JP2003505392A - デブロモヒメニアルディシンおよびその類縁体の製造法 - Google Patents

デブロモヒメニアルディシンおよびその類縁体の製造法

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デイビッド エイ． ホーン
健一 薬師神
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Abstract

(57)【要約】 デブロモヒメニアルディシン（ＤＢＨ）２およびその類縁体の製造法が記載される。本発明の方法の一つの態様は、本明細書に記載のとおり、まずヒメニン４を生成する段階と、次いでヒメニンをＤＢＨ２に変換する段階とを含む。一つのそのような態様は、まず、Ｒが水素および低級脂肪族からなる群より独立に選択され、かつＸが水素およびハロゲンからなる群より独立に選択される、式（３）を有する化合物を提供する段階を含む。ＲおよびＸが水素である、化合物１０などの式（３）を有する化合物を次いで、ＤＢＨ２またはその類縁体に変換する。本発明の方法のもう一つの態様は化合物３０または化合物３２を生成する段階を含み、これらを次いでＤＢＨ２に直接変換する。または、化合物３０は化合物１０に変換することができ、これを続いて酸存在下でハロゲンと反応させることによりＤＢＨ２に変換する。本発明の方法は、化合物１２などのアルコキシ誘導体、および化合物１４などの共役ジエン誘導体を含む、ＤＢＨ２の類縁体を製造するために用いることができる。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 分野 本発明は、デブロモヒメニアルディシンおよびその類縁体の製造法、ならびに
この方法によって製造された類縁体に関する。
【０００２】 政府助成の確認 本発明は、少なくとも部分的には、米国国立衛生研究所によって提供された契
約番号GM50929-05の政府基金を用いて開発された。米国政府は本発明に対し権利
を有する。
【０００３】 背景 デブロモヒメニアルディシン（ＤＢＨ）２はＣ１１Ｎ５海洋海綿動物アルカロ
イドで、沖縄の海綿動物、ヒメニアキドン属（Hymeniacidon sp.）の一種から最
初に単離された。
【化２２】 ホーン（Horne）ら、「Ｃ１１Ｎ５海洋海綿動物アルカロイドの合成：（±）−
ヒメニン、スティーヴンシン、ヒメニアルディシン、およびデブロモヒメニアル
ディシン（Synthesis of C11N5 Marine Sponge Alkaloids: (±)-Hymenin, Stev
ensine, Hymenialdisine, and Debromohymenialdisine）」、J. Org. Chem.、62
:456〜464、456（1997）。ＤＢＨの公知の類縁体にはヒメニン４、スティーヴン
シン６、およびヒメニアルディシン８が含まれる。
【化２３】
【化２４】
【化２５】 これらの天然産物は、２−アミノイミダゾールまたはグリコシアミジンいずれか
の側鎖を有する縮合ピロロ［２，３−ｃ］アゼピン−８−オン環系を含む海綿動
物代謝物の一次ファミリー構成員である。同上。
【０００４】 ヒメニン４は、強力なαアドレナリン受容体遮断特性を有することが明らかに
されている。コバヤシ（Kobayashi, J.）ら、Experientia 42；1064（1986）；
コバヤシ（Kobayashi, J.）ら、The Alkaloids: Chemistry and Pharmacology、
41：41〜124（1992）；およびフォルクナー（Faulkner, D.J.）、J. Nat. Prod.
Rep.、13：75（1996）。さらにＤＢＨ２は、軟骨分解が原因の疼痛および機能
損失によって特徴付けられる進行性の不可逆性疾患である、変形性関節症を有す
る対象を治療するために用いることができる。シプマン（Chipman）ら、米国特
許第5,591,740号（'740号特許）、1段、7〜18行。変形性関節症は体重を支持し
ている関節軟骨の完全な侵食をきたすことがあり、その場合、人工関節全置換術
が必要となることもある。同上。前炎症性サイトカインのインターロイキン１（
ＩＬ１）は変形性関節症で見られる軟骨基質破壊プロセスにおいて役割を果たし
ているようである。ペレティア（Pelletier）ら、Sem. Arth. Rheum.、20:12（1
991）；およびマクドネル（McDonnell）ら、Arth. Rheum.、35:799（1992）。
【０００５】 '740号特許に記載のシプマン（Chipman）らの発明の前には、変形性関節症の
臨床上の進行速度を有効に低下させる治療アプローチは、あったとしてもわずか
であった。'740号特許、上記。'740号特許に記載の変形性関節症を有する対象の
治療法は、個人に治療上有効な量のＤＢＨを投与することを含む。
【０００６】 変形性関節症および他の苦痛を有し、そのような治療の恩恵を受ける可能性が
ある患者を治療するために、ＤＢＨおよびその生物活性類縁体を製造するための
商業的に実行可能で有効な方法が求められている。ヒメニアルディシンおよびＤ
ＢＨを製造するためのいくつかの方法が公知である。例えば、ホーン（Horne）
ら、J. Org. Chem. 51:456〜464（1997）、上記；ホーン（Horne）ら、米国特許
第5,834,609号、参照として本明細書に組み込まれる；ホーン（Horne）ら、米国
特許第出願09/016,748号、参照として本明細書に組み込まれる；およびアノーラ
（Annoura）ら、米国特許第5,621,099号を参照されたい。これらの以前の合成は
、（１）合成の最終段階または複数の段階におけるＤＢＨの収率が低すぎる、（
２）以前の方法は必要とする合成段階が全体で多すぎる、および（３）生成物の
精製を含むいくつかの理由により、ＤＢＨを製造するための商業的に実行可能な
方法を提供するものではない。したがって、これらの以前のアプローチにも関わ
らず、ＤＢＨおよびその類縁体などの二環式アミノイミダゾールを合成するため
の、より有効で、経済的に実行可能な方法が必要とされている。
【０００７】 概要 本発明は、合成段階の数を減らすこと、および／またはＤＢＨもしくはその類
縁体の全収率を高めることなどによって以前の方法に関連する問題に対処する、
ＤＢＨおよびその類縁体の製造法を提供する。本発明の方法は、本明細書に記載
の様式で、ヒメニン４を提供する段階と、次いでヒメニン４をデブロモヒメニア
ルディシン２、およびその類縁体に変換する段階とを含む。
【０００８】 本明細書において用いられる場合、「類縁体」は一般にＲ基が水素または脂肪
族基、特に低級（炭素原子１０個以下）アルキル基であり、Ｘ基が水素またはハ
ロゲン、特に臭素であり、かつその組み合わせである、本出願に記載の式を満た
す化合物を意味する。「類縁体」はまた、ヒメニン４、スティーヴンシン６、ヒ
メニアルディシン８、および本明細書において提供される式により示されるもの
などの、異なる環構造を有する化合物も意味することがある。
【０００９】 別に記載のない限り、本出願において提供される式の可変基は次のとおりであ
る：Ｃ１およびＣ２は一重結合または二重結合によって結合されている炭素原子
であり；Ｒは水素および低級脂肪族基、特に低級アルキルからなる群より独立に
選択され；Ｒ’は水素、低級脂肪族、特に低級アルキル、およびアルコキシ、特
に低級アルコキシからなる群より選択され；かつＸは水素およびハロゲンからな
る群より独立に選択される。
【００１０】 ヒメニン４をデブロモヒメニアルディシン２およびその類縁体に変換するため
の、本発明の方法の一つの態様は、下記の式１または式２を有する化合物をまず
生成する段階を含む。式１に関して、
【化２６】 Ｘは、Ｃ１およびＣ２が一重結合の炭素原子である場合は水素であり、Ｃ１およ
びＣ２が二重結合の炭素原子である場合はハロゲンである。式２に関して、
【化２７】 Ｘは水素および臭素以外のハロゲンからなる群より独立に選択される。Ｃ１およ
びＣ２が一重結合の炭素原子である場合、ヒメニンをデブロモヒメニアルディシ
ンに変換する段階は下記の式３を有する化合物をまず提供する段階を含みうる。
【化２８】 上式で、Ｘは、Ｒのいずれか一つが低級アルキルである場合は水素およびハロゲ
ンからなる群より独立に選択され、Ｒが水素である場合は水素である。式３を有
する化合物の一例は下記の化合物１０である。
【化２９】 化合物１０は、典型的にはメタンスルホン酸などの酸存在下で、臭素などのハロ
ゲンと反応させることによりデブロモヒメニアルディシン２に変換することがで
きる。この様式で化合物１０をデブロモヒメニアルディシン２に変換することは
、そのようなアプローチは以前の合成に比べて実質的により有効であるため、以
前の合成を超える明確な利点を提供する。
【００１１】 本発明の方法はまた、下記の式４を有する化合物を提供する段階と、
【化３０】 次いでそのような化合物を式３を有する化合物に変換する段階とを含むこともで
きる。式４を有する化合物の一例は下記の化合物１２である。
【化３１】 式４を有する化合物は典型的に下記の式５を有する化合物に変換される。
【化３２】 このような場合、この方法は式５のすべてのＲおよびＸ基が水素である化合物を
提供する段階を含むことができ、変換は、例えば水素および触媒との反応により
、すべてのＲおよびＸが水素である式３を有する化合物をまず生成する段階と、
次いでデブロモヒメニアルディシン２を生成する段階とを含む。
【００１２】 式３を有する化合物を提供する段階は、Ｘがハロゲンである式２を有する化合
物をまず提供し、次いで式２を有する化合物をＲおよびＸが水素である式３を有
する化合物に変換することにより、達成することができる。Ｒが水素であり、Ｘ
が臭素である、式２を有する化合物の一例は下記の化合物２６である。
【化３３】 化合物２６は、化合物を酢酸溶液などの酸性水溶液中で加熱することにより式３
を有する化合物に変換することができる。
【００１３】 式２を有する化合物を式３を有する化合物に変換する段階は、下記の化合物２
８を生成する段階と、
【化３４】 次いで、そのような化合物を水素および触媒と反応させる段階とを含むこともで
きる。本発明はまた、ヒメニンを直接、すなわちいかなる中間段階もなしに、化
合物２８などの式３を有する化合物に変換することを含むこともできる。これは
、ヒメニンと化合物２８との間に追加の中間体を生成することを必要とする公知
の合成に関して、実質的な利点を提供する。
【００１４】 式１のＣ１およびＣ２は、下記の化合物３０などに見られる二重結合によって
連結することもできる。
【化３５】 化合物３０、およびその類縁体は、水素と金属触媒、特にパラジウム触媒および
白金触媒、リンドラー触媒ならびにラネーニッケルを含む触媒とを用いてデブロ
モヒメニアルディシン２に直接変換することができる。そのような化合物はまた
、亜鉛および塩酸などの金属および鉱酸を用いてデブロモヒメニアルディシン２
に変換することもできる。または、化合物３０を化合物１０に変換し、これを続
いて酸存在下でハロゲンと反応させることにより、デブロモヒメニアルディシン
２に変換することもできる。
【００１５】 本発明の方法のさらにもう一つの態様は、Ｘが水素である式２を有する化合物
を生成する段階を含む。そのような化合物を次いで、酢酸銅、水酸化ナトリウム
水溶液またはパラジウムおよび水素などを用いることにより酸化して、デブロモ
ヒメニアルディシン２、またはその類縁体とする。この経路は、最終生成物を生
成するために必要とされる段階の数を実質的に減らすことにより、公知の方法に
比べて利点を提供する。
【００１６】 本発明のさらにもう一つの態様は、下記の式６を有する化合物から中間体を単
離することなく直接ヒメニンを生成する段階を含む、
【化３６】 式中、Ｘはハロゲンであり、かつＹはアルデヒド、カルボン酸基などのアルデヒ
ドに変換可能な官能基、および保護アルデヒドからなる群より選択される。
【００１７】 本発明のいくつかの態様は、下記の化合物１０を提供する段階と、
【化３７】 次いで化合物１０をデブロモヒメニアルディシン２に変換する段階とを含む。化
合物１０を提供する段階は、ヒメニン４を下記の化合物２６に直接変換する段階
と、
【化３８】 化合物２６を下記の化合物２８に変換する段階と、
【化３９】 化合物２８を化合物１０に変換する段階とを含みうる。または、この方法はヒメ
ニン４を化合物２８に直接変換する段階と、化合物２８を化合物１０に変換する
段階とを含むこともできる。
【００１８】 本発明のさらにもう一つの態様は、ヒメニンを下記の化合物３２に直接変換す
る段階と、
【化４０】 次いで化合物３２をデブロモヒメニアルディシン２に変換する段階とを含む。こ
れは、そのような化合物を酢酸銅、水酸化ナトリウム水溶液またはパラジウムお
よび酸素と反応させることによって直接行うことができる。
【００１９】 本発明はまた、下記の式７を有する化合物も提供する。
【化４１】 式７に関して、Ｒ’はＣ１およびＣ２が二重結合によって結合されている場合は
水素であり、Ｃ１およびＣ２が一重結合によって結合されている場合は水素およ
び低級アルコキシからなる群より選択される。この式を有する化合物の例には、
Ｃ１およびＣ２が一重結合によって結合されている化合物、Ｒ’が低級アルコキ
シである化合物、すべてのＲ基が水素である化合物、すべてのＸ基が水素である
化合物、すべてのＲ基が水素であり、かつＲ’が低級アルコキシである化合物、
ならびにすべてのＲ基が水素であり、Ｒ’が低級アルコキシであり、かつすべて
のＸ基がハロゲンである化合物が含まれる。そのような化合物の特定の例には下
記の化合物１２が含まれる。
【化４２】
【００２０】 本発明の化合物はまた、二重結合によって結合されたＣ１およびＣ２を有する
こともできる。そのような化合物の一例は下記の化合物１４である。
【化４３】
【００２１】 詳細な説明 Ｉ．ＤＢＨおよびその類縁体の製造法 本発明は、デブロモヒメニアルディシン（ＤＢＨ）２を製造するための方法で
あって、まずヒメニン４、またはその類縁体を生成する段階と、次いでこの化合
物をＤＢＨ２、またはその類縁体に変換する段階とを含む方法を提供する。例え
ば、ヒメニン４を式３を有する化合物に変換し、これを次いでＤＢＨ２ならびに
ＤＢＨの類縁体および同族体に変換することができる。
【化４４】 式３に関して、Ｒは水素および低級脂肪族、特に低級アルキルからなる群より独
立に選択され、かつＸは水素およびハロゲン、特に臭素からなる群より選択され
る。本明細書において用いられる場合、「低級」は鎖に１０個以下の炭素原子を
有する化合物を意味し、そのような化合物のすべての分枝鎖異性体および立体異
性体を含む。現在のところ好ましいＤＢＨ２製造法は、化合物１０をまず製造し
、次いで化合物１０をＤＢＨに変換することによって進行する。本明細書のこれ
らの態様をスキーム１〜３に示す。
【００２２】 ＤＢＨ２およびその類縁体は、Ｃ１およびＣ２が一重結合によって結合され、
Ｒが水素であり、かつＸがハロゲンである、式１を有する化合物をまず製造する
ことによって製造することもできる。そのような化合物を次いで、ＤＢＨ２、お
よびその類縁体に直接変換することができる。または、そのような化合物を、接
触水素添加などによって化合物１０に変換し、次いでＤＢＨ２およびその類縁体
に変換することもできる。本発明のこれらの態様をスキーム３に示す。
【００２３】 スキーム４は本発明のもう一つの態様を示しており、それによりヒメニン４を
まず生成し、次いでヒメニン４を還元することによって一般式２を有する化合物
を生成する。次いで、化合物３２およびその類縁体を酸化反応によりＤＢＨ２お
よびその類縁体に変換する。
【００２４】 Ａ．スキーム１ スキーム１は化合物１０を製造するための実施態様を示している。スキーム１
はまた、化合物１０をＤＢＨ２に変換する方法の一つの実施態様を提供する。
【化４５】 スキーム１の化合物の合成に関する詳細（化合物１０および化合物１０をＤＢＨ
２に変換する方法を除く）は、出願人らの、発行された米国特許第5,834,609号
および実施例に提供されており、この特許の開示は参照として本明細書に組み込
まれる。実施例７に化合物１０を製造する方法の実施態様の詳細が示され、実施
例８に化合物１０をＤＢＨ２に変換する方法の実施態様の詳細が示されている。
【００２５】 スキーム１に関して、示されている第一の段階はブロモピロール１６のアミン
１８との結合である。アミン１８はアセタールを含み、これを加水分解してアル
デヒド２２を提供することができる。当業者であれば、アセタールがアルデヒド
保護基として機能することを理解すると思われる。セオドラグリーン（Theodora
Greene）の有機合成における保護基（Protecting Groups in Organic Synthese
s）、（Wiley Science、1984）や、最近の改訂版に記載されているように、他の
適当な保護基も用いることができ、これらはすべて参照として本明細書に組み込
まれる。さらに、示されている最初の反応はアミドの生成である。アミド生成の
ための他の方法は当技術分野において公知であり、アミド２０を生成するために
それらの反応を用いることができると思われる。
【００２６】 スキーム１に示されている第二の反応は、アセタールの加水分解によるアルデ
ヒド２２の生成である。アセタールを加水分解するための他の条件も役に立つと
思われる。さらに、異なる保護基が提供される場合、アルデヒド２２の生成条件
は、そのような保護基を除去するのに最も適した条件である。
【００２７】 スキーム１は中間体２４を介してのアルデヒド２２の分子内環化によるヒメニ
ン４の生成を示している。メタンスルホン酸は（１）プロトン源を提供するため
、および（２）効率的な分子内環化を可能にするための反応混合物の十分な加熱
を提供する十分に高い沸点を提供するため、この反応を実施するための適当な溶
媒として選択された。他の溶媒も、そのような溶媒が前述の二つの基準を満たす
限り、この反応の役に立つと思われる。化合物２４を生成するための分子内環化
がいったん完了すれば、２−アミノイミダゾールを化合物２４と結合させ、これ
は単離する必要はなく、ヒメニン４を提供する。
【００２８】 ヒメニン４を次いでハロゲン化する。ＤＢＨ類縁体のいくつかは臭素化されて
いるため、この反応のために最良のハロゲンは臭素である。しかし、ＤＢＨ２は
ハロゲンを含まず、したがって、ヒメニン４をハロゲン化して示されている化合
物２６のハロゲン化類縁体を生成するために、塩素などの他のハロゲンを用いる
こともできた。ハロゲン化した化合物２６を次いで、水および酢酸などの酸と反
応させて脱ハロゲン化合物２８を生成する。
【００２９】 化合物２８を水素添加して臭素原子を除去し、化合物１０を生成し、次いでこ
れを臭素およびメタンスルホン酸存在下で酸化してＤＢＨ２を生成する。ＤＢＨ
２を生成するために、他の酸化条件も用いることができる。例えば、化合物１０
を酸化してＤＢＨ２を生成するために、炭素担持パラジウム、四酢酸鉛、ＤＤＱ
、硝酸アンモニウムセリウム、酢酸水銀（II）、および電気化学的酸化も用いる
ことができる。
【００３０】 Ｂ．スキーム２ スキーム２はＤＢＨ２を合成するための別の方法を示しており、この方法はス
キーム１よりも合成段階が少ない。スキーム１には示されていないこれらのスキ
ーム２の合成法が実施例９および１０に詳細に記載されている。
【化４６】
【００３１】 スキーム２の第一段階はスキーム１と同じ、すなわちブロモピロール１６のア
ミン１８との結合である。次いで、スキーム２により示されている方法は、化合
物２４を生成することと、次いで化合物２４を２−アミノイミダゾールに結合さ
せてヒメニン４を提供することによって進行する。スキーム１では、アセタール
の加水分解による生成物、すなわち化合物２２を単離した後、分子内環化および
２−アミノイミダゾールとの反応によりヒメニン４を生成した。
【００３２】 スキーム１では、ヒメニン４をまず臭素化して化合物２６を生成し、続いて化
合物２８を生成した。スキーム２は、ヒメニン４を１当量の臭素などのハロゲン
と、１：１の水／酢酸を含む溶媒系で反応させることにより、スキーム１のよう
に化合物２６を単離することなく化合物２８を直接製造可能であることを示して
いる。残りの段階、すなわち化合物１０の生成およびそのＤＢＨ２への変換は、
スキーム１と同じである。
【００３３】 Ｃ．スキーム３ 下記のスキーム３はＤＢＨ２を生成するためのもう一つの方法を提供する。
【化４７】 スキーム３で示されている本発明の態様は、すべての方法がヒメニン４をまず生
成することにより進行する点で、スキーム１および２に示されている態様と類似
である。しかし、スキーム３は、ヒメニン４を任意の適当な酸化反応条件を用い
て酸化し、化合物３０を生成可能であることを示している。示されている酸化条
件は、ヒメニン４を酢酸および酢酸ナトリウム存在下で臭素などのハロゲンと反
応させることを含んでいた。
【００３４】 化合物３０は次いで、直接ＤＢＨ２に変換することができ、または前述し、ス
キーム１および２に示されているとおり、化合物１０に変換し、次いでこれ自体
をＤＢＨ２に変換することもできる。化合物３０のＤＢＨ２への変換は、ピロー
ル環上のハロゲン原子を、５員環と７員環との間のオレフィンを同時に還元する
ことなく、選択的に除去する必要がある。これはリンドラー触媒などの触媒を用
いることによって達成できると思われる。または、この変換は化合物３０を塩酸
などの鉱酸存在下で金属亜鉛などの他の選択的還元剤と反応させることによって
も達成することができる。
【００３５】 化合物３０はピロール環上のハロゲンを除去し、同時にオレフィンを還元する
ことによって、化合物１０に変換することができる。これを達成するための一つ
のアプローチは、水素ガスおよび炭素担持パラジウムなどの触媒を用いる水素添
加である。化合物１０がいったん生成すれば、前述のとおりこれをＤＢＨ２に変
換することができる。
【００３６】 スキーム３に示されている方法のどちらが好ましいか、すなわち化合物３０か
ら直接ＤＢＨ２を生成する方法と、化合物１０をまず生成し、次いでＤＢＨ２を
生成する方法のどちらが好ましいかは、反応収率や、各方法によって製造される
所望の化合物を精製するために必要な精製法を含む、いくつかの要因に応じて異
なる。
【００３７】 Ｄ．スキーム４ スキーム４はＤＢＨ２およびその類縁体を製造する方法のさらに他の態様を示
している。スキーム１〜３に示されている態様と同じく、スキーム４に示されて
いる方法もまずヒメニン４を生成することによって進行する。ヒメニン４を次い
で、化合物３２の酸化を通じてＤＢＨ２に変換する。この方法を実施するために
、化合物３２を酸化してＤＢＨ２とするいかなる方法も用いることができる。示
されている条件には、（１）酢酸銅［Ｃｕ（Ｏａｃ）２］および酢酸／酢酸ナト
リウム、または（２）水酸化ナトリウムおよび水のいずれかを用いて化合物３２
を酸化することが含まれていた。スキーム４はスキーム１〜３に示されているも
のに比べて段階が著しく少ないＤＢＨ２生成法を提供する。
【化４８】
【００３８】 ＩＩ．類縁体 本発明の方法は、ＤＢＨの類縁体を製造するためにも用いることができる。こ
れらの類縁体は一般に下記の式７を有する。
【化４９】 式７に関して、Ｃ１およびＣ２は一重結合または二重結合によって結合されてい
る炭素原子であり；Ｒは水素および低級脂肪族、特に低級アルキルからなる群よ
り独立に選択され；Ｒ’はＣ１およびＣ２が二重結合によって結合されている場
合は水素であり、Ｃ１およびＣ２が一重結合によって結合されている場合は水素
および低級アルコキシからなる群より選択され；かつＸは水素およびハロゲン、
特に臭素からなる群より独立に選択される。例えば、化合物１２などのアルコキ
シ誘導体を、実施例８に記載の方法に従って製造することができる。そのような
アルコキシドの一般構造式４を下記に示す。
【化５０】 式４に関して、Ｒは水素および低級脂肪族基、特に低級アルキル基からなる群よ
り選択され、Ｒ’は低級脂肪族基、特に低級アルキルからなる群より選択され；
かつＸはハロゲン、好ましくは臭素、および水素からなる群より選択される。Ｒ
’がメチル基以外の化合物は、エタノール、プロパノールなどのメタノール以外
のアルコールを用い、実施例８に記載のアルコール混合物を生成することによっ
て製造することができる。
【００３９】 下記の一般式５で表される共役ジエン誘導体を含む、式４のアルコキシ基など
の官能基を除去することによって得られる生成物も、本発明の方法を用いて製造
することができる。
【化５１】 式５に関して、Ｒは水素および低級脂肪族基、特に低級アルキル基からなる群よ
り選択され、かつＸはハロゲン、好ましくは臭素、および水素からなる群より選
択される。化合物１４は、本発明の方法によって製造することができる、式５を
有する共役ジエンの一例である。
【化５２】 化合物１４は、アルコキシ類縁体をアルコキシ部分を除去してジエンを提供する
のに十分な温度まで加熱することにより製造することができる。実施態様では約
６０℃まで加熱することによって化合物１４を生成した。
【００４０】 式４および５を有する化合物はＤＢＨの類縁体であるだけでなく、ＤＢＨに変
換することもできる。これを、特に化合物１２および１４に関して、下記のスキ
ーム５に示している。
【化５３】
【００４１】 実施例 下記の実施例は本発明の実施態様の特定の特徴を例示するために提供するもの
である。本発明の範囲は例示された特徴に限定されるべきではない。
【００４２】 実施例１ この実施例はスキーム１のアセタール２０の合成について述べる。トリクロロ
アセチルピロール（化合物１６、スキーム１；11mmol）［Bailey, D. M.ら、Jou
rnal of Medicinal Chemistry. 16:1300〜1302（1973）に記載のとおりに調製］
、市販のアミノアセタール１８（10mmol）およびトリエチルアミン（30mmol）の
アセトニトリル溶液25mlをアルゴン雰囲気下、25℃で24時間撹拌した。混合物を
塩化メチレン150mlおよび５％クエン酸水溶液100mlの間で分配した。有機層を飽
和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮して固体を得、これをア
セトン／塩化メチレンから再結晶させてスキーム１の化合物２０を無色固体で得
た（収率90％）。融点＝155〜157℃。
【００４３】 実施例２ この実施例はスキーム１のアルデヒド２２の合成について述べる。アセタール
２０（10mmol）およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物（5mmol）のアセトン／
水（１：１）溶液70mlを８時間還流させた。この溶液を塩化メチレン350mlに注
ぎ、100mlの飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮して固体
を得、これを酢酸エチル／塩化メチレンから再結晶させて化合物２２を無色固体
で得た（収率85％）。融点＝160〜163℃。
【００４４】 実施例３ この実施例はアルデヒド２２からのスキーム１の化合物４［（±）−ヒメニン
］の合成について述べる。アルデヒド２２（10mmol）および２−アミノイミダゾ
ール硫酸塩（12mmol）のメタンスルホン酸（５ml）溶液を、アルゴン雰囲気下、
25℃で５日間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、濃縮して固体
を得た。この固体を75mlのエタノールに取り、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られ
た残渣のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）（８：２）によるシリカゲルクロマ
トグラフィにより、（±）−ヒメニン４を固体で得た（収率63％）。融点＝86〜
90℃（分解）。
【００４５】 実施例４ （±）−ヒメニン４は、まずアルデヒド２２を環化してブロモピロール中間体
（スキーム１の化合物２４；化合物２４の角形括弧は、この化合物を単離して精
製することもできるが、必要ではないことを示している）を生成することによっ
て製造することもできる。化合物２４を（±）−ヒメニン４に変換した。化合物
２４を生成する方法の一つの態様は下記のとおりに進行した。アルデヒド２２（
10mmol）のメタンスルホン酸（5ml）溶液をアルゴン雰囲気下、25℃で３日間撹
拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、２Ｎかメチレン200mlで抽出
した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して固体を得た。この固体を、溶出液
としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）（９：１）を用いたシリカゲルクロマ
トグラフィにかけて、化合物２４を無色固体で得た（収率82％）。融点＝172〜1
75℃（分解）。
【００４６】 ピロール２４（10mmol）および２−アミノイミダゾール（12mmol）のメタンス
ルホン酸（５ml）溶液を、アルゴン雰囲気下、25℃で５日間撹拌した。反応混合
物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、濃縮して固体を得た。この固体を75mlのエタノ
ールに取り、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ＮＨ３ ）（８：２）によるシリカゲルクロマトグラフィにより、（±）−ヒメニン４を
固体で得た（収率76％）。融点＝86〜90℃（分解）。
【００４７】 実施例５ この実施例は（±）−４’−ブロモヒメニン（スキーム１の化合物２６）の合
成について述べる。（±）−ヒメニン４のＣＦ３ＣＯ２Ｈ（20ml）溶液を撹拌し
ながら、室温でＢｒ２（0.16ml、3.1mmol）を加えた。約20分後、反応混合物を
減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２ ／ＮＨ３飽和ＭｅＯＨ（９：１））により精製して（±）−４’−ブロモヒメニ
ン２６を無色固体で得た（1.1g、95％）。
【００４８】 実施例６ この実施例は３−ブロモ−４，５’−ジヒドロヒメニアルディシン２８の合成
について述べる。２６（100mg、0.21mmol）のＨ２Ｏ／酢酸（１：１）（10ml）
溶液を12時間還流させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をフラッシュクロマ
トグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ３飽和ＭｅＯＨ（８：２））により精製して、
本明細書において２８ａ（32mg、38％）および２８ｂ（29mg、34％）と呼ばれる
（スキーム１には示されていない）ジアステレオマーを無色固体で得た。
【００４９】 実施例７ この実施例はスキーム１の化合物１０を製造する方法の実施態様について述べ
る。メタノール（50ml）中、化合物２８（0.01mol）、10％Ｐｄ／ｃ、および酢
酸ナトリウム（0.05mol）の混合物を水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反
応混合物をセライトろ過した後、溶媒を濃縮して、化合物１０を二つのジアステ
レオマー１０ａ、１０ｂ（スキーム１には示されていない）の混合物で得た。塩
化メチレン／メタノール（アンモニア飽和、８：２）を用いたシリカ上のフラッ
シュクロマトグラフィにより、ジアステレオマーを純粋な成分に分離することが
できた（合わせた収率85％）。
【００５０】 実施例８ この実施例はスキーム１の化合物１０からＤＢＨ２を製造するための実施態様
について述べる。ジアステレオマー１０ａ、１０ｂの混合物としての化合物１０
（0.01mol）のメタンスルホン酸（15ml）溶液を撹拌しながら、臭素（0.01mol）
を加えた。この混合物を密封容器中で90℃まで加熱し、この温度で16時間維持し
た。反応混合物をエーテルで希釈し、３回デカンテーションした。得られた固体
をメタノール中で撹拌し、酢酸ナトリウムで中和した。得られた固体をシリカゲ
ルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２：アンモニア飽和ＣＨ３ＯＨ（２：８））に
より精製してＤＢＨ２を淡黄色固体で得た（収率約45％）。この様式で製造した
ＤＢＨ２の分光学的データは、以前に報告されているものと実質的に等しかった
。
【００５１】 ＤＢＨＭ１２もこの実施例８に記載の方法に従い、約20％の収率で製造した。
【化５４】
【００５２】 実施例９ この実施例は、スキーム１に示されている化合物２２を経由しない、スキーム
２、３および４に示されている化合物２０からの化合物４の合成に関する。化合
物２０（5mmol）のメタンスルホン酸（10ml）溶液を45℃で３日間撹拌した。こ
の後、２−アミノイミダゾールヘミ硫酸塩（1.6mmol）を加え、得られた溶液を
７日間撹拌した。次いでこの混合物をエーテルで粉砕し、得られた物質をシリカ
ゲルクロマトグラフィで精製して、純粋な化合物４を得た（70％）。
【００５３】 実施例１０ この実施例は、スキーム２に示されているとおり、化合物２６を経由しない、
化合物４からの化合物２８の合成について述べる。化合物４（5mmol）の酢酸：
水の１：１混合物溶液を臭素（5mmol）で処理し、12時間加熱還流させた。得ら
れた固体を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィにかけて、化合物２８をジアス
テレオマーの混合物として得た（収率75％）。
【００５４】 実施例１１ 化合物１２（１当量）を約２当量のメタンスルホン酸を含む重水素化ＤＭＳＯ
中（ＮＭＲチューブ実験）、60℃で30時間加熱することにより、化合物１４を調
製した。
【００５５】 プロトンＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：
【００５６】 二重パルス磁場勾配スピンエコー実験でベータ水素の照射によりイミダゾリジ
ノンのＮＨに対するＮＯＥが認められ、したがって、示されたオレフィン二重結
合の立体化学が確認された。
【００５７】 実施例１２ この実施例はスキーム２に示されている化合物２０のヒメニン４への変換につ
いて述べる。アセタール２０（1g）のメタンスルホン酸（3mL）溶液を45℃で撹
拌した。３日後、２−アミノイミダゾールヘミ硫酸塩（1.2当量）を加え、混合
物を45℃でさらに３日間撹拌した。エーテルで粉砕し、得られた物質をクロマト
グラフィにかけて、ラセミ体のヒメニン４を収率65％で得た。分光データはラセ
ミ体ヒメニン４について以前に報告されているものと一致した。
【００５８】 実施例１３ この実施例はスキーム３に示されているヒメニン４の３−ブロモヒメニアルデ
ィシン３０への変換について述べる。ＨＯＡｃ（10mL）中、ヒメニン４、ＭｅＳ
Ｏ３Ｈ（0.200g、0.344mmol）の溶液に、ＮａＯＡｃ（0.141g、1.72mmol）およ
び臭素（0.035mL、0.688mmol）を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。
溶媒を減圧除去した後、クロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（ＮＨ３）
７：３）により精製して、３−ブロモヒメニアルディシン３０を淡黄色結晶で得
た（収率70％）。1HNMR(DMSO-d6): 3.15(4H, bs), 6.58(bs, exch D2O), 7.87(b
s, exch D2O), 7.88(bs, exch D2O), 8.88(bs, exch D2O), 13.09(bs, exch D2O
)。
【００５９】 実施例１４ この実施例はスキーム３に示されている３−ブロモヒメニアルディシン３０の
ＤＢＨ２への変換について述べる。化合物３０を水素およびリンドラー触媒で処
理することにより還元してＤＢＨ２を生成する。現在のところ、ラネーニッケル
、Ｚｎ／ＨＯＡｃ、Ｚｎ／ＨＣｌ、ＺｎＡｇカップルまたは他の亜鉛還元剤によ
り還元を達成することも可能であると考えられている。
【００６０】 実施例１５ この実施例はスキーム４に示されているヒメニン４のジデブロモヒメニン３２
への変換と、続くＤＢＨ２への変換について述べる。ヒメニン４をスー（Xu）ら
、J. Org. Chem. p.456〜464、1997の方法によってジデブロモヒメニン（３２）
に変換した。ジデブロモヒメニン（1g）の酢酸（10mL）溶液を酢酸銅（III）（
２当量）で処理することにより、ジデブロモヒメニン３２をＤＢＨ２に変換した
。この混合物を酸素存在下、23から60℃の間で16時間撹拌した。濃縮し、クロマ
トグラフィ精製して、ＤＢＨ２を生成した。分光データはこの化合物について以
前に報告されているものと一致した。
【００６１】 ＤＢＨ２は、ジデブロモヒメニンの水溶液を水酸化ナトリウムおよび酸素存在
下、23℃で単純に撹拌することによる、ジデブロモヒメニン３２の塩基触媒によ
る空気酸化によっても製造することができる。この反応はゆっくり進むことがあ
る。現在のところ、同じ変換をパラジウム（III）および酸素を用いるワッカー
法によって実施可能と考えられている。
【００６２】 本発明は特定の態様に関して記載されている。本発明の範囲はこれらの記載さ
れている態様に限定されるべきではなく、特許請求の範囲を基準として決定され
るべきである。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年３月７日（２００２．３．７）
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 式中、Ｃ１およびＣ２は一重結合または二重結合における炭素原子であり、Ｒは
水素および低級アルキルからなる群より独立に選択され、かつＸはＣ１およびＣ ２ が一重結合における炭素原子である場合は水素であり、Ｃ１およびＣ２が二重
結合における炭素原子である場合はハロゲンであり、
【化２】 式中、Ｒは水素および低級アルキルからなる群より独立に選択され、かつＸは水
素および臭素以外のハロゲンからなる群より独立に選択される。
【化３】 式中、Ｒは水素および低級アルキルからなる群より独立に選択され、かつＸは、
Ｒのいずれか一つが低級アルキルである場合は水素およびハロゲンからなる群よ
り独立に選択され、Ｒが水素である場合は水素である。
【化４】
【化５】 式中、Ｒは水素および低級アルキルからなる群より独立に選択され、Ｒ’は水素
および低級アルキルからなる群より選択され、かつＸは水素およびハロゲンから
なる群より独立に選択される。
【化６】
【化７】 式中、Ｒは水素および低級アルキルからなる群より独立に選択され、かつＸは水
素およびハロゲンからなる群より独立に選択される。
【化８】 式中、Ｒは水素または低級アルキルであり、かつＸはハロゲンである。
【化９】
【化１０】 次いでそのような化合物を水素および触媒と反応させる段階とを含む、請求項２
１に記載の方法。
【化１１】
【化１２】
【化１３】 式中、Ｘはハロゲンであり、かつＹはアルデヒド、アルデヒドへの変換が可能な
官能基、および保護アルデヒドからなる群より選択される。
【化１４】 ；および 化合物をデブロモヒメニアルディシンに変換する段階。
【化１５】 ；化合物２６を下記の化合物２８に変換する段階
【化１６】 ；および 化合物２８を化合物１０に変換する段階。
【化１７】 式中、Ｘはハロゲンである。
【化１８】
【化１９】 ；および 化合物３２をデブロモヒメニアルディシンに変換する段階。
【化２０】 式中、Ｃ１およびＣ２は一重結合または二重結合によって結合されている炭素原
子であり、Ｒは水素および低級アルキルからなる群より独立に選択され、Ｒ’は
Ｃ１およびＣ２が二重結合によって結合されている場合は水素であり、Ｃ１およ
びＣ２が一重結合によって結合されている場合は低級アルコキシであり、かつＸ
は水素およびハロゲンからなる群より独立に選択される。
【化２１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ホーン デイビッド エイ． アメリカ合衆国 オレゴン州 コーバリス エス．ダブリュ． ディアモンド ドラ イブ 2755 (72)発明者 薬師神 健一 アメリカ合衆国 オレゴン州 コーバリス エヌ．ダブリュ． ウォルナット ブー ルバード 4400 アパートメント 38 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB04 CC10 EE02 FF10 GG03 HH04 4C086 AA04 CB11 MA01 MA04 NA14 ZA96 ZC35 4H039 CA42 CC50 CD20 CE40

Claims (78)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 デブロモヒメニアルディシンおよびその類縁体の製造法であ
    って、以下の段階を含む方法： ヒメニンを提供する段階、 ヒメニンをデブロモヒメニアルディシンおよびその類縁体に変換する段階。
  2. 【請求項２】 ヒメニンを変換する段階が、下記の式１または下記の式２を
    有する化合物を生成する段階を含む、請求項１に記載の方法、 【化１】 式中、Ｃ１およびＣ２は一重結合または二重結合における炭素原子であり、Ｒは
    水素および低級アルキルからなる群より独立に選択され、かつＸはＣ１およびＣ ２ が一重結合における炭素原子である場合は水素であり、Ｃ１およびＣ２が二重
    結合における炭素原子である場合はハロゲンであり、 【化２】 式中、Ｒは水素および低級アルキルからなる群より独立に選択され、かつＸは水
    素および臭素以外のハロゲンからなる群より独立に選択される。
  3. 【請求項３】 Ｃ１およびＣ２が一重結合における炭素原子であり、かつヒ
    メニンをデブロモヒメニアルディシンに変換する段階が、下記の式３を有する化
    合物をまず提供することを含む、請求項２に記載の方法、 【化３】 式中、Ｒは水素および低級アルキルからなる群より独立に選択され、かつＸは、
    Ｒのいずれか一つが低級アルキルである場合は水素およびハロゲンからなる群よ
    り独立に選択され、Ｒが水素である場合は水素である。
  4. 【請求項４】 式３を有する化合物が下記の化合物である、請求項３に記載
    の方法。 【化４】
  5. 【請求項５】 式３を有する化合物をデブロモヒメニアルディシンに変換す
    る段階が化合物をハロゲンと反応させる段階を含む、請求項４に記載の方法。
  6. 【請求項６】 ハロゲンが臭素である、請求項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】 式３を有する化合物をデブロモヒメニアルディシンに変換す
    る段階が化合物を酸存在下でハロゲンと反応させる段階を含む、請求項４に記載
    の方法。
  8. 【請求項８】 ハロゲンが臭素であり、かつ酸がメタンスルホン酸である、
    請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】 類縁体が下記の式４を有する、請求項１に記載の方法、 【化５】 式中、Ｒは水素および低級アルキルからなる群より独立に選択され、Ｒ’は水素
    および低級アルキルからなる群より選択され、かつＸは水素およびハロゲンから
    なる群より独立に選択される。
  10. 【請求項１０】 すべてのＲ基が水素である、請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 すべてのＸ基が水素である、請求項９に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 すべてのＲおよびＸ基が水素である、請求項９に記載の方
    法。
  13. 【請求項１３】 類縁体が下記の化合物である、請求項９に記載の方法。 【化６】
  14. 【請求項１４】 類縁体が下記の式５を有する、請求項１に記載の方法、 【化７】 式中、Ｒは水素および低級アルキルからなる群より独立に選択され、かつＸは水
    素およびハロゲンからなる群より独立に選択される。
  15. 【請求項１５】 すべてのＲ基が水素である、請求項１４に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 すべてのＸ基が水素である、請求項１４に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 式５におけるすべてのＲおよびＸ基が水素であり、かつ変
    換する段階が、すべてのＲおよびＸ基が水素である式３を有する化合物をまず生
    成する段階と、次いでデブロモヒメニアルディシンを生成する段階とを含む、請
    求項１４に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 式３を有する化合物を提供する段階がまず、下記の式６を
    有する化合物を提供する段階を含み、式６を有する化合物をＲおよびＸが水素で
    ある式３を有する化合物に変換する段階をさらに含む、請求項３に記載の方法、 【化８】 式中、Ｒは水素または低級アルキルであり、かつＸはハロゲンである。
  19. 【請求項１９】 式６のＲが水素である、請求項１８に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 式６を有する化合物が下記の化合物である、請求項１８に
    記載の方法。 【化９】
  21. 【請求項２１】 式６を有する化合物を式３を有する化合物に変換する段階
    が、化合物を酸性水溶液中で加熱する段階を含む、請求項２０に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 酸性溶液が酢酸を含む、請求項２１に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 式６を有する化合物を式３を有する化合物に変換する段階
    が、下記の化合物を生成する段階と、 【化１０】 次いでそのような化合物を水素および触媒と反応させる段階とを含む、請求項２
    １に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 式３を有する化合物を提供する段階が、ヒメニンを式３を
    有する化合物に直接変換する段階を含む、請求項３に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 ヒメニンが下記の化合物に直接変換される、請求項２４に
    記載の方法。 【化１１】
  26. 【請求項２６】 式１のＣ１およびＣ２が二重結合によって連結されている
    、請求項２に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 式１のＲが水素であり、かつＸがハロゲンである、請求項
    ２６に記載の方法。
  28. 【請求項２８】 化合物が下記の化合物である、請求項２７に記載の方法。 【化１２】
  29. 【請求項２９】 化合物がデブロモヒメニアルディシンに直接変換される、
    請求項２８に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 化合物が水素および触媒を用いてデブロモヒメニアルディ
    シンに変換される、請求項２９に記載の方法。
  31. 【請求項３１】 触媒が金属触媒からなる群より選択される、請求項３０に
    記載の方法。
  32. 【請求項３２】 触媒がパラジウム触媒および白金触媒からなる群より選択
    される、請求項３１に記載の方法。
  33. 【請求項３３】 触媒がリンドラー触媒およびラネーニッケルからなる群よ
    り選択される、請求項３１に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 化合物が金属および鉱酸を用いてデブロモヒメニアルディ
    シンに変換される、請求項２９に記載の方法。
  35. 【請求項３５】 金属が亜鉛であり、かつ鉱酸が塩酸である、請求項３４に
    記載の方法。
  36. 【請求項３６】 式１を有する化合物が、ＲおよびＸが水素である式３を有
    する化合物に変換される、請求項２８に記載の方法。
  37. 【請求項３７】 式３を有する化合物が、そのような化合物を酸存在下でハ
    ロゲンと反応させることによってデブロモヒメニアルディシンに変換される、請
    求項３６に記載の方法。
  38. 【請求項３８】 化合物が、Ｘが水素である式２を有する、請求項２に記載
    の方法。
  39. 【請求項３９】 式２を有する化合物が酸化されてデブロモヒメニアルディ
    シンまたはその類縁体となる、請求項３８に記載の方法。
  40. 【請求項４０】 すべてのＲ基が水素である、請求項３８に記載の方法。
  41. 【請求項４１】 式２を有する化合物が酸化されてデブロモヒメニアルディ
    シンとなる、請求項４０に記載の方法。
  42. 【請求項４２】 式２を有する化合物が酢酸銅を用いて酸化される、請求項
    ４１に記載の方法。
  43. 【請求項４３】 式２を有する化合物が水酸化ナトリウム水溶液を用いて酸
    化される、請求項４１に記載の方法。
  44. 【請求項４４】 ヒメニンが下記の化合物から中間体を単離することなく直
    接生成される、請求項１に記載の方法、 【化１３】 式中、Ｘはハロゲンであり、かつＹはアルデヒド、アルデヒドへの変換が可能な
    官能基、および保護アルデヒドからなる群より選択される。
  45. 【請求項４５】 デブロモヒメニアルディシンの製造法であって、 下記の化合物１を提供する段階と、 【化１４】 化合物をデブロモヒメニアルディシンに変換する段階とを含む方法。
  46. 【請求項４６】 化合物１０を変換することが化合物を臭素と反応させる段
    階を含む、請求項４５に記載の方法。
  47. 【請求項４７】 臭素を酸存在下で化合物１０と反応させる、請求項４６に
    記載の方法。
  48. 【請求項４８】 酸がメタンスルホン酸である、請求項４７に記載の方法。
  49. 【請求項４９】 化合物１０を提供する段階が、以下の段階を含む、請求項
    ４５に記載の方法： ヒメニンを下記の化合物２６に変換する段階、 【化１５】 化合物２６を下記の化合物２８に変換する段階、 【化１６】 および 化合物２８を化合物１０に変換する段階。
  50. 【請求項５０】 化合物１０を提供する段階が、以下の段階を含む、請求項
    ４９に記載の方法： ヒメニンを下記の化合物２８に直接変換する段階、および 化合物２８を化合物１０に変換する段階。
  51. 【請求項５１】 デブロモヒメニアルディシンの製造法であって、以下の段
    階を含む方法： ヒメニンを下記の式７を有する化合物に直接変換する段階、および 式７を有する化合物をデブロモヒメニアルディシンに変換する段階、 【化１７】 式中、Ｘはハロゲンである。
  52. 【請求項５２】 式７を有する化合物がデブロモヒメニアルディシンに直接
    変換される、請求項５１に記載の方法。
  53. 【請求項５３】 式７を有する化合物が水素および触媒との反応によってデ
    ブロモヒメニアルディシンに直接変換される、請求項５２に記載の方法。
  54. 【請求項５４】 触媒が金属触媒からなる群より選択される、請求項５３に
    記載の方法。
  55. 【請求項５５】 触媒がパラジウム触媒および白金触媒からなる群より選択
    される、請求項５３に記載の方法。
  56. 【請求項５６】 触媒がＰｄ／Ｃ、リンドラー触媒およびラネーニッケルか
    らなる群より選択される、請求項５３に記載の方法。
  57. 【請求項５７】 式７を有する化合物が金属および鉱酸との反応によってデ
    ブロモヒメニアルディシンに直接変換される、請求項５２に記載の方法。
  58. 【請求項５８】 金属が亜鉛である、請求項５７に記載の方法。
  59. 【請求項５９】 式７を有する化合物が下記の化合物１にまず変換される、
    請求項５１に記載の方法。 【化１８】
  60. 【請求項６０】 化合物１０が、化合物を臭素と反応させることによってデ
    ブロモヒメニアルディシンに変換される、請求項５９に記載の方法。
  61. 【請求項６１】 化合物１０を酸存在下で臭素と反応させる、請求項５６に
    記載の方法。
  62. 【請求項６２】 酸がメタンスルホン酸である、請求項６１に記載の方法。
  63. 【請求項６３】 デブロモヒメニアルディシンの製造法であって、以下の段
    階を含む方法： ヒメニンを下記の化合物３２に直接変換する段階、 【化１９】 および 化合物３２をデブロモヒメニアルディシンに変換する段階。
  64. 【請求項６４】 化合物３２がデブロモヒメニアルディシンに直接変換され
    る、請求項６３に記載の方法。
  65. 【請求項６５】 化合物３２が、そのような化合物を酢酸銅と反応させるこ
    とによってデブロモヒメニアルディシンに直接変換される、請求項６４に記載の
    方法。
  66. 【請求項６６】 化合物３２が、そのような化合物を水酸化ナトリウム水溶
    液と反応させることによってデブロモヒメニアルディシンに直接変換される、請
    求項６４に記載の方法。
  67. 【請求項６７】 下記の式８を有する化合物、 【化２０】 式中、Ｃ１およびＣ２は一重結合または二重結合によって結合されている炭素原
    子であり、Ｒは水素および低級アルキルからなる群より独立に選択され、Ｒ’は
    Ｃ１およびＣ２が二重結合によって結合されている場合は水素であり、Ｃ１およ
    びＣ２が一重結合によって結合されている場合は水素および低級アルコキシから
    なる群より選択され、かつＸは水素およびハロゲンからなる群より独立に選択さ
    れる。
  68. 【請求項６８】 Ｃ１およびＣ２が一重結合によって結合されている、請求
    項６７に記載の化合物。
  69. 【請求項６９】 Ｒ’が低級アルコキシである、請求項６８に記載の化合物
    。
  70. 【請求項７０】 すべてのＲ基が水素である、請求項６８に記載の化合物。
  71. 【請求項７１】 すべてのＸ基が水素である、請求項６８に記載の化合物。
  72. 【請求項７２】 すべてのＲ基が水素であり、かつＲ’が低級アルコキシで
    ある、請求項６７に記載の化合物。
  73. 【請求項７３】 すべてのＸ基がハロゲンである、請求項７２に記載の化合
    物。
  74. 【請求項７４】 下記の式を有する請求項６７に記載の化合物。 【化２１】
  75. 【請求項７５】 Ｃ１およびＣ２が二重結合によって結合されている、請求
    項６７に記載の化合物。
  76. 【請求項７６】 すべてのＲ基が水素である、請求項７５に記載の化合物。
  77. 【請求項７７】 すべてのＸ基が水素である、請求項７５に記載の化合物。
  78. 【請求項７８】 化合物３２が、パラジウム（III）および酸素との反応に
    よってデブロモヒメニアルディシンに直接変換される、請求項６３に記載の方法
    。
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