OA12631A - Amides d'acide anthranilique avec une chaîne latérale hétéroarylsulfonyle, procédé our leur préparation, leur utilisation comme médeicament ou comme agent de diagnostic et préparations pharmaceutiquescontenant lesdits composés. - Google Patents

Amides d'acide anthranilique avec une chaîne latérale hétéroarylsulfonyle, procédé our leur préparation, leur utilisation comme médeicament ou comme agent de diagnostic et préparations pharmaceutiquescontenant lesdits composés. Download PDF

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OA12631A
OA12631A OA1200300333A OA1200300333A OA12631A OA 12631 A OA12631 A OA 12631A OA 1200300333 A OA1200300333 A OA 1200300333A OA 1200300333 A OA1200300333 A OA 1200300333A OA 12631 A OA12631 A OA 12631A
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heteroaryl
phenyl
alkyl
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Joachim Brendel
Thomas Boehme
Stefan Peukert
Heinz-Werner Kleemann
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Aventis Pharma Gmbh
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Description

01263 1 1
Amides d'acide anthraniligue avec une chaînelatérale hétéroarylsulfonyle, procédé pour leurfabrication, leur utilisation comme médicament et commeagent de diagnostic ainsi que les préparationspharmaceutiques en contenant.
La présente invention concerne les composés deformule I, 10 15
(I) dans laquelle R(l), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6) et R(7)ont les significations précisées par la suite, ainsi queleur utilisation, notamment comme médicament, R(l) „ R9K R10
R\ X N ^A , R9K R12
R*x X
N A r13sR9xR1°
N ^AI
E
I R11
E
I R11 R11 R8 R15 ou A - CnH2n~ i n = 0, 1, 2, 3, 4 ou 5D est une liaison -0- ,E — CmH2m" z 20 01 263 1 2 m = 0, 1, 2, 3, 4 OU 5 ; R(8) désigne l'hydrogène, un alkyle avec 1, 2, 3 ou4 atomes de carbone ou CpH2p-R(14) ; p 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 ; R (14) désigne phényle, naphtyle ou hétéroaryle,où le phényle, le naphtyle et 1 'hétéroaryle sont non-substitués ou substitués avec 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés à partir du groupe se composant de F, Cl, Br,I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkyleavec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy avec 1, 2, 3ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle,méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(9) désigne l'hydrogène ou un alkyle avec 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone ; R(10) désigne l'hydrogène, un alkyle avec 1, 2, 3 ou4 atomes de carbone, phényle, naphtyle ou hétéroaryleoù le phényle, le naphtyle et 1 ' hétéroaryle sont non-substitués ou substitués avec 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés parmi le groupe se composant de F, Cl, Br, I,CF3, OCF3, NO2î CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkyleavec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy avec 1, 2, 3ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle,méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R (11) désigne un cycloalkyle avec 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone, phényle, naphtyle, thiényle, furyle,pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle,indolyle, indazolyle, quinolyle, isoquinolyle, phtalazinyle, quinoxalinyle, quinazolinyle ou cinnolinyle, où le phényle, le naphtyle, le thiényle, le furyle, le pyridyle, le pyrazinyle, le pyrimidinyle, le pyridazinyle, 1'indolyle, 1'indazolyle, le quinolyle, 1'isoquinolyle, le phtalazinyle, le quinoxalinyle, le quinazolinyle ou le 07 263 1 cinnolinyle sont non-substitués ou substitués avec 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés parmi le groupe secomposant de F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COMe, NH2,OH, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R (12) désigne un alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes decarbone, un alcinyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone,un cycloalkyle avec 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone,phényle, naphtyle ou hétéroaryle, où le phényle, le naphtyle et l'hétéroaryle sont non-substitués ou substitués avec 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés parmi le groupe se composant de F, Cl, Br, I,CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkyleavec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy avec 1, 2, 3ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle,méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R (13) désigne CpH2p-R(14) ; p 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 ; R(15) désigne un cycloalkyle avec 3, 4, 5, 6, 7 ou 8atomes de carbone ; R(2) désigne l'hydrogène ou un alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone ; R(3) désigne un hétéroaryle, où 1'hétéroaryle est substitué ou non-substitué avec 1, 2ou 3 substituants sélectionnés à partir du groupe se composant de F, Cl, Br, I, cf3, ocf3, no2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(4) , R(5) , R(6) et R(7) 01263 1 indépendamment les uns des autres désignent l'hydrogène,F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2,OH, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle, méthylsufonyle et méthylsulfonylamino ;ainsi que leurs sels acceptables d'un point de vuepharmaceutique.
On préfère les composés de formule I, dans laquelle : R(l) désigne R9 R10
N A E A -CnH2n- ;n 0, 1, 2 ou 3 ; E - CmH2m- ;m 0, 1, 2 ou 3 ; R (8) désigne l'hydrogène, alkyle avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone ou CpH2p-R(14) ; PO, 1, 2 ou 3 ? R(14) désigne phényle, naphtyle ou hétéroaryle,où le phényle, le naphtyle et 1 ' hétéroaryle sont non-substitués ou substitués avec 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés parmi le groupe se composant de F, Cl, CF3,OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkyle avec 1, 2, . 3ou 4 atomes de carbone, alcoxy avec 1, 2, 3 ou 4 atomesde carbone, diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle etméthylsulfonylamino ; R(9) désigne l'hydrogène ou un alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone ; R(10) désigne l'hydrogène, un alkyle avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone, phényle, naphtyle ou hétéroaryle, où le phényle, le naphtyle et 1 'hétéroaryle sont non- substitués ou substitués avec 1, 2 ou 3 substituants 01263 1 sélectionnés à partir du groupe se composant de F, Cl,CF3, OCF3z CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkyle avec 1,2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle,méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R (11) désigne phényle, naphtyle, thiényle, furyle,pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle,indolyle, indazolyle, quinolyle, isoquinolyle, phtalazinyle, quinoxalinyle, quinazolinyle ou cinnolinyle,où le phényle, le naphtyle, le thiényle, le furyle, lepyridyle, le pyrazinyle, le pyrimidinyle, le pyridazinyle,1'indolyle, 1'indazolyle, le quinolyle, 1'isoquinolyle,le phtalazinyle, le quinoxalinyle, le quinazolinyle ou lecinnolinyle sont non-substitués ou substitués avec 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés à partir du groupe secomposant de F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, NH2, OH, alkyleavec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy avec 1, 2, 3ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle,méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(2) désigne un hydrogène ou un alkyle avec 1, 2 ou3 atomes de carbone ; R(3) désigne un hétéroaryle, où 1'hétéroaryle est non-substitué ou substitué avec 1, 2ou 3 substituants sélectionnés à partir du groupe secomposant de F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2,OH, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(4), R(5), R(6) et R(7) désignent indépendamment les uns des autres l'hydrogène, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 01263 1 6 atomes de carbone, méthoxy, éthoxy, diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ;et leurs sels acceptables d'un point de vue pharmaceutique.
Les composés particulièrement préférés de formule I,sont ceux dans lesquels : R(l) désigne
R9 RIO R8 R11 A CnH2n- n 0 ou 1 ; m 0 ou 1 ; R(8) désigne l'hydrogène, un alkyle avec 1, 2 ou 3atomes de carbone ou CpH2p-R(14) ; p désigne 0 ou 1 ; R (14) désigne phényle, naphtyle ou hétéroaryle,où le phényle, le naphtyle et 1 ' hétéroaryle sont non-substitués ou substitués avec 1 ou 2 substituantssélectionnés à partir du groupe se composant de F, Cl,CF3, OCF3, CN, COMe, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes decarbone, méthoxy, éthoxy, diméthylamino, sulfamoyle,méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(9) désigne l'hydrogène, méthyle ou éthyle ; R(10) désigne l'hydrogène, un alkyle avec 1, 2 ou 3atomes de carbone, phényle, naphtyle ou hétéroaryle,où le phényle, le naphtyle et 1 ' hétéroaryle sont non-substitués ou substitués avec 1 ou 2 substituantssélectionnés à partir du groupe se composant de F, Cl,CF3, OCF3, CN, COMe, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes decarbone, méthoxy, éthoxy, diméthylamino, sulfamoyle,méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; 01263 1 7 R (11) désigne phényle, naphtyle, pyridyle,pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolyle,indazolyle, quinolyle, isoquinolyle, phtalazinyle,quinoxalinyle, quinazolinyle ou cinnolinyle, où le phényle, le naphtyle, le pyridyle, le pyrazinyle,le pyrimidinyle, le pyridazinyle, 1'indolyle,1'indazolyle, le quinolyle, 1'isoquinolyle, lephthalazinyle, le quinoxalinyle, le quinazolinyle ou lecinnolinyle sont non-substitués ou substitués avec 1 ou 2substituants sélectionnés à partir du groupe se composantde F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4atomes de carbone, méthoxy, éthoxy, diméthylamino,sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(2) désigne l'hydrogène, méthyle ou éthyle ; R(3) désigne un hétéroaryle où 1'hétéroaryle est non-substitué ou substitué avec 1 ou 2 substituants sélectionnés à partir du groupe secomposant de F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, méthoxy, éthoxy, diméthylamino,sulfamoyle, méthylsulfonyle ou méthylsulfonylamino ; R(4), R(5), R(6) et R(7) désignent indépendamment les uns des autres l'hydrogène,F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4atomes de carbone, méthoxy, éthoxy, diméthylamino,sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ;ainsi que leurs sels acceptables d'un point de vuepharmaceutique.
Sont tout particulièrement préférés, les composés (I) dans lesquels : R(l) désigne 01263 1 R9 R10 R8^ 34 „0. ,R11 pyrazinyle, indazolyle, 'N' Ά E' A désigne -CnH2n-n désigne 0 ou 1 ; E désigne -CmH2m- ;m désigne 0 ou 1 ; R(8) désigne l'hydrogène, un alkyle avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone ou CpH2p-R(14) ; p désigne 0 ou 1 ; R(14) désigne phényle, naphtyle ou hétéroaryle,où le phényle, le naphtyle et 1 ' hétéroaryle sont non-substitués ou substitués avec 1 ou 2 substituantssélectionnés à partir du groupe se composant de F, Cl,CF3, OCF3, CN, COMe, méthyle, méthoxy, éthoxy,diméthylamino, sulfamoyle ou méthylsulfonyle ; R(9) désigne l'hydrogène, méthyle ou éthyle. R(10) désigne l'hydrogène, un alkyle avec 1, 2 ou 3atomes de carbone, phényle, naphtyle ou hétéroaryle,où le phényle, le naphtyle et 1 ' hétéroaryle sont non-substitués ou substitués avec 1 ou 2 substituantssélectionnés à partir du groupe se composant de F, Cl,CF3, OCF3, CN, COMe, méthyle, méthoxy, éthoxy,diméthylamino, sulfamoyle ou méthylsulfonyle ; R (11) désigne phényle, naphtyle, pyridyle,pyrimidinyle, pyridazinyle, indolyle,guinolyle, isoquinolyle, phtalazinyle,guinoxalinyle, guinazolinyle ou cinnolinyle, où le phényle, le naphtyle, le pyridyle, le pyrazinyle, le pyrimidinyle, le pyridazinyle, 1'indolyle, 1'indazolyle, le guinolyle, 1'isoquinolyle, le phtalazinyle, le quinoxalinyle, le quinazolinyle ou le cinnolinyle sont non-substitués ou substitués avec 1 ou 2 9 01263 1 substituants sélectionnés à partir du groupe se composantde F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, méthyle, méthoxy, éthoxy,diméthylamino, sulfamoyle ou méthylsulfonyle ; R(2) désigne 1'hydrogène ; R(3) désigne un hétéroaryle, où 1'hétéroaryle est non-substitué ou substitué avec 1 ou2 substituants sélectionnés à partir du groupe secomposant de F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, méthyle, méthoxy,éthoxy, diméthylamino, sulfamoyle ou méthylsulfonyle ; R(4) désigne 1'hydrogène, F, Cl, CF3, méthyle ou méthoxy ; R(5) désigne 1'hydrogène, F, Cl, cf3, méthyle, méthoxy, COMe, OCF3, CN ou OH ; R(6) désigne 1'hydrogène, F, Cl, cf3, méthyle, méthoxy ou OH ; R(7) désigne 1'hydrogène, F, Cl, cf3, méthyle, éthyle, méthoxy ou OH ; ainsi que leurs sels acceptablesd'un point de vue pharmaceutique.
On préfère également des composés de formule I danslesquels : R(l) désigne R9 R12
R8^ X
N A R11 A désigne -CnH2n- ;n désigne 0, 1, 2 ou 3 ; D désigne une liaison ou -O- ; E désigne -CmH2in- ; m désigne 0, 1, 2 ou 3 ; R(8) désigne l'hydrogène, un alkyle avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone ou CpH2p-R(14) p désigne 0, 1, 2 ou 3 ; 10 01 263 1 pyrazinyle, indazolyle, R(14) désigne phényle, naphtyle ou hétéroaryleoù le phényle, le naphtyle et l'hétéroaryle sont non-substitués ou substitués avec 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés à partir du groupe se composant de F, Cl,CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkyle avec 1,2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle,méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(9) désigne l'hydrogène ou un alkyle avec 1, 2, 3ou 4 atomes de carbone ; R (11) désigne phényle, naphtyle, pyridyle,pyrimidinyle, pyridazinyle, indolyle,quinolyle, isoquinolyle, phtalazinyle, quinoxalinyle, quinazolinyle ou cinnolinyle, où le phényle, le naphtyle, le pyridyle, le pyrazinyle,le pyrimidinyle, le pyridazinyle, l'indolyle,1'indazolyle, le quinolyle, 1'isoquinolyle, lephthalazinyle, le quinoxalinyle, le quinazolinyle ou lecinnolinyle sont non-substitués ou substitués avec 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés à partir du groupe secomposant de F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, NH2, OH, alkyleavec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy avec 1, 2, 3ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle,méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R (12) désigne un alkyle avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone, un alcinyle avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone, uncycloalkyle avec 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone, phényle,naphtyle ou hétéroaryle, où le phényle, le naphtyle et l'hétéroaryle sont non- substitués ou substitués avec 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés à partir du groupe se composant de F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkyle avec 1, 01263 1 11 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle,méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(2) désigne l'hydrogène ou un alkyle avec 1, 2 ou 3atomes de carbone ; R(3) désigne un hétéroaryle, où 1'hétéroaryle est non-substitué ou substitué avec 1, 2ou 3 substituants sélectionnés à partir du groupe secomposant de F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2,COMe, NH2,OH, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(4) , R(5) , R(6) et R(7) indépendamment les uns des autres désignent l'hydrogène,F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4atomes de carbone, méthoxy, éthoxy, diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ;et leurs sels acceptables d'un point de vue pharmacologique.
Sont également particulièrement préférés, lescomposés I, dans lesquels : R(l) désigne R9 R12 R8
A désigne -CnH2n- ;n désigne 0 ou 1 ; D désigne une liaison ou -O- ; E désigne -CmH2m- ;m désigne 0 ou 1 ; R(8) désigne l'hydrogène, un alkyle avec 1, 2 atomes de carbone ou CpH2p-R(14) p désigne 0 ou 1 ; ou 3 01 263 1 12 R(14) désigne phényle, naphtyle ou hétéroaryle,où le phényle, le naphtyle et 1 'hétéroaryle sont non- substituants ou substitués ou substitués avecsélectionnés à partir du groupe se composant de F, Cl,CF3, OCF3, CN, COMe, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, méthoxy, éthoxy, diméthylamino, sulfamoyle,méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(9) désigne l'hydrogène, méthyle ou éthyle ; R (11) désigne phényle, naphtyle, pyridyle,pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolyle,indazolyle, quinolyle, isoquinolyle, phtalazinyle,quinoxalinyle, quinazolinyle ou cinnolinyle, où le phényle, le naphtyle, le pyridyle, le pyrazinyle,le pyrimidinyle, le pyridazinyle, 1'indolyle,1'indazolyle, le quinolyle, 1'isoquinolyle, lephtalazinyle, le quinoxalinyle, le quinazolinyle ou lecinnolinyle sont non-substitués ou substitués avec 1 ou 2substituants sélectionnés à partir du groupe se composantde F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, méthoxy, éthoxy, diméthylamino,sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R (12) désigne un alkyle avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone, éthinyle, cyclopropyle, phényle, naphtyle ouhétéroaryle, où le phényle, le naphtyle et 1 'hétéroaryle sont non-substitués ou substitués avec 1 ou 2 substituantssélectionnés à partir du groupe se composant de F, Cl,CF3, OCF3, CN, COMe, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, méthoxy, éthoxy, diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(2) désigne l'hydrogène, méthyle ou éthyle ; R(3) désigne un hétéroaryle, 01263 1 13 où 1'hétéroaryle est non-substitué ou substitué avec 1 ou 2 substituants sélectionnés à partir du groupe secomposant de F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, méthoxy, éthoxy, diméthylamino,sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(4) , R(5) , R(6) et R(7) indépendamment les uns des autres désignent l'hydrogène,F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4atomes de carbone, méthoxy, éthoxy, diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ;et leurs sels acceptables d'un point de vue pharmacologique.
Sont également particulièrement préférés lescomposés de formule I dans lesquels : R(l) désigne R9 R12
R8^ X, XDX XR11N A E A désigne -CnH2n- ;n désigne 0 ou 1 ; D désigne une liaison ou -O- ; E désigne -CmH2m- ;m désigne 0 ou 1 ; R(8) désigne l'hydrogène, un alkyle avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone ou CpH2p-R{14) p désigne 0 ou 1 ; R(14) désigne phényle, naphthyle ou hétéroaryle, où le phényle, le naphthyle et 1 'hétéroaryle sont non- substitués ou substitués avec 1 ou 2 substituants sélectionnés à partir du groupe se composant de F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, méthyle, méthoxy, éthoxy, 14 01263 1 méthylsulfonyle et pyrazinyle,indazolyle, diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonylamino ; R(9) désigne l'hydrogène, éthyle ou méthyle ; R (11) désigne phényle, naphthyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolyle, quinolyle, isoquinolyle, phtalazinyle, quinoxalinyle, quinazolinyle ou cinnolinyle, où le phényle, le naphthyle, le pyridyle, le pyrazinyle,le pyrimidinyle, le pyridazinyle, 1'indolyle,1'indazolyle, le quinolyle, 1'isoquinolyle, lephtalazinyle, le quinoxalinyle, le quinazolinyle ou lacinnolinyle sont non-substitués ou substitués avec 1 ou 2substituants sélectionnés à partir du groupe se composantde F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, méthyle, méthoxy, éthoxy,diméthylamino, sulfamoyle et méthylsulfonyle ; R (12) désigne un alkyle avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone, éthinyle, cyclopropyle, phényle, naphthyle ouhétéroaryle, où le phényle, le naphthyle et 1 'hétéroaryle sont non-substitués ou substitués avec 1 ou 2 substituantssélectionnés à partir du groupe se composant de F, Cl,CF3, OCF3, CN, COMe, méthyle, méthoxy, éthoxy,diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(2) désigne l'hydrogène ; R(3) désigne un hétéroaryle, où 1'hétéroaryle est non-substitué ou substitué avec 1 ou2 substituants sélectionnés à partir du groupe secomposant de F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, méthyle, méthoxy,éthoxy, diméthylamino, sulfamoyle et méthylsulfonyle ; R (4) désigne l'hydrogène, F, Cl, CF3, méthyle ou méthoxy ; 01263 1 15 R(5) désigne 1'hydrogène, F, Cl, cf3, méthyle, méthoxy, COMe, OCF3, CN ou OH ; R(6) désigne 1'hydrogène, F, Cl, cf3, méthyle, méthoxy ou OH ; R(7) désigne 1'hydrogène, F, Cl, cf3, méthyle, éthyle, méthoxy ou OH ; et leurs sels acceptables d' un point de vue pharmacologique. De même sont préférés des composés de formule I, dans lesquels : R(l) désigne
R9 RIO R13\ AX*11N A e A désigne -CnH2n-n = 0, 1, 2 ou 3 ; D désigne une liaison ou -O- ; E désigne -CmH2m-m désigne 0, 1, 2 ou 3 ; R(9) désigne l'hydrogène ou un alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone ; R(10) désigne l'hydrogène, un alkyle avec 1, 2 ou 3atomes de carbone, phényle, naphthyle ou hétéroaryleoù le phényle, le naphthyle et 1 'hétéroaryle sont non-substitués ou substitués avec 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés à partir du groupe se composant de F, Cl,CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkyle avec 1,2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(11) désigne phényle, naphthyle, thiényle, furanyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, 01263 1 16 indolyle, indazolyle, quinolyle, isoquinolyle, phtalazinyle, quinoxalinyle, quinazolinyle ou cinnolinyle,où le phényle, le naphtyle, le thiényle, le furanyle, lepyridyle, le pyrazinyle, le pyrimidinyle, le pyridazinyle,1'indolyle, 1'indazolyle, le quinolyle, 1'isoquinolyle,le phthalazinyle, le quinoxalinyle, le quinazolinyle oule cinnolinyle sont non-substitués ou substitués avec 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés à partir du groupe secomposant de F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, NH2, OH, alkyleavec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy avec 1, 2, 3ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle,méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R (13) désigne CpH2p-R(14) ; p désigne 0, 1, 2 ou 3 ; R(14) désigne phényle, naphtyle ou hétéroaryle,où le phényle, le naphtyle et 1 ' hétéroaryle sont non-substitués ou substitués avec 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés à partir du groupe se composant de F, Cl,CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkyle avec 1,2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle,méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(2) désigne l'hydrogène ou un alkyle avec 1, 2 ou. 3atomes de carbone ; R(3) désigne un hétéroaryle, où 1'hétéroaryle est non-substitué ou substitué avec 1, 2ou 3 substituants sélectionnés à partir du groupe secomposant de F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2,OH, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxyavec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(4) , R(5) , R(6) et R(7) 17 01263 1 indépendamment les uns des autres désignent l'hydrogène,F, Cl, CF3, OCF3î CN, COMe, OH, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4atomes de carbone, méthoxy, éthoxy, diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ;et leurs sels acceptables d'un point de vue pharmaceutique.
Sont également particulièrement préférés lescomposés de formule X dans laquelle : R(l) désigne R9 R10 R13
Dx XR11E A désigne -CnH2n- ;n désigne 0 ou 1 ; D désigne une liaison ou -O- ; E désigne -CmH2in-m désigne 0 ou 1 ; R(9) désigne l'hydrogène, méthyle ou éthyle ; R(10) désigne l'hydrogène, un alkyle avec 1, 2 ou 3atomes de carbone, phényle, naphthyle ou hétéroaryle,où le phényle, le naphthyle et 1 'hétéroaryle sont non-substitués ou substitués avec 1 ou 2 substituantssélectionnés à partir du groupe se composant de F, Cl,CF3, OCF3, CN, COMe, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, méthoxy, éthoxy, diméthylamino, sulfamoyle,méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(11) désigne phényle, naphthyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolyle, indazolyle, quinolyle, isoquinolyle, phtalazinyle, quinoxalinyle, quinazolinyle ou cinnolinyle, 18 01263 1 où le phényle, le naphthyle, le pyridyle, le pyrazinyle,le pyrimidinyle, le pyridazinyle, l'indolyle,1'indazolyle, le quinolyle, 1'isoquinolyle, lephtalazinyle, le quinoxalinyle, le quinazolinyle ou lacinnolinyle sont non-substitués ou substitués avec 1 ou 2substituants sélectionnés à partir du groupe se composantde F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, méthoxy, éthoxy, diméthylamino,sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R (13) désigne CpH2p-R(14) ;p désigne 0 ou 1 ; R(14) désigne phényle, naphthyle ou hétéroaryle,où le phényle, le naphthyle et 1 'hétéroaryle sont non-substitués ou substitués avec 1 ou 2 substituantssélectionnés à partir du groupe se composant de F, Cl,CF3, OCF3, CN, COMe, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, méthoxy, éthoxy, diméthylamino, sulfamoyle,méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(2) désigne l'hydrogène, méthyle ou éthyle ; R(3) désigne un hétéroaryle, où 1'hétéroaryle est non-substitué ou substitué avec 1 ou 2 substituants sélectionnés à partir du groupe secomposant de F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, méthoxy, éthoxy, diméthylamino,sulfamoyle, méthylsulfonyle ou méthylsulfonylamino ; R(4) , R(5) , R(6) et R(7) indépendamment les uns des autres désignent l'hydrogène,F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4atomes de carbone, méthoxy, éthoxy, diméthylamino,sulfamoyle, méthylsulfonyle ou méthylsulfonylamino ;et leurs sels acceptables d'un point de vuepharmaceutique. 01263 1 19 pyrazinyle, indazolyle,
Sont également particulièrement préférés lescomposés de formule I, dans laquelle : R(l) désigne R9 R10 R13\ XR11
N A E A désigne -CnH2n- ;n désigne 0 ou 1 ; D désigne une liaison ou -O- ; E désigne -CmH2m- ;m désigne 0 ou 1 ; R(9) désigne l'hydrogène, éthyle ou méthyle ; R(10) désigne l'hydrogène, un alkyle avec 1, 2 ou 3atomes de carbone, phényle, naphthyle ou hétéroaryle,où le phényle, le naphthyle et 1 'hétéroaryle sont non-substitués ou substitués avec 1 ou 2 substituantssélectionnés à partir du groupe se composant de F, Cl,CF3, OCF3, CN, COMe, méthyle, méthoxy, éthoxy,diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle ; R(11) désigne phényle, naphthyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolyle, quinolyle, isoquinolyle, phtalazinyle, quinoxalinyle, quinazolinyle ou cinnolinyle, Où le phényle, le naphthyle, le pyridyle, le pyrazinyle,le pyrimidinyle, le pyridazinyle, 1'indolyle,1'indazolyle, le quinolyle, 1'isoquinolyle, lephtalazinyle, le quinoxalinyle, le quinazolinyle ou lacinnolinyle sont non-substitués ou substitués avec 1 ou 2substituants sélectionnés à partir du groupe se composantde F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, méthyle, méthoxy, éthoxy,diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle ; R (13) désigne CpH2p-R(14) ; 01263 1 20 p désigne 0 ou 1 ; R(14) désigne phényle, naphthyle ou hétéroaryle,où le phényle, le naphthyle et 1 ' hétéroaryle sont non-substitués ou substitués avec 1 ou 2 substituantssélectionnés à partir du groupe se composant de F, Cl,CF3, OCF3, CN, COMe, méthyle, méthoxy, éthoxy,diméthylamino, sulfamoyle, méthylesulfonyle ; R(2) désigne l'hydrogène ; R(3) désigne un hétéroaryle, où 1'hétéroaryle est non-substitué ou substitué avec 1 ou2 substituants sélectionnés à partir du groupe secomposant de F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, méthyle, méthoxy,éthoxy, diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle ; R(4) désigne 1'hydrogène, F, Cl, cf3, méthyle, méthoxy ; R(5) désigne 1'hydrogène, F, Cl, cf3, méthyle, méthoxy, COMe, OCF3, CN, OH ; R(6) désigne 1'hydrogène, F, Cl, cf3, méthyle, méthoxy, OH ; R(7) désigne 1'hydrogène, F, Cl, cf3, méthyle, éthyle, méthoxy, OH Z ainsi que leurs sels acceptables d'un point de vue pharmaceutique.
Sont également préférés les composés de formule I,dans laquelle : R(l) désigne A désigne -CnH2n~ ; n = 0, 1, 2 ou 3 R(8) désigne l'hydrogène, un alkyle avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone ou CpH2p-R(14) ; 01263 1 21 p désigne 0, 1, 2 ou 3 ; R(14) désigne phényle, naphtyle ou hétéroaryle,où le phényle, le naphtyle et 1 ' hétéroaryle sont non-substitués ou substitués avec 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés à partir du groupe se composant de F, Cl,CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkyle avec 1,2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle,méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(2) désigne l'hydrogène ou un alkyle avec 1, 2 ou 3atomes de carbone ; R(3) désigne un hétéroaryle, où 1'hétéroaryle est non-substitué ou substitué avec 1, 2ou 3 substituants sélectionnés à partir du groupe secomposant de F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2,OH, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(4), R(5), R(6) et R(7) indépendamment les uns des autres désignent l'hydrogène,F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, un alkyle avec 1, 2, 3 ou4 atomes de carbone, méthoxy, éthoxy, diméthylamino,sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R (15) désigne un cycloalkyle avec 3, 4, 5, 6 ou 7 atomesde carbone ; ainsi que leurs sels acceptables d'un point de vuepharmaceutique.
Sont également particulièrement préférés lescomposés de formule I, dans laquelle : R(l) désigne 01 263 1 22 A désigne -CnH2n- ;n désigne 0 ou 1 ; R(8) désigne l'hydrogène, un alkyle avec 1, 2 ou 3atomes de carbone ou CpH2p-R(14) ; p désigne 0 ou 1 ; R(14) désigne phényle, naphtyle ou hétéroaryle,où le phényle, le naphtyle et 1 'hétéroaryle sont non-substitués ou substitués avec 1 ou 2 substituantssélectionnés à partir du groupe se composant de F, Cl,CF3, OCF3, CN, COMe, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes decarbone, méthoxy, éthoxy, diméthylamino, sulfamoyle,méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(2) désigne l'hydrogène, méthyle ou éthyle ; R(3) désigne un hétéroaryle, où 1'hétéroaryle est non-substitué ou substitué avec 1 ou 2 substituants sélectionnés à partir du groupe secomposant de F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, méthoxy, méthoxy, diméthylamino,sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(4) , R(5) , R(6) et R(7) indépendamment les uns des autres désignent l'hydrogène,F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4atomes de carbone, méthoxy, éthoxy, diméthylamino,sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R (15) désigne un cycloalkyle avec 3, 4, 5, 6 ou 7 atomes de carbone ; ainsi que leurs sels acceptables d'un point de vue pharmaceutique.
Sont également tout particulièrement préférés des composés de formule I dans laquelle : R(l) désigne 01263 1 23 A désigne -CnH2n- ;n désigne 0 ou 1 ; R(8) désigne l'hydrogène, un alkyle avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone ou CpH2p-R(14) ; p désigne 0 ou 1 ; R(14) désigne phényle, naphthyle ou hétéroaryle,où le phényle, le naphthyle et 1 'hétéroaryle sont non-substitués ou substitués avec 1 ou 2 substituantssélectionnés à partir du groupe se composant de F, Cl,CF3, OCF3, CN, COMe, méthyle, méthoxy, éthoxy,diméthylamino, sulfamoyle et méthylsulfonyle ; R(2) désigne l'hydrogène ; R(3) désigne un hétéroaryle, où 1'hétéroaryle est non-substitué ou substitué avec 1 ou2 substituants sélectionnés à partir du groupe secomposant de F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, méthyle, méthoxy,éthoxy, diméthylamino, sulfamoyle ou méthylsulfonyle ; R(4) désigne 1'hydrogène, F, Cl, CF3, méthyle ou méthoxy ; R(5) désigne 1'hydrogène, F, Cl, CF3, méthyle, méthoxy, COMe, OCF3 , CN ou OH ; R(6) désigne 1'hydrogène, F, Cl, CF3, méthyle, méthoxy ou OH ; R(7) désigne 1'hydrogène, F, Cl, CF3, méthyle, éthyle, méthoxy ou OH ; R(15) désigne un cycloalkyle avec 3, 4, 5, 6 ou 7 atomes de carbone ; ainsi que leurs sels acceptables d'un point de vue pharmaceutique. 01263 1 24
Par hétéroaryle on comprend notamment des restes quisont dérivés à partir du phényle ou du naphthyle, danslesquels un ou plusieurs groupes CH sont remplacés par Net / ou dans lesquels au moins deux groupes CH voisins(sous la formation d'un cycle aromatique à cinq membres)sont remplacés par S, NH ou 0. Par ailleurs, un ou deuxatomes en position de condensation des restes (comme dans1'indolizinyle) bicycliques peuvent être des atomes N.
Comme hétéroaryles valent notamment furanyle,thiényle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, triazolyle,tétrazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, pyridazinyle, pyridyle, indolyle, pyrazinyle, indazolyle, pyrimidinyle, quinolyle, isoquinolyle, phthalazinyle, quinoxalinyle, quinazolinyle,cinnolinyle. Les restes alkylènes peuvent être ramifiésou à chaîne droite. Cela est également valable pour lesrestes d'alkylènes de formules CmH2in, CnH2n, et CpH2p. Lesrestes alkyles et les restes alkylènes peuvent égalementêtre ramifiés ou à chaîne droite, s'ils sont substituésou s'ils sont contenus dans d'autres restes, par exempledans un reste alcoxy ou dans un reste alkyle fluoré. Desexemple pour des restes alkyles sont le méthyle, l'éthyle,le n-propyle, 1'isopropyle, le n-butyle, l'isobutyle, lesec-butyle, le tert-butyle, le n-pentyle, 1'isopentyle,le néopentyle, le n-héxyle, le 3,3-diméthylbutyle,l'heptyle, l'octyle, le nonyle, le décyle, l'undécyle, ledodécyle, le tridécyle, le tétradécyle, le pentadécyle,l'hexadécyle, l'heptadécyle, l'octadécyle, le nonadécyle,l'éicosyle. Les restes bivalents dérivés à partir de cesrestes (par exemple le méthylène, le 1,1-éthylène, 1,2-éthylène, 1,1-propylène, 1,2-propylène, 2,2-propylène, 1,3-propylène, 1,1-butylène, 1,4-butylène, 1,5-pentylène, 01263 1 25 2,2-diméthyl-l,3-propylène, 1,6-héxylène, etc.) sont desexemples de restes alkylènes.
Si les composés de formule I contiennent un ouplusieurs groupes acides ou basiques ou un ou plusieurshétérocycles acides ou basiques, les sels acceptablesd'un point de vue toxicologique ou physiologiquecorrespondants entrent également dans le cadre del'invention, notamment quand il s'agit de selsutilisables d'un point de vue pharmaceutique. Lescomposés de formule X, qui portent des groupes acides,par exemple, un ou plusieurs groupes COOH, peuvent êtreutilisés par exemple comme des sels de métal alcalin, depréférence des sels de potassium ou de sodium, et dessels de métal alcalino-terreux, par exemple, des sels demagnésium ou de calcium ou comme sels d'ammonium, parexemple, comme des sels avec l'ammoniaque ou des aminesorganiques, ou des acides aminés. Les composés de formuleI, qui portent un ou plusieurs groupes basiques, ce quisignifie pouvant être soumis à protonation, ou quicontiennent un ou plusieurs cycles hétérocycliquesbasiques, peuvent être également utilisés sous la formede sels d'addition avec des acides organiques ouinorganiques acceptables d'un point de vue physiologique,par exemple, comme le chlorhydrate ou le phosphate, lesulfate, le méthanesulfonate, l'acétate, le lactate, lemaléate, le fumarate, le malate, le gluconate etc. Si lescomposés de formule I contiennent à la fois des groupesacides et basiques dans la molécule, les sels internes,appelés bétaines, appartiennent également à la présenteinvention en plus des formes de sels décrites. Les selspeuvent être obtenus à partir des composés de formule I àl'aide des procédés traditionnels, par exemple par 01263 1 26 traitement avec un acide ou une base dans un solvant oudans un agent de dispersion, ou également par échangeanionique à partir d'autres sels.
Les composés de formule I peuvent se présenter lorsd'une substitution adéquate sous la forme destéréoisomères. Si les composés de formule I contiennentun ou plusieurs centres asymétriques, ils peuventprésenter indépendamment les uns des autres laconfiguration S ou configuration R. Selon la présenteinvention tous les stéréoisomères possibles, à savoir lesénantiomères ou diastéréomères, et le mélange de deux oude plusieurs formes de stéréoisomères, par exempleénantiomères et / ou diastéréomères, quel que soit leurrapport, appartiennent à la présente invention. Lesénantiomères, par exemple, appartiennent également àl'invention sous la forme d'énantiomères purs ainsi quecomme antipode dextrogyre ou également lévogyre etégalement sous forme de mélange des deux énantiomèresselon un rapport indifférent ou sous forme de racémate.L'obtention des différents stéréoisomères peut êtreréalisée au choix par séparation d'un mélange enrecourant aux procédés traditionnels ou, par exemple, parsynthèse stéréosélective. En présence d'atomesd'hydrogène mobiles, la présente invention comprendégalement toutes les formes tautomères des composés de formule I.
Les composés selon l'invention de formule I et leurssels acceptables d'un point de vue physiologique peuventêtre utilisés chez les animaux, de préférence chez lesmammifères, et notamment chez l'homme comme médicament entant que tel, seuls ou en mélange ou sous la forme depréparations pharmaceutiques. L'objet de la présenteinvention concerne également les composés de formule I et 27 01 263 1 leurs sels acceptables d'un point de vue physiologiquedestinés à être utilisés comme médicament, leurutilisation dans le traitement ou la prophylaxie desmaladies citées et leur utilisation pour la fabrication 5 de médicaments prévus à cet effet et des médicamentsprésentant un effet bloquant du canal K+. Par ailleurs,l'objet de la présente invention concerne également despréparations pharmaceutiques qui contiennent commecomposant actif une dose efficace d'au moins un composé 10 de formule I et/ou d'un de ses sels acceptable d'unpoint de vue physiologique, parallèlement aux substancesauxiliaires et véhicules traditionnels acceptables d'unpoint de vue pharmaceutique. Les préparationspharmaceutiques contiennent normalement entre 0,1 et 90 % 15 en poids de composés de formule I et / ou de leurs selsacceptables d'un point de vue physiologique. Lafabrication des préparations pharmaceutiques peut êtreréalisée selon les procédés connus. Les composés deformule I et/ou leurs sels acceptables d'un point de 20 vue pharmaceutique conjointement avec un ou plusieursvéhicules et / ou adjuvants galéniques liquides ousolides et si nécessaire en combinaison avec d'autresprincipes médicamenteux, sont utilisés dans une formeappropriée de dosage ou dans une forme de présentation 25 appropriée, lesquelles peuvent être utilisées commemédicaments en médecine humaine ou en médecinevétérinaire.
Les médicaments, qui contiennent des composés selonla présente invention de formule I et/ou leurs sels 30 acceptables d’un point de vue physiologique, peuvent êtreadministrés par voie orale, parentérale, par exemple, parvoie intraveineuse, rectale, par inhalation ou de façon 28 01263 1 topique, les applications préférées pour les différentscas dépendent, par exemple, de chaque tableau clinique dela maladie à traiter.
Les adjuvants qui sont appropriés pour laformulation du médicament souhaité sont connus la plupartdu temps de l'homme du métier. Parallèlement aux solvants,aux agents de gélification, aux bases de suppositoires,aux adjuvants de comprimés, et à tout autre véhicule, onpeut utiliser par exemple des antioxydants, des agents dedispersion, des émulsifiants, des agents moussants, descorrecteurs de goût, des agents de conservation, desagents de solubilisation, des agents permettantd'atteindre un effet de dépôt, des substances tampons oudes colorants.
Les composés de formule I peuvent être combinés envue d'obtenir un effet thérapeutique avantageux avecd'autres substances médicamenteuses. Dans le traitementdes maladies cardio-vasculaires, des combinaisonsavantageuses avec des substances actives au niveaucardio-vasculaire sont possibles. Comme type departenaire de combinaison avantageux pour les maladiescardio-vasculaires, on trouve par exemple d'autres anti-arythmiques tels que des anti-arythmiques de classe I, declasse II ou de classe III, comme par exemple lesinhibiteurs du canal IKg ou IKr, par exemple le dofétilide,ou par ailleurs des anti-hypertenseurs comme lesinhibiteurs ACE (par exemple l'énapril, le captopril, leramipril), des antagonistes de l'angiotensine, lesactivateurs du canal K+, ainsi que des alpha et bêtabloquants, ainsi également que des composés agissant parsympathomimétisme et de façon adrénergique, desinhibiteurs d'échange Na+/H+, des antagonistes du canal 29 01263 1 du calcium, les inhibiteurs de la phosphodiestérase etd'autres substances ayant un effet positif inotrope,comme par exemple le digitalis glycoside, et lesdiurétiques.
Pour une forme d'application orale, les composésactifs sont mélangés avec des additifs appropriés prévusà cet effet, tels que des véhicules, des stabilisateursou des diluants inertes et sont amenés sous des formes deprésentation appropriées au moyen de procédéstraditionnels - des formes appropriées telles que descomprimés, des dragées, des capsules et des solutionshuileuses ou aqueuses ou alcooliques. Comme véhiculeinerte on peut utiliser par exemple de la gomme arabique,de la magnésie, du carbonate de magnésium, du phosphatede potassium, du lactose, du glucose ou des amidons, enparticulier des amidons de maïs. La préparation peut êtreréalisée aussi bien comme des granulés humides que sousforme de granulés secs. Comme véhicule huileux ou commesolvant on peut considérer, par exemple, des huilesanimales ou végétales telles que l'huile de tournesol oul'huile de foie de morue. Comme solvant pour dessolutions alcooliques ou aqueuses on considère l'eau,l'éthanol ou des solutions de sucre, ou des mélanges deceux-ci. D'autres adjuvants également pour d'autresformes d'application sont, par exemple, le polyéthylèneglycol et le polypropylène glycol.
Pour une administration par voie intraveineuse ousous-cutanée, les composés actifs sont transformés selonles cas avec des substances traditionnelles dans ce cadretelles que des diluants, des émulsifiants, ou tout autreadjuvant sous forme de solution, de suspension oud'émulsion. Les composés de formule I et leurs sels 30 01263 1 acceptables d'un point de vue physiologique peuventégalement être lyophilisés et les lyophilisats obtenuspeuvent être, par exemple, utilisés pour la fabricationde préparation pour injection ou perfusion. Comme solvant,on utilise par exemple de l'eau, une solution salinephysiologique ou des alcools, par exemple, de l'éthanol,du propanol, de la glycérine, parallèlement à dessolutions de sucre, comme des solutions de glucose ou demannitol, ou également des mélanges de différentssolvants cités.
Comme formulation pharmaceutique destinée à uneadministration sous la forme d'aérosols ou de spraysconviennent par exemple des solutions, des suspensions oudes émulsions de principes actifs de formule I ou leurssels acceptables d'un point de vue physiologique, dans unsolvant acceptable d'un point de vue pharmaceutique, telque par exemple de 11 éthanol ou de 1'eau ou un mélange deces solvants. La formulation peut encore contenir selonle besoin d'autres adjuvants pharmaceutiques, tels quedes tensioactifs, des émulsifiants et des agents destabilisation ainsi qu'un gaz propulseur. Une tellepréparation contient en général le principe actif selonune concentration de environ 0,1 à 10 notamment deenviron 0,3 à 3 pour cent en poids.
Le dosage du principe actif de formule I ou de sessels acceptables d'un point de vue physiologique àadministrer dépend des différents cas et est adapté engénéral pour une efficacité optimale aux différentesconditions des cas particuliers. Le dosage dépendnaturellement de la fréquence d'administration et del'efficacité ainsi que de la durée d'action des composésutilisés pour le traitement ou la prophylaxie, mais 01263 1 31 également du type et de l'intensité de la maladie àtraiter, ainsi que du sexe, de l'âge, du poids et laréactivité individuelle des personnes et des animauxtraités, et par conséquent, dépend du fait que letraitement soit aigu ou prophylactique.
Traditionnellement le dosage quotidien d'un composé deformule I lors de l'administration à un patient pesant75 kg environ est de 0,001 mg/kg par poids corporeljusqu'à 100 mg/kg de poids corporel, de préférence0,01 mg/kg de poids corporel jusqu'à 20 mg/kg de poidscorporel. La dose peut être administrée sous la formed'une dose unique ou répartie en plusieurs dosesindividuelles, par exemple en deux, trois ou quatre doses.Notamment lors du traitement de cas aigu de trouble durythme cardiaque, par exemple, dans un service de soinsintensifs, une administration parentérale peut égalements'avérer avantageuse par injection ou perfusion, parexemple, par perfusion par voie intraveineuse.
Les composés selon la présente invention de formuleI agissent sur le canal de potassium appelé Kvl.5 etinhibent un flux de potassium désigné comme « ultra-rapidly activating delayed rectifier » dans l'atrium humain. Les composés sontparticulièrement appropriés comme par conséquent,substances actives par exemple,(fibrillation anti-arythmiques d'un type nouveau et, notamment pour letraitement et la prophylaxie des arythmies de l'atrium,en cas de fibrillation de l'atriumauriculaire, FA) ou de vibration de l'atrium (fibrillo-flutter).
La fibrillation auriculaire (FA) et le fibrillo- flutter sont les formes d'arythmies cardiaques les plus fréquentes. La fréquence augmente avec l'âge et amène 01263 1 32 souvent à l'apparition de séquelles fatales comme, par exemple, l'attaque cérébrale. La FA concerne environ un million d'américains par an et aboutit à plus de 80 000 attaques cérébrales chaque année aux USA. Les anti- arythmiques utilisés actuellement de classe I et de classe III réduisent les taux de réapparition de la FA, mais ne trouvent cependant qu'une utilisation limitée àcause de leurs effets secondaires pro-arythmiqueséventuels. Par conséquent une forte nécessité en termesmédicaux se fait sentir en termes de développement demédicaments améliorés pour le traitement des arythmiesauriculaires (S. Nattel, Am. Heart J. 130, 1995, 1094- 1106 ; « Newer developments in the management of atrial fibrillation »).
Il a été prouvé que, l'onde d'excitation appelée« Reentry » sous-tend la plupart des arythmiessupraventriculaires. Ces reentries surviennent ensuite,quand les tissus cardiaques possèdent une conductivitélente et parallèlement une très courte périoderéfractaire. L'élévation de la phase réfractaire dumyocarde par la prolongation du potentiel d'action est unmécanisme connu pour terminer les arythmies, ou pourempêcher leur apparition (T. J. Colatsky et al., Drug Dev.Res. 19, 1990, 129-140 ; « Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action »). La durée du potentield'action est déterminée essentiellement par la mesure descourants K+ repolarisants lesquels s'écoulent depuis lescellules via les différents canaux K+. Une significationimportante est conférée au dit IK « delayed rectifier »,lequel se compose de 3 composants différents IKr, IKS etIKur. 01263 1 33
La plupart des anti-arythmiques connus de classe III(par exemple, Dofetilide, E4031 et le d-Sotalol) bloquede façon importante ou exclusive les canaux de potassiumIKr s'activant rapidement, lesquels peuvent être détectésaussi bien dans les cellules du ventricule humain quedans l'atrium. Cependant, on a montré que, ces composésprésentaient en cas de fréquence cardiaque faible ounormale, un risque pro-arythmique élevé, des arythmiesparticulières qui sont caractérisées comme des « torsadesde pointes » ont été observées (D. M. Roden, Am. J.Cardiol. 72, 1993, 44B-49B ; « Current status of classIII antiarrhythmic drug therapy ») . Parallèlement à cerisque élevé partiellement mortel à faible fréquence, unediminution de l'efficacité a été constaté pour les agentsbloquants IKr dans des conditions de tachycardie, aucours de laquelle l'activité était justement requise(« négative use-dependence » [dépendance à l'utilisationnégative]).
Alors que certains de ces inconvénients peuvent êtreéventuellement surmontés au moyen d'agents de blocage descomposants s'activant lentement (IKS) , on n'a pas pujusqu'alors démontrer leur efficacité, aucune étudeclinique portant sur les agents de blocage du canal IKSn'étant connue.
Le composant présentant une inactivité très lente ets'activant particulièrement rapidement du IKur delayedRectifier (= ultra-rapidly activating delayed rectifier),qui correspond au canal Kvl.5 joue un rôle important pourla durée de repolarisation dans l'atrium humain. Uneinhibition du flux de potassium IKur sortant représentepar conséquent en comparaison à l'inhibition de IKr ouI Ks, un procédé particulièrement efficace pour la 01 263 1 34 prolongation du potentiel d'action auriculaire et parconséquent pour terminer ou empêcher l'arythmieauriculaire. Les modèles mathématiques du potentield'action humain suggèrent le fait que l'effet positifd'un agent de blocage de IKur doit être particulièrementprononcé dans des conditions pathologiques d'unefibrillation auriculaire chronique (M. Courtemanche, R. J.Ramirez, S. Nattel, Cardiovascular Research 1999, 42, 477-489 : « Ionie targets for drug therapy and atrial fribrillation-induced electrical remodeling : insights from a mathematical model »). se trouvent Contrai rement à IKr et IKS, qui également dans le ventricule humain, IKur joue un rôle significatif dans 1 ' atrium humain, mais pas dans le ventricule cependant. Pour cette raison, lors del'inhibition du flux de IKur contrairement au blocage deIKr ou IKS, le risque d'une action pro-arythmique sur leventricule est à priori exclu. (Z. Wang et al., Cire. Res.73, 1993, 1061-1076 : « Sustained Depolarisation-Induced
Outward Current in Human Atrial Myocytes » ; G.-R. Li etal., Cire. Res. 78, 1996, 689-696 : « Evidence for Two
Components of Delayed Rectifier K*-Current in humanVentricular Mycotyes » ; G. J. Amos et al., J. Physiol.491, 1996, 31-50 : « Différences between outward currentsof human atrial and subepicardial ventricular myocytes »).
Les anti-arythmiques, qui ont un effet de blocagesélectif des courants IKur ou du canal Kvl.5, ne sontcependant pas disponibles sur le marché pour le moment.Pour de nombreuses substances actives pharmaceutiques(par exemple le tedisamil, la bupivacaïne ou lesertindole) une action de blocage sur le canal Kvl.5 aété décrite, cependant le blocage de Kvl.5 ne représente 01263 1 35 à chaque fois qu'un effet secondaire parallèlement auxautres effets principaux de la substance.
Dans le document WO 98 04 521 des aminoindanes sontrevendiquées comme étant des agents de blocage du canalde potassium, lesquels aminoindanes bloquent le canalKvl.5. Dans les demandes WO 98 18 475 et WO 98 18 476l'utilisation de différents pyridazinones etphosphinoxydes en tant qu'arythmiques est revendiquée,ces composés doivent agir par blocage de IKur. Les mêmescomposés ont été décrits à l'origine comme étant desimmunosuppresseurs (document WO 96 25 936). Les composésdécrits dans lesdites demandes sont d'un autre type entermes de structure que les composés de la présenteinvention de cette demande.
On a découvert de façon totalement surprenante, queles amides d'acide hétéroarysulfonyl-anthraniliquedécrits dans le présent document étaient de puissantsagents bloquants du canal humain Kvl.5. C'est pourquoiils peuvent être utilisés comme un nouveau type d'anti-arythmiques présentant un profil de sécuritéparticulièrement avantageux. Les composés conviennentparticulièrement au traitement de l'arythmiesupraventriculaire, par exemple la fibrillationauriculaire ou le flutter auriculaire.
Les composés selon la présente invention étaientjusqu'alors inconnus. Quelques composés structurellementapparentés sont décrits dans les documents WO 0002851,EP 0 686 625 Al et EP 0 947 500 Al. Pour les dérivésd'acides anthraniliques qui y sont décrits, aucuneactivité de blocage du canal du potassium n'est cependant connue. 36 01263 1
Selon le schéma 1 les composés selon l'inventionpeuvent par exemple être produits, en faisant réagir dansun premier temps un acide aminocarboxylique de formule VIdans un solvant tel que de l'eau, de la pyridine ou unéther en présence d'une base avec un chlorure desulfonyle de formule R(3)-SO2-C1 ou en présenced'anhydride d'acide sulfonique. On peut citer comme basesdes bases inorganiques comme par exemple du carbonate desodium ou des bases organiques comme par exemple lapyridine ou la triéthylamine. L'acide sulfonylaminocarboxylique obtenu de formule VII peutensuite être activé par exemple par conversion avec unréactif de chloration comme par exemple le pentachlorurede phosphore, ou 1'oxychlorure de phosphore, ou lechlorure de thionyle dans un solvant inerte en unchlorure d'acide de formule VIII et ensuite être convertiavec une amine H-R(l) en un composé du titre de formule I.L'activation du groupe carboxylique dans le composé deformule VII peut également survenir d'une autre manière,par exemple, au moyen d'un des nombreux procédés courantspour l'homme du métier, qui sont utilisés dans la chimiedes peptides pour la formation des liaisons amides, parexemple, par conversion en un anhydre mixte ou en unester activé ou en utilisant un carbodiimide tel que ledicyclohexylcarbodiimide.
La réaction des acides sulfonylaminocarboxyliquesactivés avec une amine H-R(l) est réalisée de façonavantageuse dans un solvant inerte comme par exemple lapyridine, le tétrahydrofuranne, ou le toluène sansaddition ou avec addition d'une base auxiliaire inertepar exemple d'une amine tertiaire ou de pyridine. 37 012631
VI
Schéma 1 5 Liste des abréviations
BuLi Butyllithium CDI Carbonyl diimidazole DIC Diisopropyl carbodiimide DIP Ether diisopropylique DI PEA Diisopropyle éthylamine DMAP 4-diméthylaminopyridine DMF N,N-diméthylformamide EDAC Chlorhydrate de N-éthyl-N'-(3- diméthylaminopropyl ) -carbodiimide EE Acétate d'éthyle F. Point de fusion (si rien d'autre n'est 01 263 1 38 mentionné, les points de fusion des produits bruts non purifiés sont mentionnés ; les points de fusion de chaque substance pure peuvent être nettement plus élevés) HOBT 1-hydroxy-ΙΗ-benzotriazole LM Solvant Me Méthyle MTB t-butyle méthyle éther RT Température ambiante THF Tétrahydrofuranne TOTU 0- [ (cyano (éthoxycarbonyl) méthylène) amino] - 1,1,3,3-tétraméthyluronium-tétraf luoroborate
Instruction générale 1 : conversion des acidesanthraniliques avec du chlorure de sulfonyle en acidessulfonylaminobenzoïques (d'après Organic Synthèses 1952, 5 32, 8)
On a ajouté à une solution de 260 g (2,4 mol) de carbonate de sodium et à 1 mol d'acide ant hran i1i que correspondant dans 1,5 1 d'eau 1,2 mol de chlorure d'acide sulfonique corre spondant à 60°C de manière proport i onnelie. Le mélange réactionnel est chauffé jusqu'à conversion complète (environ 1 à 6 heures) à 60 à80°C, si nécessaire en ajoutant du chlorure d'acidesulfonique supplémentaire. Après le refroidissement, lemélange réactionnel est versé dans 500 ml d'acide 15 chlorhydrique 6M et le précipité se formant est filtré etséché dans une étuve sous vide à 45°C. Si le produit neforme pas de cristaux il est isolé par extraction àl'aide d’acétate d'éthyle. 01263 1 39
Précurseur_la :_acide_4-fluoro-2- (quinolyl-8- sulfonylamino)-benzoïque
10 15
Selon l'instruction générale 1 7,6 g du composé titre ont été obtenus sous la forme d'un solide blanc àpartir de 5,0 g d'acide 2-amino-4-fluorobenzoïque et8,8 g de chlorure de 8-quinolylsulfonyle. F. : 248°C ; MS (ES):347 (M+l)
Précurseur_lb :_acide_6-chloro-2- (quinolyl-8- sulfonylamino)-benzoïque.
Selon l'instruction générale 1 8,3 g du composé dutitre ont été obtenus sous forme de solide à partir de5,0 g d'acide 2-amino-6-chlorobenzoïque et 8,0 g dechlorure de 8-quinolylsulfonyle. 20 40 01 263 1
F. : 88°C ; MS (ES):363 (M+l). 5 Précurseur_le :_acide_3-chloro-2- (quinolyl-8- sulfonylamino)-benzoïque
10 Selon l'instruction générale 1 4,1 g du composé du titre ont été obtenus à partir de 5,0 g d'acide 2-amino-6-chlorobenzoïque et 8,0 g de chlorure de 8-quinolylsulfonyle. MS (ES) -.363 (M+l) 15 Selon l'instruction générale 1 d'autres précurseurs ont été synthétisés dans les conditions suivantes : 20 41 012631
Précurseur Structure Masse (ES) 1 d 347 (M+l) 1 e 4A*1° V 347 (M+l) 1 f 0H ° U 359 (M+l)
Instruction générale 2 : conversion des acidessulfonylaminobenzoïques en chlorure d'acides correspondants. 5 A) al'aide de pentachlorure de phosphore 8 mmol d'acide sulfonylaminobenzoïque ont étésuspendus dans 15 ml de toluène anhydre et 9,6 mmol depentachlorure de phosphore ont été introduits lentement à 10 température ambiante. Le mélange a été agité durant3 heures à 50°C, refroidi à 0°C, le chlorure d'acide aété filtré, lavé à l'aide d'un peu de toluène et séché à45°C dans une étuve sous vide. 15 B) avec du chlorure de thionyle 8 mmol d'acide sulfonylaminobenzoïque ont été chauffés dans 6 ml de chlorure de thionyle durant 3 h à 01 263 1 42 60°C, concentrés, et le résidu a été co-évaporé à deuxreprises avec du toluène.
Instruction générale 3 A : préparation des aminessecondaires par une amination réductrice.
On a dilué 0,18 mol d'amine primaire dans 200 ml deméthanol, et on les a mis à réagir avec 0,09 mold'aldéhyde, 0,18 mol de cyanoborohydrure de sodium ainsique 0,18 mol d'acide acétique et on a agité durant 6 h àtempérature ambiante. La solution est concentrée, repriseà l'acétate d'éthyle et lavée à deux reprises avec unesolution de NaHCO3. La phase organique a été concentréeet le résidu a été distillé sous vide poussé. Pour lesamines secondaires difficilement volatiles, les composésvolatiles ont été distillés et le résidu a été dissoutdans de l'éther/THF et mis à réagir avec une solutiond'HCl dans l'éther et le chlorhydrate précipité a étéfiltré, lavé avec de l'éther et séché. L'amine secondaireproduite a été utilisée sans autre purification pour lesconversions avec les chlorures de sulfonylaminobenzoyleou avec des acides sulfonylaminobenzoïques.
Précurseur 3a : benzyl-(1-méthyl-lH-imidazol-2-ylméthyl)- amine
Selon les instructions générales 3 A, le chlorhydrate (20,5 g) a été produit à partir de 19,4 g de benzylamine et 10 g de 2-formyl-l-méthylimidazole. MS (ES+):m/z = 202 (M+l). 01263 1 43
Précurseur 3b : benzyl-pyridin-3-ylméthylamine
Selon les instructions de travail générales 3 Al'amine secondaire (2,8 g) a été produite à partir de4,32 g de 3-pyridylméthylamine et de 2,12 g debenzaldéhyde après distillation dans un tube à boulessous 0,1 mbar et à 130°C. MS (ES+):m/z = 199 (M+l).
Précurseur 3c : benzyl-(3-imidazol-l-yl-propyl)-amine
Selon les instructions générales de travail 3 Al'amine secondaire (3,5 g) a été produite à partir de12,5 g de 3-imidazol-l-yl-propylamine et de 5,3 g debenzaldéhyde après distillation dans un tube à boulessous 0,1 mbar et à 130°C. MS (ES+):m/z = 216 (M+l)
Selon les instructions de travail générales 3 A,d'autres précurseurs ont été synthétisés dans lesconditions suivantes : 44 01263 1
Précurseur Structure Masse 3 d 188 (M+l) 3 e H 199 (M+l) 3 f œœ 204 (M+l) 3 g U H H 202 (M+l) 3 h h \ 7 238 (M+l) 3 i 162 (M+l) 3 j 163 (M+l) 3 k 177 (M+l)
Instructions générales 3 B : Préparation des aminesalpha-ramifiées à partir de cétones 5 On a ajouté au goutte-à-goutte à une solution de 2 00 mmol de chlorure d'hydroxyl ammonium et de 200 mld'acétate de sodium dans 120 ml d'eau une solution de67 mmol de cétone correspondante dans 120 ml d'éthanol à30°C et on a chauffé à 60°C jusqu'à conversion complète 10 (1 à 3 heures) . Après le refroidissement, le mélange réactionnel a été dilué avec de l'eau et l'oxime précipitée a été filtrée ou si nécessaire isolée par 01263 1 45 extraction. Le produit obtenu a été dissout dans 100 mlde méthanol, dans 100 ml de THF et dans 10 ml de solutiond'ammoniac concentrée et hydrogéné en présence de nickelde Raney à température ambiante et sous pression normalejusqu'à la fin de l'absorption de l'hydrogène. Aprèsfiltration des catalyseurs et concentration du mélangeréactionnel, on a obtenu l'amine correspondante, qui lecas échéant a été purifiée par chromatographie.
Précurseur 3 1 : 1-benzyl-propylamine
Selon les instructions générales 3B on a obtenu àpartir de 10 g de l-phenyl-2-butanone 4,5 g du composé dutitre.
Précurseur 3m : l-pyridin-4-yl-propylamine NH2
Selon les instructions générales 3B on a obtenu10,2 g du composé du titre à partir de 10 g de 4-propionylpyridine.
Précurseur 3n : l-pyridin-3-yl-propylamine NH, '2 46 01 263 1
Selon les instructions générales 3B on a obtenu0,9 g du composé du titre à partir de 1 g de l-pyridin-3-yl-propan-1-on.
Précurseur 3o : chlorhydrate de 1-cyclopropyl-l- phénylméthylamine
a) N-(cyclopropylphénylméthyl)-formamide 14,8 g (0,1 mol) de cyclopropylphényl cétone,11,4 ml (0,3 mol) d'acide formique et 20 ml (0,5 mol) deformamide ont été chauffés durant 18 heures à 160°C.Après refroidissement, on les a mélangés avec 100 mld'eau et on les a extraits à deux reprises avec 50 mld'éther à chaque fois. La phase éthérée a été lavée àl'aide de 50 ml d'une solution à 10 % de Na2CO3, séchéesur Na2SO4 et concentrée. On a obtenu 13,6 g (77,4 mmol)d'une huile de couleur jaune. b) chlorhydrate de 1-cyclopropyl-l-phénylméthylamine 13,6 g (77,4 mmol) de N-(cyclopropylphénylméthylj-formamide (voir a) ont été chauffés au reflux durant18 heures dans 100 ml de HCl 2N. Après le refroidissement,on les a extraits à deux reprises avec à chaque fois50 ml de dichlorométhane et on a concentré la phaseaqueuse. Le résidu a été reprisbé dans 30 ml de 2-propanol, chauffé jusqu'à ébullition et refroidi durantune nuit dans un réfrigérateur. Les cristaux précipitésde chlorhydrate de 1-cyclopropyl-l-phénylméthylamine 01263 1 47 (3,85 g, 21 mmol) ont été filtrés et séchés dans uneétuve sous vide.
Précurseur 3p : chlorhydrate de cyclopropylpyridin-2-yl- méthylamine
a) cyclopropylpyridin-2-yl-méthylènamine A 100 ml (160 mmol) d'une solution de n-BuLi dans300 ml d'éther diéthylique on a ajouté au goutte-à-goutteà -70°C 25 g (157,5 mmol) de 2-bromopyridine dans 100 mld'éther diéthylique en l'espace de 20 minutes. Lasolution rouge foncé a été agitée durant 5 heures, etensuite, ajoutée à 8,8 g (131 mmol) de nitrile d'acidecyclopropanecarboxylique dans 100 ml d'éther. Le mélangea été agité à -70°C durant 30 minutes, réchauffé àtempérature ambiante et agité durant 30 minutessupplémentaires. Ensuite, 15 g de Na2SO4 x 10 H20 ont étéajoutés et le mélange a été agité durant 1 heuresupplémentaire. La solution rouge a été mélangée avec duNa2SO4, filtrée et concentrée. Dans un distillateur à tubeà boules, le produit a été distillé à 75°C à120°C/0,3 mbar jusqu'à l'obtention d'une huile jaunâtre(18,6 g, 127 mmol) et conservé à -18°C. b) chlorhydrate de cyclopropylpyridin-2-yl-méthylamine 2,72 g (18,6 mmol) de cyclopropylpyridin-2-yl- méthylènamine (voir a) ont été dissous dans 3 5 ml de méthanol anhydre. A 0°C 0,69 g (18,6 mmol) de NaBH4 ont été ajoutés par portions. Après 30 minutes à 0°C on a 01263 1 48 procédé à une agitation durant 2 heures à températureambiante, on a ajusté à l'aide de HCl IM le pH à 3, on aéliminé le méthanol dans un évaporateur rotatif et lerésidu a été lyophilisé. On a obtenu 8,8 g dechlorhydrate de cyclopropylpyridin-2-yl-méthylamine quiest mélangé avec des sels inorganiques et de l'acideborique.
Précurseur 3q : Chlorhydrate de cyclopropylpyridin-3-yl- méthylamine
a) cyclopropylpyridin-3-yl-méthylènamine
Conformément aux instructions concernant leprécurseur 3p, 7,5 g (51 mmol) d'imine ont été isoléssous la forme d'une huile jaune à partir de 8,8 g(131 mmol) de nitrile d'acide cyclopropanecarboxylique,de 25 g (157,5 mmol) de 3-bromopyridine et de 173 mmold'une solution de n-BuLi après distillation dans un tubeà boules (130°C/0,2 mbar). b) chlorhydrate de cyclopropylpyridin-3-yl-méthylamine
Conformément aux instruction concernant le précurseur 3p, 16,6 g de chlorhydrate de cyclopropylpyridin-3-yl-méthylamine ont été obtenus à partir de 7,5 g (51,5 mmol) d'imine (voir a) et 1,9 g 01263 1 49 (51,4 ramol) de NaBH4, qui est mélangé avec des selsinorganiques et de l'acide borique.
Précurseur 3r : 1-(5-méthyl-furan-2-yl-)-propylamine
A 5g (36 mmol) de 2-méthyl-5-propionylfuranne et28,2 g (336 mmol) d'acétate d'ammonium dans 300 ml deméthanol, on a ajouté proportionnellement 11,35 g(180 mmol) de cyanoborohydrure de sodium sous agitationet on a laissé la réaction se faire durant 18 heures à RTLe mélange a été ensuite concentré, mélangé avec 200 mlde dichlorométhane et la phase organique a été lavée àtrois reprises avec une solution de 50 ml de NaHCO3,séchée sur du Na2SO4 et concentrée. On a obtenu 3,9g(28 mmol) d'amine sous la forme d'une huile jaunâtre.
Précurseur 3s : chlorhydrate de l-phenyl-prop-2-ynylamine
Le composé a été produit conformément à ladescription fournie par Bjorn M. Nilsson et al. J.Heterocycl. Chem. (1989), 26(2), 269-75 à partir d'alcool 01 263 1 50 l-phényl-2-propynylique par une réaction de Ritter suivied'hydrolyse à l'acide chlorhydrique.
Précursur 3t : C-cyclopropyl-C-(6-méthoxy-pyridin-2-yl)- méthylamine
a) cyclopropanecarbaldéhyde-O-benzyloxime 6,7 g (95,6 mmol) de cyclopropanecarbaldéhyde ontété agités avec 15,3 g (95,6 mmol) de O-benzylhydroxylamine et 15,7 g (191,2 mmol) d'acétate desodium dans 250 ml d'éthanol à température ambiantedurant 18 heures, ont été concentrés et ont été ajoutés àdu Na2SO4. Le résidu a été extrait à 3 reprises avec àchaque fois 50 ml de dichlorométhane, la phase organiquea été concentrée et le produit brut a été purifié parchromatographie sur gel de silice. On a obtenu 5 g(28,6 mmol) de liquide incolore. b) _O-benzyl-N- [cyclopropyl- (6-méthoxypyridin-2-yl) - méthyl]-hydroxylamine. 3,76 g (20 mmol) 2-Bromo-6-méthoxypyridine ont étémélangés dans 20 ml de THF à -78°C avec 8,8 ml (22 mmol)n-BuLi (2,5 M dans du Toluène). Après 30 minutes, lasolution rouge foncé a été ajoutée à une solution de1,4 g (8 mmol) de cyclopropanecarbaldéhyd-O-benzyloxime(voir a) et à 2,52 ml (20 mmol) d'éthérate de BF3 dans40 ml de toluène, qui a été agité à -78°C durant 01263 1 51 15 minutes. Le mélange a été agité durant 4 heures à -78°C, réchauffé lentement à température ambiante, ajoutéà l'eau, et ensuite, la solution a été rendue alcaline àl'aide d'une solution de Na2Co3 saturée. La phaseorganique a été séparée, la phase aqueuse a été extraiteà l'aide de toluène et les phases organiques réunies ontété séchées sur du Na2SO4 et concentrées. Le produit bruta été repris dans 12 ml d'acétonitrile, les composésinsolubles ont été séparés et le produit a été isolé aumoyen d'une HPLC préparative (650 mg, huile rouge). c) C-cyclopropyl-C-(6-méthoxy-pyridin-2-yl)-méthylamine 650 mg (2,3 mmol) de O-benzyl-N-[cyclopropyl-(6-méthoxypyridin-2-yl) -méthyl] -hydroxylamine (voir a) ontété dissous dans 18 ml d'acide acétique glacial et diluésavec 18 ml d'eau. 3,3 g de poussières de zinc y ont étéajoutés et la suspension a été mise à réagir durant24 heures dans un bain d'ultrasons. Le mélange a étéfiltré sur diatomite et lavé par la suite à l'aided'acide acétique semi-concentré, le filtrat a étépartiellement concentré et amené à un pH de 11 à l'aided'une solution de Na2CO3 saturé. Il a été extrait à 3reprises avec à chaque fois 100 ml de dichlorométhane,séché sur du Na2S04 et concentré. On a obtenu 0,4 g(2,2 mmol) de produit sous forme d'une huile rouge foncé.
Instructions générales 4A : Préparation des amidesd'acide 2-aminobenzoïque à partir d'acide 2-nitrobenzoïque. L'acide 2-nitrobenzoïque correspondant est converti dans un premier temps de la même manière que dans les instructions générales 2 et 5 à l'aide de différentes amines en un amide d'acide 2-nitrobenzoïque. Puis 4 mmol 01 263 1 52 d'amide d'acide 2-nitrobenzoïque sont hydrogénés dans50 ml de THF et 50 ml de méthanol en présence d'unepointe de spatule de palladium à 10 % sur du charbon à RTet sous pression normale. On filtre le catalyseur, onconcentre le mélange réactionnel et on obtient l'amided'acide 2-aminobenzoïque correspondant.
De cette manière, on a synthétisé notamment leprécurseur suivant :
Précurseur Structure Masse 4a •9 318 (M+l)
Instruction générale 4B : Préparation des amidesd'acide 2-aminobenzoïque à partir d'anhydrided'isatoacide
Une solution de 20 mmol d'anhydride d'isatoacide et22 mmol d'amine correspondante dans 75 ml de DMF ont étéchauffées à 60°C jusqu'à conversion totale. Le mélangeréactionnel a été mélangé avec 10 ml d'eau et le produita été filtré ou isolé par extraction.
Précurseur 4b : (S)-2-amino-N-(1-phényl-propyl)-benzamide
01263 1 53
Selon les instructions générales 4B, 3,4 g decomposé du titre ont été obtenus à partir de 3 g de (S)- 1-phénylpropylamine et de 3,2 g d'anhydride isatoiqueaprès 2 heures à 60°C.
Instructions générales 5 : conversion des chloruresde sulfonylaminobenzoyle avec des amines A une solution de 0,66 mmol de chaque amine et de0,9 mmol de triéthylamine dans 3 ml de chlorure deméthylène ont été ajoutées 0,6 mmol de chaque chlorure desulfonylaminobenzoyle et le mélange a été agité duranttoute une nuit à température ambiante. Le mélangeréactionnel a été dilué dans 5 ml d'eau et 10 ml dechlorure de méthylène et la phase organique a été lavéesuccessivement avec une solution d'acide chlorhydrique1 M et à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodiumsaturée. Après séchage sur du sulfate de magnésium, lasolution a été concentrée sous vide et le produit sinécessaire a été purifié par HPLC préparative ou parchromatographie colonne.
Instructions générales 6 : conversion des acidessulfonylaminobenzoïques avec des amines A une solution de 0,42 mmol d'acidesulfonylaminobenzoïque, de 0,44 mmol de HOBT, et de0,44 mmol d'EDAC dans 5 ml de THF, on a ajouté au goutte-à-goutte à 0°C 0,44 mmol de chaque amine et on a mélangéle tout pendant 4 à 12 heures à température ambiante. Lemélange réactionnel est dilué avec EE, et lavé avec del'acide chlorhydrique dilué et une solution debicarbonate de sodium. Après séchage sur sulfate demagnésium et concentration sous vide, on a obtenu l'amidecorrespondant qui, si nécessaire, a été purifié par HPLCpréparative. 01 263 1 54
Instructions générales 7 : conversion des amidesd'acide 2-aminobenzoïque avec des chlorures de sulfonyle A une solution de 0,2 mmol d'amide d'acide 2-aminobenzoïque correspondant (précurseur 4) et 0,6 mmol 5 de pyridine dans 5 ml de chlorure de méthylène, unesolution de 0,3 mmol de chlorure de sulfonyle • correspondant dans 2 ml de chlorure de méthylène a étéversée au goutte-à-goutte à 0°C, et on a agité le mélangetoute une nuit à température ambiante. La phase organique 10 a été lavée avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique diluéet une solution de bicarbonate de sodium et le produitbrut obtenu a été, si nécessaire, purifié par HPLCpréparative.
Exemple 1 : (S)-N-(1-Phényl-propyl)-2-(quinolyl-8- 15 sulfonylamino)-benzamide a) acide 2-(quinolyl-8-suifonylamino)benzoïque
20 A une solution de 1,32 g de Na2CO3 dans 10 ml d'eau on a ajouté par portions 690 mg d'acide anthranilique à 60°C. Le mélange a été agité durant 10 minutes à cette température, puis on a ajouté par portions à 70°C 1,25 g 01263 1 55 de chlorure de 8-quinolylsulfonyle. Le mélange a étéagité durant 5 heures à 70°C puis 230 mg supplémentairesde chlorure de 8-quinolylsulfonyle ont été ajoutés. On aagité le tout pendant 2 heures à 70°C, puis on a laisséle mélange réactionnel refroidir à température ambiante.Avec une solution aqueuse d'HCl 2N, on a ajouté le pH à 1et la suspension a été agitée durant 1 heuresupplémentaire à température ambiante. Le précipité aensuite été filtré, séché sous vide fin à 60°C et on aobtenu 1,57 g d'un solide amorphe incolore. MS (ESI): 329 (M+H)+ b) Chlorure de 2-(quinolyl-8-sulfonylamino)-benzoyle 100 mg d'acide 2-(quinolyl-8-suifonylamino)- benzoïque ont été dissous dans 1 ml de SOCI2 et ont étéchauffés 4 heures et demi au reflux. Les composésvolatiles ont été ensuite éliminés sous vide, le résidu aété repris dans 10 ml de toluène et on a de nouveauéliminé les composés volatiles sous vide. On a obtenu120 mg de chlorure d'acide qui a été par la suiteconverti sans purification. c) (S)-N-(1-phényl-propyl)-2-(quinolyl-8-sulfonylamino)- benzamide 120 mg de chlorure de 2-(quinolyl-8-suifonylamino)-benzoyle ont été suspendus dans 4 ml de CH2C12 et on aajouté à température ambiante 85 μΐ de triéthylamine.Ensuite, une solution de 41 mg de (S)-1-phénylpropylaminedans 2 ml de CH2Cl2 a été ajoutée et agitée durant18 heures à température ambiante. Le mélange réactionnela été dilué à l'aide de 50 ml de CH2C12 et a été lavé àdeux reprises avec 20 ml à chaque fois d'une solutionaqueuse saturée de Na2CO3. La phase aqueuse a été ensuite 56 01 263 1 extraite avec 2 0 ml supplémentaires de CH2C12, les phasesorganiques réunies ont été séchées sur du Na2SO4 et lesolvant a été éliminé sous vide. La chromatographie durésidu sur gel de silice à l'aide de MTB/DIP 1:1 a permis 5 d'obtenir 77 mg d'un solide amorphe.
Rf (MTB/DIP 1:1) = 0,31 MS (ES):446 (M+H)+
Les composés du titre des exemples 2 à 11 ont été synthétisés de manière similaire à l'exemple 1 :
Exemple 2 : (R)-N-(1-phényl-propyl)-2-(quinolyl-8- 10 sulfonylamino)-benzamide
Rf (MTB/DIP 1:1) =0,31 MS (ES):446 (M+H)+
Exemple 3 : (R)-N-(1-phényl-éthyl)-2-(quinolyl-8- sulfonylamino)-benzamide 15 01263 1 57
Rf (MTB/DIP 1:1) = 0,25 MS (ES):432 (M+H) +
Exemple 4 : (S)-N-(1-phényl-éthyl)-2-(quinolyl-8- sulfonylamino)-benzamide
Rf (MTB/DIP 1:1) = 0,25 MS (ES):432 (M+H)+
Exemple 5 : (S)-N-[1-(4-chloro-phényl)-éthyl]-2- (quinolyl-8-sulfonylamino)-benzamide
Rf (MTB/DIP 1:1) = 0,23 MS (ES):466 (M+H)+
Exemple 6 : (R)-N-[1-(4-chloro-phényl)-éthyl]-2- (quinolyl-8-suifonylamino)-benzamide 01263 1 58
Rf (MTB/DIP 1:1) = 0,23 MS (ES):466 (M+H)+
Exemple 7 : 4-chloro-N-pyrazin-2-ylméthyl-2 5 (quinolyl-8-suifonylamino)-benzamide
Rf (EE) = 0,10 MS (ES):454 (M+H)+
Exemple 8 : N-(2-benzyloxy-éthyl)-5-fluoro-2 (quinolyl-8-sulfonylamino)-benzamide 10 59 01263 1
Rf
(MTB/DIP 1:1)Exemple 9 = 0,24 MS (ES):480 (M+H) + : N-(2-Benzyloxy-éthyl)-2-(quinolyl-8-sulfonylamino)-benzamide
Rf (MTB) = 0,36 MS (ES):462 (M+H)+
Exemple 10 : N-(2-benzyloxy-éthyl)-5-méthoxy-2 (quinolyl-8-sulfonylamino)-benzamide 5 01 263 1 60
°x MS (ES):492 (M+H)+
Exemple 11 : 5-fluoro-N-(2-phénoxy-éthyl)-2 (quinolyl-8-sulfonylamino)-benzamide
Rf (MTB/DIP 1:1) = 0,29 MS (ES):466 (M+H)+
Exemple 12 : N-Benzyl-5-méthoxy-N- (1-méthyl-lH imidazol-2-ylméthyl) -2- (quinolyl-8-sulfonylamino) -benzamide 01263 1 61
a) Benzyl-(1-méthyl-lH-imidazol-2-ylméthyl)-amine 19,4 g (0,18 mol) de benzylamine ont été dissous dans 200 ml de méthanol, et ont été mélangés avec 10 g5 (0,09 mol) de 2-formyl-l-méthylimidazole, 11,4 g de cyanoborohydrure de sodium (0,18 mol) ainsi que 10,9 g (0,18 mol) d'acide acétique glacial et agités durant16 heures à température ambiante. La solution a étéconcentrée, reprise avec du EE, et lavée à deux reprises 10 avec une solution de NaHCO3. La phase organique a étéséchée, concentrée et la benzylamine encore présente aété distillée sous vide fin. Le résidu a été dissout dansde l'éther diéthylique/THF 1:1 et a été mélangé avec unesolution saturée de HCl dans de l'éther diéthylique. Le 15 chlorhydrate précipité (20,5 g) a été filtré, et lavéavec de l'éther diéthylique et séché sous vide. MS (ES):202 (M+H)+ b) N-Benzyl-5-méthoxy-N-(l-méthyl-lH-imidazol-2- ylméthyl)-2-(quinolyl-8-sulfonylamino)-benzamide20 66 mg de Benzyl-(1-méthyl-lH-imidazol-2-ylméthyl) - amine ont été convertis comme décrit dans la partie le) 01263 1 62 et on a obtenu 78 mg du composé du titre sous la formed'un solide amorphe.
Rf (EE) =0,09 MS (ES):542 (M+H)+
Exemple 13 : N-(phényl-pyridin-3-yl-méthyl)-2- (quinolyl-8-sulfonylamino)-benzamide
De manière similaire à l'exemple 1 120 mg de phényl-pyridin-3-yl-méthylamine (Synthesis 1976, 593) ont été mis à réagir avec 450 mg de chlorure de 2-(quinolyl-8- 10 sulfonylamino)-benzoyle et on a obtenu 130 mg d'un solideamorphe.
Rf (EE) = 0,29 MS (ES):495 (M+H)+
Exemple 14 : N-benzyl-N-pyridin-3-ylméthyl-2- (quinolyl-8-sulfonylamino)-benzamide 01263 1 63
De manière similaire à l'exemple 1 99 mg de N- benzyl-N-(3-pyridylméthyl)-amine (précurseur 3b) ont été 5 mis à réagir avec 87 mg de chlorure de 2- (quinolyl-8-sulfonylamino)-benzoyle et on a obtenu 66 mg d'un solideblanc amorphe MS (ES):509 (M+H)+
Exemple 15 : N-cyclohexyl-2-(quinolyl-8- sulfonylamino)-benzamide 10
De manière similaire à l'exemple 1 50 mg de cyclohexylamine ont été mis à réagir avec 87 mg de 15 chlorure de 2-(quinolyl-8-sulfonylamino)-benzoyle et on a obtenu 59 mg d'un solide blanc amorphe. 64 0126 3 1 MS (ES):410 (M+H)+
Les composés du titre des exemples 16 à 44 ont étésynthétisés de la même manière que l'exemple 1.
Exemple 16 : N-(1-benzyl-propyl)-2-(quinolyl-8- sulfonylamino)-benzamide
Le composé du titre a été obtenu à partir dechlorure de 2-(quinolyl-8-sulfonylamino)-benzoyle 10 (exemple 1 b) et de 1-benzylpropylamine (précurseur 31).MS (ES) : 460 (M+H)+
Exemple 17 : (S)-5-chloro-2-(5-chloro-thien-2-yl- sulfonylamino)-N-(1-phényl-propyl)-benzamide
15 01263 1 65 MS (ES):469 (M+H)+
Exemple 18 : N-(l-pyridin-3-yl-propyl)-2-(quinolyl-8-sulfonylamino)-benzamide
10
Le composé du titre a été obtenu à partir dechlorure de 2-(quinolyl-8-sulfonylamino)-benzoyle (exemple lb) et de l-pyridin-3-yl-propylamine (précurseur3n) . MS (ES) : 447 (M+H)+
Exemple 19 : N-benzyl-N-(l-méthyl-lH-imidazol-2- ylméthyl)-2-(quinolyl-8-sulfonylamino)-benzamide
66 01263 1 MS (ES):512 (M+H) +
Exemple 20 : N-benzyl-N-furan-2-ylméthyl-2 (quinolyl-8-suifonylamino)-benzamide
5 MS (ES):498 (M+H)+
Exemple 21 : N-cylopropyl-N-pyridin-3-ylmethyl-2 (quinolyl-8-suifonylamino)-benzamide
10 MS (ES):459 (M+H)+
Exemple 22 : N-benzyl-N-cyclopropyl-2- (quinolyl-8suifonylamino)-benzamide 012631 67
MS (ES):458 (M+H)+
Exemple 23 : N-benzyl-N-pyridin-2-ylméthyl-2 (quinolyl-8-suifonylamino)-benzamide
10 MS (ES):509 (M+H)+
Exemple 24 : (R)-2-(quinolyl-8-sulfonylamino)-N-(1 p-tolyl-éthyl)-benzamide 68 01263 1
MS (ES):446 (M+H)+
Exemple 25 : N- [1-(4-fluoro-phényl)-éthyl]-2 (guinolyl-8-suifonylamino)-benzamide
MS (ES):450 (M+H)+
Exemple 26 : (R)-N-[1-(4-méthoxy-phényl)-éthyl]-2 (quinolyl-8-sulfonylamino)-benzamide 69 01263 1
MS (ES):462 (M+H) +
Exemple 27 : N-(1-méthyl-l-phényl-éthyl)-2 (quinolyl - 8 - sulfonylamino) -benzamide
MS (ES):446 (M+H) *
Exemple 28 : N-indan-1-yl-2-(quinolyl-8 sulfonylamino)-benzamide
MS (ES):444 (M+H) 70 01 263 1
Exemple 29 : quinolyl-8-acide sulfonique [2-(3,4dihydro-lH-isoquinolyl-2-carbonyl)-phényl] -amide
MS (ES) : 444 (M+H)+
Exemple 3 0 : N-[2-(4-fluoro-phényl) -1,1-diméthyl éthyl]-2-(quinolyl-8-sulfonylamino)-benzamide
10 MS (ES):478 (M+H)*
Exemple 31 : N-(1-phényl-butyl) -2-(quinolyl-8 sulfonylamino)-benzamide 01263 1 71
MS (ES):460 (M+H) +
Exemple 32 : (S)-2-(quinolyl-8-sulfonylamino)-N-(1 p-tolyl-éthyl)-benzamide 5
MS (ES):446 (M+H)+
Exemple 33 : (S)-N-[1-(4-méthoxy-phényl)-éthyl]-2 (quinolyl-8-sulfonylamino)-benzamide 10 72 01263 1
MS (ES):462 (M+H)+
Exemple 34 : (S)-N-[1-(3-méthoxy-phényl)-éthyl]-2 ( quinolyl - 8 - suifonylamino) -benzamide
MS (ES) : 462 (M+H) +
Exemple 35 : (R)-N-(2-hydroxy-l-phényl-éthyl)-2 (quinolyl-8-suifonylamino)-benzamide 01263 1 73
MS (ES):448 (M+H)+
Exemple 36 : (S)-N-(1-cyclohexyl-éthyl)-2-(quinolyl 8-sulfonylamino)-benzamide
5 MS (ES):438 (M+H)+
Exemple 37 : N- (2-phényl-cyclopropyl)-2-(quinolyl-8sulfonylamino)-benzamide
10 74 01263 1 MS (ES):444 (M+H)+
Exemple 38 : N-[1-(fluoro-phényl)-propyl]-2 (quinolyl-8-suifonylamino)-benzamide
5 MS (ES):464 (M+H)+
Exemple 39 : N-(2-méthoxy-l-phényl-éthyl)-2 (quinolyl-8-sulfonylamino)-benzamide
MS (ES) :462 (M+H) +
Exemple 40 : N-[1-(4-chloro-phényl)-propyl]-2 (quinolyl-8-sulfonylamino)-benzamide 10 75 0 î 263 1
MS (ES):480 (M+H)+
Exemple 41 : N-cyclopropyl-N-phényl-2-(quinolyl-8sulfonylamino)-benzamide
MS (ES):444 (M+H)+
Exemple 42 : N-(2-isopropyl-5-méthyl-cyclohexyl)-2(quinolyl-8-sulfonylamino)-benzamide 76 01 263 1
MS (ES):466 (M+H)+
Exemple 43 : N-(cyclopropyl-phényl-méthyl)-2 (quinolyl-8-sulfonylamino)-benzamide
MS (ES):458 (M+H)+
Exemple 44 : N-[1-(4-fluoro-phényl)-propyl]-2 (quinolyl-8-sulfonylamino)-benzamide 5 77 01263 1
F MS (ES):464 (M+H) +
Les composés du titre des exemples 45 à 51 ont étéproduits à partir de (S) -2-amino-N- (1-phényl-propyl) - 5 benzamide (précurseur 4b) selon les instructionsgénérales 7 :
Exemple 45 : (S)-N-(1-phényl-propyl)-2-(thiényl-2- sulfonylamino)-benzamide
NH MS (ES):401 (M+H) +
Exemple 46 : 2-(3,5-diméthyl-isoxazolyl-4- sulfonylamino)-N-(1-phényl-propyl)-benzamide 10 46 : 78 01263 1
MS (ES):414 (M+H) +
Exemple 47 : (S)-2-(isoquinolyl-5-sulfonylamino)-N (1-phényl-propyl)-benzamide
MS (ES):446 (M+H)+
Exemple 48 : 2-(benzo[1,2,5]oxadiazolyl-4 suifonylamino)-N-(1-phényl-propyl)-benzamide
MS (ES):437 (M+H)+ 79 012631
Exemple 49 : 2-(5-chloro-thiényl-2-sulfonylamino)-N(1-phényl-propyl)-benzamide
MS (ES):435 (M+H)+
Exemple 50 : 2-(2-méthyl-quinolyl-8-sulfonylamino) N-(1-phényl-propyl)-benzamide
MS (ES) : 460 (M+H) +
Exemple 51 : (S)-2-(4-chloro-quinolyl-8 sulfonylamino)-N-(1-phényl-propyl)-benzamide 10 80 0126 3 1
MS (ES):480 (M+H)+
Exemple 52 : (S)-5-fluoro-2-(quinolyl-8- sulf onylamino) -N- (1-phényl-propyl) -benzamide 5
a) acide 5-fluoro-2- (quinolyl-8-sulfonylamino) -benzoïque
Un mélange réactionnel composé de 10,0 g (64 mmol)10 d'acide 5-fluoro-2-amino-benzoïque, 16,3 g (193 mmol)d1 hydrogénocarbonate de sodium et 16,3 g de chlorure de8-quinolylsulfonyle dans 325 ml d'eau et 325 ml d'acétated'éthyle ont été agités durant toute une nuit àtempérature ambiante. La phase aqueuse a été séparée et 15 extraite une fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle. Ensuite, 81 01263 1 la phase aqueuse a été acidifiée avec de l'acidechlorhydrique concentré et agitée durant 2 heures. Leprécipité formé a été filtré, séché sous vide et on aobtenu 19,5 g d'acide 5-fluoro-2-(quinolyl-8-sulfonylamino)-benzoïque. b)_5-fluoro-2- (quinolyl-8-sulfonylamino) -N- (1-phényl- propyl)-benzamide A partir de 5,5 g (15,9 mmol) d'acide 5-fluoro-2-(quinolyl-8-suifonylamino)-benzoïque et 2,3 g (16,7 mmol)de (S)-phénylpropylamine on a obtenu selon lesinstructions générales 6 5,7 g du composé du titre. F. : 163°C ; MS(ES):464 (M+H)+
Sel de sodium du (S)-5-fluoro-2-(quinolyl-8-sulfonylamino)-N-(1-phényl-propyl)-benzamide A une solution de 5 g de composé de l'exemple 52dans 120 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté 2 ml d'unesolution de méthanolate de sodium à 30 %. Le sel desodium précipité a été filtré et cristallisé dans 25 mld'éthanol et on a obtenu 3,3 g du composé du titre.
Les composés du titre des exemples 53 à 58 ont étéfabriqués à partir du précurseur 1 correspondant et de(S)-phénylpropylamine selon les instructions générales 6
Exemple 53 : (S)-5-méthoxy-2- (quinolyl-8- sulfonylamino)-N-(phényl-propyl)-benzamide 82 θϊ 263î
MS (ES):476 (M+H)+
Exemple 54 : (S)-4-fluoro-2-(quinolyl-8- sulfonylamino)-N-(1-phényl-propyl)-benzamide
MS (ES) : 464 (M+H) +
Exemple 55 : (S)-6-chloro-2-(quinolyl-8- 10 sulfonylamino)-N-(1-phényl-propyl)-benzamide 83 012631
MS (ES):480 (M+H)+
Exemple 56 : (S)-6-fluoro-2-(quinolyl-8 5 sulfonylamino) -N- (1-phényl-propyl) -benzamide
MS (ES):464 (M+H) +
Exemple 57 : (S)-3-chloro-2-(quinolyl-8 sulfonylamino)-N-(1-phényl-propyl)-benzamide 10 84 01263 1
MS (ES):480 (M+H)+
Exemple 58 : (S)-5-chloro-2-(quinolyl-8- 5 sulfonylamino)-N-(1-phényl-propyl)-benzamide
MS (ES):480 (M+H)+ 10 Les composés du titre des exemples 59 et 60 ont été obtenus à partir du précurseur 1 correspondant et de a- cyclopropylbenzylamine (précurseur 3o) selon les instructions générales 6 :
Exemple 59 : N-(cyclopropyl-phényl-méthyl)-5-fluoro- 15 2-(quinolyl-8-sulfonylamino)-benzamide 85 012631
MS (ES):476 (M+H)+
Exemple 60 : N-(cyclopropyl-phényl-méthyl)-5 méthoxy-2-(quinolyl-8-sulfonylamino)-benzamide
MS (ES):488 (M+H)+
Exemple 61 : (R)-5-fluoro-2-(quinolyl-8 suifonylamino)-N-(1-phényl-propyl)-benzamide 10 86 01263 1
Le composé du titre a été obtenu à partir de (R) -phénylpropylamine de même manière que dans l'exemple 52. 5 MS (ES):464 (M+H)+
Les composés du titre des exemples 62 et 63 ont étéfabriqués à partir du précurseur 1 correspondant et de 1-(5-méthyl-furan-2-yl)-propylamine (précurseur 3r) selonles instructions générales 5 : 10 Exemple 62 : N-[1-(5-méthyl-furan-2-yl)-propyl]-2- (quinolyl-8-sulfonylamino)-benzamide
15 MS (ES) : 450 (M+H) +
Exemple 63 : 5-fluoro-N-[1-(5-méthyl-furan-2-yl)- propyl] -2- (quinolyl-8-sulfonylamino) -benzamide 87 01263 1
MS (ES):468 (M+H)+ 5 Les composés du titre des exemples 64 à 66 ont été fabriqués à partir du précurseur 1 correspondant et de 1-phényl-prop-2-ynylamine (précurseur 3s) selon lesinstructions générales 5 :
Exemple 64 : N-(l-phényl-prop-2-ynyl)-2-(quinolyl-8-10 sulfonylamino)-benzamide
MS (ES):442 (M+H) 88 01 263 1
Exemple 65 : 5-fluoro-N-(1-phényl-prop-2-ynyl)-2 (quinolyl-8-suifonylamino)-benzamide
MS (ES):460 (M+H)+
Exemple 66 : 5-méthoxy-N-(l-phényl-prop-2-ynyl)-2(quinolyl-8-suifonylamino)-benzamide
10 MS (ES) : 472 (M+H) +
Exemple 67 : N-(1-phényl-propyl)-2-(pyridyl-2 suifonylamino)-benzamide 15 89 01263 1
I o=s=o
a) Chlorure d'acide pyridin-2-sulfonique (similaire à J.
Org. Chem. 54, 2, 1989, 389-393). 5 60,4 mmol de 2-mercaptopyridine ont été dissous dans 100 ml d'acide chlorhydrique (20 %) et refroidis entre 2et 5°C. Puis on a fait passer du chlore gazeux durant30 minutes environ dans la solution, de telle sorte quela température ne dépasse pas 5°C. Puis on a encore 10 ajouté 50 ml d'eau. La phase aqueuse a été extraite àl'aide d'éther (3 X 100 ml), lavée à l'aide d'unesolution d'hydrogénocarbonate de sodium saturée, séchée(Na2SO4) et concentrée.
Rendement : 4,52 g (42 %). 15 b) Selon les instructions générales 7 on a obtenu à partir de 100 mg de (S)-2-amino-N- (1-phényl-propyl) -benzamide et 70 mg de chlorure d'acide pyridin-2-sulfonique 11 mg de N-(1-phényl-propyl)-2-(pyridyl-2-sulfonylamino)-benzamide sous la forme d'un solide blanc. 20 MS (ES):396 (M+H)+
Exemple 68 : 5-méthoxy-N-(1-phényl-propyl)-2- (pyridyl-2-sulfonylamino)-benzamide 90 01263 1
Selon les instructions générales 7 on a obtenu àpartir de 100 mg de (S) -2-amino-5-méthoxy-N- (1-phényl- 5 propyl)-benzamide et 62 mg de chlorure d'acide pyridin-2-sulfonique 30 g du composé du titre sous la forme d'unsolide blanc. MS (ES):426 (M+H)+
Exemple 69 : 5-méthoxy-2-(6-méthyl-pyridyl-3- 10 sulfonylamino)-N-(1-phényl-propyl)-benzamide
a) Acide 6-méthyl-pyridin-3-sulfonique (similaire à J. 15 Amer. Chem. Soc. 65, 1943, 2233 à 2236). 91 01263 1 A 0,408 mol d'oléum (20 % de trioxyde de soufrelibre) on a ajouté au goutte-à-goutte en l'espace de10 minutes en refroidissant avec de la glace 0,1 mol de 2-picoline. Ensuite 0,843 mmol de sulfate de mercure ontété ensuite ajoutés et agités à 230°C durant 24 heures.L'acide sulfurique a été ensuite distillé sous vide. Enajoutant 200 ml d'acétonitrile, le produit précipite. Ila été filtré, lavé avec un petit peu d'acétonitrile etséché à 100°C. Rendement : 8,16 g (48 %). b) chlorure d'acide 6-méthyl-pyridin-3-sulfonique (similaire à J. Org. Chem. 54, 2, 1989, 389 à 393).
CI
Le mélange composé de 47,1 mmol d'acide 6-méthyl-pyridin-3-sulfonique et 56,5 mmol de pentachlorure dephosphore est suspendu dans 80 ml d'oxychlorure dephosphore et agité durant 24 heures à 120°C. La solutiona été concentrée sous vide et on a ajouté prudemment del'eau en refroidissant. La phase aqueuse est extraiteavec de l'éther (3 X 100 ml), séchée (Na2SO4) etconcentrée. Rendement : 0,6 g (7 %). c) Selon les instructions générales 7 67 mg de 5- méthoxy-2-(6-méthyl-pyridyl-3-sulfonylamino)-N-(1-phényl- propyl)-benzamide ont été obtenus sous la forme d'un solide blanc à partir de 445 mg de (S)-2-amino-5-méthoxy- 92 01263 1 N-(l-phényl-propyl)-benzamide et de 300 mg de chlorured'acide 6-méthyl-pyridyl-3-sulfonique MS (ES) :440 (M+H)+
Exemple 70 : 5-méthyl-N-[1-(5-méthylfuran-2-yl)- 5 propyl]-2-(pyridyl-2-sulfonylamino)-benzamide a) _5-méthyl-N- [1- (5-méthylfuran-2-yl) -propyl] -2- 10 nitrobenzamide 2g (10 mmol) de chlorure d'acide 2-nitro-5-méthylbenzoïque et 1,39 g (10 mmol) de 1-(5-méthylfuran-2-yl)-propylamine (= précurseur 3r) ont été amenés àréagir avec 1,3 ml de DIPEA dans 20 ml de dichlorométhane 15 durant 18 heures à température ambiante. Le mélange a étédilué à l'aide de dichlorométhane, lavé, séché sur Na2S04et purifié par chromatographie sur gel de silice. On aobtenu 1,14 g (3,8 mmol) d'un solide jaune clair. b) _2-amino-5-méthyl-N- [1- (5-méthylfuran-2-yl) -propyl] - 20 benzamide 1,14 g (3,8 mmol) de 5-méthyl-N-[1-(5-méthylfuran-2- yl)-propyl]-2-nitro-benzamide (voir a) ont été dissous dans 20 ml de méthanol, et hydrogénés avec 1 g de palladium sur charbon (10 %) à température ambiante sous 01263 1 93 pression normale. Après filtration et concentration on aobtenu 0,9 g (3,3 mmol) d'un solide. 10 15 cj_5-méthyl-N- [1- (5-méthylfuran-2-yl) -propyl] -2- (pyridinyl-2-sulfonylamino) -benzamide 100 mg (0,37 mmol) de 2-amino-5-méthyl-N-[1-(5- méthylfuran-2-yl)-propyl]-benzamide (voir b) et 117 mg(0,66 mmol) de chlorhydrate de chlorure de 2-pyridinesulfonyle ont été dissous dans 1 ml de pyridineet amenés à réagir durant 18 heures à températureambiante. Le mélange réactionnel a été concentré et lecomposé de l'exemple 70 (61 mg, 0,12 mmol) a été isolé par HPLC préparative sous la forme de trifluoroacétateaprès lyophilisation.
De manière similaire aux exemples décritsprécédemment on a obtenu les composés suivants :
Exemple Structure Masse (ES) 71 9 459 (M+l) °?Y K 72 j? I 447 (M+l) IA J n 01263 1 94 73 °°hcp 459 (M+l) 74 ¢0¼ 1 Ο=^=<^^ 461 (M+l) 75 • r° cÇ·^ o=s=o œ 461 (M+l) 76 <Λ o=s=o &amp; 477 (M+l) 77 V o=s=o 00 499 (M+l) 01263 1 95 78 όο 461 (M+l) 79 ’X^O 7,0 °=s^_^ 477 (M+l) 80 ιΓτ N »Ί 0 fll Ί J 459 (M+l) 81 if^/ArV' u>h v°Λχ 489 (M+l) 82 mit O / 507 (M+l) 83 X> N‘Z^| ’x/X O=S=O &amp; 495 (M+l) 96 01 263 1

Claims (18)

  1. 97 012631
    1. Composés de REVENDICATIONS formule I,
    dans laquelle R(l) désigne 10 oeR\zR1° R9K B12R8S X R8 X E I R11 E I R11 Λ R9K .R10R1S, X N AI rD R11 ou R8 N" 'R15 15 A CnH2n~ î n = 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 ; D est une liaison ou -O- ; E — CmH2m- / m=0, 1, 2, 3, 4 ou 5 ; R(8) désigne l'hydrogène, un alkyle avec 1, 2, 34 atomes de carbone ou CpH2p-R(14) ; p 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 ; R(14) désigne un phényle, naphtyle ou hétéroaryle, ou 20 98 01263 1 où le phényle, le naphtyle et 1 ' hétéroaryle sont non- substitués ou substitués avec 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés à partir du groupe se composant de F, Cl, Br,I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkyleavec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy avec 1, 2, 3ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle,méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(9) désigne l'hydrogène ou un alkyle avec 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone ; R(10) désigne l'hydrogène, un alkyle avec 1, 2, 3 ou4 atomes de carbone, phényle, naphtyle ou hétéroaryle,où le phényle, le naphtyle et 1 ' hétéroaryle sont non-substitués ou substitués avec 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés parmi le groupe se composant de F, Cl, Br, I,CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkyleavec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy avec 1, 2, 3ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle,méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R (11) désigne un cycloalkyle avec 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone, phényle, naphtyle, thiényle, furyle,pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle,indolyle, indazolyle, quinolyle, isoquinolyle, phtalazinyle, quinoxalinyle, quinazolinyle et cinnolinyle,où le phényle, le naphtyle, le thiényle, le furyle, lepyridyle, le pyrazinyle, le pyrimidinyle, le pyridazinyle,1'indolyle, 1'indazolyle, le quinolyle, 1'isoquinolyle,le phtalazinyle, le quinoxalinyle, le quinazolinyle ou lecinnolinyle sont non-substitués ou substitués avec 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés parmi le groupe se composant de F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COMe, NH2, OH, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy 99 01263 1 avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R (12) désigne un alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes decarbone, un alcinyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone,un cycloalkyle avec 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone, phényle, naphtyle ou hétéroaryle, où le phényle, le naphtyle et 1 'hétéroaryle sont non-substitués ou substitués avec 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés parmi le groupe se composant de F, Cl, Br, I,CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkyleavec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy avec 1, 2, 3ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle,méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R (13) désigne CpH2p-R(14) ; p 0, 1, 2, 3, 4 OU 5 ; R(15) désigne un cycloalkyle avec 3, 4, 5, 6, 7 ou 8atomes de carbone ; R(2) désigne l'hydrogène ou un alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone ; R(3) désigne un hétéroaryle, où 1'hétéroaryle est substitué ou non-substitué avec 1, 2ou 3 substituants sélectionnés à partir du groupe secomposant de F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe,CONH2, COMe, NH2, OH, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone,diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(4) , R(5) , R(6) et R(7) indépendamment les uns des autres désignent l'hydrogène, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy 100 01263 1 avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle, méthylsufonyle et méthylsulfonylamino ;ainsi que leurs sels acceptables d'un point de vuepharmaceutique.
  2. 2. Composés de formule I selon la revendication 1,dans lesquels : R(l) désigne R9 RW R8^ N .R11 A E A -CnH2n- 7 n 0, 1, 2 ou 3 ; E — CmH2m- t m 0, 1, 2 ou 3 ; R(8) désigne l'hydrogène, un alkyle avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone ou CpH2p-R(14) ; PO, 1, 2 ou 3 ; R(14) désigne un phényle, naphtyle ou hétéroaryle,où le phényle, le naphtyle et l'hétéroaryle sont non-substitués ou substitués avec 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés parmi le groupe se composant de F, Cl, CF3,OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkyle avec 1, 2, 3ou 4 atomes de carbone, alcoxy avec 1, 2, 3 ou 4 atomesde carbone, diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle etméthylsulfonylamino ; R(9) désigne l'hydrogène ou un alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone ; R(10) désigne l'hydrogène, un alkyle avec 1, 2 ou 3atomes de carbone, phényle, naphtyle ou hétéroaryle,où le phényle, le naphtyle et 1 'hétéroaryle sont non-substitués ou substitués avec 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés à partir du groupe se composant de F, Cl,CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkyle avec 1, 101 01263 1 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle,méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(11) désigne un phényle, naphtyle, thiényle, furyle,pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle,indolyle, indazolyle, quinolyle, isoquinolyle, phtalazinyle, quinoxalinyle, quinazolinyle ou cinnolinyle,où le phényle, le naphtyle, le thiényle, le furyle, lepyridyle, le pyrazinyle, le pyrimidinyle, le pyridazinyle,1'indolyle, 1'indazolyle, le quinolyle, 1'isoquinolyle,le phtalazinyle, le quinoxalinyle, le quinazolinyle ou lecinnolinyle sont non-substitués ou substitués avec 1, 2ou 3 substituants sélectionnés à partir du groupe secomposant de F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, NH2, OH, alkyleavec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy avec 1, 2, 3ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle,méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(2) désigne l’hydrogène ou un alkyle avec 1, 2 ou 3atomes de carbone ; R(3) désigne un hétéroaryle, où 1'hétéroaryle est non-substitué ou substitué avec 1, 2ou 3 substituants sélectionnés à partir du groupe secomposant de F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2,OH, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(4) , R(5) , R(6) et R(7) désignent indépendamment les uns des autres l'hydrogène,F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, méthoxy, éthoxy, diméthylamino,sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; 102 01263 1 et leurs sels acceptables d'un point de vuepharmaceutique.
  3. 3. Composés de formule I selon la revendication 1 ou2, dans lesquels : R(l) désigneR9 R10 N A E A -C„H2n- ;n 0 ou 1 ; E -CmH2m- ;m 0 ou 1 ; R(8) désigne l'hydrogène, un alkyle avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone ou CpH2p-R(14) ; p désigne 0 ou 1 ; R(14) désigne un phényle, naphtyle ou hétéroaryle,où le phényle, le naphtyle et 1 ' hétéroaryle sont non-substitués ou substitués avec 1 ou 2 substituantssélectionnés à partir du groupe se composant de F, Cl,CF3, OCF3, CN, COMe, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, méthoxy, éthoxy, diméthylamino, sulfamoyle,méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(9) désigne l'hydrogène, méthyle ou éthyle ; R(10) désigne l'hydrogène, un alkyle avec 1, 2 ou.3atomes de carbone, phényle, naphtyle ou hétéroaryle,où le phényle, le naphtyle et 1 ' hétéroaryle sont non-substitués ou substitués avec 1 ou 2 substituantssélectionnés à partir du groupe se composant de F, Cl,CF3, OCF3, CN, COMe, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, méthoxy, éthoxy, diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R (11) désigne un phényle, naphtyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolyle, 01263 1 103 indazolyle, quinolyle, isoquinolyle, phthalazinyle,quinoxalinyle, quinazolinyle ou cinnolinyle,où le phényle, le naphtyle, le pyridyle, le pyrazinyle,le pyrimidinyle, le pyridazinyle, l'indolyle,1'indazolyle, le quinolyle, 1'isoquinolyle, lephtalazinyle, le quinoxalinyle, le quinazolinyle ou lecinnolinyle sont non-substitués ou substitués avec 1 ou 2substituants sélectionnés à partir du groupe se composantde F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, méthoxy, éthoxy, diméthylamino,sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(2) désigne l'hydrogène, méthyle ou éthyle ; R(3) désigne un hétéroaryle, où 1'hétéroaryle est non-substitué ou substitué avec 1 ou 2 substituants sélectionnés à partir du groupe secomposant de F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, méthoxy, éthoxy, diméthylamino,sulfamoyle, méthylsulfonyle ou méthylsulfonylamino ; R(4), R(5), R(6) et R(7) désignent indépendamment les uns des autres l'hydrogène,F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4atomes de carbone, méthoxy, éthoxy, diméthylamino,sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ;ainsi que leurs sels acceptables d'un point de vuepharmaceutique.
  4. 4. Composés I selon l'une quelconque desrevendications 1 à 3, dans lesquels ·. R(l) désigne R9 RIO R8 R11 A désigne -CnH2n-n désigne 0 ou 1 ; 104 01263 1 E désigne -CmH2m- ;m désigne 0 ou 1 ; R(8) désigne l'hydrogène, un alkyle avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone ou CpH2p-R(14) ; p désigne 0 ou 1 ; R(14) désigne un phényle, naphtyle ou hétéroaryle,où le phényle, le naphtyle et 1 ' hétéroaryle sont non-substitués ou substitués avec 1 ou 2 substituantssélectionnés à partir du groupe se composant de F, Cl,CF3, OCF3, CN, COMe, méthyle, méthoxy, éthoxy,diméthylamino, sulfamoyle ou méthylsulfonyle ; R(9) désigne l'hydrogène, méthyle ou éthyle ; R(10) désigne l'hydrogène, un alkyle avec 1, 2 ou 3atomes de carbone, phényle, naphtyle ou hétéroaryle,où le phényle, le naphtyle et 1 ' hétéroaryle sont non-substitués ou substitués avec 1 ou 2 substituantssélectionnés à partir du groupe se composant de F, Cl,CF3, OCF3, CN, COMe, méthyle, méthoxy, éthoxy,diméthylamino, sulfamoyle ou méthylsulfonyle ; R (11) désigne un phényle, naphtyle, pyridyle,pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolyle,indazolyle, quinolyle, isoquinolyle, phtalazinyle,quinoxalinyle, quinazolinyle ou cinnolinyle, où le phényle, le naphtyle, le pyridyle, le pyrazinyle,le pyrimidinyle, le pyridazinyle, 1'indolyle,1'indazolyle, le quinolyle, 1'isoquinolyle, lephtalazinyle, le quinoxalinyle, le quinazolinyle ou lecinnolinyle sont non-substitués ou substitués avec 1 ou 2substituants sélectionnés à partir du groupe se composantde F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, méthyle, méthoxy, éthoxy,diméthylamino, sulfamoyle ou méthylsulfonyle ; R(2) désigne l’hydrogène ; 105 012631 R(3) désigne un hétéroaryle, où 1'hétéroaryle est non-substitué ou substitué avec 1 ou2 substituants sélectionnés à partir du groupe secomposant de F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, méthyle, méthoxy,éthoxy, diméthylamino, sulfamoyle ou méthylsulfonyle ; R (4) désigne l'hydrogène, F, Cl, CF3, méthyle ouméthoxy ; R(5) désigne l'hydrogène, F, Cl, CF3, méthyle,méthoxy, COMe, OCF3, CN ou OH ; R (6) désigne l'hydrogène, F, Cl, CF3, méthyle ouméthoxy ; R(7) désigne l'hydrogène, F, Cl, CF3, méthyle,éthyle, méthoxy ou OH ; ainsi que leurs sels acceptablesd'un point de vue pharmaceutique.
  5. 5. Composés de formule I selon la revendication 1,dans lesquels : R(l) désigne R9 R12 R8 R11 A désigne -CnH2n- ;n désigne 0, 1, 2 ou 3 ; D désigne une liaison ou -O- ; E désigne -CmH2m- ;m désigne 0, 1, 2 ou 3 ; R(8) désigne l'hydrogène, un alkyle avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone ou CpH2p-R(14) p désigne 0, 1, 2 ou 3 ; R(14) désigne un phényle, naphtyle ou hétéroaryle où le phényle, le naphtyle et 1 ' hétéroaryle sont non- substitués ou substitués avec 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés à partir du groupe se composant de F, Cl, 106 01 263 1 pyrazinyle,indazolyle, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkyle avec 1,2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle,méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(9) désigne l'hydrogène ou un alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone ; R (11) désigne un phényle, naphtyle, pyridyle,pyrimidinyle, pyridazinyle, indolyle,quinolyle, isoquinolyle, phtalazinyle, quinoxalinyle, quinazolinyle ou cinnolinyle, où le phényle, le naphtyle, le pyridyle, le pyrazinyle,le pyrimidinyle, le pyridazinyle, 1'indolyle,1'indazolyle, le quinolyle, 1'isoquinolyle, lephthalazinyle, le quinoxalinyle, le quinazolinyle ou lecinnolinyle sont non-substitués ou substitués avec 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés à partir du groupe secomposant de F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, NH2, OH, alkyleavec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy avec 1, 2, 3ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle,méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R (12) désigne un alkyle avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone, un alcinyle avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone, uncycloalkyle avec 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone, un phényle, naphtyle ou hétéroaryle, où le phényle, le naphtyle et 1 'hétéroaryle sont non-substitués ou substitués avec 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés à partir du groupe se composant de F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; 107 01263 1 R(2) désigne l'hydrogène ou un alkyle avec 1, 2 ou 3atomes de carbone ; R(3) désigne un hétéroaryle, où 1'hétéroaryle est non-substitué ou substitué avec 1, 2ou 3 substituants sélectionnés à partir du groupe secomposant de F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2,OH, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sülfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(4) , R(5) , R(6) et R(7) indépendamment les uns des autres désignent l'hydrogène,F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4atomes de carbone, méthoxy, éthoxy, diméthylamino, sülfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ;et leurs sels acceptables d'un point de vue pharmacologique.
  6. 6. Composés I selon l'une des revendications 1 et/ou5, dans lesquels : R(l) désigne R9 R12 R8 D^e„R11 A désigne -CnH2n- ;n désigne 0 ou 1 ; D désigne une liaison ou -O- ; E désigne -CmH2m- ;m désigne 0 ou 1 ; R(8) désigne l'hydrogène, un alkyle avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone ou CpH2p-R(14) p désigne 0 ou 1 ; R(14) désigne un phényle, naphtyle ou hétéroaryle, où le phényle, le naphtyle et 1 ' hétéroaryle sont non- substitués ou substitués avec 1 ou 2 substituants 108 01 263 1 sélectionnés à partir du groupe se composant de F, Cl,CF3, OCF3, CN, COMe, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes decarbone, méthoxy, éthoxy, diméthylamino, sulfamoyle,méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(9) désigne l'hydrogène, méthyle ou éthyle ; R (11) désigne un phényle, naphtyle, pyridyle,pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolyle,indazolyle, quinolyle, isoquinolyle, phthalazinyle,quinoxalinyle, quinazolinyle ou cinnolinyle, où le phényle, le naphtyle, le pyridyle, le pyrazinyle,le pyrimidinyle, le pyridazinyle, 1'indolyle, 1'indazolyle, le quinolyle, 1'isoquinolyle, lephtalazinyle, le quinoxalinyle, le quinazolinyle ou lecinnolinyle sont non-substitués ou substitués avec 1 ou 2substituants sélectionnés à partir du groupe se composantde F, Cl, CF3/ OCF3, CN, COMe, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4atomes de carbone, méthoxy, éthoxy, diméthylamino,sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R (12) désigne un alkyle avec 1, 2 ou 3 atomes decarbone, un éthinyle, cyclopropyle, phényle, naphtyle ouhétéroaryle, où le phényle, le naphtyle et 1 ' hétéroaryle sont non-substitués ou substitués avec 1 ou 2 substituantssélectionnés à partir du groupe se composant de F, Cl,CF3, OCF3, CN, COMe, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes decarbone, méthoxy, éthoxy, diméthylamino, sulfamoyle,méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(2) désigne l'hydrogène, méthyle ou éthyle ; R(3) désigne un hétéroaryle, où 1'hétéroaryle est non-substitué ou substitué avec 1 ou 2 substituants sélectionnés à partir du groupe se composant de F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkyle avec 1, 2, 109 01263 1 3 ou 4 atomes de carbone, méthoxy, éthoxy, diméthylamino,sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(4) , R(5) , R(6) et R(7) indépendamment les uns des autres désignent l'hydrogène,F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4atomes de carbone, méthoxy, éthoxy, diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ;et leurs sels acceptables d'un point de vue pharmacologique.
  7. 7. Composés de formule I selon l'une quelconque desrevendications 1, 5 et/ou 6, dans lesquels : R(l) désigne R9 R12 R8^ X „DX XR11N A E A désigne -CnH2n- ;n désigne 0 ou 1 ; D désigne une liaison ou -O- ; E désigne -CmH2m- ;m désigne 0 ou 1 ; R(8) désigne l'hydrogène, un alkyle avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone ou CpH2p-R(14) p désigne 0 ou 1 ; R (14) désigne un phényle, naphtyle ou hétéroaryle,où le phényle, le naphtyle et 1 ' hétéroaryle sont non-substitués ou substitués avec 1 ou 2 substituantssélectionnés à partir du groupe se composant de F, Cl,CF3, OCF3, CN, COMe, méthyle, méthoxy, éthoxy,diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(9) désigne l'hydrogène, éthyle ou méthyle ; 01 263 1 110 R (11) désigne un phényle, naphtyle, pyridyle,pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolyle,indazolyle, quinolyle, isoquinolyle, phtalazinyle,quinoxalinyle, quinazolinyle ou cinnolinyle, où le phényle, le naphtyle, le pyridyle, le pyrazinyle,le pyrimidinyle, le pyridazinyle, 1'indolyle, 1'indazolyle, le quinolyle, 1'isoquinolyle, lephthalazinyle, le quinoxalinyle, le quinazolinyle ou lecinnolinyle sont non-substitués ou substitués avec 1 ou 2substituants sélectionnés à partir du groupe se composantde F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, méthyle, méthoxy, éthoxy,diméthylamino, sulfamoyle et méthylsulfonyle ; R (12) désigne un alkyle avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone, un éthinyle, cyclopropyle, phényle, naphtyle ouhétéroaryle, où le phényle, le naphtyle et 1'hétéroaryle sont non-substitués ou substitués avec 1 ou 2 substituantssélectionnés à partir du groupe se composant de F, Cl,CF3, OCF3, CN, COMe, éthoxy, diméthylamino, sulfamoyle,méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(2) désigne l'hydrogène ; R(3) désigne un hétéroaryle, où 1'hétéroaryle est non-substitué ou substitué avec 1 ou2 substituants sélectionnés à partir du groupe secomposant de F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, méthyle, méthoxy,éthoxy, diméthylamino, sulfamoyle et méthylsulfonyle ; R (4) désigne l'hydrogène, F, Cl, CF3, méthyle ouméthoxy ; R(5) désigne l'hydrogène, F, Cl, CF3, méthyle, méthoxy, COMe, OCF3, CN ou OH ; R ( 6 ) désigne 1'hydrogène, méthoxy ; F, Cl, CF3, méthyle ou 111 01263 1 R(7) désigne l'hydrogène, F, Cl, CF3, méthyle,méthoxy ou OH ; et leurs sels acceptables d'un point de vue pharmacologique.
  8. 8. Composés de formule I selon la revendication 1,dans lesquels : R(l) désigne R^lO R13 .D. .Rll' E N A A désigne -CnH2n-n = 0, 1, 2 ou 3 ; D désigne une liaison ou -O- ; E désigne -CmH2m-m désigne 0, 1, 2 ou 3 ; R(9) désigne l'hydrogène ou un alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone ; R(10) désigne l'hydrogène, un alkyle avec 1, 2 ou 3atomes de carbone, phényle, naphtyle ou hétéroaryleoù le phényle, le naphtyle et 1 ' hétéroaryle sont non-substitués ou substitués avec 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés à partir du groupe se composant de F, Cl,CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkyle avec 1,2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle,méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R (11) désigne un phényle, naphtyle, thiényle,furanyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolyle, indazolyle, quinolyle, isoquinolyle, phtalazinyle, quinoxalinyle, quinazolinyle ou cinnolinyle, où le phényle, le naphtyle, le thiényle, le furanyle, le pyridyle, le pyrazinyle, le pyrimidinyle, le pyridazinyle, 112 01263 1 l'indolyle, 1'indazolyle, le quinolyle, 1'isoquinolyle,le phtalazinyle, le quinoxalinyle, le quinazolinyle ou lecinnolinyle sont non-substitués ou substitués avec 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés à partir du groupe secomposant de F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, NH2, OH, alkyleavec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy avec 1, 2, 3ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle,méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R (13) désigne CpH2p-R(14) ; p désigne 0, 1, 2 ou 3 ; R(14) désigne un phényle, naphtyle ou hétéroaryle,où le phényle, le naphtyle et 1 ' hétéroaryle sont non-substitués ou substitués avec 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés à partir du groupe se composant de F, Cl,CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkyle avec 1,2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle,méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(2) désigne l'hydrogène ou un alkyle avec 1, 2 ou 3atomes de carbone ; R(3) désigne un hétéroaryle, où 1'hétéroaryle est non-substitué ou substitué avec 1, 2ou 3 substituants sélectionnés à partir du groupe secomposant de F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2,OH, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(4) , R(5) , R(6) et R(7) indépendamment les uns des autres désignent l'hydrogène, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, méthoxy, éthoxy, diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; 113 01263 1 et leurs sels acceptables d'un point de vuepharmaceutique.
  9. 9. Composés de formule I selon les revendications 1et/ou 8, dans lesquels : R(l) désigne R9 R10 R13
    A désigne -CnH2n- ;n désigne 0 ou 1 ; D désigne une liaison ou -O- ; E désigne -CmH2m-m désigne 0 ou 1 ; R(9) désigne l'hydrogène, méthyle ou éthyle ; R(10) désigne l'hydrogène, un alkyle avec 1, 2 ou 3atomes de carbone, phényle, naphtyle ou hétéroaryle,où le phényle, le naphthyle et l'hétéroaryle sont non-substitués ou substitués avec 1 ou 2 substituantssélectionnés à partir du groupe se composant de F, Cl,CF3, OCF3, CN, COMe, NH2, OH, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, méthoxy, éthoxy, diméthylamino,sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(11) désigne un phényle, naphtyle, pyridyle,pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolyle,indazolyle, quinolyle, isoquinolyle, phtalazinyle,quinoxalinyle, quinazolinyle ou cinnolinyle, où le phényle, le naphtyle, le pyridyle, le pyrazinyle, le pyrimidinyle, le pyridazinyle, 1'indolyle, 1'indazolyle, le quinolyle, 1 ' isoquinolyle, le phthalazinyle, le quinoxalinyle, le quinazolinyle ou le cinnolinyle sont non-substitués ou substitués avec 1 ou 2 114 01 263 1· substituants sélectionnés à partir du groupe se composantde F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4atomes de carbone, méthoxy, éthoxy, diméthylamino,sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R (13) désigne CpH2p-R(14) ; p désigne 0 ou 1 ; R(14) désigne un phényle, naphtyle ou hétéroaryle,où le phényle, le naphtyle et 1 ' hétéroaryle sont non-substitués ou substitués avec 1 ou 2 substituantssélectionnés à partir du groupe se composant de F, Cl,CF3, OCF3, CN, COMe, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes decarbone, méthoxy, éthoxy, diméthylamino, sulfamoyle,méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(2) désigne l'hydrogène, méthyle ou éthyle ;R(3) désigne un hétéroaryle, où 1'hétéroaryle est non-substitué ou substitué avec 1 ou 2 substituants sélectionnés à partir du groupe secomposant de F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, méthoxy, éthoxy, diméthylamino,sulfamoyle, méthylsulfonyle ou méthylsulfonylamino ; R(4) , R(5) , R(6) et R(7) indépendamment les uns des autres désignent l'hydrogène,F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4atomes de carbone, méthoxy, éthoxy, diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle ou méthylsulfonylamino ;et leurs sels acceptables d'un point de vue pharmaceutique.
  10. 10. Composés de formule I selon l'une quelconque des revendications 1, 8 et/ou 9, dans lesquels : R(l) désigne 115 01263 1 R9 R10 N A E"' R11 A désigne -CnH2n- ;n désigne 0 ou 1 ; D désigne une liaison ou -O- ; E désigne -CmH2m- ;m désigne 0 ou 1 ; R(9) désigne l'hydrogène, éthyle ou méthyle ; R(10) désigne l'hydrogène, un alkyle avec 1, 2 ou 3atomes de carbone, phényle, naphtyle ou hétéroaryle,où le phényle, le naphtyle et 1 'hétéroaryle sont non-substitués ou substitués avec 1 ou 2 substituantssélectionnés à partir du groupe se composant de F, Cl,CF3, OCF3z CN, COMe, méthyle, méthoxy, éthoxy,diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R (11) désigne un phényle, naphtyle, pyridyle,pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolyle,indazolyle, guinolyle, isoquinolyle, phtalazinyle,quinoxalinyle, quinazolinyle ou cinnolinyle, où le phényle, le naphtyle, le pyridyle, le pyrazinyle,le pyrimidinyle, le pyridazinyle, 1'indolyle,1'indazolyle, le quinolyle, 1'isoquinolyle, lephtalazinyle, le quinoxalinyle, le quinazolinyle ou lecinnolinyle sont non-substitués ou substitués avec 1 ou 2substituants sélectionnés à partir du groupe se composantde F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, méthyle, méthoxy, éthoxy,diméthylamino, sulfamoyle et méthylsulfonyle ; R(13) désigne CpH2p-R(14) ; p désigne 0 ou 1 ; R(14) désigne un phényle, naphtyle ou hétéroaryle, 116 01 263 1 où le phényle, le naphtyle et 1'hétéroaryle sont non-substitués ou substitués avec 1 ou 2 substituantssélectionnés à partir du groupe se composant de F, Cl,CF3, OCF3, CN, COMe, méthoxy, éthoxy, diméthylamino,sulfamoyle et méthylsulfonyle ; R(2) désigne l'hydrogène ; R(3) désigne un hétéroaryle, où 1'hétéroaryle est non-substitué ou substitué avec 1, 2ou 3 substituants sélectionnés à partir du groupe secomposant de F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, méthoxy, éthoxy,diméthylamino, sulfamoyle et méthylsulfonyle ; R(4) désigne l'hydrogène, F, Cl, CF3, méthyle ou méthoxy ; R(5) dé s i gne 1'hydrogène, F, Cl, cf3, méthyle, méthoxy, COMe, OCF3, CN ou OH ; R(6) dé s i gne 1'hydrogène, F, Cl, cf3, méthyle, méthoxy ou OH ; R(7) désigne l'hydrogène, F, Cl, cf3, méthyle, éthyle, méthoxy ou OH ; ainsi que leurs sels acceptablespharmaceutique.
  11. 11. Composés de formule I selondans lesquels : R(l) désigne d'un point de vue la revendication 1, A désigne -CnH2n- ;n = 0, 1, 2 ou 3 R(8) désigne l'hydrogène, un alkyle avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone ou CpH2p-R(14) ; p désigne 0, 1, 2 ou 3 ; R(14) désigne un phényle, naphtyle ou hétéroaryle, 117 01263 1 où le phényle, le naphtyle et 1'hétéroaryle sont non-substitués ou substitués avec 1, 2 ou 3 substituants sélectionnés à partir du groupe se composant de F, Cl,CF3, OCF3/ CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkyle avec 1,2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle,méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(2) désigne l'hydrogène ou un alkyle avec 1, 2 ou 3âtomes de carbone ; R(3) désigne un hétéroaryle, où 1'hétéroaryle est non-substitué ou substitué avec 1, 2ou 3 substituants sélectionnés à partir du groupe secomposant de F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2,OH, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, alcoxy avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, diméthylamino, sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(4) , R{5) , R(6) et R(7) indépendamment les uns des autres désignent l'hydrogène,F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, méthoxy, éthoxy, diméthylamino,sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R (15) désigne un cycloalkyle avec 3, 4, 5, 6 ou 7 atomesde carbone ; ainsi que leurs sels acceptables d'un point de vuepharmaceutique.
  12. 12. Composés de formule I selon l'une quelconque desrevendications 1 et/ou 11, dans lesquels : R(l) désigne R8X δN" 'R15 A désigne -CnH2n- ;n désigne 0 ou 1 ; 118 01263 1 R(8) désigne l'hydrogène, un alkyle avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone ou CpH2p-R(14) ; p désigne 0 ou 1 ; R(14) désigne un phényle, naphtyle ou hétéroaryle,où le phényle, le naphtyle et 1 ' hétéroaryle sont non-substitués ou substitués avec 1 ou 2 substituantssélectionnés à partir du groupe se composant de F, Cl,CF3, OCF3, CN, COMe, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes decarbone, méthoxy, éthoxy, diméthylamino, sulfamoyle,méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(2) désigne l'hydrogène, méthyle ou éthyle ; R(3) désigne un hétéroaryle, où 1'hétéroaryle est non-substitué ou substitué avec 1 ou 2 substituants sélectionnés à partir du groupe secomposant de F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, méthoxy, éthoxy, diméthylamino,sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R(4) , R(5) , R(6) et R(7) indépendamment les uns des autres désignent l'hydrogène,F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkyle avec 1, 2, 3 ou 4atomes de carbone, méthoxy, éthoxy, diméthylamino,sulfamoyle, méthylsulfonyle et méthylsulfonylamino ; R (15) désigne un cycloalkyle avec 3, 4, 5, 6 ou 7 atomes de carbone ; ainsi que leurs sels acceptables d'un point de vuepharmaceutique.
  13. 13. Composés de formule I selon l'une quelconque des revendications 1, 11 et/ou 12, dans lesquels : R(l) désigne A désigne -CnH2n- ; 119 01263 1 n désigne 0 ou 1 ; R(8) désigne l'hydrogène, un alkyle avec 1, 2 ou 3atomes de carbone ou CpH2p-R(14) ; p désigne 0 ou 1 ; R(14) désigne un phényle, naphtyle ou hétéroaryle,où le phényle, le naphtyle et 1 ' hétéroaryle sont non-substitués ou substitués avec 1 ou 2 substituantssélectionnés à partir du groupe se composant de F, Cl,CF3, OCF3, CN, COMe, méthyle, méthoxy, éthoxy,diméthylamino, sulfamoyle et méthylsulfonyle ; R(2) désigne l'hydrogène ; R(3) désigne un hétéroaryle, où 1'hétéroaryle est non-substitué ou substitué avec 1 ou2 substituants sélectionnés à partir du groupe secomposant de F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, méthyle, méthoxy,éthoxy, diméthylamino, sulfamoyle ou méthylsulfonyle ; R (4) désigne l'hydrogène, F, Cl, CF3, méthyle ouméthoxy ; R(5) désigne 1'hydrogène, F, Cl, CF3, méthyle, méthoxy, COMe, OCF3 ; CN OU OH ; R(6) désigne 1'hydrogène, F, Cl, cf3, méthyle, méthoxy ou OH ; R(7) désigne 1'hydrogène, F, Cl, cf3, méthyle, éthyle, méthoxy ou OH ; R (15) désigne un cycloalkyle avec 3, 4, 5, 6 ou 7 atomes de carbone ; ainsi que leurs sels acceptables d'un point de vuepharmaceutique.
  14. 14. Composés de formule I selon une ou plusieurs des revendications 1 à 13 et leurs sels acceptables d'un point de vue physiologique pour une utilisation en tant que médicament. 120 01263 1
  15. 15. Préparation pharmaceutique, contenant unequantité efficace d'au moins un composé de formule Iselon l'une ou plusieurs des revendications 1 à 13 et/oud'un de leurs sels acceptables d'un point de vuephysiologique, comme principe actif, avec des additifs etvéhicules pouvant être utilisés d'un point de vuepharmaceutique et le cas échéant avec un ou plusieursautres principes actifs pharmacologiques.
  16. 16. Utilisation d'un composé de formule I selonl'une ou plusieurs des revendications 1 à 13 et/ou d’unsel physiologiquement acceptable de celui-ci pour lafabrication d'un médicament présentant un effet bloquant du canal K+ pour le traitement et la prophylaxie des maladies médiées par le canal K+. 17. Utilisation d'un composé de formule I selon une ou plusieurs des revendications 1 à 13 et/ou d'un sel acceptable d'un point de vue physiologique de celui-cipour la fabrication d'un médicament pour le traitement oula prophylaxie des troubles du rythme cardiaque, auxquelson peut remédier par une prolongation du potentield'action.
  17. 18. Utilisation d'un composé de formule I selon uneou plusieurs des revendications 1 à 13 et/ou d'un selacceptable d'un point de vue physiologique de celui-cipour la fabrication d'un médicament destiné au traitementou à la prophylaxie des arythmies reentry.
  18. 19. Utilisation d'un composé de formule I selon uneou plusieurs des revendications 1 à 13 et/ou d'un selacceptable d'un point de vue physiologique de celui-cipour la fabrication d'un médicament destiné au traitementou à la prophylaxie des arythmies supraventriculaires.
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10128331A1 (de) * 2001-06-12 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide mit Heteroarylsulfonyl-Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US7119112B2 (en) * 2002-02-28 2006-10-10 Icagen, Inc. Sulfonamides as potassium channel blockers
US20050239656A1 (en) * 2002-04-26 2005-10-27 Toru Koyanagi Pyridine compounds or salts thereof and herbicides containing the same
EP1388535A1 (fr) * 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Arylcycloalkylamines acylés et leurs utilisations comme produits pharmaceutiques
DE10312061A1 (de) * 2003-03-18 2004-09-30 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit Blockern des IK-Kanals und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
EP1489071A1 (fr) * 2003-06-18 2004-12-22 4Sc Ag Dérivés de 3,4-dihydro-1H-isoquinoline N-substitués utilisés comme modulateurs de canaux de potassium
MXPA06001482A (es) 2003-08-08 2006-09-04 Johnson & Johnson Procedimiento para la preparacion de compuestos de 2-(quinoxalin-5-ilsulfonilamino)-benzamida.
DE10341233A1 (de) * 2003-09-08 2005-03-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit beta-Adrenozeptoren-Blockern und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien
DE102004009931A1 (de) * 2004-02-26 2005-09-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kv1.5-Blocker zur selektiven Steigerung der Vorhofkontraktilität und Behandlung der Herzinsuffizienz
GB0412986D0 (en) 2004-06-10 2004-07-14 Xention Discovery Ltd Compounds
US7569589B2 (en) 2004-07-29 2009-08-04 Merck & Co., Inc. Potassium channel inhibitors
AU2005289887A1 (en) 2004-09-24 2006-04-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Sulfonamide compounds
US7576212B2 (en) 2004-12-09 2009-08-18 Xention Limited Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors
GB0525164D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Xention Discovery Ltd Compounds
CN101636154B (zh) * 2006-04-27 2011-12-14 塞诺菲-安万特德国有限公司 Task-1和task-3离子通道抑制剂
WO2008124524A2 (fr) * 2007-04-03 2008-10-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Composés de sulfonamide d'aryle comme modulateurs de récepteur cck2
GB0815782D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815784D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815781D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
MX2012000256A (es) * 2009-06-29 2012-04-19 Agios Pharmaceuticals Inc Compuestos terapeuticos y composiciones.
JP5599878B2 (ja) * 2009-06-29 2014-10-01 メルツ・ファルマ・ゲーエムベーハー・ウント・コ・カーゲーアーアー １−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサンを調製する方法
WO2011010132A1 (fr) * 2009-07-21 2011-01-27 Astrazeneca Ab Composé 600
FR2967674B1 (fr) * 2010-11-23 2012-12-14 Pf Medicament Derives d'heteroarylsulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique humaine
GB201105659D0 (en) 2011-04-01 2011-05-18 Xention Ltd Compounds
NO3175985T3 (fr) 2011-07-01 2018-04-28
US20150045305A1 (en) 2012-01-27 2015-02-12 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers
US9701627B2 (en) * 2014-06-16 2017-07-11 University Of Maryland, Baltimore LRRK2 GTP binding inhibitors for treatment of Parkinson's disease and neuroinflammatory disorders
CN111183129A (zh) * 2017-08-07 2020-05-19 国立大学法人广岛大学 新型邻氨基苯甲酸系化合物、使用了该化合物的Pin1抑制剂、炎症性疾病及癌症的治疗剂

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2155662A1 (fr) 1993-12-27 1995-07-06 Fumihiro Ozaki Derive de l'acide anthranilique
US5670504A (en) 1995-02-23 1997-09-23 Merck & Co. Inc. 2,6-diaryl pyridazinones with immunosuppressant activity
US6083986A (en) 1996-07-26 2000-07-04 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
DK173062B1 (da) 1996-10-11 1999-12-13 Krueger As I Fremgangsmåde til fjernelse af opløste metaller og/eller metalloider fra et vandigt medium indeholdende samme og med et sto
US5935945A (en) 1996-10-31 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
US5969017A (en) 1996-10-31 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
TW523506B (en) 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
ES2251200T3 (es) 1998-07-08 2006-04-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh N-arilamidas del acido sulfonilaminocarboxilico sustituidas con azufre, su uso y preparaciones farmaceuticas que las comprenden.
EP1109544A4 (fr) 1998-09-01 2004-10-27 Bristol Myers Squibb Co Inhibiteurs de canaux potassium et leur methode d'utilisation
WO2000078145A1 (fr) * 1999-06-24 2000-12-28 Smithkline Beecham Corporation Antagonistes du recepteur destructeur de macrophage
US6531495B1 (en) * 1999-10-02 2003-03-11 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 2′-Substituted 1,1′-biphenyl-2-carboxamides, processes for their preparation, their use as medicaments, and pharmaceutical preparations comprising them
DE19947457A1 (de) * 1999-10-02 2001-04-05 Aventis Pharma Gmbh 2'-Substituierte 1,1'-Biphenyl-2-carbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10128331A1 (de) * 2001-06-12 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide mit Heteroarylsulfonyl-Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

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PL364371A1 (en) 2004-12-13
ZA200308520B (en) 2004-09-06
TNSN03134A1 (en) 2005-12-23
US20050137200A1 (en) 2005-06-23
US20030114499A1 (en) 2003-06-19
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DK1399423T3 (da) 2008-03-17
IL159247A0 (en) 2004-06-01
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IL159247A (en) 2010-06-16
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MA27037A1 (fr) 2004-12-20
TWI304400B (en) 2008-12-21
EE05196B1 (et) 2009-08-17
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CY1107427T1 (el) 2012-12-19
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HUP0400159A2 (hu) 2004-07-28
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US6903216B2 (en) 2005-06-07
JP2004533464A (ja) 2004-11-04
AU2002316939B2 (en) 2006-11-23
DE50211213D1 (de) 2007-12-27
EE200300558A (et) 2004-02-16

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