, Propionsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trimethylessigsäure und
dergleichen; oder Salze, gebildet, wenn das saure Proton, das in
der Stamm-Verbindung vorliegt, entweder durch ein Metallion, zum
Beispiel ein Alkalimetallion, ein Erdalkalimetallion oder ein Aluminiumion,
ersetzt ist; oder mit einer organischen oder anorganischen Base
koordiniert. Verträgliche
organische Basen schließen
Diethanolamin, Ethanolamin, N-Methylglucamin, Triethanolamin, Tromethamin
und dergleichen ein. Verträgliche
anorganische Basen schließen
Aluminiumhydroxid, Calciumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat
und Natriumhydroxid ein.
-
Die
bevorzugten pharmazeutisch verträglichen
Salze sind die Salze, die aus Essigsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Natrium,
Kalium, Calcium, Zink und Magnesium gebildet werden.
-
Es
sollte selbstverständlich
sein, dass alle Hinweise auf pharmazeutisch verträgliche Salze
Lösungsmitteladditionsformen
(Solvate) oder Kristallformen (Polymorphe), wie hierin definiert,
von dem gleichen Säureadditionssalz
einschließen.
-
Die
Begriffe "Pro-drug" und "Prodrug", die hierin untereinander
austauschbar verwendet werden können,
beziehen sich auf jede Verbindung, die einen aktiven Stammarzneistoff
gemäß Formel
I in vivo freisetzen, wenn solcher Arzneistoff an einen Säuger verabreicht
wird. Prodrugs von einer Verbindung der Formel I werden durch Modifizieren
von einer oder mehreren funktionellen Gruppe(n), die in der Verbindung
der Formel I vorliegt/vorliegen, auf eine derartige Weise hergestellt,
dass die Modifikation(en) in vivo gespalten werden kann/können, um
die Stamm-Verbindung freizusetzen. Prodrugs schließen Verbindungen
der Formel I ein, worin eine Hydroxy-, Amino- oder Sulfhydrylgruppe
in einer Verbindung der Formel I an jede Gruppe gebunden ist, die
in vivo gespalten werden kann, um die freie Hydroxyl-, Amino- bzw.
Sulfhydrylgruppe zu regenerieren. Beispiele für Prodrugs schließen Ester
(zum Beispiel Acetat-, Formiat- und Benzoat-Derivate), Carbamate (zum
Beispiel N,N-Dimethylaminocarbonyl)
von Hydroxy-funktionellen Gruppen, in Verbindungen der Formel I,
N-Acyl-Derivate (zum Beispiel N-Acetyl),
N-Mannich-Basen, Schiff'sche
Basen und Enaminone von funktionellen Aminogruppen, Oxime, Acetale,
Ketale und Enolester von funktionellen Keton- und Aldehydgruppen,
in Verbindungen der Formel I und dergleichen, siehe Bundegaard,
H. "Design of Prodrugs" Seiten 1–92, Elsevier, New
York-Oxford (1985), und dergleichen ein, sind jedoch nicht darauf
begrenzt.
-
"Schutzgruppe" oder "schützende Gruppe" bedeutet die Gruppe,
die selektiv eine reaktive Stelle in einer multifunktionellen Verbindung
blockiert, sodass eine chemische Reaktion selektiv an einer anderen
ungeschützten
Reaktionsstelle, in der Bedeutung, die in herkömmlicher Weise mit der Synthesechemie
verbunden ist, ausgeführt
werden kann. Bestimmte Verfahren dieser Erfindung basieren auf den
Schutzgruppen, um reaktive Stickstoff- und/oder Sauerstoffatome,
die in den Recktanten vorliegen, zu blockieren. Zum Beispiel werden
die Begriffe "Amino-schützende Gruppe" und "Stickstoff-schützende Gruppe" hierin untereinander
austauschbar verwendet, und beziehen sich auf jene organischen Gruppen,
die beabsichtigt sind, das Stickstoffatom gegen unerwünschte Reaktionen
während
der Syntheseverfahren zu schützen.
Beispielhafte Stickstoffschutzgruppen schließen ein, sind jedoch nicht
darauf begrenzt, Trifluoracetyl, Acetamido, Benzyl (Bn), Benzyloxycarbonyl
(Carbobenzyloxy, CBZ), p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl,
tert-Butoxycarbonyl (BOC) und dergleichen. Der Fachmann wird wissen,
wie eine Gruppe zur Leichtigkeit der Entfernung und für die Fähigkeit,
den nachstehenden Reaktionen zu widerstehen, auszuwählen ist.
-
"Solvate" bedeutet Lösungsmitteladditionsformen,
die entweder stöchiometrische
oder nicht-stöchiometrische
Mengen an Lösungsmittel
enthalten. Einige Verbindungen haben eine Tendenz, ein festes Molverhältnis von
Lösungsmittelmolekülen in dem
kristallinen festen Zustand zu haben, wobei sich ein Solvat bildet. Wenn
das Lösungsmittel
Wasser ist, ist das gebildete Solvat ein Hydrat, wenn das Lösungsmittel
Alkohol darstellt, ist das gebildete Solvat ein Alkoholat. Hydrate
werden durch die Kombination von einem oder mehreren Molekülen Wasser
mit einer der Substanzen gebildet, wobei das Wasser seinen Molekülzustand
als H2O beibehält, wobei eine solche Kombination
in der Lage ist, eines oder mehrere Hydrate zu bilden.
-
"Person" bedeutet Säuger und
Nichtsäuger.
Säuger
bedeutet ein beliebiges Mitglied der Säugerklasse, einschließlich, jedoch
nicht darauf begrenzt, Menschen; Nicht-Human-Primate, wie Schimpansen
und andere Menschenaffen und Affenspezies; Farmtiere, wie Rinder,
Pferde, Schafe, Ziegen und Schwein; Haustiere, wie Kaninchen, Hunde
und Katzen; Labortiere, einschließlich Nager, wie Ratten, Mäuse und
Meerschweinchen; und dergleichen. Beispiele für Nichtsäuger schließen Vögel und dergleichen ein, sind
jedoch nicht darauf begrenzt. Der Begriff "Person" bedeutet kein besonderes Alter oder
Geschlecht.
-
"Therapeutisch wirksame
Menge" bedeutet
eine Menge einer Verbindung, die, wenn an eine Person zum Behandeln
eines Krankheitszustands verabreicht wird, ausreichend ist, um solche
Behandlung für
den Krankheitszustand zu bewirken. Die "therapeutisch wirksame Menge" wird, in Abhängigkeit
von der Verbindung, vom zu behandelnden Krankheitszustand, der Schwere
oder der behandelten Krankheit, dem Alter und relativer Gesundheit
der Person, dem Weg und der Form der Verabreichung, der Einschätzung des
behandelnden Arztes oder Tierarztes und anderer Faktoren, variieren.
-
Die
Begriffe "jene,
vorstehend definierten" und "jene, definiert hierin", falls sich auf
eine Variable beziehend, beinhaltet durch den Hinweis die breite
Definition der Variable sowie bevorzugte, bevorzugtere und besonders
bevorzugte Definitionen, falls überhaupt.
-
"Behandeln" oder "Behandlung" eines Krankheitszustands
schließt
ein:
- (i) Verhindern, Vorbeugen bzw. Prävention
des Krankheitszustands, d. h. Veranlassen, dass sich die klinischen
Symptome des Krankheitszustands in einer Person nicht entwickeln,
die dem Krankheitszustand ausgesetzt oder vordisponiert sein kann,
aber dennoch nicht die Symptome des Krankheitszustands erfährt oder
anzeigt.
- (ii) Hemmen des Krankheitszustands, d. h. Anhalten der Entwicklung
des Krankheitszustands oder seiner klinischen Symptome, oder
- (iii) Lindern des Krankheitszustands, d. h. Verursachen von
temporärer
oder dauerhafter Regression des Krankheitszustands oder seiner klinischen
Symptome.
-
Die
Begriffe "Behandeln", "In-Kontakt-Bringen" und "Reagieren", wenn sich auf eine
chemische Reaktion bezogen wird, bedeuten Zusetzen oder Vermischen
von zwei oder mehreren Reagenzien, unter geeigneten Bedingungen,
um das angezeigte und/oder das erwünschte Produkt herzustellen.
Es sollte selbstverständlich
sein, dass die Reaktion, die das angezeigte und/oder das erwünschte Produkt
herstellt, sich nicht notwendigerweise direkt aus der Kombination
von zwei Reagenzien ergeben kann, die anfänglich zugegeben wurden, d.
h. es können
ein oder mehrere Zwischenprodukte vorliegen, die in dem Gemisch
hergestellt werden, das letztendlich zu der Bildung des angezeigten
und/oder des erwünschten
Produkts führt.
-
Im
Allgemeinen basiert die in dieser Anmeldung verwendete Nomenklatur
auf AUTONOM v.4.0, einem vom Beilstein-Institut computerisierten System für die Erzeugung
von systematischer IUPAC-Nomenklatur. Zur Erleichterung wird die
IUPAC-Bezifferung
der Positionen der repräsentativen
Benzoxazinon-Verbindungen,
die hierin beschrieben werden, durch die Formel gezeigt:
-
Die
Erfindung stellt Verbindungen der allgemeinen Formel bereit:
und pharmazeutisch verträgliche Salze
oder Prodrugs davon,
worin:
Y C oder S darstellt; vorzugsweise
stellt Y C dar;
m 1 ist, wenn Y = C, und m 2 ist, wenn Y =
S;
n 1 oder 2 ist; vorzugsweise n 1 ist;
p 0 bis 3 ist;
vorzugsweise p 1 ist;
q 1 bis 3 ist; vorzugsweise q 2 ist;
Z
-(CR
aR
b)
r- oder -SO
2- darstellt,
worin jeder von R
a und R
b unabhängig Wasserstoff
oder Alkyl darstellt; vorzugsweise Z -(CR
aR
b)
r- darstellt und
vorzugsweise stellen R
a und R
b Wasserstoff
dar;
r von 0 bis 2 ist; vorzugsweise r 2 ist;
X CH oder
N darstellt; vorzugsweise X N darstellt;
jedes R
1 unabhängig Halogen,
Alkyl, Halogenalkyl, Heteroalkyl, Alkoxy, Cyano, -S(O)
sR
c, -C(=O)-NR
cR
d, -SO
2-NR
cR
d, -N(R
c)-C(=O)-R
d oder
-C(=O)R
c darstellt, worin jeder von R
c und R
d unabhängig Wasserstoff
oder Alkyl darstellt; vorzugsweise jedes R
1 unabhängig Halogen,
Alkyl oder Alkoxy darstellt;
s 0 bis 2 ist;
R
2 Aryl
oder Heteroaryl darstellt; vorzugsweise stellt R
2 Aryl
dar, und bevorzugter gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
wie 2-Halogenphenyl, 3-Halogenphenyl, 4-Halogenphenyl, Naphthylen-2-yl oder
4-Cyanophenyl;
jeder von R
3 und R
4 unabhängig
Wasserstoff oder Alkyl darstellt, oder R
3 und
R
4, zusammen mit ihrem gemeinsam genutzten
Kohlenstoff, einen Cycloalkylring von, 3 bis 6 Gliedern bilden können; und
jeder
von R
5, R
6, R
7, R
8 und R
9 unabhängig
Wasserstoff oder Alkyl darstellt, oder einer von R
5 und
R
6, zusammen mit einem von R
7,
R
8 und R
9, zusammen
mit Atomen dazwischen, einen Ring von 5 bis 7 Gliedern bilden kann;
vorzugsweise
stellen R
5, R
6,
R
7, R
8 und R
9 Wasserstoff dar.
-
In
Ausführungsformen,
worin jeder bzw. irgendeiner von R1, R3, R4, R5,
R6, R7, R8, R9, Ra,
Rb Alkyl darstellt, sind sie vorzugsweise
Niederalkyl, wie (C1-C6)-Alkyl
und bevorzugter (C1-C4)-Alkyl.
-
Es
wird verständlich,
dass der Umfang dieser Erfindung nicht nur die verschiedenen Isomeren
umfasst, die vorliegen können,
sondern auch die verschiedenen Isomerengemische, die gebildet werden
können. Weiterhin
umfasst der Umfang der vorliegenden Erfindung auch Solvate und Salze
von Verbindungen der Formel I.
-
In
bestimmten Ausführungsformen
stellt Z -(CRaRb)r- dar, X stellt N dar und q ist 2. R2 kann in solchen Ausführungsformen zum Beispiel 2-Halogenphenyl,
3-Halogenphenyl, 4-Halogenphenyl, Naphthylen-2-yl, 3-Cyanophenyl,
4-Cyanophenyl, 3-Nitrophenyl, 3-Aminophenyl, 3-Methoxyphenyl, 3-Harnstoffphenyl
oder 3-Methylsulfonylamino-phenyl umfassen. X kann in vielen Ausführungsformen
bei Position 8 des Benzoxazinonringsystems lokalisiert sein. In
weiteren Ausführungsformen
kann X an der 6-Position
des Benzoxazinonringsystems lokalisiert sein.
-
In
einigen Ausführungsformen
der Erfindung können
Verbindungen der Formel I von der Formel Ia sein:
worin Y, Z, R
1,
R
2, R
3, R
4, R
5, R
6,
R
7, R
8, R
9, m, n und p wie hierin definiert sind.
-
In
bestimmten Ausführungsformen
können
Verbindungen der Formel I von Formel Ib sein:
worin Z, R
1,
R
2, R
3, R
4, R
5, R
6,
R
7, R
8, R
9, n, r und p wie hierin definiert sind.
-
In
einigen gegenwärtig
bevorzugten Ausführungsformen
können
die Verbindungen der Formel I von Formel Ia1 sein:
worin R
1,
R
3, R
4, R
5, R
6, R
7,
R
8, R
9, R
a, R
b, n, r und p
wie hierin definiert sind, und worin:
t 0 bis 4 ist; vorzugsweise
ist t 1; und
jedes R
10 unabhängig Halogen,
Alkyl, Alkoxy, Carbamyl, Alkylsulfonamido oder Cyano darstellt;
vorzugsweise stellt R10 Halogen oder Alkoxy dar.
-
In
noch weiteren Ausführungsformen
können
die vorliegenden Verbindungen die Formel Ib1 aufweisen:
worin R
1,
R
3, R
4, R
5, R
6, R
e,
R
8, R
9, R
a, R
b, n, r, p und
t wie hierin definiert sind.
-
In
speziellen Ausführungsformen
der Formel Ib1 kann R1 Halogen, Methyl oder
Methoxy sein, R3 und R4 können jeweils
unabhängig
Wasserstoff oder Methyl darstellen, oder, zusammen mit ihrem gemeinsam
genutzten Kohlenstoff, eine Cyclobutylgruppe bilden, R6,
R7, R8, R9 können
unabhängig
Wasserstoff oder Methyl sein, Ra und Rb können
jeweils unabhängig
Wasserstoff oder Methyl sein, und jedes R10 kann
Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, Harnstoff, Methoxy oder
Methansulfonylamino sein.
-
Repräsentative
Verbindungen gemäß der Erfindung
werden in Tabelle 1 gezeigt. Die Schmelzpunkt-Daten in Tabelle 1
sind für
die Hydrochloridsalze der gezeigten Verbindungen, sofern nicht anders
ausgewiesen. TABELLE
1
-
Ein
weiterer Aspekt der Erfindung stellt eine Zusammensetzung bereit,
umfassend eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einer
Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch verträglichen
Träger.
-
Ein
noch weiterer Aspekt der Erfindung stellt ein Verfahren zum Behandeln
eines Krankheitszustands des Zentralen Nervensystems (ZNS) bei einer
Person, umfassend Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge
einer Verbindung der Formel I an die Person, bereit. Der Krankheitszustand
kann zum Beispiel Psychosen, Schizophrenie, manische Depressionen,
neurologische Störungen,
Gedächtnisstörungen,
Aufmerksamkeitsmangelstörungen,
Parkinson-Krankheit, amyotrophe laterale Sklerose, Alzheimer-Krankheit oder
Huntington-Krankheit umfassen.
-
Ein
noch weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren
zum Behandeln einer Störung des
Gastrointestinaltrakts einer Person bereit, umfassend Verabreichen
einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel
I an die Person.
-
Ein
weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren
zum Herstellen einer Verbindung der Formel I bereit.
-
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
durch eine Vielzahl von Verfahren, die in den nachstehend gezeigten
und beschriebenen, erläuternden
Synthese-Reaktionsschemata angeführt
sind, hergestellt werden.
-
Die
Ausgangsmaterialien und Reagenzien, die beim Herstellen dieser Verbindungen
verwendet werden, sind im Allgemeinen entweder von kommerziellen
Herstellern, wie Aldrich Chemical Co., erhältlich oder werden durch Verfahren
hergestellt, die dem Fachmann bekannt sind, gemäß Verfahren, die in der Literatur angeführt sind,
wie Fieser and Fieser's
Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Bände 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon
Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Bände 1–5, und die Ergänzungswerke;
und Organic Reactions, Wiley & Sons:
New York, 1991, Bände
1–40.
-
Die
nachstehenden Synthese-Reaktionsschemata sind nur für einige
Verfahren erläuternd,
durch die die erfindungsgemäßen Verbindungen
synthetisiert werden können,
und verschiedene Modifizierungen von diesen Synthese-Reaktionsschemata
können
ausgeführt
werden und werden dem Fachmann mit Bezug auf die in dieser Anmeldung
enthaltenen Offenbarung vorgeschlagen.
-
Die
Ausgangsmaterialien und die Zwischenprodukte der Synthese-Reaktionsschemata
können,
falls erwünscht,
unter Verwendung herkömmlicher
Techniken isoliert und gereinigt werden, einschließlich, jedoch nicht
darauf begrenzt, Filtration, Destillation, Kristallisation, Chromatographie
und dergleichen. Solche Materialien können unter Verwendung herkömmlicher
Mittel, einschließlich
physikalischer Konstanten und Spektral-Daten, charakterisiert werden.
-
Sofern
nicht das Gegenteil ausgewiesen ist, werden die hierin beschriebenen
Reaktionen vorzugsweise unter einer Inertatmosphäre bei Atmosphärendruck,
bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von etwa –78°C bis etwa
150°C, bevorzugter
von etwa 0°C
bis etwa 125°C,
und besonders bevorzugt und geeigneterweise bei etwa Raum- (oder
Umgebungs-)-Temperatur, zum Beispiel bei etwa 20°C, durchgeführt.
-
Nachstehendes
Schema A erläutert
das Syntheseverfahren, das zum Herstellen der speziellen Verbindungen
der Formel I verwendbar ist, worin jedes A unabhängig Halogen oder eine andere
Abgangsgruppe (wie Triflat) ist, und bei jedem Vorkommen gleich
oder verschieden sein kann, und R
1, R
2, R
3, R
4,
R
5, R
6, R
7, R
8, R
9,
R
10, R
a, R
b, n, p, q, r und t sind wie hierin definiert.
SCHEMA
A
-
In
Schritt 1 von Schema A wird ein ortho-Nitrophenol a zu dem entsprechenden
Anilin oder Aminophenol b reduziert. Diese Reduktion kann unter
relativ milden, wässrigen
Bedingungen unter Verwendung von Natriumdithionit oder dergleichen
mildem Reduktionsmittel ausgeführt
werden.
-
Eine
Cyclisierung wird dann in Schritt 2 ausgeführt, um die Benzoxazinon-Verbindung
d aus dem Aminophenol b, das in Schritt 1 erzeugt wurde, bereitzustellen.
Wenn n 1 ist, ist zum Beispiel das Benzoxazinon d ein 2H-1,4-Benzoxazin-3(4H)-on,
und worin n 2 ist, ist die Verbindung d ein 2,3-Dihydro-1,5-benzoxazepin-4(5H)-on.
Die Cyclisierung kann durch Reaktion von dem Aminophenol b mit einem
2-Halogensäurehalogenid
c, wie Chloracetylchlorid (um n = 1 und R
3,
R
4 als Wasserstoff bereitzustellen), 2-Chlorpropionylchlorid (das
n = 1, R
3 als Methyl und R
4 als
Wasserstoff bereitstellt), 3-Chlorpropionylchlorid (unter Bereitstellen
von n = 2 und R
3, R
4 als
Wasserstoff), 2-Chlorisobutyrylchlorid
(unter Bereitstellen von n = 1, R
3 als Isopropyl
und R
4 als Wasserstoff), 2-Chlor-2-methylpropionylchlorid
(unter Bereitstellen von n = 1 und R
3 und
R
4 als Methyl), und so weiter, erreicht
werden. Die Bildung von Benzoxazinonen kann auf diese Weise unter
relativ milden polaren Bedingungen, in Gegenwart einer milden Base,
wie von Combs et al.; J. Med. Chem.; 33; 380–386, 1990, beschrieben, erreicht
werden. Die Cyclisierung kann auch durch Umsetzen von b mit einem
2-Hydroxyester, unter Mitsunobu-Reaktionsbedingungen, wie von Van
Hes et al. in
WO 01/14330 beschrieben,
erreicht werden.
-
In
Schritt 3 wird eine N-Alkylierung von der Benzoxazinon-Verbindung
d durch Behandlung von Verbindung d von Schritt 2 mit einer starken
Base, unter trockenen, polaren, aprotischen Bedingungen, und Reaktion
mit einer α-Halogenalkylaryl-Verbindung e, um
die N-Arylalkylbenzoxazinon-Verbindung f bereitzustellen, ausgeführt. Die
Halogenalkylaryl-Verbindung e kann zum Beispiel Benzylhalogenid
umfassen (um r = 1 und Ra und Rb als
Wasserstoff bereitzustellen), 3-Halogen-3-phenylpropan (unter Bereitstellen
von r = 2 und Ra, Rb als
Wasserstoff), α-Methylbenzylhalogenid
(unter Bereitstellen von r = 1, Ra als Wasserstoff
und Rb als Methyl), oder anderen α-Halogenalkylphenylhalogeniden,
gemäß der erwünschten
Ra- und Rb-Substituentenkonfiguration,
umfassen.
-
Die
Alkylierung von Schritt 3 kann auch unter Verwendung von α-Halogenalkylnaphthyl-Verbindungen, α-Halogenalkylbiphenyl-Verbindungen
oder anderen α-Halogenalkylaryl-Verbindungen
ausgeführt
werden. In anderen Ausführungsformen
kann Schritt 3 unter Verwendung von α-Halogenalkylheteroaryl-Verbindungen, wie α-Halogenalkylpyridine, α-Halogenalkylthiophene, α-Halogenalkylmethylendioxyphenyl-Verbindungen, α-Halogenalkylethylendioxyphenyl-Verbindungen
und dergleichen ausgeführt
werden. In dem Fall von α-Halogenalkylheteroaryl-Verbindungen
können
geeignete Schutzgruppenstrategien angewendet werden, um unerwünschte Heteroatomalkylierung
während
dieses Schritts zu vermeiden. In bestimmten Ausführungsformen kann die Alkylierung
von Schritt 3 durch eine Aryl- oder Heteroaryl-Sulfonylierung, worin
ein geeignetes Arylsulfonylhalogenid oder Hete roarylsulfonylhalogenid
mit dem Ringstickstoff von der Benzoxazinon-Verbindung d umgesetzt
wird, ersetzt werden.
-
Eine
Aminierungsreaktion wird dann in Schritt 4 ausgeführt, worin
die N-Arylalkyl-benzoxazinon-Verbindung e mit einem Stickstoff-enthaltenden
Heterocyclus f in Gegenwart eines Palladiumkatalysators umgesetzt
wird, um die Abgangsgruppe Amit einer Heterocyclylgruppe zu ersetzen,
und liefert die Heterocyclyl-N-arylalkyl-benzoxazinon-Verbindung
Ie. In vielen Ausführungsformen
ist q 1, sodass die Heterocyclus-Verbindung f eine Piperazin-Verbindung
der Formel h ist:
und sodass die Heterocyclyl
N-arylalkyl-benzoxazinon-Verbindung
der Formel Id von der Formel Ie ist:
die vorstehend erörtert ist.
Verschiedene Alkylsubstituierte Piperazin-Verbindungen sind kommerziell
erhältlich oder
leicht gemäß bekannten
Verfahren zugänglich
und können
in diesem Schritt verwendet werden. Die Aminierung von Schritt 4
kann an sowohl den 8- als auch 6-Positionen unter ähnlichen
Reaktionsbedingungen bewirkt werden.
-
In
Fällen,
wo R9 Wasserstoff darstellt, können BOC-Schutz- oder andere
geeignete Schutzstrategien verwendet werden, um den entsprechenden
Ringstickstoff von Verbindung f zu schützen. Wenn eine BOC-Schutzgruppe
vorliegt, kann Schutzgruppenentfernung in diesem Schritt durch Behandlung
der Hetero cyclyl-N-arylalkyl-benzoxazinon-Verbindung Id mit einer
milden Säure-Lösung ausgeführt werden.
-
Viele
Variationen von dem vorstehenden Verfahren können von dem Fachmann selbst
nach einer Durchsicht von dieser Offenbarung vorgeschlagen werden.
In einigen Fällen
kann Aminierung vor der N-Alkylierung bei der 1-Position ausgeführt werden.
Die Anzahl, Funktionalität
und/oder der Ort der Substituentengruppen R1 kann
ausgewählt
sein, um Teilpositionen zu aktivieren (d. h. beliebige von Positionen
5 bis 8) von dem Benzoxazinonring, und erleichtern somit die Aminierung
bei ausgewählten
Positionen, wie gewünscht
für spezielle
Ausführungsformen
der vorliegenden Verbindungen.
-
Spezieller
werden Einzelheiten zum Herstellen von Verbindungen der Formel I
nachstehend in dem Abschnitt Beispiele beschrieben.
-
Die
Verbindungen der Erfindung haben selektive Affinität für 5-HT-Rezeptoren,
einschließlich
5-HT6, und als solche wird von ihnen erwartet, dass sie bei der
Behandlung von bestimmten ZNS-Störungen,
wie Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, Angstzustand, Depression,
manische Depression, Psychose, Epilepsie, obsessive kompulsive Störungen,
Stimmungsstörungen,
Migräne,
Alzheimer-Krankheit (Erhöhung
der Gedächtnisleistung),
Schlafstörungen,
Essstörungen,
wie Anorexia, Bulimie und Fettsucht, Panikattacken, Akathisia, Aufmerksamkeitsmangel-Hyperaktivitätsstörung (ADHD),
Aufmerksamkeitsmangelstörung
(ADD), Abbruch von Drogen-Missbrauch, wie Kokain, Ethanol, Nikotin
und Benzodiazepine, Schizophrenie, und auch Störungen, die mit Wirbelsäulentrauma
und/oder Kopfschädigung,
wie Hydrocephalus, verbunden sind, nützlich sind. Von solchen Verbindungen
wird auch erwartet, dass sie bei der Behandlung von bestimmten GI-(Gastrointestinal)-Störungen,
wie funktionelle Darmstörung
und reizbares Darmsyndrom, verwendbar sind.
-
Die
Pharmakologie der erfindungsgemäßen Verbindungen
wurde durch auf dem Fachgebiet anerkannte Verfahren bestimmt. Die
In-vitro-Technik zum Bestimmen der Affinitäten von Test- Verbindungen an dem
5-HT6-Rezeptor in den Radioliganden-Bindungs- und funktionellen Assays werden
in Beispiel 4 beschrieben.
-
Die
vorliegende Erfindung schließt
pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend mindestens eine Verbindung
der vorliegenden Erfindung, oder ein einzelnes Isomer, racemisches
oder nicht-racemisches Gemisch von Isomeren, oder ein pharmazeutisch
verträgliches
Salz oder Solvat davon, zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch
verträglichen
Träger,
und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen
Bestandteilen, ein.
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Im
Allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer therapeutisch
wirksamen Menge durch beliebige der akzeptierten Verabreichungsarten
für Mittel,
die ähnlichen
Zwecken dienen, verabreicht. Geeignete Dosierungsbereiche sind typischerweise
1–500
mg täglich,
vorzugsweise 1–100
mg täglich
und besonders bevorzugt 1–30
mg täglich,
in Abhängigkeit
von zahlreichen Faktoren, wie der Schwere der zu behandelnden Krankheit,
dem Alter und der relativen Gesundheit der Person, der Stärke der
anzuwendenden Verbindung, dem Weg und der Form der Verabreichung,
der Indikation, gegen die die Verabreichung gerichtet ist und den
Bevorzugungen und der Erfahrung des einbezogenen Arztes. Der Durchschnittsfachmann
beim Behandeln solcher Krankheiten wird in der Lage sein, ohne unnötige Versuchsführung, und
basierend auf eigenem Wissen und der Offenbarung dieser Anmeldung,
eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen der vorliegenden
Erfindung für
eine gegebene Krankheit einzuschätzen.
-
Im
Allgemeinen werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als
pharmazeutische Formulierungen verabreicht, einschließlich jene,
die zur oralen (einschließlich
buccal und sub-lingual), rektalen, nasalen, örtlichen, pulmonaren, vaginalen
oder parenteralen (einschließlich
intramuskulär,
intraarterial, intrathekal, subkutan und intravenös) Verabreichung
geeignet sind, oder in einer Form, die zur Verabreichung durch Inhalation
oder Insufflation geeignet ist. Die bevorzugte Verabreichungsart
ist im Allgemeinen oral, unter Verwendung eines herkömmlichen
täglichen
Dosierungsregimes, das gemäß dem Befallsgrad
eingestellt werden kann.
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Eine
Verbindung oder Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann zusammen
mit einem oder mehreren herkömmlichen
Hilfsmitteln, Trägern
oder Verdünnungsmitteln
in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosierungen
gebracht werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosierungsformen
können
herkömmliche
Bestandteile in herkömmlichen
Verhältnissen,
mit oder ohne zusätzliche
Wirkstoffe oder Prinzipien, umfassen, und die Einheitsdosierungsformen
können
eine beliebige geeignete wirksame Menge des Wirkbestandteils in Übereinstimmung
mit dem beabsichtigten, anzuwendenden täglichen Dosierungsbereich enthalten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können als Feststoffe, wie Tabletten
oder gefüllte
Kapseln, Halbfeststoffe, Pulver, Formulierungen zur hinhaltenden
Freisetzung, oder Flüssigkeiten,
wie Lösungen,
Suspensionen, Emulsionen, Elixiere, oder gefüllte Kapseln zur oralen Verwendung;
oder in Form von Suppositorien für
die rektale oder vaginale Verabreichung; oder in der Form von sterilen
injizierbaren Lösungen
zur parenteralen Verwendung, angewendet werden. Formulierungen,
die etwa ein (1) Milligramm Wirkbestandteil enthalten, oder breiter
etwa 0,01 bis etwa einhundert (100) Milligramm, pro Tablette, sind
folglich geeignete, repräsentative
Einheitsdosierungsformen.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
in einer breiten Vielzahl von oralen Verabreichungsdosierungsformen
formuliert werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungsformen
können
eine Verbindung oder Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder
pharmazeutisch verträgliche
Salze davon als Wirkstoffkomponente umfassen. Die pharmazeutisch
verträglichen
Träger
können
entweder fest oder flüssig
sein. Feststoffformzubereitungen schließen Pulver, Tabletten, Pillen,
Kapseln, Säckchen,
Suppositorien und dispergierbare Gra nulate ein. Ein fester Träger kann
eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Verdünnungsmittel,
Geschmacksmittel, Solubilisierungsmittel, Gleitmittel, suspendierende
Mittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tablettenzerfallsmittel
oder als ein Einkapselungsmaterial wirken. In Pulvern ist der Träger im Allgemeinen
ein fein verteilter Feststoff, der ein Gemisch von der fein verteilten
Wirkstoffkomponente darstellt. In Tabletten wird die Wirkstoffkomponente
im Allgemeinen mit dem Träger,
mit der notwendigen Bindungskapazität in geeigneten Verhältnissen
und in der gewünschten
Form und Größe verdichtet,
vermischt. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise etwa
(1) bis etwa siebzig (70) Prozent des Wirkstoffs. Geeignete Träger schließen Magnesiumcarbonat,
Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine,
Tragacanth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein
niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen ein, sind
jedoch nicht darauf begrenzt. Der Begriff "Zubereitung" ist beabsichtigt, die Formulierung
des Wirkstoffs mit Einkapselungsmaterial als Träger einzuschließen, unter
Bereitstellen einer Kapsel, worin die Wirkstoffkomponente, mit oder
ohne Träger,
von einem Träger
umgeben ist, der in Verbindung damit vorliegt. In ähnlicher
Weise sind Säckchen
und Pastillen eingeschlossen. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen,
Säckchen
und Pastillen können
als feste Formen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, vorliegen.
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Andere
Formen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, schließen Zubereitungen
in flüssiger Form,
einschließlich
Emulsionen, Sirupe, Elixiere, wässrige
Lösungen,
wässrige
Suspensionen, oder Zubereitungen in fester Form ein, die beabsichtigt
sind, kurz vor der Verwendung für
Zubereitungen in flüssiger
Form umgewandelt zu werden. Emulsionen können in Lösungen, zum Beispiel in wässrigen
Propylenglycol-Lösungen
zubereitet sein, oder können
emulgierende Mittel, wie zum Beispiel Lecithin, Sorbitanmonooleat
oder Acacia, enthalten. Wässrige
Lösungen
können
durch Auflösen
der Wirkstoffkomponente in Was ser und Zusetzen von geeigneten Färbemitteln,
Geschmacksmitteln, Stabilisatoren und Verdickungsmitteln zubereitet
werden. Wässrige
Suspensionen können
durch Dispergieren der fein verteilten Wirkstoffkomponente in Wasser
mit viskosem Material, wie natürlichen
oder synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose,
und anderen gut bekannten suspendierenden Mitteln, zubereitet werden.
Zubereitungen in fester Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen
ein, und können,
zusätzlich
zu der Wirkstoffkomponente, Färbemittel,
Geschmacksmittel, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßungsmittel,
Dispersantien, Verdickungsmittel, solubilisierende Mittel und dergleichen
enthalten.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
zur parenteralen Verabreichung (zum Beispiel durch Injektion, zum
Beispiel Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion) formuliert
sein und können
in Einheitsdosierungsform in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, Infusions-
oder in Multidosisbehältern
mit kleinem Volumen mit zugesetztem Konservierungsmittel formuliert
sein. Die Zusammensetzungen können
solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen, oder Emulsionen in öligen oder
wässrigen
Trägern,
zum Beispiel Lösungen
in wässrigem
Polyethylenglycol, annehmen. Beispiele für ölige oder nichtwässrige Träger, Verdünnungsmittel,
Lösungsmittel
oder Vehikel, schließen
Propylenglycol, Polyethylenglycol, Pflanzenöle (zum Beispiel Olivenöl), und
injizierbare organische Ester (zum Beispiel Ölsäureethylester) ein, und können Formulierungsmittel,
wie konservierende, benetzende, emulgierende oder suspendierende,
stabilisierende und/oder dispergierende Mittel, enthalten. Alternativ
kann der Wirkbestandteil in Pulverform, erhalten durch aseptische
Isolierung von sterilem Feststoff oder durch Lyophilisierung aus
Lösung
zum Aufbau vor der Anwendung mit einem geeigneten Träger, zum
Beispiel steriles, Pyrogenfreies Wasser, vorliegen.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
zur örtlichen
Verabreichung auf die Epidermis als Salben, Cremes oder Lo tionen,
oder als ein transdermales Pflaster, formuliert werden. Salben und
Cremes können
zum Beispiel mit einer wässrigen
oder öligen
Grundlage mit dem Zusatz von geeigneten verdickenden und/oder gelierenden
Mitteln formuliert werden. Lotionen können mit einer wässrigen
oder öligen
Grundlage formuliert werden und werden im Allgemeinen auch eines
oder mehrere emulgierende Mittel, stabilisierende Mittel, dispergierende
Mittel, suspendierende Mittel, verdickende Mittel oder färbende Mittel
enthalten. Formulierungen, die zur örtlichen Verabreichung im Mund
geeignet sind, schließen
Pastillen, umfassend Wirkmittel in einer Geschmacksgrundlage, gewöhnlich Saccharose
und Acacia oder Tragacanth; Pastillen, umfassend den Wirkbestandteil
in einer inerten Grundlage, wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose
und Acacia; und Mundwäschen,
umfassend den Wirkbestandteil in einem geeigneten flüssigen Träger, ein.
-
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
zur Verabreichung als Suppositorien formuliert werden. Ein niedrig
schmelzendes Wachs, wie ein Gemisch von Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter,
wird zuerst geschmolzen und die Wirkstoffkomponente wird homogen
dispergiert, zum Beispiel durch Rühren. Das geschmolzene homogene
Gemisch wird dann in Formen zweckmäßiger Größe gegossen, abkühlen lassen
und verfestigen lassen.
-
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
zur vaginalen Verabreichung formuliert werden. Pessarien, Tampons,
Cremes, Gele, Pasten, Schäume
oder Sprays, die zusätzlich
zu dem Wirkbestandteil solche Träger,
deren Eignung auf dem Fachgebiet bekannt ist, enthalten.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
zur nasalen Verabreichung formuliert werden. Die Lösungen oder
Suspensionen werden direkt in den Nasenraum durch zweckmäßige Mittel,
zum Beispiel mit einem Tropfer, einer Pipette oder einem Spray,
aufgetragen. Die Formulierungen können in einer Einzel- oder Mehrfachdosisform
bereitgestellt werden. In dem letzteren Fall kann dies von einem
Tropfer oder einer Pipette durch den Patienten erreicht werden,
dem ein geeignetes vorbestimmtes Volumen der Lösung oder Suspension verabreicht
wird. In dem Fall eines Sprays kann dies zum Beispiel durch ein
Mittel einer dosierenden, zerstäubenden
Sprühpumpe
erreicht werden.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
zur Aerosolverabreichung, insbesondere für den Atmungstrakt und einschließlich intranasaler
Verabreichung, formuliert werden. Die Verbindung wird im Allgemeinen
eine kleine Teilchengröße zum Beispiel
in der Größenordnung
von fünf
(5) Mikrometern oder weniger aufweisen. Eine solche Teilchengröße kann
durch Mittel, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, zum Beispiel
durch Mikronisierung, erhalten werden. Der Wirkbestandteil wird
in einer unter Druck gesetzten Packung mit einem geeigneten Treibmittel,
wie einem Chlorfluorkohlenstoff (CFC), zum Beispiel Dichlordifluormethan,
Trichlorfluormethan oder Dichlortetrafluorethan, oder Kohlendioxid
oder anderem geeigneten Gas, bereitgestellt. Das Aerosol kann in
geeigneter Weise auch ein Tensid, wie Lezithin, enthalten. Die Dosierung
des Arzneistoffs kann durch ein Messventil gesteuert werden. Alternativ
können
die Wirkbestandteile in einer Form von einem trockenen Pulver, zum
Beispiel ein Pulvergemisch, von der Verbindung in einer geeigneten
Pulvergrundlage, wie Lactose, Stärke,
Stärke-Derivate, wie Hydroxypropylmethylcellulose
und Polyvinylpyrrolidin (PVP), bereitgestellt werden. Der Pulverträger wird
ein Gel in dem Nasenraum bilden. Die Pulverzusammensetzung kann in
Einheitsdosisform, zum Beispiel in Kapseln oder Patronen, von zum
Beispiel Gelatine- oder Blister-Verpackungen, aus denen das Pulver
mit Hilfe eines Inhalators verabreicht werden kann, dargereicht
werden.
-
Falls
erwünscht,
können
Formulierungen mit enterischen Beschichtungen, angepasst zur hinhaltenden
oder kontrollierten Freisetzungs-Verabreichung des Wirkbestandteils,
hergestellt werden. Zum Beispiel können die erfindungsgemäßen Verbindungen
in transdermale oder subkutane Arzneistoff-Abgabevorrichtungen formuliert
werden. Diese Abgabesysteme sind vorteilhaft, wenn hinhaltende Freisetzung
der Verbindung notwendig ist und wenn die Patientenbefolgung mit
einem Behandlungsregime von Bedeutung ist. Verbindungen in transdermalen
Abgabesystemen werden häufig
an an der Haut anhaftendem festem Träger angebracht. Die Verbindung
von Interesse kann auch mit einem Eindringverstarker, zum Beispiel
Azon(1-Dodecylazacycloheptan-2-on), kombiniert werden. Systeme zur
hinhaltenden Freisetzungs-Abgabe werden subkutan in die subdermale
Schicht durch Chirurgie oder Einspritzung eingeschoben. Die subdermalen
Implantate kapseln die Verbindung in einer Lipid-löslichen
Membran, zum Beispiel Silikonkautschuk, oder einem bioabbaubaren
Polymer, zum Beispiel Polymilchsäure,
ein.
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Die
pharmazeutischen Zubereitungen sind vorzugsweise in Einheits-Dosierungsformen.
In solcher Form wird die Zubereitung in Einheitsdosen, die geeignete
Mengen der Wirkkomponente enthalten, unterteilt. Die Einheits-Dosierungsform
kann eine verpackte Zubereitung sein, wobei die Packung einzelne
Mengen an Zubereitung, wie verpackte Tabletten, Kapseln und Pulver
in Fläschchen
oder Ampullen, enthält.
Auch kann die Einheitsdosierungsform eine Kapsel, Tablette, ein
Säckchen
oder eine Pastille sein, oder sie kann die geeignete Anzahl von
diesen in verpackter Form sein.
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Andere
geeignete pharmazeutische Träger
und deren Formulierungen werden in Remington: The Science and Practice
of Pharmacy 1995, herausgegeben von E. W. Martin, Mack Publishing
Company, 19. Ausgabe, Easton, Pennsylvania, beschrieben. Repräsentative
pharmazeutische Formulierungen, die eine Verbindung der vorliegenden
Erfindung enthalten, werden in Beispielen 6–12 beschrieben.
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BEISPIELE
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Die
nachstehenden Zubereitungen und Beispiele werden angegeben, um dem
Fachmann die vorliegende Erfindung deutlicher verstehen und ausführen zu
lassen. Sie sollten nicht als begrenzend für den Umfang der Erfindung
betrachtet werden, sondern nur als erläuternd und repräsentativ
dafür.
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Beispiel 1
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4-Benzyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz
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Die
in diesem Beispiel beschriebenen Syntheseverfahren wurden gemäß dem in
Schema B gezeigten Verfahren, worin R1 und
R10 wie hierin definiert sind, ausgeführt.
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Schritt 1:
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2-Amino-6-brom-4-fluorphenol
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Natriumdithionit
(58 g, 335 mMol) wurde in warmer Wasser (300 ml) gelöst und wurde
langsam zu einer Lösung
von 6-Brom-4-fluor-2-nitrophenol(11,8
g, 50 mMol) in 250 ml Ethanol, erhitzt auf einem Dampfbad, gegeben.
Das Reaktionsgemisch änderte
sich von tief orange zu hellgelb. Die Suspension wird mit Wasser verdünnt, bis
eine klare gelbe Lösung
erhalten wurde. Teilaufkonzentrierung an einem Rotationsverdampfer leitete
Kristallisation ein. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und
Kristalle bildeten sich. Filtration und Trocknen lieferte die Titel-Verbindung
als einen weißen
Feststoff (5,04 g, 49% Ausbeute). MS 207 (M+H)+
-
Schritt 2:
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8-Brom-6-methoxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
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Die
Reaktion in diesem Beispiel wurde gemäß ähnlichen Verfahren, die in
der Literatur berichtet werden, ausgeführt. Siehe zum Beispiel Combs,
Donald W.; Rampulla, Marianne S.; Bell, Stanley C.; Klaubert, Dieter
H.; Tobia, Alfonso J.; et al.; J. Med. Chem.; 33; 1990; 380–386.
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Eine
gesättigte
Lösung
von NaHCO3 in Wasser (20 ml) wurde zu einer
Lösung
von 2-Amino-6-brom-4-methoxyphenol (9,8 g, 45 mMol) in 300 ml 2-Butanon
gegeben. Chloracetylchlorid (6,1 g, 54 mMol) wurde tropfenweise
bei Raumtemperatur zugegeben und das Gemisch wurde unter Rühren für 2 Stunden
auf Rückfluss
gebracht. Nach Kühlen
auf Raumtemperatur wurden Wasser und Essigsäureethylester zugegeben und
die organische Schicht wurde abgetrennt und über Na2SO4 getrocknet, filtriert, aufkonzentriert, um
einen hellbraunen Feststoff zu ergeben. Umkristallisation aus EtOAc
ergab 2,2 g der Titel-Verbindung als hellrote Feststoffe. Die Mutterlauge
wurde an Kieselgel, unter Verwendung von EtOAc/Hexan (1:4) chromatographiert,
um weitere 2,6 g hellrote Feststoffe zu ergeben.
Fp. = 236,1 – 237,5°C.
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Die
nachstehenden Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise hergestellt:
8-Brom-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,
Fp. = 243,5 – 244,9°C
8-Brom-6-fluor-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,
MS 247 (M+H)
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Schritt 3:
-
4-Benzyl-8-brom-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
-
Zu
einer Lösung
von 8-Brom-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (343 mg, 1,5 mMol) in 10 ml
wasserfreiem Dimethylformamid wurde Natriumhydrid (120 mg einer
60%igen Suspension in Mineralöl,
3,0 mMol) portionsweise bei 0°C
gegeben. Die Lösung
wurde mit einem Magnetrührer
bei 0°C
für 20
Minuten gerührt,
wobei zu der Zeit die anfängliche
Gasentwicklung endete. Benzylbromid (0,22 ml, 1,8 mMol) wurde in
einer Portion zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten
bei 0°C
gerührt.
Die Lösung
wurde auf Raumtemperatur erwärmen
lassen und das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser (50 ml) und
Essigsäureethylester
(50 ml) verteilt. Die wässrige
Schicht wurde mit Essigsäureethylester
(2 × 25
ml) extrahiert und die vereinigten organischen Fraktionen wurden
mit Wasser (2 × 25
ml) und Salz-Lösung
(2 × 25
ml) gewaschen. Nach Trocknen über
MgSO4 wurde die organische Fraktion im Vakuum
aufkonzentriert, der sich ergebende braune Rückstand wurde durch Flashchromatographie
(5%–15%
Essigsäureethylester/Hexan
in 30 Minuten) gereinigt, um 402 mg 4-Benzyl-8-brom-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
als einen gelben Feststoff (84%) zu ergeben. MS: 318 (M+H)+.
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Die
nachstehenden Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise hergestellt,
ausgehend von geeignetem Brombenzo[1,4]oxazinon und verschiedenen
Arylalkylbromiden und Arylalkylchloriden, die entweder kommerziell
erhältlich
oder in der Literatur bekannt sind:
4-Benzyl-8-brom-6methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,
MS (M+H)+: 334,0.
4-Benzyl-8-brom-6-methoxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,
MS (M+H)+: 350,0.
8-Brom-4-(2-fluor-benzyl)-6-methoxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, MS (M+H)+: 367,9.
8-Brom-4-(2-chlor-benzyl)-6-methoxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, 1H
NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 3,66 (s, 3 H), 4,79 (s, 2H),
5,22 (s, 2H), 6,29 (d, 1H, J = 2,83 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 2,83 Hz),
7,00 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,42 (m, 1H).
8-Brom-4-(3-chlor-benzyl)-6-methoxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, MS (M+H)+: 382,9
4-Benzyl-8-brom-6-fluor-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,
MS (M+H)+: 335,0
8-Brom-4-(2-fluor-benzyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,
MS (M+H)+: 338,1
8-Brom-4-(4-fluor-benzyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,
MS (M+H)+: 334,9
8-Brom-4-(4-chlor-benzyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,
MS (M+H)+: 354,0
8-Brom-6-fluor-4-(4-fluor-benzyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, MS (M+H)+: 352,9
8-Brom-6-fluor-4-(2-fluor-benzyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, 1H
NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 4,79 (s, 2H), 5,18 (s, 2H),
6,63 (dd, 1H, J = 2,64 Hz, 9,42 Hz), 6,96 (dd, 1H, J = 2,83 Hz,
7,73 Hz), 7,10 (m, 3H), 7,28 (m, 1H).
8-Brom-6-fluor-4-(2-chlor-benzyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, MS (M+H)+: 371,0
8-Brom-6-fluor-4-(4-chlor-benzyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, MS (M+H)+: 370,9
8-Brom-6-fluor-4-naphthalin-2-ylmethyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,
MS(M+H)+: 384,9
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Schritt 4:
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4-Benzyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo
1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz
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Eine
Lösung
von 4-Benzyl-8-brom-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (402 mg, 1,26 mMol)
und 1-Boc-Piperazin (285 mg, 1,53 mMol) in 3 ml Toluol wurde zu
dem Gemisch von Pd2(dba)3 (28
mg, 0,03 mMol), BINAP (2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl) (41
mg, 0,066 mMol), NaOt-Bu (175 mg, 1,82 mMol) gegeben. Unter Rühren wurde
die Lösung
auf 95°C–100°C für 1 Stunde
erhitzt und wurde auf Raumtemperatur abkühlen lassen. Das Reaktionsgemisch
wurde durch Celit filtriert und mit Essigsäureethylester gewaschen. Das
Filtrat wurde mit Wasser (2 × 15
ml) und Salz-Lösung
(1 × 15
ml) gewaschen. Nach Trocknen über
MgSO4 wurde die organische Fraktion im Vakuum
aufkonzentriert und der sich ergebende braune Rückstand wurde durch Flashchromatographie
(10%–40%
Essigsäureethylester/Hexan
in 30 Minuten) gereinigt, um 168 mg der Boc-geschützten Verbindung
als einen gelben Feststoff (32%) zu ergeben. 4-(4-Benzyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
(0,168 g, 0,4 mMol) wurde in 4 ml Ethanol gelöst. Zu dieser Lösung wurde
2 M ethanolische Salzsaure-Lösung
(3 ml) gegeben. Das Gemisch wurde auf 100°C (Dampfbad) für 20 Minuten
erhitzt, während
dessen sich kristalline Feststoffe bildeten. Die Lösung wurde
auf Raumtemperatur abkühlen
lassen und 0,115 g 4-Benzyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz
wird als ein hellgelbes Pulver nach Filtrieren und Trocknen in einem
Vakuumofen gesammelt. MS: 324 (M+H)+, Fp.
= 235,9–236,2°C
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Die
nachstehenden Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise hergestellt,
ausgehend von geeignet substituierten Brombenzo[1,4]oxazinonen:
4-Benzyl-6-methyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz,
MS: (M+H)+338, Fp. = 256,8–263,9°C
4-Benzyl-6-methoxy-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz,
MS: (M+H)+ 354.
4-(2-Fluor-benzyl)-6-methoxy-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz,
MS:
(M+H)+ 372, Fp. = 268,1–271,0°C
4-(2-Chlor-benzyl)-6-methoxy-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz,
MS:
(M+H)+ 388, Fp. = 286,9–288,9°C
4-(3-Chlor-benzyl)-6-methoxy-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz,
MS:
(M+H)+ 388, Fp. = 55,2–58,8°C
4-Benzyl-6-fluor-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz,
MS: (M+H)+ 342, Fp. = 268,2–268,3°C
4-(2-Fluor-benzyl)-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz,
MS:
(M+H)+ 342, Fp. = 236,0–244,5°C
4-(3-Fluor-benzyl)-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz,
Fp. = 231,7–236,5°C
4-(4-Fluor-benzyl)-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz,
MS:
(M+H)+ 342, Fp. = 240,0–242,4°C
4-(4-Chlor-benzyl)-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz,
MS:
(M+H)+ 358, Fp. = 250,9–253,8°C
4-(4-Fluor-benzyl)-6-fluor-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz,
MS:
(M+H)+ 360, Fp. = > 300°C
4-(2-Fluor-benzyl)-6-fluor-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz,
MS:
(M+H)+ 360, Fp. = 282,0–282,9°C
4-(2-Chlor-benzyl)-6-fluor-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz,
MS:
(M+H)+ 376, Fp. = > 300°C
4-(4-Chlor-benzyl)-6-fluor-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz,
MS:
(M+H)+ 376, Fp. = 271,7–272,4°C
6-Fluor-4-naphthalin-2-ylmethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz,
MS:
(M+H)+ 392, Fp. = 255,8–256,1°C
4-(3-Methoxy-benzyl)-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-
3-on-Hydrochloridsalz.
MS: (M+H)+ 354.
4-(3-Nitro-benzyl)-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz.
MS: (M+H)+ 369.
4-(3-Amino-benzyl)-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz.
MS: (M+H)+ 339.
3-(3-Oxo-8-piperazin-1-yl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-ylmethyl)-benzonitril-Hydrochloridsalz.
MS: (M+H)+ 349.
4-(3-Oxo-8-piperazin-1-yl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-ylmethyl)-benzonitril-Hydrochloridsalz.
MS: (M+H)+ 349.
N-[3-(3-Oxo-8-piperazin-1-yl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-
4-ylmethyl)-phenyl]methansulfonamid-Hydrochloridsalz.
MS: (M+H)+ 417.
[3-(3-Oxo-8-piperazin-1-yl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-ylmethyl)-phenyl]-harnstoff-Hydrochloridsalz.
MS: (M+H)+ 382.
4-(3-Chlor-benzyl)-6-fluor-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz.
Fp. = 260,2–263,1°C
-
Unter
Verwendung des vorstehenden Verfahrens, jedoch mit 4-Brommethylpyridin
in Schritt 3, anstelle von Benzylbromid, wurde 8-Piperazin-1-yl-4-pyridin-4-ylmethyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz hergestellt.
MS: (M+H)+ 325.
-
Unter
Verwendung des vorstehenden Verfahrens, jedoch mit 1-Bromethylbenzol
in Schritt 3, anstelle von Benzylbromid, wurde 4-(1-Phenyl-ethyl)-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz
hergestellt. MS: (M+H)+ 338.
-
Unter
Verwendung des vorstehenden Verfahrens, jedoch in Schritt 4 unter
Ersetzen des Boc-geschützten
Piperazins mit Boc-geschütztem
3, 5-Dimethylpiperazin, lieferte 4-Benzyl-8-(3,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz.
MS: (M+H)+ 352.
-
In ähnlicher
Weise wurde unter Verwendung von Boc-geschütztem 3,3-Dimethylpiperazin
in Schritt 4 4-Benzyl-8-(3, 3-dimethyl-piperazin-1-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz
bereitgestellt. MS: (M+H)+ 352.
-
In ähnlicher
Weise, jedoch unter Verwendung von 2-Amino-6-brom-4-methoxyphenol in Schritt
2, um 6-Brom-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on in Schritt 3 bereitzustellen,
wurden die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
4-Benzyl-6-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz.
MS: (M+H)+ 324.
4-(4-Fluor-benzyl)-6-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz,
MS: (M+H)+342.
-
Beispiel 2
-
4-Benzyl-6-methyl-8-(4methyl-piperazin-1-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
-
Zu
einer Lösung
von 4-Benzyl-6-methyl-8-piperazin-1-yl-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-on (140
mg, 0,42 mMol) in CH2Cl2 (5
ml) aus Beispiel 1 wurde Formaldehyd (37-gewichtsprozentige Lösung in
Wasser, 50 μl, 0,67
mMol) und NaBH(OAc)3 gegeben. Die Lösung wurde
mit einem Magnetrührer
bei Raumtemperatur für
2 Stunden gerührt
und dann zwischen CH2Cl2 (20
ml) und gesättigter
NaHCO3-Lösung (20
ml) verteilt. Die wässrige
Schicht wurde mit CH2Cl2 (2 × 20 ml)
extrahiert. Nach Trocknen über
MgSO4 wurde die organische Fraktion im Vakuum
aufkonzentriert, unter Gewinnung von 4-Benzyl-6methyl-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
als gelben Feststoff. (140 mg, 95%) MS: (M+H)+ 352.
-
In ähnlicher
Weise wurde aus 4-Benzyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on 4-Benzyl-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4Hbenzo[1,q4]oxazin-3-on
hergestellt. MS: (M+H)+ 338.
-
Beispiel 3
-
4-Benzyl-2, 2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
-
Die
in diesem Beispiel beschriebenen Syntheseverfahren wurden gemäß dem in
Schema C gezeigten Verfahren ausgeführt, worin R1 und
R10 wie hierin definiert sind.
-
-
Schritt 1
-
2-Brom-N-(3-brom-2-hydroxy-phenyl)-2-methyl-propionamid
-
Pyridin
(1,8 ml, 22,3 mMol) wurde zu einer Lösung von 2-Amino-6-brom-phenol
(4,198 g, 22,3 mMol) in trockenem CH2Cl2 (200
ml) gegeben. Das Gemisch wurde in Eis gekühlt und dann eine Lösung von 2-Brom-2-methyl-propionylbromid
(2,8 ml, 22,6 mMol) langsam zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur
für eine
Stunde gerührt
und wurde in CH2Cl2 und
Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen,
getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, um rohes 2-Brom-N-(3-brom-2-hydroxy-phenyl)-2-methyl-propionamid
zu ergeben, das direkt in Schritt 2 verwendet wurde.
-
Schritt 2
-
8-Brom-2,2-dimethyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
-
Das
2-Brom-N-(3-brom-2-hydroxy-phenyl)-2-methyl-propionamid von Schritt
1 wurde in DMF (200 ml) gelöst
und die DMF-Lösung wurde
zu K2CO3 (6,3 g,
45,58 mMol) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht auf 150°C erhitzt,
dann gekühlt
und in ein Gemisch von Wasser/Essigsäureethylester gegossen. Die
organische Fraktion wurde mit Salz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über MgSO4 wurde die organische Fraktion im Vakuum
aufkonzentriert und der erhaltene braune Rückstand wurde durch Flashchromatographie
gereinigt, um 8-Brom-2,2-dimethyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on als einen
weißen
Feststoff (84,6%) zu ergeben. MS: (M-H)– 256.
-
In ähnlicher
Weise wurde 8-Brom-6-fluor-2,2-dimethyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on hergestellt: MS: (M-H)– 272.
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Schritt 3
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4-Benzyl-8-brom-2,2-dimethyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
-
Die
N-Benzylierung von 8-Brom-2,2-dimethyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
in diesem Schritt wurde unter Verwendung des Verfahrens von Schritt
3 von Beispiel 1, wie vorstehend beschrieben, ausgeführt, um
4-Benzyl-8-brom-2,2-dimethyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on zu liefern.
MS: (M+H) 347.
-
Schritt 4
-
4-Benzyl-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
-
Die
Aminierung und anschließende
Schutzgruppenentfernung von 4-Benzyl-8-brom-2,2-dimethyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
in diesem Schritt wurde unter Verwendung des Verfahrens von Schritt
4 von Beispiel 1, wie vorstehend beschrieben, ausgeführt, um
4-Benzyl-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz
zu ergeben.
-
Unter
Verwendung des Verfahrens von Beispiel 3 unter Verwendung der geeignet
substituierten Benzylbromide wurden ebenfalls die nachstehenden
Verbindungen hergestellt:
4-(4-Fluor-benzyl)-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz.
MS: (M+H) 370.
4-(3-Fluor-benzyl)-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz.
MS: (M+H) 370.
4-(3-Chlor-benzyl)-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz.
MS: (M+H) 386.
4-(4-Chlor-benzyl)-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz.
MS: (M+H) 386.
4-Benzyl-6-fluor-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz.
MS: (M+H) 370.
4-(4-Chlor-benzyl)-6-fluor-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz.
MS: (M+H) 405.
6-Fluor-4-(3-fluor-benzyl)-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz.
MS: (M+H) 389.
6-Fluor-4-(2-fluor-benzyl)-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz.
MS: (M+H) 389.
4-(3-Chlor-benzyl)-6-fluor-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz.
MS: (M+H) 405.
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Unter
Verwendung des vorstehenden Verfahrens, jedoch unter Ersetzen von
2-Brom-2-methyl-propionylbromid in Schritt 1 mit (R)- und (S)-2-Brom-propionylbromid,
ergaben sich die nachstehenden Verbindungen:
(R)-4-Benzyl-2-methyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz.
MS: (M+H) 338; und
(S)-4-Benzyl-2-methyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz.
MS: (M+H) 338.
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In ähnlicher
Weise, jedoch durch Ersetzen von 2-Brom-2-methyl-propionylbromid in Schritt 1
mit (1-Brom-cyclobutyl)acetylbromid, wurde 4-Benzyl-2,2-spiro-cyclobutan-8-piperazin-1yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz
hergestellt.
MS: (M+H) 363.
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Beispiel 4
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1-Benzyl-5-piperazin-1-yl-1H-benzo[1,3,4]oxathiazin-2,2-dioxid
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Die
in diesem Beispiel beschriebenen Syntheseverfahren wurden gemäß dem in
Schema D gezeigten Verfahren ausgeführt.
-
-
Schritt 1
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4-(2-Benzyloxy-3-nitro-phenyl)-piperazin-1-carbonsäuretert-butylester
-
Zu
einem trockenen Rundkolben wurde 2-Benzyloxy-1-brom-3-nitrobenzol (9,24
g, 30 mMol), Piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (6,15
g, 33 mMol), Tris(dibenzylidenaceton)di palladium(0) (1,09 g, 1,2
mMol) und rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (1,86
g, 3 mMol) gegeben. Der Kolben wurde mit Stickstoff gespült, mit
Toluol (60 ml) beschickt und für
2,5 Stunden auf 90°C
erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wurde durch Celit filtriert und das Celit wurde
mit 100 ml Essigsäureethylester
gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert und der erhaltene
Rückstand
wurde durch Flashchromatographie (30% bis 50% Essigsäureethylester
in Hexanen) gereinigt, um 870 mg 4-(2-Benzyloxy-3-nitro-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
als ein rotes Öl
(9%) bereitzustellen. (M+H)+ = 324.
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Schritt 2
-
4-(3-Amino-2-hydroxy-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
-
Zu
einem Kolben, der 10 mg Platin, verteilt auf Aktivkohle (5%), enthält, wurde
4-(2-Benzyloxy-3-nitro-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
(680 mg, 1,65 mMol) und Ethanol (5 ml) gegeben. Das System wurde
mit Wasserstoff durch abwechselndes Anlegen von Vakuum und Wasserstoffgas
gespült.
Die erhaltene Suspension wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden
gerührt
und dann durch Celit filtriert. Das Celit wurde mit 45 ml Essigsäureethylester
gespült,
und die organischen Lösungen
wurden vereinigt und im Vakuum aufkonzentriert, um 280 mg 4-(3-Amino-2-hydroxy-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester als einen braunen
Schaum (58%) zu ergeben. (M+H)+ = 294.
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Schritt 3
-
4-(3-Chlormethansulfonylamino-2-hydroxy-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
-
In
einem trockenen Rundkolben wurde 4-(3-Amino-2-hydroxy-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
(293 mg, 1 mMol) in trockenem THF (3 ml) unter Stickstoff gelöst. Unter
Rühren
wurde Chlormethansulfonylchlorid (149 mg, 1 mMol) tropfenweise innerhalb
10 Minuten zugegeben und die Lösung
wurde 30 Minuten gerührt.
Pyridin (0,121 ml, 1,5 mMol) wurde dann tropfenweise innerhalb 5
Minuten zugegeben und die Lösung
wurde 18 Stunden gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 40 ml Et2O
verdünnt
und mit 40 ml 10%iger wässriger
HCl, 50 ml Wasser und 50 ml Salz-Lösung gewaschen. Die organische
Fraktion wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert.
Der Rückstand
wird durch Flashchromatographie (20% bis 40% EtOAc in Hexanen) gereinigt,
um 190 mg 4-(3-Chlormethansulfonylamino-2-hydroxy-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
als ein bernsteinfarbenes Öl
(45%) zu ergeben. (M-H)– = 404.
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Schritt 4
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4-(1-Benzyl-2,2-dioxo-2,3-dihydro-1-benzo[4,2,1]oxathiazin-5-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
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Zu
einem Kolben, der 7 ml Methanol enthält, wurde 4-(3-Chlormethansulfonylamino-2-hydroxy-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
(190 mg, 0,471 mMol) und Kaliumcarbonat (195 mg, 1,4 mMol) gegeben.
Die Suspension wurde zwei Stunden unter Stickstoff unter Rückfluss
erhitzt und auf Raumtemperatur abkühlen lassen. Das Reaktionsgemisch
wurde zu Benzylbromid (0,083 ml, 0,7 mMol) und Kaliumcarbonat (87
mg, 0,7 mMol) gegeben und die Reaktion wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert und der erhaltene
rohe Feststoff wurde in Essigsäureethylester
gelöst.
Die Lösung
wurde mit 50 ml Wasser und 50 ml Salz-Lösung gewaschen und der Essigsäureethylester wurde
im Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Flashchromatographie
gereinigt, unter Gewinnung von 57 mg 4-(1-Benzyl-2,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-benzo[4,2,1]oxathiazin-5-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
als ein hellrotes Öl
(26%). (M+H)+ = 460
-
Schritt 5
-
1-Benzyl-5-piperazin-1-yl-1H-benzo[4,2,1]oxathiazin-2,2-dioxid-Hydrochlorid
-
4-(1-Benzyl-2,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-benzo[4,2,1]oxathiazin-5-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
wurde in 1 ml Methanol gelöst
und 1 ml 2 N ethanolische HCl wurde zugegeben. Die Lösung wurde
für 30
Minuten auf 100°C
erhitzt, wobei zu der Zeit ungefähr
2 ml Et2O zugegeben wurden. Beim Kühlen auf Raumtemperatur
fielen 30 mg 1-Benzyl-5-piperazin-1-yl-1H-benzo[4,2,1]oxathiazin-2,2-dioxid-Hydrochlorid als
ein weißer
Feststoff (61%) aus. (M+H)+ = 360.
-
Beispiel 5
-
Formulierungen
-
Pharmazeutische
Zubereitungen für
die Abgabe über
verschiedene Wege werden wie in den nachstehenden Tabellen gezeigt
formuliert. "Wirkbestandteil" oder "Wirkstoff", wie in den Tabellen
verwendet, bedeutet eine oder mehrere der Verbindungen der Formel
I. Zusammensetzung zur oralen Verabreichung
Bestandteil | %
Gewicht/Gewicht |
Wirkbestandteil | 20,0% |
Lactose | 79,5% |
Magnesiumstearat | 0,5% |
-
Die
Bestandteile werden vermischt und in Kapseln, die etwa 100 mg jeweils
enthalten, dispergiert; eine Kapsel wird ungefähr eine tägliche Gesamtdosierung sein. Zusammensetzung zur oralen Verabreichung
Bestandteil | % Gewicht/Gewicht |
Wirkbestandteil | 20,0% |
Magnesiumstearat | 0,5% |
Crosscarmellosenatrium | 2,0% |
Lactose | 76,5% |
PVP
(Polyvinylpyrrolidin) | 1,0% |
-
Die
Bestandteile werden vereinigt und unter Verwendung eines Lösungsmittels,
wie Methanol, granuliert.
-
Die
Formulierung wird dann getrocknet und in Tabletten (enthaltend etwa
20 mg Wirkstoff) mit einer geeigneten Tablettiermaschine geformt. Zusammensetzung zur oralen Verabreichung
Bestandteil | Menge |
Wirkstoff | 1,0
g |
Fumarsäure | 0,5
g |
Natriumchlorid | 2,0
g |
Methylparaben | 0,15
g |
Propylparaben | 0,05
g |
Granulierter
Zucker | 25,5
g |
Sorbit
(70%ige Lösung) | 12,85
g |
Veegum
K (Vanderbilt Co.) | 1,0
g |
Geschmacksmittel | 0,035
ml |
Färbemittel | 0,5
mg |
Destilliertes
Wasser | q.
s. auf 100 ml |
-
Die
Bestandteile werden vermischt, um eine Suspension zur oralen Verabreichung
zu bilden. Parenterale Formulierung
Bestandteil | %
Gewicht/Gewicht |
Wirkbestandteil | 0,25
g |
Natriumchlorid | qs,
um isotonisch zu machen |
Wasser
zur Injektion | 100
ml |
-
Der
Wirkbestandteil wird in einer Portion Wasser zur Injektion gelöst. Eine
ausreichende Menge Natriumchlorid wird dann unter Rühren zugegeben,
um die Lösung
isotonisch zu machen. Die Lösung
wird auf das Gewicht mit dem Rest von dem Wasser zur Injektion aufgefüllt, durch
ein 0,2 um Membranfilter filtriert und unter sterilen Bedingungen
verpackt. Suppositorienformulierung
Bestandteil | %
Gewicht/Gewicht |
Wirkbestandteil | 1,0% |
Polyethylenglycol
1000 | 74,5% |
Polyethylenglycol
4000 | 24,5% |
-
Die
Bestandteile werden miteinander verschmolzen und auf einem Dampfbad
vermischt und in Formen, die 2,5 g Gesamtgewicht enthalten, gegossen. Örtliche
Formulierung
Bestandteile | Gramm |
Wirkstoff | 0,2–2 |
Span
60 | 2 |
Tween
60 | 2 |
Mineralöl | 5 |
Petrolatum | 10 |
Methylparaben | 0,15 |
Propylparaben | 0,05 |
BHA
(butyliertes Hydroxyanisol) | 0,01 |
Wasser
q. s. | q.
s. 100 |
-
Alle
von den Bestandteilen, ausgenommen Wasser, werden vereinigt und
auf etwa 60°C
unter Rühren erhitzt.
Eine ausreichende Wassermenge wird dann bei etwa 60°C unter heftigem
Rühren
zugegeben, um die Bestandteile zu emulgieren und anschließend Wasser
auf q. s. etwa 100 g zugegeben.
-
Nasen-Spray-Formulierungen
-
Verschiedene
wässrige
Suspensionen, die etwa 0,025–0,5
Prozent Wirkstoff enthalten, werden als Nasensprayformulierungen
hergestellt. Die Formulierungen enthalten gegebenenfalls inaktive
Bestandteile, wie zum Beispiel mikrokristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose,
Dextrose und dergleichen. Salzsäure
kann zum Einstellen des pH-Werts zugegeben werden. Die Nasensprayformulierungen
können über eine
Nasenspraydosierpumpe, die typischerweise etwa 50–100 μl Formulierung
pro Betätigung
abgibt, abgegeben werden. Eine typische Verabreichungsfolge ist
2–4 Sprühungen alle
4–12 Stunden.
-
Beispiel 6
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Radioliganden-Eindungs-Studien
-
Dieses
Beispiel erläutert
in vitro Radioliganden-Bindungs-Studien
der Verbindung der Formel I.
-
Die
Bindungsaktivität
von Verbindungen dieser Erfindung in vitro wurde wie nachstehend
bestimmt. Zweifache Bestimmungen von Ligandenaffinität erfolgten
durch Konkurrieren des Bindens von [3H]LSD
in Zellmembranen, abgeleitet von HEK293-Zellen, die rekombinanten
Human-5-HT6-Rezeptor stabil exprimieren.
-
Alle
Bestimmungen wurden in Assaypuffer, enthaltend 50 mM Tris-HCl, 10
mM MgSO4, 0,5 mM EDTA, 1 mM Ascorbinsäure, pH
7,4, bei 37°C,
in einem 250 Mikroliter Reaktionsvolumen ausgeführt. Assayröhrchen, enthaltend [3H]LSD (5 nM), konkurrierenden Liganden,
und Membran wurden in einem schüttelnden
Wasserbad für
60 Minuten bei 37°C
inkubiert, auf Packard GF-B Platten (vorgesogen mit 0,3% PEI), unter
Verwendung eines Packard 96-Vertiefungs-Zellernters,
filtriert und 3-mal in eiskalter 50 mM Tris-HCl gewaschen. Gebundenes
[3H]LSD wurde als radioaktive Zählungen
pro Minute unter Anwendung von Packard TopCount bestimmt.
-
Die
Verdrängung
von [
3H]LSD aus den Bindungsstellen wurde
durch Anpassen der Konzentrations-Eindungs-Daten an eine 4 Parameter
logistische Gleichung quantifiziert:
worin
Hill der Hill-Anstieg ist, [Ligand] ist die Konzentration des konkurrierenden
Radioliganden und IC
50 ist die Konzentration
des Radioliganden, was das halb-maximale spezifische Binden von
Radioligand erzeugt. Das spezifische Bindungsfenster ist der Unterschied
zwischen den Bmax- und den Basal-Parametern.
-
Unter
Verwendung der Verfahren von diesem Beispiel, wurden Verbindungen
der Formel I getestet und als selektive 5-HT6-Antagonisten gefunden. Repräsentative
Affinitätswerte
für die
Verbindungen der Erfindung werden in Tabelle 2 gezeigt. TABELLE 2
Verbindung | pKi |
4-(2-Fluor-benzyl)-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on | 9,04 |
4-
2-Fluor-benzyl)-6-fluor-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on | 9,17 |
4-Benzyl-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on | 9,13 |
(S)-4-Benzyl-2-methyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on | 9,12 |
4-(3-Chlor-benzyl)-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on | 9,12 |
-
Beispiel 7
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Gedächtnisverstärkung
-
Die
Gedächtnis-verstärkenden
Eigenschaften der Verbindungen der Erfindung können in einem Modell von Tiergedächtnis vorliegen:
Das Gegenstands-Erkennungs-Aufgabenmodell. 4 Monate alte männliche Wistar-Ratten
(Charles River, Niederlande) werden verwendet. Die Verbindungen
wurden täglich
hergestellt und in physiologischer Kochsalz-Lösung gelöst und bei drei Dosen getestet.
Die Verabreichung wurde immer i. p. (Injektionsvolu men 1 ml/kg)
60 Minuten vor T1, gegeben. Scopolaminhydrobromid wurde 30 Minuten
nach der Injektion der Verbindung injiziert. Zwei gleiche Testgruppen
wurden für
24 Ratten hergestellt und wurden durch zwei Experimente getestet.
Die Testreihenfolge der Dosen wurde statistisch bestimmt. Die Experimente wurden
unter Verwendung eines Doppelblindprotokolls ausgeführt. Alle
Ratten wurden einmal mit jeder Dosisbedingung behandelt. Der Gegenstands-Erkennungs-Test
wurde wie von Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial
test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral
data. Behau. Brain Res. 31, 47–59,
beschrieben, ausgeführt.
-
Obwohl
die vorliegende Erfindung mit Bezug auf die speziellen Ausführungsformen
davon beschrieben wurde, sollte es für den Fachmann selbstverständlich sein,
dass verschiedene Veränderungen
ausgeführt werden
können,
und Äquivalente,
ohne vom eigentlichen Gedanken und Umfang der Erfindung abzuweichen, ausgetauscht
werden können.
Zusätzlich
können
viele Modifizierungen ausgeführt
werden, um an die jeweilige Situation, an das Material, die Zusammensetzung
des Stoffs, Verfahren, Verfahrensschritt oder -schritte des Gedankens
und Umfangs der vorliegenden Erfindung anzupassen. Es ist beabsichtigt,
dass alle solche Modifizierungen innerhalb des Umfangs der dazu
beigefügten
Ansprüche
liegen.