JP2003505456A - 抗細菌剤としてのキノリン誘導体およびそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染の治療方法に有用なアミノピペリジン誘導体およびその医薬上許容される誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、新規化合物、それらを含有する組成物および抗細菌剤としてのそれ
らの使用に関する。 ＤＥ２３１５１４８Ａ、ＥＰ００３００４４、ＮＬ７９０８０３０、ＥＰ００
５３９６４、ＥＰ００３１７５３、ＥＰ００４２７８１およびＢＥ７０６６４６
には、心臓血管系活性、睡眠性、抗痙攣性および抗マラリア性の効果を有するキ
ノリン化合物が開示されている。 ＥＰ０５７９２６３、ＥＰ０７４２２０７、ＪＰ２１６９５６９、ＥＰ０２９
６５６０、ＷＯ９１０３２４３、ＥＰ０４４９１８６には、ピペリジン化合物が
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびシグマ受容体アンタゴニストとして開
示されている。 ＷＯ９８０２４３８およびＷＯ９７０３０６９には、蛋白チロシンキナーゼ阻
害剤活性および細胞増殖阻害剤活性を有するある種の二環式ヘテロ芳香族化合物
が開示されている。 ＷＯ９２１７４７５、ＷＯ９８０２４３８、ＷＯ９７０３０６９およびＷＯ９
６３９１４５には、コリンエステラーゼ阻害剤活性、蛋白チロシンキナーゼ阻害
剤活性、細胞増殖阻害剤活性およびヒト２型上皮成長因子受容体阻害剤活性を有
するある種の二環式ヘテロ芳香族化合物が開示されている。 ＷＯ９９／３７６３５、ＷＯ００／２１９４８およびＷＯ００／２１９５２に
は、抗細菌活性を有するピペリジン誘導体が開示されている。

【０００２】 今回、我々は、抗細菌活性を有するアミノピペリジン類の新規グループを見出
した。 本発明は、式（Ｉ）：

【化４】 ［式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５のうち１つはＮであり、１つはＣＲ ^１ａ であり、残りはＣＨであるか、あるいはＺ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５ のうち１つはＣＲ^１ａであり、残りはＣＨであり； Ｒ^１およびＲ^１ａは独立して水素；ヒドロキシ；（Ｃ_１−６）アルコキシ、ア
ミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノにより置換されていてもよい（Ｃ _１−６ ）アルコキシ、ここにアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノは
１個または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ_１−６）アルキルス
ルホニル基、ＣＯＮＨ_２、ヒドロキシ、チオール、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、
ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキ
シ、アシルオキシまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニルオキシによりＮ−置換
されていてもよく；（Ｃ_１−６）アルコキシ−置換（Ｃ_１−６）アルキル；ハロ
ゲン；（Ｃ_１−６）アルキル；（Ｃ_１−６）アルキルチオ；ニトロ；アジド；ア
シル；アシルオキシ；アシルチオ；（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ_{１− ６} ）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシド；ある
いは１個または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ_１−６）アルキ
ルスルホニル基によりＮ−置換されていてもよいアミノ、ピペリジニル、グアニ
ジノまたはアミジノであり； さらに、Ｚ^５がＣＲ^１ａである場合には、Ｒ^１ａは、Ｃ_１−４アルキルがＲ^{１ ２} により置換されている（Ｃ_１−４）アルキル−ＣＯ_２Ｈまたは（Ｃ_１−４）ア
ルキル−ＣＯＮＨ_２；アミノ、シアノまたはグアニジノにより置換されている（
Ｃ_１−４）アルキル；ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_{１− ６} ）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニ
ル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ_{２ −６} ）アルケニルスルホニル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−６ ）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ_２−６ ）アルケニルカルボニル、またはＣＨ（Ｒ^１３）ＣＯ_２ＨもしくはＣＨ（Ｒ^１３ ）ＣＯＮＨ_２により置換されていてもよいアミノカルボニル、ここに該アミノカ
ルボニル基は（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、アミノ
カルボニル（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルによりさらに置
換されていてもよく；ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル；カルボキシ；シアノま
たは（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルであり； ここにＲ^１３は天然α−アミノ酸側鎖、またはそのエナンチオマーであり； ただし、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５の１つがＣＲ^１ａであり、残りが
ＣＨである場合には、Ｒ^１は水素でなく； Ｒ^２は水素であり； Ｒ^３は水素であるか；あるいは Ｒ^３は２−、３−または４−位にあり、下記のものであり： カルボキシ；（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル；アミノカルボニル、ここにア
ミノ基はヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル
、アミノカルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_{１− ６} ）アルキルスルホニル、トリフルオォメチルスルホニル、（Ｃ_２−６）アルケ
ニルスルホニル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルカ
ルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ_２−６）アルケ
ニルカルボニルにより置換されていてもよく、さらに該アミノ基は（Ｃ_１−６）
アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−６）ア
ルキルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルにより置換されていてもよく；シアノ；テ
トラゾリル；Ｒ^１０により置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル
；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル；２，４−チ
アゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；Ｒ^{１ ０} により置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−５−イル；あるいは
５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであるか；あるいはＲ^３ に関する上記置換基のいずれかおよび／または３個までのＲ^１２基により置換さ
れていてもよい（Ｃ_１−４）アルキルまたはエテニルであり；該３個までのＲ^{１ ２} は下記のものから独立して選択されるものであり： チオール；ハロゲン；（Ｃ_１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；アジド
；（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ _２−６ ）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニル；（
Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボ
ニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボ
ニル、（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニルまたはアミノカルボニルにより置換さ
れていてもよいヒドロキシ、ここに該アミノカルボニルのアミノ基は（Ｃ_１−６ ）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニルまたは
（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく；（Ｃ_１−６）
アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケ
ニルオキシカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ_１−６）アル
キル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ_２−６ ）アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニルにより一置換または二置換され
ていてもよいアミノ、ここに該アミノカルボニルのアミノ基は（Ｃ_１−６）アル
キルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルにより置換されていてもよく；アミノカルボ
ニル、ここに該アミノカルボニルのアミノ基は（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキ
シ（Ｃ_１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６ ）アルケニル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルカル
ボニル（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ_２−６）アルケニル
カルボニルにより置換されていてもよく、さらに（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロ
キシ（Ｃ_１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ _２−６ ）アルケニルにより置換されていてもよく；オキソ；（Ｃ_１−６）アルキ
ルスルホニル；（Ｃ_２−６）アルケニルスルホニル；あるいは（Ｃ_１−６）アミ
ノスルホニル、ここに該（Ｃ_１−６）アミノスルホニルのアミノ基は（Ｃ_１−６ ）アルキルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルにより置換されていてもよい さらに、Ｒ^３がヒドロキシもしくはアミノ含有置換基およびカルボキシ含有置
換基で二置換される場合、これらの置換基は一緒になって二価残基＝ＣＲ^５’Ｒ ^６’ を形成してもよく、ここにＲ^５’およびＲ^６’は水素、（Ｃ_１−６）アルキ
ル、（Ｃ_２−６）アルケニル、アリール（Ｃ_１−６）アルキルおよびアリール（
Ｃ_２−６）アルケニルから独立して選択され、いずれのアルキルまたはアルケニ
ル部分も３個までのＲ^１２基により置換されていてもよく； あるいはＲ^３が３−位にある場合には、Ｒ^２およびＲ^３は一緒になって２価の
残基＝ＣＲ^５’Ｒ^６’を形成してもよく、ここにＲ^５’およびＲ^６’は独立して
水素、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、アリール（Ｃ_１−６）
アルキルおよびアリール（Ｃ_２−６）アルケニルから選択され、いずれのアルキ
ルまたはアルケニル部分も３個までのＲ^１２基により置換されていてもよく； Ｒ^４は基−ＣＨ_２−Ｒ^５であり、Ｒ^５は、（Ｃ_１−１２）アルキル；ヒドロキ
シ（Ｃ_１−１２）アルキル；（Ｃ_１−１２）アルコキシ（Ｃ_１−１２）アルキル
；（Ｃ_１−１２）アルカノイルオキシ（Ｃ_１−１２）アルキル；（Ｃ_３−６）シ
クロアルキル；ヒドロキシ（Ｃ_３−６）シクロアルキル；（Ｃ_１−１２）アルコ
キシ（Ｃ_３−６）シクロアルキル；（Ｃ_１−１２）アルカノイルオキシ（Ｃ_{３− ６} ）シクロアルキル；（Ｃ_３−６）シクロアルキル（Ｃ_１−１２）アルキル；ヒ
ドロキシ−、（Ｃ_１−１２）アルコキシ−または（Ｃ_１−１２）アルカノイルオ
キシ−（Ｃ_３−６）シクロアルキル（Ｃ_１−１２）アルキル；シアノ；シアノ（
Ｃ_１−１２）アルキル；（Ｃ_２−１２）アルケニル；（Ｃ_２−１２）アルキニル
；テトラヒドロフリル；モノ−またはジ−（Ｃ_１−１２）アルキルアミノ（Ｃ_{１ −１２} ）アルキル；アシルアミノ（Ｃ_１−１２）アルキル；（Ｃ_１−１２）アル
キル−またはアシル−アミノカルボニル（Ｃ_１−１２）アルキル；モノ−または
ジ−（Ｃ_１−１２）アルキルアミノ（ヒドロキシ）（Ｃ_１−１２）アルキル；置
換されていてもよいフェニル（Ｃ_１−１２）アルキル、フェノキシ（Ｃ_１−１２ ）アルキルまたはフェニル（ヒドロキシ）（Ｃ_１−１２）アルキル；置換されて
いてもよいジフェニル（Ｃ_１−１２）アルキル；置換されていてもよいフェニル
（Ｃ_２−１２）アルケニル；置換されていてもよいベンゾイルまたはベンゾイル
（Ｃ_１−１２）アルキル；置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロア
リール（Ｃ_１−１２）アルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールま
たはヘテロアリール（Ｃ_１−１２）アルキルから選択され； ＡはＣＲ^６Ｒ^７であり、ＢはＳＯ_２、ＣＯまたはＣＨ_２であり；ここにＲ^６お
よびＲ^７はそれぞれ独立して水素；（Ｃ_１−６）アルコキシ；チオール；（Ｃ_{１ −６} ）アルキルチオ；ハロ；トリフルオロメチル；アジド；（Ｃ_１−６）アルキ
ル；（Ｃ_２−６）アルケニル；（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−６ ）アルキルカルボニル；（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ_２−６ ）アルケニルカルボニル；ヒドロキシ、Ｒ^３中の対応する置換基で置換されてい
てもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル；（
Ｃ_２−６）アルケニルスルホニル；あるいは（Ｃ_１−６）アミノスルホニル（こ
こに該（Ｃ_１−６）アミノスルホニルのアミノ基は（Ｃ_１−６）アルキルまたは
（Ｃ_２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）から選択され； Ｒ^１０は（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニルおよびアリール（こ
れらはいずれも上で定義した基Ｒ^１２により置換されていてもよい）；カルボキ
シ；アミノカルボニル、ここにそのアミノ基はヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキ
ル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロ
メチルスルホニル、（Ｃ_２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ_１−６）アルコキ
シカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルオキ
シカルボニルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていても
よく、さらに（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルにより置換さ
れていてもよく；（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル；トリフルオロメチルスルホ
ニル；（Ｃ_２−６）アルケニルスルホニル；（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル
；（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニル
；ならびに（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニルから選択され； Ｒ^１１は水素；あるいは下記の基から選択される１ないし３個の基で置換され
ていてもよい（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_２−４）アルケニルを意味する： カルボキシ；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボ
ニル；（Ｃ_２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ_２−４）アルケニルカル
ボニル；アミノカルボニル、ここにアミノ基はヒドロキシ、（Ｃ_１−４）アルキ
ル、ヒドロキシ（Ｃ_１−４）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−４）アルキル
、（Ｃ_２−４）アルケニル、（Ｃ_１−４）アルキルスルホニル、トリフルオロメ
チルスルホニル、（Ｃ_２−４）アルケニルスルホニル、（Ｃ_１−４）アルコキシ
カルボニル、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−４）アルケニルオキシ
カルボニルまたは（Ｃ_２−４）アルキルカルボニルにより置換されていてもよく
；シアノ；テトラゾリル；Ｒ^１０により置換されていてもよい２−オキソ−オキ
サゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル
；２，４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカル
ボニル；Ｒ^１０により置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−５−イ
ル；５−オキソ−１，２，４−オキソジアゾール−３−イル；チオール；ハロゲ
ン；（Ｃ_１−４）アルキルチオ；トリフルオロメチル；アジド；（Ｃ_１−４）ア
ルキル、（Ｃ_２−４）アルケニル、（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ_{１ −４} ）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ_{２ −４} ）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよいヒドロキシ；オキソ；
（Ｃ_１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ_２−４）アルケニルスルホニル；あるい
は（Ｃ_１−４）アミノスルホニル（ここに該（Ｃ_１−４）アミノスルホニル中の
アミノ基は（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_２−４）アルケニルにより置換され
ていてもよい）］で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供す
る。

【０００３】 本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染の治療方法も提供し、該方法
は、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医
薬上許容される誘導体を投与することを特徴とする。 また本発明は、哺乳動物における細菌感染の治療に使用する医薬の製造におけ
る、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。 さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体および
医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

【０００４】 １の態様において、Ｒ^６およびＲ^７は（Ｃ_１−６）アルコキシでない。 好ましい化合物のグループは： （ａ）Ｚ^１がＮであり、Ｚ^２−Ｚ^５がＣＨであるもの、 （ｂ）Ｚ^１−Ｚ^５がそれぞれＣＨであるもの、ならびに （ｃ）Ｚ^５がＮであり、Ｚ^１−Ｚ^４がＣＨであるもの であり、Ｚ^３はＣＦであってもよい。

【０００５】 Ｒ^１またはＲ^１ａが置換アルコキシである場合、好ましくは、それはＮ−置換
されていてもよいアミノ、グアニジノまたはアミジノにより置換された（Ｃ_{２− ６} ）アルコキシ、あるいはピペリジルにより置換されていてもよい（Ｃ_１−６）
アルコキシである。Ｒ^１およびＲ^１ａの適当な例はメトキシ、ｎ−プロピルオキ
シ、ｉｓｏ−ブチルオキシ、アミノエチルオキシ、アミノプロピルオキシ、アミ
ノブチルオキシ、アミノペンチルオキシ、グアニジノプロピルオキシ、ピペリジ
ン−４−イルメチルオキシ、フタルイミドペンチルオキシ、および２−アミノカ
ルボニルプロプ−２−オキシを包含する。 好ましくは、Ｒ^１およびＲ^１ａは独立してメトキシ、アミノ（Ｃ_３−５）アル
キルオキシ、グアニジノ（Ｃ_３−５）アルキルオキシ、ピペリジル（Ｃ_３−５）
アルキルオキシ、ニトロまたはフルオロであり、より好ましくは、メトキシ、ア
ミノ（Ｃ_３−５）アルキルオキシまたはグアニジノ（Ｃ_３−５）アルキルオキシ
である。 好ましくは、Ｚ^２およびＺ^４はＣＨである。 Ｚ^５がＣＲ^１ａである場合、好ましくは、Ｒ^１ａは水素、シアノ、ヒドロキシ
メチルまたはカルボキシである。 Ｚ^３がＣＲ^１ａである場合、好ましくは、Ｒ^１ａはＦである。

【０００６】 Ｒ^３の好ましい例は水素；（Ｃ_１−４）アルキル；エテニル；置換されていて
もよい１−ヒドロキシ（Ｃ_１−４）アルキル；カルボキシ；（Ｃ_１−６）アルコ
キシカルボニル；置換されていてもよいアミノカルボニル；カルボキシ（Ｃ_{１− ４} ）アルキル；置換されていてもよいアミノカルボニル（Ｃ_１−４）アルキル；
シアノ（Ｃ_１−４）アルキル；置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジ
ニルおよび置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル（Ｃ_１−４アル
キル）を包含する。より好ましいＲ^３基は水素；ＣＯＮＨ_２；１−ヒドロキシア
ルキル、例えばＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＮ；ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ；ＣＨ_２ ＣＯＮＨ_２；１，２−ジヒドロキシアルキル、例えばＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ；
ＣＨ_２ＣＮ；２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルおよび２−オキソ−オキサ
ゾリジン−５−イル（Ｃ_１−４アルキル）である。最も好ましくは、Ｒ^３は水素
、ヒドロキシメチルまたはアミノカルボニルである。 好ましくは、Ｒ^３は３−位にある。 好ましい態様において、Ｒ^３が３−位にある場合、ピペリジン環の３−および
４−位の置換基はシスである。 Ｒ^２およびＲ^３が一緒になって基＝ＣＲ^５’Ｒ^６’を形成する場合、好ましく
は、この基は＝ＣＨＣＨ_３である。

【０００７】 好ましくは、ＡはＣＨＯＨまたはＣＨ_２であり、より好ましくは、Ｒ−立体化
学のＣＨＯＨである。 好ましくは、ＢはＣＨ_２である。 好ましくは、Ｒ^１１は水素または（Ｃ_１−４）アルキル、例えば、メチルであ
り、より好ましくは水素である。

【０００８】 好ましくは、Ｒ^４は（Ｃ_５−１２）アルキル、置換されていてもよいフェニル
（Ｃ_２−３）アルキルまたは置換されていてもよいフェニル（Ｃ_３−４）アルケ
ニルである。適当な基Ｒ^４はｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−
オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、フェニル環上で置換されて
いてもよいフェニルエチル、フェニルプロピルまたは３−フェニル−プロプ−２
−エン−イルであり、より好ましくは、Ｒ^４はヘキシル、ヘプチル、５−メチル
ヘキシル、６−メチルヘプチル、または３−フェニル−プロプ−２−エン−イル
であり、特別にはヘプチルである。

【０００９】 本明細書の用語「アルキル」は、直鎖および分枝鎖を有する基を包含し、例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−
ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルである。用語「
アルケニル」は適宜解釈されるべきである。

【００１０】 好ましいＲ^５基はα位において分枝しておらず、適当な場合には、β位におい
て分枝していない。 ハロまたはハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。 ハロアルキル部分は１−３個のハロゲン原子を含む。

【００１１】 本明細書の用語「ヘテロサイクリック」は、置換されていてもよい芳香族およ
び非芳香族、単環式および縮合環式の環であって、各環中に酸素、窒素およびイ
オウから選択される４個までの異種原子を含む環を包含し、環は未置換であって
もよく、あるいは、例えば、置換されていてもよいアミノ、ハロゲン、（Ｃ_{１− ６} ）アルキル、（Ｃ_１−６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキ
シ、カルボキシ、カルボキシ塩、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルのごときカ
ルボキシエステル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、
アリールならびにオキソ基から選択される３個までの基により置換されていても
よい。適当には、各ヘテロサイクリック環は４ないし７個、好ましくは５または
６個の環原子を有する。縮合ヘテロサイクリック環システムは炭素環式の環を含
んでいてもよく、ただ１個のヘテロサイクリック環を含むことが必要である。ヘ
テロサイクリル基を含む本発明の化合物は、ヘテロサイクリル基の性質に応じて
２種またはそれ以上の互変異性体として存在してもよい。かかるすべての互変異
性体は本発明の範囲に含まれる。 アミノ基が上記の単環式または縮合非芳香族ヘテロサイクリック環の一部を形
成する場合には、かかる置換アミノ基に存在してもよい適当な置換基は、ヒドロ
キシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、チオール、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、ハロま
たはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（Ｃ_１−６）アルキル、な
らびにアシルまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル基のごときアミノ−保護基
を包含する。

【００１２】 本明細書の用語「ヘテロアリール」は、上記の芳香族ヘテロサイクリック基を
包含する。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、トリアゾリル、テトラゾリル、
インドリル、チエニル、イソイミダゾリル、チアゾリル、フラニル、キノリニル
、イミダゾリジニルおよびベンゾチエニルを包含する。 本明細書の用語「アリール」はフェニルおよびナフチルを包含する。 アリール基、例えば、フェニルおよびベンゾイル；ヘテロアリールおよびヘテ
ロアロイル基は、ハロゲン、メルカプト、（Ｃ_１−６）アルキル、フェニル、（
Ｃ_１−６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、メルカプト（Ｃ_{１− ６} ）アルキル、ハロ（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ、置換されていてもよい
アミノ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ_{１ −６} ）アルコキシカルボニル、ホルミル、および（Ｃ_１−６）アルキルカルボニ
ル基から選択される５個まで、好ましくは３個までの基で置換されていてもよい
。 用語「アシル」はホルミルおよび（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル基を包含す
る。

【００１３】 本発明のいくつかの化合物は、水性溶媒および有機溶媒のごとき溶媒から結晶
化または再結晶化されうる。そのような場合、溶媒和物が生成しうる。本発明は
、水和物を包含する化学量論的溶媒和物ならびに凍結乾燥のごときプロセスによ
り得ることのできる種々の量の水を含有する化合物を、その範囲内に包含する。

【００１４】 式（Ｉ）の化合物は医薬組成物における使用を意図されるので、好ましくは、
それらの個々の化合物が実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも６０％の純
度、より適当には少なくとも７５％の純度、好ましくは少なくとも８５％の純度
、特別には少なくとも９８％の純度（％は重量基準）で提供されることが容易に
理解されよう。純粋でない化合物の調合物を、医薬組成物に使用されるより純粋
な形態を調製するために使用してもよい。これらのあまり純粋でない化合物の調
合物は少なくとも１％、より適当には少なくとも５％、好ましくは１０ないし９
５％の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含有すべきである
。 本発明の特定の化合物は実施例に記載の化合物およびそれらの医薬上許容され
る誘導体を包含する。

【００１５】 上記の式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される誘導体は遊離塩基形態またはそれ
らの酸付加塩または第４級アンモニウム塩を包含し、例えば、塩酸、臭化水素酸
、硫酸、硝酸またはリン酸のごとき無機酸との塩、あるいは酢酸、フマル酸、コ
ハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸、ナフタレンスルホン酸または酒石酸のごとき有機酸との塩を包含する
。式（Ｉ）の化合物をＮ−オキシドとして得てもよい。遊離カルボキシ基を有す
る式（Ｉ）の化合物を、インビボにおいて加水分解されうるエステルとして得て
もよい。本発明はかかるすべての誘導体を包含する。

【００１６】 適当な医薬上許容されるインビボにて加水分解されうるエステル形成基の例は
、人体中で容易に分解して元の酸またはその塩を残すエステルを形成する基を包
含する。このタイプの適当な基は部分式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ
）および（ｖ）：

【化５】 ［式中、Ｒ^ａは水素、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−７）シクロアルキル、メ
チル、またはフェニルであり、Ｒ^ｂは（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アル
コキシ、フェニル、ベンジル、（Ｃ_３−７）シクロアルキル、（Ｃ_３−７）シク
ロアルキルオキシ、（Ｃ_１−６）アルキル（Ｃ_３−７）シクロアルキル、１−ア
ミノ（Ｃ_１−６）アルキル、または１−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ（Ｃ_１−６ ）アルキルであるか；あるいはＲ^ａおよびＲ^ｂは一緒になって１個または２個の
メトキシ基により置換されていてもよい１，２−フェニレン基を形成し；Ｒ^ｃは
メチルまたはエチル基で置換されていてもよい（Ｃ_１−６）アルキレンであり、
Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは独立して（Ｃ_１−６）アルキルであり；Ｒ^ｆは（Ｃ_１−６）ア
ルキルであり；Ｒ^ｇは水素であるか、あるいはハロゲン、（Ｃ_１−６）アルキル
または（Ｃ_１−６）アルコキシから選択される３個までの基により置換されてい
てもよいフェニルであり；Ｑは酸素またはＮＨであり；Ｒ^ｈは水素または（Ｃ_{１ −６} ）アルキルであり；Ｒ^ｉは水素であるか、あるいはハロゲン、（Ｃ_２−６）
アルケニル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリー
ルにより置換されていてもよい（Ｃ_１−６）アルキルであるか；あるいはＲ^ｈお
よびＲ^ｉは一緒になって（Ｃ_１−６）アルキレンを形成し；Ｒ^ｊは水素、（Ｃ_{１ −６} ）アルキルまたは（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルであり；Ｒ^ｋは（Ｃ_{１ −８} ）アルキル、（Ｃ_１−８）アルコキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ（Ｃ_１−６ ）アルコキシまたはアリールである］で示される基を包含する。

【００１７】 インビボにて加水分解されうる適当なエステル基の例は、例えば、アセトキシ
メチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキ
シエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロプ−１−イルおよび（
１−アミノエチル）カルボニルオキシメチルのごときアシルオキシ（Ｃ_１−６）
アルキル基；エトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシ
エチルおよびプロポキシカルボニルオキシエチルのごとき（Ｃ_１−６）アルコキ
シカルボニルオキシ（Ｃ_１−６）アルキル基；ジメチルアミノメチル、ジメチル
アミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチルのごときジ（
Ｃ_１−６）アルキルアミノ（Ｃ_１−６）アルキル、特に、ジ（Ｃ_１−４）アルキ
ルアミノ（Ｃ_１−４）アルキル基；２−（イソブトキシカルボニル）ペント−２
−エニルおよび２−（エトキシカルボニル）ブト−２−エニルのごとき２−（（
Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル）−２−（Ｃ_２−６）アルケニル基；フタリジ
ルおよびジメトキシフタリジルのごときラクトン基を包含する。 インビボにて加水分解されうるさらなる適当なエステル形成基は、式：

【化６】 ［式中、Ｒ^ｋは水素、Ｃ_１−６アルキルまたはフェニルを意味する］で示される
基である。 好ましくは、Ｒは水素である。 式（Ｉ）の化合物は対応Ｎ−オキシドとして調製されてもよい。

【００１８】 式（Ｉ）のある種の化合物は光学異性体、例えば、すべての割合でのジアステ
レオマーおよび異性体混合物、例えばラセミ体混合物の形態で存在してもよい。
本発明は、かかるすべての形態、特に、純粋な異性体を包含する。例えば、本発
明は、Ａ−Ｂ基ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２がいずれの異性体配置として存在していて
もよく、Ｒ−異性体が好ましい。慣用的方法により異なる異性体を互いに分離ま
たは分割してもよく、慣用的な合成方法または立体特異的もしくは不斉合成によ
り、いずれかの異性体を得てもよい。

【００１９】 本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物、およびその医薬上許容さ
れる誘導体の製造方法が提供され、該方法は： 式（ＩＶ）で示される化合物を式（Ｖ）で示される化合物と反応させ、

【化７】 ［式中、Ｚ^１’、Ｚ^２’、Ｚ^３’、Ｚ^４’、Ｚ^５’、Ｒ^１１’、Ｒ^１’、Ｒ^２’ 、Ｒ^３’およびＲ^４’は式（Ｉ）にて定義したＺ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ｚ^５、
Ｒ^１１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４であるか、あるいはそれらに変換可能な基
であり； （ｉ）ＸはＣＲ^６Ｒ^７ＳＯ_２Ｗ （ｉｉ）ＸはＡ’−ＣＯＷ （ｉｉｉ）ＸはＣＲ^６＝ＣＨ_２ （ｉｖ）Ｘはオキシラン であり、 ここにＷは脱離基、例えば、ハロゲンであり、Ａ’は式（Ｉ）にて定義したＡで
あるか、あるいはそれに変換可能な基であり、オキシランは：

【化８】 （式中、Ｒ^６およびＲ^７は式（Ｉ）にて定義したのと同じ)である］ その後、所望によりあるいは必要応じてＺ^１’、Ｚ^２’、Ｚ^３’、Ｚ^４’、Ｚ^{５ ’} 、Ａ’、Ｒ^１１’、Ｒ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^３’およびＲ^４’をＺ^１、Ｚ^２、Ｚ^３ 、Ｚ^４、Ｚ^５、Ａ、Ｒ^１１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４に変換し、Ａ−Ｂを他
のＡ−Ｂに変換し、Ｒ^１１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３および／またはＲ^４を相互変換し
、次いで／あるいは医薬上許容される誘導体を得ることを特徴とする。 プロセスバリアント（ｉ）は、先ず、Ａ−ＢがＣＲ^６Ｒ^７−ＳＯ_２である式（
Ｉ）の化合物を生じさせる。 プロセスバリアント（ｉｉ）は、先ず、Ａ−ＢがＡ−ＣＯである式（Ｉ）の化
合物を生じさせる。 プロセスバリアント（ｉｉｉ）は、先ず、Ａ−ＢがＣＨＲ^６−ＣＨ_２である式
（Ｉ）の化合物を生じさせる。 プロセスバリアント（ｉｖ）は、先ず、Ａ−ＢがＣＲ^６（ＯＨ）ＣＨ_２である
式（Ｉ）の化合物を生じさせる。

【００２０】 プロセスバリアント（ｉ）において、反応は当業者によく知られた標準的なス
ルホンアミド生成反応である。この反応は、例えば、ハロゲン化スルホニルとア
ミンとの反応であってもよい。 プロセスバリアント（ｉｉ）において、反応は標準的なアミド生成反応であり
、例えば、下記の反応を包含する： １．カルボン酸の活性化（例えば、酸塩化物、混合無水物、活性エステル、Ｏ−
アシル−イソウレアまたは他の種にする）、次いで、アミンでの処理（Ogliarus
o, M.A.; Wolfe, J.F. in The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patani,
S.) Suppl. B: The Chemistry of Acid Derivatives, Pt. 1 (John Wiley and S
ons, 1979), pp 442-8; Beckwith, A.L.J. in The Chemistry of Functional Gr
oups (Ed. Patani, S.) Suppl. B: The Chemistry of Amides (Ed. Zabricky, J
.)(John Wiley and Sons, 1970), p 73 ff.）。好ましくは、塩酸１−（ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）または１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）のごとき活性化剤の存在下において酸および
アミドを反応させる。あるいは ２．下記の特別な方法： ａ．Curtis反応の変法による、酸のアミン成分へのin situ変換（Shioiri, T.,
Murata, M., Hamada, Y., Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 2698） ｂ．中性条件下での酸成分の酸塩化物へのin situ変換（Villeneuve, G.B.; Cha
n, T.H., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6489）。 プロセスバリアント（ｉｉｉ）は当業者によく知られた標準的な付加反応であ
る。好ましくは、極性有機溶媒中、例えば、アセトニトリル中、有機塩基、例え
ば、トリエチルアミンの存在下でプロセスを行う。 プロセスバリアント（ｉｖ）において、アセトニトリル中、触媒として１当量
の過塩素酸リチウムの存在下、室温においてカップリングを行ってもよい（J.E.
Chateauneuf et al, J. Org. Chem., 56, 5939-5942の一般的方法）。いくつか
の場合には、４０−７０℃のごとき上昇した温度が有益かもしれない。別法とし
て、１当量のブチルリチウムのごとき塩基でピペラジンを処理し、得られた塩を
、テトラヒドロフランのごとき不活性溶媒中で、８０℃のごとき上昇した温度に
おいてオキシランと反応させる。キラルなエポキシドの使用は単一のジアステレ
オマーを生じさせるであろう。別法として、調製用ＨＰＬＣにより、あるいは生
じた塩をキラルな酸から結晶化させることによる慣用的な分割法によりジアステ
レオマー混合物を分離してもよい。

【００２１】 当業者によく知られた酸化剤、例えば、二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリ
ジニウムまたは二クロム酸ピリジニウムによりＡ上のヒドロキシ基を酸化してカ
ルボニル基にしてもよい。 無水酢酸のごとき酸無水物を用いてヒドロキシアルキルＡ−Ｂ基ＣＲ^６（ＯＨ
）ＣＨ_２を脱水して基ＣＲ^６＝ＣＨにしてもよい。 還元によるＣＲ^６＝ＣＨのＣＨＲ^６ＣＨ_２への変換方法は当業者によく知られ
ており、例えば、触媒としての炭素上パラジウムでの水素添加を用いる。ＣＲ^６ ＝ＣＨを変換してＡ−Ｂ基ＣＲ^６（ＯＨ）ＣＨ_２を得る方法は当業者によく知ら
れており、例えば、エポキシ化、次いで、水素化金属による還元、水和、ヒドロ
ボレーションまたはオキシ水銀化による。 水素化アルミニウムリチウムのごとき還元剤を用いてアミドのカルボニル基を
還元して対応アミンにしてもよい。 例えば、ヒドラゾン酸を用いるミツノブ反応条件下での活性化および置換によ
り、あるいはジフェニルホスホリルアジドおよび塩基での処理によりＡ中のヒド
ロキシ基をアジドに変化させてもよく、次いで、水素添加によりアジド基をアミ
ノに還元してもよい。

【００２２】 当業者によく知られた慣用的方法、例えば、無機塩基の存在下におけるハロゲ
ン化アルキルを用いるアルキル化によりＲ^１１水素基を他のＲ^１１基に変換して
もよい。 好ましくは、Ｒ^１１’、Ｒ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^３’およびＲ^４’はＲ^１１、Ｒ^１ 、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４である。好ましくは、Ｒ^１’はメトキシである。好まし
くは、Ｒ^２’は水素である。好ましくは、Ｒ^３’は水素、ビニル、（Ｃ_１−６）
アルコキシカルボニル、ＣＯＮＨ_２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２ＣＯ
ＮＨ_２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＮ、ＣＨ_２ＣＮ、２−
オキソ−オキサゾリジン−５−イルおよび２−オキソ−オキサゾリジン−５−イ
ル（Ｃ_１−４アルキル）のごときＲ^３であり、より好ましくは水素、ビニルまた
は（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルである。好ましくは、Ｒ^４’はヘプチルま
たはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのごときＮ−保護基である。

【００２３】 Ｒ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^３’およびＲ^４’の変換ならびにＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３および
Ｒ^４の相互変換は慣用的なものである。保護されていてもよいヒドロキシ基を含
む化合物において、分子の残りの部分を破壊せずに除去できる適当で慣用的なヒ
ドロキシ保護基はアシルおよびアルキルシリル基を包含する。 例えば、リチウムおよびジフェニルホスフィンでの処理（Ireland et al, J.
Amer. Chem. Soc. 1973, 7829に記載された一般的方法）あるいはＨＢｒでの処
理により、Ｒ^１’メトキシはＲ^１’ヒドロキシに変換可能である。ハライドのご
とき脱離基および保護アミノ、ピペリジル、アミジノもしくはグアニジノ基また
はそれらに変換可能な基を有する適当なアルキル誘導体を用いるヒドロキシ基の
アルキル化により、変換／脱保護後に、Ｎ−置換されていてもよいアミノ、ピペ
リジル、グアニジノまたはアミジノにより置換されたＲ^１アルコキシが得られる
。

【００２４】 ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンのごとき適当な試薬を用いるヒドロボ
レーション、エポキシ化および還元またはオキシ水銀化により、Ｒ^３ アルケニ
ルはヒドロキシアルキルに変換可能である。 四酸化オスミニウムまたは当業者によく知られた他の試薬を用いて（Advanced
Organic Chemistry, Ed. March, J., John Wiley and Sons, 1985, p 732-737
およびその中で引用された文献参照）、あるいはエポキシ化、次いで、加水分解
により（Advanced Organic Chemistry, Ed. March, J., John Wiley and Sons,
1985, p 332, 333およびその中で引用された文献参照）、Ｒ^３’ アルケニルか
らＲ^３ １，２−ジヒドロキシアルキルを調製することができる。 標準的なホモログ化、例えば、ヒドロキシエチルへの変換、次いで、アルデヒ
ドへの酸化、その後、Wittig反応に供することにより、Ｒ^３ ビニルを鎖伸長さ
せることができる。 シアニドアニオンを用いるエポキシド含有Ｒ^３’基の開環により、ＣＨ（ＯＨ
）−ＣＨ_２ＣＮ基が得られる。 アジドイオンを用いるエポキシド含有Ｒ^３’基の開環によりアジド誘導体が得
られ、これをアミンに還元することができる。アミンをカルバメートに変換した
後、塩基を用いて閉環して２−オキソ−オキサゾリジニル含有Ｒ^３基を得る。 グリシンアニオン同等物を用いる慣用的な反応、次いで、得られるアミノアル
コールの環化により、対応アルデヒドから置換２−オキソ−オキサゾリジニル含
有Ｒ^３基を調製してもよい（M. Grauert et al, Ann. Chem., 1985, 1817; Roze
nberg et al, Angew. Chem. Int. Engl., 1994, 33(1), 91）。得られる２−オ
キソ−オキサゾリジニル基はカルボキシ基を含み、それを標準的方法によりＲ^{１ ０} 基に変換することができる。 水／メタノール中のクロム酸および硫酸を用いる対応アルコールＣＨ_２ＯＨの
Jones酸化によりＲ^３中のカルボキシ基を調製してもよい（E.R.H. Jones et al,
J. Chem. Soc., 1946, 39）。三塩化ルテニウム（G.F. Tutwiler et al, J. Me
d. Chem., 1987, 30(6), 1094）、三酸化クロム−ピリジン（G. Just et al, Sy
nth. Commun., 1979, 9(7), 613）、過マンガン酸カリウム（D.E. Reedich et a
l, J. Org. Chem., 1985, 50(19), 3535）、およびクロロクロム酸ピリジニウム
（D. Askin et al, Tetrahedron Lett., 1988, 29(3), 277）により触媒される
過ヨウ素酸ナトリウムのごとき他の酸化剤をこの変換に用いてもよい。 Ｒ^３中のカルボキシの合成のための他の経路は当業者によく知られている。 塩化パラ−トルエンスルホニルとの反応（M.R. Bell, J. Med. Chem., 1970,
13, 389）、またはトリフェニルホスフィン、ヨウ素およびイミダゾールを用い
るヨウ素との反応（G. Lange, Synth. Commun., 1990, 20, 1473）により、アル
コールを対応トシレートのごとき適当な脱離基に変換することにより、シアノ基
含有Ｒ^３基を調製してもよい。第２段階はシアニドアニオンを用いる脱離基の置
換である（L.A. Paquette et al, J. Org. Chem., 1979, 44(25), 4603; P.A. G
rieco et al, J. Org. Chem., 1988,53(16), 3658）。カルボキシまたはシアノ
基の慣用的な変換によりＲ^３中の他の官能基を得てもよい。

【００２５】 慣用的には、アジ化ナトリウムとシアノ基との反応により（例えば、Thomas e
t al, Biooorg. Med. Chem. Lett., 6(6), 631; K. Kubo et al, J. Med. Chem.
, 1993, 36, 2182）あるいはアジドトリ−ｎ−ブチルスタンナンとシアノ基との
反応、次いで、酸加水分解により（P.L. Ornstein, J. Org. Chem., 1994, 59,
7682およびJ. Med. Chem, 1996, 39(11), 2119）テトラゾールが調製される。 ３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル基（例えば、
R.M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3(4), 757およびW.A. Kinney, J
. Med. Chem., 1992, 35(25), 4720）を以下の手順により調製することができる
：（１）Ｒ^３が（ＣＨ_２）_ｎＣＨＯ（ｎ＝０、１、２）である化合物をトリエチ
ルアミン、四臭化炭素−トリフェニルホスフィンで処理して、先ず（ＣＨ_２）_ｎ ＣＨ＝ＣＨＢｒを得て；（２）この中間体をデヒドロブロミネーションして対応
ブロモエチン誘導体（ＣＨ_２）_ｎＣ≡ＣＢｒを得て（この２段階手順に関しては
、D. Grandjean et al, Tetrahedron Lett., 1994, 35(21), 3529参照）；（３
）ブロモエチンと４−（１−メチルエトキシ）−３−（トリ−ｎ−ブチルスタン
ニル）シクロブト−３−エン−１，２−ジオンとのパラジウム触媒によるカップ
リング（Liebeskind et al, J. Org. Chem., 1990, 55, 5359）；（４）水素お
よび炭素上パラジウム触媒の標準条件下でのエチン部分の−ＣＨ_２ＣＨ_２−への
還元（Howard et al, Tetrahedron, 1980, 36, 171）；そして最後に（４）メチ
ルエトキシエステルを酸加水分解して対応３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−
１，２−ジオン基にすること（R.M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3
(4), 757）。 １，１’−カルボニルジイミダゾールのごとき標準的なペプチドカップリング
剤を用いる脱水により、テトラゾール−５−イルアミノカルボニル基を、対応カ
ルボン酸および２−アミノテトラゾールから調製してもよい（P.L. Ornstein et
al, J. Med. Chem., 1996, 39(11), 2232）。 １，１’−カルボニルジイミダゾールのごとき標準的なペプチドカップリング
剤を用いる脱水により、対応カルボン酸およびアルキル−またはアルケニル−ス
ルホンアミドから、アルキル−およびアルケニル−スルホニルカルボキシアミド
を同様に調製する（P.L. Ornstein et al, J. Med. Chem., 1996, 39(11), 2232
）。 標準的なアミドカップリング反応、例えば、N.R. Patel et al, Tetrahedron,
1987, 43(22), 5375により、ヒドロキサム酸のグループを対応酸から調製する
。 ２，４−チアゾリジンジオンとの縮合、次いで、水素添加によるオレフィン二
重結合の除去により、２，４−チアゾリジンジオン基を調製してもよい。 ニトリルからの５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾールの調製はY. Kohar
a et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5(17), 1903により記載されている
。 酸性条件下でのアルコールとの反応、次いで、ヒドラジンとの反応、そしてＲ ^１０ −置換活性化カルボン酸との反応により、対応ニトリルから１，２，４−ト
リアゾール−５−イル基を調製してもよい（J.B. Polya in "Comprehensive Het
erocyclic Chemistry" Edition 1, p762, Ed A.R. Katritzky and C.W. Rees, P
regamon Press, Oxford, 1984およびJ.J. Ares et al, J. Heterocyclic Chem.,
1991, 28(5), 1197参照）。 慣用的方法によりＲ^３アルキルまたはアルケニル上の他の置換基を相互変換し
てもよく、例えば、エステル化、アシル化またはエーテル化によりヒドロキシを
誘導体化してもよい。脱離基への変換、次いで、所望基による置換または適宜の
酸化、あるいは活性化酸、イソシアネートまたはアルコキシイソシアネートとの
反応により、ヒドロキシ基をハロゲン、チオール、アルキルチオ、アジド、アル
キルカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、オキソ、アルキルスルホニル、ア
ルケニルスルホニルまたはアミノスルホニルに変換してもよい。第１級および第
２級ヒドロキシ基を酸化してそれぞれアルデヒドまたはケトンとし、有機金属試
薬のごとき適当な作用剤を用いてアルキル化して第２級または第３級アルコール
を適宜得てもよい。

【００２６】 Ｒ^３がアルケン−１−イルである式（Ｉ）の化合物を非プロトン性溶媒中にお
いて強塩基で処理することにより、Ｒ^２およびＲ^３が２価残基＝ＣＲ^５’Ｒ^６’ である式（Ｉ）の化合物を調製することができる。適当な塩基はＰｈ_２ＰＬｉ／
ＰｈＬｉ（Ireland et al, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 7829中に記載されてい
る）およびｔ−ＢｕＬｉを包含し、適当な溶媒はＴＨＦおよびエーテルを包含す
る。 慣用的方法によりピペリジンＮ−保護基を除去し、塩基存在下におけるハロゲ
ン化アルキルでのアルキル化、アシル化／還元あるいはアルデヒドを用いる還元
的アルキル化のごとき慣用的手段によりＮＨをＮＲ^４に変換する。 ある環境下においては相互変換が妨害されることが理解されよう。Ｒ^１’、Ｒ ^２’ 、Ｒ^３’またはＲ^４’の変換を行っている間、例えば、ＡまたはＢ中のＡま
たはＢヒドロキシ基ならびにピペリジンＮＨは、ヒドロキシに関しては例えばカ
ルボキシ−またはシリル−エステル基としての保護が必要であろうし、ピペリジ
ン窒素に関してはアシル誘導体としての保護が必要であろう。

【００２７】 ＸがＣＲ^６Ｒ^７ＳＯ_２Ｗである式（ＩＶ）の化合物を、Ahmed El Hadri et al
, J. Heterocuclic Chem., 1993, 30(3), 631の経路と類似の経路により調製し
てもよい。かくして、対応４−メチル化合物をＮ−ブロモサクシンイミドと反応
させ、次いで、亜硫酸ナトリウムで処理することにより、ＸがＣＨ_２ＳＯ_２ＯＨ
である式（ＩＶ）の化合物を調製してもよい。慣用的方法により、脱離基Ｗを別
の脱離基Ｗ、例えば、ハロゲン基に変換してもよい。 慣用的方法により、例えば、Organic Reactions, 1982, 27, 345に記載された
ようなHeck合成により、式（ＩＶ）の４−アルケニル化合物を対応４−ハロゲノ
誘導体から調製してもよい。 式（ＩＶ）の化合物の４−ハロゲノ誘導体は市販されているか、あるいは当業
者に知られた方法により調製されうる。オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３）または五
塩化リン（ＰＣｌ_５）との反応により、対応キノリン−４−オンから４−クロロ
キノリンを調製する。オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３）または五塩化リン（ＰＣｌ _５ ）との反応により、対応キナゾリン−４−オンから４−クロロキナゾリンを調
製する。Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R.C. Elderfield中のT.A
. Williamsonにより記載された標準的経路によりキナゾリノンおよびキナゾリン
を調製してもよい。 ４−ハロゲノ誘導体とテトラメチルすずとの反応により式（ＩＶ）の化合物の
４−メチル誘導体を調製してもよい（Sile, Angewandte International Edition
Engl., 1986, 25, 508）。 式（ＩＶ）の活性化カルボキシ誘導体Ｘ＝Ａ’ＣＯＷをＸ＝Ａ’ＣＯ_２Ｈ誘導
体から調製してもよく、ホモログ化のごとき慣用的方法によりＣＯ_２Ｈ誘導体か
ら調製してもよい。 都合よくは、先ず、塩化オキサリルを用いる酸塩化物への変換、次いで、トリ
メチルシリルジアゾメタンとの反応でジアゾケトン誘導体を得ることにより、式
（ＩＶ）の４−オキシラン化合物を４−カルボン酸から調製する。その後５Ｍ塩
酸と反応させてクロロメチルケトンを得る。水性メタノール中での水素化ホウ素
ナトリウムを用いる還元によりクロロヒドリンを得て、エタノール−テトラヒド
ロフラン中の塩基、例えば、水酸化カリウムでの処理によりこれを閉環してエポ
キシドを得る。 （＋）または（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボラン［ＤＩＰ−ク
ロリド］のごときキラル還元剤を水素化ホウ素ナトリウムに代えて用いる場合に
は、プロキラル（prochiral）なクロロメチルケトンはキラルなクロロヒドリン
に変換され、キラルなクロロヒドリンは一般的には８５−９５％のｅｅ値を有す
る（C. Bolm et al, Chem. Ber. 125, 1169-1190 (1992)参照）。キラルなエポ
キシドの再結晶化により、光学純度が上昇（典型的にはｅｅ９５％）した物質が
母液中に得られる。 （Ｒ）−エポキシドをピペラジン誘導体と反応させた場合、ベンジル位置に（
Ｒ）−立体化学を有する単一のジアステレオマーとしてエタノールアミン化合物
が得られる。 式（ＩＶ）の化合物のの４−カルボキシ誘導体は市販されているか、あるいは
当業者によく知られたカルボキシヘテロ芳香族の調製のための慣用的方法により
調製されうる。例えば、Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R.C. Eld
erfieldにおいてT.A. Williamsonにより記載されたような標準的経路によりキナ
ゾリンを調製してもよい。Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volumes 2
& 3, Ed A.J. Boulton and A. McKillopに記載された経路と類似の経路によりピ
リダジンおよびナフチリジンを調製してもよい。慣用的手段、例えば、ハロゲン
化アシルまたは無水物への変換により、これらの４−カルボキシ誘導体を活性化
させてもよい。 別法として、ヨウ化トリメチルスルホニウムを用いるWittigアプローチにより
（G.A. Epling and K-Y Lin, J. Het. Chem., 1987, 24, 853-857）、あるいは
４−ビニル誘導体のエポキシ化により、エポキシドを４−カルボキシアルデヒド
から調製してもよい。 エトキシメチレンマロン酸ジエチルとの反応で４−ヒドロキシ−３−カルボン
酸エステルを得て、次いで、酸に加水分解し、その後、キノリン中で熱により脱
炭酸することにより、４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジンを３−アミノピリ
ジン誘導体から調製することができる（例えば、４−ヒドロキシ−［１，５］ナ
フチリジン−３−カルボン酸に関しては、Joe T. Adams et al., J. Amer. Chem
. Soc., 1946, 68, 1317に記載されている）。オキシ塩化リン中で加熱すること
により、４−ヒドロキシ−［１，５］ナフチリジンを４−クロロ誘導体に変換す
ることができる。同様に、６−メトキシ−１，５−ナフチリジン誘導体を３−ア
ミノ−６−メトキシピリジンから調製することができる。 当業者によく知られた他の方法により１，５−ナフチリジンを調製してもよい
（例えば、P.A. Lowe in "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Volume 2,
p581-627, Ed A.R. Katritzky and C.W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984
参照）。 当業者によく知られた他の方法により４−ヒドロキシ−シノリンを調製しても
よい（A.R. Osborn and K. Schofield, J. Chem. Soc. 2100 (1955)参照）。例
えば、亜硝酸ナトリウムおよび酸を用いて２−アミノアセトフェノンをジアゾ化
して４−ヒドロキシシノリンを得て、１，５−ナフチリジンに関して説明したよ
うにクロロおよびアミノ誘導体に変換してもよい。

【００２８】 式（Ｖ）の化合物に関し、対応４−置換ピペリジン酸またはアルコールから適
当なアミンを調製してもよい。第１の例において、置換基を有する酸を含有する
Ｎ−保護ピペリジンをCurtius転位に供し、次いで、アルコールとの反応により
中間体イソシアネートをカルバメートに変換することができる。アミン保護基除
去のための当業者によく知られた標準的方法によりアミンへの変換を行ってもよ
い。例えば、アジ化ジフェニルホスホリルでの処理および加熱により酸置換Ｎ−
保護ピペリジンをCurtius転位に供し、次いで、２−トリメチルシリルエタノー
ルの存在下において中間体イソシアネートを反応させてトリメチルシリルエチル
カルバメートを得ることができる（T.L. Capson & C.D. Poulter, Tetrahedron
Lett., 1984, 25, 3515）。この物質をフッ化テトラブチルアンモニウムでの処
理により開裂させて４−アミン置換Ｎ−保護ピペリジンを得る。 第２の例において、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホ
スフィンの存在下において置換基を有するアルコールを含有するＮ−保護ピペリ
ジンをサクシンイミドとのMitsunobu反応（例えば、Mitsunobu, Synthesis, (19
81), 1にレビューされたような）に供してフタルイミドエチルピペリジンを得る
。例えば、メチルヒドラジンでの処理によるフタロイル基の除去により、式（Ｖ
）のアミンが得られる。 反応後の変換に関して上で説明したのと同様にして、式（Ｉ）の化合物を得る
ための反応前に式（ＩＶ）および（Ｖ）で示される中間体に関してＲ^１’、Ｒ^{２ ’} 、Ｒ^３’およびＲ^４’の変換を行ってもよい。 式（Ｉ）の化合物の調製に関するさらなる詳細は実施例に記載される。

【００２９】 式（Ｉ）の化合物を単独で、あるいは少なくとも２種、例えば５ないし１００
０種の式（Ｉ）の化合物、より好ましくは１０ないし１００種の式（Ｉ）の化合
物を含む化合物ライブラリーとして得ることができる。当業者に知られた方法を
用い、コンビナトリアル「スプリット・アンド・ミックス」アプローチにより、
あるいは液相化学または固相化学のいずれかを用いるの複数並行合成により、式
（Ｉ）の化合物のライブラリーを調製することができる。 かくして、本発明のさらなる態様によれば、少なくとも２種の式（Ｉ）の化合
物またはその医薬上許容される誘導体を含む化合物ライブラリーが提供される。 式（ＩＶ）および（Ｖ）で示される新規中間体も本発明の一部である。 他の抗細菌剤と同様にして、本発明の抗細菌化合物を、ヒトまたは獣医学の医
薬に使用するために、慣用的な方法で投与されるように処方してもよい。 本発明の医薬組成物は、経口用途、局所用途または非経口用途に適合した形態
のものを包含し、ヒトを含む哺乳動物における細菌感染の治療に使用してもよい
。 いずれの経路による投与用にも組成物を処方することができる。組成物は錠剤
、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリームあるいは経口用または滅菌非経口
用溶液または懸濁液のごとき液体調合物として処方することができる。 本発明の局所用処方を、例えば、軟膏、クリームまたはローション、目の軟膏
および目もしくは耳の滴剤、含浸包帯およびエアロゾルとして提供してもよく、
保存料、薬剤浸透を促進する溶媒ならびに軟膏およびクリーム中の皮膚緩和剤の
ごとき適当な慣用的添加物を含んでいてもよい。 さらに処方は適合する担体、例えば、クリームまたは軟膏の基材ならびにロー
ション用にはエタノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよい。かか
る担体は処方の約１％ないし約９８％を占めてもよい。より通常には、それらは
処方の約８０％までを占めるであろう。 経口投与用の錠剤およびカプセルは単位剤形であってもよく、結合剤、例えば
、糖蜜、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカンスまたはポリビニ
ルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リ
ン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；成形滑沢剤、例えば、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例
えば、バレイショデンプン；あるいはラウリル硫酸ナトリウムのごとき許容され
る湿潤剤のごとき慣用的な賦形剤を含有していてもよい。通常の製薬慣習におい
てよく知られた方法に従って錠剤をコーティングしてもよい。経口液体調合物は
、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキ
シルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または適当な担体で復元される
乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体調合物は、懸濁化剤、例えば、ソ
ルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル
または水素添加された食用油脂；乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオ
レエートまたはアラビアゴム；非水性担体（食用油を包含しうる）、例えば、ア
ーモンド油、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのごと
き油性エステル；保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロ
ピル、ならびに所望ならば慣用的な香料または着色料のごとき慣用的な添加物を
含有していてもよい。 坐薬は慣用的な坐薬基材、例えば、カカオ脂または他のグリセリドを含有する
であろう。 非経口投与には、化合物および滅菌担体（水が好ましい）を用いて液体単位剤
形を調製する。担体および使用濃度にもよるが、化合物を担体に懸濁または溶解
することができる。溶液を調製する場合、化合物を注射用水に溶解し、濾過滅菌
してから適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。 有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤のごとき作用剤を担体に溶解さ
せることができる。安定性を向上させるためには、組成物をバイアルに充填した
後凍結し、水分を減圧除去することができる。次いで、凍結乾燥粉末をバイアル
中に密封し、使用前に液体を復元するための注射用水をバイアルに添付してもよ
い。化合物を担体に溶解せずに懸濁し、濾過によっては滅菌を行わないこと以外
は実質的に同じ方法で非経口懸濁液を調製する。滅菌担体に懸濁する前に化合物
をエチレンオキサイドにさらすことにより滅菌することができる。有利には、界
面活性剤または湿潤剤を組成物中に含ませて、化合物の均一な分散を容易ならし
める。 投与方法にもよるが、組成物は０．１重量％ないし、好ましくは１０重量％な
いし６０重量％の活性物質を含有する。組成物は投与単位を含んでいてもよく、
好ましくは、各単位は５０−５００ｍｇの有効成分を含む。投与経路および頻度
にもよるが、成人の治療に使用する用量は、好ましくは、１日に１００ないし３
０００ｍｇの範囲、例えば、１日に１５００ｍｇであろう。かかる用量は１日に
１．５ないし５０ｍｇ／ｋｇに対応する。適当には、用量は１日に５ないし２０
ｍｇ／ｋｇである。 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を上記用量範囲で投与し
た場合、毒物学的効果は示されない。 式（Ｉ）の化合物は本発明の組成物中の唯一の治療薬であってもよく、あるい
は他の抗細菌剤と組み合わされてもよい。他の抗細菌剤がβ−ラクタムである場
合には、β−ラクタマーゼ阻害剤を用いてもよい。 式（Ｉ）の化合物は、グラム陰性およびグラム陽性の両方の生物を包含する広
範な生物に対して有効である。

【００３０】 本明細書にて引用された特許および特許出願（これらに限らない）を包含する
すべての刊行物を、出典明示によりそれらが完全に示されているかのごとく本明
細書に一体化させる。 下記実施例は式（Ｉ）で示されるある種の化合物の調製ならびに種々の細菌生
物に対する式（Ｉ）で示されるある種の化合物の活性につき説明するものである
。

【００３１】 実施例１．１−ヘプチル−４−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ
キノリン−４−イル）］エチルアミノピペリジン二シュウ酸塩

【化９】 （ａ）［Ｒ］−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）オキシラン ジクロロメタン中の６−メトキシキノリン−４−カルボン酸（１０ｇ）の溶液
を、塩化オキサリル（５ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（２滴）とともに１
時間加熱還流させ、次いで、蒸発乾固させた。ジクロロメタン（１００ｍｌ）中
の残さを、ヘキサン（５０ｍｌ）中のトリメチルシッルジアゾメタンの２Ｍ溶液
で処理し、室温で１８時間撹拌した。５Ｍ塩酸（１５０ｍｌ）を添加し、溶液を
室温で３時間撹拌した。炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出し
、酢酸エチル−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに供してクロ
ロメチルケトンを得た（４．２ｇ）。クロロメチルケトン（２０ｇ）のバッチを
ジクロロメタン（４００ｍｌ）中の（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニル
ボラン（４０ｇ）で、室温において１８時間還元し、次いで、ジエタノールアミ
ン（３０ｇ）で３時間処理した。生成物を、酢酸エチル−ヘキサンで溶離するシ
リカゲルクロマトグラフィーに供してクロロアルコール（１６．８ｇ）を得て、
これをテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、水(１３ｍｌ)中の水酸化ナ
トリウム（２．６ｇ）と１．５時間反応させた。反応混合物を蒸発乾固させ、酢
酸エチル−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに供して標記化合
物を固体として得た（１０．４ｇ）（キラルＨＰＬＣにより８４％ ｅｅ）。エ
ーテル−ペンタンからの再結晶化により母液を得た（７．０ｇ）（９０％ ｅｅ
）。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ２０２（ＭＨ＋）。 １−ｔ−ブチルピペラジンとの反応により得られた、生成物に由来するMosher
のエステルについてのＮＭＲ研究により、絶対的な立体化学は（Ｒ）であると決
定された。 （ｂ）４−ベンジルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペ
リジン ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４
−カルボン酸（２０ｇ）の溶液を無水炭酸カリウムで処理し、次いで、臭化ベン
ジル（１６．４３ｇ）で処理し、混合物を室温で７２時間撹拌した。濾過し、蒸
発乾固させ、酢酸エチルに溶解し、炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させた。生成物を蒸発させて油状物質（２９ｇ）を得た。 （ｃ）１−ヘプチル−４−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン エステル（１ｂ）をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で３．５時間処理し
、次いで、蒸発乾固させた。炭酸カリウム（５０．２ｇ）を含有するＤＭＦ(１
００ｍｌ)中のヨウ化ヘプチル（２２．６ｇ）を用いて生成物をアルキル化し、
シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）に供して油状物質（３
２ｇ）を得た。 （ｄ）４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヘプチル−ピペリジン エステル（１ｃ）（５ｇ）をエタノール中において１０％パラジウム−炭素で
水素添加し、乾燥させた生成物をベンジルアルコール（８．３ｇ）およびトリエ
チルアミン（２．３５ｇ）を含有する還流トルエン（５０ｍｌ）中でアジ化ジフ
ェニルホスホリル（６．３６ｇ）とともに１８時間加熱した。生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）に供して固体（３．３ｇ）を得
た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ３３３（ＭＨ＋）。 （ｅ）４−アミノ−１−ヘプチルピペリジン カルバメート（１ｄ）（３．３ｇ）をエタノール中において１０％パラジウム
−炭素で水素添加して油状物質（１．８ｇ）を得た。 （ｆ）標記化合物 過塩素酸リチウム（０．１３１ｇ）を含有するアセチニトリル（３ｍｌ）中の
［Ｒ］−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）オキシラン（１ａ）（０．２
５ｇ）およびアミノピペリジン（１ｅ）（０．２９５ｇ）の溶液を５０℃で１８
時間加熱し、次いで、蒸発乾固させた。生成物をジクロロメタンに溶解し、炭酸
ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィ
ー（メタノール−ジクロロメタン）に供して標記化合物（０．０８５ｇ）を油状
遊離塩基として得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ４００（ＭＨ＋）。 油状物質をエーテル中２モル当量のシュウ酸で処理し、生じた固体を集め、エ
ーテルで粉砕して二シュウ酸塩を白色固体として得た。

【００３２】 実施例２．シス−３−（Ｒ／Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ヘプチル−４−（
Ｓ／Ｒ）−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル
）］エチルアミノピペリジン二シュウ酸塩

【化１０】 （ａ）４−ベンジルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−エトキシ
カルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン トルエン中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−エトキシカルボニルピ
ペリジン−４−オン（ジクロロメタンおよびトリエチルアミン中で３−エトキシ
カルボニルピペリジン−４−オンおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート
から調製）（２５ｇ）およびベンジルアミン（１０．８５ｇ）の溶液を、Deanお
よびStarkの装置中で加熱して１８時間還流させ、次いで、蒸発乾固させて油状
物質を得た。 （ｂ）シス−４−（Ｓ／Ｒ）−ベンジルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−３−（Ｒ／Ｓ）−エトキシカルボニルピペリジン エタノール（３００ｍｌ）中のエナミン（２ａ）（２５ｇ）を、酸化白金（１
．５ｇ）で４日間水素添加し、濾過し、蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）に供して標記化合物を油状物質として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ３６３（ＭＨ＋）。 （ｃ）シス−４−（Ｓ／Ｒ）−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３
−（Ｒ／Ｓ）−エトキシカルボニルピペリジン 酢酸（０．７３ｇ）を含有するエタノール（８０ｍｌ）中のアミン（２ｂ）（
４ｇ）を、５０ｐｓｉ（Parr反応容器）にて１０％パラジウム−炭素（１ｇ）で
１８時間水素添加し、濾過し、蒸発乾固させて標記化合物の酢酸塩を白色固体（
３ｇ）として得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ ２７３（ＭＨ＋）。 ジクロロメタン−炭酸ナトリウムを用いる抽出、次いで、硫酸ナトリウムで乾
燥することにより、油状遊離塩基に変換した。 （ｄ）シス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（Ｒ／Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−４−（Ｓ／Ｒ）−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキ
ノリン−４−イル）］エチルアミノピペリジン 過塩素酸リチウム（０．１４４ｇ）を含有するアセトニトリル（５ｍｌ）中の
［Ｒ］−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）オキシラン（１ａ）（０．２
７３ｇ）およびピペリジン（２ｃ）の溶液４０℃で７２時間加熱し、次いで、蒸
発乾固させた。生成物をジクロロメタンに溶解し、炭酸ナトリウムで洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサ
ン）に供して標記化合物（０．３４ｇ）を得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ） ｍ／ｚ ４７４（ＭＨ＋）。 （ｅ）シス−３−（Ｒ／Ｓ）−エトキシカルボニル−４−（Ｓ／Ｒ）−［２−（
Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルアミノピ
ペリジン アミン（２ｄ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（２０
ｍｌ）で室温において３時間処理し、次いで、蒸発乾固させた。炭酸ナトリウム
で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ
て油状物質を得た（０．１９ｇ）。 （ｆ）標記化合物 乾燥メタノール（３ｍｌ）中のアミン（２ｅ）をヘプタアルデヒド（０．０５
９ｇ）およびソジウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１０７ｇ）で１時間処
理した。重炭酸ナトリウムを添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、次いで、蒸発させて油状物質を得た。シリカゲルクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）に供して標記化合物（０．１５ｇ）を油状物
質として得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ） ｍ／ｚ ４７２（ＭＨ＋）。

【００３３】 実施例３．シス−３−（Ｒ／Ｓ）−アミノカルボニル−１−ヘプチル−４−（Ｓ
／Ｒ）−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）
］エチルアミノピペリジン二シュウ酸塩

【化１１】 エタノール（３ｍｌ）中のエステル実施例２（０．１６ｇ）をアンモニア（３
ｍｌ）とともに５０℃（密閉bomb）で６日間加熱し、次いで、蒸発乾固させた。
シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン、次いで、メタノール−
ジクロロメタン）により標記化合物（０．０５ｇ）を遊離塩基として得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ） ｍ／ｚ ４４３（ＭＨ＋）。^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ），１．３０（９Ｈ，ｂｓ
），１．４７（２Ｈ，ｂｓ），１．７５（１Ｈ，ｂｔ），１．９５−２．８０（
ほぼ８Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｍ），３．９５（３
Ｈ，ｓ），４．２５（１Ｈ，ｂｔ），５．４１（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，
ｂｓ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ），７．６５（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ
），８．７８（１Ｈ，ｄ）。 ジクロロメタン中の遊離塩基をエーテル中２モル当量のシュウ酸で処理し、生
じた固体を集め、エーテルで粉砕して二シュウ酸塩を白色固体として得た。

【００３４】 実施例４．シス−１−ヘプチル−３−（Ｒ／Ｓ）−ヒドロキシメチル−４−（Ｓ
／Ｒ）−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）
］エチルアミノピペリジン二シュウ酸塩

【化１２】 乾テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中のエステルである実施例２（０．１３ｇ）
を−１０℃において水素化アルミニウムルチウム（エーテル中１Ｍ溶液０．２８
ｍｌ）で３時間処理し、次いで、２Ｍ水酸化ナトリウムの添加により不活性化さ
せた。ジクロロメタンおよび硫酸ナトリウムを添加し、溶液を濾過し、蒸発乾固
させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン
）に供して標記化合物（０．０４ｇ）を油状遊離塩基として得た。 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ） ｍ／ｚ ４３０（ＭＨ＋）。^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ），１．３０（９Ｈ，ｂｓ
），１．４５（２Ｈ，ｂｓ），１．９（３Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｍ），２
．５−３．３（８Ｈ，ｍ），３．８（５Ｈ，ｂｄ），５．３８（１Ｈ，ｍ），７
．２０（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ），７．５５（１Ｈ，ｍ），８．０
５（１Ｈ，ｄｄ），８．７８（１Ｈ，ｄ）。 通常の方法でジクロロメタン中の遊離塩基を二シュウ酸塩に変換して白色固体
を得た。

【００３５】 合成法のセクションおよび上の調製の実施例に記載した方法に従って下記の化
合物例を調製した： 実施例５．シス−３−（Ｒ／Ｓ）−カルボキシ−１−ヘプチル−４−（Ｓ／Ｒ）
−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチ
ルアミノピペリジントリス−トリフルオロアセテート ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ） ｍ／ｚ ４４４（ＭＨ＋）。

【００３６】 実施例６．１−ヘプチル−４−［２−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ
キノリン−４−イル）］エチルアミノピペリジン二シュウ酸塩 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ） ｍ／ｚ ４００（ＭＨ＋）。

【００３７】 実施例７．１−ヘプチル−４−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ
キノリン−４−イル）］エチル（Ｎ−メチル）アミノピペリジン二シュウ酸塩 ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ） ｍ／ｚ ４１４（ＭＨ＋）。

【００３８】 生物学的活性 種々の生物： S. aureus Oxford、S. aureus WCUH29、S. pneumoniae 1629、S. pneumoniae N1
387、S. pneumoniae ERY 2 に対する試験化合物のＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）を調べた。 実施例１−４の化合物は、上記範囲のグラム陽性およびグラム陰性細菌の１種
またはそれ以上に対して１μｇ／ｍｌ未満またはそれに等しいＭＩＣを有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ロジャー・エドワード・マークウェル イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ニール・デイビッド・ピアソン イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC14 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC28 GA07 MA01 MA04 NA14 ZB35

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５のうち１つはＮであり、１つはＣＲ ^１ａ であり、残りはＣＨであるか、あるいはＺ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５ のうち１つはＣＲ^１ａであり、残りはＣＨであり； Ｒ^１およびＲ^１ａは独立して水素；ヒドロキシ；（Ｃ_１−６）アルコキシ、ア
   ミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノにより置換されていてもよい（Ｃ _１−６ ）アルコキシ、ここにアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノは
   １個または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ_１−６）アルキルス
   ルホニル基、ＣＯＮＨ_２、ヒドロキシ、チオール、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、
   ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキ
   シ、アシルオキシまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニルオキシによりＮ−置換
   されていてもよく；（Ｃ_１−６）アルコキシ−置換（Ｃ_１−６）アルキル；ハロ
   ゲン；（Ｃ_１−６）アルキル；（Ｃ_１−６）アルキルチオ；ニトロ；アジド；ア
   シル；アシルオキシ；アシルチオ；（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ_{１− ６} ）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシド；ある
   いは１個または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ_１−６）アルキ
   ルスルホニル基によりＮ−置換されていてもよいアミノ、ピペリジニル、グアニ
   ジノまたはアミジノであり； さらに、Ｚ^５がＣＲ^１ａである場合には、Ｒ^１ａは、Ｃ_１−４アルキルがＲ^{１ ２} により置換されている（Ｃ_１−４）アルキル−ＣＯ_２Ｈまたは（Ｃ_１−４）ア
   ルキル−ＣＯＮＨ_２；アミノ、シアノまたはグアニジノにより置換されている（
   Ｃ_１−４）アルキル；ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_{１− ６} ）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニ
   ル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ_{２ −６} ）アルケニルスルホニル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−６ ）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ_２−６ ）アルケニルカルボニル、またはＣＨ（Ｒ^１３）ＣＯ_２ＨもしくはＣＨ（Ｒ^１３ ）ＣＯＮＨ_２により置換されていてもよいアミノカルボニル、ここに該アミノカ
   ルボニル基は（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、アミノ
   カルボニル（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルによりさらに置
   換されていてもよく；ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル；カルボキシ；シアノま
   たは（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルであり； ここにＲ^１３は天然α−アミノ酸側鎖、またはそのエナンチオマーであり； ただし、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５の１つがＣＲ^１ａであり、残りが
   ＣＨである場合には、Ｒ^１は水素でなく； Ｒ^２は水素であり； Ｒ^３は水素であるか；あるいは Ｒ^３は２−、３−または４−位にあり、下記のものであり： カルボキシ；（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル；アミノカルボニル、ここにア
   ミノ基はヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル
   、アミノカルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_{１− ６} ）アルキルスルホニル、トリフルオォメチルスルホニル、（Ｃ_２−６）アルケ
   ニルスルホニル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルカ
   ルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ_２−６）アルケ
   ニルカルボニルにより置換されていてもよく、さらに該アミノ基は（Ｃ_１−６）
   アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−６）ア
   ルキルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルにより置換されていてもよく；シアノ；テ
   トラゾリル；Ｒ^１０により置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル
   ；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル；２，４−チ
   アゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；Ｒ^{１ ０} により置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−５−イル；あるいは
   ５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであるか；あるいはＲ^３ に関する上記置換基のいずれかおよび／または３個までのＲ^１２基により置換さ
   れていてもよい（Ｃ_１−４）アルキルまたはエテニルであり；該３個までのＲ^{１ ２} は下記のものから独立して選択されるものであり： チオール；ハロゲン；（Ｃ_１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；アジド
   ；（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ _２−６ ）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニル；（
   Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボ
   ニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボ
   ニル、（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニルまたはアミノカルボニルにより置換さ
   れていてもよいヒドロキシ、ここに該アミノカルボニルのアミノ基は（Ｃ_１−６ ）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニルまたは
   （Ｃ_２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく；（Ｃ_１−６）
   アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケ
   ニルオキシカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ_１−６）アル
   キル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ_２−６ ）アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニルにより一置換または二置換され
   ていてもよいアミノ、ここに該アミノカルボニルのアミノ基は（Ｃ_１−６）アル
   キルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルにより置換されていてもよく；アミノカルボ
   ニル、ここに該アミノカルボニルのアミノ基は（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキ
   シ（Ｃ_１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６ ）アルケニル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルカル
   ボニル（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ_２−６）アルケニル
   カルボニルにより置換されていてもよく、さらに（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロ
   キシ（Ｃ_１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ _２−６ ）アルケニルにより置換されていてもよく；オキソ；（Ｃ_１−６）アルキ
   ルスルホニル；（Ｃ_２−６）アルケニルスルホニル；あるいは（Ｃ_１−６）アミ
   ノスルホニル、ここに該（Ｃ_１−６）アミノスルホニルのアミノ基は（Ｃ_１−６ ）アルキルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルにより置換されていてもよい さらに、Ｒ^３がヒドロキシもしくはアミノ含有置換基およびカルボキシ含有置
   換基で二置換される場合、これらの置換基は一緒になって二価残基＝ＣＲ^５’Ｒ ^６’ を形成してもよく、ここにＲ^５’およびＲ^６’は水素、（Ｃ_１−６）アルキ
   ル、（Ｃ_２−６）アルケニル、アリール（Ｃ_１−６）アルキルおよびアリール（
   Ｃ_２−６）アルケニルから独立して選択され、いずれのアルキルまたはアルケニ
   ル部分も３個までのＲ^１２基により置換されていてもよく； あるいはＲ^３が３−位にある場合には、Ｒ^２およびＲ^３は一緒になって２価の
   残基＝ＣＲ^５’Ｒ^６’を形成してもよく、ここにＲ^５’およびＲ^６’は独立して
   水素、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、アリール（Ｃ_１−６）
   アルキルおよびアリール（Ｃ_２−６）アルケニルから選択され、いずれのアルキ
   ルまたはアルケニル部分も３個までのＲ^１２基により置換されていてもよく； Ｒ^４は基−ＣＨ_２−Ｒ^５であり、Ｒ^５は、（Ｃ_１−１２）アルキル；ヒドロキ
   シ（Ｃ_１−１２）アルキル；（Ｃ_１−１２）アルコキシ（Ｃ_１−１２）アルキル
   ；（Ｃ_１−１２）アルカノイルオキシ（Ｃ_１−１２）アルキル；（Ｃ_３−６）シ
   クロアルキル；ヒドロキシ（Ｃ_３−６）シクロアルキル；（Ｃ_１−１２）アルコ
   キシ（Ｃ_３−６）シクロアルキル；（Ｃ_１−１２）アルカノイルオキシ（Ｃ_{３− ６} ）シクロアルキル；（Ｃ_３−６）シクロアルキル（Ｃ_１−１２）アルキル；ヒ
   ドロキシ−、（Ｃ_１−１２）アルコキシ−または（Ｃ_１−１２）アルカノイルオ
   キシ−（Ｃ_３−６）シクロアルキル（Ｃ_１−１２）アルキル；シアノ；シアノ（
   Ｃ_１−１２）アルキル；（Ｃ_２−１２）アルケニル；（Ｃ_２−１２）アルキニル
   ；テトラヒドロフリル；モノ−またはジ−（Ｃ_１−１２）アルキルアミノ（Ｃ_{１ −１２} ）アルキル；アシルアミノ（Ｃ_１−１２）アルキル；（Ｃ_１−１２）アル
   キル−またはアシル−アミノカルボニル（Ｃ_１−１２）アルキル；モノ−または
   ジ−（Ｃ_１−１２）アルキルアミノ（ヒドロキシ）（Ｃ_１−１２）アルキル；置
   換されていてもよいフェニル（Ｃ_１−１２）アルキル、フェノキシ（Ｃ_１−１２ ）アルキルまたはフェニル（ヒドロキシ）（Ｃ_１−１２）アルキル；置換されて
   いてもよいジフェニル（Ｃ_１−１２）アルキル；置換されていてもよいフェニル
   （Ｃ_２−１２）アルケニル；置換されていてもよいベンゾイルまたはベンゾイル
   （Ｃ_１−１２）アルキル；置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロア
   リール（Ｃ_１−１２）アルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールま
   たはヘテロアリール（Ｃ_１−１２）アルキルから選択され； ＡはＣＲ^６Ｒ^７であり、ＢはＳＯ_２、ＣＯまたはＣＨ_２であり；ここにＲ^６お
   よびＲ^７はそれぞれ独立して水素；（Ｃ_１−６）アルコキシ；チオール；（Ｃ_{１ −６} ）アルキルチオ；ハロ；トリフルオロメチル；アジド；（Ｃ_１−６）アルキ
   ル；（Ｃ_２−６）アルケニル；（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−６ ）アルキルカルボニル；（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ_２−６ ）アルケニルカルボニル；ヒドロキシ、Ｒ^３中の対応する置換基で置換されてい
   てもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル；（
   Ｃ_２−６）アルケニルスルホニル；あるいは（Ｃ_１−６）アミノスルホニル（こ
   こに該（Ｃ_１−６）アミノスルホニルのアミノ基は（Ｃ_１−６）アルキルまたは
   （Ｃ_２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）から選択され； Ｒ^１０は（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニルおよびアリール（こ
   れらはいずれも上で定義した基Ｒ^１２により置換されていてもよい）；カルボキ
   シ；アミノカルボニル、ここにそのアミノ基はヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキ
   ル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロ
   メチルスルホニル、（Ｃ_２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ_１−６）アルコキ
   シカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルオキ
   シカルボニルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていても
   よく、さらに（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_２−６）アルケニルにより置換さ
   れていてもよく；（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル；トリフルオロメチルスルホ
   ニル；（Ｃ_２−６）アルケニルスルホニル；（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル
   ；（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニル
   ；ならびに（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニルから選択され； Ｒ^１１は水素；あるいは下記の基から選択される１ないし３個の基で置換され
   ていてもよい（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_２−４）アルケニルを意味する： カルボキシ；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボ
   ニル；（Ｃ_２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ_２−４）アルケニルカル
   ボニル；アミノカルボニル、ここにアミノ基はヒドロキシ、（Ｃ_１−４）アルキ
   ル、ヒドロキシ（Ｃ_１−４）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−４）アルキル
   、（Ｃ_２−４）アルケニル、（Ｃ_１−４）アルキルスルホニル、トリフルオロメ
   チルスルホニル、（Ｃ_２−４）アルケニルスルホニル、（Ｃ_１−４）アルコキシ
   カルボニル、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−４）アルケニルオキシ
   カルボニルまたは（Ｃ_２−４）アルキルカルボニルにより置換されていてもよく
   ；シアノ；テトラゾリル；Ｒ^１０により置換されていてもよい２−オキソ−オキ
   サゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル
   ；２，４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカル
   ボニル；Ｒ^１０により置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−５−イ
   ル；５−オキソ−１，２，４−オキソジアゾール−３−イル；チオール；ハロゲ
   ン；（Ｃ_１−４）アルキルチオ；トリフルオロメチル；アジド；（Ｃ_１−４）ア
   ルキル、（Ｃ_２−４）アルケニル、（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ_{１ −４} ）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ_{２ −４} ）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよいヒドロキシ；オキソ；
   （Ｃ_１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ_２−４）アルケニルスルホニル；あるい
   は（Ｃ_１−４）アミノスルホニル（ここに該（Ｃ_１−４）アミノスルホニル中の
   アミノ基は（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_２−４）アルケニルにより置換され
   ていてもよい）］で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
2. 【請求項２】 （ａ）Ｚ^１がＮであり、Ｚ^２−Ｚ^５がＣＨ、 （ｂ）Ｚ^１−Ｚ^５がそれぞれＣＨ、あるいは （ｃ）Ｚ^５がＮであり、Ｚ^１−Ｚ^４がＣＨ であり、Ｚ^３がＣＦであってもよい請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ^１およびＲ^１ａが独立してメトキシ、アミノ（Ｃ_３−５）
   アルキルオキシ、グアニジノ（Ｃ_３−５）アルキルオキシ、ピペリジル（Ｃ_{３− ５} ）アルキルオキシ、ニトロまたはフルオロである請求項１または２に記載の化
   合物。
4. 【請求項４】 Ｒ^３が水素；（Ｃ_１−４）アルキル；エテニル；置換されて
   いてもよい１−ヒドロキシ（Ｃ_１−４）アルキル；カルボキシ；（Ｃ_１−６）ア
   ルコキシカルボニル；置換されていてもよいアミノカルボニル；カルボキシ（Ｃ _１−４ ）アルキル；置換されていてもよいアミノカルボニル（Ｃ_１−４）アルキ
   ル；シアノ（Ｃ_１−４）アルキル；置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾ
   リジニルまたは置換されていてもよい２−オキソ−オキサジリジニル（Ｃ_１−４ アルキル）である上記請求項のいずれか１つに記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ^３が３−位にあり、ピペリジン環の３−および４−位の置
   換基がシスである上記請求項のいずれか１つに記載の化合物。
6. 【請求項６】 ＡがＣＨＯＨまたはＣＨ_２であり、ＢがＣＨ_２である上記請
   求項のいずれか１つに記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ^１１が水素である上記請求項のいずれか１つに記載の化合
   物。
8. 【請求項８】 Ｒ^４が（Ｃ_５−１２）アルキル、置換されていてもよいフェ
   ニル（Ｃ_２−３）アルキルまたは置換されていてもよいフェニル（Ｃ_３−４）ア
   ルケニルである上記請求項のいずれか１つに記載の化合物。
9. 【請求項９】 １−ヘプチル−４−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−
   メトキシキノリン−４−イル）］エチルアミノピペリジン； シス−３−（Ｒ／Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ヘプチル−４−（Ｓ／Ｒ）
   −［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチ
   ルアミノピペリジン； シス−３−（Ｒ／Ｓ）−アミノカルボニル−１−ヘプチル−４−（Ｓ／Ｒ）−
   ［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチル
   アミノピペリジン； シス−１−ヘプチル−３−（Ｒ／Ｓ）−ヒドロキシメチル−４−（Ｓ／Ｒ）−
   ［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチル
   アミノピペリジン； シス−３−（Ｒ／Ｓ）−カルボキシ−１−ヘプチル−４−（Ｓ／Ｒ）−［２−
   （Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）］エチルアミノ
   ピペリジン； １−ヘプチル−４−［２−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン
   −４−イル）］エチルアミノピペリジン；または １−ヘプチル−４−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン
   −４−イル）］エチル（Ｎ−メチル）アミノピペリジン から選択される請求項１記載の化合物；あるいはその医薬上許容される誘導体。
10. 【請求項１０】 請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上
    許容される誘導体、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
11. 【請求項１１】 細菌感染の治療を必要とする哺乳動物に有効量の請求項１
    で定義した式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される誘導体を投与するこ
    とを特徴とする、哺乳動物における細菌感染の治療方法。
12. 【請求項１２】 哺乳動物における細菌感染の治療に使用する医薬の製造に
    おける、請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される誘
    導体の使用。
13. 【請求項１３】 式（ＩＶ）で示される化合物を式（Ｖ）で示される化合物
    と反応させ、 【化２】 ［式中、Ｚ^１’、Ｚ^２’、Ｚ^３’、Ｚ^４’、Ｚ^５’、Ｒ^１１’、Ｒ^１’、Ｒ^２’ 、Ｒ^３’およびＲ^４’は式（Ｉ）にて定義したＺ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ｚ^５、
    Ｒ^１１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４であるか、あるいはそれらに変換可能な基
    であり； （ｉ）ＸはＣＲ^６Ｒ^７ＳＯ_２Ｗ （ｉｉ）ＸはＡ’−ＣＯＷ （ｉｉｉ）ＸはＣＲ^６＝ＣＨ_２ （ｉｖ）Ｘはオキシラン であり、 ここにＷは脱離基、例えば、ハロゲンであり、Ａ’は式（Ｉ）にて定義したＡで
    あるか、あるいはそれに変換可能な基であり、オキシランは： 【化３】 （式中、Ｒ^６およびＲ^７は式（Ｉ）にて定義したのと同じ)である］ その後、所望によりあるいは必要に応じてＺ^１’、Ｚ^２’、Ｚ^３’、Ｚ^４’、Ｚ ^５’ 、Ａ’、Ｒ^１１’、Ｒ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^３’およびＲ^４’をＺ^１、Ｚ^２、Ｚ ^３ 、Ｚ^４、Ｚ^５、Ａ、Ｒ^１１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４に変換し、Ａ−Ｂを
    他のＡ−Ｂに変換し、Ｒ^１１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３および／またはＲ^４を相互変換
    し、次いで／あるいは医薬上許容される誘導体を得ることを特徴とする、請求項
    １で定義した式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される誘導体の製造方法
    。