KR100941761B1 - 오피오이드 조성물에서 α,β-불포화 케톤의 감소 방법 - Google Patents

오피오이드 조성물에서 α,β-불포화 케톤의 감소 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다이이미드 또는 다이이미드 프로제니터로 오피오이드 진통제 조성물을 수소화함으로써 α,β-불포화 케톤 수준을 감소시키는 방법을 제시한다.
오피오이드 진통제 조성물, α,β-불포화 케톤, 다이이미드, 다이이미드 프로제니터

Description

오피오이드 조성물에서 α,β-불포화 케톤의 감소 방법{METHOD OF REDUCING ALPHA, BETA UNSATURATED KETONES IN OPIOID COMPOSITIONS}
본 발명은 오피오이드 제제에서 α,β-불포화 케톤의 양을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
오피오이드 작용제는 중추신경계통이나 다른 조직 내의 특정한, 포화시킬 수 있는 오피오이드 수용체에 작용효과를 발휘한다. 사람에게, 오피오이드 작용제는 무통각증을 포함한 다양한 효과를 나타낼 수 있다.
아편에서 추출한 화합물인 테바인(Thebaine)은 그 자체로는 아무런 의학적 용도를 갖지 않지만, 많은 오피오이드 작용제, 예를 들면, 옥시코돈의 제조를 위한 합성반응의 출발물질로써 유용하다. 다른 반응식에서, 코데인은 많은 오피오이드의 제조를 위한 출발물질로써 유용할 수 있다. α,β-불포화 케톤은 많은 합성경로에서 오피오이드 진통제의 전구체이다. 예를 들면, 14-하이드록시코데이논은 옥시코돈의 전구체이다. 따라서, 상당한 양의 α,β-불포화 케톤이 오피오이드 진통제 조성물에서 불순물로서 존재한다.
테바인 또는 14-하이드록시 치환 아편 유도체의 제조방법이 미국특허 제3,894,026호 및 미국특허 제4,045,440호 등에서 보고되었다.
아편 유도체 합성의 초기 단계인 코데인에서 코데이논으로의 산화가 유럽특허 제0889045호, 미국특허 제6,008,355호 및 J. Am. Chem. Soc., 1051, 73, 4001(Findlay)에서 보고되었다.
코데이논에서 불포화 케톤으로의 반응이 미국특허 제6,008,355호 및 Tetrahedron 55, 1999(Coop and Rice)에서 보고되었다.
코데이논에서 테바인으로의 메틸화 반응이 Heterocycles, 1988, 49, 43-7(Rice) 및 유럽특허 제0889045호에서 보고되었다.
미국특허 제6,177,567호에서는 다이페닐실란 및 Pd(Ph3P)/ZnCl2 또는 아세트산 수용액에서 Pd/C 촉매와 함께 나트륨 차아인산염으로 환원시킴으로써 불포화 케톤을 옥시코돈으로 수소화시키는 것에 대해 기술하고 있다.
Krabnig 등은 "옥시코돈 및 5-메틸옥시코돈 합성의 최적화(Optimization of the Synthesis of Oxycodone and 5-Methyloxycodone) " Arch. Pharm. (1996), 329(6), (325-326)에서, 기술한 조건에서 30psi에서 Pd-C-촉매와 함께 빙초산에서 불포화 케톤 용액의 수소화에 대해 기술하고 있다.
α,β-불포화 케톤을 수소화하여 상응하는 포화 케톤을 제조하는 향상된 방법을 제공하기 위한 지속적 요구가 기술분야에 존재한다.
본 명세서에서 인용된 모든 참고문헌은 모든 용도에서 그 전체를 참고자료로 포함한다.
발명의 목적 및 요약
본 발명의 특정 실시예의 목적은 오피오이드 진통제 조성물(예를 들면, 옥시코돈 하이드로클로라이드 API)에서 α,β-불포화 케톤의 불순물 수준을 감소시키는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 실시예의 목적은 α,β-불포화 케톤 조성물(예를 들면, 14-하이드록시-코데이논 조성물)을 상응하는 포화 케톤 조성물(예를 들면, 옥시코돈 조성물)로 변환시키는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 실시예의 목적은 다이이미드(diimide)(H-N=N-H) 또는 다이이미드 프로제니터(Progenitor)(예를 들면, 다이포타슘 아조다이카르복실레이트(dipotassium azodicarboxylate))로 오피오이드 진통제 조성물을 수소화함으로써, 오피오이드 진통제 조성물(예를 들면, 옥시코돈 하이드로클로라이드 API)에서 불순물인 α,β-불포화 케톤의 수준을 감소시키는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 실시예의 목적은 다이이미드 또는 다이이미드 프로제니터로 수소화함으로써, α,β-불포화 케톤 조성물을 상응하는 포화 케톤 조성물로 변환(예를 들면, 불포화 케톤 조성물에서 옥시코돈 조성물로 변환시키는 것)시키는 방법을 제공하는 것이다.
바람직한 실시예에서, 본 발명의 방법은 25ppm 미만, 약 15ppm 미만, 약 10ppm 미만, 또는 약 5ppm 미만인 수준의 α,β-불포화 케톤을 갖는 오피오이드 진통제 조성물을 제공한다.
특정 실시예에서, 본 발명은 α,β-불포화 케톤의 양을 25ppm 미만, 약 15ppm 미만, 약 10ppm 미만, 또는 약 5ppm 미만 수준으로 감소시키기 위하여 100ppm을 넘는α,β-불포화 케톤 수준을 갖는 오피오이드 진통제 조성물을 다이이미드 또는 다이이미드 프로제니터로 수소화하는 것을 포함하는, 25ppm 미만의 α,β-불포화 케톤 수준을 갖는 오피오이드 진통제 조성물을 제조하는 방법을 제시한다.
특정 실시예에서, 본 발명은 25ppm 미만, 약 15ppm 미만, 약 10ppm 미만, 또는 약 5ppm 미만의 α,β-불포화 케톤의 수준을 갖는 오피오이드 진통제 조성물을 제조하기 위해 다이이미드 또는 다이이미드 프로제니터로 α,β-불포화 케톤 조성물을 수소화하는 것을 포함하는, 오피오이드 진통제 조성물을 제조하는 방법을 제시한다.
본 명세서에 개시된 모든 실시예에서, 결과물인 오피오이드 진통제 조성물은 α,β-불포화 케톤량의 추가적인 감소를 위해, 다이이미드 또는 다이이미드 프로제니터로 추가적으로 수소화할 수 있다.
일 실시예에서, 출발물질은 100ppm 이상량의 α,β-불포화 케톤을 포함하는 오피오이드 진통제 조성물이며, 최종 오피오이드 진통제 조성물은 25ppm 미만, 약 15ppm 미만, 약 10 ppm 미만, 또는 약 5ppm 미만(예를 들면, 약 2 ppm)의 α,β-불포화 케톤 수준을 갖는다. 또 다른 실시예에서, 출발물질은 15ppm내지 25ppm의 양의 α,β-불포화 케톤을 포함하는 오피오이드 진통제 조성물이며, 최종 오피오이드 진통제 조성물은 약 10ppm 미만, 또는 약 5ppm 미만(예를 들면, 약 2ppm)의 α,β-불포화 케톤 수준을 갖는다. 또 다른 실시예에서, 출발물질은 10ppm 내지 25ppm의 양의 α,β-불포화 케톤을 포함하는 오피오이드 진통제 조성물이며, 최종 오피오이드 진통제 조성물은 약 5ppm 미만의 α,β-불포화 케톤 수준을 갖는다.
특정 실시예에서, 본 발명의 방법은 결과물인 오피오이드 진통제 조성물을 회수하는 단계를 더 포함한다.
특정 실시예에서, 본 발명은 α,β-불포화 케톤 불순물을 갖는 출발물질인 오피오이드 진통제 조성물을 환류하에서 다이이미드 또는 다이이미드 프로제니터로 수소화하는 것을 포함하는 오피오이드 진통제 조성물을 제조하는 방법을 제시하며, 상기에서 그 결과물인 오피오이드 진통제 조성물은 출발 조성물의 수준보다 적은 α,β-불포화 케톤의 수준을 갖는다.
특정 실시예에서, 본 발명의 방법에 의해 제조된 오피오이드 진통제 조성물은 0.25ppm, 0.5ppm, 1ppm, 2ppm 또는 5ppm의 α,β-불포화 케톤의 하한을 갖는다.
본 명세서에 사용된 "ppm"이라는 용어는 "백만분율(parts per million)"을 의미한다. α,β-불포화 케톤과 관련하여 사용된 바와 같이 "ppm"은 특정한 시료 내에서 α,β-불포화 케톤의 백만분율을 의미한다.
옥시코돈 제조에서 α,β-불포화 케톤의 수준을 결정하는 방법은 "14-하이드록시코데이논 및 코데이논 검출 방법(Methods For Detecting 14-Hydroxycodeinone and Codeinone)"이라는 제하의, 2004년 3월 30일 출원된 U.S. Provisional Application Serial No. 60/557,502, 2005년 1월 31일 출원된 U.S. Provisional Application Serial No. 60/648,629에 따라 수행될 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 방법의 수소화 단계를 수행하는 데 필요한 다이이미드는 반응 매체에 직접 첨가할 수 있고, 또는 다이포타슘 아조다이카르복실산과 같은 다이이미드 프로제니터를 포함시킴으로써 유래될 수도 있다. 특정 실시예에서, 아조다이카르복실산의 다이포타슘을 약산(포름산, 아세트산 또는 옥살산 등)으로 분해하면 인-시츄(in-situ)로 다이이미드가 생성된다. 다이포타슘염은 아조다이카르복실산 다이아미드, 아조다이카르복실산 다이메틸 에스테르 또는 아조다이카르복실산 다이에틸 에스테르를 포타슘 하이드록사이드 수용액으로 가수분해함으로써 얻어질 수 있다.
특정 실시예에서, 다이포타슘염은 알코올(바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올)내에서 또는 극성 에테르(테트라하이드로푸란, 다이옥산, 글리콜 모노메틸 에테르 또는 글리콜 다이메틸 에테르)내에서 현탁될 수 있다. 오피오이드 진통제 또는 α,β-불포화 케톤이 상기 현탁액에 첨가될 수 있으며, 반응 혼합물은 약 0℃ 내지 약 80℃ 범위의 반응온도에서 산성화될 수 있다. 반응시간은, 예를 들면, 약 5분 내지 약 120분이 될 수 있다. 특정 실시예에서, 다이이미드는, 예를 들면, 오피오이드 진통제 또는 α,β-불포화 케톤의 몰 당 약 3몰 내지 약 20몰까지 과잉으로 사용된다.
본 발명의 방법의 하나의 이점은, 반응의 부산물(예를 들면, 염화칼륨, 이산화탄소 및 질소)이 무독성이라는 것이다.
특정 실시예에서, 본 발명은 오피오이드 진통제 조성물을 다이이미드 또는 다이이미드 프로제니터로 수소화하여 오피오이드 진통제 조성물(예를 들면, 옥시코돈 하이드로클로라이드 API) 내의 α,β-불포화 케톤의 양을 감소시키는 방법을 제시한다. 특정 실시예에서, 오피오이드 진통제는 하기 화학식 (Ⅰ):
[화학식 Ⅰ]
Figure 112007071093854-pct00001
[식 중에서
R은 수소; C1 - 8알킬; C3 - 6시클로알킬; (C3 -6)시클로알킬(C1 -3)알킬; 페닐(C1-3)알킬; 및 C1 - 8알킬, 트리플루오로메틸, 니트로, 다이알킬아미노 및 시아노로 이루어진 군 중 1 내지 3개 요소로 치환된 페닐(C1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R1은 수소; C1 - 8알킬; C3 - 6시클로알킬; C1 - 8알콕시; C3 - 6시클로알콕시; 2-(4-모르폴리닐)에틸; 벤질옥시카르보닐; (R8)3C(O)-; 페닐(C1-3)알킬; 및 C1 - 8알킬, 트리플루오로메틸, 니트로, 다이알킬아미노 및 시아노로 이루어진 군 중 1 내지 3개 요소로 치환된 페닐(C1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 수소; 옥소; 하이드록실; C1 - 8알킬; C1 - 8알콕시; C3 - 6시클로알킬; 및 C3-6 시클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3는 수소; 하이드록실; 또는 알콕시이며;
R8은 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C3 - 6시클로알킬, 페닐 또는 벤질이며;
상기 R2는 7-8번 위치의 결합이 포화된 경우 옥소이다.]
로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염이다.
특정 실시예에서, 본 발명은 α,β-불포화 케톤 조성물을 다이이미드 또는 다이이미드 프로제니터로 수소화함으로써 오피오이드 진통제 조성물로 변환시키는 방법을 제시한다. 특정 실시예에서, α,β-불포화 케톤은 하기 화학식 (Ⅱ):
[화학식 Ⅱ]
Figure 112007071093854-pct00002
[식 중에서:
R은 수소; C1 - 8알킬; C3 - 6시클로알킬; (C3 -6)시클로알킬(C1 -3)알킬; 페닐(C1-3)알킬; 및 C1 - 8알킬, 트리플루오로메틸, 니트로, 다이알킬아미노 및 시아노로 이루어진 군 중 1 내지 3개 요소로 치환된 페닐(C1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R1은 수소; C1 - 8알킬; C3 - 6시클로알킬; C1 - 8알콕시; C3 - 6시클로알콕시; 2-(4-모르폴리닐)에틸; 벤질옥시카르보닐; (R8)3C(O)-; 페닐(C1-3)알킬; 및 C1 - 8알킬, 트리플루오로메틸, 니트로, 다이알킬아미노 및 시아노로 이루어진 군 중 1 내지 3개 요소로 치환된 페닐(C1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3는 수소, 하이드록실 또는 알콕시이며;
R8은 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C3 - 6시클로알킬, 페닐 또는 벤질이다.]
로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염이다.
특정 실시예에서, 본 발명은 오피오이드 진통제 조성물을 다이이미드 또는 다이이미드 프로제니터로 수소화함으로써 오피오이드 진통제 조성물 내의 α,β-불포화 케톤의 양을 감소시키는 방법을 제시하며, 상기에서 오피오이드 진통제는 화학식(Ⅲ):
[화학식 Ⅲ]
Figure 112007071093854-pct00003
[식 중에서
R은 수소; C1 - 8알킬; C3 - 6시클로알킬; (C3 -6)시클로알킬(C1 -3)알킬; 페닐(C1-3)알킬; 및 C1 - 8알킬, 트리플루오로메틸, 니트로, 다이알킬아미노 및 시아노로 이루어진 군 중 1 내지 3개 요소로 치환된 페닐(C1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R1은 수소; C1 - 8알킬; C3 - 6시클로알킬; C1 - 8알콕시; C3 - 6시클로알콕시; 2-(4-모르폴리닐)에틸; 벤질옥시카르보닐; (R8)3C(O)-; 페닐(C1-3)알킬; 및 C1 - 8알킬, 트리플루오로메틸, 니트로, 다이알킬아미노와 시아노로 이루어진 군 중 1 내지 3개 요소로 치환된 페닐(C1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 수소; 옥소; 하이드록실; C1 - 8알킬; C1 - 8알콕시; C3 - 6시클로알킬; C3 -6 시클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 수소; 하이드록실; 알콕시; C1 - 8알킬, 하이드록실, 시아노, 니트로 및 다이알킬아미노로 이루어진 군에서 1 내지 3개 요소로 치환된 C1 - 8알킬이며;
R8은 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C3 - 6시클로알킬, 페닐 또는 벤질이다.]
으로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염이다.
특정 실시예에서, 본 발명의 오피오이드 진통제는 옥시코돈, 하이드로모르폰, 하이드로코돈, 코데인, 모르핀, 부프레노르핀, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 그의 혼합물로부터 선택된다.
특정 실시예에서, α,β-불포화 케톤은 14-하이드록시코데이논(14-hydroxycodeinone); 모르피논(morphinone); 코데이논(codeinone); 7-아세틸-7,8-다이디하이드로-6,14-엔도에탄올테트라하이드로테바인(7-acetyl-7,8-didehydro-6,14-endoethanoltetrahydrothebaine); 7,8-다이디하이드로날옥손(7,8-didehydronaloxone; 7,8-다이디하이드로날트렉손(7,8-didehydronaltrexone); 7,8-다이디하이드록시모르폰(7,8-didehydroxymorphone); 그의 염; 및 그의 혼합물로부터 선택된다.
특정 실시예에서, 수소화는 약 5PSIG 내지 약 200PSIG, 또는 약 40PSIG 내지 약 60PSIG의 압력하에서 수행된다.
특정 실시예에서, 수소화는 약 20℃ 내지 약 100℃, 또는 약 40℃ 내지 약 85℃의 온도하에서 수행된다.
특정 실시예에서, 수소화는 5 미만, 3 미만, 또는 1 미만, 예를 들면, 약 0.5의 pH에서 수행된다.
특정 실시예에서, 수소화 반응의 총 반응시간은 α,β-불포화 케톤의 함량을 25ppm 미만, 약 15ppm 미만, 약 10ppm 미만, 또는 약 5ppm 미만 수준으로 낮추기 위한 충분한 지속시간이다. 실제 반응시간은 수소화 시스템의 온도와 효율성에 따라 변할 수 있다. 수소화 조건(예를 들면, 온도와 압력)에 따라, α,β-불포화 케톤을 원하는 만큼 감소시키기 위한 총 반응시간은 약 10분 내지 약 36시간일 수 있다.
본 반응은 물; 알코올(예를 들면, 이소프로판올, 메탄올 또는 에탄올 등); 테트라하이드로푸란; 방향족 탄화수소(벤젠 등); 에테르(다이옥산 등); 알칸산의 에스테르(메틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트 등); 아미드(다이메틸포름아미드, 다이에틸포름아미드, 다이메틸아세토마이드, 또는 다른 N-알킬 치환 저지방산 아미드 등); 푸르푸랄; N-메틸피롤리돈; 포르밀모르폴린; β-메톡시프로피오니트릴; 또는 상기 언급한 용매의 2 이상의 적절한 혼합물과 같은 용매 내에서 수행될 수 있다.
아래의 실험예는 본 발명의 다양한 측면을 나타낸다. 이들 실험예는 어떠한 경우라도 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
다이이미드 환원의 예측 실시예
마그네틱 스터러, 분액 깔때기, 쟈켓 냉각기 및 N2 스윕이 갖추어진 250㎖ 쟈켓 플라스크에, 20㎖ 물 중의 14-하이드록시코데이논 3.13g(10.0mmoles) 및 포름산 13.8g(300mmoles)을 투입한다. 그 다음에 결과물로 얻어지는 투명한 교반 용액을 5~10℃로 냉각하고, 25㎖ 물 중의 19.4g(100mmoles)의 다이포타슘 아조다이카르복실레이트 용액을 2시간 간격으로 주의하여 추가한다. 이 용액을 가스 생성이 그칠 때까지 교반한다. 그 다음에 25% 암모니아수를 첨가하여 pH~10으로 조정한다. 5~10℃에서 1시간 동안 교반 후, 백색 고체를 모아 물로 몇 번 나누어 세척한다. 그 다음에 백색 고체를 80℃에서 2-프로판올 15㎖에 현탁시키고, 37% 염산수용액을 첨가하여 확실하게 산성화시킨다. 그 다음에 맑은 용액을 상온까지 식힌 다음, 0~5℃로 냉각시킨다. 결과물인 백색 결정을 필터에 수집하고 2-프로판올 10㎖로 세척한다. 그 다음에 습한 고체를 습윤 질소 흐름에서 50℃로 진공상태에서 건조하여, 올레핀 불순물이 없는 옥시코돈 하이드로클로라이드 모노 하이드레이트를 수득한다.
다이이미드 환원제는 구리(Ⅱ)아세테이트와 같은 구리 촉매 또는 설페이트 또는 포타슘 페로시아나이드(potassium ferrocyanide)와 같은 철 착화물의 존재하에 O2 , H2O2 또는 공기 존재하에서 하이드라진 또는 하이드라진 하이드레이트로부터도 생성될 수 있다. 다른 전이 금속도 사용될 수 있다.
상기 α,β-불포화 케톤은 다이이미드 환원에 좋은 기질이 아니므로 아주 많 은 과잉량이 필요하지만, 일반적으로 케톤은 감소하지 않고, 시약은 저렴한 점에서 본 발명은 실용적이다. 본 절차는 이러한 종류의 화합물의 모든 물질에 제한없이 적용될 수 있다.
본 발명에 따르면 오피오이드 진통제 제조에서 α,β-불포화 케톤의 양을 감소시킬 수 있다.

Claims (21)

  1. α,β-불포화 케톤 불순물을 갖는 출발물질인 오피오이드 진통제 조성물을 적합한 용매 중의 다이이미드, 다이이미드 프로제니터 또는 그의 혼합물로 수소화하여, 출발 조성물보다 적은 수준의 α,β-불포화 케톤을 갖는 생성물인 오피오이드 진통제 조성물을 제조하는 것을 포함하며,
    상기 오피오이드 진통제는 하기 화학식(Ⅰ):
    [화학식 Ⅰ]
    Figure 112009062423640-pct00010
    [식 중에서
    R은 수소; C1-8알킬; C3-6시클로알킬; (C3-6)시클로알킬(C1-3)알킬; 페닐(C1-3)알킬; 및 C1-8알킬, 트리플루오로메틸, 니트로, 다이알킬아미노 및 시아노로 이루어진 군 중 1 내지 3개 요소로 치환된 페닐(C1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R1은 수소; C1-8알킬; C3-6시클로알킬; C1-8알콕시; C3-6시클로알콕시; 2-(4-모르폴리닐)에틸; 벤질옥시카르보닐; (R8)3C(O)-; 페닐(C1-3)알킬; 및 C1-8알킬, 트리플루오로메틸, 니트로, 다이알킬아미노 및 시아노로 이루어진 군 중 1 내지 3개 요소로 치환된 페닐(C1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2는 수소; 옥소; 하이드록실; C1-8알킬; C1-8알콕시; C3-6시클로알킬; 및 C3-6 시클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R3는 수소; 하이드록실; 또는 알콕시이며;
    각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 페닐 또는 벤질이며;
    상기 R2는 7-8번 위치의 결합이 포화된 경우 옥소이다.]
    로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염이거나, 또는
    상기 오피오이드 진통제는 화학식(Ⅲ):
    [화학식 Ⅲ]
    Figure 112009062423640-pct00011
    [식 중에서
    R은 수소; C1-8알킬; C3-6시클로알킬; (C3-6)시클로알킬(C1-3)알킬; 페닐(C1-3)알킬; 및 C1-8알킬, 트리플루오로메틸, 니트로, 다이알킬아미노 및 시아노로 이루어진 군 중 1 내지 3개 요소로 치환된 페닐(C1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R1은 수소; C1-8알킬; C3-6시클로알킬; C1-8알콕시; C3-6시클로알콕시; 2-(4-모르폴리닐)에틸; 벤질옥시카르보닐; (R8)3C(O)-; 페닐(C1-3)알킬; 및 C1-8알킬, 트리플루오로메틸, 니트로, 다이알킬아미노와 시아노로 이루어진 군 중 1 내지 3개 요소로 치환된 페닐(C1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2는 수소; 옥소; 하이드록실; C1-8알킬; C1-8알콕시; C3-6시클로알킬; C3-6 시클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4는 수소; 하이드록실; 알콕시; C1-8알킬, 하이드록실, 시아노, 니트로 및 다이알킬아미노로 이루어진 군에서 1 내지 3개 요소로 치환된 C1-8알킬이며;
    각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 페닐 또는 벤질이다.]
    으로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염인
    오피오이드 진통제 조성물에서 α,β-불포화 케톤의 양을 감소시키는 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 다이이미드 프로제니터는 다이포타슘 아조다이카르복실레이트인
    방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 수소화는 환류하에서 수행되는
    방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 용매는 알코올인
    방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 용매는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택되는
    방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 수소화 이후에 오피오이드 진통제 조성물을 회수하는 단계를 더 포함하는
    방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 수소화 이후에, 오피오이드 진통제 조성물을 회수하는 단계를 더 포함하며, 상기 회수 단계는 오피오이드 진통제 조성물을 결정화하는 것을 포함하는
    방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 오피오이드 진통제는 옥시코돈, 하이드로모르폰, 하이드로코돈, 코데인, 모르핀, 부프레노르핀, 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 그의 혼합물로 이 루어진 군으로부터 선택되는
    방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 수소화에 의하여, 25ppm 미만, 약 15ppm 미만, 약 10ppm 미만, 및 약 5ppm 미만으로 이루어진 군으로부터 선택된 α,β-불포화 케톤 수준을 갖는 오피오이드 진통제 조성물이 제조되는
    방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 α,β-불포화 케톤은 하기 화학식(Ⅱ)
    [화학식 Ⅱ]
    Figure 112007071093854-pct00006
    [식 중에서
    R은 수소; C1 - 8알킬; C3 - 6시클로알킬; (C3 -6)시클로알킬(C1 -3)알킬; 페닐(C1-3)알킬; 및 C1 - 8알킬, 트리플루오로메틸, 니트로, 다이알킬아미노 및 시아노로 이루어진 군 중 1 내지 3개 요소로 치환된 페닐(C1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
    R1은 수소; C1 - 8알킬; C3 - 6시클로알킬; C1 - 8알콕시; C3 - 6시클로알콕시; 2-(4-모르폴리닐)에틸; 벤질옥시카르보닐; (R8)3C(O)-; 페닐(C1-3)알킬; 및 C1 - 8알킬, 트리플루오로메틸, 니트로, 다이알킬아미노 및 시아노로 이루어진 군 중 1 내지 3개 요소로 치환된 페닐(C1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R3는 수소, 하이드록실 또는 알콕시이며;
    각각의 R8은 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C3 - 6시클로알킬, 페닐 또는 벤질이다.]
    로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염인
    방법.
  11. 오피오이드 진통제 조성물을 형성하기 위해 α,β-불포화 케톤 조성물을 적합한 용매 중의 다이이미드, 다이이미드 프로제니터 또는 그 혼합물로 수소화하는 것을 포함하며,
    상기 α,β-불포화 케톤은 하기 화학식(Ⅱ):
    [화학식 Ⅱ]
    Figure 112009062423640-pct00012
    [식 중에서:
    R은 수소; C1-8알킬; C3-6시클로알킬; (C3-6)시클로알킬(C1-3)알킬; 페닐(C1-3)알킬; 및 C1-8알킬, 트리플루오로메틸, 니트로, 다이알킬아미노 및 시아노로 이루어진 군 중 1 내지 3개 요소로 치환된 페닐(C1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R1은 수소; C1-8알킬; C3-6시클로알킬; C1-8알콕시; C3-6시클로알콕시; 2-(4-모르폴리닐)에틸; 벤질옥시카르보닐; (R8)3C(O)-; 페닐(C1-3)알킬; 및 C1-8알킬, 트리플루오로메틸, 니트로, 다이알킬아미노 및 시아노로 이루어진 군 중 1 내지 3개 요소로 치환된 페닐(C1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R3는 수소, 하이드록실 또는 알콕시이며;
    각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 페닐 또는 벤질이다.]
    로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염인
    오피오이드 진통제 조성물을 제조하는 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 다이이미드 프로제니터는 다이포타슘 아조다이카르복실레이트인
    방법.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 수소화는 환류하에서 수행되는
    방법.
  14. 제11항에 있어서,
    상기 용매는 알코올인
    방법.
  15. 제11항에 있어서,
    상기 용매는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택되는
    방법.
  16. 제11항에 있어서,
    수소화 후에 오피오이드 진통제 조성물을 회수하는 단계를 더 포함하는
    방법.
  17. 제11항에 있어서,
    수소화 후에 오피오이드 진통제 조성물을 회수하는 단계를 더 포함하며, 상기 회수 단계는 오피오이드 진통제 조성물을 결정화하는 것을 포함하는
    방법.
  18. 제11항에 있어서,
    상기 오피오이드 진통제는 화학식(Ⅰ):
    [화학식 Ⅰ]
    Figure 112009062423640-pct00008
    [식 중에서
    R은 수소; C1-8알킬; C3-6시클로알킬; (C3-6)시클로알킬(C1-3)알킬; 페닐(C1-3)알킬; 및 C1-8알킬, 트리플루오로메틸, 니트로, 다이알킬아미노 및 시아노로 이루어진 군 중 1 내지 3개 요소로 치환된 페닐(C1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R1은 수소; C1-8알킬; C3-6시클로알킬; C1-8알콕시; C3-6시클로알콕시; 2-(4-모르폴리닐)에틸; 벤질옥시카르보닐; (R8)3C(O)-; 페닐(C1-3)알킬; 및 C1-8알킬, 트리플루오로메틸, 니트로, 다이알킬아미노 및 시아노로 이루어진 군 중 1 내지 3개 요소로 치환된 페닐(C1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2는 수소; 옥소; 하이드록실; C1-8알킬; C1-8알콕시; C3-6시클로알킬; 및 C3-6시클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R3는 수소; 하이드록실; 또는 알콕시이며;
    각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 페닐 또는 벤질이며;
    상기 R2는 7-8번 위치의 결합이 포화된 경우 옥소이다.]
    로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염인
    방법.
  19. 제11항에 있어서,
    상기 오피오이드 진통제는 하기 화학식(Ⅲ):
    [화학식 Ⅲ]
    Figure 112009062423640-pct00009
    [식 중에서
    R은 수소; C1-8알킬; C3-6시클로알킬; (C3-6)시클로알킬(C1-3)알킬; 페닐(C1-3)알킬; 및 C1-8알킬, 트리플루오로메틸, 니트로, 다이알킬아미노 및 시아노로 이루어진 군 중 1 내지 3개 요소로 치환된 페닐(C1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R1은 수소; C1-8알킬; C3-6시클로알킬; C1-8알콕시; C3-6시클로알콕시; 2-(4-모르폴리닐)에틸; 벤질옥시카르보닐; (R8)3C(O)-; 페닐(C1-3)알킬; 및 C1-8알킬, 트리플루오로메틸, 니트로, 다이알킬아미노와 시아노로 이루어진 군 중 1 내지 3개 요소로 치환된 페닐(C1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2는 수소; 옥소; 하이드록실; C1-8알킬; C1-8알콕시; C3-6시클로알킬; C3-6 시클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4는 수소; 하이드록실; 알콕시; C1-8알킬, 하이드록실, 시아노, 니트로 및 다이알킬아미노로 이루어진 군에서 1 내지 3개 요소로 치환된 C1-8알킬이며;
    각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 페닐 또는 벤질이다.]
    으로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염인
    방법.
  20. 제11항에 있어서,
    상기 오피오이드 진통제가 옥시코돈, 하이드로모르폰, 하이드로코돈, 코데인, 모르핀, 부프레노르핀, 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 그의 혼합물로부터 선택되는
    방법.
  21. 제11항에 있어서,
    상기 수소화에 의하여, 25ppm 미만, 약 15ppm 미만, 약 10ppm 미만, 및 약 5ppm 미만으로 이루어진 군으로부터 선택된 α,β-불포화 케톤 수준을 갖는 오피오이드 진통제 조성물이 제조되는
    방법.
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Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
BR122018068298B8 (pt) * 2003-08-06 2021-07-27 Gruenenthal Gmbh processo para a produção de um comprimido seguro contra abuso termo-moldado por extrusão sem descoramento
TWI483944B (zh) 2004-03-30 2015-05-11 Euro Celtique Sa 含有小於２５ｐｐｍ１４-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝
DE102004032049A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
JP5695296B2 (ja) 2006-03-02 2015-04-01 マリンクロッド エルエルシー 低レベルのアルファ，ベータ−不飽和ケトン化合物を伴うモルフィナン−６−オン生成物の製造方法
AU2007329453B2 (en) * 2006-12-04 2013-04-04 Noramco, Llc Process for preparing oxycodone having reduced levels of 14-hydroxycodeinone
EP2121698B1 (en) 2006-12-04 2012-02-01 Noramco, Inc. Process for reducing impurities in oxycodone base
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
MX2009010931A (es) 2007-04-16 2009-10-29 Mallinckrodt Inc Reduccion novedosa de opiaceos utilizando la reaccion de transferencia catalitica de hidrogeno.
FR2923484B1 (fr) * 2007-11-09 2012-11-09 Sanofi Aventis Procede de preparation de composes morphiniques
TWI454288B (zh) 2008-01-25 2014-10-01 Gruenenthal Chemie 藥物劑型
CA2720108C (en) * 2008-03-11 2016-06-07 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
EP2273983B1 (en) 2008-05-09 2016-07-20 Grünenthal GmbH Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step
ES2560210T3 (es) 2009-07-22 2016-02-17 Grünenthal GmbH Forma de dosificación resistente a la manipulación para opiádes sensibles a la oxidación
CN102573805A (zh) * 2009-07-22 2012-07-11 格吕伦塔尔有限公司 热熔挤出的控制释放剂型
KR20120059582A (ko) * 2009-08-31 2012-06-08 데포메드 인코퍼레이티드 아세트아미노펜의 속방성 및 서방성을 위한 위 체류 약제학적 조성물
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
EP2377866B1 (en) 2010-03-23 2014-02-26 Siegfried AG Preparation of low impurity opiates in a continuous flow reactor
CA2936749C (en) 2010-06-11 2019-07-09 Joshua R. Giguere Transition metal-catalyzed processes for the preparation of n-allyl compounds and use thereof
ES2537610T3 (es) 2010-06-11 2015-06-10 Rhodes Technologies Proceso para la N-desalquilación de aminas terciarias
ES2486791T3 (es) 2010-09-02 2014-08-19 Grünenthal GmbH Forma de dosificación resistente a la manipulación que comprende una sal inorgánica
TWI516286B (zh) 2010-09-02 2016-01-11 歌林達股份有限公司 含陰離子聚合物之抗破碎劑型
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
US9050335B1 (en) 2011-05-17 2015-06-09 Mallinckrodt Llc Pharmaceutical compositions for extended release of oxycodone and acetaminophen resulting in a quick onset and prolonged period of analgesia
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
DK2736495T3 (da) 2011-07-29 2017-11-13 Gruenenthal Gmbh Misbrugsbestandig tablet som tilvejebringer øjeblikkelig frigivelse af lægemiddel
CA2839126A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
WO2013127831A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
JP6282261B2 (ja) 2012-04-18 2018-02-21 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 不正使用防止および過量放出防止医薬剤形
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
WO2014140899A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Johnson Matthey Public Limited Company Morphine sulfate methanolic solvate, processes for making same and related compositions and methods for treating pain
AU2014273226B2 (en) 2013-05-29 2019-06-27 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
CN105682643B (zh) 2013-07-12 2019-12-13 格吕伦塔尔有限公司 含有乙烯-醋酸乙烯酯聚合物的防篡改剂型
JP6480936B2 (ja) 2013-11-26 2019-03-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング クライオミリングによる粉末状医薬組成物の調製
US9062062B1 (en) 2013-12-18 2015-06-23 Cody Laboratories, Inc. Synthesis of oxycodone hydrochloride
US10227354B2 (en) 2013-12-18 2019-03-12 Cody Laboratories, Inc. Conversion of oxycodone base to oxycodone hydrochloride
US8846923B1 (en) 2013-12-18 2014-09-30 Cody Laboratories, Inc. Preparation of 14-hydroxycodeinone sulfate
WO2015173195A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
CN106456550A (zh) 2014-05-26 2017-02-22 格吕伦塔尔有限公司 避免乙醇剂量倾泻的多颗粒
WO2016005923A1 (en) 2014-07-09 2016-01-14 Rhodes Technologies Reduction of alpha, beta-unsaturated ketone levels in morphinan derivative compositions
CN107889459A (zh) 2015-04-24 2018-04-06 格吕伦塔尔有限公司 具有立即释放和对溶剂萃取的抗性的抗篡改剂型
US10842750B2 (en) 2015-09-10 2020-11-24 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6177567B1 (en) 1999-10-15 2001-01-23 Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc. Method for preparing oxycodone

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3812312A (en) 1971-11-15 1974-05-21 Chrysler Corp Impact velocity sensor switch with linearly movable controller
US5869669A (en) 1996-07-26 1999-02-09 Penick Corporation Preparation of 14-hydroxynormorphinones from normorphinone dienol acylates
GB9713703D0 (en) 1997-06-30 1997-09-03 Johnson Matthey Plc Preparation of opiates
TWI483944B (zh) * 2004-03-30 2015-05-11 Euro Celtique Sa 含有小於２５ｐｐｍ１４-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6177567B1 (en) 1999-10-15 2001-01-23 Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc. Method for preparing oxycodone

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