JP2003512372A - テトラヒドロベンゾインドロン誘導体、それらの製造および５−ｈｔ７受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用 - Google Patents

テトラヒドロベンゾインドロン誘導体、それらの製造および５−ｈｔ７受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、５−ＨＴ７アンタゴニスト活性を有する式（Ｉ）［式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシアミド、ヒドロキシＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノＣ１− ６アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルまたはＣ１ −６アルコキシカルボニルであり；Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキルであり；ｐは０、１、２または３であり；Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルであり；ｎは２、３、４、５または６であり；Ａは窒素、炭素またはＣＨであり；Ａが窒素またはＣＨである場合には 【化１】 は一重結合であり、Ａが炭素である場合には 【化２】 は二重結合であり；Ｘは窒素またはＣＨであり；ＹはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−Ｃ １−６アルキルであり；Ｒ４はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ＣＦ３、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１− ６アルキルスルホニル、スルファモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルコキシ、アリールオキシおよびアリールチオであり；ｍは０、１、２または３である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩、それらの製造方法、それらを含む組成物ならびにＣＮＳ疾患および他の疾患の治療におけるそれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、薬理学的活性を有する新規化合物、それらの製造方法、それらを含
む組成物ならびにＣＮＳ疾患および他の疾患の治療におけるそれらの使用に関す
る。
【０００２】 Kikuchiら（J. Med. Chem., 1999, 42, 533）には、テトラヒドロベンゾイン
ドロン化合物が５−ＨＴ７受容体の選択的アンタゴニストとして開示されている
。国際特許出願公開ＷＯ９８／００４００、ＷＯ９９／３３８０４およびＷＯ９
９／５４３０３にも、テトラヒドロベンゾインドロン化合物が５−ＨＴ７受容体
アンタゴニストとして開示されている。かかる化合物は種々のＣＮＳ疾患の治療
において有用であることがクレイムされている。
【０００３】 やはり５−ＨＴ７受容体活性を有する新規クラスの化合物が、今回見出された
。それゆえ、本発明は、第１の態様において、式（Ｉ）：
【化７】 ［式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ
、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルス
ルホニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシ、
カルボキシアミド、ヒドロキシＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６ アルキルアミノカルボニル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミ
ノ、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノスル
ホニルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルであり； Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキルであり； ｐは０、１、２または３であり； Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルであり； ｎは２、３、４、５または６であり； Ａは窒素、炭素またはＣＨであり； Ａが窒素またはＣＨである場合には
【化８】 は一重結合であり、 Ａが炭素である場合には
【化９】 は二重結合であり； Ｘは窒素またはＣＨであり； ＹはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−Ｃ１−６アルキルであり； Ｒ４はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ＣＦ３、Ｃ３−７シクロアルキ
ル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６ア
ルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１− ６ アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル
、スルファモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル、カル
バモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルキ
ルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アリール、アリールＣ１−６アル
キル、アリールＣ１−６アルコキシ、アリールオキシおよびアリールチオであり
； ｍは０、１、２または３である］で示される化合物またはその医薬上許容され
る塩を提供する。
【０００４】 Ｃ１−６アルキル基は、単独または別の基の一部として、直鎖状または分枝状
であってよい。用語「ハロゲン」は、特記しないかぎり、フッ素、塩素、臭素ま
たはヨウ素から選択される基をいう。用語「アリール」は、単独または別の基の
一部として、特記しないかぎり、フェニルまたはナフチルのごとき基をいう。か
かるアリール基は１個またはそれ以上のＣ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３ま
たはＣ１−６アルコキシにより置換されていてもよい。
【０００５】 ｐが１またはそれ以上である場合、好ましくは、Ｒ１はハロゲン（特に、フッ
素または塩素）またはＣ１−６アルキル（特に、メチル）である。ｐが２または
３である場合、基Ｒ１は同じであってもよく、異なっていてもよい。好ましくは
、ｐは０または１であり、最も好ましくは０である。
【０００６】 好ましくは、Ｒ２は水素である。 好ましくは、ｎは４または５であり、最も好ましくは４である。 好ましくは、Ｒ３は水素である。 好ましくは、ＸはＮである。 好ましくは、ＹはＯ、ＳまたはＮＨである。
【０００７】 ｍが１またはそれ以上である場合、好ましくは、Ｒ４はハロゲン（特に、フッ
素または塩素）、Ｃ１−６アルキル（特に、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（特
に、メトキシ）、ＣＦ３またはヒドロキシである。Ｒ４基の置換に好ましい部位
は、ベンゾ縮合ヘテロアリール環の４、５または６位である。ｍが２または３で
ある場合、基Ｒ４は同じであってもよく、異なっていてもよい。好ましくは、ｍ
は０または１である。
【０００８】 本発明の好ましい化合物は実施例の化合物Ｅ１〜Ｅ４１（後で示す）またはそ
れらの医薬上許容される塩を包含する。本発明の特に好ましい化合物は下記のも
のを包含する： 2a-{4-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3
, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン、 2a-{4-[4-(5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチ
ル}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン、 2a-{4-[4-(ベンゾオキサゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3, 4
, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン、 2a-{4-[4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3, 4,
5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン、 2a-{4-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3
, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン、 2a-{4-[4-(5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-ウ
チル}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン、 2a-{5-[4-(5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-ペ
ンチル}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン、 2a-{4-[4-(ベンゾチアゾール-2-イル-ピペラジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3, 4, 5
-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン、 2a-{4-[4-(ベンゾオキサゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3, 4
, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン、 2a-{4-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジニル]-
ブチル}-2a,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン、 2a-{4-[4-(1H-インドール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3, 4, 5-
テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン またはそれらの医薬上許容される塩。
【０００９】 式（Ｉ）の化合物はその酸付加塩を形成することができる。医学における使用
のために、式（Ｉ）の化合物の塩は医薬上許容されるものであるべきことが理解
されるであろう。適当な医薬上許容される塩は当業者に明らかであり、J. Pharm
. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されたものを包含し、無機酸、例えば、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイ
ン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸
、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸とともに形成された酸付加塩の
ごときものを包含する。
【００１０】 式（Ｉ）の化合物を、結晶形態または非結晶形態として調製してもよく、結晶
形態の場合には、水和または溶媒和されていてもよい。本発明は、化学量論的水
和物ならびに種々の量の水を含有する化合物を、その範囲内に包含する。 式（Ｉ）のある種の化合物は立体異性体（例えば、ジアステレオマーおよびエ
ナンチオマー）として存在でき、本発明は、これらの立体異性体およびラセミ体
を包含するそれらの混合物を包含する。通常の方法を用いて１の立体異性体を別
の立体異性体から分離することができ、あるいは立体特異的合成または不斉合成
により特定の異性体を得ることができる。本発明は互変異性体およびそれらの混
合物も包含する。
【００１１】 また本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法も
提供し、該方法は、式（ＩＩ）：
【化１０】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｐおよびｎは式（Ｉ）における定義と同じであり、Ｌは脱
離基である］で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化１１】 ［式中、
【化１２】 、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｘ、ｍおよびＹは式（Ｉ）における定義と同じである］で示
される化合物とカップリングさせ、次いで、適当な場合には、 ・いずれかの保護基を除去する ・医薬上許容される塩を得る ことを特徴とする。
【００１２】 適当な脱離基Ｌはハロゲン、好ましくは塩素または臭素、およびトシレートの
ごとき−ＯＳＯ２Ａｒ基を包含する。好ましくは、式（ＩＩ）の化合物と式（Ｉ
ＩＩ）の化合物との反応を、ジクロロメタンまたはアセトニトリルのごとき溶媒
中、ヨウ化ナトリウムおよび炭酸カリウムのごとき塩基の存在下において行う。
好ましくは、ＤＭＦのごとき溶媒中、ポリマーにより支持された塩基の存在下に
おいて式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とを一緒にして反応させる。
【００１３】 当業者は、特定の基を保護する必要がありうることを理解するであろう。適当
な保護基ならびにそれらの結合および除去方法は有機化学の分野において慣用的
であり、例えば、Greene T. W. 'Protective groups in organic synthesis' Ne
w York, Wiley (1981)に記載されている。 知られた方法または知られた方法に類似の方法により式（ＩＩ）の化合物およ
び式（ＩＩＩ）の化合物を調製することができる。 適当な酸または酸誘導体との反応により医薬上許容される塩を調製してもよい
。
【００１４】 式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は５−ＨＴ７受容体アン
タゴニスト活性を有し、不安症、うつ病、強迫神経症、***病、注意力散漫、睡
眠障害（日周期リズムの混乱を包含）、偏頭痛、パーキンソン病およびアルツハ
イマー病のごとき神経変性障害、痛み、拒食および大食のような摂食障害、性機
能不全、眼疾、喘息、癲癇、視床下部性疾患、炎症、腎臓疾患、低血圧、心臓血
管のショック、卒中から生じる神経変性を包含する卒中、敗血性ショック、なら
びに痙攣性結腸およびＩＢＳ（過敏性腸症候群）のような胃腸疾患のごときＣＮ
Ｓ疾患および他の疾患の治療または予防に潜在的に有用であると確信する。
【００１５】 かくして、本発明は、治療物質として使用される、詳細には、上記疾患の治療
または予防において使用される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩
を提供する。詳細には、本発明は、うつ病、不安症、偏頭痛および／または睡眠
障害の治療または予防に使用される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容され
る塩またはその溶媒和物を提供する。 さらに本発明は、５−ＨＴ７受容体のアンタゴニストが有益である疾患、特に
上記疾患の治療または予防方法を提供し、該方法は、治療上有効量の式（Ｉ）の
化合物またはその医薬上許容される塩を、治療または予防が必要な患者に投与す
ることを特徴とする。
【００１６】 もう１つの態様において、本発明は、５−ＨＴ７受容体のアンタゴニストが有
益である疾患、特に上記疾患の治療または予防のための医薬の製造における式（
Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００１７】 式（Ｉ）の化合物を治療に使用するためには、通常には、標準的な製薬慣習に
従ってそれらを医薬組成物中に処方する。本発明は、式（Ｉ）の化合物またはそ
の医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物も提供する
。 適当には、周囲温度および大気圧で混合することにより本発明の医薬組成物を
調製することができ、通常には、経口、非経口または直腸投与に適したものとさ
れ、そのようなものとして、錠剤、カプセル、経口液体調合物、粉末、顆粒、ロ
ゼンジ、復元可能粉末、注射可能または輸液可能な溶液または懸濁液あるいは坐
薬の形態であってもよい。一般的には、経口投与可能な組成物が好ましい。 経口投与用錠剤およびカプセルは単位投与形態（unit dose form）であっても
よく、結合剤、充填剤、成形滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤のごとき慣
用的な賦形剤を含んでいてもよい。通常の製薬慣習においてよく知られている方
法により錠剤を被覆してもよい。 経口液体調合物は、例えば、水性または油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、
シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他
の担体を用いて復元される乾燥製品の形態であってもよい。かかる液体調合物は
懸濁化剤、乳化剤、非水性担体（食用油を包含しうる）、保存料のごとき慣用的
な添加物、ならびに所望ならば慣用的な香料または着色料を含んでいてもよい。 非経口投与には、本発明の化合物および滅菌済み担体を含む液体単位投与形態
を調製する。担体および濃度に応じて化合物を懸濁あるいは溶解することができ
る。溶液を調製する場合、化合物を注射用に溶解し、フィルター滅菌し、次いで
、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封する。有利には、局所麻酔剤
、保存料およびバッファー剤のごときアジュバントを担体に溶解させる。安定性
を向上させるために、組成物をバイアル中に充填した後凍結し、水分を減圧除去
することができる。化合物を担体に溶解せずに懸濁すること、濾過によっては滅
菌できないことを除き、実質的に同じ方法で非経口懸濁液を調製する。化合物を
エチレンオキサイドに曝露することにより滅菌し、次いで、滅菌済み担体に懸濁
することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含ませて、化
合物の均一な分散を容易ならしめる。
【００１８】 投与方法にもよるが、組成物は０．１重量％ないし９９重量％、好ましくは１
０ないし６０重量％の活性物質を含んでいてもよい。 上記疾患の治療に使用する化合物の用量は、疾患の重さ、対象の体重、および
他の同様の要因により通常の方法で変更されるであろう。しかしながら、一般的
指針として、適当な単位用量（unit dose）は０．０５ないし１０００ｍｇ、よ
り適当には０．０５ないし２０．０ｍｇ、例えば０．２ないし５ｍｇであり、か
かる単位用量を１日に１回よりも多く、例えば１日に２回または３回投与しても
よく、そのようにして１日の合計用量が約０．５ないし１００ｍｇの範囲内とな
るようにし、かかる治療を何週間または何ヶ月にもわたって継続してもよい。
【００１９】 特許および特許出願（これらに限らない）をはじめとして、本明細書に引用さ
れたすべての刊行物を、参照により、それらが十分に本明細書に示されているも
のとする。 下記実施例は本発明の化合物の調製を説明する。
【００２０】 実施例１ 2a-{4-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3
, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン (E1)
【化１３】 ２％ＤＶＢで架橋されたポリスチレンに結合されたトリアザビシクロ［４．４
．０］デセ−５−エン（５００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）
中の４−ベンゾイミダゾール−２−イル−ピペリジン１（１００ｍｇ，０．５ｍ
ｍｏｌ）および２ａ−（４−ブロモブチル）２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−ベンゾ［ｃ，ｄ］インドール−２−オン２（２００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ
）の振盪されている溶液に添加した。３日後に、溶液をＳＣＸ樹脂上にデカンテ
ーションし、メタノール（２０ｍｌ）、次いで、１Ｎメタノール性アンモニア（
２０ｍｌ）で溶出させた。メタノール性アンモニアフラクションを濃縮し、カラ
ムクロマトグラフィー（５％メタノール−ジクロロメタン）により残さを精製し
て、標記化合物を白色泡状物質として得た（１２５ｍｇ，５８％）。 LCMS (100%) 質量スペクトル MH+ 429. 1H NMR: δ DMSO 0.8-1.4 (5H, m), 1.6
-2.2 (13H, m), 2.5-2.6 (1H, m), 2.7-2.9 (4H, m), 6.6 (1H, d), 6.7 (1H, d
), 7.0-7.2 (3H, m), 7.3-7.4 (1H, m), 7.5-7.6 (1H, m), 10.1 (1H, s), 12.1
(1H, s).
【００２１】 実施例１ａ 2a-{4-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3
, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オンのエナンチオマー１ (E
1a) ラセミ体の2a-{4-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-
ブチル}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン (E1)をC
hiralpack ADカラム上の調製用ＨＰＬＣに供し、３０％エタノール−ヘキサンで
溶出して、保持時間７．８分の早く溶出する成分としてエナンチオマー１標記化
合物を得た。
【００２２】 実施例１ｂ 2a-{4-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3
, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オンのエナンチオマー２ (E
1b) ラセミ体の2a-{4-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-
ブチル}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン (E1)をC
hiralpack ADカラム上の調製用ＨＰＬＣに供し、３０％エタノール−ヘキサンで
溶出して、保持時間１３．１分の遅く溶出する成分としてエナンチオマー２標記
化合物を得た。
【００２３】 実施例２ 2a-{4-[4-(5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチ
ル}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン (E2)
【化１４】 ４−ベンゾイミダゾール−２−イル−ピペリジンを４−（５−メチル）ベンゾ
イミダゾール−２−イルピペリジン３に置き換えて、実施例１記載の方法と類似
の方法により標記化合物を白色固体として得た。 質量スペクトル MH+ 444. 1H NMR: δ MeOD 1.0-1.5 (4H, m), 1.6-2.0 (4H, m
), 2.1-2.5 (6H, m), 2.6 (3H, s), 2.7-2.8 (1H, m), 2.8-3.0 (1H, m), 3.0-3
.3 (4H, m), 3.6-3.9 (3H, m), 6.7 (1H, d), 6.8 (1H, d), 7.1 (1H, App t),
7.4 (1H, dd), 7.6 (1H, d), 7.7 (1H, d).
【００２４】 実施例２ａ 2a-{4-[4-(5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチ
ル}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オンのエナンチオ
マー１ (E2a) ラセミ体の2a-{4-[4-(5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-
1-イル]-ブチル}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン (E2)をChiralpack ADカラム上の調製用ＨＰＬＣに供し、３０％エタノール−ヘ
キサンで溶出して、保持時間７．９分の早く溶出する成分としてエナンチオマー
１標記化合物を得た。
【００２５】 実施例２ｂ 2a-{4-[4-(5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチ
ル}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オンのエナンチオ
マー２ (E2b) ラセミ体の2a-{4-[4-(5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-
1-イル]-ブチル}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン (E2)をChiralpack ADカラム上の調製用ＨＰＬＣに供し、３０％エタノール−ヘ
キサンで溶出して、保持時間１６．６分の遅く溶出する成分としてエナンチオマ
ー２標記化合物を得た。
【００２６】 実施例３ 2a-{4-[4-(ベンゾオキサゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3, 4
, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン (E3)
【化１５】 ４−ベンゾイミダゾール−２−イル−ピペリジンを４−ベンゾオキサゾール−
２−イル−ピペリジン１に置き換えて、実施例１に関して説明したのと類似の方
法により標記化合物を白色固体として得た。 LCMS (100%) 質量スペクトル MH+ 430. 1H NMR: δ DMSO 0.7-1.3 (5H, m), 1.
5-2.1 (13H, m), 2.4-2.5 (1H, m), 2.6-2.9 (4H, m), 6.5 (1H, d), 6.6 (1H,
d), 6.9 (1H, app t), 7.2-7.3 (2H, m), 7.5-7.6 (2H, m), 9.9 (1H, s).
【００２７】 実施例３ａ 2a-{4-[4-(ベンゾオキサゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3, 4
, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オンのエナンチオマー１ (E3a) ラセミ体の2a-{4-[4-(ベンゾオキサゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチ
ル}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン（Ｅ３）をCh
iralpack ADカラム上の調製用ＨＰＬＣに供し、１５％エタノール−ヘキサンで
溶出して、保持時間１７分の早く溶出する成分としてエナンチオマー１標記化合
物を得た。
【００２８】 実施例３ｂ 2a-{4-[4-(ベンゾオキサゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3, 4
, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オンのエナンチオマー２ (E3b) ラセミ体の2a-{4-[4-(ベンゾオキサゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチ
ル}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン（Ｅ３）をCh
iralpack ADカラム上の調製用ＨＰＬＣに供し、１５％エタノール−ヘキサンで
溶出して、保持時間３０分の遅く溶出する成分としてエナンチオマー２標記化合
物を得た。
【００２９】 実施例４ 2a-{4-[4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3, 4,
5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン (E4)
【化１６】 ４−ベンゾイミダゾール−２−イル−ピペリジンを４−ベンゾチアゾール−２
−イル−ピペリジン１に置き換えて、実施例１に関して説明したのと類似の方法
により標記化合物を白色固体として得た。 LCMS (100%) MH+ 446. 1H NMR: δ CDCl3 1.0-1.2 (1H, m), 1.2-1.5 (5H, m),
1.8-2.3 (12H, m), 2.5-2.7 (1H, m), 2.8-3.1 (4H, m), 6.7 (1H, d), 6.8 (1
H, d), 7.1 (1H, App t), 7.3 (1H, dd), 7.4 (1H, dd), 7.8 (1H, s), 7.8 (1H
, d), 7.9 (1H, d).
【００３０】 実施例４ａ 2a-{4-[4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3, 4,
5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オンのエナンチオマー１ (E4a) ラセミ体の2a-{4-[4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル
}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン（Ｅ４）をChir
alpack ADカラム上の調製用ＨＰＬＣに供し、１５％エタノール−ヘキサンで溶
出して、保持時間２１．５分の早く溶出する成分としてエナンチオマー１標記化
合物を得た。
【００３１】 実施例４ｂ 2a-{4-[4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3, 4,
5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オンのエナンチオマー２ (E4b) ラセミ体の2a-{4-[4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル
}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン（Ｅ４）をChir
alpack ADカラム上の調製用ＨＰＬＣに供し、１５％エタノール−ヘキサンで溶
出して、保持時間４３分の遅く溶出する成分としてエナンチオマー２標記化合物
を得た。
【００３２】 実施例５ 2a-{4-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3
, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン (E5)
【化１７】 ４−ベンゾイミダゾール−２−イル−ピペリジンを１−ベンゾイミダゾール−
２−イル−ピペラジン４に置き換えて、実施例１に関して説明した方法により標
記化合物を白色泡状物質として得た。 LCMS (100%) MH+ 430. 1H NMR: δ DMSO 1.0-1.2 (3H, m), 1.6-2.0 (7H, m),
2.5-3.8 (10H, m), 4.3-4.4 (2H, m), 6.6 (1H, d), 6.7 (1H, d), 7.0-7.1 (1H
, App t), 7.2-7.3 (2H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 10.1 (1H, s), 11.3 (1H, s).
【００３３】 実施例６ 2a-{4-[4-(5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブ
チル}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン (E6)
【化１８】 ４−ベンゾイミダゾール−２−イル−ピペリジンを１−（５−フルオロ）ベン
ゾイミダゾール−２−イル−ピペラジン５に置き換えて、実施例１に関して説明
したのと類似の方法により標記化合物を白色固体として得た。 LCMS (100%) MH+ 448. 1H NMR: δ DMSO 0.9-1.3 (5H, m), 1.7-2.4 (11H, m),
2.5-2.8 (2H, m), 3.4-3.5 (4H, m), 6.6 (6.7 (3H, m), 6.9-7.2 (3H, m), 10
.1 (1H, s), 11.4 (1H, s). 実施例７ 2a-{5-[4-(5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-ペ
ンチル}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン (E7)
【化１９】 ４−ベンゾイミダゾール−２−イル−ピペリジンを１−（５−フルオロ）ベン
ゾイミダゾール−２−イル−ピペラジン５に置き換え、さらに２ａ−（４−ブロ
モブチル）２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ，ｄ］インドー
ル−２−オンを２ａ−（５−ブロモペンチル）２ａ，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−ベンゾ［ｃ，ｄ］インドール−２−オン２に置き換えて、実施例１に関
して説明したのと類似の方法により標記化合物を白色固体として得た。 LCMS (100%) MH+ 462. 1H NMR: δ CDCl3 1.1-1.8 (10H, m), 2.0-2.3 (4H, m)
, 2.5-2.6 (4H, m), 2.6-2.9 (2H, m), 3.5-3.6 (4H, m), 6.6-7.5 (8H, m).
【００３４】 実施例８ 2a-{4-[4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3, 4,
5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン (E8)
【化２０】 ４−ベンゾイミダゾール−２−イル−ピペリジンを１−ベンゾチアゾール−２
−イル−ピペラジン６に置き換えて、実施例１に関して説明したのと類似の方法
により標記化合物を白色固体として得た。 LC/MS (97%) MH+ 447. 1H NMR: δ DMSO 0.8-1.3 (5H, m), 1.6-1.8 (2H, m),
1.8-2.3 (4H, m), 2.3-2.4 (4H, m), 2.5-2.6 (1H, m), 2.8-2.9 (2H, m), 3.4-
3.6 (4H, m), 6.6 (1H, d), 6.7 (1H, d), 7.0 (2H, App t), 7.2 (1H, app t),
7.4 (1H, d), 7.7 (1H, d), 10.1 (1H, s).
【００３５】 実施例９ 2a-{4-[4-(ベノオキサゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3, 4,
5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン (E9)
【化２１】 ４−ベンゾイミダゾール−２−イル−ピペリジンを１−ベンゾオキサゾール−
２−イル−ピペラジン７に置き換えて、実施例１に関して説明したのと類似の方
法により標記化合物を白色固体として得た。 LC/MS (100%) MH+ 430. 1H NMR: δ DMSO 0.8-1.4 (6H, m), 1.6-1.8 (2H, m),
1.8-2.2 (4H, m), 2.3-2.4 (4H, m), 2.6-2.7 (1H, m), 2.7-2.9 (1H, m), 3.4
-3.6 (4H, m), 6.6 (1H, d), 6.7 (1H, d), 6.9-7.1 (3H, m), 7.2 (1H, d), 7.
3 (1H, d), 10.1 (1H, s).
【００３６】 適当なピペリジンまたはピペラジンおよび最終生成物に適合した２ａ−（ω−
ブロモアルキル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ，ｄ］
インドール−２−オン中間体を用いて、実施例１〜９において説明したのと類似
の方法により、表１の実施例１０〜３７の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲおよ
びスペクトルは表１に示す構造と矛盾しなかった。
【００３７】
【表１】
【００３８】 実施例３９ 2a-{4-[4-(6-フルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル
}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン (E39)
【化２２】 ４−ベンゾイミダゾール−２−イル−ピペリジンを４−（６−フルオロベンゾ
オキサゾール−２−イル）−ピペリジンに置き換えて、実施例１に関して説明し
たのと類似の方法により標記化合物を白色固体として得た。 LCMS (100%) 質量スペクトル MH+ 448 1H NMR: δ DMSO 0.9 1.0 (1H, m), 1.1
1.4 (4H, m), 1.6 2.3 (8H, m), 2.5 2.6 (1H, m), 2.7 3.0 (4H, m), 6.6
(1H, d), 6.7 (1H, d), 7.0 (1H, t), 7.2 (1H, td), 7.6 7.7 (2H, m), 10.1
(1H, s)
【００３９】 実施例３９ａ 2a-{4-[4-(6-フルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル
}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オンのエナンチオマ
ー１ (E39a) ラセミ体の2a-{4-[4-(6-フルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-ピペリジン-1-
イル]-ブチル}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン（
Ｅ３９）をChiralpack ADカラム上の調製用ＨＰＬＣに供し、１０％エタノール
−ヘキサンで溶出して、保持時間１９分の早く溶出する成分としてエナンチオマ
ー１標記化合物を得た。
【００４０】 実施例３９ｂ 2a-{4-[4-(6-フルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル
}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オンのエナンチオマ
ー２ (E39b) ラセミ体の2a-{4-[4-(6-フルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-ピペリジン-1-
イル]-ブチル}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン（
Ｅ３９）をChiralpack ADカラム上の調製用ＨＰＬＣに供し、１０％エタノール
−ヘキサンで溶出して、保持時間２９．５分の遅く溶出する成分としてエナンチ
オマー２標記化合物を得た。
【００４１】 実施例４０ 2a-{4-[4-(1H-インドール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3, 4, 5-
テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン (E40)
【化２３】 ４−ベンゾイミダゾール−２−イル−ピペリジンを４−（インドール−２−イ
ル）−ピペリジンに置き換えて、実施例に関して説明したのと類似の方法により
表記化合物をわずかに灰色がかった白色の固体として得た。 LCMS (100%) 質量スペクトル MH+ 428 1H NMR: δ CDCl3 1.0 1.2 (1H, m), 1
.2 2.2 (15H, m), 2.2 2.4 (2H, m), 2.6 2.8 (2H, m), 2.8 2.9 (1H, m),
2.9 3.0 (2H, m), 6.2 (1H, s), 6.7 (1H, d), 6.8 (1H, d), 7.0 7.2 (3H, m
), 7.2 7.4 (2H, m), 7.5 (1H, d), 8.0 (1H, s)
【００４２】 実施例４１ 2a-{4-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジニル]-
ブチル}-2a,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[cd]インドール-2-オン (E41)
【化２４】 ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）およびジクロロメタン（１．５ｍｌ）中の、
ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍｌ，０．３５ｍｍｏｌ）、２％ ＤＶ
Ｂで架橋されたポリスチレンに結合された１，５，７−トリアザビシクロ［４．
４．０］デセ−５−エン（０．３ｇ，〜２．６ｍｍｏｌ塩基／ｇ樹脂，０．７８
ｍｍｏｌ）および２ａ−（４−ブロモ−ブチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ，ｄ］インドール−２−オン２（０．１２ｇ，０．３９
ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩８（０．０７ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を
添加し、混合物を７２時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸカートリッジ上に乗せ
、メタノール（５０ｍｌ）、次いで、５％水性アンモニア／メタノール（２５ｍ
ｌ）で洗浄した。アンモニア／メタノール洗浄液を減圧濃縮し、残さをカラムク
ロマトグラフィー（５％、次いで１０％メタノール／クロロホルム）により精製
して標記化合物をうす黄色固体として得た（０．０２０ｇ，１３．４％）。 LCMS (96%) 質量スペクトル MH+ 427 1H NMR δ CDCl3 1.0 2.9 (21H, 一連の
帰属されない複数のｍ), 3.1 (2H, app br s), 6.5 (1H, m), 6.6 (1H, d), 6.8
(1H, d), 7.1 (1H, t), 7.2 (2H, m), 7.5 (2H, app br s), 8.4 (1H, s).
【００４３】 文献 １．Orjales et al., J. Heterocycl. Chem. 1995, 32, 707. ２．Kikuchi et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 533. ３．Hisano et al., Chem.Pharm. Bull. 1982, 30, 2996. ４．Orjales et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 586. ５．Orjales4の一般的方法に従って調製. ６．Herrin et al., J. Med. Chem. 1975, 18, 1216. ７．Sato et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3015. ８．Haworth et al., Bioorg. and Med. Chem. Lett., 1997, 7, 2211-2216.
【００４４】薬理学的データ インビトロにてＨＥＫ２９３細胞において発現されたヒト５−ＨＴ７受容体クロ
ーンへの［３Ｈ］−５−カルボキシアミドトリプタミン結合 ＷＯ９７／２９０９７に記載された方法により、５−ＨＴ７受容体結合部位に
対する本発明の化合物のアフィニティーを決定することができる。試験したすべ
ての化合物は６．０よりも大きいｐＫｉ値を有していた。好ましい実施例化合物
は８．０〜９．２の範囲のｐＫｉを有していた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/06 Ａ６１Ｐ 25/06 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 403/12 Ｃ０７Ｄ 403/12 413/12 413/12 413/14 413/14 417/12 417/12 417/14 417/14 (31)優先権主張番号 ００１８９５２．２ (32)優先日 平成12年８月３日(2000．8．3) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 スティーブン・マーク・ブロミッジ イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 アンドリュー・デリック・グリブル イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ピーター・ジョン・ラベル イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ジェイソン・ウィザーリントン イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB01 BB09 CC26 CC52 CC62 DD06 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC13 BC16 BC21 BC39 BC50 BC70 BC84 GA07 GA12 MA01 MA04 ZA03 ZA05 ZA12 ZC02 ZC42

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ
    、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルス
    ルホニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシ、
    カルボキシアミド、ヒドロキシＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６ アルキルアミノカルボニル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミ
    ノ、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノスル
    ホニルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルであり； Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキルであり； ｐは０、１、２または３であり； Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルであり； ｎは２、３、４、５または６であり； Ａは窒素、炭素またはＣＨであり； Ａが窒素またはＣＨである場合には 【化２】 は一重結合であり、 Ａが炭素である場合には 【化３】 は二重結合であり； Ｘは窒素またはＣＨであり； ＹはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−Ｃ１−６アルキルであり； Ｒ４はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ＣＦ３、Ｃ３−７シクロアルキ
    ル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６ア
    ルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１− ６ アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル
    、スルファモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル、カル
    バモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルキ
    ルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アリール、アリールＣ１−６アル
    キル、アリールＣ１−６アルコキシ、アリールオキシおよびアリールチオであり
    ； ｍは０、１、２または３である］で示される化合物またはその医薬上許容され
    る塩。
  2. 【請求項２】 Ｘが窒素である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ２が水素である請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ｎが４または５である上記請求項のいずれか１項に記載の化
    合物。
  5. 【請求項５】 化合物Ｅ１〜Ｅ４１（実施例に記載）である請求項１記載の
    化合物またはその医薬上許容される塩。
  6. 【請求項６】 2a-{4-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-1-
    イル]-ブチル}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン、
    2a-{4-[4-(5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチ
    ル}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン、 2a-{4-[4-(ベンゾオキサゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3, 4
    , 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン、 2a-{4-[4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3, 4,
    5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン、 2a-{4-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3
    , 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン、 2a-{4-[4-(5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-ウ
    チル}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン、 2a-{5-[4-(5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-ペ
    ンチル}-2a, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン、 2a-{4-[4-(ベンゾチアゾール-2-イル-ピペラジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3, 4, 5
    -テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン、 2a-{4-[4-(ベンゾオキサゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3, 4
    , 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン、 2a-{4-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジニル]-
    ブチル}-2a,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン、 2a-{4-[4-(1H-インドール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2a, 3, 4, 5-
    テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c,d]インドール-2-オン である請求項１記載の化合物またはそれらの医薬上許容される塩。
  7. 【請求項７】 式（ＩＩ）： 【化４】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｐおよびｎは式（Ｉ）における定義と同じであり、Ｌは脱
    離基である］で示される化合物を、式（ＩＩＩ）： 【化５】 ［式中、 【化６】 、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、ｍ、ＸおよびＹは式（Ｉ）における定義と同じである］で示
    される化合物とカップリングさせ、次いで、適当な場合には、 ・いずれかの保護基を除去する ・医薬上許容される塩を得る ことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法
    。
  8. 【請求項８】 治療に使用される請求項１ないし６のいずれか１項に記載の
    化合物。
  9. 【請求項９】 うつ病、不安症、偏頭痛および／または睡眠障害の治療に使
    用される請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物および医
    薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 ５−ＨＴ７受容体のアンタゴニストが有益である疾病また
    は疾患の治療または予防に使用される、請求項１ないし６のいずれか１項に定義
    される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
  12. 【請求項１２】 ５−ＨＴ７受容体のアンタゴニストが有益である疾病また
    は疾患の治療または予防のための医薬の製造における、請求項１ないし６のいず
    れか１項に定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP1491212B1 (en) * 2002-03-29 2012-08-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Remedy for sleep disturbance
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US7598255B2 (en) 2005-08-04 2009-10-06 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
EP1875899A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-09 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of 5HT7 receptor agonists for the treatment of pain

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0937715B1 (en) * 1996-06-28 2005-06-01 Meiji Seika Kaisha Ltd. Tetrahydrobenzindole compounds
KR100588249B1 (ko) * 1997-12-25 2006-06-13 메이지 세이카 가부시키가이샤 테트라하이드로벤즈인돌 유도체

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020505434A (ja) * 2017-02-03 2020-02-20 アリゾナ ボード オブ リージェンツ オン ビハーフ オブ ザ ユニバーシティー オブ アリゾナ ｃｒｍｐ２のＳＵＭＯ関連修飾の小分子拮抗物質及びその使用
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