JP2641879B2 - 光学活性を有するヒダントイン誘導体の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は光学活性を有するヒダントイン誘導体の製法
に係る。

本発明方法により得られるヒダントイン誘導体は医薬
品として、殊に糖尿病合併症の治療剤として有望であ
る。

（従来の技術） 本発明方法により得られるヒダントイン誘導体は一般
式 （式中Ｘ及びＹは同一又はそれぞれ異なっていて水素、
ハロゲン又はアルキル基を意味し、R₁及びR₂は同一又は
それぞれ異なっていて水素若しくは炭素数１−４のアル
キル基を意味する） にて示される。

上記のヒダントイン誘導体は本発明者等により開発さ
れたものであり（特願昭61−199924号明細書〔特開昭63
−57588号公報〕参照）、アルドース還元酵素阻害活性
を有しており、従って難治疾患である糖尿病合併症の治
療に有効なものと期待されている。上記の特願昭61−19
9924号明細書（特開昭63−57588号公報）に記載の方法
によれば、このヒダントイン誘導体の合成ルートは下記
の通りである。

（式中Ｙ、R₁及びR₂は前記の意味を有し、ＺはＹと同一
又は異なっていて水素、ハロゲン又はアルキル基を意味
し、Ｍはアルカリ金属原始を意味する） 特願昭61−199924（特開昭63−57588号公報）号明細
書に開示されている上記の合成ルートにおいて、出発原
料として用いられている化合物II′はラセミ体であり、
この方法によれば該ラセミ体（II′）にアルカリ金属シ
アミン化物及び炭酸アンモニウムを作用させてスピロ
［4H−１−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾリジン］−
２−カルボン酸誘導体（III′）になしている。この誘
導体（III′）は分子内に２個の不斉炭素原子を有して
おり、従って、２種のジアステレオマー体及びそれらの
各鏡像体の計４種の立体異性体が存在することになる。
しかしながら、これらの生成比は同一ではなく、上記の
反応では一方のジアステレオマー体が優先的に生成さ
れ、その生成比は５対１乃至10対１となる。この場合に
優先的に得られるジアステレオマー体（III′−ａ）は
再結晶等の簡易な操作により容易に単離することがで
き、一方非優先生成異性体であるジアステレオマー体
（III′−ｂ）は再結晶母液から得ることができる。こ
のようにして得られたジアステレオマー体III′−ａ又
はIII′−ｂは、縮合剤の存在下にアミン類と反応させ
ることにより、対応するアミド誘導体（Ｖ−ａ又はＶ−
ｂ）に変ずることができる。得られるアミド誘導体は共
にラセミ体であり、これらは光学活性アルカロイド（例
えばキニンメトヒドロキシド、シンコニンメトヒドロキ
シド等）を用いて光学分割することにより、所望の光学
活性ヒダントイン誘導体（Ｉ′）に導かれている。

（発明が解決しようとする問題点及び発明の目的） 上記の特願昭61−199924（特開昭63−57588号公報）
号明細書に記載のヒダントイン誘導体合成方法は、カル
ボン酸体（III′−ａ又はIII′−ｂ）をアミン類と縮合
反応させてアミド誘導体（Ｖ−ａ又はＶ−ｂ）になすた
めに四塩化珪素を用いる点及び上記のカルボン酸体及び
アミド誘導体が共にラセミ体であり、光学活性体を得る
ために分割剤として光学活性アルカロイドを必要として
いる点に問題を有している。何故ならば、四塩化珪素は
分解し易く且つ取り扱いが困難であり、然かも反応に酸
化珪素が生成するので、これを反応系から除去せねばな
らないからであり、又一方分割剤と用いる光学活性アル
カロイドは一般に高価であり且つ分割収率も比較的低く
（10−20％）、従って製造コストの上昇を免れ得ないか
らである。

従って、本発明の目的は、有用な薬理活性を有してい
る光学活性ヒダントイン誘導体（Ｉ）を容易に且つ経済
的に製造することができ、工業的に適用可能なその製法
を提供することにある。

（問題点を解決し、目的を達成する手段及び作用） 本発明によれば、上記の問題点は、一般式 （式中Ｘ及びＹは同一又はそれぞれ異なっていて水素、
ハロゲン又はアルキル基を意味する） にて示され且つ光学活性を有する化合物に、アルカリ金
属シアン化物及び炭酸アンモニウムを作用させ、得られ
る一般式 （式中Ｘ及びＹは前記の意味を有する） にて示され且つ光学活性を有する化合物と一般式 HOR （式中Ｒは炭素数１−４のアルキル基を意味する） にて示される化合物とを触媒の存在下に反応させ、得ら
れる一般式 （式中Ｘ、Ｙ及びＲは前記の意味を有する）にて示され
且つ光学活性を有する化合物と一般式 （式中R₁及びR₂は同一又はそれぞれ異なっていて水素若
しくは炭素数１−４のアルキル基を意味する） にて示される化合物とを反応させることを特徴とする、
一般式 （式中Ｘ、Ｙ、R₁及びR₂は前記の意味を有する） にて示され且つ光学活性を有するヒダントイン誘導体又
は薬学的に受容し得るそのカチオン塩の製法により解決
されると共に、上記の目的が達成される。

即ち、本発明方法においては、化学活性体（II）から
出発して光学活性なカルボン酸体（III）になすが、こ
の場合に特願昭61−199924号（特開昭63−57588号）に
係る発明におけると同様に、一方のジアステレオマーが
優先的に生成し、そのアミド化に際してエステル体（I
V）を経由するために収率の向上がもたらされ、又生成
物がすべて光学活性体であるために光学分割の必要性が
なくなるのである。尚、出発物質としての光学活性体
（II）は特願昭62−84577（特開昭63−250373号公報）
号明細書に記載の方法により容易に且つ高収率を以て合
成することができるので、本発明方法は原理入手の面に
おいても問題を有していない。

次に、本発明方法における各工程について若干具体的
に説明する。

第１工程 この工程において、（＋）体又は（−）体の原料（I
I）を用いることにより、一般式（III）にて示される４
種の立体異性体を合成することができる。即ち、（＋）
体の原理（II）を用いれば、２種の立体異性体（ジアス
テレオマー）の混合物が合成され、この場合に、一方の
異性体が優先的に生成し、他方の異性体との生成比は５
対１乃至10対１となる。優先的に生成する右旋性異性体
（III−ａ）は簡単な操作、例えば再結晶操作により単
離することができ、収率は60％以上である。一方、非優
先的に生成する異性体（マイナー成分の異性体）である
右旋性異性体（III−ｂ）は、上記の再結晶母液から単
離することができる。尚、（−）体の原料（II）を用い
れば、上記と同様にして、優先的に生成する左旋性異性
体（III−ｃ）とマイナー成分の左旋性異性体（III−
ｄ）とが合成される。

この工程において用いられるアルカリ金属シアン化物
としてはシアン化ナトリウム、シアン化カリウム等を例
示することができる。反応は、溶媒の存在下に50−150
℃で約４時間乃至２日間実施される。溶媒としてはメタ
ノール、エタノール、プロノール等の低級アルコール
類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の環式エーテル
類、エチレングリコール、トリエチレングリコール等の
アルキレングリコール類、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、N,N−ジエチルホルムアミド等のN,N−ジアルキルア
ミド類、アセチルアミド等の低級アルキルアミド類、水
又はこれらの混合溶媒を用いることができる。

光学活性体（II）と、金属シアン化物と、炭酸アンモ
ニウムとの混合比（モル比）は1.0:1.2:2.5乃至1:3:8程
度が適当である。反応完了後に水溶液（水以外の溶媒が
用いられた場合には、反応混合物を水にて希釈すること
により調製）を酸性化すれば、ジアステレオマー混合物
が得られる。このジアステレオマー混合物に関して、再
結晶操作を施すことにより優先生成異性体が単一成分
（選択された原料に依存してIII−ａ又はIII−ｃ）とし
て得られ、又この優先生成異性体を濾取した濾液（母
液）から非優先生成異性体（III−ｂ又はIII−ｄ）が得
られる。この場合における優先異性体と非優先異性体と
の生成比は、既述のように、5:1乃至10:1であり、優先
異性体の収率は60％以上となる。

尚、ここで得られた光学活性体（III−ａ）から光学
活性なエステル誘導体（IV−ａ）を経て合成された右旋
性のアミド誘導体（Ｉ−ａ）が最も高いアルドース還元
酵素阻害活性を有しており、従ってそ原料として（＋）
体のII及びIII−ａは極めて重要である。

第２工程 本工程においては、第１工程で得られた光学活性体
（II）のエステル化が行われる。触媒としては酸類、例
えば硫酸、塩酸などの鉱酸、芳香族スルホン酸等の有機
酸、三弗化硼素エーテラート等のルイス酸を例示するこ
とができる。溶媒としては、エステル化に際して用いら
れるアルコール類であることができ、炭素数１−４のア
ルコールが適当である。反応温度及び反応時間に格別の
制限はないが、溶媒の還流温度及び２−24時間に設定す
るのが好ましい。尚、本工程における所望物質の収率は
良好であり、90％以上となるが、更に反応系にベンゼン
又はトルエンを添加し、生成する水を共沸蒸留により系
外に除去しながら反応を行うことにより収率の向上をも
たらすことができる。

第３工程 本工程においては、第２工程で得られた光学活性体
（III）のアミド化が行われる。このアミド化反応は溶
媒の存在下に実施され、該溶媒としてはメタノール、エ
タノール、ｎ−プロノール等の低級アルコール類、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等の環式エーテル類、N,N
−ジメチルホルムアミド、N,N−ジエチルホルムアミド
等のN,N−ジアルキルアミド類、N,N−ジメチルアセトア
ミド等の低級アルキルアミド類、水又はこれらの混合物
を用いることができる。必要であれば、触媒として塩化
アンモニウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムアミ
ド、ブチルリチウム、水素化ナトリウム等を用いること
もできる。反応は０−100℃の間の温度で行われ、所要
時間は２時間乃至２日間である。殊に、反応関与体とし
て低級アミン類が採択される場合には、メタノールを溶
媒とし、触媒を用いず、室温下で反応を実施するのが好
ましく、この場合には90％以上の収率で光学活性を有す
る目的物質（アミド誘導体Ｉ）を得ることができる。

（実施例） 次に、実施例により本発明を更に詳細に説明する。

実施例１ ｄ−６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２′,5′−ジオキ
ソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾ
リジン］−２−カルボン酸（III−ａ）及びそのジアス
テレオマー体（III−ｂ） シアン化カリウム43.3g（0.67mol）及び炭酸アンモニ
ウム191g（2.0mol）を水500mlに溶解させ、この溶液に
ｄ−６−フルオロ−3,4−ジヒドロ−４−オキソ−2H−
１−ベンゾピラン−２−カルボン酸70.0g（0.33mol）を
添加し、65−70℃において24時間撹拌した後に、更に90
℃において１時間撹拌し、次いで放冷した。

反応混合物に氷水500mlを添加し、これに濃塩酸を滴
下してpHを１に調整した。析出した結晶を濾取すること
により６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２′,5′−ジオ
キソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−4,4′−イミダ
ゾリジン］−２−カルボン酸のジアステレオマー混合物
（5:1）を90.3g得た。

この結晶を水から再結晶させた処、所望の優先生成体
（III−ａ）が57.9g（62.7％）得られた。一方、母液を
処理した処、そのジアステレオマー体（III−ｂ）が得
られた。

III−ａ 融点:146℃ Massスペクトル（EI/DI）m/z: 280（M⁺）,262,164¹ H−NMRスペクトル（DMSO−d₆）δppm: 2.16,2.58 （2H,m） 5.27 （1H,dd） 6.90−7.50 （3H,m） 8.47 （1H,br） 11.08 （1H,br） ▲［α］²⁷ _D▼：＋194゜（ｃ＝1.0,メタノール） III−ｂ 融点:215℃ Massスペクトル（EI/DI）m/z: 280（M⁺）,236,164¹ H−NMRスペクトル（DMSO−d₆）δppm: 2.33,2.45 （2H,m） 4.72 （1H,dd） 6.70−7.50 （3H,m） 8.95 （1H,br） 11.22 （1H,br） ▲［α］²⁶ _D▼：＋144゜（ｃ＝1.0,メタノール） 実施例２ １−６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２′,5′−ジオキ
ソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾ
リジン］−２−カルボン酸（III−ｃ）及びそのジアス
テレオマー体（III−ｄ） 実施例１に記載の方法と同様にして、但し１−６−フ
ルオロ−3,4−ジヒドロ−４−オキソ−2H−１−ベンゾ
ピラン−２−カルボン酸（250g,1.19mol）を出発原料と
して用いることにより所望の優先生成体（III−ｃ）を2
02g得た（収率:60.7％）。又、母液を処理することによ
り、そのジアステレオマー体（III−ｄ）を得た。

III−ｃ 融点:145℃ Massスペクトル（EI/DI）m/z: 280（M⁺）,262,164¹ H−NMRスペクトル（DMSO−d₆）δppm: 2.16,2.58 （2H,m） 5.25 （1H,dd） 6.90−7.50 （3H,m） 8.45 （1H,br） 11.08 （1H,br） ▲［α］²⁷ _D▼：−193゜（ｃ＝1.0,メタノール） III−ｂ 融点:214℃ Massスペクトル（EI/DI）m/z: 280（M⁺）,236,164¹ H−NMRスペクトル（DMSO−d₆）δppm: 2.33,2.45 （2H,m） 4.75 （1H,dd） 6.70−7.50 （3H,m） 8.95 （1H,br） 11.22 （1H,br） ▲［α］²⁷ _D▼：−143゜（ｃ＝1.0,メタノール） 実施例３ ｄ−６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２′,5′−ジオキ
ソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾ
リジン］−２−カルボン酸メチルエステル（IV−ａ−
１） 実施例１に記載の方法により得られたｄ−６−フルオ
ロ−2,3−ジヒドロ−２′,5′−ジオキソ−スピロ［4H
−１−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾリジン］−２−
カルボン酸（III−ａ）35.0g（0.125mol）メタノール15
00mlに溶解させ、この溶液に硫酸30.0ml（0.552mol）を
徐々に滴下した後に、1.5時間還流させた。

一夜放冷した後に、析出した結晶を濾取して所望化合
物を33.6g（91.6％）得た。

融点:340℃（分解） Massスペクトル（EI/DI）m/z: 294（M⁺）,262¹ H−NMRスペクトル（DMSO−d₆）δppm: 1.92−2.85 （2H,m） 3.81 （3H,s） 5.40 （1H,dd） 6.90−7.40 （3H,m） 8.50 （1H,br） 11.12 （br） ▲［α］²⁰ _D▼：＋186゜（ｃ＝1.0,N,N−ジメチルホル
ムアミド） 実施例４ ｄ−６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２′,5′−ジオキ
ソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾ
リジン］−２−カルボン酸ｎ−プロピルエステル（IV−
ａ−２） 実施例１に記載の方法により得られたｄ−６−フルオ
ロ−2,3−ジヒドロ−２′,5′−ジオキソ−スピロ［4H
−１−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾリジン］−２−
カルボン酸（III−ａ）（5.0g,0.056mol）と、ｎ−プロ
ピルアルコール（20ml,0.268mol）と、ベンゼン（5ml,
0.056mol）と、濃硫酸（0.125ml,2.35mmol）との混合物
を5.0時間還流させた（反応容器にDean−Stark trapを
取り付けて、生成する水を系外に除去しながら反応を継
続させた）。

反応溶液を濃縮して半量になし、この濃縮液に酢酸エ
チル100ml及び５％−炭酸水素ナトリウム水溶液50mlを
添加して酢酸エチル抽出を行った。酢酸エチル層を、無
水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、次いで溶媒を留去さ
せ、得られた残渣に水50mlを添加して１時間撹拌し、析
出した結晶を濾取し、乾燥させて所望化合物を5.60g（9
7.1％）を得た。

融点:197−200℃ Massスペクトル（EI/DI）m/z: 322（M⁺）,192¹ H−NMRスペクトル（DMSO−d₆）δppm: 0.92 （3H,t） 1.68 （2H,sexlet） 2.21,2.63 （2H,m） 4.20 （2H,t） 5.38 （1H,dd） 6.90−7.50 （3H,m） 8.48 （1H,s） 11.10 （1H,s） ▲［α］²⁶ _D▼：＋165゜（ｃ＝1.0,メタノール） 元素分析（C₁₅H₁₅FN₂O₅） 計算:C,55.90;H,4.69;N,8.69 実測:C,55.91;H,4.66;N,8.88 実施例５ １−６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２′,5′−ジオキ
ソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾ
リジン］−２−カルボン酸ｎ−プロピルエステル（IV−
ｃ） 実施例４に記載の方法と同様にして、但し実施例２に
記載の方法により得られた１−６−フルオロ2,3−ジヒ
ドロ−２′,5′−ジオキソ−スピロ−［4H−１−ベンゾ
ピラン−4,4′−イミダゾリジン］−２−カルボン酸（I
II−ｃ）（5.0g,18mmol）を出発原料として用いること
により、所望化合物を5.7g（定量的）得た。

融点:199−201℃ Massスペクトル（EI/DI）m/z: 322（M⁺）,192¹ H−NMRスペクトル（DMSO−d₆）δppm: 0.92 （3H,t） 1.68 （2H,sexlet） 2.21,2.63 （2H,m） 4.20 （2H,t） 5.38 （1H,dd） 6.90−7.50 （3H,m） 8.50 （1H,brs） 11.10 （1H,brs） ▲［α］²⁶ _D▼：−163゜（ｃ＝1.0,メタノール） 元素分析（C₁₅H₁₅FN₂O₅） 計算:C,55.90;H,4.69;N,8.69 実測:C,55.98;H,4.79;N,8.67 実施例６ ｄ−６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２′,5′−ジオキ
ソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾ
リジン］−２−カルボン酸ｎ−プロピルエステル（IV−
ｂ） 実施例４に記載の方法と同様にして、但し実施例１に
記載の方法により得られたｄ−６−フルオロ−2,3−ジ
ヒドロ−２′,5′−ジオキソ−スピロ−［4H−１−ベン
ゾピラン−4,4′−イミダゾリジン］−２−カルボン酸
（III−ｂ）（5.0g,18mmol）を出発原料として用いるこ
とにより、所望化合物を5.7g（定量的）得た。

融点:163−164℃ Massスペクトル（EI/DI）m/z: 322（M⁺）,192¹ H−NMRスペクトル（DMSO−d₆）δppm: 0.92 （3H,t） 1.68 （2H,sexlet） 2.61−2.80 （2H,m） 4.20 （2H,t） 4.73−5.11 （1H,m） 6.87−7.50 （3H,m） 8.93 （1H,br） 11.22 （1H,br） ▲［α］²⁶ _D▼：＋110゜（ｃ＝1.0,メタノール） 元素分析（C₁₅H₁₅FN₂O₅） 計算:C,55.90;H,4.69;N,8.69 実測:C,55.80;H,4.68;N,8.72 実施例７ １−６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２′,5′−ジオキ
ソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾ
リジン］−２−カルボン酸ｎ−プロピルエステル（IV−
ｄ） 実施例４に記載の方法と同様にして、但し実施例２に
記載の方法により得られた１−６−フルオロ2,3−ジヒ
ドロ−２′,5′−ジオキソ−スピロ−［4H−１−ベンゾ
ピラン−4,4′−イミダゾリジン］−２−カルボン酸（I
II−ｄ）（5.0g,18mmol）を出発原料として用いること
により、所望化合物を5.7g（定量的）得た。

融点:163−164℃ Massスペクトル（EI/DI）m/z: 322（M⁺）,192¹ H−NMRスペクトル（DMSO−d₆）δppm: 0.92 （3H,t） 1.68 （2H,sexlet） 2.16−2.80 （2H,m） 4.20 （2H,t） 4.73−5.11 （1H,m） 6.87−7.50 （3H,m） 8.93 （1H,br） 11.22 （1H,br） ▲［α］²⁶ _D▼：−111゜（ｃ＝1.0,メタノール） 元素分析（C₁₅H₁₅FN₂O₅） 計算:C,55.90;H,4.69;N,8.69 実測:C,55.87;H,4.67;N,8.72 実施例８ ｄ−６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２′,5′−ジオキ
ソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾ
リジン］−２−カルボキサミド（１−ａ） ａ）実施例４に記載の方法により得られたｄ−６−フル
オロ−2,3−ジヒドロ−２′,5′−ジオキソ−スピロ［4
H−１−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾリジン］−２−
カルボン酸ｎ−プロピルエステル（IV−ａ−２）（1.0
g,3.1mmol）を5.0mlのメタノールに懸濁させ、この懸濁
液に24℃以下の温度において過剰量のアンモニアガスを
導入した。反応混合物を20−24℃において４時間撹拌
し、次いで溶媒を留去させた。得られた残渣に水10mlを
添加して１時間撹拌し、次いで6N−塩酸水溶液を添加し
て酸性化し、生成した結晶を濾取し、乾燥させて所望化
合物を800mg（90.0％）得た。

融点:290−291℃（分野） Massスペクトル（EI/DI）m/z: 279（M⁺）,192¹ H−NMRスペクトル（DMSO−d₆）δppm: 2.09,2.51 （2H,m） 5.13 （1H,dd） 6.90−7.40 （3H,m） 7.60,7.83 （2H,br） 8.47 （1H,br） 11.05 （1H,br） ▲［α］²⁰ _D▼：＋167゜（ｃ＝1.0,メタノール） 元素分析（C₁₂H₁₀FN₃O₄） 計算:C,51.62;H,3.61;N,15.05 実測:C,51.73;H,3.51;N,14.99 ｂ）上記のａ）項に記載の方法と同様にして、但し実施
例３に記載の方法により得られたｄ−６−フルオロ−2,
3−ジヒドロ−２′,5′−ジオキソ−スピロ−［4H−１
−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾリジン］−２−カル
ボン酸メチルエステル（IV−ａ−１）（30.0g,0.102mo
l）を出発原料として用いることにより所望化合物を20.
7g（72.6％）得た。この化合物の物性値は上記のａ）項
に記載の値と合致した。

実施例９ １−６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２′,5′−ジオキ
ソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾ
リジン］−２−カルボキサミド（Ｉ−ｃ） 実施例8aに記載の方法と同様にして、但し実施例５に
記載の方法により得られた１−６−フルオロ−2,3−ジ
ヒドロ−２′,5′−ジオキソ−スピロ−［4H−１−ベン
ゾピラン−4,4′−イミダゾリジン］−２−カルボン酸
ｎ−プロピルエステル（IV−ｃ）（1.0g,3.1mmol）を出
発原料として用いることにより所望化合物を865mg（定
量的）得た。

融点:290−293℃（分解） Massスペクトル（EI/DI）m/z: 279（M⁺）,192¹ H−NMRスペクトル（DMSO−d₆）δppm: 2.11,2.53 （2H,m） 5.15 （1H,dd） 6.96−7.50 （3H,m） 7.63,7.86 （2H,br） 8.53 （1H,br） 11.05 （1H,br） ▲［α］²⁰ _D▼：−169゜（ｃ＝1.0,メタノール） 元素分析（C₁₂H₁₀FN₃O₄） 計算:C,51.62;H,3.61;N,15.05 実測:C,51.69;H,3.52;N,14.99 実施例10 ｄ−６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２′,5′−ジオキ
ソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾ
リジン］−２−カルボキサミド（Ｉ−ｂ）（IV−ｂのア
ミド化反応） 実施例8aに記載の方法と同様にして、但し実施例６に
記載の方法により得られたｄ−６−フルオロ−2,3−ジ
ヒドロ−２′,5′−ジオキソ−スピロ−［4H−１−ベン
ゾピラン−4,4′−イミダゾリジン］−２−カルボン酸
ｎ−プロピルエステル（IV−ｂ）（1.0g,3.1mmol）を出
発原料として用いることにより所望化合物を814mg（94.
0％）得た。

融点:267−270℃ Massスペクトル（EI/DI）m/z: 279（M⁺）,236¹ H−NMRスペクトル（DMSO−d₆）δppm: 1.87−2.70 （2H,m） 4.33−4.77 （1H,m） 6.67−7.30 （3H,m） 7.65,7.80 （2H,br） 8.98 （1H,s） 10.20−11.90 （1H,br） ▲［α］²⁶ _D▼：＋117゜（ｃ＝1.0,メタノール） 元素分析（C₁₂H₁₀FN₃O₄） 計算:C,51.62;H,3.61;N,15.05 実測:C,51.51;H,3.49;N,14.87 実施例11 １−６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２′,5′−ジオキ
ソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾ
リジン］−２−カルボキサミド（Ｉ−ｄ）（IV−ｄのア
ミド化反応） 実施例8aに記載の方法と同様にして、但し実施例７に
記載の方法により得られた１−６−フルオロ−2,3−ジ
ヒドロ−２′,5′−ジオキソ−スピロ−［4H−１−ベン
ゾピラン−4,4′−イミダゾリジン］−２−カルボン酸
ｎ−プロピルエステル（IV−ｄ）（1.0g,3.1mmol）を出
発原料として用いることにより所望化合物を831mg（96.
0％）得た。

融点:267−270℃ Massスペクトル（EI/DI）m/z: 279（M⁺）,236¹ H−NMRスペクトル（DMSO−d₆）δppm: 1.87−2.70 （2H,m） 4.33−4.77 （1H,m） 6.67−7.30 （3H,m） 7.65,7.80 （2H,br） 8.98 （1H,s） 10.20−11.90（1H,br） ▲［α］²⁶ _D▼：−119゜（ｃ＝1.0,メタノール） 元素分析（C₁₂H₁₀FN₃O₄） 計算:C,51.62;H,3.61;N,15.05 実測:C,51.35;H,3.51;N,14.99 （発明の効果） 本発明方法においては、特願昭62−84577号明細書
（特開昭63−250373号公報）に記載の方法により容易に
且つ高収率にて合成することのできる光学活性体（II）
から出発し、この化合物をヒダントイン化し（カルボン
酸体III）、エステル体（IV）を経由させることによ
り、光学活性を有する所望のアミド体（Ｉ）に導く結
果、特願昭61−199924号明細書（特開昭63−57588号公
報）に記載の合成法と比較して、収率が向上すると共
に、不安定な試薬や高価な光学分割剤の必要性を廃する
ことができる。

尚、本発明方法により得られるヒダントイン誘導体
（Ｉ）の内でアルドース還元酵素阻害活性が最も強く、
従って難治性の糖尿病合併症治療剤として特に有望な化
合物は、現在の処ｄ−６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−
２′,5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−
4,4′−イミダゾリジン］−２−カルボキサミド（Ｉ−
ａ）であるが、本発明はその合成法として最適であり、
その工業的生産を可能にするものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 三浦 健志 愛知県名古屋市東区東外堀町35番地 株 式会社三和化学研究所内 (72)発明者 臼井 敏直 愛知県名古屋市東区東外堀町35番地 株 式会社三和化学研究所内 (72)発明者 福嶋 将人 愛知県名古屋市東区東外堀町35番地 株 式会社三和化学研究所内 (72)発明者 海野 良一 愛知県名古屋市東区東外堀町35番地 株 式会社三和化学研究所内 (72)発明者 山口 卓治 愛知県名古屋市東区東外堀町35番地 株 式会社三和化学研究所内 (72)発明者 澤井 喜一 愛知県名古屋市東区東外堀町35番地 株 式会社三和化学研究所内

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中Ｘ及びＹは同一又はそれぞれ異なっていて水素、
   ハロゲン又はアルキル基を意味する） にて示され且つ光学活性を有する化合物に、アルカリ金
   属シアン化物及び炭酸アンモニウムを作用させ、得られ
   る一般式 （式中Ｘ及びＹは前記の意味を有する） にて示され且つ光学活性を有する化合物と一般式 HOR （式中Ｒは炭素数１−４のアルキル基を意味する） にて示される化合物とを触媒の存在下に反応させ、得ら
   れる一般式 （式中Ｘ、Ｙ及びＲは前記の意味を有する） にて示され且つ光学活性を有する化合物と一般式 （式中R₁及びR₂は同一又はそれぞれ異なっていて水素若
   しくは炭素数１−４のアルキル基を意味する） にて示される化合物とを反応させることを特徴とする、
   一般式 （式中Ｘ、Ｙ、R₁及びR₂は前記の意味を有する） にて示され且つ光学活性を有するヒダントイン誘導体又
   は薬学的に受容し得るそのカチオン塩の製法。