JP2003505456A - 抗細菌剤としてのキノリン誘導体およびそれらの使用 - Google Patents
抗細菌剤としてのキノリン誘導体およびそれらの使用Info
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract
(57)【要約】
哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染の治療方法に有用なアミノピペリジン誘導体およびその医薬上許容される誘導体。
Description
【0001】
本発明は、新規化合物、それらを含有する組成物および抗細菌剤としてのそれ
らの使用に関する。 DE2315148A、EP0030044、NL7908030、EP00
53964、EP0031753、EP0042781およびBE706646
には、心臓血管系活性、睡眠性、抗痙攣性および抗マラリア性の効果を有するキ
ノリン化合物が開示されている。 EP0579263、EP0742207、JP2169569、EP029
6560、WO9103243、EP0449186には、ピペリジン化合物が
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびシグマ受容体アンタゴニストとして開
示されている。 WO9802438およびWO9703069には、蛋白チロシンキナーゼ阻
害剤活性および細胞増殖阻害剤活性を有するある種の二環式ヘテロ芳香族化合物
が開示されている。 WO9217475、WO9802438、WO9703069およびWO9
639145には、コリンエステラーゼ阻害剤活性、蛋白チロシンキナーゼ阻害
剤活性、細胞増殖阻害剤活性およびヒト2型上皮成長因子受容体阻害剤活性を有
するある種の二環式ヘテロ芳香族化合物が開示されている。 WO99/37635、WO00/21948およびWO00/21952に
は、抗細菌活性を有するピペリジン誘導体が開示されている。
らの使用に関する。 DE2315148A、EP0030044、NL7908030、EP00
53964、EP0031753、EP0042781およびBE706646
には、心臓血管系活性、睡眠性、抗痙攣性および抗マラリア性の効果を有するキ
ノリン化合物が開示されている。 EP0579263、EP0742207、JP2169569、EP029
6560、WO9103243、EP0449186には、ピペリジン化合物が
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびシグマ受容体アンタゴニストとして開
示されている。 WO9802438およびWO9703069には、蛋白チロシンキナーゼ阻
害剤活性および細胞増殖阻害剤活性を有するある種の二環式ヘテロ芳香族化合物
が開示されている。 WO9217475、WO9802438、WO9703069およびWO9
639145には、コリンエステラーゼ阻害剤活性、蛋白チロシンキナーゼ阻害
剤活性、細胞増殖阻害剤活性およびヒト2型上皮成長因子受容体阻害剤活性を有
するある種の二環式ヘテロ芳香族化合物が開示されている。 WO99/37635、WO00/21948およびWO00/21952に
は、抗細菌活性を有するピペリジン誘導体が開示されている。
【0002】
今回、我々は、抗細菌活性を有するアミノピペリジン類の新規グループを見出
した。 本発明は、式(I):
した。 本発明は、式(I):
【化4】
[式中、Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5のうち1つはNであり、1つはCR 1a
であり、残りはCHであるか、あるいはZ1、Z2、Z3、Z4およびZ5
のうち1つはCR1aであり、残りはCHであり;
R1およびR1aは独立して水素;ヒドロキシ;(C1−6)アルコキシ、ア
ミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノにより置換されていてもよい(C 1−6 )アルコキシ、ここにアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノは
1個または2個の(C1−6)アルキル、アシルまたは(C1−6)アルキルス
ルホニル基、CONH2、ヒドロキシ、チオール、(C1−6)アルキルチオ、
ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキ
シ、アシルオキシまたは(C1−6)アルキルスルホニルオキシによりN−置換
されていてもよく;(C1−6)アルコキシ−置換(C1−6)アルキル;ハロ
ゲン;(C1−6)アルキル;(C1−6)アルキルチオ;ニトロ;アジド;ア
シル;アシルオキシ;アシルチオ;(C1−6)アルキルスルホニル;(C1− 6 )アルキルスルホキシド;アリールスルホニル;アリールスルホキシド;ある
いは1個または2個の(C1−6)アルキル、アシルまたは(C1−6)アルキ
ルスルホニル基によりN−置換されていてもよいアミノ、ピペリジニル、グアニ
ジノまたはアミジノであり; さらに、Z5がCR1aである場合には、R1aは、C1−4アルキルがR1 2 により置換されている(C1−4)アルキル−CO2Hまたは(C1−4)ア
ルキル−CONH2;アミノ、シアノまたはグアニジノにより置換されている(
C1−4)アルキル;ヒドロキシ、(C1−6)アルキル、ヒドロキシ(C1− 6 )アルキル、アミノカルボニル(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニ
ル、(C1−6)アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、(C2 −6 )アルケニルスルホニル、(C1−6)アルコキシカルボニル、(C1−6 )アルキルカルボニル、(C2−6)アルケニルオキシカルボニル、(C2−6 )アルケニルカルボニル、またはCH(R13)CO2HもしくはCH(R13 )CONH2により置換されていてもよいアミノカルボニル、ここに該アミノカ
ルボニル基は(C1−6)アルキル、ヒドロキシ(C1−6)アルキル、アミノ
カルボニル(C1−6)アルキルまたは(C2−6)アルケニルによりさらに置
換されていてもよく;ヒドロキシ(C1−6)アルキル;カルボキシ;シアノま
たは(C1−6)アルコキシカルボニルであり; ここにR13は天然α−アミノ酸側鎖、またはそのエナンチオマーであり; ただし、Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5の1つがCR1aであり、残りが
CHである場合には、R1は水素でなく; R2は水素であり; R3は水素であるか;あるいは R3は2−、3−または4−位にあり、下記のものであり: カルボキシ;(C1−6)アルコキシカルボニル;アミノカルボニル、ここにア
ミノ基はヒドロキシ、(C1−6)アルキル、ヒドロキシ(C1−6)アルキル
、アミノカルボニル(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル、(C1− 6 )アルキルスルホニル、トリフルオォメチルスルホニル、(C2−6)アルケ
ニルスルホニル、(C1−6)アルコキシカルボニル、(C1−6)アルキルカ
ルボニル、(C2−6)アルケニルオキシカルボニルまたは(C2−6)アルケ
ニルカルボニルにより置換されていてもよく、さらに該アミノ基は(C1−6)
アルキル、ヒドロキシ(C1−6)アルキル、アミノカルボニル(C1−6)ア
ルキルまたは(C2−6)アルケニルにより置換されていてもよく;シアノ;テ
トラゾリル;R10により置換されていてもよい2−オキソ−オキサゾリジニル
;3−ヒドロキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン−4−イル;2,4−チ
アゾリジンジオン−5−イル;テトラゾール−5−イルアミノカルボニル;R1 0 により置換されていてもよい1,2,4−トリアゾール−5−イル;あるいは
5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イルであるか;あるいはR3 に関する上記置換基のいずれかおよび/または3個までのR12基により置換さ
れていてもよい(C1−4)アルキルまたはエテニルであり;該3個までのR1 2 は下記のものから独立して選択されるものであり: チオール;ハロゲン;(C1−6)アルキルチオ;トリフルオロメチル;アジド
;(C1−6)アルコキシカルボニル;(C1−6)アルキルカルボニル;(C 2−6 )アルケニルオキシカルボニル;(C2−6)アルケニルカルボニル;(
C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル、(C1−6)アルコキシカルボ
ニル、(C1−6)アルキルカルボニル、(C2−6)アルケニルオキシカルボ
ニル、(C2−6)アルケニルカルボニルまたはアミノカルボニルにより置換さ
れていてもよいヒドロキシ、ここに該アミノカルボニルのアミノ基は(C1−6 )アルキル、(C2−6)アルケニル、(C1−6)アルキルカルボニルまたは
(C2−6)アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく;(C1−6)
アルコキシカルボニル、(C1−6)アルキルカルボニル、(C2−6)アルケ
ニルオキシカルボニル、(C2−6)アルケニルカルボニル、(C1−6)アル
キル、(C2−6)アルケニル、(C1−6)アルキルスルホニル、(C2−6 )アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニルにより一置換または二置換され
ていてもよいアミノ、ここに該アミノカルボニルのアミノ基は(C1−6)アル
キルまたは(C2−6)アルケニルにより置換されていてもよく;アミノカルボ
ニル、ここに該アミノカルボニルのアミノ基は(C1−6)アルキル、ヒドロキ
シ(C1−6)アルキル、アミノカルボニル(C1−6)アルキル、(C2−6 )アルケニル、(C1−6)アルコキシカルボニル、(C1−6)アルキルカル
ボニル(C2−6)アルケニルオキシカルボニルまたは(C2−6)アルケニル
カルボニルにより置換されていてもよく、さらに(C1−6)アルキル、ヒドロ
キシ(C1−6)アルキル、アミノカルボニル(C1−6)アルキルまたは(C 2−6 )アルケニルにより置換されていてもよく;オキソ;(C1−6)アルキ
ルスルホニル;(C2−6)アルケニルスルホニル;あるいは(C1−6)アミ
ノスルホニル、ここに該(C1−6)アミノスルホニルのアミノ基は(C1−6 )アルキルまたは(C2−6)アルケニルにより置換されていてもよい さらに、R3がヒドロキシもしくはアミノ含有置換基およびカルボキシ含有置
換基で二置換される場合、これらの置換基は一緒になって二価残基=CR5’R 6’ を形成してもよく、ここにR5’およびR6’は水素、(C1−6)アルキ
ル、(C2−6)アルケニル、アリール(C1−6)アルキルおよびアリール(
C2−6)アルケニルから独立して選択され、いずれのアルキルまたはアルケニ
ル部分も3個までのR12基により置換されていてもよく; あるいはR3が3−位にある場合には、R2およびR3は一緒になって2価の
残基=CR5’R6’を形成してもよく、ここにR5’およびR6’は独立して
水素、(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル、アリール(C1−6)
アルキルおよびアリール(C2−6)アルケニルから選択され、いずれのアルキ
ルまたはアルケニル部分も3個までのR12基により置換されていてもよく; R4は基−CH2−R5であり、R5は、(C1−12)アルキル;ヒドロキ
シ(C1−12)アルキル;(C1−12)アルコキシ(C1−12)アルキル
;(C1−12)アルカノイルオキシ(C1−12)アルキル;(C3−6)シ
クロアルキル;ヒドロキシ(C3−6)シクロアルキル;(C1−12)アルコ
キシ(C3−6)シクロアルキル;(C1−12)アルカノイルオキシ(C3− 6 )シクロアルキル;(C3−6)シクロアルキル(C1−12)アルキル;ヒ
ドロキシ−、(C1−12)アルコキシ−または(C1−12)アルカノイルオ
キシ−(C3−6)シクロアルキル(C1−12)アルキル;シアノ;シアノ(
C1−12)アルキル;(C2−12)アルケニル;(C2−12)アルキニル
;テトラヒドロフリル;モノ−またはジ−(C1−12)アルキルアミノ(C1 −12 )アルキル;アシルアミノ(C1−12)アルキル;(C1−12)アル
キル−またはアシル−アミノカルボニル(C1−12)アルキル;モノ−または
ジ−(C1−12)アルキルアミノ(ヒドロキシ)(C1−12)アルキル;置
換されていてもよいフェニル(C1−12)アルキル、フェノキシ(C1−12 )アルキルまたはフェニル(ヒドロキシ)(C1−12)アルキル;置換されて
いてもよいジフェニル(C1−12)アルキル;置換されていてもよいフェニル
(C2−12)アルケニル;置換されていてもよいベンゾイルまたはベンゾイル
(C1−12)アルキル;置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロア
リール(C1−12)アルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールま
たはヘテロアリール(C1−12)アルキルから選択され; AはCR6R7であり、BはSO2、COまたはCH2であり;ここにR6お
よびR7はそれぞれ独立して水素;(C1−6)アルコキシ;チオール;(C1 −6 )アルキルチオ;ハロ;トリフルオロメチル;アジド;(C1−6)アルキ
ル;(C2−6)アルケニル;(C1−6)アルコキシカルボニル;(C1−6 )アルキルカルボニル;(C2−6)アルケニルオキシカルボニル;(C2−6 )アルケニルカルボニル;ヒドロキシ、R3中の対応する置換基で置換されてい
てもよいアミノまたはアミノカルボニル;(C1−6)アルキルスルホニル;(
C2−6)アルケニルスルホニル;あるいは(C1−6)アミノスルホニル(こ
こに該(C1−6)アミノスルホニルのアミノ基は(C1−6)アルキルまたは
(C2−6)アルケニルにより置換されていてもよい)から選択され; R10は(C1−4)アルキル;(C2−4)アルケニルおよびアリール(こ
れらはいずれも上で定義した基R12により置換されていてもよい);カルボキ
シ;アミノカルボニル、ここにそのアミノ基はヒドロキシ、(C1−6)アルキ
ル、(C2−6)アルケニル、(C1−6)アルキルスルホニル、トリフルオロ
メチルスルホニル、(C2−6)アルケニルスルホニル、(C1−6)アルコキ
シカルボニル、(C1−6)アルキルカルボニル、(C2−6)アルケニルオキ
シカルボニルまたは(C2−6)アルケニルカルボニルにより置換されていても
よく、さらに(C1−6)アルキルまたは(C2−6)アルケニルにより置換さ
れていてもよく;(C1−6)アルキルスルホニル;トリフルオロメチルスルホ
ニル;(C2−6)アルケニルスルホニル;(C1−6)アルコキシカルボニル
;(C1−6)アルキルカルボニル;(C2−6)アルケニルオキシカルボニル
;ならびに(C2−6)アルケニルカルボニルから選択され; R11は水素;あるいは下記の基から選択される1ないし3個の基で置換され
ていてもよい(C1−4)アルキルまたは(C2−4)アルケニルを意味する: カルボキシ;(C1−4)アルコキシカルボニル;(C1−4)アルキルカルボ
ニル;(C2−4)アルケニルオキシカルボニル;(C2−4)アルケニルカル
ボニル;アミノカルボニル、ここにアミノ基はヒドロキシ、(C1−4)アルキ
ル、ヒドロキシ(C1−4)アルキル、アミノカルボニル(C1−4)アルキル
、(C2−4)アルケニル、(C1−4)アルキルスルホニル、トリフルオロメ
チルスルホニル、(C2−4)アルケニルスルホニル、(C1−4)アルコキシ
カルボニル、(C1−4)アルキルカルボニル、(C2−4)アルケニルオキシ
カルボニルまたは(C2−4)アルキルカルボニルにより置換されていてもよく
;シアノ;テトラゾリル;R10により置換されていてもよい2−オキソ−オキ
サゾリジニル;3−ヒドロキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン−4−イル
;2,4−チアゾリジンジオン−5−イル;テトラゾール−5−イルアミノカル
ボニル;R10により置換されていてもよい1,2,4−トリアゾール−5−イ
ル;5−オキソ−1,2,4−オキソジアゾール−3−イル;チオール;ハロゲ
ン;(C1−4)アルキルチオ;トリフルオロメチル;アジド;(C1−4)ア
ルキル、(C2−4)アルケニル、(C1−4)アルコキシカルボニル、(C1 −4 )アルキルカルボニル、(C2−4)アルケニルオキシカルボニル、(C2 −4 )アルケニルカルボニルにより置換されていてもよいヒドロキシ;オキソ;
(C1−4)アルキルスルホニル;(C2−4)アルケニルスルホニル;あるい
は(C1−4)アミノスルホニル(ここに該(C1−4)アミノスルホニル中の
アミノ基は(C1−4)アルキルまたは(C2−4)アルケニルにより置換され
ていてもよい)]で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供す
る。
ミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノにより置換されていてもよい(C 1−6 )アルコキシ、ここにアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノは
1個または2個の(C1−6)アルキル、アシルまたは(C1−6)アルキルス
ルホニル基、CONH2、ヒドロキシ、チオール、(C1−6)アルキルチオ、
ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキ
シ、アシルオキシまたは(C1−6)アルキルスルホニルオキシによりN−置換
されていてもよく;(C1−6)アルコキシ−置換(C1−6)アルキル;ハロ
ゲン;(C1−6)アルキル;(C1−6)アルキルチオ;ニトロ;アジド;ア
シル;アシルオキシ;アシルチオ;(C1−6)アルキルスルホニル;(C1− 6 )アルキルスルホキシド;アリールスルホニル;アリールスルホキシド;ある
いは1個または2個の(C1−6)アルキル、アシルまたは(C1−6)アルキ
ルスルホニル基によりN−置換されていてもよいアミノ、ピペリジニル、グアニ
ジノまたはアミジノであり; さらに、Z5がCR1aである場合には、R1aは、C1−4アルキルがR1 2 により置換されている(C1−4)アルキル−CO2Hまたは(C1−4)ア
ルキル−CONH2;アミノ、シアノまたはグアニジノにより置換されている(
C1−4)アルキル;ヒドロキシ、(C1−6)アルキル、ヒドロキシ(C1− 6 )アルキル、アミノカルボニル(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニ
ル、(C1−6)アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、(C2 −6 )アルケニルスルホニル、(C1−6)アルコキシカルボニル、(C1−6 )アルキルカルボニル、(C2−6)アルケニルオキシカルボニル、(C2−6 )アルケニルカルボニル、またはCH(R13)CO2HもしくはCH(R13 )CONH2により置換されていてもよいアミノカルボニル、ここに該アミノカ
ルボニル基は(C1−6)アルキル、ヒドロキシ(C1−6)アルキル、アミノ
カルボニル(C1−6)アルキルまたは(C2−6)アルケニルによりさらに置
換されていてもよく;ヒドロキシ(C1−6)アルキル;カルボキシ;シアノま
たは(C1−6)アルコキシカルボニルであり; ここにR13は天然α−アミノ酸側鎖、またはそのエナンチオマーであり; ただし、Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5の1つがCR1aであり、残りが
CHである場合には、R1は水素でなく; R2は水素であり; R3は水素であるか;あるいは R3は2−、3−または4−位にあり、下記のものであり: カルボキシ;(C1−6)アルコキシカルボニル;アミノカルボニル、ここにア
ミノ基はヒドロキシ、(C1−6)アルキル、ヒドロキシ(C1−6)アルキル
、アミノカルボニル(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル、(C1− 6 )アルキルスルホニル、トリフルオォメチルスルホニル、(C2−6)アルケ
ニルスルホニル、(C1−6)アルコキシカルボニル、(C1−6)アルキルカ
ルボニル、(C2−6)アルケニルオキシカルボニルまたは(C2−6)アルケ
ニルカルボニルにより置換されていてもよく、さらに該アミノ基は(C1−6)
アルキル、ヒドロキシ(C1−6)アルキル、アミノカルボニル(C1−6)ア
ルキルまたは(C2−6)アルケニルにより置換されていてもよく;シアノ;テ
トラゾリル;R10により置換されていてもよい2−オキソ−オキサゾリジニル
;3−ヒドロキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン−4−イル;2,4−チ
アゾリジンジオン−5−イル;テトラゾール−5−イルアミノカルボニル;R1 0 により置換されていてもよい1,2,4−トリアゾール−5−イル;あるいは
5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イルであるか;あるいはR3 に関する上記置換基のいずれかおよび/または3個までのR12基により置換さ
れていてもよい(C1−4)アルキルまたはエテニルであり;該3個までのR1 2 は下記のものから独立して選択されるものであり: チオール;ハロゲン;(C1−6)アルキルチオ;トリフルオロメチル;アジド
;(C1−6)アルコキシカルボニル;(C1−6)アルキルカルボニル;(C 2−6 )アルケニルオキシカルボニル;(C2−6)アルケニルカルボニル;(
C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル、(C1−6)アルコキシカルボ
ニル、(C1−6)アルキルカルボニル、(C2−6)アルケニルオキシカルボ
ニル、(C2−6)アルケニルカルボニルまたはアミノカルボニルにより置換さ
れていてもよいヒドロキシ、ここに該アミノカルボニルのアミノ基は(C1−6 )アルキル、(C2−6)アルケニル、(C1−6)アルキルカルボニルまたは
(C2−6)アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく;(C1−6)
アルコキシカルボニル、(C1−6)アルキルカルボニル、(C2−6)アルケ
ニルオキシカルボニル、(C2−6)アルケニルカルボニル、(C1−6)アル
キル、(C2−6)アルケニル、(C1−6)アルキルスルホニル、(C2−6 )アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニルにより一置換または二置換され
ていてもよいアミノ、ここに該アミノカルボニルのアミノ基は(C1−6)アル
キルまたは(C2−6)アルケニルにより置換されていてもよく;アミノカルボ
ニル、ここに該アミノカルボニルのアミノ基は(C1−6)アルキル、ヒドロキ
シ(C1−6)アルキル、アミノカルボニル(C1−6)アルキル、(C2−6 )アルケニル、(C1−6)アルコキシカルボニル、(C1−6)アルキルカル
ボニル(C2−6)アルケニルオキシカルボニルまたは(C2−6)アルケニル
カルボニルにより置換されていてもよく、さらに(C1−6)アルキル、ヒドロ
キシ(C1−6)アルキル、アミノカルボニル(C1−6)アルキルまたは(C 2−6 )アルケニルにより置換されていてもよく;オキソ;(C1−6)アルキ
ルスルホニル;(C2−6)アルケニルスルホニル;あるいは(C1−6)アミ
ノスルホニル、ここに該(C1−6)アミノスルホニルのアミノ基は(C1−6 )アルキルまたは(C2−6)アルケニルにより置換されていてもよい さらに、R3がヒドロキシもしくはアミノ含有置換基およびカルボキシ含有置
換基で二置換される場合、これらの置換基は一緒になって二価残基=CR5’R 6’ を形成してもよく、ここにR5’およびR6’は水素、(C1−6)アルキ
ル、(C2−6)アルケニル、アリール(C1−6)アルキルおよびアリール(
C2−6)アルケニルから独立して選択され、いずれのアルキルまたはアルケニ
ル部分も3個までのR12基により置換されていてもよく; あるいはR3が3−位にある場合には、R2およびR3は一緒になって2価の
残基=CR5’R6’を形成してもよく、ここにR5’およびR6’は独立して
水素、(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル、アリール(C1−6)
アルキルおよびアリール(C2−6)アルケニルから選択され、いずれのアルキ
ルまたはアルケニル部分も3個までのR12基により置換されていてもよく; R4は基−CH2−R5であり、R5は、(C1−12)アルキル;ヒドロキ
シ(C1−12)アルキル;(C1−12)アルコキシ(C1−12)アルキル
;(C1−12)アルカノイルオキシ(C1−12)アルキル;(C3−6)シ
クロアルキル;ヒドロキシ(C3−6)シクロアルキル;(C1−12)アルコ
キシ(C3−6)シクロアルキル;(C1−12)アルカノイルオキシ(C3− 6 )シクロアルキル;(C3−6)シクロアルキル(C1−12)アルキル;ヒ
ドロキシ−、(C1−12)アルコキシ−または(C1−12)アルカノイルオ
キシ−(C3−6)シクロアルキル(C1−12)アルキル;シアノ;シアノ(
C1−12)アルキル;(C2−12)アルケニル;(C2−12)アルキニル
;テトラヒドロフリル;モノ−またはジ−(C1−12)アルキルアミノ(C1 −12 )アルキル;アシルアミノ(C1−12)アルキル;(C1−12)アル
キル−またはアシル−アミノカルボニル(C1−12)アルキル;モノ−または
ジ−(C1−12)アルキルアミノ(ヒドロキシ)(C1−12)アルキル;置
換されていてもよいフェニル(C1−12)アルキル、フェノキシ(C1−12 )アルキルまたはフェニル(ヒドロキシ)(C1−12)アルキル;置換されて
いてもよいジフェニル(C1−12)アルキル;置換されていてもよいフェニル
(C2−12)アルケニル;置換されていてもよいベンゾイルまたはベンゾイル
(C1−12)アルキル;置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロア
リール(C1−12)アルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールま
たはヘテロアリール(C1−12)アルキルから選択され; AはCR6R7であり、BはSO2、COまたはCH2であり;ここにR6お
よびR7はそれぞれ独立して水素;(C1−6)アルコキシ;チオール;(C1 −6 )アルキルチオ;ハロ;トリフルオロメチル;アジド;(C1−6)アルキ
ル;(C2−6)アルケニル;(C1−6)アルコキシカルボニル;(C1−6 )アルキルカルボニル;(C2−6)アルケニルオキシカルボニル;(C2−6 )アルケニルカルボニル;ヒドロキシ、R3中の対応する置換基で置換されてい
てもよいアミノまたはアミノカルボニル;(C1−6)アルキルスルホニル;(
C2−6)アルケニルスルホニル;あるいは(C1−6)アミノスルホニル(こ
こに該(C1−6)アミノスルホニルのアミノ基は(C1−6)アルキルまたは
(C2−6)アルケニルにより置換されていてもよい)から選択され; R10は(C1−4)アルキル;(C2−4)アルケニルおよびアリール(こ
れらはいずれも上で定義した基R12により置換されていてもよい);カルボキ
シ;アミノカルボニル、ここにそのアミノ基はヒドロキシ、(C1−6)アルキ
ル、(C2−6)アルケニル、(C1−6)アルキルスルホニル、トリフルオロ
メチルスルホニル、(C2−6)アルケニルスルホニル、(C1−6)アルコキ
シカルボニル、(C1−6)アルキルカルボニル、(C2−6)アルケニルオキ
シカルボニルまたは(C2−6)アルケニルカルボニルにより置換されていても
よく、さらに(C1−6)アルキルまたは(C2−6)アルケニルにより置換さ
れていてもよく;(C1−6)アルキルスルホニル;トリフルオロメチルスルホ
ニル;(C2−6)アルケニルスルホニル;(C1−6)アルコキシカルボニル
;(C1−6)アルキルカルボニル;(C2−6)アルケニルオキシカルボニル
;ならびに(C2−6)アルケニルカルボニルから選択され; R11は水素;あるいは下記の基から選択される1ないし3個の基で置換され
ていてもよい(C1−4)アルキルまたは(C2−4)アルケニルを意味する: カルボキシ;(C1−4)アルコキシカルボニル;(C1−4)アルキルカルボ
ニル;(C2−4)アルケニルオキシカルボニル;(C2−4)アルケニルカル
ボニル;アミノカルボニル、ここにアミノ基はヒドロキシ、(C1−4)アルキ
ル、ヒドロキシ(C1−4)アルキル、アミノカルボニル(C1−4)アルキル
、(C2−4)アルケニル、(C1−4)アルキルスルホニル、トリフルオロメ
チルスルホニル、(C2−4)アルケニルスルホニル、(C1−4)アルコキシ
カルボニル、(C1−4)アルキルカルボニル、(C2−4)アルケニルオキシ
カルボニルまたは(C2−4)アルキルカルボニルにより置換されていてもよく
;シアノ;テトラゾリル;R10により置換されていてもよい2−オキソ−オキ
サゾリジニル;3−ヒドロキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン−4−イル
;2,4−チアゾリジンジオン−5−イル;テトラゾール−5−イルアミノカル
ボニル;R10により置換されていてもよい1,2,4−トリアゾール−5−イ
ル;5−オキソ−1,2,4−オキソジアゾール−3−イル;チオール;ハロゲ
ン;(C1−4)アルキルチオ;トリフルオロメチル;アジド;(C1−4)ア
ルキル、(C2−4)アルケニル、(C1−4)アルコキシカルボニル、(C1 −4 )アルキルカルボニル、(C2−4)アルケニルオキシカルボニル、(C2 −4 )アルケニルカルボニルにより置換されていてもよいヒドロキシ;オキソ;
(C1−4)アルキルスルホニル;(C2−4)アルケニルスルホニル;あるい
は(C1−4)アミノスルホニル(ここに該(C1−4)アミノスルホニル中の
アミノ基は(C1−4)アルキルまたは(C2−4)アルケニルにより置換され
ていてもよい)]で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供す
る。
【0003】
本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染の治療方法も提供し、該方法
は、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の式(I)の化合物またはその医
薬上許容される誘導体を投与することを特徴とする。 また本発明は、哺乳動物における細菌感染の治療に使用する医薬の製造におけ
る、式(I)の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。 さらに本発明は、式(I)の化合物またはその医薬上許容される誘導体および
医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
は、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の式(I)の化合物またはその医
薬上許容される誘導体を投与することを特徴とする。 また本発明は、哺乳動物における細菌感染の治療に使用する医薬の製造におけ
る、式(I)の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。 さらに本発明は、式(I)の化合物またはその医薬上許容される誘導体および
医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【0004】
1の態様において、R6およびR7は(C1−6)アルコキシでない。
好ましい化合物のグループは:
(a)Z1がNであり、Z2−Z5がCHであるもの、
(b)Z1−Z5がそれぞれCHであるもの、ならびに
(c)Z5がNであり、Z1−Z4がCHであるもの
であり、Z3はCFであってもよい。
【0005】
R1またはR1aが置換アルコキシである場合、好ましくは、それはN−置換
されていてもよいアミノ、グアニジノまたはアミジノにより置換された(C2− 6 )アルコキシ、あるいはピペリジルにより置換されていてもよい(C1−6)
アルコキシである。R1およびR1aの適当な例はメトキシ、n−プロピルオキ
シ、iso−ブチルオキシ、アミノエチルオキシ、アミノプロピルオキシ、アミ
ノブチルオキシ、アミノペンチルオキシ、グアニジノプロピルオキシ、ピペリジ
ン−4−イルメチルオキシ、フタルイミドペンチルオキシ、および2−アミノカ
ルボニルプロプ−2−オキシを包含する。 好ましくは、R1およびR1aは独立してメトキシ、アミノ(C3−5)アル
キルオキシ、グアニジノ(C3−5)アルキルオキシ、ピペリジル(C3−5)
アルキルオキシ、ニトロまたはフルオロであり、より好ましくは、メトキシ、ア
ミノ(C3−5)アルキルオキシまたはグアニジノ(C3−5)アルキルオキシ
である。 好ましくは、Z2およびZ4はCHである。 Z5がCR1aである場合、好ましくは、R1aは水素、シアノ、ヒドロキシ
メチルまたはカルボキシである。 Z3がCR1aである場合、好ましくは、R1aはFである。
されていてもよいアミノ、グアニジノまたはアミジノにより置換された(C2− 6 )アルコキシ、あるいはピペリジルにより置換されていてもよい(C1−6)
アルコキシである。R1およびR1aの適当な例はメトキシ、n−プロピルオキ
シ、iso−ブチルオキシ、アミノエチルオキシ、アミノプロピルオキシ、アミ
ノブチルオキシ、アミノペンチルオキシ、グアニジノプロピルオキシ、ピペリジ
ン−4−イルメチルオキシ、フタルイミドペンチルオキシ、および2−アミノカ
ルボニルプロプ−2−オキシを包含する。 好ましくは、R1およびR1aは独立してメトキシ、アミノ(C3−5)アル
キルオキシ、グアニジノ(C3−5)アルキルオキシ、ピペリジル(C3−5)
アルキルオキシ、ニトロまたはフルオロであり、より好ましくは、メトキシ、ア
ミノ(C3−5)アルキルオキシまたはグアニジノ(C3−5)アルキルオキシ
である。 好ましくは、Z2およびZ4はCHである。 Z5がCR1aである場合、好ましくは、R1aは水素、シアノ、ヒドロキシ
メチルまたはカルボキシである。 Z3がCR1aである場合、好ましくは、R1aはFである。
【0006】
R3の好ましい例は水素;(C1−4)アルキル;エテニル;置換されていて
もよい1−ヒドロキシ(C1−4)アルキル;カルボキシ;(C1−6)アルコ
キシカルボニル;置換されていてもよいアミノカルボニル;カルボキシ(C1− 4 )アルキル;置換されていてもよいアミノカルボニル(C1−4)アルキル;
シアノ(C1−4)アルキル;置換されていてもよい2−オキソ−オキサゾリジ
ニルおよび置換されていてもよい2−オキソ−オキサゾリジニル(C1−4アル
キル)を包含する。より好ましいR3基は水素;CONH2;1−ヒドロキシア
ルキル、例えばCH2OH、CH(OH)CH2CN;CH2CO2H;CH2 CONH2;1,2−ジヒドロキシアルキル、例えばCH(OH)CH2OH;
CH2CN;2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルおよび2−オキソ−オキサ
ゾリジン−5−イル(C1−4アルキル)である。最も好ましくは、R3は水素
、ヒドロキシメチルまたはアミノカルボニルである。 好ましくは、R3は3−位にある。 好ましい態様において、R3が3−位にある場合、ピペリジン環の3−および
4−位の置換基はシスである。 R2およびR3が一緒になって基=CR5’R6’を形成する場合、好ましく
は、この基は=CHCH3である。
もよい1−ヒドロキシ(C1−4)アルキル;カルボキシ;(C1−6)アルコ
キシカルボニル;置換されていてもよいアミノカルボニル;カルボキシ(C1− 4 )アルキル;置換されていてもよいアミノカルボニル(C1−4)アルキル;
シアノ(C1−4)アルキル;置換されていてもよい2−オキソ−オキサゾリジ
ニルおよび置換されていてもよい2−オキソ−オキサゾリジニル(C1−4アル
キル)を包含する。より好ましいR3基は水素;CONH2;1−ヒドロキシア
ルキル、例えばCH2OH、CH(OH)CH2CN;CH2CO2H;CH2 CONH2;1,2−ジヒドロキシアルキル、例えばCH(OH)CH2OH;
CH2CN;2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルおよび2−オキソ−オキサ
ゾリジン−5−イル(C1−4アルキル)である。最も好ましくは、R3は水素
、ヒドロキシメチルまたはアミノカルボニルである。 好ましくは、R3は3−位にある。 好ましい態様において、R3が3−位にある場合、ピペリジン環の3−および
4−位の置換基はシスである。 R2およびR3が一緒になって基=CR5’R6’を形成する場合、好ましく
は、この基は=CHCH3である。
【0007】
好ましくは、AはCHOHまたはCH2であり、より好ましくは、R−立体化
学のCHOHである。 好ましくは、BはCH2である。 好ましくは、R11は水素または(C1−4)アルキル、例えば、メチルであ
り、より好ましくは水素である。
学のCHOHである。 好ましくは、BはCH2である。 好ましくは、R11は水素または(C1−4)アルキル、例えば、メチルであ
り、より好ましくは水素である。
【0008】
好ましくは、R4は(C5−12)アルキル、置換されていてもよいフェニル
(C2−3)アルキルまたは置換されていてもよいフェニル(C3−4)アルケ
ニルである。適当な基R4はn−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−
オクチル、n−ノニル、n−デシル、n−ドデシル、フェニル環上で置換されて
いてもよいフェニルエチル、フェニルプロピルまたは3−フェニル−プロプ−2
−エン−イルであり、より好ましくは、R4はヘキシル、ヘプチル、5−メチル
ヘキシル、6−メチルヘプチル、または3−フェニル−プロプ−2−エン−イル
であり、特別にはヘプチルである。
(C2−3)アルキルまたは置換されていてもよいフェニル(C3−4)アルケ
ニルである。適当な基R4はn−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−
オクチル、n−ノニル、n−デシル、n−ドデシル、フェニル環上で置換されて
いてもよいフェニルエチル、フェニルプロピルまたは3−フェニル−プロプ−2
−エン−イルであり、より好ましくは、R4はヘキシル、ヘプチル、5−メチル
ヘキシル、6−メチルヘプチル、または3−フェニル−プロプ−2−エン−イル
であり、特別にはヘプチルである。
【0009】
本明細書の用語「アルキル」は、直鎖および分枝鎖を有する基を包含し、例え
ば、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、iso−
ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチルおよびヘキシルである。用語「
アルケニル」は適宜解釈されるべきである。
ば、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、iso−
ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチルおよびヘキシルである。用語「
アルケニル」は適宜解釈されるべきである。
【0010】
好ましいR5基はα位において分枝しておらず、適当な場合には、β位におい
て分枝していない。 ハロまたはハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。 ハロアルキル部分は1−3個のハロゲン原子を含む。
て分枝していない。 ハロまたはハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。 ハロアルキル部分は1−3個のハロゲン原子を含む。
【0011】
本明細書の用語「ヘテロサイクリック」は、置換されていてもよい芳香族およ
び非芳香族、単環式および縮合環式の環であって、各環中に酸素、窒素およびイ
オウから選択される4個までの異種原子を含む環を包含し、環は未置換であって
もよく、あるいは、例えば、置換されていてもよいアミノ、ハロゲン、(C1− 6 )アルキル、(C1−6)アルコキシ、ハロ(C1−6)アルキル、ヒドロキ
シ、カルボキシ、カルボキシ塩、(C1−6)アルコキシカルボニルのごときカ
ルボキシエステル、(C1−6)アルコキシカルボニル(C1−6)アルキル、
アリールならびにオキソ基から選択される3個までの基により置換されていても
よい。適当には、各ヘテロサイクリック環は4ないし7個、好ましくは5または
6個の環原子を有する。縮合ヘテロサイクリック環システムは炭素環式の環を含
んでいてもよく、ただ1個のヘテロサイクリック環を含むことが必要である。ヘ
テロサイクリル基を含む本発明の化合物は、ヘテロサイクリル基の性質に応じて
2種またはそれ以上の互変異性体として存在してもよい。かかるすべての互変異
性体は本発明の範囲に含まれる。 アミノ基が上記の単環式または縮合非芳香族ヘテロサイクリック環の一部を形
成する場合には、かかる置換アミノ基に存在してもよい適当な置換基は、ヒドロ
キシ、(C1−6)アルコキシ、チオール、(C1−6)アルキルチオ、ハロま
たはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい(C1−6)アルキル、な
らびにアシルまたは(C1−6)アルキルスルホニル基のごときアミノ−保護基
を包含する。
び非芳香族、単環式および縮合環式の環であって、各環中に酸素、窒素およびイ
オウから選択される4個までの異種原子を含む環を包含し、環は未置換であって
もよく、あるいは、例えば、置換されていてもよいアミノ、ハロゲン、(C1− 6 )アルキル、(C1−6)アルコキシ、ハロ(C1−6)アルキル、ヒドロキ
シ、カルボキシ、カルボキシ塩、(C1−6)アルコキシカルボニルのごときカ
ルボキシエステル、(C1−6)アルコキシカルボニル(C1−6)アルキル、
アリールならびにオキソ基から選択される3個までの基により置換されていても
よい。適当には、各ヘテロサイクリック環は4ないし7個、好ましくは5または
6個の環原子を有する。縮合ヘテロサイクリック環システムは炭素環式の環を含
んでいてもよく、ただ1個のヘテロサイクリック環を含むことが必要である。ヘ
テロサイクリル基を含む本発明の化合物は、ヘテロサイクリル基の性質に応じて
2種またはそれ以上の互変異性体として存在してもよい。かかるすべての互変異
性体は本発明の範囲に含まれる。 アミノ基が上記の単環式または縮合非芳香族ヘテロサイクリック環の一部を形
成する場合には、かかる置換アミノ基に存在してもよい適当な置換基は、ヒドロ
キシ、(C1−6)アルコキシ、チオール、(C1−6)アルキルチオ、ハロま
たはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい(C1−6)アルキル、な
らびにアシルまたは(C1−6)アルキルスルホニル基のごときアミノ−保護基
を包含する。
【0012】
本明細書の用語「ヘテロアリール」は、上記の芳香族ヘテロサイクリック基を
包含する。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、トリアゾリル、テトラゾリル、
インドリル、チエニル、イソイミダゾリル、チアゾリル、フラニル、キノリニル
、イミダゾリジニルおよびベンゾチエニルを包含する。 本明細書の用語「アリール」はフェニルおよびナフチルを包含する。 アリール基、例えば、フェニルおよびベンゾイル;ヘテロアリールおよびヘテ
ロアロイル基は、ハロゲン、メルカプト、(C1−6)アルキル、フェニル、(
C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−6)アルキル、メルカプト(C1− 6 )アルキル、ハロ(C1−6)アルキル、ヒドロキシ、置換されていてもよい
アミノ、ニトロ、カルボキシ、(C1−6)アルキルカルボニルオキシ、(C1 −6 )アルコキシカルボニル、ホルミル、および(C1−6)アルキルカルボニ
ル基から選択される5個まで、好ましくは3個までの基で置換されていてもよい
。 用語「アシル」はホルミルおよび(C1−6)アルキルカルボニル基を包含す
る。
包含する。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、トリアゾリル、テトラゾリル、
インドリル、チエニル、イソイミダゾリル、チアゾリル、フラニル、キノリニル
、イミダゾリジニルおよびベンゾチエニルを包含する。 本明細書の用語「アリール」はフェニルおよびナフチルを包含する。 アリール基、例えば、フェニルおよびベンゾイル;ヘテロアリールおよびヘテ
ロアロイル基は、ハロゲン、メルカプト、(C1−6)アルキル、フェニル、(
C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−6)アルキル、メルカプト(C1− 6 )アルキル、ハロ(C1−6)アルキル、ヒドロキシ、置換されていてもよい
アミノ、ニトロ、カルボキシ、(C1−6)アルキルカルボニルオキシ、(C1 −6 )アルコキシカルボニル、ホルミル、および(C1−6)アルキルカルボニ
ル基から選択される5個まで、好ましくは3個までの基で置換されていてもよい
。 用語「アシル」はホルミルおよび(C1−6)アルキルカルボニル基を包含す
る。
【0013】
本発明のいくつかの化合物は、水性溶媒および有機溶媒のごとき溶媒から結晶
化または再結晶化されうる。そのような場合、溶媒和物が生成しうる。本発明は
、水和物を包含する化学量論的溶媒和物ならびに凍結乾燥のごときプロセスによ
り得ることのできる種々の量の水を含有する化合物を、その範囲内に包含する。
化または再結晶化されうる。そのような場合、溶媒和物が生成しうる。本発明は
、水和物を包含する化学量論的溶媒和物ならびに凍結乾燥のごときプロセスによ
り得ることのできる種々の量の水を含有する化合物を、その範囲内に包含する。
【0014】
式(I)の化合物は医薬組成物における使用を意図されるので、好ましくは、
それらの個々の化合物が実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも60%の純
度、より適当には少なくとも75%の純度、好ましくは少なくとも85%の純度
、特別には少なくとも98%の純度(%は重量基準)で提供されることが容易に
理解されよう。純粋でない化合物の調合物を、医薬組成物に使用されるより純粋
な形態を調製するために使用してもよい。これらのあまり純粋でない化合物の調
合物は少なくとも1%、より適当には少なくとも5%、好ましくは10ないし9
5%の式(I)の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含有すべきである
。 本発明の特定の化合物は実施例に記載の化合物およびそれらの医薬上許容され
る誘導体を包含する。
それらの個々の化合物が実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも60%の純
度、より適当には少なくとも75%の純度、好ましくは少なくとも85%の純度
、特別には少なくとも98%の純度(%は重量基準)で提供されることが容易に
理解されよう。純粋でない化合物の調合物を、医薬組成物に使用されるより純粋
な形態を調製するために使用してもよい。これらのあまり純粋でない化合物の調
合物は少なくとも1%、より適当には少なくとも5%、好ましくは10ないし9
5%の式(I)の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含有すべきである
。 本発明の特定の化合物は実施例に記載の化合物およびそれらの医薬上許容され
る誘導体を包含する。
【0015】
上記の式(I)の化合物の医薬上許容される誘導体は遊離塩基形態またはそれ
らの酸付加塩または第4級アンモニウム塩を包含し、例えば、塩酸、臭化水素酸
、硫酸、硝酸またはリン酸のごとき無機酸との塩、あるいは酢酸、フマル酸、コ
ハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、p−トルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸、ナフタレンスルホン酸または酒石酸のごとき有機酸との塩を包含する
。式(I)の化合物をN−オキシドとして得てもよい。遊離カルボキシ基を有す
る式(I)の化合物を、インビボにおいて加水分解されうるエステルとして得て
もよい。本発明はかかるすべての誘導体を包含する。
らの酸付加塩または第4級アンモニウム塩を包含し、例えば、塩酸、臭化水素酸
、硫酸、硝酸またはリン酸のごとき無機酸との塩、あるいは酢酸、フマル酸、コ
ハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、p−トルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸、ナフタレンスルホン酸または酒石酸のごとき有機酸との塩を包含する
。式(I)の化合物をN−オキシドとして得てもよい。遊離カルボキシ基を有す
る式(I)の化合物を、インビボにおいて加水分解されうるエステルとして得て
もよい。本発明はかかるすべての誘導体を包含する。
【0016】
適当な医薬上許容されるインビボにて加水分解されうるエステル形成基の例は
、人体中で容易に分解して元の酸またはその塩を残すエステルを形成する基を包
含する。このタイプの適当な基は部分式(i)、(ii)、(iii)、(iv
)および(v):
、人体中で容易に分解して元の酸またはその塩を残すエステルを形成する基を包
含する。このタイプの適当な基は部分式(i)、(ii)、(iii)、(iv
)および(v):
【化5】
[式中、Raは水素、(C1−6)アルキル、(C3−7)シクロアルキル、メ
チル、またはフェニルであり、Rbは(C1−6)アルキル、(C1−6)アル
コキシ、フェニル、ベンジル、(C3−7)シクロアルキル、(C3−7)シク
ロアルキルオキシ、(C1−6)アルキル(C3−7)シクロアルキル、1−ア
ミノ(C1−6)アルキル、または1−(C1−6アルキル)アミノ(C1−6 )アルキルであるか;あるいはRaおよびRbは一緒になって1個または2個の
メトキシ基により置換されていてもよい1,2−フェニレン基を形成し;Rcは
メチルまたはエチル基で置換されていてもよい(C1−6)アルキレンであり、
RdおよびReは独立して(C1−6)アルキルであり;Rfは(C1−6)ア
ルキルであり;Rgは水素であるか、あるいはハロゲン、(C1−6)アルキル
または(C1−6)アルコキシから選択される3個までの基により置換されてい
てもよいフェニルであり;Qは酸素またはNHであり;Rhは水素または(C1 −6 )アルキルであり;Riは水素であるか、あるいはハロゲン、(C2−6)
アルケニル、(C1−6)アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリー
ルにより置換されていてもよい(C1−6)アルキルであるか;あるいはRhお
よびRiは一緒になって(C1−6)アルキレンを形成し;Rjは水素、(C1 −6 )アルキルまたは(C1−6)アルコキシカルボニルであり;Rkは(C1 −8 )アルキル、(C1−8)アルコキシ、(C1−6)アルコキシ(C1−6 )アルコキシまたはアリールである]で示される基を包含する。
チル、またはフェニルであり、Rbは(C1−6)アルキル、(C1−6)アル
コキシ、フェニル、ベンジル、(C3−7)シクロアルキル、(C3−7)シク
ロアルキルオキシ、(C1−6)アルキル(C3−7)シクロアルキル、1−ア
ミノ(C1−6)アルキル、または1−(C1−6アルキル)アミノ(C1−6 )アルキルであるか;あるいはRaおよびRbは一緒になって1個または2個の
メトキシ基により置換されていてもよい1,2−フェニレン基を形成し;Rcは
メチルまたはエチル基で置換されていてもよい(C1−6)アルキレンであり、
RdおよびReは独立して(C1−6)アルキルであり;Rfは(C1−6)ア
ルキルであり;Rgは水素であるか、あるいはハロゲン、(C1−6)アルキル
または(C1−6)アルコキシから選択される3個までの基により置換されてい
てもよいフェニルであり;Qは酸素またはNHであり;Rhは水素または(C1 −6 )アルキルであり;Riは水素であるか、あるいはハロゲン、(C2−6)
アルケニル、(C1−6)アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリー
ルにより置換されていてもよい(C1−6)アルキルであるか;あるいはRhお
よびRiは一緒になって(C1−6)アルキレンを形成し;Rjは水素、(C1 −6 )アルキルまたは(C1−6)アルコキシカルボニルであり;Rkは(C1 −8 )アルキル、(C1−8)アルコキシ、(C1−6)アルコキシ(C1−6 )アルコキシまたはアリールである]で示される基を包含する。
【0017】
インビボにて加水分解されうる適当なエステル基の例は、例えば、アセトキシ
メチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキ
シエチル、1−(シクロヘキシルカルボニルオキシ)プロプ−1−イルおよび(
1−アミノエチル)カルボニルオキシメチルのごときアシルオキシ(C1−6)
アルキル基;エトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシ
エチルおよびプロポキシカルボニルオキシエチルのごとき(C1−6)アルコキ
シカルボニルオキシ(C1−6)アルキル基;ジメチルアミノメチル、ジメチル
アミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチルのごときジ(
C1−6)アルキルアミノ(C1−6)アルキル、特に、ジ(C1−4)アルキ
ルアミノ(C1−4)アルキル基;2−(イソブトキシカルボニル)ペント−2
−エニルおよび2−(エトキシカルボニル)ブト−2−エニルのごとき2−((
C1−6)アルコキシカルボニル)−2−(C2−6)アルケニル基;フタリジ
ルおよびジメトキシフタリジルのごときラクトン基を包含する。 インビボにて加水分解されうるさらなる適当なエステル形成基は、式:
メチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキ
シエチル、1−(シクロヘキシルカルボニルオキシ)プロプ−1−イルおよび(
1−アミノエチル)カルボニルオキシメチルのごときアシルオキシ(C1−6)
アルキル基;エトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシ
エチルおよびプロポキシカルボニルオキシエチルのごとき(C1−6)アルコキ
シカルボニルオキシ(C1−6)アルキル基;ジメチルアミノメチル、ジメチル
アミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチルのごときジ(
C1−6)アルキルアミノ(C1−6)アルキル、特に、ジ(C1−4)アルキ
ルアミノ(C1−4)アルキル基;2−(イソブトキシカルボニル)ペント−2
−エニルおよび2−(エトキシカルボニル)ブト−2−エニルのごとき2−((
C1−6)アルコキシカルボニル)−2−(C2−6)アルケニル基;フタリジ
ルおよびジメトキシフタリジルのごときラクトン基を包含する。 インビボにて加水分解されうるさらなる適当なエステル形成基は、式:
【化6】
[式中、Rkは水素、C1−6アルキルまたはフェニルを意味する]で示される
基である。 好ましくは、Rは水素である。 式(I)の化合物は対応N−オキシドとして調製されてもよい。
基である。 好ましくは、Rは水素である。 式(I)の化合物は対応N−オキシドとして調製されてもよい。
【0018】
式(I)のある種の化合物は光学異性体、例えば、すべての割合でのジアステ
レオマーおよび異性体混合物、例えばラセミ体混合物の形態で存在してもよい。
本発明は、かかるすべての形態、特に、純粋な異性体を包含する。例えば、本発
明は、A−B基CH(OH)−CH2がいずれの異性体配置として存在していて
もよく、R−異性体が好ましい。慣用的方法により異なる異性体を互いに分離ま
たは分割してもよく、慣用的な合成方法または立体特異的もしくは不斉合成によ
り、いずれかの異性体を得てもよい。
レオマーおよび異性体混合物、例えばラセミ体混合物の形態で存在してもよい。
本発明は、かかるすべての形態、特に、純粋な異性体を包含する。例えば、本発
明は、A−B基CH(OH)−CH2がいずれの異性体配置として存在していて
もよく、R−異性体が好ましい。慣用的方法により異なる異性体を互いに分離ま
たは分割してもよく、慣用的な合成方法または立体特異的もしくは不斉合成によ
り、いずれかの異性体を得てもよい。
【0019】
本発明のさらなる態様において、式(I)の化合物、およびその医薬上許容さ
れる誘導体の製造方法が提供され、該方法は: 式(IV)で示される化合物を式(V)で示される化合物と反応させ、
れる誘導体の製造方法が提供され、該方法は: 式(IV)で示される化合物を式(V)で示される化合物と反応させ、
【化7】
[式中、Z1’、Z2’、Z3’、Z4’、Z5’、R11’、R1’、R2’
、R3’およびR4’は式(I)にて定義したZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、
R11、R1、R2、R3およびR4であるか、あるいはそれらに変換可能な基
であり; (i)XはCR6R7SO2W (ii)XはA’−COW (iii)XはCR6=CH2 (iv)Xはオキシラン であり、 ここにWは脱離基、例えば、ハロゲンであり、A’は式(I)にて定義したAで
あるか、あるいはそれに変換可能な基であり、オキシランは:
R11、R1、R2、R3およびR4であるか、あるいはそれらに変換可能な基
であり; (i)XはCR6R7SO2W (ii)XはA’−COW (iii)XはCR6=CH2 (iv)Xはオキシラン であり、 ここにWは脱離基、例えば、ハロゲンであり、A’は式(I)にて定義したAで
あるか、あるいはそれに変換可能な基であり、オキシランは:
【化8】
(式中、R6およびR7は式(I)にて定義したのと同じ)である]
その後、所望によりあるいは必要応じてZ1’、Z2’、Z3’、Z4’、Z5 ’
、A’、R11’、R1’、R2’、R3’およびR4’をZ1、Z2、Z3
、Z4、Z5、A、R11、R1、R2、R3およびR4に変換し、A−Bを他
のA−Bに変換し、R11、R1、R2、R3および/またはR4を相互変換し
、次いで/あるいは医薬上許容される誘導体を得ることを特徴とする。 プロセスバリアント(i)は、先ず、A−BがCR6R7−SO2である式(
I)の化合物を生じさせる。 プロセスバリアント(ii)は、先ず、A−BがA−COである式(I)の化
合物を生じさせる。 プロセスバリアント(iii)は、先ず、A−BがCHR6−CH2である式
(I)の化合物を生じさせる。 プロセスバリアント(iv)は、先ず、A−BがCR6(OH)CH2である
式(I)の化合物を生じさせる。
のA−Bに変換し、R11、R1、R2、R3および/またはR4を相互変換し
、次いで/あるいは医薬上許容される誘導体を得ることを特徴とする。 プロセスバリアント(i)は、先ず、A−BがCR6R7−SO2である式(
I)の化合物を生じさせる。 プロセスバリアント(ii)は、先ず、A−BがA−COである式(I)の化
合物を生じさせる。 プロセスバリアント(iii)は、先ず、A−BがCHR6−CH2である式
(I)の化合物を生じさせる。 プロセスバリアント(iv)は、先ず、A−BがCR6(OH)CH2である
式(I)の化合物を生じさせる。
【0020】
プロセスバリアント(i)において、反応は当業者によく知られた標準的なス
ルホンアミド生成反応である。この反応は、例えば、ハロゲン化スルホニルとア
ミンとの反応であってもよい。 プロセスバリアント(ii)において、反応は標準的なアミド生成反応であり
、例えば、下記の反応を包含する: 1.カルボン酸の活性化(例えば、酸塩化物、混合無水物、活性エステル、O−
アシル−イソウレアまたは他の種にする)、次いで、アミンでの処理(Ogliarus
o, M.A.; Wolfe, J.F. in The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patani,
S.) Suppl. B: The Chemistry of Acid Derivatives, Pt. 1 (John Wiley and S
ons, 1979), pp 442-8; Beckwith, A.L.J. in The Chemistry of Functional Gr
oups (Ed. Patani, S.) Suppl. B: The Chemistry of Amides (Ed. Zabricky, J
.)(John Wiley and Sons, 1970), p 73 ff.)。好ましくは、塩酸1−(ジメチ
ルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDC)または1−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール(HOBT)のごとき活性化剤の存在下において酸および
アミドを反応させる。あるいは 2.下記の特別な方法: a.Curtis反応の変法による、酸のアミン成分へのin situ変換(Shioiri, T.,
Murata, M., Hamada, Y., Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 2698) b.中性条件下での酸成分の酸塩化物へのin situ変換(Villeneuve, G.B.; Cha
n, T.H., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6489)。 プロセスバリアント(iii)は当業者によく知られた標準的な付加反応であ
る。好ましくは、極性有機溶媒中、例えば、アセトニトリル中、有機塩基、例え
ば、トリエチルアミンの存在下でプロセスを行う。 プロセスバリアント(iv)において、アセトニトリル中、触媒として1当量
の過塩素酸リチウムの存在下、室温においてカップリングを行ってもよい(J.E.
Chateauneuf et al, J. Org. Chem., 56, 5939-5942の一般的方法)。いくつか
の場合には、40−70℃のごとき上昇した温度が有益かもしれない。別法とし
て、1当量のブチルリチウムのごとき塩基でピペラジンを処理し、得られた塩を
、テトラヒドロフランのごとき不活性溶媒中で、80℃のごとき上昇した温度に
おいてオキシランと反応させる。キラルなエポキシドの使用は単一のジアステレ
オマーを生じさせるであろう。別法として、調製用HPLCにより、あるいは生
じた塩をキラルな酸から結晶化させることによる慣用的な分割法によりジアステ
レオマー混合物を分離してもよい。
ルホンアミド生成反応である。この反応は、例えば、ハロゲン化スルホニルとア
ミンとの反応であってもよい。 プロセスバリアント(ii)において、反応は標準的なアミド生成反応であり
、例えば、下記の反応を包含する: 1.カルボン酸の活性化(例えば、酸塩化物、混合無水物、活性エステル、O−
アシル−イソウレアまたは他の種にする)、次いで、アミンでの処理(Ogliarus
o, M.A.; Wolfe, J.F. in The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patani,
S.) Suppl. B: The Chemistry of Acid Derivatives, Pt. 1 (John Wiley and S
ons, 1979), pp 442-8; Beckwith, A.L.J. in The Chemistry of Functional Gr
oups (Ed. Patani, S.) Suppl. B: The Chemistry of Amides (Ed. Zabricky, J
.)(John Wiley and Sons, 1970), p 73 ff.)。好ましくは、塩酸1−(ジメチ
ルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDC)または1−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール(HOBT)のごとき活性化剤の存在下において酸および
アミドを反応させる。あるいは 2.下記の特別な方法: a.Curtis反応の変法による、酸のアミン成分へのin situ変換(Shioiri, T.,
Murata, M., Hamada, Y., Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 2698) b.中性条件下での酸成分の酸塩化物へのin situ変換(Villeneuve, G.B.; Cha
n, T.H., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6489)。 プロセスバリアント(iii)は当業者によく知られた標準的な付加反応であ
る。好ましくは、極性有機溶媒中、例えば、アセトニトリル中、有機塩基、例え
ば、トリエチルアミンの存在下でプロセスを行う。 プロセスバリアント(iv)において、アセトニトリル中、触媒として1当量
の過塩素酸リチウムの存在下、室温においてカップリングを行ってもよい(J.E.
Chateauneuf et al, J. Org. Chem., 56, 5939-5942の一般的方法)。いくつか
の場合には、40−70℃のごとき上昇した温度が有益かもしれない。別法とし
て、1当量のブチルリチウムのごとき塩基でピペラジンを処理し、得られた塩を
、テトラヒドロフランのごとき不活性溶媒中で、80℃のごとき上昇した温度に
おいてオキシランと反応させる。キラルなエポキシドの使用は単一のジアステレ
オマーを生じさせるであろう。別法として、調製用HPLCにより、あるいは生
じた塩をキラルな酸から結晶化させることによる慣用的な分割法によりジアステ
レオマー混合物を分離してもよい。
【0021】
当業者によく知られた酸化剤、例えば、二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリ
ジニウムまたは二クロム酸ピリジニウムによりA上のヒドロキシ基を酸化してカ
ルボニル基にしてもよい。 無水酢酸のごとき酸無水物を用いてヒドロキシアルキルA−B基CR6(OH
)CH2を脱水して基CR6=CHにしてもよい。 還元によるCR6=CHのCHR6CH2への変換方法は当業者によく知られ
ており、例えば、触媒としての炭素上パラジウムでの水素添加を用いる。CR6 =CHを変換してA−B基CR6(OH)CH2を得る方法は当業者によく知ら
れており、例えば、エポキシ化、次いで、水素化金属による還元、水和、ヒドロ
ボレーションまたはオキシ水銀化による。 水素化アルミニウムリチウムのごとき還元剤を用いてアミドのカルボニル基を
還元して対応アミンにしてもよい。 例えば、ヒドラゾン酸を用いるミツノブ反応条件下での活性化および置換によ
り、あるいはジフェニルホスホリルアジドおよび塩基での処理によりA中のヒド
ロキシ基をアジドに変化させてもよく、次いで、水素添加によりアジド基をアミ
ノに還元してもよい。
ジニウムまたは二クロム酸ピリジニウムによりA上のヒドロキシ基を酸化してカ
ルボニル基にしてもよい。 無水酢酸のごとき酸無水物を用いてヒドロキシアルキルA−B基CR6(OH
)CH2を脱水して基CR6=CHにしてもよい。 還元によるCR6=CHのCHR6CH2への変換方法は当業者によく知られ
ており、例えば、触媒としての炭素上パラジウムでの水素添加を用いる。CR6 =CHを変換してA−B基CR6(OH)CH2を得る方法は当業者によく知ら
れており、例えば、エポキシ化、次いで、水素化金属による還元、水和、ヒドロ
ボレーションまたはオキシ水銀化による。 水素化アルミニウムリチウムのごとき還元剤を用いてアミドのカルボニル基を
還元して対応アミンにしてもよい。 例えば、ヒドラゾン酸を用いるミツノブ反応条件下での活性化および置換によ
り、あるいはジフェニルホスホリルアジドおよび塩基での処理によりA中のヒド
ロキシ基をアジドに変化させてもよく、次いで、水素添加によりアジド基をアミ
ノに還元してもよい。
【0022】
当業者によく知られた慣用的方法、例えば、無機塩基の存在下におけるハロゲ
ン化アルキルを用いるアルキル化によりR11水素基を他のR11基に変換して
もよい。 好ましくは、R11’、R1’、R2’、R3’およびR4’はR11、R1 、R2、R3およびR4である。好ましくは、R1’はメトキシである。好まし
くは、R2’は水素である。好ましくは、R3’は水素、ビニル、(C1−6)
アルコキシカルボニル、CONH2、CH2OH、CH2CO2H、CH2CO
NH2、CH(OH)CH2OH、CH(OH)CH2CN、CH2CN、2−
オキソ−オキサゾリジン−5−イルおよび2−オキソ−オキサゾリジン−5−イ
ル(C1−4アルキル)のごときR3であり、より好ましくは水素、ビニルまた
は(C1−6)アルコキシカルボニルである。好ましくは、R4’はヘプチルま
たはtert−ブトキシカルボニルのごときN−保護基である。
ン化アルキルを用いるアルキル化によりR11水素基を他のR11基に変換して
もよい。 好ましくは、R11’、R1’、R2’、R3’およびR4’はR11、R1 、R2、R3およびR4である。好ましくは、R1’はメトキシである。好まし
くは、R2’は水素である。好ましくは、R3’は水素、ビニル、(C1−6)
アルコキシカルボニル、CONH2、CH2OH、CH2CO2H、CH2CO
NH2、CH(OH)CH2OH、CH(OH)CH2CN、CH2CN、2−
オキソ−オキサゾリジン−5−イルおよび2−オキソ−オキサゾリジン−5−イ
ル(C1−4アルキル)のごときR3であり、より好ましくは水素、ビニルまた
は(C1−6)アルコキシカルボニルである。好ましくは、R4’はヘプチルま
たはtert−ブトキシカルボニルのごときN−保護基である。
【0023】
R1’、R2’、R3’およびR4’の変換ならびにR1、R2、R3および
R4の相互変換は慣用的なものである。保護されていてもよいヒドロキシ基を含
む化合物において、分子の残りの部分を破壊せずに除去できる適当で慣用的なヒ
ドロキシ保護基はアシルおよびアルキルシリル基を包含する。 例えば、リチウムおよびジフェニルホスフィンでの処理(Ireland et al, J.
Amer. Chem. Soc. 1973, 7829に記載された一般的方法)あるいはHBrでの処
理により、R1’メトキシはR1’ヒドロキシに変換可能である。ハライドのご
とき脱離基および保護アミノ、ピペリジル、アミジノもしくはグアニジノ基また
はそれらに変換可能な基を有する適当なアルキル誘導体を用いるヒドロキシ基の
アルキル化により、変換/脱保護後に、N−置換されていてもよいアミノ、ピペ
リジル、グアニジノまたはアミジノにより置換されたR1アルコキシが得られる
。
R4の相互変換は慣用的なものである。保護されていてもよいヒドロキシ基を含
む化合物において、分子の残りの部分を破壊せずに除去できる適当で慣用的なヒ
ドロキシ保護基はアシルおよびアルキルシリル基を包含する。 例えば、リチウムおよびジフェニルホスフィンでの処理(Ireland et al, J.
Amer. Chem. Soc. 1973, 7829に記載された一般的方法)あるいはHBrでの処
理により、R1’メトキシはR1’ヒドロキシに変換可能である。ハライドのご
とき脱離基および保護アミノ、ピペリジル、アミジノもしくはグアニジノ基また
はそれらに変換可能な基を有する適当なアルキル誘導体を用いるヒドロキシ基の
アルキル化により、変換/脱保護後に、N−置換されていてもよいアミノ、ピペ
リジル、グアニジノまたはアミジノにより置換されたR1アルコキシが得られる
。
【0024】
9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナンのごとき適当な試薬を用いるヒドロボ
レーション、エポキシ化および還元またはオキシ水銀化により、R3 アルケニ
ルはヒドロキシアルキルに変換可能である。 四酸化オスミニウムまたは当業者によく知られた他の試薬を用いて(Advanced
Organic Chemistry, Ed. March, J., John Wiley and Sons, 1985, p 732-737
およびその中で引用された文献参照)、あるいはエポキシ化、次いで、加水分解
により(Advanced Organic Chemistry, Ed. March, J., John Wiley and Sons,
1985, p 332, 333およびその中で引用された文献参照)、R3’ アルケニルか
らR3 1,2−ジヒドロキシアルキルを調製することができる。 標準的なホモログ化、例えば、ヒドロキシエチルへの変換、次いで、アルデヒ
ドへの酸化、その後、Wittig反応に供することにより、R3 ビニルを鎖伸長さ
せることができる。 シアニドアニオンを用いるエポキシド含有R3’基の開環により、CH(OH
)−CH2CN基が得られる。 アジドイオンを用いるエポキシド含有R3’基の開環によりアジド誘導体が得
られ、これをアミンに還元することができる。アミンをカルバメートに変換した
後、塩基を用いて閉環して2−オキソ−オキサゾリジニル含有R3基を得る。 グリシンアニオン同等物を用いる慣用的な反応、次いで、得られるアミノアル
コールの環化により、対応アルデヒドから置換2−オキソ−オキサゾリジニル含
有R3基を調製してもよい(M. Grauert et al, Ann. Chem., 1985, 1817; Roze
nberg et al, Angew. Chem. Int. Engl., 1994, 33(1), 91)。得られる2−オ
キソ−オキサゾリジニル基はカルボキシ基を含み、それを標準的方法によりR1 0 基に変換することができる。 水/メタノール中のクロム酸および硫酸を用いる対応アルコールCH2OHの
Jones酸化によりR3中のカルボキシ基を調製してもよい(E.R.H. Jones et al,
J. Chem. Soc., 1946, 39)。三塩化ルテニウム(G.F. Tutwiler et al, J. Me
d. Chem., 1987, 30(6), 1094)、三酸化クロム−ピリジン(G. Just et al, Sy
nth. Commun., 1979, 9(7), 613)、過マンガン酸カリウム(D.E. Reedich et a
l, J. Org. Chem., 1985, 50(19), 3535)、およびクロロクロム酸ピリジニウム
(D. Askin et al, Tetrahedron Lett., 1988, 29(3), 277)により触媒される
過ヨウ素酸ナトリウムのごとき他の酸化剤をこの変換に用いてもよい。 R3中のカルボキシの合成のための他の経路は当業者によく知られている。 塩化パラ−トルエンスルホニルとの反応(M.R. Bell, J. Med. Chem., 1970,
13, 389)、またはトリフェニルホスフィン、ヨウ素およびイミダゾールを用い
るヨウ素との反応(G. Lange, Synth. Commun., 1990, 20, 1473)により、アル
コールを対応トシレートのごとき適当な脱離基に変換することにより、シアノ基
含有R3基を調製してもよい。第2段階はシアニドアニオンを用いる脱離基の置
換である(L.A. Paquette et al, J. Org. Chem., 1979, 44(25), 4603; P.A. G
rieco et al, J. Org. Chem., 1988,53(16), 3658)。カルボキシまたはシアノ
基の慣用的な変換によりR3中の他の官能基を得てもよい。
レーション、エポキシ化および還元またはオキシ水銀化により、R3 アルケニ
ルはヒドロキシアルキルに変換可能である。 四酸化オスミニウムまたは当業者によく知られた他の試薬を用いて(Advanced
Organic Chemistry, Ed. March, J., John Wiley and Sons, 1985, p 732-737
およびその中で引用された文献参照)、あるいはエポキシ化、次いで、加水分解
により(Advanced Organic Chemistry, Ed. March, J., John Wiley and Sons,
1985, p 332, 333およびその中で引用された文献参照)、R3’ アルケニルか
らR3 1,2−ジヒドロキシアルキルを調製することができる。 標準的なホモログ化、例えば、ヒドロキシエチルへの変換、次いで、アルデヒ
ドへの酸化、その後、Wittig反応に供することにより、R3 ビニルを鎖伸長さ
せることができる。 シアニドアニオンを用いるエポキシド含有R3’基の開環により、CH(OH
)−CH2CN基が得られる。 アジドイオンを用いるエポキシド含有R3’基の開環によりアジド誘導体が得
られ、これをアミンに還元することができる。アミンをカルバメートに変換した
後、塩基を用いて閉環して2−オキソ−オキサゾリジニル含有R3基を得る。 グリシンアニオン同等物を用いる慣用的な反応、次いで、得られるアミノアル
コールの環化により、対応アルデヒドから置換2−オキソ−オキサゾリジニル含
有R3基を調製してもよい(M. Grauert et al, Ann. Chem., 1985, 1817; Roze
nberg et al, Angew. Chem. Int. Engl., 1994, 33(1), 91)。得られる2−オ
キソ−オキサゾリジニル基はカルボキシ基を含み、それを標準的方法によりR1 0 基に変換することができる。 水/メタノール中のクロム酸および硫酸を用いる対応アルコールCH2OHの
Jones酸化によりR3中のカルボキシ基を調製してもよい(E.R.H. Jones et al,
J. Chem. Soc., 1946, 39)。三塩化ルテニウム(G.F. Tutwiler et al, J. Me
d. Chem., 1987, 30(6), 1094)、三酸化クロム−ピリジン(G. Just et al, Sy
nth. Commun., 1979, 9(7), 613)、過マンガン酸カリウム(D.E. Reedich et a
l, J. Org. Chem., 1985, 50(19), 3535)、およびクロロクロム酸ピリジニウム
(D. Askin et al, Tetrahedron Lett., 1988, 29(3), 277)により触媒される
過ヨウ素酸ナトリウムのごとき他の酸化剤をこの変換に用いてもよい。 R3中のカルボキシの合成のための他の経路は当業者によく知られている。 塩化パラ−トルエンスルホニルとの反応(M.R. Bell, J. Med. Chem., 1970,
13, 389)、またはトリフェニルホスフィン、ヨウ素およびイミダゾールを用い
るヨウ素との反応(G. Lange, Synth. Commun., 1990, 20, 1473)により、アル
コールを対応トシレートのごとき適当な脱離基に変換することにより、シアノ基
含有R3基を調製してもよい。第2段階はシアニドアニオンを用いる脱離基の置
換である(L.A. Paquette et al, J. Org. Chem., 1979, 44(25), 4603; P.A. G
rieco et al, J. Org. Chem., 1988,53(16), 3658)。カルボキシまたはシアノ
基の慣用的な変換によりR3中の他の官能基を得てもよい。
【0025】
慣用的には、アジ化ナトリウムとシアノ基との反応により(例えば、Thomas e
t al, Biooorg. Med. Chem. Lett., 6(6), 631; K. Kubo et al, J. Med. Chem.
, 1993, 36, 2182)あるいはアジドトリ−n−ブチルスタンナンとシアノ基との
反応、次いで、酸加水分解により(P.L. Ornstein, J. Org. Chem., 1994, 59,
7682およびJ. Med. Chem, 1996, 39(11), 2119)テトラゾールが調製される。 3−ヒドロキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン−4−イル基(例えば、
R.M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3(4), 757およびW.A. Kinney, J
. Med. Chem., 1992, 35(25), 4720)を以下の手順により調製することができる
:(1)R3が(CH2)nCHO(n=0、1、2)である化合物をトリエチ
ルアミン、四臭化炭素−トリフェニルホスフィンで処理して、先ず(CH2)n CH=CHBrを得て;(2)この中間体をデヒドロブロミネーションして対応
ブロモエチン誘導体(CH2)nC≡CBrを得て(この2段階手順に関しては
、D. Grandjean et al, Tetrahedron Lett., 1994, 35(21), 3529参照);(3
)ブロモエチンと4−(1−メチルエトキシ)−3−(トリ−n−ブチルスタン
ニル)シクロブト−3−エン−1,2−ジオンとのパラジウム触媒によるカップ
リング(Liebeskind et al, J. Org. Chem., 1990, 55, 5359);(4)水素お
よび炭素上パラジウム触媒の標準条件下でのエチン部分の−CH2CH2−への
還元(Howard et al, Tetrahedron, 1980, 36, 171);そして最後に(4)メチ
ルエトキシエステルを酸加水分解して対応3−ヒドロキシ−3−シクロブテン−
1,2−ジオン基にすること(R.M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3
(4), 757)。 1,1’−カルボニルジイミダゾールのごとき標準的なペプチドカップリング
剤を用いる脱水により、テトラゾール−5−イルアミノカルボニル基を、対応カ
ルボン酸および2−アミノテトラゾールから調製してもよい(P.L. Ornstein et
al, J. Med. Chem., 1996, 39(11), 2232)。 1,1’−カルボニルジイミダゾールのごとき標準的なペプチドカップリング
剤を用いる脱水により、対応カルボン酸およびアルキル−またはアルケニル−ス
ルホンアミドから、アルキル−およびアルケニル−スルホニルカルボキシアミド
を同様に調製する(P.L. Ornstein et al, J. Med. Chem., 1996, 39(11), 2232
)。 標準的なアミドカップリング反応、例えば、N.R. Patel et al, Tetrahedron,
1987, 43(22), 5375により、ヒドロキサム酸のグループを対応酸から調製する
。 2,4−チアゾリジンジオンとの縮合、次いで、水素添加によるオレフィン二
重結合の除去により、2,4−チアゾリジンジオン基を調製してもよい。 ニトリルからの5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾールの調製はY. Kohar
a et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5(17), 1903により記載されている
。 酸性条件下でのアルコールとの反応、次いで、ヒドラジンとの反応、そしてR 10 −置換活性化カルボン酸との反応により、対応ニトリルから1,2,4−ト
リアゾール−5−イル基を調製してもよい(J.B. Polya in "Comprehensive Het
erocyclic Chemistry" Edition 1, p762, Ed A.R. Katritzky and C.W. Rees, P
regamon Press, Oxford, 1984およびJ.J. Ares et al, J. Heterocyclic Chem.,
1991, 28(5), 1197参照)。 慣用的方法によりR3アルキルまたはアルケニル上の他の置換基を相互変換し
てもよく、例えば、エステル化、アシル化またはエーテル化によりヒドロキシを
誘導体化してもよい。脱離基への変換、次いで、所望基による置換または適宜の
酸化、あるいは活性化酸、イソシアネートまたはアルコキシイソシアネートとの
反応により、ヒドロキシ基をハロゲン、チオール、アルキルチオ、アジド、アル
キルカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、オキソ、アルキルスルホニル、ア
ルケニルスルホニルまたはアミノスルホニルに変換してもよい。第1級および第
2級ヒドロキシ基を酸化してそれぞれアルデヒドまたはケトンとし、有機金属試
薬のごとき適当な作用剤を用いてアルキル化して第2級または第3級アルコール
を適宜得てもよい。
t al, Biooorg. Med. Chem. Lett., 6(6), 631; K. Kubo et al, J. Med. Chem.
, 1993, 36, 2182)あるいはアジドトリ−n−ブチルスタンナンとシアノ基との
反応、次いで、酸加水分解により(P.L. Ornstein, J. Org. Chem., 1994, 59,
7682およびJ. Med. Chem, 1996, 39(11), 2119)テトラゾールが調製される。 3−ヒドロキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン−4−イル基(例えば、
R.M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3(4), 757およびW.A. Kinney, J
. Med. Chem., 1992, 35(25), 4720)を以下の手順により調製することができる
:(1)R3が(CH2)nCHO(n=0、1、2)である化合物をトリエチ
ルアミン、四臭化炭素−トリフェニルホスフィンで処理して、先ず(CH2)n CH=CHBrを得て;(2)この中間体をデヒドロブロミネーションして対応
ブロモエチン誘導体(CH2)nC≡CBrを得て(この2段階手順に関しては
、D. Grandjean et al, Tetrahedron Lett., 1994, 35(21), 3529参照);(3
)ブロモエチンと4−(1−メチルエトキシ)−3−(トリ−n−ブチルスタン
ニル)シクロブト−3−エン−1,2−ジオンとのパラジウム触媒によるカップ
リング(Liebeskind et al, J. Org. Chem., 1990, 55, 5359);(4)水素お
よび炭素上パラジウム触媒の標準条件下でのエチン部分の−CH2CH2−への
還元(Howard et al, Tetrahedron, 1980, 36, 171);そして最後に(4)メチ
ルエトキシエステルを酸加水分解して対応3−ヒドロキシ−3−シクロブテン−
1,2−ジオン基にすること(R.M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3
(4), 757)。 1,1’−カルボニルジイミダゾールのごとき標準的なペプチドカップリング
剤を用いる脱水により、テトラゾール−5−イルアミノカルボニル基を、対応カ
ルボン酸および2−アミノテトラゾールから調製してもよい(P.L. Ornstein et
al, J. Med. Chem., 1996, 39(11), 2232)。 1,1’−カルボニルジイミダゾールのごとき標準的なペプチドカップリング
剤を用いる脱水により、対応カルボン酸およびアルキル−またはアルケニル−ス
ルホンアミドから、アルキル−およびアルケニル−スルホニルカルボキシアミド
を同様に調製する(P.L. Ornstein et al, J. Med. Chem., 1996, 39(11), 2232
)。 標準的なアミドカップリング反応、例えば、N.R. Patel et al, Tetrahedron,
1987, 43(22), 5375により、ヒドロキサム酸のグループを対応酸から調製する
。 2,4−チアゾリジンジオンとの縮合、次いで、水素添加によるオレフィン二
重結合の除去により、2,4−チアゾリジンジオン基を調製してもよい。 ニトリルからの5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾールの調製はY. Kohar
a et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5(17), 1903により記載されている
。 酸性条件下でのアルコールとの反応、次いで、ヒドラジンとの反応、そしてR 10 −置換活性化カルボン酸との反応により、対応ニトリルから1,2,4−ト
リアゾール−5−イル基を調製してもよい(J.B. Polya in "Comprehensive Het
erocyclic Chemistry" Edition 1, p762, Ed A.R. Katritzky and C.W. Rees, P
regamon Press, Oxford, 1984およびJ.J. Ares et al, J. Heterocyclic Chem.,
1991, 28(5), 1197参照)。 慣用的方法によりR3アルキルまたはアルケニル上の他の置換基を相互変換し
てもよく、例えば、エステル化、アシル化またはエーテル化によりヒドロキシを
誘導体化してもよい。脱離基への変換、次いで、所望基による置換または適宜の
酸化、あるいは活性化酸、イソシアネートまたはアルコキシイソシアネートとの
反応により、ヒドロキシ基をハロゲン、チオール、アルキルチオ、アジド、アル
キルカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、オキソ、アルキルスルホニル、ア
ルケニルスルホニルまたはアミノスルホニルに変換してもよい。第1級および第
2級ヒドロキシ基を酸化してそれぞれアルデヒドまたはケトンとし、有機金属試
薬のごとき適当な作用剤を用いてアルキル化して第2級または第3級アルコール
を適宜得てもよい。
【0026】
R3がアルケン−1−イルである式(I)の化合物を非プロトン性溶媒中にお
いて強塩基で処理することにより、R2およびR3が2価残基=CR5’R6’ である式(I)の化合物を調製することができる。適当な塩基はPh2PLi/
PhLi(Ireland et al, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 7829中に記載されてい
る)およびt−BuLiを包含し、適当な溶媒はTHFおよびエーテルを包含す
る。 慣用的方法によりピペリジンN−保護基を除去し、塩基存在下におけるハロゲ
ン化アルキルでのアルキル化、アシル化/還元あるいはアルデヒドを用いる還元
的アルキル化のごとき慣用的手段によりNHをNR4に変換する。 ある環境下においては相互変換が妨害されることが理解されよう。R1’、R 2’ 、R3’またはR4’の変換を行っている間、例えば、AまたはB中のAま
たはBヒドロキシ基ならびにピペリジンNHは、ヒドロキシに関しては例えばカ
ルボキシ−またはシリル−エステル基としての保護が必要であろうし、ピペリジ
ン窒素に関してはアシル誘導体としての保護が必要であろう。
いて強塩基で処理することにより、R2およびR3が2価残基=CR5’R6’ である式(I)の化合物を調製することができる。適当な塩基はPh2PLi/
PhLi(Ireland et al, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 7829中に記載されてい
る)およびt−BuLiを包含し、適当な溶媒はTHFおよびエーテルを包含す
る。 慣用的方法によりピペリジンN−保護基を除去し、塩基存在下におけるハロゲ
ン化アルキルでのアルキル化、アシル化/還元あるいはアルデヒドを用いる還元
的アルキル化のごとき慣用的手段によりNHをNR4に変換する。 ある環境下においては相互変換が妨害されることが理解されよう。R1’、R 2’ 、R3’またはR4’の変換を行っている間、例えば、AまたはB中のAま
たはBヒドロキシ基ならびにピペリジンNHは、ヒドロキシに関しては例えばカ
ルボキシ−またはシリル−エステル基としての保護が必要であろうし、ピペリジ
ン窒素に関してはアシル誘導体としての保護が必要であろう。
【0027】
XがCR6R7SO2Wである式(IV)の化合物を、Ahmed El Hadri et al
, J. Heterocuclic Chem., 1993, 30(3), 631の経路と類似の経路により調製し
てもよい。かくして、対応4−メチル化合物をN−ブロモサクシンイミドと反応
させ、次いで、亜硫酸ナトリウムで処理することにより、XがCH2SO2OH
である式(IV)の化合物を調製してもよい。慣用的方法により、脱離基Wを別
の脱離基W、例えば、ハロゲン基に変換してもよい。 慣用的方法により、例えば、Organic Reactions, 1982, 27, 345に記載された
ようなHeck合成により、式(IV)の4−アルケニル化合物を対応4−ハロゲノ
誘導体から調製してもよい。 式(IV)の化合物の4−ハロゲノ誘導体は市販されているか、あるいは当業
者に知られた方法により調製されうる。オキシ塩化リン(POCl3)または五
塩化リン(PCl5)との反応により、対応キノリン−4−オンから4−クロロ
キノリンを調製する。オキシ塩化リン(POCl3)または五塩化リン(PCl 5 )との反応により、対応キナゾリン−4−オンから4−クロロキナゾリンを調
製する。Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R.C. Elderfield中のT.A
. Williamsonにより記載された標準的経路によりキナゾリノンおよびキナゾリン
を調製してもよい。 4−ハロゲノ誘導体とテトラメチルすずとの反応により式(IV)の化合物の
4−メチル誘導体を調製してもよい(Sile, Angewandte International Edition
Engl., 1986, 25, 508)。 式(IV)の活性化カルボキシ誘導体X=A’COWをX=A’CO2H誘導
体から調製してもよく、ホモログ化のごとき慣用的方法によりCO2H誘導体か
ら調製してもよい。 都合よくは、先ず、塩化オキサリルを用いる酸塩化物への変換、次いで、トリ
メチルシリルジアゾメタンとの反応でジアゾケトン誘導体を得ることにより、式
(IV)の4−オキシラン化合物を4−カルボン酸から調製する。その後5M塩
酸と反応させてクロロメチルケトンを得る。水性メタノール中での水素化ホウ素
ナトリウムを用いる還元によりクロロヒドリンを得て、エタノール−テトラヒド
ロフラン中の塩基、例えば、水酸化カリウムでの処理によりこれを閉環してエポ
キシドを得る。 (+)または(−)−B−クロロジイソピノカンフェニルボラン[DIP−ク
ロリド]のごときキラル還元剤を水素化ホウ素ナトリウムに代えて用いる場合に
は、プロキラル(prochiral)なクロロメチルケトンはキラルなクロロヒドリン
に変換され、キラルなクロロヒドリンは一般的には85−95%のee値を有す
る(C. Bolm et al, Chem. Ber. 125, 1169-1190 (1992)参照)。キラルなエポ
キシドの再結晶化により、光学純度が上昇(典型的にはee95%)した物質が
母液中に得られる。 (R)−エポキシドをピペラジン誘導体と反応させた場合、ベンジル位置に(
R)−立体化学を有する単一のジアステレオマーとしてエタノールアミン化合物
が得られる。 式(IV)の化合物のの4−カルボキシ誘導体は市販されているか、あるいは
当業者によく知られたカルボキシヘテロ芳香族の調製のための慣用的方法により
調製されうる。例えば、Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R.C. Eld
erfieldにおいてT.A. Williamsonにより記載されたような標準的経路によりキナ
ゾリンを調製してもよい。Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volumes 2
& 3, Ed A.J. Boulton and A. McKillopに記載された経路と類似の経路によりピ
リダジンおよびナフチリジンを調製してもよい。慣用的手段、例えば、ハロゲン
化アシルまたは無水物への変換により、これらの4−カルボキシ誘導体を活性化
させてもよい。 別法として、ヨウ化トリメチルスルホニウムを用いるWittigアプローチにより
(G.A. Epling and K-Y Lin, J. Het. Chem., 1987, 24, 853-857)、あるいは
4−ビニル誘導体のエポキシ化により、エポキシドを4−カルボキシアルデヒド
から調製してもよい。 エトキシメチレンマロン酸ジエチルとの反応で4−ヒドロキシ−3−カルボン
酸エステルを得て、次いで、酸に加水分解し、その後、キノリン中で熱により脱
炭酸することにより、4−ヒドロキシ−1,5−ナフチリジンを3−アミノピリ
ジン誘導体から調製することができる(例えば、4−ヒドロキシ−[1,5]ナ
フチリジン−3−カルボン酸に関しては、Joe T. Adams et al., J. Amer. Chem
. Soc., 1946, 68, 1317に記載されている)。オキシ塩化リン中で加熱すること
により、4−ヒドロキシ−[1,5]ナフチリジンを4−クロロ誘導体に変換す
ることができる。同様に、6−メトキシ−1,5−ナフチリジン誘導体を3−ア
ミノ−6−メトキシピリジンから調製することができる。 当業者によく知られた他の方法により1,5−ナフチリジンを調製してもよい
(例えば、P.A. Lowe in "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Volume 2,
p581-627, Ed A.R. Katritzky and C.W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984
参照)。 当業者によく知られた他の方法により4−ヒドロキシ−シノリンを調製しても
よい(A.R. Osborn and K. Schofield, J. Chem. Soc. 2100 (1955)参照)。例
えば、亜硝酸ナトリウムおよび酸を用いて2−アミノアセトフェノンをジアゾ化
して4−ヒドロキシシノリンを得て、1,5−ナフチリジンに関して説明したよ
うにクロロおよびアミノ誘導体に変換してもよい。
, J. Heterocuclic Chem., 1993, 30(3), 631の経路と類似の経路により調製し
てもよい。かくして、対応4−メチル化合物をN−ブロモサクシンイミドと反応
させ、次いで、亜硫酸ナトリウムで処理することにより、XがCH2SO2OH
である式(IV)の化合物を調製してもよい。慣用的方法により、脱離基Wを別
の脱離基W、例えば、ハロゲン基に変換してもよい。 慣用的方法により、例えば、Organic Reactions, 1982, 27, 345に記載された
ようなHeck合成により、式(IV)の4−アルケニル化合物を対応4−ハロゲノ
誘導体から調製してもよい。 式(IV)の化合物の4−ハロゲノ誘導体は市販されているか、あるいは当業
者に知られた方法により調製されうる。オキシ塩化リン(POCl3)または五
塩化リン(PCl5)との反応により、対応キノリン−4−オンから4−クロロ
キノリンを調製する。オキシ塩化リン(POCl3)または五塩化リン(PCl 5 )との反応により、対応キナゾリン−4−オンから4−クロロキナゾリンを調
製する。Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R.C. Elderfield中のT.A
. Williamsonにより記載された標準的経路によりキナゾリノンおよびキナゾリン
を調製してもよい。 4−ハロゲノ誘導体とテトラメチルすずとの反応により式(IV)の化合物の
4−メチル誘導体を調製してもよい(Sile, Angewandte International Edition
Engl., 1986, 25, 508)。 式(IV)の活性化カルボキシ誘導体X=A’COWをX=A’CO2H誘導
体から調製してもよく、ホモログ化のごとき慣用的方法によりCO2H誘導体か
ら調製してもよい。 都合よくは、先ず、塩化オキサリルを用いる酸塩化物への変換、次いで、トリ
メチルシリルジアゾメタンとの反応でジアゾケトン誘導体を得ることにより、式
(IV)の4−オキシラン化合物を4−カルボン酸から調製する。その後5M塩
酸と反応させてクロロメチルケトンを得る。水性メタノール中での水素化ホウ素
ナトリウムを用いる還元によりクロロヒドリンを得て、エタノール−テトラヒド
ロフラン中の塩基、例えば、水酸化カリウムでの処理によりこれを閉環してエポ
キシドを得る。 (+)または(−)−B−クロロジイソピノカンフェニルボラン[DIP−ク
ロリド]のごときキラル還元剤を水素化ホウ素ナトリウムに代えて用いる場合に
は、プロキラル(prochiral)なクロロメチルケトンはキラルなクロロヒドリン
に変換され、キラルなクロロヒドリンは一般的には85−95%のee値を有す
る(C. Bolm et al, Chem. Ber. 125, 1169-1190 (1992)参照)。キラルなエポ
キシドの再結晶化により、光学純度が上昇(典型的にはee95%)した物質が
母液中に得られる。 (R)−エポキシドをピペラジン誘導体と反応させた場合、ベンジル位置に(
R)−立体化学を有する単一のジアステレオマーとしてエタノールアミン化合物
が得られる。 式(IV)の化合物のの4−カルボキシ誘導体は市販されているか、あるいは
当業者によく知られたカルボキシヘテロ芳香族の調製のための慣用的方法により
調製されうる。例えば、Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R.C. Eld
erfieldにおいてT.A. Williamsonにより記載されたような標準的経路によりキナ
ゾリンを調製してもよい。Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volumes 2
& 3, Ed A.J. Boulton and A. McKillopに記載された経路と類似の経路によりピ
リダジンおよびナフチリジンを調製してもよい。慣用的手段、例えば、ハロゲン
化アシルまたは無水物への変換により、これらの4−カルボキシ誘導体を活性化
させてもよい。 別法として、ヨウ化トリメチルスルホニウムを用いるWittigアプローチにより
(G.A. Epling and K-Y Lin, J. Het. Chem., 1987, 24, 853-857)、あるいは
4−ビニル誘導体のエポキシ化により、エポキシドを4−カルボキシアルデヒド
から調製してもよい。 エトキシメチレンマロン酸ジエチルとの反応で4−ヒドロキシ−3−カルボン
酸エステルを得て、次いで、酸に加水分解し、その後、キノリン中で熱により脱
炭酸することにより、4−ヒドロキシ−1,5−ナフチリジンを3−アミノピリ
ジン誘導体から調製することができる(例えば、4−ヒドロキシ−[1,5]ナ
フチリジン−3−カルボン酸に関しては、Joe T. Adams et al., J. Amer. Chem
. Soc., 1946, 68, 1317に記載されている)。オキシ塩化リン中で加熱すること
により、4−ヒドロキシ−[1,5]ナフチリジンを4−クロロ誘導体に変換す
ることができる。同様に、6−メトキシ−1,5−ナフチリジン誘導体を3−ア
ミノ−6−メトキシピリジンから調製することができる。 当業者によく知られた他の方法により1,5−ナフチリジンを調製してもよい
(例えば、P.A. Lowe in "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Volume 2,
p581-627, Ed A.R. Katritzky and C.W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984
参照)。 当業者によく知られた他の方法により4−ヒドロキシ−シノリンを調製しても
よい(A.R. Osborn and K. Schofield, J. Chem. Soc. 2100 (1955)参照)。例
えば、亜硝酸ナトリウムおよび酸を用いて2−アミノアセトフェノンをジアゾ化
して4−ヒドロキシシノリンを得て、1,5−ナフチリジンに関して説明したよ
うにクロロおよびアミノ誘導体に変換してもよい。
【0028】
式(V)の化合物に関し、対応4−置換ピペリジン酸またはアルコールから適
当なアミンを調製してもよい。第1の例において、置換基を有する酸を含有する
N−保護ピペリジンをCurtius転位に供し、次いで、アルコールとの反応により
中間体イソシアネートをカルバメートに変換することができる。アミン保護基除
去のための当業者によく知られた標準的方法によりアミンへの変換を行ってもよ
い。例えば、アジ化ジフェニルホスホリルでの処理および加熱により酸置換N−
保護ピペリジンをCurtius転位に供し、次いで、2−トリメチルシリルエタノー
ルの存在下において中間体イソシアネートを反応させてトリメチルシリルエチル
カルバメートを得ることができる(T.L. Capson & C.D. Poulter, Tetrahedron
Lett., 1984, 25, 3515)。この物質をフッ化テトラブチルアンモニウムでの処
理により開裂させて4−アミン置換N−保護ピペリジンを得る。 第2の例において、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホ
スフィンの存在下において置換基を有するアルコールを含有するN−保護ピペリ
ジンをサクシンイミドとのMitsunobu反応(例えば、Mitsunobu, Synthesis, (19
81), 1にレビューされたような)に供してフタルイミドエチルピペリジンを得る
。例えば、メチルヒドラジンでの処理によるフタロイル基の除去により、式(V
)のアミンが得られる。 反応後の変換に関して上で説明したのと同様にして、式(I)の化合物を得る
ための反応前に式(IV)および(V)で示される中間体に関してR1’、R2 ’ 、R3’およびR4’の変換を行ってもよい。 式(I)の化合物の調製に関するさらなる詳細は実施例に記載される。
当なアミンを調製してもよい。第1の例において、置換基を有する酸を含有する
N−保護ピペリジンをCurtius転位に供し、次いで、アルコールとの反応により
中間体イソシアネートをカルバメートに変換することができる。アミン保護基除
去のための当業者によく知られた標準的方法によりアミンへの変換を行ってもよ
い。例えば、アジ化ジフェニルホスホリルでの処理および加熱により酸置換N−
保護ピペリジンをCurtius転位に供し、次いで、2−トリメチルシリルエタノー
ルの存在下において中間体イソシアネートを反応させてトリメチルシリルエチル
カルバメートを得ることができる(T.L. Capson & C.D. Poulter, Tetrahedron
Lett., 1984, 25, 3515)。この物質をフッ化テトラブチルアンモニウムでの処
理により開裂させて4−アミン置換N−保護ピペリジンを得る。 第2の例において、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホ
スフィンの存在下において置換基を有するアルコールを含有するN−保護ピペリ
ジンをサクシンイミドとのMitsunobu反応(例えば、Mitsunobu, Synthesis, (19
81), 1にレビューされたような)に供してフタルイミドエチルピペリジンを得る
。例えば、メチルヒドラジンでの処理によるフタロイル基の除去により、式(V
)のアミンが得られる。 反応後の変換に関して上で説明したのと同様にして、式(I)の化合物を得る
ための反応前に式(IV)および(V)で示される中間体に関してR1’、R2 ’ 、R3’およびR4’の変換を行ってもよい。 式(I)の化合物の調製に関するさらなる詳細は実施例に記載される。
【0029】
式(I)の化合物を単独で、あるいは少なくとも2種、例えば5ないし100
0種の式(I)の化合物、より好ましくは10ないし100種の式(I)の化合
物を含む化合物ライブラリーとして得ることができる。当業者に知られた方法を
用い、コンビナトリアル「スプリット・アンド・ミックス」アプローチにより、
あるいは液相化学または固相化学のいずれかを用いるの複数並行合成により、式
(I)の化合物のライブラリーを調製することができる。 かくして、本発明のさらなる態様によれば、少なくとも2種の式(I)の化合
物またはその医薬上許容される誘導体を含む化合物ライブラリーが提供される。 式(IV)および(V)で示される新規中間体も本発明の一部である。 他の抗細菌剤と同様にして、本発明の抗細菌化合物を、ヒトまたは獣医学の医
薬に使用するために、慣用的な方法で投与されるように処方してもよい。 本発明の医薬組成物は、経口用途、局所用途または非経口用途に適合した形態
のものを包含し、ヒトを含む哺乳動物における細菌感染の治療に使用してもよい
。 いずれの経路による投与用にも組成物を処方することができる。組成物は錠剤
、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリームあるいは経口用または滅菌非経口
用溶液または懸濁液のごとき液体調合物として処方することができる。 本発明の局所用処方を、例えば、軟膏、クリームまたはローション、目の軟膏
および目もしくは耳の滴剤、含浸包帯およびエアロゾルとして提供してもよく、
保存料、薬剤浸透を促進する溶媒ならびに軟膏およびクリーム中の皮膚緩和剤の
ごとき適当な慣用的添加物を含んでいてもよい。 さらに処方は適合する担体、例えば、クリームまたは軟膏の基材ならびにロー
ション用にはエタノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよい。かか
る担体は処方の約1%ないし約98%を占めてもよい。より通常には、それらは
処方の約80%までを占めるであろう。 経口投与用の錠剤およびカプセルは単位剤形であってもよく、結合剤、例えば
、糖蜜、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカンスまたはポリビニ
ルピロリドン;充填剤、例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リ
ン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン;成形滑沢剤、例えば、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ;崩壊剤、例
えば、バレイショデンプン;あるいはラウリル硫酸ナトリウムのごとき許容され
る湿潤剤のごとき慣用的な賦形剤を含有していてもよい。通常の製薬慣習におい
てよく知られた方法に従って錠剤をコーティングしてもよい。経口液体調合物は
、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキ
シルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または適当な担体で復元される
乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体調合物は、懸濁化剤、例えば、ソ
ルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル
または水素添加された食用油脂;乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオ
レエートまたはアラビアゴム;非水性担体(食用油を包含しうる)、例えば、ア
ーモンド油、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのごと
き油性エステル;保存料、例えば、p−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロ
ピル、ならびに所望ならば慣用的な香料または着色料のごとき慣用的な添加物を
含有していてもよい。 坐薬は慣用的な坐薬基材、例えば、カカオ脂または他のグリセリドを含有する
であろう。 非経口投与には、化合物および滅菌担体(水が好ましい)を用いて液体単位剤
形を調製する。担体および使用濃度にもよるが、化合物を担体に懸濁または溶解
することができる。溶液を調製する場合、化合物を注射用水に溶解し、濾過滅菌
してから適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。 有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤のごとき作用剤を担体に溶解さ
せることができる。安定性を向上させるためには、組成物をバイアルに充填した
後凍結し、水分を減圧除去することができる。次いで、凍結乾燥粉末をバイアル
中に密封し、使用前に液体を復元するための注射用水をバイアルに添付してもよ
い。化合物を担体に溶解せずに懸濁し、濾過によっては滅菌を行わないこと以外
は実質的に同じ方法で非経口懸濁液を調製する。滅菌担体に懸濁する前に化合物
をエチレンオキサイドにさらすことにより滅菌することができる。有利には、界
面活性剤または湿潤剤を組成物中に含ませて、化合物の均一な分散を容易ならし
める。 投与方法にもよるが、組成物は0.1重量%ないし、好ましくは10重量%な
いし60重量%の活性物質を含有する。組成物は投与単位を含んでいてもよく、
好ましくは、各単位は50−500mgの有効成分を含む。投与経路および頻度
にもよるが、成人の治療に使用する用量は、好ましくは、1日に100ないし3
000mgの範囲、例えば、1日に1500mgであろう。かかる用量は1日に
1.5ないし50mg/kgに対応する。適当には、用量は1日に5ないし20
mg/kgである。 式(I)の化合物またはその医薬上許容される誘導体を上記用量範囲で投与し
た場合、毒物学的効果は示されない。 式(I)の化合物は本発明の組成物中の唯一の治療薬であってもよく、あるい
は他の抗細菌剤と組み合わされてもよい。他の抗細菌剤がβ−ラクタムである場
合には、β−ラクタマーゼ阻害剤を用いてもよい。 式(I)の化合物は、グラム陰性およびグラム陽性の両方の生物を包含する広
範な生物に対して有効である。
0種の式(I)の化合物、より好ましくは10ないし100種の式(I)の化合
物を含む化合物ライブラリーとして得ることができる。当業者に知られた方法を
用い、コンビナトリアル「スプリット・アンド・ミックス」アプローチにより、
あるいは液相化学または固相化学のいずれかを用いるの複数並行合成により、式
(I)の化合物のライブラリーを調製することができる。 かくして、本発明のさらなる態様によれば、少なくとも2種の式(I)の化合
物またはその医薬上許容される誘導体を含む化合物ライブラリーが提供される。 式(IV)および(V)で示される新規中間体も本発明の一部である。 他の抗細菌剤と同様にして、本発明の抗細菌化合物を、ヒトまたは獣医学の医
薬に使用するために、慣用的な方法で投与されるように処方してもよい。 本発明の医薬組成物は、経口用途、局所用途または非経口用途に適合した形態
のものを包含し、ヒトを含む哺乳動物における細菌感染の治療に使用してもよい
。 いずれの経路による投与用にも組成物を処方することができる。組成物は錠剤
、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリームあるいは経口用または滅菌非経口
用溶液または懸濁液のごとき液体調合物として処方することができる。 本発明の局所用処方を、例えば、軟膏、クリームまたはローション、目の軟膏
および目もしくは耳の滴剤、含浸包帯およびエアロゾルとして提供してもよく、
保存料、薬剤浸透を促進する溶媒ならびに軟膏およびクリーム中の皮膚緩和剤の
ごとき適当な慣用的添加物を含んでいてもよい。 さらに処方は適合する担体、例えば、クリームまたは軟膏の基材ならびにロー
ション用にはエタノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよい。かか
る担体は処方の約1%ないし約98%を占めてもよい。より通常には、それらは
処方の約80%までを占めるであろう。 経口投与用の錠剤およびカプセルは単位剤形であってもよく、結合剤、例えば
、糖蜜、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカンスまたはポリビニ
ルピロリドン;充填剤、例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リ
ン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン;成形滑沢剤、例えば、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ;崩壊剤、例
えば、バレイショデンプン;あるいはラウリル硫酸ナトリウムのごとき許容され
る湿潤剤のごとき慣用的な賦形剤を含有していてもよい。通常の製薬慣習におい
てよく知られた方法に従って錠剤をコーティングしてもよい。経口液体調合物は
、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキ
シルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または適当な担体で復元される
乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体調合物は、懸濁化剤、例えば、ソ
ルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル
または水素添加された食用油脂;乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオ
レエートまたはアラビアゴム;非水性担体(食用油を包含しうる)、例えば、ア
ーモンド油、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのごと
き油性エステル;保存料、例えば、p−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロ
ピル、ならびに所望ならば慣用的な香料または着色料のごとき慣用的な添加物を
含有していてもよい。 坐薬は慣用的な坐薬基材、例えば、カカオ脂または他のグリセリドを含有する
であろう。 非経口投与には、化合物および滅菌担体(水が好ましい)を用いて液体単位剤
形を調製する。担体および使用濃度にもよるが、化合物を担体に懸濁または溶解
することができる。溶液を調製する場合、化合物を注射用水に溶解し、濾過滅菌
してから適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。 有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤のごとき作用剤を担体に溶解さ
せることができる。安定性を向上させるためには、組成物をバイアルに充填した
後凍結し、水分を減圧除去することができる。次いで、凍結乾燥粉末をバイアル
中に密封し、使用前に液体を復元するための注射用水をバイアルに添付してもよ
い。化合物を担体に溶解せずに懸濁し、濾過によっては滅菌を行わないこと以外
は実質的に同じ方法で非経口懸濁液を調製する。滅菌担体に懸濁する前に化合物
をエチレンオキサイドにさらすことにより滅菌することができる。有利には、界
面活性剤または湿潤剤を組成物中に含ませて、化合物の均一な分散を容易ならし
める。 投与方法にもよるが、組成物は0.1重量%ないし、好ましくは10重量%な
いし60重量%の活性物質を含有する。組成物は投与単位を含んでいてもよく、
好ましくは、各単位は50−500mgの有効成分を含む。投与経路および頻度
にもよるが、成人の治療に使用する用量は、好ましくは、1日に100ないし3
000mgの範囲、例えば、1日に1500mgであろう。かかる用量は1日に
1.5ないし50mg/kgに対応する。適当には、用量は1日に5ないし20
mg/kgである。 式(I)の化合物またはその医薬上許容される誘導体を上記用量範囲で投与し
た場合、毒物学的効果は示されない。 式(I)の化合物は本発明の組成物中の唯一の治療薬であってもよく、あるい
は他の抗細菌剤と組み合わされてもよい。他の抗細菌剤がβ−ラクタムである場
合には、β−ラクタマーゼ阻害剤を用いてもよい。 式(I)の化合物は、グラム陰性およびグラム陽性の両方の生物を包含する広
範な生物に対して有効である。
【0030】
本明細書にて引用された特許および特許出願(これらに限らない)を包含する
すべての刊行物を、出典明示によりそれらが完全に示されているかのごとく本明
細書に一体化させる。 下記実施例は式(I)で示されるある種の化合物の調製ならびに種々の細菌生
物に対する式(I)で示されるある種の化合物の活性につき説明するものである
。
すべての刊行物を、出典明示によりそれらが完全に示されているかのごとく本明
細書に一体化させる。 下記実施例は式(I)で示されるある種の化合物の調製ならびに種々の細菌生
物に対する式(I)で示されるある種の化合物の活性につき説明するものである
。
【0031】
実施例1.1−ヘプチル−4−[2−(R)−ヒドロキシ−2−(6−メトキシ
キノリン−4−イル)]エチルアミノピペリジン二シュウ酸塩
キノリン−4−イル)]エチルアミノピペリジン二シュウ酸塩
【化9】
(a)[R]−2−(6−メトキシキノリン−4−イル)オキシラン
ジクロロメタン中の6−メトキシキノリン−4−カルボン酸(10g)の溶液
を、塩化オキサリル(5ml)およびジメチルホルムアミド(2滴)とともに1
時間加熱還流させ、次いで、蒸発乾固させた。ジクロロメタン(100ml)中
の残さを、ヘキサン(50ml)中のトリメチルシッルジアゾメタンの2M溶液
で処理し、室温で18時間撹拌した。5M塩酸(150ml)を添加し、溶液を
室温で3時間撹拌した。炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出し
、酢酸エチル−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに供してクロ
ロメチルケトンを得た(4.2g)。クロロメチルケトン(20g)のバッチを
ジクロロメタン(400ml)中の(+)−B−クロロジイソピノカンフェニル
ボラン(40g)で、室温において18時間還元し、次いで、ジエタノールアミ
ン(30g)で3時間処理した。生成物を、酢酸エチル−ヘキサンで溶離するシ
リカゲルクロマトグラフィーに供してクロロアルコール(16.8g)を得て、
これをテトラヒドロフラン(100ml)に溶解し、水(13ml)中の水酸化ナ
トリウム(2.6g)と1.5時間反応させた。反応混合物を蒸発乾固させ、酢
酸エチル−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに供して標記化合
物を固体として得た(10.4g)(キラルHPLCにより84% ee)。エ
ーテル−ペンタンからの再結晶化により母液を得た(7.0g)(90% ee
)。 MS(+veイオンエレクトロスプレイ)m/z 202(MH+)。 1−t−ブチルピペラジンとの反応により得られた、生成物に由来するMosher
のエステルについてのNMR研究により、絶対的な立体化学は(R)であると決
定された。 (b)4−ベンジルオキシカルボニル−1−tert−ブトキシカルボニルピペ
リジン DMF(100ml)中の1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4
−カルボン酸(20g)の溶液を無水炭酸カリウムで処理し、次いで、臭化ベン
ジル(16.43g)で処理し、混合物を室温で72時間撹拌した。濾過し、蒸
発乾固させ、酢酸エチルに溶解し、炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させた。生成物を蒸発させて油状物質(29g)を得た。 (c)1−ヘプチル−4−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン エステル(1b)をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で3.5時間処理し
、次いで、蒸発乾固させた。炭酸カリウム(50.2g)を含有するDMF(1
00ml)中のヨウ化ヘプチル(22.6g)を用いて生成物をアルキル化し、
シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)に供して油状物質(3
2g)を得た。 (d)4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−1−ヘプチル−ピペリジン エステル(1c)(5g)をエタノール中において10%パラジウム−炭素で
水素添加し、乾燥させた生成物をベンジルアルコール(8.3g)およびトリエ
チルアミン(2.35g)を含有する還流トルエン(50ml)中でアジ化ジフ
ェニルホスホリル(6.36g)とともに18時間加熱した。生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)に供して固体(3.3g)を得
た。 MS(+veイオンエレクトロスプレイ)m/z 333(MH+)。 (e)4−アミノ−1−ヘプチルピペリジン カルバメート(1d)(3.3g)をエタノール中において10%パラジウム
−炭素で水素添加して油状物質(1.8g)を得た。 (f)標記化合物 過塩素酸リチウム(0.131g)を含有するアセチニトリル(3ml)中の
[R]−2−(6−メトキシキノリン−4−イル)オキシラン(1a)(0.2
5g)およびアミノピペリジン(1e)(0.295g)の溶液を50℃で18
時間加熱し、次いで、蒸発乾固させた。生成物をジクロロメタンに溶解し、炭酸
ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィ
ー(メタノール−ジクロロメタン)に供して標記化合物(0.085g)を油状
遊離塩基として得た。 MS(+veイオンエレクトロスプレイ)m/z 400(MH+)。 油状物質をエーテル中2モル当量のシュウ酸で処理し、生じた固体を集め、エ
ーテルで粉砕して二シュウ酸塩を白色固体として得た。
を、塩化オキサリル(5ml)およびジメチルホルムアミド(2滴)とともに1
時間加熱還流させ、次いで、蒸発乾固させた。ジクロロメタン(100ml)中
の残さを、ヘキサン(50ml)中のトリメチルシッルジアゾメタンの2M溶液
で処理し、室温で18時間撹拌した。5M塩酸(150ml)を添加し、溶液を
室温で3時間撹拌した。炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出し
、酢酸エチル−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに供してクロ
ロメチルケトンを得た(4.2g)。クロロメチルケトン(20g)のバッチを
ジクロロメタン(400ml)中の(+)−B−クロロジイソピノカンフェニル
ボラン(40g)で、室温において18時間還元し、次いで、ジエタノールアミ
ン(30g)で3時間処理した。生成物を、酢酸エチル−ヘキサンで溶離するシ
リカゲルクロマトグラフィーに供してクロロアルコール(16.8g)を得て、
これをテトラヒドロフラン(100ml)に溶解し、水(13ml)中の水酸化ナ
トリウム(2.6g)と1.5時間反応させた。反応混合物を蒸発乾固させ、酢
酸エチル−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに供して標記化合
物を固体として得た(10.4g)(キラルHPLCにより84% ee)。エ
ーテル−ペンタンからの再結晶化により母液を得た(7.0g)(90% ee
)。 MS(+veイオンエレクトロスプレイ)m/z 202(MH+)。 1−t−ブチルピペラジンとの反応により得られた、生成物に由来するMosher
のエステルについてのNMR研究により、絶対的な立体化学は(R)であると決
定された。 (b)4−ベンジルオキシカルボニル−1−tert−ブトキシカルボニルピペ
リジン DMF(100ml)中の1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4
−カルボン酸(20g)の溶液を無水炭酸カリウムで処理し、次いで、臭化ベン
ジル(16.43g)で処理し、混合物を室温で72時間撹拌した。濾過し、蒸
発乾固させ、酢酸エチルに溶解し、炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させた。生成物を蒸発させて油状物質(29g)を得た。 (c)1−ヘプチル−4−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン エステル(1b)をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で3.5時間処理し
、次いで、蒸発乾固させた。炭酸カリウム(50.2g)を含有するDMF(1
00ml)中のヨウ化ヘプチル(22.6g)を用いて生成物をアルキル化し、
シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)に供して油状物質(3
2g)を得た。 (d)4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−1−ヘプチル−ピペリジン エステル(1c)(5g)をエタノール中において10%パラジウム−炭素で
水素添加し、乾燥させた生成物をベンジルアルコール(8.3g)およびトリエ
チルアミン(2.35g)を含有する還流トルエン(50ml)中でアジ化ジフ
ェニルホスホリル(6.36g)とともに18時間加熱した。生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)に供して固体(3.3g)を得
た。 MS(+veイオンエレクトロスプレイ)m/z 333(MH+)。 (e)4−アミノ−1−ヘプチルピペリジン カルバメート(1d)(3.3g)をエタノール中において10%パラジウム
−炭素で水素添加して油状物質(1.8g)を得た。 (f)標記化合物 過塩素酸リチウム(0.131g)を含有するアセチニトリル(3ml)中の
[R]−2−(6−メトキシキノリン−4−イル)オキシラン(1a)(0.2
5g)およびアミノピペリジン(1e)(0.295g)の溶液を50℃で18
時間加熱し、次いで、蒸発乾固させた。生成物をジクロロメタンに溶解し、炭酸
ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィ
ー(メタノール−ジクロロメタン)に供して標記化合物(0.085g)を油状
遊離塩基として得た。 MS(+veイオンエレクトロスプレイ)m/z 400(MH+)。 油状物質をエーテル中2モル当量のシュウ酸で処理し、生じた固体を集め、エ
ーテルで粉砕して二シュウ酸塩を白色固体として得た。
【0032】
実施例2.シス−3−(R/S)−エトキシカルボニル−1−ヘプチル−4−(
S/R)−[2−(R)−ヒドロキシ−2−(6−メトキシキノリン−4−イル
)]エチルアミノピペリジン二シュウ酸塩
S/R)−[2−(R)−ヒドロキシ−2−(6−メトキシキノリン−4−イル
)]エチルアミノピペリジン二シュウ酸塩
【化10】
(a)4−ベンジルアミノ−1−tert−ブトキシカルボニル−3−エトキシ
カルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン トルエン中の1−tert−ブトキシカルボニル−3−エトキシカルボニルピ
ペリジン−4−オン(ジクロロメタンおよびトリエチルアミン中で3−エトキシ
カルボニルピペリジン−4−オンおよびジ−tert−ブチル−ジカルボネート
から調製)(25g)およびベンジルアミン(10.85g)の溶液を、Deanお
よびStarkの装置中で加熱して18時間還流させ、次いで、蒸発乾固させて油状
物質を得た。 (b)シス−4−(S/R)−ベンジルアミノ−1−tert−ブトキシカルボ
ニル−3−(R/S)−エトキシカルボニルピペリジン エタノール(300ml)中のエナミン(2a)(25g)を、酸化白金(1
.5g)で4日間水素添加し、濾過し、蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグ
ラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)に供して標記化合物を油状物質として得た。
MS(+veイオンエレクトロスプレイ)m/z 363(MH+)。 (c)シス−4−(S/R)−アミノ−1−tert−ブトキシカルボニル−3
−(R/S)−エトキシカルボニルピペリジン 酢酸(0.73g)を含有するエタノール(80ml)中のアミン(2b)(
4g)を、50psi(Parr反応容器)にて10%パラジウム−炭素(1g)で
18時間水素添加し、濾過し、蒸発乾固させて標記化合物の酢酸塩を白色固体(
3g)として得た。 MS(+veイオンエレクトロスプレイ 273(MH+)。 ジクロロメタン−炭酸ナトリウムを用いる抽出、次いで、硫酸ナトリウムで乾
燥することにより、油状遊離塩基に変換した。 (d)シス−1−tert−ブトキシカルボニル−3−(R/S)−エトキシカ
ルボニル−4−(S/R)−[2−(R)−ヒドロキシ−2−(6−メトキシキ
ノリン−4−イル)]エチルアミノピペリジン 過塩素酸リチウム(0.144g)を含有するアセトニトリル(5ml)中の
[R]−2−(6−メトキシキノリン−4−イル)オキシラン(1a)(0.2
73g)およびピペリジン(2c)の溶液40℃で72時間加熱し、次いで、蒸
発乾固させた。生成物をジクロロメタンに溶解し、炭酸ナトリウムで洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサ
ン)に供して標記化合物(0.34g)を得た。 MS(+veイオンエレクトロスプレイ) m/z 474(MH+)。 (e)シス−3−(R/S)−エトキシカルボニル−4−(S/R)−[2−(
R)−ヒドロキシ−2−(6−メトキシキノリン−4−イル)]エチルアミノピ
ペリジン アミン(2d)をジクロロメタン(20ml)およびトリフルオロ酢酸(20
ml)で室温において3時間処理し、次いで、蒸発乾固させた。炭酸ナトリウム
で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ
て油状物質を得た(0.19g)。 (f)標記化合物 乾燥メタノール(3ml)中のアミン(2e)をヘプタアルデヒド(0.05
9g)およびソジウムトリアセトキシボロヒドリド(0.107g)で1時間処
理した。重炭酸ナトリウムを添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、次いで、蒸発させて油状物質を得た。シリカゲルクロマトグ
ラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)に供して標記化合物(0.15g)を油状物
質として得た。 MS(+veイオンエレクトロスプレイ) m/z 472(MH+)。
カルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン トルエン中の1−tert−ブトキシカルボニル−3−エトキシカルボニルピ
ペリジン−4−オン(ジクロロメタンおよびトリエチルアミン中で3−エトキシ
カルボニルピペリジン−4−オンおよびジ−tert−ブチル−ジカルボネート
から調製)(25g)およびベンジルアミン(10.85g)の溶液を、Deanお
よびStarkの装置中で加熱して18時間還流させ、次いで、蒸発乾固させて油状
物質を得た。 (b)シス−4−(S/R)−ベンジルアミノ−1−tert−ブトキシカルボ
ニル−3−(R/S)−エトキシカルボニルピペリジン エタノール(300ml)中のエナミン(2a)(25g)を、酸化白金(1
.5g)で4日間水素添加し、濾過し、蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグ
ラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)に供して標記化合物を油状物質として得た。
MS(+veイオンエレクトロスプレイ)m/z 363(MH+)。 (c)シス−4−(S/R)−アミノ−1−tert−ブトキシカルボニル−3
−(R/S)−エトキシカルボニルピペリジン 酢酸(0.73g)を含有するエタノール(80ml)中のアミン(2b)(
4g)を、50psi(Parr反応容器)にて10%パラジウム−炭素(1g)で
18時間水素添加し、濾過し、蒸発乾固させて標記化合物の酢酸塩を白色固体(
3g)として得た。 MS(+veイオンエレクトロスプレイ 273(MH+)。 ジクロロメタン−炭酸ナトリウムを用いる抽出、次いで、硫酸ナトリウムで乾
燥することにより、油状遊離塩基に変換した。 (d)シス−1−tert−ブトキシカルボニル−3−(R/S)−エトキシカ
ルボニル−4−(S/R)−[2−(R)−ヒドロキシ−2−(6−メトキシキ
ノリン−4−イル)]エチルアミノピペリジン 過塩素酸リチウム(0.144g)を含有するアセトニトリル(5ml)中の
[R]−2−(6−メトキシキノリン−4−イル)オキシラン(1a)(0.2
73g)およびピペリジン(2c)の溶液40℃で72時間加熱し、次いで、蒸
発乾固させた。生成物をジクロロメタンに溶解し、炭酸ナトリウムで洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサ
ン)に供して標記化合物(0.34g)を得た。 MS(+veイオンエレクトロスプレイ) m/z 474(MH+)。 (e)シス−3−(R/S)−エトキシカルボニル−4−(S/R)−[2−(
R)−ヒドロキシ−2−(6−メトキシキノリン−4−イル)]エチルアミノピ
ペリジン アミン(2d)をジクロロメタン(20ml)およびトリフルオロ酢酸(20
ml)で室温において3時間処理し、次いで、蒸発乾固させた。炭酸ナトリウム
で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ
て油状物質を得た(0.19g)。 (f)標記化合物 乾燥メタノール(3ml)中のアミン(2e)をヘプタアルデヒド(0.05
9g)およびソジウムトリアセトキシボロヒドリド(0.107g)で1時間処
理した。重炭酸ナトリウムを添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、次いで、蒸発させて油状物質を得た。シリカゲルクロマトグ
ラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)に供して標記化合物(0.15g)を油状物
質として得た。 MS(+veイオンエレクトロスプレイ) m/z 472(MH+)。
【0033】
実施例3.シス−3−(R/S)−アミノカルボニル−1−ヘプチル−4−(S
/R)−[2−(R)−ヒドロキシ−2−(6−メトキシキノリン−4−イル)
]エチルアミノピペリジン二シュウ酸塩
/R)−[2−(R)−ヒドロキシ−2−(6−メトキシキノリン−4−イル)
]エチルアミノピペリジン二シュウ酸塩
【化11】
エタノール(3ml)中のエステル実施例2(0.16g)をアンモニア(3
ml)とともに50℃(密閉bomb)で6日間加熱し、次いで、蒸発乾固させた。
シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン、次いで、メタノール−
ジクロロメタン)により標記化合物(0.05g)を遊離塩基として得た。 MS(+veイオンエレクトロスプレイ) m/z 443(MH+)。1 H NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t),1.30(9H,bs
),1.47(2H,bs),1.75(1H,bt),1.95−2.80(
ほぼ8H,m),2.98(2H,m),3.85(1H,m),3.95(3
H,s),4.25(1H,bt),5.41(1H,m),7.17(1H,
bs),7.39(1H,dd),7.65(1H,d),8.05(1H,d
),8.78(1H,d)。 ジクロロメタン中の遊離塩基をエーテル中2モル当量のシュウ酸で処理し、生
じた固体を集め、エーテルで粉砕して二シュウ酸塩を白色固体として得た。
ml)とともに50℃(密閉bomb)で6日間加熱し、次いで、蒸発乾固させた。
シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン、次いで、メタノール−
ジクロロメタン)により標記化合物(0.05g)を遊離塩基として得た。 MS(+veイオンエレクトロスプレイ) m/z 443(MH+)。1 H NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t),1.30(9H,bs
),1.47(2H,bs),1.75(1H,bt),1.95−2.80(
ほぼ8H,m),2.98(2H,m),3.85(1H,m),3.95(3
H,s),4.25(1H,bt),5.41(1H,m),7.17(1H,
bs),7.39(1H,dd),7.65(1H,d),8.05(1H,d
),8.78(1H,d)。 ジクロロメタン中の遊離塩基をエーテル中2モル当量のシュウ酸で処理し、生
じた固体を集め、エーテルで粉砕して二シュウ酸塩を白色固体として得た。
【0034】
実施例4.シス−1−ヘプチル−3−(R/S)−ヒドロキシメチル−4−(S
/R)−[2−(R)−ヒドロキシ−2−(6−メトキシキノリン−4−イル)
]エチルアミノピペリジン二シュウ酸塩
/R)−[2−(R)−ヒドロキシ−2−(6−メトキシキノリン−4−イル)
]エチルアミノピペリジン二シュウ酸塩
【化12】
乾テトラヒドロフラン(3ml)中のエステルである実施例2(0.13g)
を−10℃において水素化アルミニウムルチウム(エーテル中1M溶液0.28
ml)で3時間処理し、次いで、2M水酸化ナトリウムの添加により不活性化さ
せた。ジクロロメタンおよび硫酸ナトリウムを添加し、溶液を濾過し、蒸発乾固
させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール−ジクロロメタン
)に供して標記化合物(0.04g)を油状遊離塩基として得た。 MS(+veイオンエレクトロスプレイ) m/z 430(MH+)。1 H NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t),1.30(9H,bs
),1.45(2H,bs),1.9(3H,m),2.25(3H,m),2
.5−3.3(8H,m),3.8(5H,bd),5.38(1H,m),7
.20(1H,m),7.39(1H,dd),7.55(1H,m),8.0
5(1H,dd),8.78(1H,d)。 通常の方法でジクロロメタン中の遊離塩基を二シュウ酸塩に変換して白色固体
を得た。
を−10℃において水素化アルミニウムルチウム(エーテル中1M溶液0.28
ml)で3時間処理し、次いで、2M水酸化ナトリウムの添加により不活性化さ
せた。ジクロロメタンおよび硫酸ナトリウムを添加し、溶液を濾過し、蒸発乾固
させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール−ジクロロメタン
)に供して標記化合物(0.04g)を油状遊離塩基として得た。 MS(+veイオンエレクトロスプレイ) m/z 430(MH+)。1 H NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t),1.30(9H,bs
),1.45(2H,bs),1.9(3H,m),2.25(3H,m),2
.5−3.3(8H,m),3.8(5H,bd),5.38(1H,m),7
.20(1H,m),7.39(1H,dd),7.55(1H,m),8.0
5(1H,dd),8.78(1H,d)。 通常の方法でジクロロメタン中の遊離塩基を二シュウ酸塩に変換して白色固体
を得た。
【0035】
合成法のセクションおよび上の調製の実施例に記載した方法に従って下記の化
合物例を調製した: 実施例5.シス−3−(R/S)−カルボキシ−1−ヘプチル−4−(S/R)
−[2−(R)−ヒドロキシ−2−(6−メトキシキノリン−4−イル)]エチ
ルアミノピペリジントリス−トリフルオロアセテート MS(+veイオンエレクトロスプレイ) m/z 444(MH+)。
合物例を調製した: 実施例5.シス−3−(R/S)−カルボキシ−1−ヘプチル−4−(S/R)
−[2−(R)−ヒドロキシ−2−(6−メトキシキノリン−4−イル)]エチ
ルアミノピペリジントリス−トリフルオロアセテート MS(+veイオンエレクトロスプレイ) m/z 444(MH+)。
【0036】
実施例6.1−ヘプチル−4−[2−(S)−ヒドロキシ−2−(6−メトキシ
キノリン−4−イル)]エチルアミノピペリジン二シュウ酸塩 MS(+veイオンエレクトロスプレイ) m/z 400(MH+)。
キノリン−4−イル)]エチルアミノピペリジン二シュウ酸塩 MS(+veイオンエレクトロスプレイ) m/z 400(MH+)。
【0037】
実施例7.1−ヘプチル−4−[2−(R)−ヒドロキシ−2−(6−メトキシ
キノリン−4−イル)]エチル(N−メチル)アミノピペリジン二シュウ酸塩 MS(+veイオンエレクトロスプレイ) m/z 414(MH+)。
キノリン−4−イル)]エチル(N−メチル)アミノピペリジン二シュウ酸塩 MS(+veイオンエレクトロスプレイ) m/z 414(MH+)。
【0038】
生物学的活性
種々の生物:
S. aureus Oxford、S. aureus WCUH29、S. pneumoniae 1629、S. pneumoniae N1
387、S. pneumoniae ERY 2 に対する試験化合物のMIC(μg/ml)を調べた。 実施例1−4の化合物は、上記範囲のグラム陽性およびグラム陰性細菌の1種
またはそれ以上に対して1μg/ml未満またはそれに等しいMICを有する。
387、S. pneumoniae ERY 2 に対する試験化合物のMIC(μg/ml)を調べた。 実施例1−4の化合物は、上記範囲のグラム陽性およびグラム陰性細菌の1種
またはそれ以上に対して1μg/ml未満またはそれに等しいMICを有する。
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フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY,
DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I
T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ
,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML,
MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K
E,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ,UG
,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,
RU,TJ,TM),AE,AG,AL,AM,AT,
AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,BZ,C
A,CH,CN,CR,CU,CZ,DE,DK,DM
,DZ,EE,ES,FI,GB,GD,GE,GH,
GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,K
E,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,LS
,LT,LU,LV,MA,MD,MG,MK,MN,
MW,MX,MZ,NO,NZ,PL,PT,RO,R
U,SD,SE,SG,SI,SK,SL,TJ,TM
,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,VN,
YU,ZA,ZW
(72)発明者 ロジャー・エドワード・マークウェル
イギリス、シーエム19・5エイダブリュ
ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ
ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ
エンス・パーク・サウス、スミスクライ
ン・ビーチャム・ファーマシューティカル
ズ
(72)発明者 ニール・デイビッド・ピアソン
イギリス、シーエム19・5エイダブリュ
ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ
ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ
エンス・パーク・サウス、スミスクライ
ン・ビーチャム・ファーマシューティカル
ズ
Fターム(参考) 4C063 AA01 BB09 CC14 DD10 EE01
4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC28
GA07 MA01 MA04 NA14 ZB35
Claims (13)
- 【請求項1】 式(I): 【化1】 [式中、Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5のうち1つはNであり、1つはCR 1a であり、残りはCHであるか、あるいはZ1、Z2、Z3、Z4およびZ5 のうち1つはCR1aであり、残りはCHであり; R1およびR1aは独立して水素;ヒドロキシ;(C1−6)アルコキシ、ア
ミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノにより置換されていてもよい(C 1−6 )アルコキシ、ここにアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノは
1個または2個の(C1−6)アルキル、アシルまたは(C1−6)アルキルス
ルホニル基、CONH2、ヒドロキシ、チオール、(C1−6)アルキルチオ、
ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキ
シ、アシルオキシまたは(C1−6)アルキルスルホニルオキシによりN−置換
されていてもよく;(C1−6)アルコキシ−置換(C1−6)アルキル;ハロ
ゲン;(C1−6)アルキル;(C1−6)アルキルチオ;ニトロ;アジド;ア
シル;アシルオキシ;アシルチオ;(C1−6)アルキルスルホニル;(C1− 6 )アルキルスルホキシド;アリールスルホニル;アリールスルホキシド;ある
いは1個または2個の(C1−6)アルキル、アシルまたは(C1−6)アルキ
ルスルホニル基によりN−置換されていてもよいアミノ、ピペリジニル、グアニ
ジノまたはアミジノであり; さらに、Z5がCR1aである場合には、R1aは、C1−4アルキルがR1 2 により置換されている(C1−4)アルキル−CO2Hまたは(C1−4)ア
ルキル−CONH2;アミノ、シアノまたはグアニジノにより置換されている(
C1−4)アルキル;ヒドロキシ、(C1−6)アルキル、ヒドロキシ(C1− 6 )アルキル、アミノカルボニル(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニ
ル、(C1−6)アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、(C2 −6 )アルケニルスルホニル、(C1−6)アルコキシカルボニル、(C1−6 )アルキルカルボニル、(C2−6)アルケニルオキシカルボニル、(C2−6 )アルケニルカルボニル、またはCH(R13)CO2HもしくはCH(R13 )CONH2により置換されていてもよいアミノカルボニル、ここに該アミノカ
ルボニル基は(C1−6)アルキル、ヒドロキシ(C1−6)アルキル、アミノ
カルボニル(C1−6)アルキルまたは(C2−6)アルケニルによりさらに置
換されていてもよく;ヒドロキシ(C1−6)アルキル;カルボキシ;シアノま
たは(C1−6)アルコキシカルボニルであり; ここにR13は天然α−アミノ酸側鎖、またはそのエナンチオマーであり; ただし、Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5の1つがCR1aであり、残りが
CHである場合には、R1は水素でなく; R2は水素であり; R3は水素であるか;あるいは R3は2−、3−または4−位にあり、下記のものであり: カルボキシ;(C1−6)アルコキシカルボニル;アミノカルボニル、ここにア
ミノ基はヒドロキシ、(C1−6)アルキル、ヒドロキシ(C1−6)アルキル
、アミノカルボニル(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル、(C1− 6 )アルキルスルホニル、トリフルオォメチルスルホニル、(C2−6)アルケ
ニルスルホニル、(C1−6)アルコキシカルボニル、(C1−6)アルキルカ
ルボニル、(C2−6)アルケニルオキシカルボニルまたは(C2−6)アルケ
ニルカルボニルにより置換されていてもよく、さらに該アミノ基は(C1−6)
アルキル、ヒドロキシ(C1−6)アルキル、アミノカルボニル(C1−6)ア
ルキルまたは(C2−6)アルケニルにより置換されていてもよく;シアノ;テ
トラゾリル;R10により置換されていてもよい2−オキソ−オキサゾリジニル
;3−ヒドロキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン−4−イル;2,4−チ
アゾリジンジオン−5−イル;テトラゾール−5−イルアミノカルボニル;R1 0 により置換されていてもよい1,2,4−トリアゾール−5−イル;あるいは
5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イルであるか;あるいはR3 に関する上記置換基のいずれかおよび/または3個までのR12基により置換さ
れていてもよい(C1−4)アルキルまたはエテニルであり;該3個までのR1 2 は下記のものから独立して選択されるものであり: チオール;ハロゲン;(C1−6)アルキルチオ;トリフルオロメチル;アジド
;(C1−6)アルコキシカルボニル;(C1−6)アルキルカルボニル;(C 2−6 )アルケニルオキシカルボニル;(C2−6)アルケニルカルボニル;(
C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル、(C1−6)アルコキシカルボ
ニル、(C1−6)アルキルカルボニル、(C2−6)アルケニルオキシカルボ
ニル、(C2−6)アルケニルカルボニルまたはアミノカルボニルにより置換さ
れていてもよいヒドロキシ、ここに該アミノカルボニルのアミノ基は(C1−6 )アルキル、(C2−6)アルケニル、(C1−6)アルキルカルボニルまたは
(C2−6)アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく;(C1−6)
アルコキシカルボニル、(C1−6)アルキルカルボニル、(C2−6)アルケ
ニルオキシカルボニル、(C2−6)アルケニルカルボニル、(C1−6)アル
キル、(C2−6)アルケニル、(C1−6)アルキルスルホニル、(C2−6 )アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニルにより一置換または二置換され
ていてもよいアミノ、ここに該アミノカルボニルのアミノ基は(C1−6)アル
キルまたは(C2−6)アルケニルにより置換されていてもよく;アミノカルボ
ニル、ここに該アミノカルボニルのアミノ基は(C1−6)アルキル、ヒドロキ
シ(C1−6)アルキル、アミノカルボニル(C1−6)アルキル、(C2−6 )アルケニル、(C1−6)アルコキシカルボニル、(C1−6)アルキルカル
ボニル(C2−6)アルケニルオキシカルボニルまたは(C2−6)アルケニル
カルボニルにより置換されていてもよく、さらに(C1−6)アルキル、ヒドロ
キシ(C1−6)アルキル、アミノカルボニル(C1−6)アルキルまたは(C 2−6 )アルケニルにより置換されていてもよく;オキソ;(C1−6)アルキ
ルスルホニル;(C2−6)アルケニルスルホニル;あるいは(C1−6)アミ
ノスルホニル、ここに該(C1−6)アミノスルホニルのアミノ基は(C1−6 )アルキルまたは(C2−6)アルケニルにより置換されていてもよい さらに、R3がヒドロキシもしくはアミノ含有置換基およびカルボキシ含有置
換基で二置換される場合、これらの置換基は一緒になって二価残基=CR5’R 6’ を形成してもよく、ここにR5’およびR6’は水素、(C1−6)アルキ
ル、(C2−6)アルケニル、アリール(C1−6)アルキルおよびアリール(
C2−6)アルケニルから独立して選択され、いずれのアルキルまたはアルケニ
ル部分も3個までのR12基により置換されていてもよく; あるいはR3が3−位にある場合には、R2およびR3は一緒になって2価の
残基=CR5’R6’を形成してもよく、ここにR5’およびR6’は独立して
水素、(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル、アリール(C1−6)
アルキルおよびアリール(C2−6)アルケニルから選択され、いずれのアルキ
ルまたはアルケニル部分も3個までのR12基により置換されていてもよく; R4は基−CH2−R5であり、R5は、(C1−12)アルキル;ヒドロキ
シ(C1−12)アルキル;(C1−12)アルコキシ(C1−12)アルキル
;(C1−12)アルカノイルオキシ(C1−12)アルキル;(C3−6)シ
クロアルキル;ヒドロキシ(C3−6)シクロアルキル;(C1−12)アルコ
キシ(C3−6)シクロアルキル;(C1−12)アルカノイルオキシ(C3− 6 )シクロアルキル;(C3−6)シクロアルキル(C1−12)アルキル;ヒ
ドロキシ−、(C1−12)アルコキシ−または(C1−12)アルカノイルオ
キシ−(C3−6)シクロアルキル(C1−12)アルキル;シアノ;シアノ(
C1−12)アルキル;(C2−12)アルケニル;(C2−12)アルキニル
;テトラヒドロフリル;モノ−またはジ−(C1−12)アルキルアミノ(C1 −12 )アルキル;アシルアミノ(C1−12)アルキル;(C1−12)アル
キル−またはアシル−アミノカルボニル(C1−12)アルキル;モノ−または
ジ−(C1−12)アルキルアミノ(ヒドロキシ)(C1−12)アルキル;置
換されていてもよいフェニル(C1−12)アルキル、フェノキシ(C1−12 )アルキルまたはフェニル(ヒドロキシ)(C1−12)アルキル;置換されて
いてもよいジフェニル(C1−12)アルキル;置換されていてもよいフェニル
(C2−12)アルケニル;置換されていてもよいベンゾイルまたはベンゾイル
(C1−12)アルキル;置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロア
リール(C1−12)アルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールま
たはヘテロアリール(C1−12)アルキルから選択され; AはCR6R7であり、BはSO2、COまたはCH2であり;ここにR6お
よびR7はそれぞれ独立して水素;(C1−6)アルコキシ;チオール;(C1 −6 )アルキルチオ;ハロ;トリフルオロメチル;アジド;(C1−6)アルキ
ル;(C2−6)アルケニル;(C1−6)アルコキシカルボニル;(C1−6 )アルキルカルボニル;(C2−6)アルケニルオキシカルボニル;(C2−6 )アルケニルカルボニル;ヒドロキシ、R3中の対応する置換基で置換されてい
てもよいアミノまたはアミノカルボニル;(C1−6)アルキルスルホニル;(
C2−6)アルケニルスルホニル;あるいは(C1−6)アミノスルホニル(こ
こに該(C1−6)アミノスルホニルのアミノ基は(C1−6)アルキルまたは
(C2−6)アルケニルにより置換されていてもよい)から選択され; R10は(C1−4)アルキル;(C2−4)アルケニルおよびアリール(こ
れらはいずれも上で定義した基R12により置換されていてもよい);カルボキ
シ;アミノカルボニル、ここにそのアミノ基はヒドロキシ、(C1−6)アルキ
ル、(C2−6)アルケニル、(C1−6)アルキルスルホニル、トリフルオロ
メチルスルホニル、(C2−6)アルケニルスルホニル、(C1−6)アルコキ
シカルボニル、(C1−6)アルキルカルボニル、(C2−6)アルケニルオキ
シカルボニルまたは(C2−6)アルケニルカルボニルにより置換されていても
よく、さらに(C1−6)アルキルまたは(C2−6)アルケニルにより置換さ
れていてもよく;(C1−6)アルキルスルホニル;トリフルオロメチルスルホ
ニル;(C2−6)アルケニルスルホニル;(C1−6)アルコキシカルボニル
;(C1−6)アルキルカルボニル;(C2−6)アルケニルオキシカルボニル
;ならびに(C2−6)アルケニルカルボニルから選択され; R11は水素;あるいは下記の基から選択される1ないし3個の基で置換され
ていてもよい(C1−4)アルキルまたは(C2−4)アルケニルを意味する: カルボキシ;(C1−4)アルコキシカルボニル;(C1−4)アルキルカルボ
ニル;(C2−4)アルケニルオキシカルボニル;(C2−4)アルケニルカル
ボニル;アミノカルボニル、ここにアミノ基はヒドロキシ、(C1−4)アルキ
ル、ヒドロキシ(C1−4)アルキル、アミノカルボニル(C1−4)アルキル
、(C2−4)アルケニル、(C1−4)アルキルスルホニル、トリフルオロメ
チルスルホニル、(C2−4)アルケニルスルホニル、(C1−4)アルコキシ
カルボニル、(C1−4)アルキルカルボニル、(C2−4)アルケニルオキシ
カルボニルまたは(C2−4)アルキルカルボニルにより置換されていてもよく
;シアノ;テトラゾリル;R10により置換されていてもよい2−オキソ−オキ
サゾリジニル;3−ヒドロキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン−4−イル
;2,4−チアゾリジンジオン−5−イル;テトラゾール−5−イルアミノカル
ボニル;R10により置換されていてもよい1,2,4−トリアゾール−5−イ
ル;5−オキソ−1,2,4−オキソジアゾール−3−イル;チオール;ハロゲ
ン;(C1−4)アルキルチオ;トリフルオロメチル;アジド;(C1−4)ア
ルキル、(C2−4)アルケニル、(C1−4)アルコキシカルボニル、(C1 −4 )アルキルカルボニル、(C2−4)アルケニルオキシカルボニル、(C2 −4 )アルケニルカルボニルにより置換されていてもよいヒドロキシ;オキソ;
(C1−4)アルキルスルホニル;(C2−4)アルケニルスルホニル;あるい
は(C1−4)アミノスルホニル(ここに該(C1−4)アミノスルホニル中の
アミノ基は(C1−4)アルキルまたは(C2−4)アルケニルにより置換され
ていてもよい)]で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体。 - 【請求項2】 (a)Z1がNであり、Z2−Z5がCH、 (b)Z1−Z5がそれぞれCH、あるいは (c)Z5がNであり、Z1−Z4がCH であり、Z3がCFであってもよい請求項1記載の化合物。
- 【請求項3】 R1およびR1aが独立してメトキシ、アミノ(C3−5)
アルキルオキシ、グアニジノ(C3−5)アルキルオキシ、ピペリジル(C3− 5 )アルキルオキシ、ニトロまたはフルオロである請求項1または2に記載の化
合物。 - 【請求項4】 R3が水素;(C1−4)アルキル;エテニル;置換されて
いてもよい1−ヒドロキシ(C1−4)アルキル;カルボキシ;(C1−6)ア
ルコキシカルボニル;置換されていてもよいアミノカルボニル;カルボキシ(C 1−4 )アルキル;置換されていてもよいアミノカルボニル(C1−4)アルキ
ル;シアノ(C1−4)アルキル;置換されていてもよい2−オキソ−オキサゾ
リジニルまたは置換されていてもよい2−オキソ−オキサジリジニル(C1−4 アルキル)である上記請求項のいずれか1つに記載の化合物。 - 【請求項5】 R3が3−位にあり、ピペリジン環の3−および4−位の置
換基がシスである上記請求項のいずれか1つに記載の化合物。 - 【請求項6】 AがCHOHまたはCH2であり、BがCH2である上記請
求項のいずれか1つに記載の化合物。 - 【請求項7】 R11が水素である上記請求項のいずれか1つに記載の化合
物。 - 【請求項8】 R4が(C5−12)アルキル、置換されていてもよいフェ
ニル(C2−3)アルキルまたは置換されていてもよいフェニル(C3−4)ア
ルケニルである上記請求項のいずれか1つに記載の化合物。 - 【請求項9】 1−ヘプチル−4−[2−(R)−ヒドロキシ−2−(6−
メトキシキノリン−4−イル)]エチルアミノピペリジン; シス−3−(R/S)−エトキシカルボニル−1−ヘプチル−4−(S/R)
−[2−(R)−ヒドロキシ−2−(6−メトキシキノリン−4−イル)]エチ
ルアミノピペリジン; シス−3−(R/S)−アミノカルボニル−1−ヘプチル−4−(S/R)−
[2−(R)−ヒドロキシ−2−(6−メトキシキノリン−4−イル)]エチル
アミノピペリジン; シス−1−ヘプチル−3−(R/S)−ヒドロキシメチル−4−(S/R)−
[2−(R)−ヒドロキシ−2−(6−メトキシキノリン−4−イル)]エチル
アミノピペリジン; シス−3−(R/S)−カルボキシ−1−ヘプチル−4−(S/R)−[2−
(R)−ヒドロキシ−2−(6−メトキシキノリン−4−イル)]エチルアミノ
ピペリジン; 1−ヘプチル−4−[2−(S)−ヒドロキシ−2−(6−メトキシキノリン
−4−イル)]エチルアミノピペリジン;または 1−ヘプチル−4−[2−(R)−ヒドロキシ−2−(6−メトキシキノリン
−4−イル)]エチル(N−メチル)アミノピペリジン から選択される請求項1記載の化合物;あるいはその医薬上許容される誘導体。 - 【請求項10】 請求項1で定義した式(I)の化合物、またはその医薬上
許容される誘導体、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。 - 【請求項11】 細菌感染の治療を必要とする哺乳動物に有効量の請求項1
で定義した式(I)の化合物、またはその医薬上許容される誘導体を投与するこ
とを特徴とする、哺乳動物における細菌感染の治療方法。 - 【請求項12】 哺乳動物における細菌感染の治療に使用する医薬の製造に
おける、請求項1で定義した式(I)の化合物、またはその医薬上許容される誘
導体の使用。 - 【請求項13】 式(IV)で示される化合物を式(V)で示される化合物
と反応させ、 【化2】 [式中、Z1’、Z2’、Z3’、Z4’、Z5’、R11’、R1’、R2’ 、R3’およびR4’は式(I)にて定義したZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、
R11、R1、R2、R3およびR4であるか、あるいはそれらに変換可能な基
であり; (i)XはCR6R7SO2W (ii)XはA’−COW (iii)XはCR6=CH2 (iv)Xはオキシラン であり、 ここにWは脱離基、例えば、ハロゲンであり、A’は式(I)にて定義したAで
あるか、あるいはそれに変換可能な基であり、オキシランは: 【化3】 (式中、R6およびR7は式(I)にて定義したのと同じ)である] その後、所望によりあるいは必要に応じてZ1’、Z2’、Z3’、Z4’、Z 5’ 、A’、R11’、R1’、R2’、R3’およびR4’をZ1、Z2、Z 3 、Z4、Z5、A、R11、R1、R2、R3およびR4に変換し、A−Bを
他のA−Bに変換し、R11、R1、R2、R3および/またはR4を相互変換
し、次いで/あるいは医薬上許容される誘導体を得ることを特徴とする、請求項
1で定義した式(I)の化合物、またはその医薬上許容される誘導体の製造方法
。
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