ES2299702T3 - Derivados de acido benzoico orto-sustituidos para el tratamiento de la resistencia a la insulina. - Google Patents
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Abstract
Un conjunto de luz que comprende una fuente (16) dUn compuesto de fórmula I (Ver fórmula) en donde ne luz montada dentro de un alojamiento (18), emiti es 0, 1 ó 2 y R1 representa halo, un grupo alquilendo la fuente de luz radiación infrarroja cuando o C1-4 que está sustituido opcionalmente con uno oestá en uso, una cubierta (2) de luz colocada sobr más fluoro, un grupo alcoxi C1-4 que está sustitue dicha fuente de luz y un elemento (12) de reflexido opcionalmente con uno o más fluoro y en donde,ión situado entre dicha fuente de luz y dicha cubi si n es 2, los sustituyentes R1 pueden ser igualeerta de luz y caracterizado porque se encuentra ens o diferentes; R2 representa un grupo alquilo C2- ángulo con respecto a la cubierta de luz para ref8 que está interrumpido opcionalmente por oxígeno;lejar una porción de la radiación (24) infrarroja Y está ausente o representa metileno; y X es O ó emitida apartándola de la cubierta de luz y apartáS; y sus sales farmacéuticamente aceptables. ndola sustancialmente de dicha fuente de luz.
Description
Derivados de ácido benzoico
orto-sustituidos para el tratamiento de la
resistencia a la insulina.
La presente invención se refiere a ciertos
derivados nuevos de ácido benzoico, a procesos para preparar tales
compuestos, a su utilidad en el tratamiento de condiciones clínicas
asociadas con resistencia a la insulina, a métodos para su uso
terapéutico y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
El Síndrome de Resistencia a la Insulina (IRS)
con inclusión de la diabetes mellitus tipo 2, que hace referencia a
un conjunto de manifestaciones que incluyen resistencia a la
insulina con hiperinsulinemia acompañante, posible diabetes
mellitus tipo 2, hipertensión arterial, obesidad central (visceral),
dislipidemia observada como niveles alterados de lipoproteínas
caracterizados típicamente por VLDL (lipoproteínas de muy baja
densidad) elevadas, pequeñas partículas LDL densas y
concentraciones reducidas de HDL (lipoproteínas de alta densidad) y
fibrinólisis
reducida.
reducida.
La investigación epidemiológica reciente ha
documentado que los individuos con resistencia a la insulina corren
un riesgo muy alto de morbilidad y mortalidad cardiovascular,
sufriendo especialmente infarto de miocardio y derrame cerebral. En
la diabetes mellitus tipo 2, las condiciones asociadas con la
ateroesclerosis causan hasta 80% de todos los fallecimientos.
En la medicina clínica se tiene la consciencia
de la necesidad de aumentar la sensibilidad a la insulina en los
pacientes que sufren IRS y corregir así la dislipidemia que está
considerada como la causa del progreso acelerado de la
ateroesclerosis. Sin embargo, actualmente ésta no es una enfermedad
bien definida universalmente.
Los moduladores de los receptores activados por
proliferadores de peroxisomas (PPAR, para una revisión de los PPARs
véase T.M. Willson et al, J Med Chem 2000, vol 43, 527) son
eficaces en el tratamiento de condiciones asociadas con la
resistencia a la insulina.
El documento US 5.750.783 describe que ciertas
fenilglicinolamidas sustituidas con benciloxi que tienen un
sustituyente cicloalquilo son medicamentos antiateroescleróticos.
Este documento no describe ni sugiere los compuestos de la presente
invención.
El documento EP 1184366 describe ciertos ácidos
3-(4-alcoxi-3-(N-bencilcarbamoil)fenil)-propiónicos
como agonistas de receptores activados por proliferadores de
peroxisomas humanos, particularmente PPAR\alpha.
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora una
serie de compuestos que son moduladores selectivos de
PPAR\alpha.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
- \quad
- n es 0, 1 ó 2, y R^{1} representa halo, un grupo alquilo C_{1-4} que está sustituido opcionalmente con uno o más fluoro, un grupo alcoxi C_{1-4} que está sustituido opcionalmente con uno o más fluoro y en donde, si n es 2, los sustituyentes R^{1} pueden ser iguales o diferentes;
- \quad
- R^{2} representa un grupo alquilo C_{2-8} que está interrumpido opcionalmente por oxígeno;
- \quad
- Y está ausente o representa metileno; y
- \quad
- X es O o S:
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Valores adicionales de R^{1}, R^{2}, Y y X
en los compuestos de fórmula I se dan a continuación. Se entenderá
que tales valores pueden utilizarse en caso apropiado con cualquiera
de las definiciones, reivindicaciones o realizaciones definidas
anteriormente en esta memoria o en lo sucesivo.
En un aspecto, X es O.
En un segundo aspecto X es S.
En un tercer aspecto Y es metileno.
En un cuarto aspecto Y está ausente.
En un quinto aspecto R^{1} es halo, un grupo
alquilo C_{1-4} o un grupo alcoxi
C_{1-4} y n es 0, 1 ó 2. Particularmente, R^{1}
es fluoro, metoxi, o isopropilo cuando n es 1 ó 2. Particularmente n
es 0.
En un sexto aspecto, R^{2} representa un grupo
alquilo C_{5-7}.
El término alquilo C_{2-8}
denota un hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal o
ramificado que tiene de 2 a 8 átomos de carbono. Ejemplos de dicho
alquilo incluyen etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, iso-butilo,
sec-butilo, t-butilo y pentilo,
hexilo, heptilo y octilo de cadena lineal y de cadena
ramificada.
Se comprenderá por los expertos en la técnica
que el término interrumpido, tal como se utiliza anteriormente,
significa que el átomo de oxígeno está situado dentro de la cadena
alquilo y no es el átomo terminal.
Los compuestos de fórmula I tienen actividad
como medicamentos; en particular, los compuestos de fórmula I son
agonistas selectivos de PPAR\alpha, es decir, su valor CE_{50}
para PPAR\alpha es al menos tres veces menor, preferiblemente al
menos cuatro veces menor y más preferiblemente 10 ó 50 veces menor
que el valor CE_{50} respectivo para PPAR\gamma, en donde los
valores CE_{50}s se miden y se calculan como se describe en los
ensayos que se exponen más adelante de este documento. Los
compuestos de fórmula I son potentes y selectivos.
Compuestos específicos de la invención son uno o
más de los siguientes:
ácido
2-[(4-{3-[bencil(hexil)amino]-3-oxopropil}fenoxi)-metil]benzoico;
ácido
2-{[(4-{2-[(2,4-difluorobencil)(heptil)amino]-2-oxoetil}fenil)tio]metil}benzoico;
ácido
2-[(4-{2-[bencil(hexil)amino]-2-oxoetil}fenoxi)-metil]benzoico;
ácido
2-[(4-{2-[(2,4-difluorobencil)(heptil)amino]-2-oxoetil}fenoxi)metil]benzoico;
ácido
2-[(4-{3-[(2,4-difluorobencil)(heptil)amino]-3-oxopropil}fenoxi)metil]benzoico;
ácido
2-{[(4-{3-[(2,4-difluorobencil)(heptil)amino]-3-oxopropil}fenil)tio]metil}benzoico;
ácido
2-[(4-{3-[butil(2,3-dimetoxibencil)amino]-3-oxopropil}fenoxi)metil]benzoico;
ácido
2-[(4-{3-[(2,3-dimetoxibencil)(heptil)-amino]-3-oxopropil}fenoxi)metil]benzoico;
ácido
2-[(4-{3-[(3-etoxipropil)(4-isopropilbencil)amino]-3-oxopropil}fenoxi)metil]-benzoico;
ácido
2-[(4-{3-[(2,4-difluorobencil)(propil)amino]-3-oxopropil}fenoxi)metil]benzoico;
ácido
2-[(4-{2-[etil(2-fluorobencil)amino]-2-oxoetil}-fenoxi)metil]benzoico;
ácido
2-[(4-{3-[etil(2-fluorobencil)amino]-3-oxopropil}-fenoxi)metil]benzoico;
ácido
2-({[4-(2-{etil[4-(trifluorometil)bencil]amino}-2-oxoetil)fenil]tio}-metil)benzoico;
ácido
2-{[(3-{2-[(2,4-difluorobencil)(heptil)amino]-2-oxoetil}fenil)tio]metil}benzoico;
y
ácido
2-{[(4-{2-[(4-clorobencil)(etil)amino]-2-oxoetil}-fenil)tio]metil}benzoico;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Un segundo grupo de compuestos específicos de la
invención comprende un compuesto seleccionado de:
ácido
2-{[(4-{2-[(2,4-difluorobencil)(heptil)amino]-2-oxoetil}fenil)tio]metil}benzoico;
ácido
2-{[(4-{3-[(2,4-difluorobencil)(heptil)amino]-3-oxopropil}fenil)tio]metil}benzoico;
ácido
2-({[4-(2-{etil[4-(trifluorometil)bencil]amino}-2-oxoetil)fenil]tio}metil)benzoico;
ácido
2-{[(3-{2-[(2,4-difluorobencil)(heptil)amino]-2-oxoetil}fenil)tio]metil}benzoico;
y
ácido
2-{[(4-{2-[(4-clorobencil)(etil)amino]-2-oxoetil}-fenil)tio]metil}benzoico;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Un tercer grupo de compuestos específicos de la
invención comprende un compuesto seleccionado de:
ácido
2-[(4-{3-[bencil(hexil)amino]-3-oxopropil}fenoxi)-metil]benzoico;
ácido
2-[(4-{2-[bencil(hexil)amino]-2-oxoetil}fenoxi)-metil]benzoico;
ácido
2-[(4-{2-[(2,4-difluorobencil)(heptil)amino]-2-oxoetil}fenoxi)metil]benzoico;
ácido
2-[(4-{3-[(2,4-difluorobencil)(heptil)amino]-3-oxopropil}fenoxi)metil]benzoico;
ácido
2-[(4-{3-[butil(2,3-dimetoxibencil)amino]-3-oxopropil}fenoxi)metil]benzoico;
ácido
2-[(4-{3-[(2,3-dimetoxibencil)(heptil)-amino]-3-oxopropil}fenoxi)metil]benzoico;
ácido
2-[(4-{3-[(3-etoxipropil)(4-isopropilbencil)amino]-3-oxopropil}fenoxi)metil]-benzoico;
ácido
2-[(4-{3-[(2,4-difluorobencil)(propil)amino]-3-oxopropil}fenoxi)metil]benzoico;
ácido
2-[(4-{2-[etil(2-fluorobencil)amino]-2-oxoetil}fenoxi)metil]benzoico;
ácido
2-[(4-{3-[etil(2-fluorobencil)amino]-3-oxopropil}-fenoxi)metil]benzoico;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Ciertos compuestos de la presente invención
pueden existir como tautómeros. Debe entenderse que la presente
invención abarca la totalidad de dichos tautómeros.
A lo largo de la memoria descriptiva y las
reivindicaciones adjuntas, una fórmula o nombre químico
dada(o) abarcará todos los isómeros estéricos y ópticos y
racematos de los mismos así como mezclas en diferentes proporciones
de los enantiómeros separados, en los casos en que existen tales
isómeros y enantiómeros, así como sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos. Los isómeros pueden separarse utilizando
técnicas convencionales, v.g. cromatografía o cristalización
fraccionada. Los enantiómeros pueden aislarse por separación del
racemato, por ejemplo por cristalización fraccionada, resolución o
HPLC. Los diastereoisómeros pueden aislarse por separación de
mezclas de isómeros, por ejemplo por cristalización fraccionada,
HPLC o cromatografía súbita. Alternativamente, los estereoisómeros
pueden producirse por síntesis quiral a partir de materias primas
quirales en condiciones que no causen racemización o epimerización,
o por derivatización, con un reactivo quiral. Todos los
estereoisómeros están incluidos dentro del alcance de la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención pueden prepararse
como se reseña a continuación. Sin embargo, la invención no está
limitada a estos métodos, pudiendo prepararse también los compuestos
como se describe para compuestos estructuralmente afines en la
técnica anterior. Las reacciones pueden llevarse a cabo de acuerdo
con procedimientos estándar o como se describe en la sección
experimental.
\newpage
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar
por reacción de un compuesto de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{1}, R^{2}, X e Y
son como se define previamente, y PG representa un grupo protector
para un grupo hidroxi carboxílico como se describe en el texto
estándar "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición
(1991) por Greene y Wuts, con un agente de desprotección. El grupo
protector puede ser también una resina, tal como una resina de Wang
o resina de cloruro de 2-clorotritilo. Los grupos
protectores pueden seleccionarse de acuerdo con métodos que son
bien conocidos por los expertos en la técnica. Un grupo protector
de este tipo es aquél en el que PG representa un grupo alcoxi
C_{1-6} o un grupo arilalcoxi, v.g. bencilo, tal
que COPG representa un éster. Tales ésteres pueden hacerse
reaccionar con un agente de hidrólisis, por ejemplo hidróxido de
litio en presencia de un disolvente, por ejemplo una mezcla de THF y
agua o hidróxido de potasio en un alcohol
C_{1-3}, por ejemplo metanol, a una temperatura
comprendida en el intervalo de 0-200ºC o por
radiación microondas para dar compuestos de fórmula
I.
Los compuestos de fórmula II se pueden preparar
por reacción de un compuesto de fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo, por ejemplo
una sal hidrocloruro, en la cual R^{1}, R^{2} y n son como se
define previamente, con un compuesto de fórmula
IV
o el cloruro de ácido del mismo en
el cual X, Y y PG son como se define previamente en un disolvente
inerte, por ejemplo diclorometano, opcionalmente en presencia de un
agente de acoplamiento, por ejemplo
4-dimetilamino-piridina o
hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilamino-propil)carbodiimida,
a una temperatura comprendida en el intervalo de -25ºC a
150ºC.
Los compuestos de fórmula II se pueden preparar
también por reacción de un compuesto de fórmula V
en la cual R^{1}, n, R^{2}, X e
Y son como se define previamente, con un compuesto de fórmula
VI
en la cual PG es como se define
previamente y L representa un grupo lábil, por ejemplo halo, v.g.
bromo, opcionalmente en presencia de un disolvente, por ejemplo
acetonitrilo, y opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo
carbonato de potasio, a una temperatura en el intervalo de 0 a
150ºC.
Los compuestos de fórmula III, IV, V y VI se
pueden preparar por métodos descritos en los ejemplos o por métodos
análogos conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula II, III, IV y V son
compuestos intermedios útiles en la preparación de compuestos de
fórmula I. Nuevos compuestos de fórmula II se reivindican en esta
memoria como un aspecto adicional de la presente invención.
Los compuestos de la invención pueden aislarse a
partir de sus mezclas de reacción utilizando técnicas
convencionales.
Las personas expertas en la técnica apreciarán
que, con objeto de obtener compuestos de la invención de una manera
alternativa y en algunas ocasiones más conveniente, los pasos de
proceso individuales mencionados anteriormente en esta memoria
pueden realizarse en orden diferente, y/o las reacciones
individuales pueden realizarse en una etapa diferente a lo largo de
la ruta global (es decir, las transformaciones químicas pueden
realizarse sobre compuestos intermedios diferentes a los asociados
anteriormente en esta memoria con una reacción particular).
En cualquiera de los métodos de preparación
precedentes, en caso necesario, los grupos hidroxi, amino u otros
grupos reactivos pueden protegerse utilizando un grupo protector,
R^{p} como se describe en el texto estándar "Protective Groups
in Organic Synthesis", 2ª edición (1991) por Greene y Wuts. El
grupo protector puede ser también una resina, tal como una resina
de Wang o resina de cloruro de 2-clorotritilo. La
protección y desprotección de grupos funcionales pueden tener lugar
antes o después de cualquiera de los pasos de reacción descritos
anteriormente en esta memoria. Los grupos protectores pueden
eliminarse de acuerdo con métodos que son bien conocidos por los
expertos en la técnica.
La expresión "disolvente inerte" hace
referencia a un disolvente que no reacciona con las materias primas,
los reactivos, los compuestos intermedios o los productos de una
manera que afecte desfavorablemente al rendimiento del producto
deseado.
Los compuestos de la invención se administrarán
normalmente por las vías oral, parenteral, intravenosa,
intramuscular, subcutánea o en otras vías inyectables, por ruta
bucal, rectal, vaginal, transdérmica y/o nasal, y/o por inhalación,
en la forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden el
ingrediente activo sea como un ácido libre, o como una sal
farmacéuticamente aceptable, en una forma de dosificación
farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno y del
paciente a tratar, así como de la ruta de administración, las
composiciones pueden administrarse en dosis variables.
Dosis diarias adecuadas de los compuestos de la
invención en el tratamiento terapéutico de humanos son
aproximadamente 0,0001-100 mg/kg de peso corporal,
preferiblemente 0,001-10 mg/kg de peso corporal.
Las formulaciones orales son de modo
particularmente preferido tabletas o cápsulas que pueden formularse
por métodos conocidos por los expertos en la técnica para
proporcionar dosis del compuesto activo comprendidas en el
intervalo de 0,5 mg a 500 mg, por ejemplo 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg,
25 mg, 50 mg, 100 mg y 250 mg.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporciona por tanto una formulación farmacéutica
que incluye cualquiera de los compuestos de la invención, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con adyuvantes,
diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Los presentes compuestos de fórmula (I) son
útiles para la profilaxis y/o el tratamiento de condiciones clínicas
asociadas con sensibilidad reducida a la insulina (resistencia a la
insulina) inherente o inducida y trastornos metabólicos asociados
(conocidos también como síndrome metabólico). Estas condiciones
clínicas incluirán, pero sin carácter limitante, obesidad general,
obesidad abdominal, hipertensión arterial, hiperinsulinemia,
hiperglucemia, diabetes tipo 2 y la dislipidemia que aparece
característicamente con la resistencia a la insulina. Esta
dislipidemia, conocida también como el perfil de lipoproteínas
aterogénico, se caracteriza por ácidos grasos no esterificados
moderadamente elevados, partículas elevadas de lipoproteínas de muy
baja densidad (VLDL) ricas en triglicéridos, niveles altos de Apo
B, niveles bajos de lipoproteínas de alta densidad (HDL) asociados
con niveles bajos de partículas Apo AI y niveles elevados de Apo B
en presencia de pequeñas partículas densas de lipoproteínas de baja
densidad (LDL), fenotipo B.
Se espera que los compuestos de la presente
invención sean útiles en el tratamiento de pacientes con
hiperlipidemias combinadas o mixtas o diversos grados de
hipertrigliceridemias y dislipidemia postprandial con o sin otras
manifestaciones del síndrome metabólico.
Se espera que el tratamiento con los presentes
compuestos reduzca la morbilidad y mortalidad cardiovascular
asociada con ateroesclerosis debido a sus propiedades
antidislipidémicas y antiinflamatorias. Las condiciones de
enfermedad cardiovascular incluyen macro-angiopatías
de diversos órganos internos causantes de infarto de miocardio,
insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad cerebrovascular e
insuficiencia arterial periférica de las extremidades inferiores.
Debido a su efecto sensibilizador de la insulina, se espera también
que los compuestos de fórmula I prevengan o retarden el desarrollo
de la diabetes tipo 2 por el síndrome metabólico y la diabetes del
embarazo. Por consiguiente, se espera que se retarde el desarrollo
de complicaciones a largo plazo asociadas con hiperglucemia crónica
en la diabetes mellitus tales como las
micro-angiopatías causantes de enfermedad renal,
lesión retinal y enfermedad vascular periférica de las extremidades
inferiores. Adicionalmente, los compuestos pueden ser útiles en el
tratamiento de diversas afecciones ajenas al sistema cardiovascular,
estén o no asociadas con la resistencia a la insulina, como
síndrome de ovario poliquístico, obesidad, cáncer y estados de
enfermedad inflamatoria que incluyen trastornos neurodegenerativos
tales como deterioro cognitivo moderado, enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson y esclerosis múltiple.
Se espera que los compuestos de la presente
invención sean útiles en el control de los niveles de glucosa en
pacientes que sufren diabetes tipo 2.
Los compuestos de la presente invención pueden
utilizarse para tratamiento o prevención de las dislipidemias, el
síndrome de resistencia a la insulina y/o trastornos metabólicos
(como se han definido arriba) por administración de un compuesto de
fórmula I a un mamífero (particularmente un humano) que se encuentra
en necesidad de ello.
Los compuestos pueden utilizarse para el
tratamiento o prevención de la diabetes tipo 2 por administración
de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un mamífero
(particularmente un humano) que se encuentra en necesidad de
ello.
En un aspecto adicional, la invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación
de un medicamento.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de la resistencia a la
insulina y/o trastornos metabólicos.
Los compuestos de la invención pueden combinarse
con otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de
trastornos asociados con el desarrollo y el progreso de la
ateroesclerosis, tales como hipertensión, hiperlipidemias,
dislipidemias, diabetes y obesidad. Los compuestos de la invención
pueden combinarse con otro agente terapéutico que disminuya la
relación LDL:HDL o un agente que cause una disminución en los
niveles circulantes de LDL-colesterol. En los
pacientes con diabetes mellitus, los compuestos de la invención
pueden combinarse también con agentes terapéuticos utilizados para
tratar las complicaciones relacionadas con
micro-angiopatías.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
junto con otras terapias para el tratamiento del síndrome
metabólico o la diabetes tipo 2 y sus complicaciones asociadas.
Éstas incluyen fármacos de biguanida, por ejemplo metformina,
fenformina y buformina, insulina (análogos de insulina sintéticos,
amilina) y antihiperglucémicos orales (éstos se dividen en
reguladores prandiales de glucosa e inhibidores de
alfa-glucosidasa). Un ejemplo de un inhibidor de
alfa-glucosidasa es acarbosa o voglibosa o miglitol.
Un ejemplo de un regulador prandial de glucosa es repaglinida o
nateglinida.
En otro aspecto de la invención, el compuesto de
fórmula I, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco
del mismo farmacéuticamente aceptable, se puede administrar en
asociación con otro agente modulador de PPAR. Agentes moduladores
de PPAR incluyen, pero sin carácter limitante, un agonista de PPAR
alfa y/o gamma y/o delta, o sales, solvatos, solvatos de dichas
sales o profármacos de los mismos, farmacéuticamente aceptables.
Agonistas adecuados de PPAR alfa y/o gamma, sales, solvatos,
solvatos de dichas sales o profármacos de los mismos,
farmacéuticamente aceptables, son bien conocidos en la técnica.
Éstos incluyen los compuestos descritos en los documentos WO
01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO
98/57941, WO 01/40170, J Med Chem, 1996, 39, 665, Expert Opinion on
Therapeutic Patents 10(5), 623-634 (en
particular los compuestos descritos en las solicitudes de patente
enumeradas en la página 634) y J Med Chem, 2000, 43, 527.
Particularmente, un agonista de PPAR alfa y/o gamma hace referencia
a BMS 298585, clofibrato, fenofibrato, bezafibrato, gemfibrozil y
ciprofibrato; GW 9578, pioglitazona, rosiglitazona, rivoglitazona,
balaglitazona, KRP-297, JTT-501, SB
213068, GW 1929, GW 7845, GW 0207, L-796449,
L-165041 y GW 2433. Particularmente, un agonista de
PPAR alfa y/o gamma hace referencia a ácido
(S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxi-fenil}etoxi)fenil]propanoico
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Adicionalmente, la combinación de la invención
puede utilizarse en asociación con una sulfonilurea, por ejemplo:
glimepirida, glibenclamida (gliburida), gliclazida, glipizida,
gliquidona, cloropropamida, tolbutamida, acetohexamida,
glicopiramida, carbutamida, glibonurida, glisoxepid, glibutiazol,
glibuzol, glihexamida, glimidina, glipinamida, fenbutamida,
tolcilamida y tolazamida. Preferiblemente, la sulfonilurea es
glimepirida o glibenclamida (gliburida). Más preferiblemente, la
sulfonilurea es glimepirida. Por tanto, la presente invención
incluye administración de un compuesto de la presente invención en
asociación con una, dos o más terapias existentes descritas en este
párrafo. Las dosis de las otras terapias existentes para el
tratamiento de la diabetes tipo 2 y sus complicaciones asociadas
serán las conocidas en la técnica y aprobadas para uso por los
organismos reguladores, por ejemplo la FDA, y pueden encontrarse en
el Libro Naranja publicado por la FDA. Alternativamente, pueden
utilizarse dosis menores como resultado de los beneficios derivados
de la combinación. La presente invención incluye también un
compuesto de la presente invención en combinación con un agente
reductor del colesterol. Los agentes reductores de colesterol a que
se hace referencia en esta solicitud incluyen, pero sin carácter
limitante, inhibidores de la HMG-CoA reductasa
(3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima
A reductasa). Convenientemente, el inhibidor de la
HMG-CoA reductasa es una estatina seleccionada del
grupo constituido por atorvastatina, bervastatina, cerivastatina,
dalvastatina, fluvastatina, itavastatina, lovastatina, mevastatina,
nicostatina, nivastatina, pravastatina y simvastatina, o una sal
farmacéuticamente aceptable, especialmente de sodio o calcio, o un
solvato de la misma, o un solvato de una de dichas sales. Una
estatina particular es atorvastatina, o una sal farmacéuticamente
aceptable, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco de la
misma. Una estatina más particular es la sal cálcica de
atorvastatina. Una estatina particularmente preferida es, sin
embargo, un compuesto con el nombre químico ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
[conocido también como ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[N-metil-N-(metilsulfonil)amino]-pirimidin-5-il](3R,-5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico]
o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato de la misma, o un
solvato de dicha sal. El compuesto ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
y sus sales de calcio y sodio se describen en la Solicitud de
Patente Europea, Publicación No.
EP-A-0521471 y en Bioorganic y
Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444.
Esta última estatina se conoce ahora bajo su nombre genérico
rosuvastatina.
rosuvastatina.
En la presente solicitud, el término "agente
reductor del colesterol" incluye también modificaciones químicas
de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, tales
como ésteres, profármacos y metabolitos, sean activos o
inactivos.
La presente invención incluye también un
compuesto de la presente invención en combinación con un agente
secuestrante de los ácidos biliares, por ejemplo colestipol o
colestiramina o colestagel.
La presente invención incluye también un
compuesto de la presente invención en combinación con un inhibidor
del sistema ileal de transporte de los ácidos biliares (inhibidor
IBAT).
Compuestos adecuados que poseen actividad
inhibidora IBAT han sido descritos, véanse por ejemplo los
compuestos descritos en WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO
94/24087, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO
98/07749, WO 98/38182, WO 98/40375, WO 98/56757, WO 99/32478, WO
99/35135, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/20392, WO
00/20393, WO 00/20410, WO 00/20437, WO 01/34570, WO 00/35889, WO
00/47568, WO 00/61568, WO 01/68637, WO 01/68096, WO 02/08211, WO
00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, DE
19825804, JP 10072371, US 5070103, EP 251 315, EP 417 725, EP 489
423, EP 549 967, EP 573 848, EP 624 593, EP 624 594, EP 624 595, EP
869 121, EP 864 582, y EP 1 070 703.
Clases particulares de inhibidores IBAT
adecuadas para uso en la presente invención son las benzotiepinas,
y los compuestos descritos en las reivindicaciones, particularmente
la reivindicación 1, de los documentos WO 00/01687, WO 96/08484 y
WO 97/33882. Otras clases adecuadas de inhibidores IBAT son las
1,2-benzotiazepinas,
1,4-benzotiazepinas y
1,5-benzotiazepinas. Una clase adecuada adicional de
inhibidores IBAT es la clase de las
1,2,5-benzotiadiazepinas.
Un compuesto adecuado particular que posee
actividad inhibidora IBAT es el ácido
(3R,5R)-3-butil-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il-\beta-D-glucopiranosidurónico
(EP 864 582). Otros inhibidores IBAT adecuados incluyen uno de:
- \quad
- 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[N'-(carboximetil)carbamoil]metil}carbamoil- metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
- \quad
- 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(carboximetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoil- metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
- \quad
- 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]metil}carbamoil- metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
- \quad
- 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]metil}-carbamoil- metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
- \quad
- 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoil- metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
- \quad
- 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
- \quad
- 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
- \quad
- 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibencil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
- \quad
- 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(5-carboxipentil)carbamoil]bencil}-carbamoil-metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
- \quad
- 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
- \quad
- 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{\alpha-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-2-fluorobencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
- \quad
- 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(R)-(2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoil]-bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
- \quad
- 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(R)-(2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
- \quad
- 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-\alpha-(N'-{(R)-1-[N''-(R)-(2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoil]-2-hidroxietil}carbamoil)bencil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
- \quad
- 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{\alpha-[N'-(carboximetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
- \quad
- 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{\alpha-[N'-((etoxi)(metil)fosforil-metil)carbamoil]bencil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
- \quad
- 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-\alpha-(N'-{2-[(hidroxi)(metil)fosforil]etil}carbamoil)bencil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
- \quad
- 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N'-(2-metiltio-1-carboxietil)carbamoil]bencil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
- \quad
- 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-\alpha-(N'-{2-[(metil)(etil)fosforil]etil}carbamoil)-4-hidroxibencil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
- \quad
- 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-\alpha-(N'-{2-[(metil)(hidroxi)fosforil]etil}carbamoil)-4-hidroxibencil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
- \quad
- 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[(R)-N'-(2-metilsulfinil-1-carboxietil)carbamoil]-bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
- \quad
- 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metoxi-8-[N-{(R)-\alpha-[N'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoil- metoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
- \quad
- 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((R)-1-carboxi-2-metiltio-etil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
- \quad
- 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-(R)-hidroxipropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
- \quad
- 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-metilpropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
- \quad
- 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxibutil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carba- moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
- \quad
- 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxipropil)carbamoil]bencil}carbamoil-metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
- \quad
- 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoil-metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
- \quad
- 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-(R)-hidroxipropil)carbamoil]-bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
- \quad
- 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoil- metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
- \quad
- 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibencil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
- \quad
- 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((R)-1-carboxi-2-metiltioetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
- \quad
- 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoil]propil}carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
- \quad
- 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-metilpropil)carbamoil]bencil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
- \quad
- 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxipropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
- \quad
- 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-(R/S)-\alpha-{N-[1-(R)-2-(S)-1-hidroxi-1-(3,4-dihidroxifenil)-prop-2-il]carbamoil}-4-hidroxibencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
- \quad
- 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; y
- \quad
- 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
o una sal, solvato, solvato de
dicha sal o un profármaco de la misma, farmacéuticamente
aceptables.
De acuerdo con otro aspecto adicional de la
presente invención, se proporciona un tratamiento de combinación
que comprende la administración de una cantidad eficaz de un
compuesto de la fórmula I, o una sal, solvato, solvato de dicha sal
o un profármaco de la misma farmacéuticamente aceptables,
opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable, con la administración simultánea, sucesiva o separada de
uno o más de los agentes siguientes seleccionados de
- \quad
- un inhibidor de CETP (proteína de transferencia de colesteril-ésteres), por ejemplo los citados y descritos en WO 00/38725 página 7 línea 22 -página 10, línea 17;
- \quad
- un antagonista de la absorción de colesterol, por ejemplo azetidinonas tales como SCH 58235 y las descritas en US 5.767.115;
- \quad
- un inhibidor de MTP (proteína de transferencia de microsomas), por ejemplo los descritos en Science, 282, 751-54, 1998;
- \quad
- un derivado de ácido nicotínico, con inclusión de productos de liberación lenta y de combinación, por ejemplo, ácido nicotínico (niacina), acipimox y niceritrol;
- \quad
- un compuesto de fitosterol, por ejemplo estanoles;
- \quad
- probucol;
- \quad
- un ácido graso omega-3, por ejemplo Omacor^{TM};
- \quad
- un compuesto anti-obesidad, por ejemplo orlistat (EP 129.748) y sibutramina (GB 2.184.122 y US 4.929.629);
- \quad
- un compuesto antihipertensivo, por ejemplo un inhibidor de la enzima convertidora de las angiotensinas (ACE), un antagonista de los receptores de la angiotensina II, un bloqueante adrenérgico, un bloqueante alfa-adrenérgico, un bloqueante beta-adrenérgico, por ejemplo metoprolol, un bloqueante alfa/beta adrenérgico mixto, un estimulante adrenérgico, un bloqueante de los canales de calcio, un bloqueante AT-1, un salurético, un diurético o un vasodilatador;
- \quad
- un antagonista o agonista inverso CB1, por ejemplo como se describe en WO 01/70700 y EP 65635;
- \quad
- aspirina;
- \quad
- un antagonista de la hormona de concentración de melanina (MCH);
- \quad
- un inhibidor PDK; o
- \quad
- moduladores de receptores nucleares, por ejemplo LXR, FXR, RXR, y RORalfa;
o una sal, solvato, solvato de
dicha sal o un profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptables,
opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptables a un animal de sangre caliente, tal como un humano, que
se encuentra en necesidad de dicho tratamiento
terapéutico.
Inhibidores particulares de la ACE o sales,
solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos de los mismos,
farmacéuticamente aceptables, con inclusión de metabolitos activos,
que pueden utilizarse en combinación con un compuesto de fórmula I
incluyen, pero sin carácter limitante, los compuestos siguientes:
alacepril, alatriopril, altiopril-calcio,
ancovenin, benazepril, benazepril hidrocloruro, benazeprilat,
benzoilcaptopril, captopril, captopril-cisteína,
captopril-glutatión, ceranapril, ceranopril,
ceronapril, cilazapril, cilazaprilat, delapril,
delapril-diácido, enalapril, enalaprilat, enapril,
epicaptopril, foroximitina, fosfenopril, fosenopril,
fosenopril-sodio, fosinopril,
fosinopril-sodio, fosinoprilat, ácido fosinoprílico,
glicopril, hemorfin-4, idrapril, imidapril,
indolapril, indolaprilat, libenzapril, lisinopril, liciumina A,
liciumina B, mixanpril, moexipril, moexiprilat, moveltipril,
muraceína A, muraceína B, muraceína C, pentopril, perindopril,
perindoprilat, pivalopril, pivopril, quinapril, quinapril
hidrocloruro, quinaprilat, ramipril, ramiprilat, espirapril,
espirapril hidrocloruro, espiraprilat, espiropril, espiropril
hidrocloruro, temocapril, temocapril hidrocloruro, teprotida,
trandolapril, trandolaprilat, utibapril, zabicipril, zabiciprilat,
zofenopril y zofenoprilat. Inhibidores preferidos de la ACE para
uso en la presente invención son ramipril, ramiprilat, lisinopril,
enalapril y enalaprilat. Inhibidores más preferidos de la ACE para
los usos de la presente invención son ramipril y ramiprilat.
Antagonistas preferidos de la angiotensina II,
particularmente sales, solvatos, solvatos de dichas sales o
profármacos de los mismos, farmacéuticamente aceptables, para uso en
combinación con un compuesto de fórmula I incluyen, pero sin
carácter limitante, los compuestos: candesartán,
candesartáncilexetil, losartán, valsartán, irbesartán, tasosartán,
telmisartán y eprosartán. Antagonistas de la angiotensina II
particularmente preferidos o derivados farmacéuticamente aceptables
de los mismos para uso en la presente invención son candesartán y
candesartán-cilexetil.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y sus complicaciones
asociadas en un animal de sangre caliente, tal como un humano, que
se encuentra en necesidad de dicho tratamiento, que comprende
administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de
fórmula I, o una sal, solvato o solvato de dicha sal,
farmacéuticamente aceptables, en administración simultánea, sucesiva
o separada, una cantidad eficaz de uno de los otros compuestos
descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato,
solvato de dicha sal o un profármaco del mismo, farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
también para el tratamiento de condiciones hiperlipidémicas en un
animal de sangre caliente, tal como un humano, que se encuentra en
necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar a dicho
animal de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o una
sal, solvato o solvato de dicha sal, farmacéuticamente aceptables,
en administración simultánea, sucesiva o separada, una cantidad
eficaz de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de
combinación o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un
profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula I, o una sal, solvato, o solvato de dicha
sal, farmacéuticamente aceptables, y uno de los otros compuestos
descritos en esta sección de combinación o una sal, solvato, solvato
de dicha sal o un profármaco del mismo, farmacéuticamente
aceptables, en asociación con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención, se proporciona un kit que comprende un compuesto
de fórmula I, o una sal, solvato o solvato de dicha sal
farmacéuticamente aceptables, y uno de los otros compuestos
descritos en esta sección de combinación o una sal, solvato, solvato
de dicha sal o un profármaco del mismo, farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos pueden utilizarse también en un
kit que comprende:
- a)
- un compuesto de fórmula I, o una sal, solvato, o solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptables en una primera forma de dosificación unitaria;
- b)
- uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del mismo farmacéuticamente aceptables; en una segunda forma de dosificación unitaria; y
- c)
- medios de envase para contener dichas formas de dosificación primera y segunda.
Los compuestos pueden utilizarse en un kit que
comprende:
- a)
- un compuesto de fórmula I, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del mismo farmacéuticamente aceptables, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria;
- b)
- uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del mismo farmacéuticamente aceptables, en una segunda forma de dosificación unitaria; y
- c)
- medios de envase para contener dichas formas de dosificación primera y segunda.
De acuerdo con otra característica de la
invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o
una sal, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del mismo,
farmacéuticamente aceptables, y uno de los otros compuestos
descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato o
solvato de dicha sal, farmacéuticamente aceptables, en la
fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento del
síndrome metabólico o diabetes tipo 2 y sus complicaciones
asociadas en un animal de sangre caliente, tal como un humano.
De acuerdo con otra característica de la
invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o
una sal, solvato, o solvato de dicha sal, farmacéuticamente
aceptables, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección
de combinación, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un
profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptables, en la
fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de
condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal
como un humano.
Los compuestos pueden aplicarse en un
tratamiento de combinación que comprende la administración de una
cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I, o una sal,
solvato, o solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptables,
opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable, con la administración simultánea, sucesiva o separada de
una cantidad eficaz de uno de los otros compuestos descritos en esta
sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o
un profármaco del mismo farmacéuticamente aceptables, opcionalmente
junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable a un
animal de sangre caliente, tal como un humano, que se encuentra en
necesidad de dicho tratamiento terapéutico.
Las medidas ^{1}H NMR y ^{13}C NMR se
realizaron en un espectrómetro Varian Mercury 300 o Varian UNITY
plus 400, 500 ó 600, que operaban a frecuencias ^{1}H de 300, 400,
500 y 600 MHz, respectivamente, y a frecuencias ^{13}C de 75,
100, 125 y 150 MHz, respectivamente. Las medidas se realizaron en la
escala delta (\delta).
A no ser que se indique otra cosa, los
desplazamientos químicos se dan en ppm con el disolvente como patrón
interno.
- IRS
- Síndrome de resistencia a la insulina
- TLC
- Cromatografía en capa delgada
- HOBT
- 1-Hidroxibenzotriazol, hidrato
- DIBAH
- Hidruro de diisobutilaluminio
- DMSO
- Dimetil-sulfóxido
- EtOAc
- Acetato de etilo
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- THF
- Tetrahidrofurano
- PEG
- Polietilen glicol
- HPLC
- Cromatografía líquida de alta resolución
- MeCN
- Acetonitrilo
- TFA
- Ácido trifluoroacético
- Pd/C
- Paladio sobre carbón vegetal
- HATU
- Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazolil-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
- DCM
- Diclorometano
- TBTU
- Tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
- DIPEA
- N,N-Diisopropiletilamina
- DMAP
- 4-Dimetilaminopiridina
- Trisamina
- Tris(hidroximetil)aminometano
- ISOLUTE® FLASH Si
- es una columna de sílice adecuada para cromatografía. Borohidruro sobre soporte polímero es borohidruro sobre Amberlite IRA-400, disponible de Aldrich.
- EDC
- Hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
- NH_{4}OAc
- Acetato de amonio
- t
- Triplete
- s
- Singulete
- d
- Doblete
- q
- Cuartete
- quint
- Quintete
- m
- Multiplete
- br
- Ancho
- bs
- Singulete ancho
- dm
- Doblete de multipletes
- bt
- Triplete ancho
- dd
- Doblete de dobletes
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se mezclaron N-hexilbencilamina
(0,6 g, 3,136 mmol) y ácido
3-(4-hidroxifenil)propiónico (0,52 g, 3,136
mmol) en DMF (10 ml) y se enfrió la mezcla. Se añadieron HOBT
(0,424 g, 3,136 mmol) y el reactivo TBTU (1 g, 3,136 mmol) seguidos
por DIPEA (1,216 g, 9,409 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante una noche y se evaporó luego. La mezcla resultante
se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa de
hidrogenocarbonato de sodio (sat.). La porción acuosa se extrajo
con acetato de etilo y los extractos orgánicos reunidos se secaron
con sulfato de magnesio y se evaporaron luego. La cromatografía del
residuo en una columna (ISOLUTE® SI, 5 g/25 ml) utilizando acetato
de etilo/heptano (10:90, luego 25:75) como eluyente proporcionó 760
mg del producto deseado, rendimiento 71%.
^{1}H NMR (rotámeros, 500 MHz, CDCl_{3}):
\delta 0,84 (t, 3H), 1,16-1,27 (m, 6H),
1,41-1,51 (m, 2H), 2,55, 2,63 (t, t, 2H), 2,88,
2,94 (t, t, 2H), 3,09, 3,31(t, t, 2H), 4,40, 4,57 (s, s, 2H),
6,69, 6,73 (d, d, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,05, 7,07 (d, d, 2H), 7,14
(d, 1H) y 7,21-7,31 (m, 5H).
Se mezclaron
N-bencil-N-hexil-3-(4-hidroxifenil)propanamida
(183 mg, 0,54 mmol), 2-(bromometil)benzoato de metilo (136
mg, 0,59 mmol) y carbonato de potasio (112 mg, 0,81 mmol) en
acetonitrilo. La mezcla se agitó a 66ºC durante una noche. Se
evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se disolvió en
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó (agua x 2, salmuera x
1), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. La purificación
ulterior por HPLC preparativa (utilizando un gradiente de
CH_{3}CN/10% CH_{3}CN-fase acuosa que contenía
NH_{4}OAc 0,1M como eluyente) dio 91 mg (rendimiento 34%) del
producto deseado.
^{1}HNMR (rotámeros, 400 MHz, CDCl_{3},):
\delta 0,84-0,88 (m, 3H),
1,19-1,29 (m, 6H), 1,42-1,53 (m,
2H), 2,57, 2,65 (t, t, 2H), 2,92, 2,99 (t, 2H), 3,10, 3,34 (t, t,
2H), 3,89, 3,90 (s, s, 3H), 4,42, 4,60 (s, s, 2H), 5,47, 5,48 (s,
s, 2H), 6,86-6,93 (m, 2H), 7,07 (t, 2H),
7,14-7,19 (m, 2H), 7,21-7,38 (m,
4H), 7,52-7,56 (m, 1H), 7,75 (t, 1H),
8,00-8,03 (m, 1H).
Se disolvieron
2-[(4-{3-[bencil(hexil)amino]-3-oxopropil}fenoxi)metil]benzoato
de metilo (61 mg, 0,13 mmol) e hidróxido de litio (7 mg, 0,29 mmol)
en 3 ml de una mezcla 1:1 de THF y agua en un vial de microondas. La
mezcla de reacción resultante se irradió en un horno microondas a
120ºC durante 40 min.
Se añadió agua y el THF se evaporó a presión
reducida. El residuo se acidificó con ácido clorhídrico 1M y se
extrajo con acetato de etilo (x 3). Las fases orgánicas se
reunieron, se lavaron (agua, salmuera), se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. El producto bruto se purificó
ulteriormente por HPLC preparativa (utilizando un gradiente de
CH_{3}CN/10% CH_{3}CN-fase acuosa que contenía
NH_{4}OAc 0,1M como eluyente).
Se obtuvieron 38 mg (rendimiento 64%) de
producto puro después de liofilización.
^{1}HNMR (rotámeros, 400 MHz, CDCl_{3}):
\delta 0,86 (t, 3H),1,19-1,28 (m, 6H),
1,43-1,55 (m, 2H), 2,60, 2,69 (t, t, 2H), 2,92,
2,99 (t, t, 2H), 3,11, 3,36 (t, t, 2H), 4,43, 4,61 (s, s, 2H), 5,52,
5,53 (s, s, 2H), 6,87-6,93 (m, 2H),
7,05-7,09 (m, 2H), 7,14-7,33 (m,
5H), 7,36-7,40 (m, 1H), 7,55-7,59
(m, 1H), 7,77 (t, 1H) y 8,12-8,15 (m, 1H).
^{13}CNMR (rotámeros, 100 MHz, CDCl_{3}):
\delta 14,17, 14,23, 22,73, 22,79, 26,75, 26,88, 27,68, 27,72,
31,11, 31,26, 31,61, 31,82, 35,39, 35,68, 46,84, 47,48, 48,72,
51,35, 68,42, 115,16, 115,22, 126,39, 127,15, 127,42, 127,49,
127,72, 128,23, 128,70, 129,10, 129,72, 131,81, 133,45, 133,81,
133,84, 137,10, 137,82, 140,88, 157,33, 157,40, 171,20, 173,10,
173,39.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se añadió heptilamina (345,6 mg, 3 mmol) en
2,4-difluorobenzaldehído (440,5 mg, 3,1 mmol) en
MeOH (3 ml) y ortoformiato de trimetilo (2 ml), seguidos por ácido
acético (0,05 ml). La mezcla se mantuvo en un horno microondas
(Sintetizador Smith) a 150ºC durante 10 minutos. Se añadió luego DCM
(3 ml) y a continuación borohidruro sobre soporte polímero (1,2 g,
\sim 3 mmol). La mezcla se agitó mediante sacudidas durante una
noche y se añadió una nueva cantidad de borohidruro sobre soporte
polímero (1,2 g). La mezcla se agitó mediante sacudidas durante un
fin de semana y se filtró y evaporó luego. El residuo se introdujo
en una columna ((ISOLUTE® PRS, 10 g) y se eluyó con MeCN, MeOH y a
continuación MeOH (saturado con NH_{3}). Se obtuvieron 536 mg de
un producto aceitoso, rendimiento 72%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,87
(t, 3H), 1,23-1,32 (m, 8H),
1,45-1,52 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 3,78 (s, 2H),
6,75-6,85 (m, 2H) y 7,27-7,33 (m,
1H).
Se enfrió ácido
4-mercaptofenilacético (995 mg, 5,915 mmol) en THF
(15 ml) en un baño de hielo y se añadió hidruro de sodio
(55-65%, 520 mg, \sim 13 mmol). La mezcla se agitó
durante 30 minutos y a continuación se añadió éster metílico del
ácido 2-bromometilbenzoico (1,49 g, 6,507 mmol) en
THF (5 ml). La mezcla resultante se agitó durante una noche y se
dejó que la temperatura se elevara hasta la temperatura ambiente. Se
añadió agua gota a gota y la mezcla se agitó durante aprox. 20
minutos. Se evaporó luego para eliminar el THF. El residuo se
acidificó con ácido clorhídrico al 1%, pH-3, y se
extrajo luego con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se
reunieron, se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron. La
cromatografía del residuo en una columna (ISOLUTE® SI, 20 g/70 ml)
utilizando DCM, y a continuación MeOH/DCM (1:99) como eluyente
proporcionó 224 mg del producto deseado, rendimiento 65%.
^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,62
(s, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 7,17 (d, 2H),
7,23-7,40 (m, 5H) y 7,94 (d, 1H).
Se combinaron ácido
(4-{[2-(metoxicarbonil)bencil]-tio}fenil)acético
(581 mg, 1,836 mmol) y
N-(2,4-difluorobencil)-N-heptilamina
(465,3 mg, 1,968 mmol) en DMF y la mezcla se enfrió en un baño de
hielo. Se añadieron HOBT (260,6 mg, 1,928 mmol) y TBTU (619 mg,
1,928 mmol), seguidos por DIPEA (747,7 mg, 5,785 mmol). La mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante una noche y se evaporó
luego. La mezcla resultante se repartió entre acetato de etilo y
solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio (sat.). La porción
acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos
reunidos se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron luego.
La cromatografía del residuo en una columna (ISOLUTE® SI, 20 g/70
ml) utilizando acetato de etilo/heptano (5:95, luego 10:90) como
eluyente dio 767 mg del producto deseado, rendimiento 77%).
^{1}H NMR (rotámeros, 500 MHz, CDCl_{3}):
\delta 0,88-0,93 (m, 3H),
1,23-1,34 (m, 8H), 1,48-1,57 (m,
2H), 3,19-3,24, 3,30-3,37 (m, m,
2H), 3,67-3,74 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,50, 4,63 (s,
s, 2H), 4,53 (s, 2H), 6,78-6,89 (m, 2H),
7,00-7,40 (m, 8H) y 7,95 (d, 2H).
Se disolvió
2-{[(4-{2-[(2,4-difluorobencil)(heptil)-amino]-2-oxoetil}fenil)tio]metil}benzoato
de metilo (31 mg, 0,057 mmol) en THF (1 ml) y se enfrió en un baño
de hielo. Se añadió hidróxido de litio (2 mg, 0,075 mmol) en agua
(1 ml). Después de la reacción, se retiró el baño de enfriamiento y
la mezcla se agitó durante una noche. La LC-MS
demostró que existía muy poco producto. Se añadió más hidróxido de
litio (3 mg) y la mezcla se agitó durante 6 días más y la HPLC
demostró la presencia de aproximadamente 30% de producto. Se añadió
más hidróxido de litio (3 mg) y la mezcla se agitó durante 13 días
más. Se evaporó luego a vacío para eliminar el THF. El residuo se
acidificó con ácido clorhídrico al 10%, pH \sim 3, y se extrajo
con acetato de etilo (x 2). Las fases orgánicas se reunieron, se
secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. La cromatografía del
residuo en una columna (ISOLUTE® SI, 500 g/3 ml), utilizando DCM,
MeOH/DCM (0,5:99,5) como eluyente dio 17 mg del producto deseado,
rendimiento 56%.
^{1}H NMR (rotámeros, 500 MHz, CDCl_{3}):
\delta 0,89-0,93 (m, 3H),
1,25-1,34 (m, 8H), 1,52-1,60 (m,
2H), 3,27, 3,37 (t, t, 2H), 3,71, 3,76 (s, s, 2H), 4,55, 4,65 (s, s,
2H), 6,80-6,92 (m, 2H), 7,07-7,17
(m, 2H), 7,28-7,37 (m, 5H),
7,42-7,47 (m, 1H) y 7,95-7,98 (m,
1H).
^{13}C NMR (rotámeros, 125 MHz, CDCl_{3}):
\delta 14,01, 22,51, 26,78, 26,85, 27,28, 28,56, 28,85, 28,93,
31,65, 31,70, 38,22, 39,94, 40,25, 41,57, 41,60, 45,16, 46,48,
47,94, 103,53(t), 104,26(t), 111,50(br),
111,71(br), 119,65(d), 120,37(d), 127,05,
128,95(br), 129,61, 129,68, 131,15, 131,66(d),
131,76(d), 132,41, 132,80, 132,88, 133,85, 134,03, 140,43,
160,58(dd), 160,91(dd), 162,21(dd),
162,53(dd), 170,46, 171,44 y 171,54.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se disolvió ácido
4-hidroxifenilacético (760 mg, 4,995 mmol) en etanol
(99,5%, 20 ml). Se añadió hidróxido de potasio (560,5 mg, 9,99
mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30
minutos. Se añadió luego gota a gota éster metílico del ácido
2-bromometilbenzoico (1144,2 mg, 4,995 mmol). La
mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas y se evaporó
luego a vacío para secarla. Se añadieron agua y acetato de etilo al
residuo y se separaron las fases. La fase acuosa se acidificó con
ácido clorhídrico al 10%, pH \sim 5, y se extrajo luego con
acetato de etilo. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y
se evaporó a vacío para su secado. La cromatografía del residuo en
una columna (ISOLUTE® SI, 5 g/6 ml) utilizando DCM (MeOH/DCM (1:99)
como eluyente dio el producto deseado (262 mg), rendimiento
17,5%.
^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,61
(s, 2H), 3,91 (s, 3H), 5,50 (s, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,22 (d, 2H),
7,39 (t, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,76 (d, 1H) y 8,04 (d, 1H).
Se disolvió ácido
(4-{[2-(metoxicarbonil)bencil]oxi}-fenil)acético
(50 mg, 0,166 mmol) en DCM (2 ml), se añadió
N-hexilbencilamina (38,2 mg, 0,2 mmol), se añadió
luego EDC (38,3 mg, 0,2 mmol) y se añadió finalmente DMAP (24,4 mg,
0,2 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una
noche. Se añadieron a la mezcla HCl al 1% (1 ml) y agua (1 ml). Se
separaron las dos fases utilizando un Tubo de Filtración Whatman. La
solución orgánica obtenida se evaporó a vacío y el producto
aceitoso (71 mg) se dejó aparte. Se utilizó luego el mismo
directamente en el paso siguiente.
^{1}H NMR (rotámeros, 500 MHz, CDCl_{3}):
\delta 0,86-0,91 (m, 3H),
1,22-1,32 (m, 6H),
1,47-1,58(m, 2H), 3,21, 3,39 (t, t, 2H),
3,65, 3,75 (s, s, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,53, 4,64 (s, s, 2H), 5,51,
5,52 (s, s, 2H), 6,96, 6,99 (d, d, 2H), 7,16 (d, 2H),
7,23-7,42 (m, 6H), 7,59 (t, 1H), 7,78 (d, 1H) y 8,06
(d, 1H).
Se enfrió
2-[(4-{2-(bencil(hexil)amino)-2-oxoetil}-fenoxi)metil]benzoato
de metilo (70 mg, 0,148 mmol) en THF (2 ml) en un baño de hielo. Se
añadió gota a gota hidróxido de litio (7,08 mg, 0,296 mmol) en agua
(1 ml). Se retiró luego el baño de enfriamiento y la mezcla se
agitó durante una noche. La HPLC demostró que la reacción no era
completa. Se añadió una nueva cantidad de hidróxido de litio (0,2M,
0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 4 días más. Se
evaporó luego a vacío para eliminar el THF. El residuo se acidificó
con ácido clorhídrico al 1%, pH = 3-4, y se extrajo
con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (sulfato de
magnesio) y se evaporó. La cromatografía del residuo en una columna
(ISOLUTE® SI, 2 g/6 ml) utilizando DCM, MeOH/DCM (1:99, y luego
2:98) como eluyente dio 24 mg del producto deseado, rendimiento
35%.
^{1}H NMR (rotámeros, 500 MHz, CDCl_{3}):
\delta 0,86-0,90 (m, 3H),
1,21-1,30 (m, 6H),
1,46-1,58(m, 2H), 3,21, 3,39 (t, t, 2H),
3,68, 3,77 (s, s, 2H), 4,53, 4,65 (s, s, 2H), 5,53, 5,54 (s, s, 2H),
6,95, 6,98 (d, d, 2H), 7,14-7,17 (m, 2H),
7,22-7,33 (m,4H), 7,35-7,43 (m, 2H),
7,60 (t, 1H), 7,80 (d, 1H) y 8,16 (d, 1H).
^{13}C NMR (rotámeros, 125 MHz, CDCl_{3}):
\delta 13,94,13,97, 22,49, 22,53, 26,47, 26,57, 27,29, 28,36,
31,40, 31,50, 39,82, 40,12, 46,50, 47,43, 48,28, 51,31, 68,21,
115,15, 126,25, 126,85, 127,20, 127,24, 127,36, 127,48, 127,54,
127,97, 128,49, 128,87, 129,76, 129,89, 131,52, 133,18, 136,80,
137,57, 140,40, 157,59, 170,60, 171,76 y
172,03.
172,03.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se añadió
N-(2,4-difluorobencil)-N-heptilamina
(106 mg, 0,44 mmol) a ácido
4-{[2-(metoxicarbonil)bencil]-oxi}fenil)acético
(120 mg, 0,4 mmol) en DCM (10 ml) y se siguió por EDC (84,3 mg,
0,44 mmol) y a continuación DMAP (54 mg, 0,44 mmol). La mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante una noche, y se lavó luego
con ácido clorhídrico al 1%, agua y salmuera, se secó luego con
sulfato de magnesio, y se evaporó. La cromatografía del residuo en
una columna (ISOLUTE® SI, 5 g/15 ml) utilizando DCM y MeOH/DCM
(0,5:99,5) como eluyente dio 155 mg del producto deseado,
rendimiento 74%.
^{1}H NMR (rotámeros, 500 MHz, CDCl_{3}):
\delta 0,88-0,92 (m, 3H),
1,23-1,33 (m, 8H), 1,49-1,57 (m,
2H), 3,24, 3,34 (t, t, 2H), 3,66, 3,72 (s, s, 2H), 3,92 (s, 3H),
4,53, 4,62 (s, s, 2H), 5,50, 5,51 (s, s, 2H),
6,77-6,89 (m, 2H), 6,95, 6,98 (d, d, 2H),
6,99-7,04, 7,29-7,33 (m, m, 1H),
7,17,7,20 (d, d, 2H), 7,39(t, 1H), 7,57 (t, 1H),
7,75-7,79 (m, 1H) y 8,05 (d,
1H).
1H).
Se añadió hidróxido de litio (13,3 mg, 0,554
mmol) en agua (1,5 ml) a
2-[(4-{2-[(2,4-difluorobencil)(heptil)-amino]-2-oxoetil}fenoxi)metil]benzoato
de metilo 70335 (145 mg, 0,277 mmol) disuelto en THF (3 ml). La
mezcla se puso luego en un horno microondas (Sintetizador Smith) a
150ºC durante 7 minutos y se evaporó luego para eliminar el THF. El
residuo se acidificó con ácido clorhídrico al 1%, pH \sim 4 y se
extrajo luego con acetato de etilo (x 2). Las porciones orgánicas
se reunieron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de
magnesio y se evaporaron luego. La cromatografía del residuo en una
columna (ISOLUTE® SI, 2 g/6 ml), utilizando DCM y a continuación
MeOH/DCM (0,5:99,5, y luego 1:99) como eluyente proporcionó 94 mg
del producto deseado, rendimiento
67%.
67%.
^{1}H NMR (rotámeros, 500 MHz, CDCl_{3}):
\delta 0,86-0,91 (m, 3H),
1,22-1,32 (m, 8H), 1,48-1,56 (m,
2H), 3,23, 3,34 (t, t, 2H), 3,68, 3,73 (s, s, 2H), 4,52, 4,63 (s, s,
2H), 5,53 (s, br, 2H), 6,77-6,87 (m, 2H),
6,93-6,97 (m, 2H), 6,99-7,04,
7,27-7,33 (m, m, 1H), 7,16-7,20 (m,
2H), 7,41 (t, 1H), 7,58-7,62 (m, 1H), 7,78 (d, 1H)
y 8,15(d, 1H).
^{13}C NMR (rotámeros, 125 MHz, CDCl_{3}):
\delta14,00, 22,51, 26,75, 26,84, 27,26, 28,54, 28,86, 28,94,
31,64, 31,70, 39,75, 40,08, 41,39, 45,05, 46,30, 47,98, 68,21,
103,67 (t), 104,12 (t), 111,52 (d), 115,17, 119,80 (d), 120,52 (d),
126,97, 127,04, 127,21, 128,81 (br), 129,78, 129,85, 131,52, 133,16,
140,33, 157,65, 160,48 (dd), 160,85 (dd), 162,13 (dd), 162,46 (dd),
171,01, 171,93 y 171,99.
\newpage
Ejemplo
5
Se disolvió ácido
3-(4-hidroxifenil)propiónico (108 mg, 0,650
mmol) en THF. Se añadió
N-(2,4-difluorobencil)-N-heptilamina
(164,7 mg, 0,682 mmol). La mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se
añadió TBTU (219 mg, 0,682 mmol) y a continuación DIPEA (0,238 ml,
1,365 mmol). La mezcla se agitó durante una noche y se dejó que la
temperatura ascendiera hasta la temperatura ambiente. Se añadieron
acetato de etilo y solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio
(sat.) y a continuación se separaron las dos fases. La fase acuosa
se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se reunieron y
se secaron con sulfato de magnesio, después de lo cual se
evaporaron. La cromatografía del residuo en una columna (ISOLUTE®
SI, 5 g/15 ml) utilizando DCM y a continuación MeOH/DCM (1:99) como
eluyente proporcionó 223 mg del producto deseado, rendimiento
88%.
^{1}H NMR (rotámeros, 500 MHz, CDCl_{3}):
\delta0,86-0,90 (m, 3H), 1,21-1,31
(m, 8H), 1,47-1,53 (m, 2H), 2,60, 2,67 (t, t, 2H),
2,85-2,96 (m, 2H), 3,15, 3,32 (t, t, 2H), 4,41, 4,60
(s, s, 2H), 6,75-6,85 (m, 4H),
6,90-6,96, 7,12-7,18 (m, m, 1H) y
7,00, 7,04 (d, d, 2H).
Se mezclaron
N-(2,4-difluorobencil)-N-heptil-3-(4-hidroxifenil)propanamida
(195 mg, 0,501 mmol), éster metílico del ácido
2-bromometilbenzoico (120,4 mg, 0,526 mmol) y
carbonato de potasio anhidro (103 mg, 0,751 mmol) en acetonitrilo
(15 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche y se
evaporó luego a sequedad. Se añadieron agua y acetato de etilo y se
separaron las dos fases. La fase orgánica se secó (sulfato de
magnesio) y se evaporó. La cromatografía del residuo en una columna
(ISOLUTE® SI, 2 g/6 ml) utilizando heptano/DCM (50:50), a
continuación DCM y después MeOH/DCM (0,5:99,5) como eluyente dio 187
mg del producto deseado, rendimiento
69,5%.
69,5%.
^{1}H NMR (rotámeros, 500 MHz, CDCl_{3}):
\delta 0,87-0,91 (m, 3H),
1,21-1,31 (m, 8H), 1,44-1,56 (m,
2H), 2,56-2,69 (m, 2H), 2,91-3,01
(m, 2H), 3,14, 3,32 (t, t, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,43, 4,59 (s, s, 2H),
5,49 (s, 2H), 6,75-6,97 (m, 4H),
7,08-7,28 (m, 3H), 7,38 (t, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,76
(d, 1H) y 8,04 (d, 1H).
Se añadió hidróxido de litio (13,3 mg, 0,554
mmol) en agua (1 ml) a
2-[(4-{3-[(2,4-difluorobencil)(heptil)-amino]-3-oxopropil}fenoxi)metil]benzoato
de metilo (149 mg, 0,277 mmol) disuelto en THF (2 ml). La mezcla se
dejó luego en un horno microondas (Sintetizador Smith) a 150ºC
durante 7 minutos y se evaporó después para eliminar el THF. El
residuo se acidificó con ácido clorhídrico al 1%, pH \sim 4, y se
extrajo con acetato de etilo (x 2). Los extractos orgánicos se
reunieron y se lavaron con salmuera, después de lo cual se secaron
con sulfato de magnesio y se evaporaron luego. La cromatografía del
residuo en una columna (ISOLUTE® SI, 2 g/6 ml) utilizando DCM, y a
continuación MeOH/DCM (1:99) como eluyente dio 121 mg del producto
deseado, rendimiento 83%.
^{1}H NMR (rotámeros, 500 MHz, CDCl_{3}):
\delta 0,89-0,93 (m, 3H),
1,24-1,33 (m, 8H), 1,49-1,58 (m,
2H), 2,64-2,74 (m, 2H), 2,97-3,03
(m, 2H), 3,17, 3,37 (t, t, 2H), 4,46, 4,65 (s, s, 2H), 5,58, 5,59
(s, s, 2H), 6,78-6,87 (m, 2H),
6,94-6,97 (m, 2H), 6,99-7,04,
7,27-7,31 (m, m, 1H), 7,14, 7,17 (d, d, 2H),
7,42-7,45 (m, 1H), 7,61-7,64 (m,
1H), 7,82-7,85 (m, 1H) y 8,19-8,22
(d, 1H).
^{13}C NMR (rotámeros, 125 MHz, CDCl_{3}):
\delta 13,96, 22,46, 22,49, 26,67, 26,85, 27,38, 28,57, 28,80,
28,94, 30,69, 30,84, 31,58, 31,67, 35,01, 35,26, 41,63, 44,76,
44,78, 46,43, 47,78, 68,15, 103,60(t), 104,07(t),
111,41(dd), 111,49 (dd), 114,91, 119,74 (d), 120,45 (d),
126,86, 127,12, 128,53 (br), 129,40, 131,49, 131,58, 133,15,
133,32, 140,54, 157,12, 160,33 (dd), 160,81 (dd), 162,07 (dd),
162,33 (dd), 171,07, 173,04 y 173,11.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
a) Se disolvió ácido
3-(4-mercaptofenil)propanoico (2,0 g, 10,97
mmol) en THF seco (60 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió hidruro de
sodio (0,64 g, 24,1 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos, y
se añadió gota a gota 2-(bromometil)benzoato de metilo (2,77
g, 12,07 mmol) disuelto en THF seco (10 ml). La solución se dejó
calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La
adición de agua gota a gota (10 ml) desactivó el hidruro de sodio
restante. El disolvente se eliminó por evaporación, y el residuo se
acidificó a pH 3 (HCl al 1%). La fase acuosa se lavó con EtOAc (3 x
10 ml). Las fases orgánicas se reunieron, se secaron (MgSO_{4}) y
se evaporaron. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa
(iniciada con acetonitrilo/tampón 60/40 y aumentando luego la
concentración de acetonitrilo hasta 100%, siendo el tampón una
mezcla acetonitrilo/agua (10:90) y acetato de amonio (0,1 M,
columna KR-100-7-C8,
50 mm x 250 mm, flujo 40 ml/min). Las fracciones que contenían el
producto se reunieron y el acetonitrilo se eliminó por evaporación.
Se añadió EtOAc (10 ml) y la fase orgánica se lavó con 2 porciones
de salmuera y se secó (MgSO_{4}). La eliminación del disolvente
por evaporación dio 2,26 gramos de ácido
3-(4-{[2-(metoxicarbonil)-bencil]tio}-fenil)propanoico
(rendimiento 62,3%).
^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,66
(t, 2H), 2,92 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,51 (s, 2H), 7,10 (d, 2H),
7,19 (d, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,29 (t, 1H), 7,36 (t, 1H) y 7,94 (d,
1H).
Se disolvió
N-(2,4-difluorobencil)-N-heptilamina
(0,64 g, 2,65 mmol) en DMF (10 ml), se añadió ácido
3-(4-{[2-(metoxicarbonil)bencil]tio}fenil)propanoico
(0,80 g, 2,41 mmol) y la mezcla de enfrió a 0ºC. Se añadieron
N-[(1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi)-(dimetilamino)metileno]-N-metilmetanaminio
(0,85 g, 2,65 mmol) y diisopropiletilamina (0,65 g, 5,05 mmol). La
mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó
durante una noche. Se añadió EtOAc (15 ml) y la fase orgánica se
lavó con dos porciones de hidrogenocarbonato de sodio (aq, 10 ml).
Se eliminó el EtOAc por evaporación y el producto bruto se purificó
por HPLC preparativa (iniciada con acetonitrilo/tampón 60/40 y
aumentando luego la concentración de acetonitrilo hasta 100%, siendo
el tampón una mezcla acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio
(0,1 M, columna
KR-100-7-C8, 50 mm x
250 mm, flujo 40 ml/min). Las fracciones que contenían el producto
se reunieron y el acetonitrilo se eliminó por evaporación. Se
añadió EtOAc (10 ml) y la fase orgánica se lavó con dos porciones de
salmuera y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se eliminó por
evaporación y dio 1,10 gramos de
2-{[(4-{3-[(2,4-difluorobencil)(heptil)amino]-3-oxopropil}fenil)tio]metil}benzoato
de metilo (rendimiento 82,2%).
^{1}H NMR (rotámeros, 500 MHz, CDCl_{3}):
\delta 0,89 (t, 3H), 1,22-1,32 (m, 8H),
1,47-1,55 (m, 2H), 2,55, 2,66 (t, t, 2H),
2,95-3,01(m, 2H), 3,16, 3,33 (t, t, 2H),
3,89, 3,90 (s, s, 3H), 4,44, 4,60 (s, s, 2H), 4,50, 4,51 (s, s,
2H), 6,76-6,85 (m, 2H), 6,92-6,96,
7,20-7,25 (m, m, 4H), 7,07, 7,12 (d, d, 2H),
7,27-7,31 (m, 1H), 7,32-7,34 (m,
1H) y 7,91-7,92 (m, 1H).
Se disolvió
2-{[(4-{3-[(2,4-difluorobencil)(heptil)-amino]-3-oxopropil}fenil)tio]-metil}benzoato
de metilo (1,05 g, 1,89 mmol) en EtOH (95%, 5 ml), y se añadió
hidróxido de potasio (0,21 g, 3,77 mmol). La reacción se realizó en
un horno microondas de un solo nodo (7 min, 150ºC). El tratamiento
se completó por adición de EtOAc (5 ml) y lavado con HCl (2 x 5 ml,
1 M). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se
eliminó por evaporación para dar 0,96 gramos de ácido
2-{[(4-{3-[(2,4-difluorobencil)(heptil)amino]-3-oxopropil}fenil)tio]-metil}-benzoico
(rendimiento 94,3%).
^{1}H NMR (rotámeros, 500 MHz, CDCl_{3}):
\delta 0,88-0,92 (m, 3H),
1,24-1,33 (m, 8H), 1,50-1,57 (m,
2H), 2,64, 2,69 (t, t, 2H), 2,95-3,00 (m, 2H), 3,20,
3,34 (t, t, 2H), 4,48, 4,62 (s, s, 2H), 4,55, 4,56 (s, s, 2H),
6,79-6,87 (m, 2H), 6,98-7,03,
7,27-7,30 (m, m, 2H), 7,06-7,10 (m,
2H), 7,22-7,24 (m, 2H),
7,31-7,36(m, 1H), 7,41-7,46
(m, 1H) y 8,03 (d, 1H), ^{13}C NMR (rotámeros, 125 MHz,
CDCl_{3}): \delta14,01, 22,51, 22,54, 26,74, 26,90, 27,42,
28,63, 28,86, 28,98, 30,92, 31,18, 31,64, 31,72, 34,65, 38,23,
38,28, 41,58, 44,82, 46,44, 47,77, 103,46 (t), 104,14(t),
111,52(dd), 111,58(dd), 119,74(dd), 120,51
(dd), 127,09, 128,55, 128,63, 129,03, 131,16, 131,49, 131,55,
131,78 (dd), 132,30, 132,50, 132,96, 140,04, 140,11, 140,59, 140,68,
160,47(dd), 160,88(dd), 162,16(dd),
162,44(dd), 170,88(br), 172,56 y
172,59.
172,59.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
a) Se disolvió
N-(2,3-dimetoxibencil)butan-1-amina
(0,59 g, 2,65 mmol) en DMF (10 ml), se añadió ácido
3-(4-hidroxifenil)propanoico (0,4 g, 2,41
mmol) y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadieron tetrafluoroborato
de
N-[(1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi)(dimetilamino)metileno]-N-metilmetanaminio
(0,85 g, 2,65 mmol) y diisopropiletil-amina (0,65
g, 5,05 mmol). La mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente
y se agitó durante una noche. Se añadió EtOAc (15 ml) y la fase
orgánica se lavó con dos porciones de hidrogenocarbonato de sodio
(aq, 10 ml). Se eliminó el EtOAc por evaporación y el producto bruto
se purificó por HPLC preparativa (iniciada con acetonitrilo/tampón
60/40 y aumentando luego la concentración de acetonitrilo hasta
100%, siendo el tampón una mezcla acetonitrilo/agua 10/90 y acetato
de amonio (0,1 M, columna
KR-100-7-C8, 50 mm x
250 mm, flujo 40 ml/min). las fracciones que contenían el producto
se reunieron y el acetonitrilo se eliminó por evaporación. Se
añadió EtOAc (10 ml) y la fase orgánica se lavó con dos porciones de
salmuera y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se eliminó por
evaporación y dio 1,08 gramos de
N-butil-N-(2,3-dimetoxibencil)-3-(4-hidroxifenil)propanamida
(rendimiento 82,3%).
^{1}H NMR (rotámeros, 500 MHz, CDCl_{3}):
\delta 0,85-0,89 (m, 3H),
1,20-1,30 (m, 2H), 1,44-1,53 (m,
2H), 2,60, 2,65 (t, t, 2H), 2,88,2,94 (t, t, 2H), 3,13, 3,33 (t, t,
2H), 3,78, 3,80 3,83, 3,85 (s, s, s, s, 6H), 4,43, 4,68 (s, s, 2H),
6,57, 6,67 (d, d, 1H), 6,74-6,86 (m, 3H) y
6,95-7,05 (m, 3H).
b) Se disolvieron
N-butil-N-(2,3-dimetoxibencil)-3-(4-hidroxifenil)propanamida
(50 mg, 0,13 mmol) y 2-(bromometil)benzoato de metilo (0,034
g, 0,15 mmol) en acetonitrilo (10 ml) y se añadió carbonato de
potasio (37 mg, 0,27 mmol). La mezcla se agitó a 60ºC durante 3
horas. Se añadió trisamina soportada en polímero (0,3 equiv) y se
agitó durante una noche. El polímero se separó por filtración y se
eliminó el disolvente por evaporación. Se añadió EtOAc (10 ml) y la
fase orgánica se lavó con tres porciones de agua. Después de secar
el producto bruto (MgSO_{4}), se eliminó el disolvente por
evaporación. El residuo se purificó por HPLC preparativa (iniciada
con acetonitrilo/tampón 60/40 y aumentando luego la concentración de
acetonitrilo hasta 100%, siendo el tampón una mezcla
acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0,1 M, columna
KR-100-7-C8, 50 mm x
250 mm, flujo 40 ml/min). Las fracciones que contenían el producto
se reunieron y el acetonitrilo se eliminó por evaporación. Se
añadió EtOAc (10 ml) y la fase orgánica se lavó con dos porciones de
salmuera y se secó (MgSO_{4}). La eliminación del disolvente por
evaporación dio 15 mg de
2-[(4-{3-[butil(2,3-dimetoxibencil)amino]-3-oxopropil}fenoxi)-metil]benzoato
de metilo (21,4%).
^{1}H NMR (rotámeros, 500 MHz, CDCl_{3}):
\delta 0,89-0,95 (m, 3H),
1,24-1,35 (m, 2H), 1,48-1,57 (m,
2H), 2,62, 2,69 (t, t, 2H), 2,95, 3,01 (t, t, 2H), 3,17, 3,36 (t, t,
2H), 3,83, 3,86, 3,89, 3,90,3,93,3,94 (s, s, s, s, s, s, 9H), 4,48,
4,71 (s, s, 2H), 5,50, 5,52 (s, s, 2H), 6,62, 6,75 (d, d, 1H),
6,84-6,97 (m, 3H), 7,00-7,04 (m,
1H), 7,11, 7,19 (d, d, 2H), 7,38-7,42 (m, 1H),
7,56-7,60 (m, 1H), 7,78 (t, 1H) y
8,04-8,07 (m, 1H).
c) Se disolvió
2-[(4-{3-[butil(2,3-dimetoxibencil)-amino]-3-oxopropil}fenoxi)metil]benzoato
de metilo (15 mg, 0,029 mmol) en THF/agua (2/1, 2 ml) y se añadió
LiOH (1,4 mg, 0,058 mmol). La reacción se efectuó en un horno
microondas de un solo nodo (150ºC, 7 min). El tratamiento se
completó por adición de EtOAc (10 ml) y lavado de la fase orgánica
con dos porciones de HCl (2 x 5 ml, 1 M). La fase orgánica se secó
(MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó por evaporación para dar 13
mg de ácido
2-[(4-{3-[butil(2,3-dimetoxibencil)amino]-3-oxopropil}fenoxi)-metil]benzoico
(rendimiento 89%).
^{1}H NMR (rotámeros, 500 MHz, CDCl_{3}):
\delta 0,89-0,95 (m, 3H),
1,24-1,35 (m, 2H), 1,48-1,57 (m,
2H), 2,62, 2,69 (t, t, 2H), 2,95, 3,01 (t, t, 2H), 3,17, 3,36 (t, t,
2H), 3,83, 3,85, 3,88, 3,89 (s, s, s, s, 6H), 4,48, 4,71 (s, s,
2H), 5,50, 5,52 (s, s, 2H), 6,62, 6,75 (d, d, 1H),
6,84-6,97 (m, 3H), 7,00-7,04 (m,
1H), 7,11, 7,19 (d, d, 2H), 7,38-7,42 (m, 1H),
7,56-7,60 (m, 1H), 7,78 (t, 1H) y
8,04-8,07 (m, 1H).
^{13}C NMR (rotámeros, 125 MHz, CDCl_{3}):
\delta 13,76, 13,85, 20,02, 20,21, 29,55, 30,30, 30,69, 30,84,
30,96, 35,13, 35,34, 42,60, 46,17, 46,37, 47,20, 55,69, 55,75,
60,35, 61,74, 68,20, 111,23, 111,79, 114,88, 114,96, 118,79,
120,88, 124,15, 124,21, 126,81, 127,18, 127,26, 129,46, 130,51,
131,25, 131,52, 133,23, 133,65, 140,59, 146,50, 147,17, 152,48,
152,61, 157,02, 157,10, 170,79, 172,93 y 173,25.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
a) Se disolvió
N-(2,3-dimetoxibencil)-N-heptilamina
(0,70 g, 2,65 mmol) en DMF (10 ml), se añadió ácido
3-(4-hidroxifenil)propanoico (0,4 g, 2,41
mmol), y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadieron tetrafluoroborato
de
N-[(1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi)(dimetilamino)metileno]-N-metilmetanaminio
(0,85 g, 2,65 mmol) y diisopropiletil-amina (0,65
g, 5,05 mmol). La mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente
y se agitó durante una noche. Se añadió EtOAc (15 ml) y la fase
orgánica se lavó con dos porciones de hidrogenocarbonato de sodio
(aq, 10 ml). Se eliminó EtOAc por evaporación y el producto bruto se
purificó por HPLC preparativa (iniciada con acetonitrilo/tampón
60/40, después de lo cual se incrementó la concentración de
acetonitrilo hasta 100%, siendo el tampón una mezcla
acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0,1 M, columna
KR-100-7-C8, 50 mm
x 250 mm, flujo 40 ml/min). Las fracciones que contenían el producto
se reunieron y el acetonitrilo se eliminó por evaporación. Se
añadió EtOAc (10 ml) y la fase orgánica se lavó con dos porciones de
salmuera y se secó (MgSO_{4}). Se eliminó el disolvente por
evaporación y dio 0,98 gramos de
N-(2,3-dimetoxibencil)-N-heptil-3-(4-hidroxifenil)propanamida
(rendimiento 70%).
^{1}H NMR (rotámeros, 500 MHz, CDCl_{3}):
\delta 0,85-0,89 (m, 3H),
1,20-1,30 (m, 8H), 1,47-1,56 (m,
2H), 2,62, 2,67 (t, t, 2H), 2,89, 2,95 (t, t, 2H), 3,14, 3,33 (t, t,
2H), 3,79, 3,80, 3,84, 3,85 (s, s, s, s, 6H), 4,45, 4,69 (s, s,
2H), 6,58, 6,68 (d, d, 1H), 6,74-6,88 (m, 3H) y
6,96-7,05 (m, 3H).
b) Se disolvieron
N-(2,3-dimetoxibencil)-N-heptil-3-(4-hidroxifenil)propanamida
(0,196 g, 0,47 mmol) y 2-(bromometil)benzoato de metilo
(0,12 g, 0,52 mmol) en acetonitrilo (10 ml) y se añadió carbonato de
potasio (131 mg, 0,95 mmol). La mezcla se agitó a 60ºC durante 3
horas. Se añadió trisamina soportada en polímero (0,3 equiv) y se
agitó durante una noche. El polímero se separó por filtración, se
eliminó el disolvente por evaporación, se añadió EtOAc (10 ml), y
la fase orgánica se lavó con 3 porciones de agua. Después de secado
del producto bruto (MgSO_{4}) y eliminación del disolvente por
evaporación, el producto bruto se purificó por HPLC preparativa
(iniciada con acetonitrilo/tampón 60/40 y aumentando luego la
concentración de acetonitrilo hasta 100%, siendo el tampón una
mezcla acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0,1 M, columna
KR-100-7-C8, 50 mm
x 250 mm, flujo 40 ml/min). Las fracciones que contenían el producto
se reunieron y el acetonitrilo se eliminó por evaporación. Se
añadió EtOAc (10 ml) y la fase orgánica se lavó con dos porciones de
salmuera y se secó (MgSO_{4}). La eliminación del disolvente por
evaporación proporcionó 39 mg de
2-[(4-{3-[(2,3-dimetoxibencil)(heptil)amino]-3-oxopropil}-fenoxi)metil]benzoato
de metilo (rendimiento 14,6%).
^{1}H NMR (rotámeros, 500 MHz, CDCl_{3}):
\delta 0,86-0,89 (m, 3H),
1,19-1,30 (m, 8H); 1,46-1,55 (m,
2H), 2,60, 2,66 (t, t, 2H), 2,93, 2,98 (t, t, 2H), 3,14, 3,33 (t, t,
2H), 3,80, 3,83, 3,86, 3,87, 3,90, 3,91 (s, s, s, s, s, s, 9H),
4,45, 4,68 (s, s, 2H), 5,48, 5,49 (s, s, 2H), 6,59, 6,73 (d, d, 1H),
6,81-7,01 (m, 4H) 7,08, 7,16 (d, d, 2H)
7,35-7,39 (m, 1H), 7,53-7,57 (m,
1H), 7,76 (t, 1H) y 8,01-8,04 (m, 1H).
c) Se disolvió
2-[(4-{3-[(2,3-dimetoxibencil)-(heptil)amino]-3-oxopropil}fenoxi)metil]benzoato
de metilo (39 mg, 0,069 mmol) en THF/agua (2/1, 2 ml) y se añadió
LiOH (3,3 mg, 0,14 mmol). La reacción se efectuó en un horno
microondas de un solo nodo (150ºC, 7 min). El tratamiento se
completó por adición de EtOAc (10 ml) y lavado de la fase orgánica
con dos porciones de HCl (2 x 5 ml, 1 M). La fase orgánica se secó
(MgSO_{4}) y el disolvente te eliminó por evaporación para dar 30
mg de ácido
2-[(4-{3-[(2,3-dimetoxibencil)(heptil)amino]-3-oxopropil}fenoxi)metil]benzoico
(rendimiento 78,9).
^{1}H NMR (rotámeros, 500 MHz, CDCl_{3}):
\delta 0,84-0,87 (m, 3H),
1,20-1,28 (m, 8H), 1,45-1,55 (m,
2H), 2,63, 2,69 (t, t, 2H), 2,93, 2,99 (t, t, 2H), 3,13, 3,33 (t, t,
2H), 3,79, 3,81, 3,84, 3,85 (s, s, s, s, 6H), 4,45, 4,69 (s, s,
2H), 5,52, 5,53 (s, s, 2H), 6,60, 6,72 (d, d, 1H),
6,79-7,01 (m, 4H) 7,08, 7,16 (d, d, 2H)
7,36-7,41 (m, 1H), 7,55-7,60 (m,
1H), 7,79 (t, 1H) y 8,13-8,16 (m, 1H).
^{13}C NMR (rotámeros, 125 MHz, CDCl_{3}):
\delta14,04, 22,52, 22,56, 26,77, 26,96, 27,45, 28,60, 28,92,
29,03, 30,83, 30,97, 31,66, 31,75, 35,16, 35,36, 42,61, 46,42,
46,46, 47,45, 55,69, 55,75, 60,35, 60,73, 68,19, 111,26, 111,83,
114,88, 114,95, 118,84, 120,91, 124,14, 124,20, 126,85, 127,15,
127,22, 129,46, 130,52, 131,26, 131,51, 133,19, 133,66, 140,61,
146,59, 147,19, 152,48, 152,60, 157,02, 157,11, 170,77, 172,92 y
173,23.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Se disolvió
p-iso-propilbenzaldehído (1,007 g,
6,798 mmol) en metanol (5 ml). Se añadió ortoformiato de trimetilo
(5 ml). Se añadió luego 3-etoxipropilamina (681 mg,
6,6 mmol) y a continuación ácido acético (0,2 ml). Después de dejar
en reposo a la temperatura ambiente durante una noche, se añadió DCM
(5 ml) y a continuación borohidruro soportado en polímero (5,28 g,
13,2 mmol). La mezcla se agitó mediante sacudidas a la temperatura
ambiente durante 4 días y se filtró luego. El filtrado se evaporó.
El residuo se disolvió en acetonitrilo, se dividió luego en dos
porciones y se cargó en dos columnas (ISOLUTE® PRS, 10 g/70 ml,
humedecidas con acetonitrilo). Se eluyó con acetonitrilo, a
continuación con metanol y después con metanol saturado con
amoniaco. Las fracciones del producto se reunieron y se evaporaron.
Se obtuvieron 1,283 g de producto aceitoso, rendimiento 83%.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,19
(t, 3H), 1,25 (d, 6H), 1,75-1,84 (m, 2H), 2,73 (t,
2H), 2,85-2,94 (m, 1H), 3,43-3,52
(m, 4H), 3,75 (s, 2H), 7,18 (d, 2H) y 7,24 (d, 2H).
b) Se disolvió
N-(3-etoxipropil)-N-(4-isopropilbencil)amina
(0,62 g, 2,65 mmol) en DMF (10 ml), se añadió ácido
3-(4-hidroxifenil)propanoico (0,4 g, 2,41
mmol), y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadieron tetrafluoroborato
de
N-[(1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi)-(dimetilamino)metileno]-N-metilmetanaminio
(0,85 g, 2,65 mmol) y diisopropiletilamina (0,65 g, 5,05 mmol). La
mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó
durante una noche. Se añadió EtOAc (15 ml) y la fase orgánica se
lavó con dos porciones de hidrogenocarbonato de sodio (aq, 10 ml).
Se eliminó EtOAc por evaporación y el producto bruto se purificó por
HPLC preparativa (iniciada con acetonitrilo/tampón 60/40 y
aumentando luego la concentración de acetonitrilo hasta 100%, siendo
el tampón una mezcla acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio
(0,1 M, columna
KR-100-7-C8, 50 mm x
250 mm, flujo 40 ml/min). Las fracciones que contenían el producto
se reunieron y el acetonitrilo se eliminó por evaporación. Se
añadió EtOAc (10 ml) y la fase orgánica se lavó con dos porciones de
salmuera y se secó (MgSO_{4}). Se eliminó el disolvente por
evaporación y dio 1,0 gramos de
N-(3-etoxipropil)-3-(4-hidroxifenil)-N-(4-isopropilbencil)-propanamida
(rendimiento 75,8%).
^{1}H NMR (rotámeros, 500 MHz, CDCl_{3}):
\delta 1,16-1,21 (m, 3H), 1,26, 1,27 (d, d, 6H),
1,75-1,80,1,84-1,90 (m, m, 2H),
2,64, 2,74 (t, t, 2H), 2,86-3,00 (m, 3H), 3,33, 3,37
(t, t, 2H), 3,41-3,50 (m, 4H), 4,43, 4,62 (s, s,
2H), 6,80-6,84 (m, 2H) y 6,97-7,22
(m, 6H).
c) Se disolvieron
N-(3-etoxipropil)-3-(4-hidroxifenil)-N-(4-isopropilbencil)propanamida
(0,18 g, 0,47 mmol) y 2-(bromometil)benzoato de metilo (0,12
g, 0,52 mmol) en acetonitrilo (10 ml) y se añadió carbonato de
potasio (131 mg, 0,95 mmol). La mezcla se agitó a 60ºC durante 3
horas. Se añadió trisamina soportada por polímero (0,3 equiv) y se
agitó durante una noche. El polímero se separó por filtración, se
eliminó el disolvente por evaporación, se añadió EtOAc (10 ml) y la
fase orgánica se lavó con 3 porciones de agua. Después de secado
del producto bruto (MgSO_{4}) y eliminación del disolvente por
evaporación, el producto bruto se purificó por HPLC preparativa
(iniciada con acetonitrilo/tampón 60/40 y aumentando luego la
concentración de acetonitrilo hasta 100%, siendo el tampón una
mezcla acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0,1 M, columna
KR-100-7-C8, 50 mm
x 250 mm, flujo 40 ml/min). Las fracciones que contenían el producto
se reunieron y el acetonitrilo se eliminó por evaporación. Se
añadió EtOAc (10 ml) y la fase orgánica se lavó con dos porciones de
salmuera y se secó (MgSO_{4}). La eliminación del disolvente por
evaporación proporcionó 0,16 gramos de
2-[(4-{3-[(3-etoxipropil)(4-isopropilbencil)amino]-3-oxopropil}fenoxi)metil]benzoato
de metilo (rendimiento 63,5%).
^{1}H NMR (rotámeros, 500 MHz, CDCl_{3}):
\delta 1,17, 1,21 (t, t, 3H), 1,27, 1,28 (d, d, 6H),
1,75-1,80, 1,84-1,89 (m, m, 2H),
2,63, 2,73 (t, t, 2H), 2,89-3,04 (m, 3H), 3,32, 3,37
(t, t, 2H), 3,41-3,50 (m, 4H), 3,93, 3,94 (s, s,
3H), 4,46, 4,61 (s, s, 2H), 5,51, 5,53 (s, s, 2H), 6,92, 6,95 (d, d,
2H), 7,04-7,22 (m, 6H), 7,40 (t,1H), 7,58 (t,1H),
7,78-7,80 (m,1H) y 8,05-8,07
(m,1H).
d) Se disolvió
2-[(4-{3-[(3-etoxipropil)(4-isopropilbencil)amino]-3-oxopropil}fenoxi)metil]benzoato
de metilo (0,16 g, 0,30 mmol) en THF/agua (2/1, 2 ml) y se añadió
LiOH (14,4 mg, 0,60 mmol). La reacción se efectuó en un horno
microondas de un solo nodo (150ºC, 7 min). El tratamiento se
completó por adición de EtOAc (10 ml) y lavado de la fase orgánica
con dos porciones de HCl (2 x 5 ml, 1 M). La fase orgánica se secó
(MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó por evaporación para dar
0,108 gramos de ácido
2-[(4-{3-[(3-etoxipropil)(4-isopropilbencil)amino]-3-oxopropil}fenoxi)metil]benzoico
(rendimiento 69,3%).
^{1}H NMR (rotámeros, 500 MHz, CDCl_{3}):
\delta 1,15, 1,19 (t, t, 3H), 1,23-1,25(m,
6H), 1,74-1,79, 1,84-1,89 (m, m,
2H), 2,66, 2,76 (t, t, 2H), 2,86-3,03 (m, 3H), 3,30,
3,36 (t, t, 2H), 3,40-3,50 (m, 4H), 4,44, 4,61 (s,
s, 2H), 5,55, 5,56 (s, s, 2H), 6,90-6,94 (m, 2H),
7,02-7,20 (m, 6H), 7,40 (t, 1H),
7,57-7,60 (m, 1H), 7,79-7,82 (m,
1H) y 8,15-8,18 (m,
1H).
1H).
^{13}C NMR (rotámeros, 125 MHz, CDCl_{3}):
\delta 15,15, 23,98, 27,78, 28,61, 30,93, 31,01, 33,73, 35,07,
35,38, 43,86, 44,13, 47,96, 51,26, 66,06, 66,22, 66,82, 67,98,
68,13, 114,77, 126,03, 126,38, 126,72, 126,97, 127,90, 129,31,
131,31, 132,88, 133,23, 133,39, 133,84, 134,56, 140,30, 140,38,
147,71, 148,05, 156,90, 170,48, 173,02 y 173,26.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Se disolvió
2,4-difluorobenzaldehído (1,003 g, 7,055 mmol) en
metanol (5 ml). Se añadió ortoformiato de trimetilo (5 ml). Se
añadió luego propilamina (401 mg, 6,784 mmol) y a continuación ácido
acético (0,2 ml). Después de una hora, se añadió DCM (5 ml) y
seguidamente borohidruro soportado por polímero (2,5 mmol/g, 5,42 g,
13,55 mmol). La mezcla se agitó mediante sacudidas a la temperatura
ambiente durante 4 días y se filtró luego. Se evaporó el filtrado.
El residuo se disolvió en acetonitrilo, se dividió luego en dos
porciones y se cargó en dos columnas (ISOLUTE® PRS, 10 g/70 ml,
humedecidas con acetonitrilo). Se eluyó con acetonitrilo, luego con
metanol y finalmente con metanol saturado con NH_{3}. Las
fracciones de producto se reunieron y evaporaron. Se obtuvo un
producto aceitoso (892 mg), rendimiento 71%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,91
(t, 3H), 1,47-1,56 (m, 2H), 2,57 (t, 2H), 3,79 (s,
2H), 6,75-6,85 (m, 2H) y 7,27-7,33
(m, 1H).
Se enfrió ácido
3-(4-hidroxifenil)propiónico (245 mg, 1,474
mmol) en DMF (5 ml) en un baño de hielo. Se añadió
N-(2,4-difluorobencil)-N-propilamina
(300,4 mg, 1,622 mmol) y a continuación TBTU (521 mg, 1,622 mmol),
seguido por DIPEA (400 mg, 3,096 mmol). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante una noche. Se añadió solución acuosa
de hidrogenocarbonato de sodio (saturada). La mezcla se extrajo con
acetato de etilo (x 2). Los extractos se reunieron, se secaron
(sulfato de magnesio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo
en una columna (ISOLUTE® SI, 5 g/25 ml) utilizando DCM/heptano
(50:50), DCM y a continuación MeOH/DCM (1:99, y luego 2:98) como
eluyente dio 336 mg del producto deseado, rendimiento 68%.
^{1}H NMR (rotámeros, 300 MHz, CDCl_{3}):
\delta0,82-0,88 (m, 3H), 1,45-1,58
(m, 2H), 2,59, 2,65 (t, t, 2H), 2,88-2,98 (m, 2H),
3,11, 3,27 (t, t, 2H), 4,40, 4,59 (s, s, 2H),
6,71-7,03 (m, 6H), 7,07-7,16 (m,
1H) y 7,79 (s, br, 1H).
Se disolvió
N-(2,4-difluorobencil)-3-(4-hidroxifenil)-N-propilpropanamida
(290 mg, 0,87 mmol) en acetonitrilo (10 ml). Se añadieron éster
metílico del ácido 2-bromometil)benzoico (209
mg, 0,913 mmol) seguido por carbonato de potasio, anhidro (180 mg,
1,305 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche y se
evaporó luego a sequedad. Se añadieron agua y acetato de etilo y se
separaron dos fases. La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio)
y se evaporó. La cromatografía del residuo en una columna (ISOLUTE®
SI, 20 g/70 ml) utilizando DCM y a continuación MeOH/DCM (1:99)
como eluyente dio 184 mg del producto deseado, rendimiento
44%).
^{1}H NMR (rotámeros, 500 MHz, CDCl_{3}):
\delta 0,85-0,92 (m, 3H),
1,52-1,60 (m, 2H), 2,61, 2,68 (t, t, 2H),
2,95-3,01 (m, 2H), 3,15, 3,32 (t, t, 2H), 3,92, 3,93
(s, s, 3H), 4,45, 4,62 (s, s, 2H), 5,51, 5,52 (s, s, 2H),
6,77-6,86 (m, 2H), 6,92-6,99,
7,23-7,27 (m, m, 3H), 7,12, 7,16 (d, d, 2H),
7,38-7,42 (m, 1H), 7,57 (t, 1H) 7,78 (d, 1H) y
8,04-8,07 (m,
1H).
1H).
Una mezcla de
2-[(4-{3-[(2,4-difluorobencil)(propil)-amino]-3-oxopropil}fenoxi)-metil]benzoato
de metilo (0,184 g, 0,382 mmol) e hidróxido de litio (0,018 g, 0,76
mmol) en THF (2 ml) y agua (2 ml) se calentó a 150ºC durante 7
minutos. La mezcla se diluyó con agua, se acidificó con ácido
clorhídrico y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos
reunidos se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron para dar
ácido
2-[(4-{3-[(2,4-difluorobencil)(propil)amino]-3-oxopropil}fenoxi)-metil]benzoico.
^{1}HNMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,85
(t, 3), 1,4-1,6 (m, 2), 2,6-2,7 (m,
2), 2,9-3,0 (m, 2), 3,05-3,15 y
3,25-3,35 (multipletes, rotámeros, 2), 4,4 y 4,6
(singuletes, rotámeros, 2), 5,5 (m, 2), 6,7-6,8 (m,
2), 6,9-7,0 (m, 2), 7,05-7,2 (m,
2), 7,4 (t, 1), 7,6 (t, 1), 7,8 (d, 1), 8,15 (d, 1).
\newpage
Ejemplo
11
Se mezclaron
etil-[4-(trifluorometil)bencil]amina (284 mg, 1,40
mmol) y ácido
(4-{[2-(metoxicarbonil)-bencil]tio}fenil)acético
(443 mg, 1,40 mmol, véase Ejemplo 2b) en DMF (15 ml). Se añadió
TBTU (472 mg, 1,47 mmol) y a continuación se añadió DIPEA (190 mg,
1,47 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una
hora. Se añadió EtOAc (20 ml). La mezcla se lavó luego con solución
acuosa de hidrogenocarbonato de sodio (Sat.), HCl al 1%, agua (x 2)
y salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. Quedó el
compuesto del título (663 mg), rendimiento 94%).
^{1}H NMR (rotámeros, 500 MHz, CDCl_{3}):
\delta 1,08-1,15 (m, 3H), 3,31, 3,45 (q, q, 2H),
3,63, 3,76 (s, s, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,52-4,66 (m,
4H), 7,09-7,40 (m, 8H), 7,56, 7,62 (d, d, 2H) y 7,94
(d, 2H).
Se disolvió
2-({[4-(2-{etil[4-(trifluorometil)-bencil]amino}-2-oxoetil)fenil]tio}metil)benzoato
de metilo (640 mg, 1,276 mmol) en THF (20 ml). Se añadió hidróxido
de litio (61 mg, 2,552 mmol) en agua (10 ml). La mezcla se agitó a
la temperatura ambiente y la reacción se siguió luego por
LC-MS. Después de 24 horas, se añadieron más
hidróxido de litio (30 mg) y agua (10 ml). Después de un total de 70
horas, la LC-MS demostró que la reacción era
completa. La mezcla se evaporó para eliminar el THF. El residuo se
lavó con dietil-éter, se acidificó luego con HCl al 10%, pH = 2, y
se extrajo con EtOAc (x 2). Los extractos se reunieron y se lavaron
con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron. La
cromatografía del residuo en una columna (ISOLUTE SI, 5 g/25 ml),
utilizando DCM y a continuación MeOH/DCM (0,5:99,5, y luego 1:99)
como eluyente, proporcionó el compuesto del título (510 mg),
rendimiento 82%.
^{1}H NMR (rotámeros, 300 MHz, CDCl_{3}):
\delta 1,07-1,15 (m, 3H), 3,31, 3,45 (q, q, 2H),
3,64, 3,77 (s, s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,55, 4,66 (s, s, 2H),
7,05-7,40 (m, 8H), 7,55, 7,60 (d, d, 2H) y 7,97 (d,
2H).
^{13}C NMR (rotámeros, 75 MHz, CDCl_{3}):
\delta 12,60, 13,80, 38,17, 38,25, 40,00, 40,44, 41,63, 42,40,
47,94, 50,61, 118-134 (multiplete complejo), 140,32,
140,70, 141,50, 170,48 y 171,20.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
a) Se disolvió
N-(2-fluorobencil)etanamina (0,554 g,
3,615 mmol) en DMF (10 ml). Se añadió ácido
(4-hidroxifenil)acético (0,500 g, 3,286
mmol) y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadieron tetrafluoroborato de
N-[(1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi)(dimetilamino)metileno]-N-metilmetanaminio
(1,161 g, 3,615 mmol) y
N-etil-N,N-diisopropilamina
(0,892 g, 6,901 mmol). La solución se agitó durante una noche a la
temperatura ambiente. Se añadió EtOAc (20 ml) y la fase orgánica se
lavó con dos porciones de Na_{2}CO_{3} (2 x 20 ml, aq). La capa
orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó por
evaporación. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa
(iniciada con acetonitrilo/tampón 60/40 isocrático e incrementado
luego la concentración de acetonitrilo hasta 100%, siendo el tampón
una mezcla acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0,1 M,
columna KR-100-7-C8,
50 mm x 250 mm, flujo 40 ml/min). Las fracciones que contenían el
producto se reunieron y el acetonitrilo se eliminó por evaporación.
Se añadió EtOAc (10 ml) y la fase orgánica se lavó con dos
porciones de salmuera y se secó (MgSO_{4}), después de lo cual se
eliminó el disolvente por evaporación para dar 0,69 g de
N-etil-N-(2-fluorobencil)-2-(4-hidroxifenil)acetamida
(rendimiento 73,1%).
^{1}H NMR (rotámeros, 500 MHz, CDCl_{3}):
\delta 1,12 (m, 3H), 3,35-3,5 (m, 2H),
3,62-3,72 (m, 2H), 4,57-4,78 (m,
2H), 6,7 (t, 2H), 6,98-7,38 (m, 6H).
b) Se disolvieron
N-etil-N-(2-fluorobencil)-2-(4-hidroxifenil)acetamida
(0,381 g, 1,327 mmol) y 2-(bromometil)benzoato de metilo
(0,334 g, 1,460 mmol) en acetonitrilo (10 ml) y se añadió carbonato
de potasio (0,367 g, 2,654 mmol). La mezcla se agitó a 65ºC durante
3 horas. Cuando se hubo consumido la
N-etil-N-(2-fluorobencil-2-(4-hidroxifenil)acetamida,
se añadió PS-trisamina (0,3 equiv) y la solución se
agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Se separó el
polímero por filtración y se eliminó el acetonitrilo por
evaporación. Se añadió EtOAc (10 ml) y la fase orgánica se lavó con
dos porciones de agua, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se
eliminó por evaporación para dar 0,545 g de
2-[(4-{2-[etil(2-fluorobencil)amino]-2-oxoetil}fenoxi)metil]-benzoato
de metilo (rendimiento 94,3%).
^{1}HNMR (Rotámeros, 300 MHz, CDCl_{3}):
\delta 1,12 (m, 3H), 3,23-3,35 (m, 2H),
3,6-3,75 (m, 2H), 3,88 (s, 3H),
4,45-4,70 (m, 2H), 5,45 (s, 2H),
6,84-7,35 (m, 9H), 7,5 (t, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,0
(d, 1H).
c) Se disolvió
2-[(4-{2-[etil(2-fluorobencil)amino]-2-oxoetil}fenoxi)metil]benzoato
de metilo (0,545 g, 1,251 mmol) en EtOH (5 ml) y se añadió
hidróxido de potasio (0,105 g, 1,877 mmol). La mezcla de reacción se
efectuó en un horno microondas de un solo nodo (7 min, 150ºC). Se
completó el tratamiento por eliminación del disolvente por
evaporación, adición de HCl (20 ml, 1 M), y la fase acuosa se lavó
con dos porciones de EtOAc (20 ml). Las fases orgánicas se
reunieron y el disolvente se eliminó por evaporación. El producto
bruto se purificó por HPLC preparativa (comenzando con
acetonitrilo/tampón 60/40 isocrático y aumentando luego la
concentración de acetonitrilo hasta 100%, siendo el tampón una
mezcla acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0,1 M, columna
KR-100-7-C8, 50 mm x
250 mm, flujo 40 ml/min). Las fracciones que contenían el producto
se reunieron y el acetonitrilo se eliminó por evaporación. Se
añadió EtOAc (10 ml) y la fase orgánica se lavó con dos porciones
de salmuera y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se eliminó por
evaporación para dar 0,124 g de ácido
2-[(4-{2-[etil(2-fluorobencil)amino]-2-oxoetil}fenoxi)metil]benzoico
(23,5%).
^{1}H NMR (rotámeros, 500 MHz, CDCl_{3}):
\delta 1,12 (m, 3H), 3,25-3,5 (m, 2H),
3,65-3,8 (m, 2H), 4,5-4,75 (m, 2H),
5,52 (m, 2H), 6,84-7,45 (m, 9H), 7,55 (t, 1H), 7,78
(d, 1H), 8,13 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
a) Se disolvió
N-(2-fluorobencil)etanamina (0,554 g,
3,615 mmol) en DMF (10 ml), se añadió ácido
3-(4-hidroxifenil)propanoico (0,546 g, 3,286
mmol) y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadieron tetrafluoroborato de
N-[(1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi)(dimetilamino)metileno]-N-metilmetanaminio
(1,161 g, 3,615 mmol) y
N-etil-N,N-diisopropilamina
(0,892 g, 6,901 mmol). La solución se agitó durante una noche a la
temperatura ambiente. Se añadió EtOAc (20 ml) y la fase orgánica se
lavó con dos porciones de Na_{2}CO_{3} (2 x 20 ml, aq). La capa
orgánica se secó (MgSO_{4}) y el sobrenadante se eliminó por
evaporación. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa
(iniciando con acetonitrilo/tampón 60/40 isocrático y aumentando
luego el acetonitrilo hasta 100%, siendo el tampón una mezcla
acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0,1 M, columna
KR-100-7-C8, 50 mm x
250 mm, flujo 40 ml/min). Las fracciones que contenían el producto
se reunieron y el acetonitrilo se eliminó por evaporación. Se añadió
EtOAc (10 ml) y la fase orgánica se lavó con dos porciones de
salmuera y se secó (MgSO_{4}) después de lo cual se eliminó el
disolvente por evaporación para dar 0,803 g de
N-etil-N-(2-fluorobencil)-3-(4-hidroxifenil)-propanamida
(rendimiento 81,1%).
^{1}H NMR (rotámeros, 500 MHz, CDCl_{3}):
\delta 1,1 (m, 3H), 2,58-2,72 (m, 2H),
2,83-3,0 (m, 2H), 3,2-3,5 (m, 2H),
4,45-4,7 (m, 2H), 6,78 (t, 2H),
6,95-7,35 (m, 6H).
b) Se disolvieron
N-etil-N-(2-fluorobencil)-3-(4-hidroxifenil)propanamida
(0,400 g, 1,327 mmol) y 2-(bromometil)benzoato de metilo
(0,334 g, 1,460 mmol) en acetonitrilo (10 ml) y se añadió carbonato
de potasio (0,367 g, 2,654 mmol). La mezcla se agitó a 65ºC durante
3 horas. Cuando se hubo consumido la
N-etil-N-(2-fluorobencil)-2-(4-hidroxifenil)acetamida,
se añadió PS-trisamina (0,3 equiv) y se agitó la
solución durante una noche a la temperatura ambiente. El polímero
se separó por filtración y se eliminó luego el acetonitrilo por
evaporación. Se añadió EtOAc (10 ml) y la fase orgánica se lavó con
dos porciones de agua, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se
eliminó por evaporación. Se añadió EtOAc (10 ml) y la fase orgánica
se lavó con dos porciones de agua, se secó (MgSO_{4}) y se
eliminó el disolvente por evaporación. El producto bruto se purificó
por HPLC preparativa (comenzando con acetonitrilo/tampón 60/40
isocrático y aumentando a continuación la concentración de
acetonitrilo hasta 100%, siendo el tampón una mezcla
acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0,1 M, columna
KR-100-7-C8, 50 mm
x 250 mm, flujo 40 ml/min). Las fracciones que contenían el producto
se reunieron y el acetonitrilo se eliminó por evaporación. Se
añadió EtOAc (10 ml) y la fase orgánica se lavó con dos porciones de
salmuera y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se eliminó por
evaporación para dar 0,454 g de
2-[(4-{3-[etil(2-fluorobencil)-amino]-3-oxopropil}fenoxi)metil]-benzoato
de metilo (rendimiento 76,1%).
^{1}HNMR (Rotámeros, 400 MHz, CDCl_{3}):
\delta 1,08 (m, 3H), 2,52-2,68 (m, 2H),
2,9-3,03 (m, 2H), 3,18-3,45 (m,
2H), 3,88 (s, 3H), 4,45-4,7 (m, 2H), 5,45 (s, 2H),
6,82-7,28 (m, 8H), 7,36 (t, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,73
(d, 1H), 8,0 (d, 1H).
c) Se disolvió
2-[(4-{3-[etil(2-fluorobencil)amino]-3-oxopropil}fenoxi)metil]-benzoato
de metilo (0,454 g, 1,001 mmol) en EtOH (5 ml) y se añadió
hidróxido de potasio (0,085 g, 1,514 mmol). La reacción se efectuó
en un horno microondas de un solo nodo (7 min, 150ºC). El
tratamiento se completó por eliminación del disolvente por
evaporación, seguido por adición de HCl (20 ml, 1 M) y lavando luego
la fase orgánica con dos porciones de EtOAc (20 ml). Las fases
orgánicas se agruparon y el disolvente se eliminó por evaporación.
El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (comenzando con
acetonitrilo/tampón 60/40 isocrático, y aumentando luego la
concentración de acetonitrilo hasta 100%, siendo el tampón una
mezcla acetonitrilo/agua 10/90 y acetato de amonio (0,1 M, columna
KR-100-7-C8, 50 mm x
250 mm, flujo 40 ml/min). Las fracciones que contenían el producto
se reunieron y el acetonitrilo se eliminó por evaporación. Se añadió
EtOAc (10 ml) y la fase orgánica se lavó con dos porciones de
salmuera y se secó (MgSO_{4}). Se eliminó el disolvente por
evaporación para dar 0,079 g de ácido
2-[(4-{3-[etil(2-fluorobencil)amino]-3-oxopropil}fenoxi)metil]benzoico
(18,0%).
^{1}HNMR (Rotámeros, 500 MHz, CDCl_{3}):
\delta 1,12 (m, 3H), 2,60-2,75 (m, 2H), 3,03 (m,
2H), 3,23-3,50 (m, 2H), 4,45-4,73
(m, 2H), 5,57 (s, 2H), 6,88-7,35 (m, 8H), 7,41 (t,
1H), 7,60 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,18 (d, 1H).
Los ejemplos que siguen se prepararon de manera
similar.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Los compuestos se disolvieron en DMSO para
obtener soluciones stock 16 mM. Antes de los ensayos, las soluciones
stock se diluyeron ulteriormente en DMSO y medios de cultivo.
\vskip1.000000\baselineskip
El reactivo de ensayo luciferasa se adquirió de
Packard, EE.UU. Las enzimas de restricción eran de Boehringer y la
polimerasa Vent de New England Biolabs.
\vskip1.000000\baselineskip
Se adquirió U2-OS (sarcoma
osteogénico, humano) de ATCC, EE.UU. Las células se expandieron y
congelaron de nuevo en lotes a partir del número de pasada 6. Las
células se cultivaron en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM)
con glucosa 25 mM, glutamina 2 mM o
L-alanil-L-glutamina
4 mM, suero de ternero fetal al 10%, con 5% de CO_{2}. Se utilizó
solución salina tamponada con fosfato (PBS) sin adición de calcio o
magnesio. Todos los reactivos de cultivo de células eran de Gibco
(EE.UU.) y las placas de cultivo de células de 96 pocillos se
adquirieron de Wallach.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizaron técnicas estándar de DNA
recombinante como ha sido descrito por Ausubel (7). El vector
informador luciferasa, pGL5UAS (el clon está constituido por 5
copias de la secuencia de fijación de DNA GAL4, 5'
CGACGGAGTACTGTCCTCCGAGCT-3', clonada en los sitios
SacI/XhoI del promotor pGL3 (Promega). El fragmento SacI/XhoI que
llevaba los sitios UAS se construyó utilizando oligonucleótidos
reasociados solapantes.
Los vectores de expresión utilizados están
basados en pSG5 (Stratagene). Todos los vectores contienen un
fragmento EcoRI/NheI que codifica el dominio de fijación de DNA de
GAL4 (que codifica las posiciones de aminoácidos
1-145 del número de acceso en la base de datos
P04386) seguido por una fusión en marco a un fragmento codificante
de la secuencia de localización nuclear del antígeno T del Virus
Polioma. La secuencia de localización nuclear se construyó
utilizando oligonucleótidos reasociados solapantes, creando extremos
cohesivos NheI/KpnI (5'-CTAGCGCTCCTA
GAAGAAACGCAAGGTTGGTAC-3'). Los dominios de fijación de ligandos de PPAR\alpha humana y de ratón y PPAR\gamma humana y de ratón se amplificaron por PCR como fragmentos KpnI/BamHI y se clonaron en marco al dominio de fijación de DNA GAL4 y la secuencia de localización nuclear. Las secuencias de todos los constructos plasmídicos utilizadas se confirmaron por secuenciación.
GAAGAAACGCAAGGTTGGTAC-3'). Los dominios de fijación de ligandos de PPAR\alpha humana y de ratón y PPAR\gamma humana y de ratón se amplificaron por PCR como fragmentos KpnI/BamHI y se clonaron en marco al dominio de fijación de DNA GAL4 y la secuencia de localización nuclear. Las secuencias de todos los constructos plasmídicos utilizadas se confirmaron por secuenciación.
Se utilizaron los vectores de expresión
siguientes para transfecciones transitorias:
Stocks congelados de células del número de
pasada 6 se descongelaron y se expandieron hasta el número de pasada
8 antes de las transfecciones. Las células confluentes se
tripsinizaron, se lavaron y redujeron a un sedimento por
centrifugación a 270 x g durante 2 minutos. El sedimento de células
se resuspendió en PBS fría hasta una concentración de células de
aproximadamente 18 x 10^{6} células/ml. Después de adición de DNA,
la suspensión de células se incubó en hielo durante aproximadamente
5 minutos antes de electroporación a 230 V, 960 \muF en el
Pulsador de Genes^{TM} Biorad en lotes de 0,5 ml. Se añadió un
total de 50 \mug de DNA a cada lote de 0,5 ml de células,
incluyendo 2,5 \mug de vector de expresión, 25 \mug de vector
informador y 22,5 \mug de DNA inespecífico (pBluescript,
Stratagene).
Después de la electroporación, las células se
diluyeron a una concentración de 320.000 células/ml en DMEM sin
rojo de fenol, y se sembraron aproximadamente 25.000 células/pocillo
en placas de 96 pocillos. Con objeto de dejar que se recuperasen
las células, las placas sembradas se incubaron a 37ºC durante
3-4 horas antes de la adición de los compuestos de
ensayo. En los ensayos para PPAR\alpha, el medio de células se
complementó con suero de ternero fetal (FCS) liberado de materias
volátiles con resina-carbón vegetal con objeto de
evitar la activación del sustrato por los componentes ácidos grasos
del FCS. El FCS liberado de materias volátiles con
resina-carbón vegetal se produjo como sigue; para
500 ml de FCS desactivado por calentamiento, se añadieron 10 g de
carbón vegetal y 25 g de Resina de Intercambio Aniónico
Bio-Rad de Grado Analítico, de mallas
200-400, y la solución se mantuvo en un agitador
magnético a la temperatura ambiente durante una noche. Al día
siguiente, se centrifugó el FCS y el se repitió el procedimiento de
liberación de materias volátiles durante 4-6 horas.
Después del segundo tratamiento, se centrifugó el FSC y se
esterilizó por filtración a fin de eliminar los residuos de carbón
vegetal y resina.
Se diluyeron soluciones stock de los compuestos
en DMSO en intervalos de concentración apropiados en placas
maestras. A partir de las placas maestras, se diluyeron los
compuestos en medios de cultivo para obtener soluciones de los
compuestos de ensayo para las dosificaciones finales.
Después de ajustar la cantidad de medio celular
a 75 \mul en cada pocillo, se añadieron 50 \mul de la solución
del compuesto de ensayo. Las células transfectadas transitoriamente
se expusieron a los compuestos durante aproximadamente 24 horas
antes de la realización del ensayo de detección con luciferasa. Para
los ensayos con luciferasa, se añadieron manualmente 100 \mul del
reactivo de ensayo a cada pocillo y las placas se dejaron aparte
durante aproximadamente 20 minutos a fin de permitir la lisis de las
células. Después de la lisis, se midió la actividad de luciferasa
en un contador Multiwell 1420, Victor, de Wallach.
Se utilizó la pioglitazona TZD como sustancia de
referencia para la activación de PPAR\gamma tanto humana como
murina. Se utilizó como sustancia de referencia ácido
5,8,11,14-eicosatetraiónico (ETYA) para PPAR\alpha
humana.
Para el cálculo de los valores CE_{50}, se
construyó una curva concentración-efecto. Los
valores utilizados se derivaban de la media de dos o tres medidas
independientes (después de sustracción del valor medio de ruido de
fondo) y se expresaron como el porcentaje de la activación máxima
obtenida por el compuesto de referencia. Los valores se
representaron gráficamente contra el logaritmo de la concentración
del compuesto de ensayo. Los valores CE_{50} se estimaron por
intercalación lineal entre los puntos de datos y calculando la
concentración requerida para conseguir el 50% de la activación
máxima obtenida por el compuesto de referencia.
Los compuestos de fórmula I tienen un valor
CE_{50} menor que 50 \mumol/l para PPAR\alpha y los compuestos
preferidos tienen un valor CE_{50} inferior a 5 \mumol/l. Por
ejemplo, los valores CE_{50} de algunos de los ejemplos para PPAR
alfa humana son:
Ejemplo 5, 0,163 \mumol/l;
Ejemplo 10, 0,168 \mumol/l;
Ejemplo 11, 0,026 \mumol/l; y
Ejemplo 15, 0,027 \mumol/l.
Claims (18)
1. Un compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- \quad
- n es 0, 1 ó 2 y R^{1} representa halo, un grupo alquilo C_{1-4} que está sustituido opcionalmente con uno o más fluoro, un grupo alcoxi C_{1-4} que está sustituido opcionalmente con uno o más fluoro y en donde, si n es 2, los sustituyentes R^{1} pueden ser iguales o diferentes;
- \quad
- R^{2} representa un grupo alquilo C_{2-8} que está interrumpido opcionalmente por oxígeno;
- \quad
- Y está ausente o representa metileno; y
- \quad
- X es O ó S;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual X es O.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual X es S.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el cual Y es metileno.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2 ó 3 en el cual Y está ausente.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el cual R^{1} es halo, un grupo
alquilo C_{1-4} un grupo alcoxi
C_{1-4} y n es 0, 1 ó 2.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el cual R^{1} es fluoro, metoxi,
o isopropilo cuando n es 1 ó 2.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en el cual n es 0.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el cual R^{2} representa un grupo
alquilo C_{5-7}.
10. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 seleccionado de:
ácido
2-[(4-{3-[bencil(hexil)amino]-3-oxopropil}fenoxi)-metil]benzoico;
ácido
2-{[(4-{2-[(2,4-difluorobencil)(heptil)amino]-2-oxoetil}fenil)tio]metil}benzoico;
ácido
2-[(4-{2-[bencil(hexil)amino]-2-oxoetil}fenoxi)-metil]benzoico;
ácido
2-[(4-{2-[(2,4-difluorobencil)(heptil)amino]-2-oxoetil}fenoxi)metil]benzoico;
ácido
2-[(4-{3-[(2,4-difluorobencil)(heptil)amino]-3-oxopropil}fenoxi)metil]benzoico;
ácido
2-{[(4-{3-[(2,4-difluorobencil)(heptil)amino]-3-oxopropil}fenil)tio]metil}benzoico;
ácido
2-[(4-{3-[butil(2,3-dimetoxibencil)amino]-3-oxopropil}fenoxi)metil]benzoico;
ácido
2-[(4-{3-[(2,3-dimetoxibencil)(heptil)-amino]-3-oxopropil}fenoxi)metil]benzoico;
ácido
2-[(4-{3-[(3-etoxipropil)(4-isopropilbencil)amino]-3-oxopropil}fenoxi)metil]-benzoico;
ácido
2-[(4-{3-[(2,4-difluorobencil)(propil)amino]-3-oxopropil}fenoxi)metil]benzoico;
ácido
2-[(4-{2-[etil(2-fluorobencil)amino]-2-oxoetil}-fenoxi)metil]benzoico;
ácido
2-[(4-{3-[etil(2-fluorobencil)amino]-3-oxopropil}-fenoxi)metil]benzoico;
ácido
2-({[4-(2-{etil[4-(trifluorometil)bencil]amino}-2-oxoetil)fenil]tio}-metil)benzoico;
ácido
2-{[(3-{2-[(2,4-difluorobencil)(heptil)amino]-2-oxoetil}fenil)tio]metil}benzoico;
y
ácido
2-{[(4-{2-[(4-clorobencil)(etil)amino]-2-oxoetil}-fenil)tio]metil}benzoico;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 2, seleccionado de:
ácido
2-[(4-{3-[bencil(hexil)amino]-3-oxopropil}fenoxi)-metil]benzoico;
ácido
2-[(4-{2-[bencil(hexil)amino]-2-oxoetil}fenoxi)-metil]benzoico;
ácido
2-[(4-{2-[(2,4-difluorobencil)(heptil)amino]-2-oxoetil}fenoxi)metil]benzoico;
ácido
2-[(4-{3-[(2,4-difluorobencil)(heptil)amino]-3-oxopropil}fenoxi)metil]benzoico;
ácido
2-[(4-{3-[butil(2,3-dimetoxibencil)amino]-3-oxopropil}fenoxi)metil]benzoico;
ácido
2-[(4-{3-[(2,3-dimetoxibencil)(heptil)-amino]-3-oxopropil}fenoxi)metil]benzoico;
ácido
2-[(4-{3-[(3-etoxipropil)(4-isopropilbencil)amino]-3-oxopropil}fenoxi)metil]-benzoico;
ácido
2-[(4-{3-[(2,4-difluorobencil)(propil)amino]-3-oxopropil}fenoxi)metil]benzoico;
ácido
2-[(4-{2-[etil(2-fluorobencil)amino]-2-oxoetil}fenoxi)metil]benzoico;
ácido
2-[(4-{3-[etil(2-fluorobencil)amino]-3-oxopropil}-fenoxi)metil]benzoico;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 3, seleccionado de:
ácido
2-{[(4-{2-[(2,4-difluorobencil)(heptil)amino]-2-oxoetil}fenil)tio]metil}benzoico;
ácido
2-{[(4-{3-[(2,4-difluorobencil)(heptil)amino]-3-oxopropil}fenil)tio]metil}benzoico;
ácido
2-({[4-(2-{etil[4-(trifluorometil)bencil]amino}-2-oxoetil)fenil]tio}metil)benzoico;
ácido
2-{[(3-{2-[(2,4-difluorobencil)(heptil)amino]-2-oxoetil}fenil)tio]metil}benzoico;
y
ácido
2-{[(4-{2-[(4-clorobencil)(etil)amino]-2-oxoetil}-fenil)tio]metil}benzoico;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Una formulación farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
anteriores en mezcla con adyuvantes, diluyentes y/o vehículos
farmacéuticamente aceptables.
14. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la fabricación de un
medicamento.
15. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de la resistencia a la insulina.
16. Un proceso para preparar un compuesto de
fórmula I, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula
II
en la cual R^{1}, R^{2}, X e Y
son como se ha definido previamente, y PG representa un grupo
protector para un grupo hidroxi carboxílico con un agente de
desprotección.
17. Un compuesto de fórmula II como se describe
en la reivindicación 16.
18. Una combinación que comprende un compuesto
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en
combinación con otro agente terapéutico que es útil en el
tratamiento de trastornos asociados con el desarrollo y el progreso
de ateroesclerosis, hipertensión, hiperlipidemias, lisdipidemias,
diabetes y obesidad.
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