JPH08509972A

JPH08509972A - ピリミジン誘導体

Info

Publication number: JPH08509972A
Application number: JP6525138A
Authority: JP
Inventors: カーリング，ウイリアム・ロバート; コリンズ，イアン・ジエイムズ; リーソン，ポール・デビツド; ロウリー，マイケル
Original assignee: メルクシヤープエンドドームリミテツド
Priority date: 1993-05-10
Filing date: 1994-05-09
Publication date: 1996-10-22
Also published as: AU6684694A; GB9309573D0; CA2161702A1; EP0698020A1; US5763448A; AU680904B2; WO1994026733A1

Abstract

(57)【要約】或る種の置換ピリミジン誘導体は身体内でドーパミン受容体サブタイプへのリガンドとなり、従ってドーパミン系の障害、特に精神***病の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】ピリミジン誘導体本発明は、特定種類の六員複素芳香族化合物に係わる。本発明は特に、身体内でドーパミン受容体サブタイプへのリガンドとなり、従って精神***病、鬱病、悪心、パーキンソン病、慣用の神経弛緩薬での治療に関連する遅発性ジスキネジア及び錐体外路性副作用、神経弛緩性悪性症候群、並びに高プロラクチン血症及び無月経などの視床下部−下垂体機能の障害を含めたドーパミン系の障害の治療及び／または予防に有用である置換ピリミジン誘導体に係わる。上部胃腸管の運動性はドーパミン系の制御下に有ると考えられる。即ち、本発明による化合物は胃腸管障害の予防及び／または治療、並びに胃内容排出の助長に有用であり得る。コカイン及びアンフェタミンなどの依存症誘発物質はドーパミン系と相互作用することが判明している。従って、本発明による化合物を含めた、上記作用を打ち消し得る化合物は依存症誘発物質への依存の予防または軽減に有効であり得る。ドーパミンは末梢血管拡張薬であることが知られており、例えば腎臓の血管床に拡張作用を及ぼすことが判明している。このことは、本発明の化合物が血管血流の制御に有益であり得ることを意味する。ラットの心臓及び大型脈管にドーパミン受容体ｍＲＮＡが局在することが指摘されている。このことは、ドーパミン受容体リガンドが心筋及び平滑筋の収縮性に影響を及ぼすことによってか、または血管作用物質の分泌を調節することによって心血管機能の制御に果たす役割を示唆している。従って、本発明による化合物は高血圧及び鬱血性心不全などの状態の予防及び／または治療に役立ち得る。分子生物学的技術によって、ドーパミン受容体には幾つかのサブタイプが存在することが明らかとなった。ドーパミンＤ₁受容体サブタイプは少なくとも２種の個別形態で生じることが判明している。２種の形態のＤ₂受容体サブタイプ、及び少なくとも１種の形態のＤ₃受容体サブタイプも発見されている。最近、Ｄ₄ 受容体サブタイプ（ＶａｎＴｏｌ等，Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）３５０，ｐ．６１０，１９９１）及びＤ₅受容体サブタイプ（Ｓｕｎａｈａｒａ等，Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）３５０，ｐ．６１４，１９９１）についての記事が現われた。従って、身体内でドーパミン受容体サブタイプへのリガンドとなる本発明による化合物はドーパミン系の障害の治療及び／または予防に有用である。従って本発明は、式Ｉ〔式中Ｑは置換された五員または六員複素脂肪族単環であり、この環は唯一のヘテロ原子として１個の窒素原子を有し、かつ炭素原子を介してピリミジン環に結合し、Ｒ¹は水素、ハロゲン、Ｃ_1〜6アルキル、ヒドロキシまたはＣ_1〜6アルコキシであり、Ｒ²は水素、ハロゲン、Ｃ_1〜6アルキル、−ＯＲ^aまたは−ＮＲ^aＲ^bであり、Ａは式（ｉ）、（ii）または（iii）の基であり、前記式中Ｚは酸素、硫黄またはＮＨであり、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は互いに独立に水素、炭化水素、複素環基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲ^a、−ＳＲ^a、−ＳＯＲ^a、−ＳＯ₂Ｒ^a、 −ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^aＣＯＲ^b、−ＮＲ^aＣＯ₂Ｒ^b、−ＣＯＲ^a 、−ＣＯ₂Ｒ^aまたは−ＣＯＮＲ^aＲ^bであり、Ｒ^a及びＲ^bは互いに独立に水素、炭化水素または複素環基である〕の化合物またはその塩もしくはそのプロドラッグを提供する。上記式Ｉの化合物の複素脂肪族単環Ｑは、炭素を介して結合する置換ピロリジニルまたはピペリジニル部分である。適当な環の例には式Ｑａ〜Ｑｅ〔式中Ｒ⁶及びＲ⁷の一方は炭化水素または複素環基であり、他方は水素、炭化水素または複素環基である〕の部分が含まれる。式Ｉの置換基Ｑによって表わされる複素脂肪族単環の特定例に、上記構造Ｑａの環が有る。医薬用として、式Ｉの化合物の塩は医薬に許容可能な塩である。しかし、本発明による化合物またはその医薬に許容可能な塩の製造には医薬に許容可能でない塩が有用な場合も有る。本発明の化合物の、医薬に許容可能である適当な塩には、例えば本発明による化合物の溶液を塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、琥珀酸、酢酸、安息香酸、蓚酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸といった医薬に許容可能な酸の溶液と混合することによって製造し得る酸付加塩が含まれる。そのうえ、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、当該化合物の医薬に許容可能である適当な塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩；及び適当な有機配位子を用いて製造する塩、例えば第四級アンモニウム塩が含まれ得る。本明細書中に用いた“炭化水素”という語は、１８個以下、好ましくは１５個以下、更に好ましくは１２個以下の炭素原子を有する直鎖基、分枝鎖基及び環式基を包含する。適当な炭化水素基には、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_2〜6アルケニル、Ｃ_2〜6 アルキニル、Ｃ_3〜7シクロアルキル、Ｃ_3〜7シクロアルキル（Ｃ_1〜6）アルキル、アリール及びアリール（Ｃ_1〜6）アルキルが含まれる。本明細書中に用いた“複素環基”という語は、１８個以下の炭素原子と、好ましくは酸素、窒素及び硫黄の中から選択された少なくとも１個のヘテロ原子とを有する環基を包含する。上記複素環基の炭素原子は好ましくは１５個以下、更に好ましくは１２個以下であり、また該環基は好ましくは炭素を介して結合する。適当な複素環基の例には、Ｃ_3〜7ヘテロシクロアルキル、Ｃ_3〜7ヘテロシクロアルキル（Ｃ_1〜6）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ_1〜6）アルキル基が含まれる。適当なアルキル基には、１〜６個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖アルキル基が含まれる。典型例にはメチル及びエチル基、並びに直鎖または分枝鎖プロピル及びブチル基などが有る。アルキル基の特定例として、メチル、エチル、ｎ− プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルが挙げられる。適当なアルケニル基には、２〜６個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖アルケニル基が含まれる。典型例はビニル及びアリル基などである。適当なアルキニル基には、２〜６個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖アルキニル基が含まれる。典型例はエチニル及びプロパルギル基などである。適当なシクロアルキル基には３〜７個の炭素原子を有する基が含まれる。シクロアルキル基の特定例として、シクロプロピル及びシクロヘキシルが挙げられる。アリール基の特定例にはフェニル及びナフチルが含まれる。アリール（Ｃ_1〜6）アルキル基の特定例には、ベンジル、ナフチルメチル、フェネチル及びフェニルプロピルが含まれる。適当なヘテロシクロアルキル基には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル及びモルホリニル基が含まれる。適当なヘテロアリール基には、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリル基が含まれる。ヘテロアリール（Ｃ_1〜6）アルキル基の特定例にはピリジルメチル及びピラジニルメチルが含まれる。炭化水素及び複素環基は場合によってはそれ自体が、Ｃ_1〜6アルキル、アダマンチル、フェニル、ハロゲン、Ｃ_1〜6ハロアルキル、Ｃ_1〜6アミノアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_1〜6アルコキシ、アリールオキシ、ケト、Ｃ_1〜3 アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ_2〜6アルコキシカルボニル、Ｃ_2〜6アルコキシカルボニル（Ｃ_1〜6）アルキル、Ｃ_2〜6アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、Ｃ_2〜6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1〜6アルキルチオ、Ｃ_1〜6アルキルスルフィニル、Ｃ_1〜6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、−ＮＲ^VＲ^W、−ＮＲ^VＣＯＲ^W、−ＮＲ^VＣＯ₂Ｒ^W、 −ＮＲ^VＳＯ₂Ｒ^W、−ＣＨ₂ＮＲ^VＳＯ₂Ｒ^W、−ＮＨＣＯＮＲ^VＲ^W、−ＣＯＮＲ^VＲ^W 、−ＳＯ₂ＮＲ^VＲ^W及び−ＣＨ₂ＳＯ₂ＮＲ^VＲ^W〔式中Ｒ^V及びＲ^Wは互いに独立に水素、Ｃ_1〜6アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ_1〜6）アルキルである〕の中から選択された１個以上の基によって置換され得る。本明細書中に用いた“ハロゲン”という語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素、特に塩素を包含する。本発明はその範囲内に、上記式Ｉの化合物のプロドラッグを含む。このプロドラッグは通常、必要な式Ｉの化合物へとｉｎｖｉｖｏで容易に変換可能な式Ｉの化合物の機能的誘導体である。適当なプロドラッグ誘導体を選択及び製造する通常の操作は、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編“ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ，”Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に説明されている。本発明による化合物は、少なくとも１個の不斉中心を有する場合はそれによって鏡像異性体として存在し得る。２個以上の不斉中心を有する本発明による化合物は、加えてジアステレオ異性体としても存在し得る。それらの異性体とその混合物とは総て本発明の範囲内に含まれると理解されるべきである。好ましくは、置換基Ｒ¹は水素またはＣ_1〜6アルキル、特に水素またはメチルである。置換基Ｒ²に適する有用例には、水素、ハロゲン、Ｃ_1〜6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1〜6アルコキシ、アミノ、Ｃ_1〜6アルキルアミノ及びジ（Ｃ_1〜6）アルキルアミノが含まれる。Ｒ²として有用な基の特定例にはクロロ及びアミノなどが有る。好ましくは、Ｚは硫黄である。置換基Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵に適する有用例には、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ_1〜6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1〜6）アルキルアミノ、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルコキシ、アリール（Ｃ_1〜6）アルコキシ及びＣ_2〜6アルキルカルボニルが含まれる。特定例には水素、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ及びクロロなどが有る。好ましくは、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵ のうちの少なくとも一つは水素以外である。置換基Ｒ⁶及びＲ⁷に適する有用例にはＣ_2〜6アルケニル、Ｃ_3〜7シクロアルキル（Ｃ_1〜6）アルキル及びアリール（Ｃ_1〜6）アルキルが含まれ、これらの基はいずれも任意に置換され得る。加えて、Ｒ⁶及びＲ⁷はその一方または両方が水素であり得る。基Ｒ⁶及び／またはＲ⁷上の適当な置換基の例にはＣ_1〜6アルキル、ハロゲン、Ｃ_1〜6アルコキシ、ニトロ及びシアノが含まれる。Ｒ⁶及びＲ⁷として有用な基の特定例には、Ｒ⁶及びＲ⁷の少なくとも一方が水素以外であることを条件に水素、アリル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、メチル−ベンジル、クロロベンジル、ジクロロベンジル、メトキシ−ベンジル、ニトロ−ベンジル、シアノ−ベンジル、ナフチルメチル、フェネチル及びフェニルプロピルが含まれる。Ｒ⁶及びＲ⁷の一方が水素で、他方が水素以外であれば適当である。好ましくはＲ⁷が水素であり、Ｒ⁶が水素以外である。本発明による化合物で或る特定の亜群を構成するものが、式IIＡ〔式中Ｒ¹¹は水素またはＣ_1〜6アルキルであり、Ｒ¹²は水素、ハロゲン、Ｃ_1〜6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1〜6アルコキシ、アミノ、Ｃ_1〜6アルキルアミノまたはジ（Ｃ_1〜6）アルキルアミノであり、Ｒ¹³は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ_1〜6 アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1〜6）アルキルアミノ、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルコキシ、アリール（Ｃ_1〜6）アルコキシまたはＣ_2〜6アルキルカルボニルであり、Ｒ¹⁶はＣ_2〜6アルケニル、Ｃ_3〜7シクロアルキル（Ｃ_1〜6）アルキルまたはアリール（Ｃ_1〜6）アルキルで、これらの基はいずれも任意に置換され得る〕の化合物とその塩及びプロドラッグによって代表される。基Ｒ¹⁶上の適当な置換基の例には、１個以上のＣ_1〜6アルキル、ハロゲン、Ｃ_1〜6 アルコキシ、ニトロ及びシアノが含まれる。上記式IIＡのＲ¹⁶として有用な基の特定例には、アリル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、メチル−ベンジル、クロロベンジル、ジクロロベンジル、メトキシ−ベンジル、ニトロ−ベンジル、シアノ−ベンジル、ナフチルメチル、フェネチル及びフェニルプロピルが含まれる。好ましくは、Ｒ¹¹は水素またはメチルである。Ｒ¹²に適する有用例には水素、ハロゲン、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルコキシ及びアミノ、特にクロロまたはアミノが含まれる。Ｒ¹³として有用な基の特定例には水素、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル及びメトキシが含まれる。本発明による化合物で別の亜群を構成するものを、式IIＢ〔式中Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³及びＲ¹⁶は先に式IIＡに関して規定したとおりである〕の化合物とその塩及びプロドラッグが代表する。本発明の範囲内に有る特定の化合物として、２−アミノ−４−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−６−（４−クロロフェニル）ピリミジン、２−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４−［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］ピリミジン、２−アミノ−５−メチル−６−フェニル−４−［１−（２−フェニルエチル）− ４−ピペリジニル］ピリミジン、２−クロロ−５−メチル−６−フェニル−４−［１−（２−フェニルエチル）− ４−ピペリジニル］ピリミジン、及び２−アミノ−４−［１−（３−シアノベンジル）−４−ピペリジニル］−５−メチル−６−フェニルピリミジンなどとその塩及びプロドラッグが挙げられる。本発明は、１種以上の本発明の化合物を医薬に許容可能なキャリヤと共に含有する医薬組成物も提供する。この組成物は好ましくは、経口、非経口、鼻腔内、舌下もしくは直腸内投与、または吸入もしくは通気による投与のための錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、非経口投与用滅菌溶液剤もしくは懸濁液剤、計量式エアゾル剤型もしくは液剤型噴霧剤、滴剤、アンプル剤、自動注射装置または坐剤などの単位投与形態とする。あるいは他の場合には、上記組成物を毎週１回または毎月１回の投与に適した形態で提供することも可能であり、例えば活性化合物のデカン酸塩などの不溶性塩を筋肉内注射用のデポ剤の調製に適応させ得る。錠剤などの固体組成物の調製では、主要活性成分を医薬用キャリヤ、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはゴム質といった通常の錠剤形成成分及び他の医薬用稀釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物またはその医薬に許容可能な塩の均質混合物を含む固体の予備配合組成物を調製する。この予備配合組成物を均質であると言う時、それは活性成分が組成物全体にわたって均一に分散し、その結果組成物を、等しく有効な錠剤、丸剤及びカプセル剤などの単位投与形態に分割することが容易に可能であるという意味である。次に、この固体予備配合組成物を、本発明の活性成分を０．１〜約５００ｍｇ含有する上記のような単位投与形態に分割する。新規な組成物の錠剤または丸剤は被覆または配合によって、作用の持続という利点をもたらす投与形態とすることができる。例えば、錠剤または丸剤には内側投与成分と、この成分を覆う外被の形態の外側投与成分とを保有させ得る。前記２種の成分は腸溶層で分離し得、この層は胃での崩壊に抵抗するべく機能して、内側成分がそのまま通過して十二指腸内に達するか、または遅れて放出されることを可能にする。このような腸溶層もしくはコーティングの形成には、幾つかのポリマー酸、及びポリマー酸とシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースなどの物質との混合物を含めた様々な物質を用い得る。本発明の新規組成物を含有し得る経口投与、または注射による投与用の液剤形態には、水溶液剤、好ましくは矯正シロップ剤、水性または油性懸濁液剤、及び綿実油、胡麻油、やし油または落花生油といった食用油を用いた着香乳濁液剤、並びにエリキシル剤、及び類似の医薬用賦形剤を用いた液剤が含まれる。水性懸濁液剤に適した分散剤もしくは懸濁化剤には、トラガント、アラビアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンといった合成及び天然ゴム質が含まれる。精神***病の治療において適当な投与レベルは１日当たり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは１日当たり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、特に１日当たり約０．０５〜５ｍｇ／ｋｇである。化合物は、毎日１〜４回の投与を行なう方式で投与し得る。本発明による化合物は、式III 〔式中Ｑ、Ｒ¹及びＡは先に規定したとおりである〕の化合物を式IV 〔式中Ｒ²⁰は先に規定した基Ｒ²に対応するか、または基Ｒ²の前駆体基である〕の化合物またはその塩、例えば塩酸塩と塩基の存在下に反応させ、その後必要であれば前駆体基Ｒ²⁰を所望の基Ｒ²に変換することを含む方法によって製造し得る。化合物IIIとIVとの反応は好ましくは、反応物を適当な溶媒中で、典型的には還流温度で加熱することにより生起させる。用いる塩基はＣ_1〜4アルコキシド塩が適当であり、この塩基を用いる場合、溶媒としての対応するＣ_1〜4アルカノール中で反応を生起させると都合が好い。典型的には反応は、溶媒としてイソプロパノールを用いて約２当量のナトリウムイソプロポキシドの存在下に生起させ得る。式Ｉの最終生成物のＲ²が化合物IIIとIVとの反応の条件下でそのまま保持され得る基、例えばＣ_1〜6アルキルまたはアミノである場合は、式IVの中間体の置換基Ｒ²⁰は所望の基Ｒ²に対応することが適当である。他方、式Ｉの最終生成物の基Ｒ²がハロゲンなどの、より高反応性の基である場合は、化合物IVの置換基Ｒ²⁰が所望の基Ｒ²の適当な前駆体であれば有利である。一例を示すと、Ｒ²がクロロである式Ｉの生成物は、化合物I IIをＲ²⁰がアミノである式IVの化合物と反応させ、それによって得られた、Ｒ² がアミノである式Ｉの化合物を典型的には温度０℃前後のジクロロメタン中で三塩化アンチモン及び亜硝酸ｔ−ブチルで後処理することにより都合好く得られる。上記式IIIの化合物は、式Ｖ〔式中Ｑ¹は先に規定した部分Ｑに対応するか、または窒素原子において保護されたＱの前駆体である〕のカルボン酸またはその活性化誘導体を２当量の式VI 〔式中Ｒ¹及びＡは先に規定したとおりであり、Ｍはエノレートアニオンに対して適当な対イオンを提供し得る金属である〕の金属エノレートと反応させ、その後必要であれば部分Ｑ¹からＮ保護基を除去し、更にその後必要であれば、前記のように脱保護した窒素原子に適当な置換基を標準的な手段で結合させ、それによって所望の部分Ｑを有する生成物を得ることにより製造し得る。例えば、化合物Ｖの置換基Ｑ¹は先に規定した式Ｑａ〜Ｑｅを有する部分であり得、その際Ｒ⁷は水素であり、Ｒ⁶はＮ保護基である。化合物ＶとVIとの反応が完了したら、Ｎ保護基を除去した後所望の基Ｒ⁶を通常の方法で結合させなければならない。金属Ｍはアルカリ金属、特にリチウムであることが適当である。カルボン酸Ｖの活性化誘導体としては、カルボン酸Ｖと１，１′−カルボニルジイミダゾールとを好ましくはテトラヒドロフラン中で反応させることにより製造した化合物が適当である。置換基Ｑ¹が窒素原子において保護された部分Ｑの前駆体である場合、適当なＮ保護基はｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などのアルコキシカルボニル部分であり、このＮ保護基は必要に応じて後から、酸性条件下での処理、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸中での攪拌により都合好く除去可能である。化合物Ｖまたはその活性化誘導体と化合物VIとの反応は、−７８℃から始めて室温まで加温しながらテトラヒドロフランなどの溶媒中で生起させることが適当である。式VIの金属エノレートは、式VII 〔式中Ｒ¹及びＡは先に規定したとおりである〕の対応するカルボニル化合物を好ましくは−７８℃のテトラヒドロフラン中でリチウムジイソプロピルアミドなどの非求核性塩基と反応させることにより製造するのが理想である。式IV、Ｖ及びVIIの出発物質は、市販されていない時は当業者に良く知られた標準的な方法で製造することが可能である。上述の方法のうちのいずれかから最初に得られる式Ｉの化合物はいずれも、当業者に公知の技術を用いて後処理することにより、別の所望の式Ｉの化合物へと適宜変換できると理解される。例えば先に指摘したように、典型的には温度０℃ 前後のジクロロメタン中で三塩化アンチモン及び亜硝酸ｔ−ブチルで処理することにより、Ｒ²がアミノである最初に得られた式Ｉの化合物をＲ²がクロロである式Ｉの化合物に変換し得る。本発明による化合物を製造する上述の方法が立体異性体の混合物をもたらす場合、それらの異性体は分取クロマトグラフィーなどの通常の技術で分離することができる。化合物はラセミ体の形態に製造し得、または個々の鏡像異性体をエナンチオ特異的合成によってか、もしくは分割によって製造し得る。化合物をその構成要素の鏡像異性体に分割することは、例えば分取ＨＰＬＣなどの標準的な技術によって、または（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸などの光学活性酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成と、その後の分別結晶化及び遊離塩基への再生とによって行ない得る。化合物の分割はジアステレオマーエステルまたはアミドの形成と、その後のキラル補助物質のクロマトグラフィーによる分離除去とによっても可能である。上述の合成順序のうちのいずれを行なう際にも、任意の関連分子上の感受性もしくは反応性基を保護することが必要な、及び／または望ましい場合がある。この保護は、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，“ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ”ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，１９７３並びにＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，”ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されているような通常の保護基を用いて行ない得る。保護基は後の都合の好い段階に、当業者に公知の方法を用いて除去可能である。以下の実施例により、本発明による化合物の製造を詳述する。本発明において有用な化合物は、クローン細胞系で発現されたヒトドーパミンＤ₄受容体サブタイプへの［³Ｈ］−スピペロン結合を強力に抑制する。［³Ｈ］−スピペロン結合試験ヒトドーパミンＤ₄受容体サブタイプを発現させるクローン細胞系をＰＢＳ中に収穫し、次いで氷上で２０分間、５ｍＭのＭｇＳＯ₄を含有するｐＨ７．４の１０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液に溶解させた。膜を４℃において５０，０００× ｇで１５分間遠心し、得られたペレットをアッセイ緩衝液（５ｍＭのＥＤＴＡ、１．５ｍＭのＣａＣｌ₂、５ｍＭのＭｇＣｌ₂、５ｍＭのＫＣｌ、１２０ｍＭのＮａＣｌ及び０．１％のアスコルビン酸を含有するｐＨ７．４の５０ｍＭトリス− ＨＣｌ）中に湿潤重量２０ｍｇ／ｍｌで再懸濁させた。０．０５〜２ｎＭ［³ Ｈ］−スピペロン、もしくは０．２ｎＭの排除試験化合物の存在下に室温（２２ ℃）で６０分間インキュベーションを行ない、このインキュベーションは、０．５ｍｌとした最終アッセイ量中に２０〜１００μｇ存在させたタンパク質の添加によって開始した。０．３％ＰＥＩに予め浸漬し、かつ１０ｍｌのｐＨ７．４の氷冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌで洗浄したＧＦ／Ｂフィルターでの急速濾過によってインキュベーションを終了した。特異的結合を１０μＭアポモルフィンによって測定し、放射能をＬＫＢβカウンターでの計数によって測定した。非線形最小２乗回帰解析によって結合パラメーターを決定し、このパラメーターから抑制定数Ｋ_iを各試験化合物に関して算出できた。本明細書中に示した実施例の化合物を上述のアッセイで試験したところ、いずれの化合物においても、［³Ｈ］−スピペロンのヒトドーパミンＤ₄受容体サブタイプからの排除に関する値であるＫ_iが１．５μＭを下回ることが判明した。実施例１ａ）４−［１−（１，３−ジオキソ−３−フェニル−２−メチルプロピル）］ピペリジン塩酸塩ジイソプロピルアミン（２８ｃｍ³）を無水テトラヒドロフラン（３００ｃｍ³ ）に溶解させた溶液を攪拌し、これにｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ；１２５ｃｍ³）を、アルゴン雰囲気下に１０℃において添加した。得られたリチウムジイソプロピルアミド溶液を−７８℃に冷却し、これにプロピオフェノン（２６ｃｍ³）を滴下し加えた。溶液を−７８℃において１時間攪拌した。一方、１−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸（２３．０ｇ）を無水テトラヒドロフラン（２００ｃｍ³）に溶解させた溶液を攪拌し、これに１，１−カルボニルジイミダゾール（１７．０ｇ）を、０℃において徐々に添加した。固体が溶解して淡黄色の溶液をもたらす際に穏やかな泡立ちが観察された。溶液を、−７８ ℃に冷却したエノレート溶液へとカニューレを介して移した。得られた粘稠な白色の懸濁液を−７８℃において４５分間攪拌し、その後室温に加温した。懸濁液を塩化アンモニウムの飽和水溶液（５００ｃｍ³）中へ注ぎ、混合物を酢酸エチル（２×２００ｃｍ³）で抽出した。一つに合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過し、かつ濃縮して黄色の油を得た。この油を酢酸エチル（１００ｃｍ³ ）に再溶解させ、これに塩化水素の氷冷飽和酢酸エチル溶液（２００ｃｍ³）を添加した。得られた懸濁液を２４時間４℃に冷却した。溶媒量を蒸発によって１００ｃｍ³に減少させ、白色の固体を生成させた。固体を回収し、かつ真空下に室温で乾燥させて標記化合物を得た（２１．０ｇ；７５％）。 δ_H（３６０ＭＨｚ；ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ７，ＣＨ ₃）、１．５３〜１．６３（２Ｈ，ｍ，２×ＮＣＨ₂ＣＨ _AＨ_B）、１．９０〜２．０５（２Ｈ，ｍ，２×ＮＣＨ₂ＣＨ _AＨ _B）、２．８２〜２．９４（３Ｈ，ｍ，２×ＮＣＨ _AＨ_B及びＮＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ）、３．０２〜３．０８（２Ｈ，ｍ，２×ＮＣＨ _AＨ _B ）、５．１３［１Ｈ，ｑ，Ｊ７，ＣＯＣＨ（ＣＨ₃）ＣＯ］、７．５８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．５及び７．５，２×ＡｒＨ，カルボニルにメタ）、７．６８（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ，カルボニルにパラ）、８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．５，２× ＡｒＨ，カルボニルにオルト）、９．１１及び９．３４（１Ｈ及び１Ｈ，２×ｂｓ，＋ＮＨ ₂）；ｍ／ｚ（ＣＩ⁺；ＮＨ₃）２４６（Ｍ⁺＋Ｈ；１００％）。ｂ）１−（２−フェニルエチル）−４−［１−（１，３−ジオキソ−３−フェニル−２−メチルプロピル）］ピペリジン塩酸塩４−［１−（１，３−ジオキソ−３−フェニル−２−メチルプロピル）］ピペリジン塩酸塩（１０．０ｇ）を炭酸カリウム水溶液（１Ｍ；５０ｃｍ³）とジクロロメタン（２×１００ｃｍ³）とに分配した。有機抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過し、かつ濃縮して遊離塩基を黄色の油として得た。この油を無水ジメチルホルムアミド（２００ｃｍ³）に再溶解させ、これに１−（２−ブロモエチル）ベンゼン（５．３ｃｍ³）及びトリエチルアミン（５．２ｃｍ³）を添加した。溶液をアルゴン雰囲気下に５０℃で１８時間加熱した。溶液を室温に冷却し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５００ｃｍ³）中へ注ぎ、その後ジエチルエーテル（２×２００ｃｍ³）で抽出した。一つに合わせた有機抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、かつ濃縮した。得られた黄色の油を酢酸エチル（５０ｃｍ³）に再溶解させ、これに塩化水素の飽和酢酸エチル溶液（１５０ｃｍ³）を添加した。溶媒を蒸発によって除去し、残留物をジエチルエーテルで粉砕して標記化合物を白色の固体として得た（９．９５ｇ；７２％）。 δ_H（３６０ＭＨｚ；ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ７，ＣＨ ₃）、１．８０〜２．１０（４Ｈ，ｍ，２×ＮＣＨ₂ＣＨ ₂）、２．８４〜３．２９（７Ｈ，ｍ，２×ＮＣＨ _AＨ_B、ＮＣＨ ₂ＣＨ ₂Ｐｈ及びＮＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ）、３．５５〜３．５８（２Ｈ，ｍ，２×ＮＣＨ _AＨ _B）、５．１７［１Ｈ，ｑ，Ｊ７，ＣＯＣＨ（ＣＨ₃）ＣＯ］、７．２１〜７．３５（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ）、７．５８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．５及び７．５，２×ＡｒＨ，カルボニルにメタ）、７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．５，ＡｒＨ，カルボニルにパラ）及び８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．５，２×ＡｒＨ，カルボニルにオルト）；ｍ／ｚ（ＣＩ⁺；ＮＨ₃）３５０（Ｍ⁺ ＋Ｈ；１００％）。ｃ）２−アミノ−４−［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］− ６−フェニル−５−メチルピリミジンナトリウム（０．１８ｇ）と無水プロパン−２−オール（１５ｃｍ³）との混合物をアルゴン雰囲気下に、ナトリウムが溶解するまで還流温度で加熱した。溶液を冷却し、塩酸グアニジン（０．７４ｇ）を添加した。懸濁液を還流温度で１時間加熱し、その後室温に冷却した。一方、１−（２−フェニルエチル）−４− ［１−（１，３−ジオキソ−３−フェニル−２−メチルプロピル）］ピペリジン塩酸塩（３．００ｇ）を炭酸カリウム水溶液（１Ｍ；５０ｃｍ³）とジクロロメタン（２×５０ｃｍ³）とに分配した。一つに合わせた有機抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、かつ濃縮して遊離塩基を黄色の油として得た。この油を無水プロパン−２−オール（５ｃｍ³）に再溶解させ、溶液を先に製造した上記懸濁液に添加した。混合物をアルゴン下に還流温度で１．５時間加熱し、その後水（２０ｃｍ³）で稀釈し、０℃に冷却した。得られた白色の固体を回収した。この物質をエタノール−水から再結晶させて、標記化合物をｍ．ｐ．１９９〜２００℃の白色の結晶として得た（０．９０ｇ；３１％）。実測値：Ｃ７７．７２；Ｈ７．４８；Ｎ１４．８６。Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₄はＣ７７．３８；Ｈ７．５８；Ｎ１５．０４％を要する。 δ_H（３６０ＭＨｚ；ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．６５（２Ｈ，見かけｄ，Ｊ１２，２ ×ＮＣＨ₂ＣＨ _AＨ_B）、１．８４（２Ｈ，見かけｑ，Ｊ１２，２×ＮＣＨ₂ＣＨ_A Ｈ _B ）、２．０２〜２．０８（５Ｈ，ｍ，２×ＮＣＨ _AＨ_B及びＣＨ ₃）、２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ８，ＮＣＨ₂ＣＨ ₂Ｐｈ）、２．７４〜２．７８（３Ｈ，ｍ，ＮＣＨ ₂ ＣＨ₂Ｐｈ及びＮＣＨ₂ＮＣＨ _AＨ _B）、６．２３（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ ₂）、７．１６〜７．３０（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ）及び７．４１〜７．４４（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ）；ｍ／ｚ（ＣＩ⁺；ＮＨ₃）３７３（Ｍ⁺＋Ｈ；１００％）。実施例２２−クロロ−４−［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］−６−フェニル−５−メチルピリミジン塩化アンチモン（III）（０．６１ｇ）を無水ジクロロメタン（２ｃｍ³）に溶解させた溶液をアルゴン下に０℃において、２−アミノ−４−［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］−６−フェニル−５−メチルピリミジン（０．５ｇ）を無水ジクロロメタン（１３ｃｍ³）に溶解させた溶液に添加した。得られた白色の懸濁液を激しく攪拌しながらこの懸濁液にｔ−ブチルニトリル（９０％；０．７５ｃｍ³）を滴下し加えた。混合物を０℃で３．５時間攪拌し、その後炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２５ｃｍ³）中へ注いだ。混合物をジクロロメタン（２５ｃｍ³）で稀釈し、濾過した。濾液を分離し、水性層を１０％メタノール−ジクロロメタン（２×２５ｃｍ³）で抽出した。一つに合わせた有機抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過し、かつ濃縮して粗生成物の２−クロロピリミジンを黄色の固体として得た（０．４０ｇ；７５％）。この粗生成物の試料（０．１０ｇ）をエタノール −水から再結晶させて、標記化合物をｍ．ｐ．１７０〜１７１℃の白色の粉末として得た（０．０３ｇ）。実測値：Ｃ７３．６５；Ｈ６．６７；Ｎ１０．４０。Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｎ₃Ｃｌ・０．０５（ＣＨ₃ＣＨ₂ＯＨ）はＣ７３．４２；Ｈ６．７２；Ｎ１０．６６％を要する。 δ_H（３６０ＭＨｚ；ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．７７〜１．８６（４Ｈ，ｍ，２× ＮＣＨ₂ＣＨ ₂）、２．０１（２Ｈ，見かけｔｄ，Ｊ１１及び４，２×ＮＣＨ _AＨ_B ）、２．２９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ ₃）、２．５５（２Ｈ，ｔＪ８，ＮＣＨ₂ＣＨ ₂Ｐｈ）、２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ８，ＮＣＨ ₂ＣＨ₂Ｐｈ）、２．９６〜３．０２（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ）、３．０７（２Ｈ，見かけｄ，Ｊ１１，２×ＮＣＨ _AＨ _B）、７．１６〜７．３１（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ）及び７．５１〜７．５８（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ）；ｍ／ｚ（ＣＩ⁺；ＮＨ₃）３９２（Ｍ⁺＋Ｈ；１００％）。実施例３２−アミノ−４−［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］−６−（４−クロロフェニル）−５−メチルピリミジンｍ．ｐ．１７９〜１８０℃の白色の顆粒（ＤＭＦ−水から結晶化）。実測値：Ｃ７０．６２；Ｈ６．６１；Ｎ１３．５８。Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｎ₄ＣｌはＣ７０．８３；Ｈ６．６９；Ｎ１３．７７％を要する。 δ_H（３６０ＭＨｚ；ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．６５（２Ｈ，見かけｄ，Ｊ１２，２ ×ＮＣＨ₂ＣＨ _AＨ_B）、１．８３（２Ｈ，見かけｑ，Ｊ１２，２×ＮＣＨ₂ＣＨ_A Ｈ _B ）、２．０２〜２．０８（５Ｈ，ｍ，ＣＨ ₃及び２×ＮＣＨ _AＨ_B）、２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ８，ＮＣＨ₂ＣＨ ₂Ｐｈ）、２．７３〜２．８１（３Ｈ，ｍ，ＮＣＨ ₂ ＣＨ₂Ｐｈ及びＮＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ）、３．０４（２Ｈ，見かけｄ，Ｊ１１，２ ×ＮＣＨ _AＨ _B）、６．２８（２Ｈ，ｓ，ＮＨ ₂）、７．１６〜７．３０（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ）及び７．４６〜７．５２（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）；ｍ／ｚ（ＣＩ⁺；ＮＨ₃）４０７（Ｍ⁺＋Ｈ；１００％）。実施例４２−アミノ−４−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−６−（４−クロロフェニル）ピリミジンｍ．ｐ．２５１〜２５３℃の白色の顆粒（ＥｔＯＨから結晶化）。実測値：Ｃ５７．４６；Ｈ５．５３；Ｎ１２．０３。Ｃ₂₁Ｈ₂₅Ｎ₄Ｃｌ₂ ・０．４（Ｈ₂Ｏ）はＣ５７．５６；Ｈ５．６７；Ｎ１２．２１％を要する。 δ_H（３６ＯＭＨｚ；ｄ₆−ＤＭＳＯ）２．１０〜２．２０（４Ｈ，ｍ，２×ＮＣＨ₂ＣＨ ₂）、２．８６〜３．２４（３Ｈ，ｍ，２×ＮＣＨ _AＨ_BＣＨ₂及びＮＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ）、３．４２〜３．４５（２Ｈ，ｍ，２×ＮＣＨ _AＨ _BＣＨ₂）、４．３２及び４．４９（２Ｈ，２×ｄ，Ｊ５，ＮＣＨ ₂Ｐｈ）、７．２４（ＩＨ，ｓ，Ｃ＝ＣＨ）、７．４６〜７．４８（３Ｈ，ｍ，３個のＰｈ）、７．６２〜７．７２（４Ｈ，ｍ，２個のＰｈ及び２×ＡｒＨ，クロロにオルト）、８．１５及び８．２３（２Ｈ，２×ｄ，Ｊ８，２×ＡｒＨ，クロロにメタ）、１１．０３及び１１．１６（１Ｈ，２×ｂｓ，＋ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＣＩ⁺；ＮＨ₃）３７９（Ｍ⁺ ＋Ｈ；１００％）。実施例５２−アミノ−４−［１−（３−シアノベンジル）−４−ピペリジニル］−５−メチル−６−フェニルピリミジンｍ．ｐ．１７６℃の白色の顆粒（酢酸エチル／ガソリン６０−８０から結晶化）。実測値：Ｃ７４．９８；Ｈ６．５５；Ｎ１７．８６。Ｃ₂₄Ｈ₂₅Ｎ₅はＣ７５．１７；Ｈ６．５７；Ｎ１８．２６％を要する。 δ_H（３６０ＭＨｚ；ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．６４（２Ｈ，ｍ）、１．８７（２Ｈ，ｍ）、２．０５（３Ｈ，ｓ）、２．０８（２Ｈ，ｍ）、２．８０（１Ｈ，ｍ）、２．８９（２Ｈ，ｍ）、３．５６（２Ｈ，ｓ）、６．２５（２Ｈ，ｂｓ）、７．５４〜７．７６（９Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＣＩ⁺；ＮＨ₃）３８４（Ｍ⁺＋Ｈ；１００％）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 409/14 ２１１ 9159−4ＣＣ０７Ｄ 409/14 ２１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者コリンズ，イアン・ジエイムズイギリス国、シー・エム・20・２・キユー・アール、エセツクス、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし) (72)発明者リーソン，ポール・デビツドイギリス国、シー・エム・20・２・キユー・アール、エセツクス、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし) (72)発明者ロウリー，マイケルイギリス国、シー・エム・20・２・キユー・アール、エセツクス、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし)

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ〔式中Ｑは置換された五員または六員複素脂肪族単環であり、この環は唯一のヘテロ原子として１個の窒素原子を有し、かつ炭素原子を介してピリミジン環に結合し、Ｒ¹は水素、ハロゲン、Ｃ_1〜6アルキル、ヒドロキシまたはＣ_1〜6アルコキシであり、Ｒ²は水素、ハロゲン、Ｃ_1〜6アルキル、−ＯＲ^aまたは−ＮＲ^aＲ^bであり、Ａは式（ｉ）、（ii）または（iii）の基であり、前記式中Ｚは酸素、硫黄またはＮＨであり、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は互いに独立に水素、炭化水素、複素環基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲ^a、−ＳＲ^a、−ＳＯＲ^a、−ＳＯ₂Ｒ^a、 −ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^aＣＯＲ^b、−ＮＲ^aＣＯ₂Ｒ^b、−ＣＯＲ^a 、−ＣＯ₂Ｒ^aまたは−ＣＯＮＲ^aＲ^bであり、Ｒ^a及びＲ^bは互いに独立に水素、炭化水素または複素環基である〕の化合物またはその塩もしくはそのプロドラッグ。２．式IIＡ〔式中Ｒ¹¹は水素またはＣ_1〜6アルキルであり、Ｒ¹²は水素、ハロゲン、Ｃ_1〜6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1〜6アルコキシ、アミノ、Ｃ_1〜6アルキルアミノまたはジ（Ｃ_1〜6）アルキルアミノであり、Ｒ¹³は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ_1〜6 アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1〜6）アルキルアミノ、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルコキシ、アリール（Ｃ_1〜6）アルコキシまたはＣ_2〜6アルキルカルボニルであり、Ｒ¹⁶はＣ_2〜6アルケニル、Ｃ_3〜7シクロアルキル（Ｃ_1〜6）アルキルまたはアリール（Ｃ_1〜6）アルキルで、これらの基はいずれも任意に置換され得る〕によって表わされることを特徴とする請求項１に記載の化合物とその塩及びプロドラッグ。３．式IIＢ〔式中Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³及びＲ¹⁶は請求項２に規定したとおりである〕によって表わされることを特徴とする請求項１に記載の化合物とその塩及びプロドラッグ。４．Ｒ¹³が水素、クロロ、メチル、エチル、イソプロピルまたはメトキシであることを特徴とする請求項２または３に記載の化合物。５．Ｒ¹⁶がアリル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、メチル−ベンジル、クロロベンジル、ジクロロベンジル、メトキシ−ベンジル、ニトロ−ベンジル、シアノ−ベンジル、ナフチルメチル、フェネチルまたはフェニルプロピルであることを特徴とする請求項２から４のいずれか１項に記載の化合物。６．２−アミノ−４−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−６−（４−クロロフェニル）ピリミジン、２−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４−［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］ピリミジン、２−アミノ−５−メチル−６−フェニル−４−［１−（２−フェニルエチル）− ４−ピペリジニル］ピリミジン、２−クロロ−５−メチル−６−フェニル−４−［１−（２−フェニルエチル）− ４−ピペリジニル］ピリミジン、及び２−アミノ−４−［１−（３−シアノベンジル）−４−ピペリジニル］−５−メチル−６−フェニルピリミジンの中から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物とその塩及びそのプロドラッグ。７．請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物を医薬に許容可能なキャリヤと共に含有する、ドーパミン系の障害を治療及び／または予防する医薬組成物。８．請求項１に記載の化合物を製造する方法であって、（Ａ）式III 〔式中Ｑ、Ｒ¹及びＡは請求項１に規定したとおりである〕の化合物を式IV 〔式中Ｒ²⁰は請求項１に規定した基Ｒ²に対応するか、または基Ｒ²の前駆体である〕の化合物またはその塩と塩基の存在下に反応させ、その後必要であれば前駆体基Ｒ²⁰を所望の基Ｒ²に変換し、（Ｂ）後に必要であれば、最初に得られた式Ｉの化合物を別の式Ｉの化合物に慣用方法で変換することを含む方法。