JP2002541253A

JP2002541253A - トリアリールイミダゾール

Info

Publication number: JP2002541253A
Application number: JP2000610849A
Authority: JP
Inventors: ジョエル・ロレーン・バージェス; ジェイムズ・フランシス・キャラハン
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1999-04-09
Filing date: 2000-04-06
Publication date: 2002-12-03
Also published as: US6465493B1; ES2187473T3; ATE231143T1; DE60001229T2; WO2000061576A1; DE60001229D1; EP1169317B1; EP1169317A1; AU4798000A; CO5031285A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３が種々の置換基であり、Ｘ_１およびＸ_２の一方がＮまたはＣＲ’であり、他方がＮＲ’またはＣＨＲ’であり、ここでＲ’が水素、ＯＨ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_３−７シクロアルキルであり；あるいはＸ_１およびＸ_２の一方がＮまたはＣＲ’である場合、その時には他方はＳまたはＯであってもよい式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩；ならびにその医薬としての使用を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 (技術分野）本発明は、トランスフォーミング成長因子（「ＴＧＦ」）−βシグナル伝達経
路、特に、Ｉ型またはアクチビン様キナーゼ（「ＡＬＫ」）−５受容体によるｓ
ｍａｄ２またはｓｍａｄ３のリン酸化の阻害物質であるピリジル置換トリアリー
ルイミダゾール、それらの製造法、およびそれらの医薬用途、特に、この経路に
より媒介される病態の治療および予防における医薬用途に関する。

【０００２】（従来技術）ＴＧＦ−β１は、１回膜貫通セリン／トレオニンキナーゼ受容体のファミリー
を介してシグナル伝達する、ＴＧＦ−β、アクチビン、インヒビン、骨形態形成
タンパク質およびミューラー抑制物質を包含するサイトカインのファミリーのプ
ロトタイプメンバーである。これらの受容体は、Ｉ型またはアクチビン様キナー
ゼ（ＡＬＫ）受容体およびＩＩ型受容体の２つのクラスに分けることができる。
ＡＬＫ受容体は、ＡＬＫ受容体が（ａ）セリン／トレオニンリッチ細胞内末端を
欠いている点、（ｂ）Ｉ型受容体間で非常に類似するセリン／トレオニンキナー
ゼドメインを有する点、ならびに（ｃ）グリセリンおよびセリン残基に富む領域
からなるＧＳドメインと呼ばれる共通配列モチーフを共有する点でＩＩ型受容体
と区別される。ＧＳドメインは、細胞内キナーゼドメインのアミノ末端にあり、
ＩＩ型受容体による活性化にとって重大な意味を持つ。いくつかの研究は、ＴＧ
Ｆ−βシグナル伝達がＡＬＫ受容体およびＩＩ型受容体の両方を必要とすること
を証明した。詳しくは、ＩＩ型受容体は、ＴＧＦ−βの存在下、ＴＧＦ−βに対
するＩ型受容体、ＡＬＫ５のＧＳドメインをリン酸化する。次に、ＡＬＫ５は、
２つのカルボキシ末端セリンで細胞質タンパク質ｓｍａｄ２およびｓｍａｄ３を
リン酸化する。一般に、多くの種において、ＩＩ型受容体は細胞増殖を調節し、
Ｉ型受容体はマトリックス産生を調節すると考えられている。したがって、本発
明の好ましい化合物は、それらがＩ型受容体を阻害し、かくして、マトリックス
産生を阻害し、ＩＩ型受容体媒介性増殖を阻害しない点で選択的である。

【０００３】ＴＧＦ−β１軸の活性化および細胞外マトリックスの増殖は、慢性腎疾患およ
び血管疾患の発生および進行の初期および持続的誘因因子である。Border W.A.,
Noble N.A., N. Engl. J. Med., Nov. 10, 1994; 331(19):1286-92。また、Ｔ
ＧＦ−β１は、ＴＧＦ−β１受容体ＡＬＫ５によるｓｍａｄ３リン酸化の作用を
介して、硬化性沈着物の成分であるフィブロネクチンおよびプラスミノーゲン活
性化因子阻害物質−１の形成において役割を果たす。Zhang Y., Feng X.H., Der
ynck R., Nature, Aug. 27, 1998; 394(6696): 909-13；Usui T., Takase M., K
aji Y., Suzuki K., Ishida K., Tsuru T., Miyata K., Kawabata M., Yamashit
a H., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., Oct. 1998; 39(11): 1981-9。

【０００４】腎臓および心血管系における進行性線維症は、罹患および死亡の主要原因であ
り、保健医療の費用にとって重要な誘因因子である。ＴＧＦ−β１は、多くの腎
線維性障害に関与していた。Border W.A., Noble N. A., N. Engl. J. Med., No
v 10, 1994; 331(19):1286-92。ＴＧＦ−β１は、急性および慢性の糸球体腎炎
（Yoshioka K., Takemura T., Murakami K., Okada M., Hino S., Miyamoto H.,
Maki S., Lab. Invest., Feb. 1993; 68(2):154-63）、糖尿病性腎症（Yamamot
o, T., Nakamura, T., Noble, N.A., Ruoslahti, E., Border, W. A., (1993) P
NAS 90:1814-1818）、同種移植拒絶反応、ＨＩＶ腎症およびアンギオテンシン誘
発性腎症（Border W. A., Noble N. A., N. Engl. J. Med., Nov. 10, 1994; 33
1(19):1286-92）において上昇する。これらの疾患において、ＴＧＦ−β１発現
のレベルは、細胞外マトリックスの産生と一致する。３つの系の証明は、ＴＧＦ
−β１とマトリックスの産生との間の因果関係を示唆している。第１には、正常
な糸球体、メサンギウム細胞および非腎細胞は、インビトロでの外因性ＴＧＦ−
β１により、細胞外マトリックスタンパク質を産生し、かつ、プロテアーゼ活性
を阻害するように誘導され得る。第２には、ＴＧＦ−β１に対する中和抗体は、
腎炎のラットにおける細胞外マトリックスの蓄積を防止することができる。第３
には、ＴＧＦ−β１トランスジェニックマウスまたは正常なラットの腎臓へのＴ
ＧＦ−β１遺伝子のトランスフェクションにより糸球体腎炎が急速に発生した。
Kopp J. B., Factor V. M., Mozes M., Nagy P., Sanderson N., Bottinger E.
P., Klotman P. E., Thorgeirsson S. S., Lab Invest, June 1996; 74(6):991-
1003。かくして、ＴＧＦ−β１活性の阻害は、慢性腎疾患における治療的処置と
して必要であることが示される。

【０００５】ＴＧＦ−β１およびその受容体は、損傷した血管において増加し、バルーン血
管形成術後の新内膜形成において必要であることが示される（Saltis J., Agrot
is A., Bobik A., Clin Exp Pharmacol Physiol, Mar. 1996; 23(3):193-200）
。さらに、ＴＧＦ−β１は、インビトロでの平滑筋細胞（「ＳＭＣ」）遊走の強
力な刺激因子であり、動脈壁におけるＳＭＣの遊走は、アテローム性動脈硬化症
および再狭窄の発生における誘因因子である。さらにまた、総コレステロールに
対する内皮細胞産生物の多変量解析において、ＴＧＦ−β受容体ＡＬＫ５は、総
コレステロールと相関関係にあった（Ｐ＜０.００１）（Blann A. D., Wang J.
M., Wilson P. B., Kumar S., Atherosclerosis, Feb. 1996; 120(1-2):221-6）
。さらにまた、ヒトのアテローム性動脈硬化症病変部由来のＳＭＣは、高いＡＬ
Ｋ５／ＴＧＦ−β ＩＩ型受容体比を有する。ＴＧＦ−β１は、線維増殖性血管
病変部において過剰発現するので、細胞外マトリックス成分を過剰産生すると同
時に、受容体−変異細胞は、遅いが未制御の形態で増殖させられる（McCaffrey
T. A., Consigli S., Du B., Falcone D. J., Sanborn T. A., Spokojny A. M.,
Bush H. L., Jr., J Clin Invest, Dec. 1995; 96(6):2667-75）。ＴＧＦ−β
１は、活性マトリックス合成が生じるアテローム性動脈硬化症病変部における非
泡沫状マクロファージに免疫局在化され、これは、非泡沫状マクロファージがＴ
ＧＦ−β依存性メカニズムを介するアテローム性動脈硬化症リモデリングに関与
しているかもしれないことを示唆している。したがって、ＡＬＫ５に対するＴＧ
Ｆ−β１の作用を阻害することはまた、アテローム性動脈硬化症および再狭窄に
おいて必要であることが示される。

【０００６】ＴＧＦ−βはまた、腹膜癒着に関与している（Saed G. M., Zhang W., Chegin
i N., Holmdahl L., and Diamond MP., Wound Repair Regeneration. 7(6):504-
510, 1999 Nov-Dec）。したがって、ＡＬＫ５の阻害物質は、術後の腹膜および
皮下線維癒着を予防するのに有益である。

【０００７】意外なことに、このたび、式（Ｉ）で示される一群の２−ピリジル置換トリア
リールイミダゾール類がＡＬＫ５キナーゼの有効かつ選択的な非ペプチド阻害物
質として機能し、したがって、慢性腎疾患、急性腎疾患、創傷治癒、関節炎、骨
粗鬆症、腎臓病、うっ血性心不全、潰瘍、眼障害、角膜創傷、糖尿病性腎症、神
経機能障害、アルツハイマー病、栄養障害性症状、アテローム性動脈硬化症、腹
膜および皮下癒着、肺線維症および肝線維症を包含するがこれらに限定されない
線維症が主要要素であるいずれもの疾患、ならびに再狭窄などのＡＬＫ５キナー
ゼメカニズムにより媒介される種々の病態の治療および予防において有用性を有
することを見出した。

【０００８】（発明の開示）本発明によると、式（Ｉ）：

【化２】

【０００９】［式中、Ｒ_１は、ハロ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−(ＣＨ_２)_ｎ−Ｐh、−Ｓ−(ＣＨ_２)_ｎ−Ｐh、シアノ、フェニル
、およびＣＯ_２Ｒ（ここで、Ｒは、水素またはＣ_１−６アルキルであり、ｎは、
０、１、２または３である）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置
換基で置換されていてもよいナフチル、アントラセニル、またはフェニルである
か；またはＲ_１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される２個までのヘテロ原
子を含有していてもよい５〜７員の芳香環または非芳香環と縮合したフェニルで
あり；Ｒ_２は、Ｈ、ＮＨ(ＣＨ_２)_ｎ−ＰhまたはＮＨ−Ｃ_１−６アルキルであり（こ
こで、ｎは、０、１、２または３である）；Ｒ_３は、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ_１−６アルキルチオ、−Ｓ
Ｏ_２−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ＳＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＯＨ、Ｎ
Ｈ_２、ＣＨＯ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＮＨ_２、またはＣＯ_２Ｒであり（ここで、Ｒ
は、水素またはＣ_１−６アルキルである）；Ｘ_１およびＸ_２のうち一方は、ＮまたはＣＲ'であり、他方は、ＮＲ'またはＣ
ＨＲ'である（ここで、Ｒ'は、水素、ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、またはＣ_３−７シクロアルキルである）か；またはＸ_１およびＸ_２のうち一方がＮまたはＣＲ'
である場合、他方は、ＳまたはＯであってもよい］で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。

【００１０】（発明を実施するための最良の形態）本明細書で用いる場合、式（Ｉ）において点線によって示される二重結合は、
本発明の範囲内となることが可能な化合物の互変異性環形をあらわす。Ｘ_１およ
びＸ_２のうち一方が炭素であり、他方が窒素である場合、該二重結合は、炭素ま
たは窒素のいずれに対するものであってもよい。Ｘ_１およびＸ_２が共に炭素であ
る場合、該二重結合は、Ｘ_１またはＸ_２のいずれに対するものであってもよい。Ｘ_１およびＸ_２が共に窒素である場合、該二重結合は、非置換窒素に対するも
のである。

【００１１】好ましくは、Ｒ_１は、置換されていてもよいナフチルまたはフェニルである。
より好ましくは、Ｒ_１は、ハロ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、
およびフェニルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換さ
れていてもよいフェニルであるか；または、Ｒ_１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立し
て選択される２個までのヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員の芳香環また
は非芳香環と縮合したフェニルであり、例えば、Ｒ_１は、ベンゾ[１,３]ジオキ
ソリル、２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、ベ
ンゾチアゾリル、ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリル、ベンゾ[１,２,５]チアジ
アゾリルまたはジヒドロベンゾフラニルを表す。

【００１２】好ましくは、Ｒ_２は、ピリジル環の窒素に対してオルト位に位置する。より好
ましくは、Ｒ_２は、水素である。好ましくは、Ｒ_３は、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、ＣＮ、ＮＯ_２、ＳＯＮＨ_２、Ｃ
ＯＮＨＯＨ、ＮＨ_２、ＣＨＯ、ＣＨ_２ＯＨまたはＣＨ_２ＮＨ_２である。好ましくは、Ｘ_１およびＸ_２のうち一方はＮまたはＣＲ'であり、他方はＮＲ'
またはＣＨＲ'である（ここで、Ｒ'は、水素、Ｃ_１−６アルキル、またはＣ_３− _７シクロアルキルである）（ただし、Ｘ_１およびＸ_２のうち少なくとも１つは
、ＮまたはＮＲ'である）か；または、Ｘ_１およびＸ_２のうち一方はＮであり、
他方はＯである。より好ましくは、Ｘ_１およびＸ_２のうち一方はＮであり、他方
はＮＲ'である。好ましくは、各Ｒ'は、水素である。

【００１３】記載することができる本発明の特定の化合物としては、以下の化合物およびそ
の医薬上許容される塩が挙げられる：４−[４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−ピリジル)−１−ヒドロキシ−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ベンゾニトリル；４−[４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イル]ベンゾニトリル；４−[４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イル]安息香酸；４−[４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イル]安息香酸メチル；４−[４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イル]安息香酸エチル；４−(４−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−１−ヒドロキシ−５−ピリ
ジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ベンゾニトリル；４−(４−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−２−イル−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ベンゾニトリル；

【００１４】４−(４−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−２−イル−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル)安息香酸；２−[４−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−２−(４−ニトロフェニル)
−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]ピリジン；３−(４−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−２−イル−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニルアミン；４−[４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−ニトロフェニル)−１Ｈ−イミ
ダゾール−５−イル]ピリジン；４−[４−(４−フルオロフェニル)−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イル)フェニルアミン；４−(４−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−２−イル−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]メタノール；４−(４−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−２−イル−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ベンズアミド；

【００１５】４−[４−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−５−ピ
リジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ベンゾニトリル；４−[４−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−５−ピ
リジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ベンズアミド；４−[４−(２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル)−５−ピリジン−２−
イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ベンズアミド；３−[４−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−２−イル−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ベンゾニトリル；４−[４−(２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル)−５−ピリジン−２−
イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ベンゾニトリル；４−[４−(２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル)−５−ピリジン−２−
イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ベンズアミド；３−(４−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−２−イル−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル)安息香酸；４−[４−(４−メトキシフェニル)−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イル]ベンゾニトリル；

【００１６】４−[４−(２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)−５
−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ベンズアミド；４−[４−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−１−メ
チル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ベンズアミド
；４−[５−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−１−メ
チル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ベンズアミド
；４−(５−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−４−ピリジン−２−イル−
オキサゾール−２−イル)ベンゾニトリル；４−(５−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−４−ピリジン−２−イル−
オキサゾール−２−イル)ベンズアミド；および４−(４−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−２−イル−
１Ｈ−ピロール−２−イル)ベンズアミド。

【００１７】式（Ｉ）で示される化合物の適当な医薬上許容される塩としては、塩酸塩、硫
酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、および硝酸塩などの無機酸との塩
、または、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、ク
エン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、
パルミチン酸塩、サリチル酸塩、およびステアリン酸塩などの有機酸との塩が挙
げられるがこれらに限定されるものではない。本発明の化合物のいくつかは、水性溶媒および有機溶媒などの溶媒から結晶化
または再結晶され得る。このような場合、溶媒和物が形成される。本発明は、水
和物を包含する化学量論的溶媒和物ならびに凍結乾燥などの処理により生じる可
変量の水を含有する化合物をその範囲内に包含する。

【００１８】式（Ｉ）で示される化合物のうちある種の化合物は、光学異性体の形態、例え
ば、ジアステレオマーおよび全ての比率での異性体の混合物、例えば、ラセミ混
合物で存在する。本発明は、全てのかかる形態、特に、純粋な異性体形を包含す
る。異なる異性体形は、慣用的な方法によりお互いに分離または分割してもよく
、または、いずれもの所定の異性体は、慣用的な合成法により、または、立体特
異的合成法もしくは不斉合成法により得てもよい。

【００１９】式（Ｉ）で示される化合物は、医薬組成物における使用を意図しているので、
それらは、各々、好ましくは、実質的に純粋な形で、例えば、少なくとも純度６
０％、より適当には、少なくとも純度７５％、および、好ましくは、少なくとも
純度８５％、特に、少なくとも純度９８％（％は、重量対重量に基づく）で提供
される。当該化合物の不純物を含む調製物は、医薬組成物において使用されるさ
らに純粋な形を調製するために使用してもよい；当該化合物のこれらのあまり純
粋ではない調製物は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘
導体を少なくとも１％、より適当には、少なくとも５％、好ましくは、少なくと
も１０％含有すべきである。

【００２０】本明細書で用いる場合、「Ｃ_１−６アルキル」なる用語は、それ自体またはＣ _１−６アルコキシのような大きな基の一部としてのいずれの場合であっても、炭
素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖状の基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ
−ブチルを包含するがこれらに限定されない。Ｃ_１−６ハロアルキルは、１個またはそれ以上のハロ原子を含有し、特定のＣ _１−６ハロアルキルは、ＣＦ_３で記載される。

【００２１】「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書では互換性をもって使用され、塩素
、フッ素、ヨウ素および臭素の元素から誘導される基を意味する。本明細書で用いる場合、「Ｃ_３−７シクロアルキル」なる用語は、炭素原子３
〜７個の環状の基を意味し、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキ
シルを包含するがこれらに限定されるものではない。

【００２２】本明細書で用いる「アリール」なる語は、フェニルおよびナフチルを含むがこ
れらに限定されない、５ないし１４−員の置換または非置換の芳香族環あるいは
２または３環系を含む環系を意味する。本明細書で用いる「ＡＬＫ５阻害剤」なる語は、ｐ３８またはＩＩ型受容体よ
りも優勢的にＡＬＫ５受容体を選択的に阻害する、阻害剤ｓｍａｄ、例えば、ｓ
ｍａｄ６および７を除く、化合物を意味する。本明細書で用いる「ＡＬＫ５介在疾患」なる語は、ＡＬＫ５により媒介（また
は調節）されるいずれの疾患、例えば、ＴＧＦ−１βシグナル化経路におけるｓ
ｍａｄ２／３のリン酸化を阻害することにより調節される疾患をも意味する。

【００２３】本明細書で用いる「潰瘍」なる語は、糖尿病性潰瘍、慢性潰瘍、胃潰瘍および
十二指腸潰瘍を包含するが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物は、既知のまたは市販されている出発物質より当該分野にて
認識されている操作により調製され得る。出発物質が市販されていない場合、そ
の合成は本明細書に記載されているか、または当該分野にて公知の方法により調
製することができる。具体的には、Ｘ_１およびＸ_２の一方がＮであり、他方がＮＨまたはＮ−ＯＨで
ある式（Ｉ）の化合物は、Ｘ_１がＮであり、Ｘ_２がＮＨまたはＮ−ＯＨである化
合物についてスキーム１に示されるように調製することができる。米国特許第３
９４０４８６号に詳述されている方法を用いて、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアリ
ールアミドを２（６）−メチルピリジンより得られるアニオンでアルキル化して
ケトンを得る。このケトンを亜硝酸ナトリウムと反応させてオキシムを得、それ
をアルデヒドおよびＮＨ_４ＯＡｃと縮合させてヒドロキシイミダゾールを得る。
ついで、このヒドロキシイミダゾールを米国特許第５６５６６４４号に記載の方
法により亜リン酸トリフェニルで還元し、対応するイミダゾールを得てもよい。

【００２４】

【化３】

【００２５】別法として、ＤＭＳＯ中ＨＢｒで該ケトンをジケトンに酸化してもよい。ＷＯ
９８／５６７８８に概説されている方法に従い、Ｘ_１がＮであり、Ｘ_２がＮＨで
ある化合物についてスキーム２に示されるように、このジケトンを適宜置換され
たベンズアルデヒドおよび酢酸アンモニウムと縮合させてイミダゾールを得るこ
とができる。

【００２６】

【化４】

【００２７】イミダゾール窒素を式：Ｌ−Ｒ’（ここに、Ｌは脱離基、例えば、ハロ、スル
ホナートまたはトリフラートである）で示される化合物で（N.J.Livertonら：J.
Med.ＣＨem.、１９９９、４２、２１８０−２１９０に概説されている方法の一
を用いて）非選択的アルキル化に付し、スキーム３に示されるような、Ｘ_１また
はＸ_２の一方がＮＲ’であり、ここで、Ｒ’はＣ_１−６アルキルまたはＣ_３−７シクロアルキルである、化合物の両異性体を得る。該異性体はクロマトグラフィ
ー操作により分離することができる。

【００２８】

【化５】

【００２９】Ｘ_１およびＸ_２の一方がＮであり、他方がＯである、式（Ｉ）の化合物は、ス
キーム４に従って調製することができる。オキシミノケトンは接触水素添加を介
して還元してアミノケトンを得、それをさらに適宜置換された塩化ベンゾイル化
合物と反応させることができる。アミド生成物と塩化チオニルとの反応に付し、
オキサゾール生成物を得る。

【００３０】

【化６】

【００３１】Ｘ_１およびＸ_２の一方がＣＨまたはＣＨＲ’である式（Ｉ）の化合物は、スキ
ーム５に従って調製することができる。適宜置換したアセトフェノンおよびベン
ズアルデヒドを塩基性条件下で縮合させてエノン−アルドール生成物を得る。次
に、このエノンを、シアン化ナトリウム触媒条件下でピリジン−２−カルボキシ
アルデヒドと反応させ、１,４‐ジケトンを得、それを酢酸アンモニウムと縮合
させてピロールを得る。

【００３２】

【化７】

【００３３】式（Ｉ）の化合物の合成の間、中間体化合物の不安定な官能基、例えば、ヒド
ロキシ、カルボキシおよびアミノ基を保護してもよい。種々の不安定な官能基を
保護しうる方法および得られた保護誘導体を切断する方法に関する一般的記載は
、例えば、Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene and P.G.M.
Wuts,（Wiley-Interscience, New York, 2nd edition, 1991）で述べられてい
る。式（Ｉ）の化合物を調製するさらに具体的な記載を実施例に示す。式（Ｉ）の化合物は、単一物として、あるいは少なくとも２種、例えば、５な
いし１０００種の化合物、さらに好ましくは１０ないし１００種の式（Ｉ）の化
合物を含む化合物ライブラリーとして調製することができる。式（Ｉ）の化合物
のライブラリーは、コンビナトリアル「スプリットおよびミックス」方法により
、または当業者に公知の方法によって、液相または固相化学のいずれかを用いる
マルチプルパラレル合成により調製することができる。

【００３４】本発明のさらなる態様によれば、式（Ｉ）の少なくとも２種の化合物またはそ
の医薬上許容される塩を含む化合物のライブラリーが提供される。本発明はさらには、哺乳動物においてＡＬＫ５受容体により媒介される疾患の
治療用医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の
使用を提供する。本発明はさらには、哺乳動物におけるＡＬＫ５受容体により媒介される疾患の
治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に、治療上有効量の式（Ｉ
）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する
。

【００３５】ＡＬＫ５介在疾患は、慢性腎疾患、急性腎疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症
、腎疾患、うっ血性心不全、潰瘍、眼疾患、角膜創傷、糖尿病性緑内障、神経学
的機能損傷、アルツハイマー疾患、栄養的症状、アテローム性動脈硬化症、繊維
症が主たる原因である疾患、例えば、腹膜および皮下癒着、肺繊維症および肝繊
維症および再狭窄を含むが、これらに限定されない。「治療」なる語は、予防的または治療的方法のいずれをも意味する。本発明はさらには、哺乳動物におけるＴＧＦ−βシグナル化経路を阻害する方
法、例えば、Ｉ型またはアクチビン様キナーゼＡＬＫ５受容体によりｓｍａｄ２
またはｓｍａｄ３のリン酸化を阻害する方法であって、かかる治療を必要とする
哺乳動物に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投
与することを含む方法を提供する。

【００３６】本発明はさらには、哺乳動物においてＴＧＦ−βシグナル化経路を阻害するた
めの医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使
用を提供する。本発明はさらには、例えば、ｓｍａｄ２またはｓｍａｄ３のリン酸化をＩ型ま
たはアクチビン様キナーゼＡＬＫ５受容体で阻害することにより、哺乳動物にお
けるマトリックス形成を阻害する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動
物に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与する
ことを含む方法を提供する。本発明はさらには、哺乳動物においてマトリックス形成を阻害するための医薬
の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供
する。

【００３７】式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、式（Ｉ）の化合物を標準
的医薬担体または希釈体と当該分野にて周知の慣用的操作にしたがって合するこ
とにより調製される慣用的投与形態にて投与することができる。これらの操作は
成分を混合し、造粒し、適宜、所望の調製物に圧縮するか溶解させることを含む
。本発明のさらなる態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容され
る塩、および医薬上許容される担体または希釈体を含む、医薬組成物が提供され
る。本発明の医薬組成物は、いずれの経路によっても投与されるように処方するこ
とができ、ヒトを含む哺乳動物への経口的、局所的または非経口的投与に適する
形態のものを包含する。

【００３８】該組成物はいずれの経路による投与用にも処方することができる。該組成物は
、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体調製物、例えば
、経口または滅菌非経口溶液もしくは懸濁液の形態とすることができる。本発明の局所的処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼用軟膏
または点眼または点耳剤、含浸包帯およびエアロゾルとして投与してもよく、軟
膏およびクリーム中に、保存剤、薬物浸透を容易にするための溶媒、および軟化
剤などの適当な慣用的添加剤を含有していてもよい。該処方はまた、相溶性の慣用的担体、例えば、クリームまたは軟膏基剤および
ローション用のエタノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよい。か
かる担体は処方の約１％ないし約９８％まで配合されていてもよい。該担体が処
方の約８０％までを形成することがより有用である。

【００３９】経口投与用の錠剤およびカプセルは単位量投与形態とすることができ、結合剤
、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポ
リビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、ショ糖、トウモロコシ澱粉、
リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤用滑沢剤、例えばステア
リン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、
例えばイモ澱粉；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される湿潤剤を含有
していてもよい。錠剤は通常の製薬慣習においてよく知られた方法にしたがって
被覆することができる。経口用液体調製物は、例えば水性または油性懸濁液、溶
液、エマルジョン、シロップ、またはエリキシルの形態であってもよく、または
使用前に水もしくは他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製品として提供す
ることもできる。かかる液体調製物は、懸濁化剤、例えばソルビトール、メチル
セルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、または硬化食用油
、乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアカシア；非水
性ビヒクル（食用油を含んでよい）、例えば扁桃油、グリセリンのごとき油状エ
ステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；保存剤、例えばｐ-
ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸、および所望に
より、慣用的なフレーバーまたは着色剤を含有してよい。

【００４０】坐剤は一般的な坐剤用基剤、例えば、カカオ脂または他のグリセリドを含有す
るであろう。非経口投与の場合、本発明の化合物および滅菌ビヒクルを利用して流状単位投
与形態を製造する。水が好ましい。使用するビヒクルおよび濃度に応じて化合物
をビヒクルに懸濁または溶解させることができる。溶液の調製においては、化合
物を注射用水に溶かし、濾過滅菌に付して適当なバイアルまたはアンプルに充填
して密封する。

【００４１】局所麻酔剤、保存剤および緩衝化剤のごとき試薬もビヒクルに溶かすことが有
利である。安定性の向上のために、組成物をバイアルに充填した後に凍結し、減
圧下で水を除去できる。ついで、凍結乾燥した散剤をバイアルに密封し、それに
使用前に液体を復元するための注射用水のバイアルを付ける。非経口用懸濁液は
、化合物をビヒクルに溶かす代わりに懸濁させ、滅菌処理を濾過により行うこと
ができないこと以外は、実質的に同じ方法にて調製する。化合物は滅菌ビヒクル
に懸濁させる前にエチレンオキシドに曝すことで滅菌処理することができる。界
面活性剤または湿潤化剤を組成物に含有させて化合物の均一な分配を促すことが
有利である。

【００４２】組成物は投与方法に応じて０．１重量％から、好ましくは１０−６０重量％の
活性物質を含有することができる。組成物が投与単位量を含有する場合、各単位
は、好ましくは、５０−５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。成人の治療
に用いられる用量は、投与経路および頻度に応じて、好ましくは、１００ないし
３０００ｍｇ／日、例えば、１５００ｍｇ／日の範囲内にある。かかる投与量は
１．５ないし５０ｍｇ／ｋｇ／日に相当する。該投与量は５ないし２０ｍｇ／ｋ
ｇ／日であるのが適当である。

【００４３】式（Ｉ）の化合物の最適量および個々の投与間隔は、治療すべき症状の種類お
よび程度、投与の形態、経路および部位、治療される個々の哺乳動物により決定
されるであろうし、かかる最適量は慣用的方法で決定できることは当業者であれ
ば認識するであろう。最適な治療コース、すなわち、所定の日数の間、一日当た
りに付与される式（Ｉ）の化合物の投与の回数は、当業者が一般的な治療コース
の決定試験を用いて確認することができる。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を上記した投与量の範囲で投
与した場合には毒物学的作用は見られない。

【００４４】本願明細書中に引用される特許および特許出願を含め、これに限定されるもの
ではないが、すべての刊行物を、その出典を明示することにより本明細書の一部
とする。以下の実施例は単なる例示であって、本発明の範囲を何ら限定するものではな
い。実施例中、特に限定していない限り、質量スペクトルは日立のＰｅｒｋｉｎ
−ＥｌｍｅｒＲＭＵ−６Ｅを用いて化学イオン化技法（ＣＩ）に従って、ある
いはＭｉｃｒｏｍａｓｓＰｌａｔｆｏｒｍＩＩ装置を用いて電子噴射（ＥＳ）
イオン化技法に従って行った。

【００４５】（実施例）実施例１：４−[４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−
ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ベンゾニトリル２−ヒドロキシイミノ−２−（２−ピリジル）−（４−フルオロ）−アセトフ
ェノンおよび４−シアノベンズアルデヒドを使用することを除いて、２−（ｔ−
ブチル）−４−（フェニル）−Ｎ−１−ヒドロキシ−５−（４−ピリジル）イミ
ダゾールを製造するための米国特許3,940,486の方法を使用して標題化合物を製
造した。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ)^＋＝357.1

【００４６】実施例２：４−[４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ
−イミダゾール−２−イル]ベンゾニトリル２−（４−シアノフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１−ヒド
ロキシ−５−（２−ピリジル）−イミダゾールを使用することを除いて、２−（
４−シアノフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）
−１Ｈ−イミダゾールを製造するための米国特許5,656,644の製造法（実施例１
）を使用して標題化合物を製造した。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ)^＋＝341.2

【００４７】実施例３：４−[４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ
−イミダゾール−２−イル]安息香酸４−[４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダ
ゾール−２イル]ベンゾニトリルを使用することを除いて、４−[４−（４−フル
オロフェニル）−５−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−２イル]安息香
酸を製造するための米国特許5.656,644の製造法（実施例９）を使用して標題化
合物を製造した。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ)^＋＝360.1

【００４８】実施例４：メチル４−[４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−ピリジル）
−イミダゾール−２−イル]ベンゾエート実施例３からの物質をメタノール／硫酸溶液中で１８時間加熱還流した。溶液
を濃縮してメタノールを除去し、得られた水溶液をクロロホルムで抽出し標題化
合物を得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ)^＋＝374.2

【００４９】実施例５：エチル４−[４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−ピリジル）
−イミダゾール−２−イル]ベンゾエート実施例３からの物質をエタノール／硫酸溶液中で１８時間加熱還流した。溶液
を濃縮してエタノールを除き、得られた溶液をクロロホルムで抽出し標題化合物
を得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ)^＋＝388.2

【００５０】実施例６：４−（４−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル−１−ヒドロキシ
−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゾニトリル１−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル−２−ピリジン−２−イルエタン
−１，２−ジオンオキシムおよび４−シアノベンズアルデヒドを使用することを
除いて、実施例１の製造法を使用して標題化合物を製造した。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ)^＋＝383.1

【００５１】実施例７：４−（４−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−
２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゾニトリル４−[４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−５−ピリジン−２−
イル−１Ｈ−イミドゾール−２−イル]−ベンゾニトリルの代わりに４−（４−
ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル−１−ヒドロキシ−５−ピリジン−２−
イル−１Ｈ−イミドゾール−２−イル）−ベンゾニトリルを用いることを除き、
実施例２の製造法を使用して標題化合物を製造した。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ)^＋＝367.1

【００５２】実施例８：４−（４−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−
２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）安息香酸４−[４−（４−フルオロフェニル）−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イル]ベンゾニトリルの代わりに４−（４−ベンゾ[１，３]ジオ
キソール−５−イル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル
）ベンゾニトリルを用いることを除いて、実施例３の製造法を使用して標題化合
物を製造した。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ)^＋＝386.1

【００５３】実施例９：２−[４−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル−２−（４−ニト
ロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]ピリジン１−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル−２−ピリジン−２−イル−エタ
ン−１，２−ジオンオキシムおよび４−ニトロベンズアルデヒドを使用すること
を除いて、実施例１の製造法を使用して標題化合物を製造した。¹ ＨＮＭＲ（250ＭＨz；ＣＤ₃ＯＤ）δ：5.71 (2Ｈ,ｓ), 6.58 (1Ｈ,ｄ), 6.73 (
2Ｈ,ｍ), 7.03 (1Ｈ,ｍ), 7.20-7.35 (1Ｈ,ｍ), 7.47 (1Ｈ,ｍ), 8.00(4Ｈ,ｍ),
8.31 (1Ｈ,ｍ); m/z (ＥＳＭＳ): 372[Ｍ＋Ｈ]

【００５４】実施例１０：３−（４−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル−５−ピリジン
−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニルアラニン２−[４−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル−２−（４−ニトロフェニ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]ピリジン（実施例９）の塩化スズ（II）
還元により標題化合物を製造した。 m/z (ＥＳＭＳ): 342[Ｍ＋Ｈ]

【００５５】実施例１１：４−[４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ニトロフェニル
）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]ピリジン１−（４−フルオロフェニル）−２−ピリジン−２−イル−エタン−１，２−
ジオンオキシムおよび４−ニトロベンズアルデヒドを使用することを除いて、実
施例１の製造法を使用して標題化合物を製造した。 m/z (ＥＳＭＳ): 372[Ｍ＋Ｈ]

【００５６】実施例１２：４−[４−（４−フルオロフェニル）−５−ピリジン−２−イル−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニルアラニン４−[４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−
イミダゾール−５−イル]−ピリジン（実施例１１）の塩化スズ（II）還元によ
り標題化合物を製造した。 (ＥＳＭＳ): 342[Ｍ＋Ｈ]

【００５７】実施例１３：４−（４−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル−５−ピリジン
−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル]メタノールメチル４−（４−ベンゾ[１，３]−ジオキソール−５−イル−４−ピリジン−
２−イル）ベンゾエート（２０４ｍｇ；０．５ミリモル）を乾燥テトラヒドロフ
ラン（50ｍｌ）中にアルゴン雰囲気下で溶解し、水素化リチウムのテトラヒドロ
フラン中溶液（１Ｍ；１ｍｌ；１ミリモル）を滴下して処理した。１時間後、さ
らに水素化アルミニウムリチウム溶液（１ｍｌ）を加え、薄層クロマトグラフィ
ーが出発原料の残存を示さなくなるまで得られた混合物を撹拌した。飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を加え、ついで酢酸エチルを加えて相を分離させた。有機相を
、水（×２）、飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ₄）して、減圧下で蒸発し乾
燥した。６０〜８０℃の石油エーテル下で残渣を粉砕し、白色個体を得、濾過に
より収集し、６０〜８０℃の石油エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した（１０３
ｍｇ；５４％）。¹ ＨＮＭＲ（250ＭＨz；ＣＤＣl₃）δ：2.10-2.80 (1Ｈ, br, 交換可能), 4.73 (
2Ｈ,ｓ), 6.02 (2Ｈ,ｓ), 6.94 (1Ｈ,ｄ, J= 8 Ｈz), 7.08-7.18 (3Ｈ,ｍ), 7.4
1 (2Ｈ,ｄ, J= 8 Ｈz), 7.53(2Ｈ, ｂｒｍ), 7.92 (2Ｈ,ｄ, J= 8 Ｈz), 8.53(1
Ｈ,ｄ, J= 5 Ｈz); (ＥＳＭＳ)(Ｍ＋Ｈ)^＋=372.4

【００５８】実施例１４：４−（４−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル−５−ピリジン
−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンズアミド４−（４−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−２−イル
−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゾイルクロリド塩酸塩（１００ｍｇ；０
．２３ミリモル）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に懸濁し、０．８８アンモ
ニア水溶液（１ｍｌ）で処理し、得られた溶液を室温で撹拌した。褐色粉末とし
て標題化合物（４２ｍｇ；４８％）を得、濾過により収集し、水で洗浄し、減圧
下４０℃で乾燥した。¹ ＨＮＭＲ（250ＭＨz；ＣＤＣl₃）δ：5.50-6.40(2Ｈ, br, 交換可能), 6.03(2
Ｈ,ｓ), 6.90(1Ｈ,ｄ, J= 8 Ｈz), 7.15(3Ｈ,ｍ), 7.55(2Ｈ, brm), 7.89(2Ｈ,
ｄ, J= 8 Ｈz), 8.06(2Ｈ,ｄ, J= 8 Ｈz), 8.54(1Ｈ, brd); (ＥＳＭＳ)(Ｍ＋Ｈ)^＋=385.4

【００５９】実施例１５：４−[４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−６−
イル）−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ベンゾニ
トリル４−[４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−６−イル）−１
−ヒドロキシ−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ベ
ンゾニトリルから実施例２の方法により製造した。¹ ＨＮＭＲ（250ＭＨz；ＣＤＣl₃）δ：4.32(4Ｈ brs), 6.94(1Ｈ,ｄ, J= 8.2 Ｈ
z), 7.03-7.26(4Ｈ,ｍ), 7.59(2Ｈ, br.ｓ), 7.72(2Ｈ,ｄ, J= 8.3 Ｈz), 8.07(
2Ｈ,ｄ, J= 8.3 Ｈz), 8.53(1Ｈ, br.ｄ J= 4.6 Ｈz); m/z(APT^＋):381.1(ＭＨ^＋)

【００６０】実施例１６：４−[４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−６−
イル）−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ベンズア
ミド４−[４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−６−イル）−５
−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ベンゾニトリル（１g）
をメタノール（２００ｍｌ）に溶解した。カルボン酸カリウム（１g）加え、結
果得た懸濁液を、水性過酸化水素溶液（３０％w/vで１０ｍｌの溶液）を０℃で
加えた。懸濁液を室温で１８時間撹拌し、ついで、慎重に、０℃で、飽和硫酸水
素ナトリウム溶液（２００ｍｌ）に注いだ。有機溶媒を、減圧下で、ロータリー
エバポレーションで除去する前に、混合物の酸化剤（でんぷん−ヨウ化物試験片
（test strip））の存在について検査した。粗生成物を、酢酸エチル（２００ｍ
ｌ）中に温浸した。酢酸エチル層を乾燥（ＭgＳＯ₄）し、減圧下で蒸発して乾燥
した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液として、１：９：１９０の
アンモニア：メタノール：ジクロロメタン溶液を使用）により、標題化合物を灰
白色固体（１５３ｍｇ、１５％）として単離した。¹ ＨＮＭＲ（250ＭＨz；ＣＤＣl₃）δ：4.26(4Ｈ, brs), 6.05(1Ｈ, brs), 6.60(
1Ｈ, brs), 6.87(1Ｈ, brd, J= 7.7 Ｈz), 7.0-7.25(3Ｈ,ｍ), 7.53(2Ｈ,ｄ, J=
3.7 Ｈz), 7.76(2Ｈ,ｄ, J= 8.2 Ｈz), 7.95(2Ｈ,ｄ, J= 8.2 Ｈz), 8.47(1Ｈ,
ｄ, J= 4.6 Ｈz); m/z (ＥＳＭＳ): 399(ＭＨ^＋)

【００６１】実施例１７：４−[４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−５−
ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ベンズアミド４−[４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−１−ヒドロキシ
−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ベンゾニトリル
から実施例２の方法により製造する４−[４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラ
ン−６−イル）−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−
ベンゾニトリルから実施例の１４の方法により製造した。¹ ＨＮＭＲ（250ＭＨz；ＣＤＣl₃）δ：3.27(2Ｈ, brt, J= 8.5 Ｈz), 4.63(2Ｈ,
brt, J= 8.5 Ｈz), 5.50-5.90(1Ｈ, brs), 6.05-6.35(1Ｈ,ｄrs), 7.08-7.20(3
Ｈ,ｍ), 7.18-7.30(3Ｈ,ｍ), 7.56(2Ｈ, brs), 8.86(2Ｈ,ｄ, J= 8.3 Ｈz), 8.0
4(2Ｈ,ｄ, J= 8.3 Ｈz), 8.54(1Ｈ, brd, J= 4.5 Ｈz); m/z (ＥＳＭＳ): 383.5(ＭＨ^＋)

【００６２】実施例１８：３−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ピリ
ジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゾニトリル３−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−ヒドロキシ−５−
ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゾニトリルから実
施例２の方法にしたがって調製した。¹ H NMR (250MHz, CDCl₃)δ: 6.03 (s, 2H), 6.90 (d, 1H, J = 8.37 Hz), 7.15
(m, 3H), 7.57 (m, 4H), 8.16 (d, 1H, J = 7.90 Hz), 8.23 (s, 1H), 8.51 (d,
1H); m/z (AP+): 367 (M+H)⁺, 368 (M+2H)⁺

【００６３】実施例１９：４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−５
−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンゾニトリル１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−２−ピリジン−２−イ
ル−エタン−１，２−ジオンオキシムおよび４−シアノベンズアルデヒドを用
いることを除き、実施例１の手法を用いて標題化合物を調製した。 m/z (ESMS): 365 [M+H]

【００６４】実施例２０：４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−５
−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンズアミド実施例２の方法にしたがって４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−
６−イル）−１−ヒドロキシ−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−
２−イル］−ベンゾニトリルから調製された４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベ
ンゾフラン−６−イル）−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−
イル］−ベンゾニトリルから、実施例１６の方法にしたがって調製した。¹ H NMR (250 MHz, CDCl₃)δ: 3.27 (2H, brt, J = 8.5 Hz), 4.63 (2H, brt, J
= 8.5 Hz), 5.50-5.90 (1H, brs), 6.05-6.35 (1H, brs), 7.08-7.20 (3H, m),
7.18-7.30 (3H, m) 7.56 (2H, brs), 8.86 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.04 (2H, d,
J = 8.3 Hz), 8.54 (1H, brd, J=4.5 Hz); m/z (ESMS): 383.5 (MH⁺)

【００６５】実施例２１：３−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ピリ
ジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）安息香酸３−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−２−イ
ル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゾニトリル（６００ｍｇ、１．６４
ミリモル）をエタノール（２０ｍｌ）２Ｍ水溶液中に溶解した。ＮａＯＨ（５０
ｍｌ）を加え、混合物を一晩、加熱還流した。冷却しながら、５ＭＨＣｌ水溶
液を用いて溶液をｐＨ１に酸性化し、ろ過によって沈殿を収集し、水、次いでジ
エチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、黄色／緑色の固体を得た。¹ H NMR (250 MHz, DMSO)δ6.06 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.20 (dd, 3H), 7.57
(t, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.30 (s, 2H), 8.74 (s, 1H), m/z (AP
+): 385 (M+H)⁺ 386 (M+2H)⁺

【００６６】実施例２２：４−［４−（４−メトキシフェニル）−５−（２−ピリジル）−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゾニトリル１−（４−メトキシフェニル）−２−ピリジン−２−イル−エタン−１，２−
ジオンオキシムおよび４−シアノベンズアルデヒドを用いることを除き、実施例
１の手法を用いて標題化合物を調製した。 m/z (ESMS): 353 [M+H]

【００６７】実施例２３：４−［４−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソー
ル−５−イル）−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−
ベンズアミド実施例２の方法にしたがって調製された４−［４−（２，２−ジフルオロ−ベ
ンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イル］−ベンゾニトリルを用いることを除き、実施例１６の手
法にしたがって調製した。 m/z (ESMS): 421 [M+H]

【００６８】実施例２４：４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−
６−イル）−１−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−
イル］ベンズアミド N.J. Livertonら、J. Med. Chem. 1999, 42, 2180-2190に概説される手法を用
いて、実施例１５のアルキル化、次いで、実施例１６に記載のニトリル加水分解
によって標題化合物を調製した。¹ H NMR (250MHz, CDCl₃)δ: 3.74 (3H, s), 4.24 (4H, s), 5.30 (1H, brs), 6.
25 (1H, brs), 6.74 (2H, d, J = 8Hz), 6.95 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7.06 (1H,
d, J = 1Hz), 7.26 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8Hz), 7.66 (1H, m), 7.83, (
2H, d, J = 7Hz), 7.91 (2H, d, J = 7Hz), 8.77 (1H, d, J = 7Hz); m/z (AP+)
: 413 (M+H)⁺

【００６９】実施例２５：４−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−
６−イル）−１−メチル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−
イル］ベンズアミド N.J. Livertonら、J. Med. Chem. 1999, 42, 2180-2190に概説される手法を用
いて、実施例１５のアルキル化、次いで、実施例１６に記載のニトリル加水分解
によって標題化合物を調製した。¹ H NMR (250MHz, DMSO)δ: 3.52 (3H, s), 4.29 (4H, s), 6.92 (2H, s), 6.96
(1H, s), 7.14 (1H, m), 7.48 (1H, s), 7.81 (2H, m), 7.83 (2H, d, J = 7Hz)
, 8.02 (2H, d, J = 7Hz), 8.10 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 2Hz); m/z (AP+):
413 (M+H)⁺

【００７０】実施例２６：４−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−ピリ
ジン−２−イル−オキサゾール−２−イル）ベンゾニトリルＮ−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−オキソ−１−ピリ
ジン−２−イル−エチル）−４−シアノ−ベンズアミド（０．１ｇ、０．２６ミ
リモル）を無水塩化チオニル（１０ｍｌ）中に溶解し、還流温度で２時間加熱し
た。冷却した溶液を注意深く、濃水酸化ナトリウム−氷混合物に滴下した。粗生
成物をジクロロメタン中に抽出し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）を溶出液と
して用いて精製して標題化合物を得た（９ｍｇ、９％）。¹ H NMR(CDCl₃)δ: 6.06 (2H, s), 6.84-6.99 (2H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.8
6 (2H, d, J = 7Hz), 8.00 (2H, d, J = 7Hz), 8.04 (1H, s), 8.23 (1H, dd, J
= 7および1 Hz), 8.42 (1H, d, J = 7Hz), 8.65 (1H, dd, J = 7および1 Hz);
m/z (API) 368 (M+H⁺)

【００７１】実施例２７：４−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−ピリ
ジン−２−イル−オキサゾール−２−イル）−ベンズアミド過酸化水素およびメタノール性炭酸カリウムを用いて、実施例１６にしたがっ
て、４−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−ピリジン−２−
イル−オキサゾール−２−イル）−ベンゾニトリルから調製し、４４％収率で単
離した。¹ H NMR (DMSO)δ: 6.15 (2H, s), 7.08-7.16 (2H, m), 7.45-7.54 (2H, m), 7.9
5-7.99 (1H, m), 8.02 (1H, br. s), 8.08 (1H, br. s), 8.12-8.15 (2H, m), 8
.22 (1H, dd, J = 7および1 Hz), 8.48 (1H, d, J = 8Hz), 8.74 (1H, d, J = 8
Hz); m/z (API) 386 (M+H⁺)

【００７２】実施例２８：４−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ピリ
ジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンズアミド Bioorg. Med. Chem. Letters, 1998, 8, 2689-2694に記載の方法にしたがって
、４−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−オキソ−４−ピリ
ジン−２−イルブタノイル）ベンズアミド（１．６９ｇ、４．２ミリモル）およ
び酢酸アンモニウム（２．１ｇ、２７．３ミリモル）を一緒に反応させた。標題
化合物を茶色粉末としてメタノールから単離した（１２６ｍｇ、８％）。¹ H NMR (DMSO)δ: 6.04 (2H, s), 6.82-6.93 (4H, m), 7.18-7.32 (3H, m), 7.6
3-7.74 (1H, m), 7.86-7.96 (5H, m), 8.61 (1H, d, J = 4Hz), 11.63 (1H, brs
); m/z (LCMS): 383.9 (M+H)⁺

【００７３】中間体調製例１：１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシ−６−イル）
−２−ピリジン−２−イル−エタノールジイソプロピルアミン（１８．８ｍｌ、１．１当量）をアルゴン下で乾燥ＴＨ
Ｆ（２００ｍｌ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。ヘキサン中におけるｎ−ブ
チルリチウム（２．５Ｍ→５３．６ｍｌ、１．１当量）を加え、次いで、２−メ
チルピリジン（１２．０ｍｌ、１当量）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１
５分間攪拌し、次いで、乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中における１，４−ベンゾジオ
キサン−６−カルボキシアルデヒド（２０ｇ、１２１．８ミリモル）で処理した
。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、一晩で室温に戻した。過剰の飽和塩化アンモニウム水溶液を混合物に加え、次いで、２００ｍｌＥ
ｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、２ＭＮａＯＨ（２ｘ１５０ｍｌ）、Ｈ_２
Ｏ（３ｘ１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ _４）、蒸発乾固させた（３１．６ｇ、定量）。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ: 3.07 (d, 2H), 4.20 (s, 4H), 5.03 (m, 1H), 5.5
7 (brs, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.09 - 7.14 (m, 2
H), 7.57 (t, 1H), 8.46 (s, 1H). m/z (ES+): 258 (M+H)⁺, 240 (M-OH)⁺

【００７４】調製例２：塩化４−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ピ
リジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゾイル塩酸塩４−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−２−イ
ル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）安息香酸（３７９ｍｇ、０．９８ミリモル
）をアルゴン下で乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）中に懸濁し、塩化オキサリル
（０．１ｍｌ）、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）で連続的に処理
した。混合物を周囲の温度で１時間攪拌した。さらに塩化オキサリル（２ｘ０．
１ｍｌ）を１時間および２時間で加え、混合物を周囲の温度で５時間攪拌した。
減圧下で揮発性物質を除去して標題化合物をオレンジ色の粉末として得た。 m/z (メチルエステル; API): 400.3 (M+H)⁺

【００７５】調製例３：２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−オール６−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾフラン−３−オン（３ｇ）をアルゴン雰囲気下
で無水テトラヒドロフラン中に懸濁し、０℃に冷却した。水素化アルミニウムリ
チウム（テトラヒドロフラン中における１Ｍ溶液の２０ｍｌ）を１０分にわたっ
て滴下し、反応物は２時間かかって室温に到達させた。反応物を０℃に冷却し、
飽和塩化アンモニウム溶液で滴下処理した。酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、
混合物をセライトでろ過した。酢酸エチルを分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、
減圧下で蒸発乾固させた。２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３，６−ジオール
およびベンゾフラン−６−オール（２５０ＭＨｚ ^１ＨＮＭＲによる約１：１）
の得られた混合物を塩酸（２００ｍｌ、５Ｍ水溶液）およびメタノール（３００
ｍｌ）の混合物中に溶解し、水酸化パラジウム（０．５ｇ）を加えた。混合物を
水素雰囲気下で３時間攪拌し、次いで、セライトでろ過した。有機物を減圧下で
の蒸発によって除去し、得られた溶液を濃アンモニア溶液で中和した。生成物を
ジクロロメタン中に抽出した。ジクロロメタン溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、
減圧下で蒸発乾固させて、標題化合物を得た（２．５ｇ、９２％）。¹ H NMR (250 MHz, CDCl₃)δ: 3.11 (2H, t, J = 8.4 Hz), 4.57 (2H, t, J = 8.
4 Hz), 6.27-6.34 (2H, m), 6.92-7.02 (1H, m); m/z (API⁺): 139.1(M+3H⁺)

【００７６】調製例４：トリフルオロ−メタンスルホン酸２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン
−６−イルエステル２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−オール（２．５ｇ）をアルゴン雰囲気
下で無水ジクロロメタン中に溶解した。トリエチルアミン（３．５ｍｌ）を加え
、反応物を０℃に冷却した。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中における無水トリフ
ルオロメタンスルホン酸（３．１ｍｌ）の溶液を１分にわたって滴下した。２時
間後、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）の添加によって反応をクエンチし
た。反応混合物を水（１００ｍｌ）とジクロロメタン（２００ｍｌ）の間に分配
した。ジクロロメタン層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で蒸発乾固
させた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：３酢酸エチ
ル：ヘキサンを溶出液として用いる）によって定量的収量において単離した。¹ H NMR (250 MHz, CDCl₃)δ: 3.22 (2H, t, J = 8.4 Hz), 4.66 (2H, t, J = 8.
4 Hz), 6.68 (1H, d, J= 1 Hz), 6.74 (1H, dd, J= 8および1 Hz), 7.20 (1H, d
, J = 8 Hz); m/z (API+): 271(M+3H⁺)

【００７７】調製例５：２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジブロミド（３ｇ）をトリフルオ
ロ−メタンスルホン酸２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルエステル（５
ｇ）およびトリブチルアミン（５ｍｌ）の脱気したメタノール性溶液（３０ｍｌ
）に加えた。Berghoff圧力容器中において４０ｐｓｉにて一酸化炭素と一緒に混
合物を充填し、１００℃で７２時間加熱した。得られた２，３−ジヒドロ−ベン
ゾフラン−６−カルボン酸メチルエステルのメタノール性溶液を水酸化ナトリウ
ム溶液（２Ｍ水溶液の５０ｍｌ）で処理し、室温で１８時間攪拌した。塩酸（５
Ｍ水溶液）を用いて反応混合物をｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（３００ｍｌ）
で抽出した。酢酸エチル層を分離し、生成物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０
０ｍｌ）中に抽出した。塩酸（５Ｍ水溶液）を用いて重炭酸ナトリウム溶液をｐ
Ｈ１に酸性化し、得られた沈殿を酢酸エチル中に溶解した。酢酸エチル層を分離
し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で蒸発乾固させて、標題化合物を得た（０
．６ｇ、２０％）。¹ H NMR (250 MHz, CD₃OD)δ: 3.20 (2H, t, J = 8.6 Hz), 4.54 (2H, t, J = 8.
6 Hz), 7.23 (1H, d, J= 8 Hz), 7.25 (1H, brs), 7.49(1H, dd, J = 8および1
Hz)

【００７８】調製例６：２−アミノ−１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−
ピリジン−２−イル−エタノン二塩酸塩１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−ピリジン−２−イル−エ
タン−１，２−ジオン２−オキシム（２ｇ、７．７５ミリモル）をエタノール
（１００ｍｌ）中に溶解し、塩酸（３６％水溶液の２ｍｌ）を加えた。炭上のパ
ラジウム触媒（０．５ｇ）を加え、反応混合物を正の水素圧下で１．５時間攪拌
した。珪藻土によるろ過によって触媒を除去し、得られたろ液を減圧下で蒸発乾
固させた。無水ジエチルエーテル下でのトリチュレーションにより、標題化合物
を薄黄色固体として得た（１．５ｇ、５９％）。 m/z (API) 257 (M+H⁺, 100%)

【００７９】調製例７：Ｎ−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−オキソ
−１−ピリジン−２−イル−エチル）−４−シアノベンズアミド２−アミノ−１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−ピリジン−
２−イル−エタノン二塩酸塩（１ｇ、３ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ
）中における塩化４−シアノ−ベンゾイル（０．４５９ｇ、３ミリモル）の攪拌
溶液に加えた。トリエチルアミン（２ｍｌ、１４ミリモル）を滴下し、反応物を
周囲の温度で１８時間攪拌した。水（５０ｍｌ）を加え、有機物をジクロロメタ
ン中に抽出した。メタノール中におけるアンモニアのジクロロメタン溶液（０．
５％濃アンモニア：４．５％メタノール：９５％ジクロロメタン）を用いるクロ
マトグラフィー精製により、標題化合物を薄黄色油状物として得た（０．９ｇ、
７６％）。 m/z (API) 386 (M+H⁺, 100%)

【００８０】調製例８：４−（（Ｅ／Ｚ）−３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル
アラノイル）ベンズアミド４−アセチルベンズアミド（１．３ｇ、８ミリモル）をメタノール（５０ｍｌ
）中に溶解し、ピペロナール（１．１９ｇ、８ミリモル）を加え、次いで、２Ｍ
水酸化ナトリウム溶液（６ｍｌ、１２ミリモル）を加えた。得られた混合物を周
囲の温度で７２時間静置させた。結晶沈殿物をろかにより収集し、水でよく洗浄
し、減圧下４０℃で乾燥させた（１．５１ｇ、６４％）。 ν_max (CH₂Cl₂) 1682, 1651, 1424および1265 cm^-1; ¹H NMR (DMSO)δ: 6.08 (2
H, s), 6.96 (1H, d, J = 8Hz), 7.30および7.33 (1H, dd, J = 8および1 Hz),
7.54 (1H, br, 交換可能), 7.65 (1H, d, J = 1Hz), 7.67 (1H, d, J = 15Hz),
7.82 (1H, d, J = 15Hz), 7.98 (2H, d, J = 8Hz), 8.15-8.18 (3H, brd); m/z
(API ): 296 (M+H)⁺

【００８１】調製例９：４−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−オキソ
−４−ピリジン−２−イルブタノイル）ベンズアミド４−（（Ｅ／Ｚ）−３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアラノイル
）ベンズアミド（１．４７ｇ、４．９８ミリモル）、ピリジン−２−カルボキシ
アルデヒド（５３３ｍｇ、４．９８ミリモル）およびシアン化ナトリウム（２４
ｍｇ、１０モル％）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中において一
緒に混合し、得られた混合物を１８時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却
し、勢いよく攪拌しながら水中に注ぎ入れ、次いで、酢酸エチルで抽出した。合
わせた有機抽出物を水、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧
下で蒸発乾固させて、標題化合物を黒色泡沫として得た（１．６９ｇ、８４％）
。 m/z (API); 403.1 (M+H)⁺

【００８２】生物学的データ本発明の化合物の生物学的データは、下記のアッセイを用いて評価されうる。ｓｍａｄ３のＡＬＫ５キナーゼリン酸化を評価する方法１５０ｎｇの融合蛋白質グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ−ｓｍａｄ３
／１００μｌのコーティングバッファーを含有する１００μｌの０．１Ｍ重炭
酸ナトリウム（ｐＨ７．６）をピペットで移すことによって、ベーシック・フラ
ッシュ−プレート（Basic Flash-Plate（NEN Life Science））をコーティング
した。プレートを覆い、室温で１０−２４時間インキュベートした。次いで、２
００μｌのコーティングバッファー（０．１Ｍ重炭酸ナトリウム）を用いてプレ
ートを２回洗浄し、２−４時間風乾させた。リン酸化反応について、各ウェルに５０ｍＭＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７
．４）；５ｍＭＭｇＣｌ_２；１ｍＭＣａＣｌ_２；１ｍＭジチオトレイトール；
１００μＭグアノシン３リン酸；０．５μＣｉ／ウェルのガンマ^３３Ｐ−アデノ
シン３リン酸（NEN Life Science）および４００ｎｇのＡＬＫ５のキナーゼドメ
インのＮ末端でのグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼの融合蛋白質（ＧＳＴ
−ＡＬＫ５）を含有する９０μｌのバッファーを入れた。バックグラウンド数は
、いずれのＧＳＴ−ＡＬＫ５も加えないで測定された。ＡＬＫ５の阻害剤は、種
々の化合物の存在下で酵素の活性を決定することによって評価された。プレート
を３０℃で３時間インキュベートした。インキュベーション後、吸引によってア
ッセイバッファーを除去し、リン酸緩衝化セーライン中における冷却した１０ｍ
Ｍピロリン酸ナトリウム２００μｌで３回ウェルを洗浄した。最後の洗浄液を吸
引およびブロットし、プレートを乾燥させた。次いで、Packard TopCountにおい
てプレートをカウントした。

【００８３】マトリックスマーカーの阻害：ウェスタンブロットプロトコール酵素アッセイにおける活性を確認するデータは下記のように得られた。フラスコ中において細胞をほぼ集密になるまで生育させ、一晩飢餓状態にし、
ＴＧＦ−ベータおよび化合物で処理した。細胞を処理後２４時間または４８時間
で氷冷したリン酸緩衝化セーラインを用いて洗浄し、次いで、５００μｌの２ｘ
ローディングバッファーをプレートに加え、細胞を削り取り、ミクロ遠心管中に
収集した。（２ｘローディングバッファー：１００ｍＭＴｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ
６．８、４％ドデシル硫酸ナトリウム、０．２％ブロモフェノールブルー、２０
％グリセロール、５％ベータ−メルカプト−エタノール）。試験管中において細
胞を溶解し、ボルテックスした。試料を１０分間沸騰させた。２０μｌの試料を
７．５％ポリアクリルアミドゲル（BioRad）上に負荷し、電気泳動にかけた。ゲル中においてサイズ分画された蛋白質を半乾燥ブロッティングによってニト
ロセルロース膜上に転写した。リン酸緩衝化セーライン（ＰＢＡ）および０．０
５％Ｔｗｅｅｎ−２０中における５％粉乳を用いて４℃にて、膜を一晩ブロック
した。ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎで３回洗浄後、膜を一次抗体と共に室温で４時間イン
キュベートした。ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎで３回洗浄後、膜を二次抗体と共に室温で
１時間インキュベートした。最後に、Amersham由来のＥＣＬ検出キットを用いて
、シグナルを視覚化した。本発明の化合物は、一般に、０．０００１〜１０μＭの範囲にＩＣ_５０値を有
するＡＬＫ５受容体モジュレーター活性を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/04 Ａ６１Ｐ 9/04 9/10 １０１ 9/10 １０１ 13/12 13/12 17/02 17/02 19/02 19/02 19/10 19/10 25/28 25/28 27/02 27/02 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 405/14 Ｃ０７Ｄ 405/14 413/14 413/14 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者ジェイムズ・フランシス・キャラハンアメリカ合衆国19426−0989ペンシルベニア州カレッジビル、サウス・カレッジビル・ロード1250番Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB01 CC12 CC76 CC79 CC81 CC82 DD04 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 GA02 GA07 GA08 MA01 MA04 MA05 MA17 MA28 MA35 MA37 MA41 MA43 MA52 MA55 MA58 NA14 ZA02 ZA16 ZA33 ZA34 ZA36 ZA81 ZA89 ZA96 ZA97 ZC35 ZC41 ZC42

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：【化１】［式中、Ｒ_１は、ハロ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−(ＣＨ_２)_ｎ−Ｐh、−Ｓ−(ＣＨ_２)_ｎ−Ｐh、シアノ、フェニル
、およびＣＯ_２Ｒ（ここで、Ｒは、水素またはＣ_１−６アルキルであり、ｎは、
０、１、２または３である）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置
換基で置換されていてもよいナフチル、アントラセニル、またはフェニルである
か；またはＲ_１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される２個までのヘテロ原
子を含有していてもよい５〜７員の芳香環または非芳香環と縮合したフェニルで
あり；Ｒ_２は、Ｈ、ＮＨ(ＣＨ_２)_ｎ−ＰhまたはＮＨ−Ｃ_１−６アルキルであり（こ
こで、ｎは、０、１、２または３である）；Ｒ_３は、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ_１−６アルキルチオ、−Ｓ
Ｏ_２−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ＳＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＯＨ、Ｎ
Ｈ_２、ＣＨＯ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＮＨ_２、またはＣＯ_２Ｒであり（ここで、Ｒ
は、水素またはＣ_１−６アルキルである）；Ｘ_１およびＸ_２のうち一方は、ＮまたはＣＲ'であり、他方は、ＮＲ'またはＣ
ＨＲ'である（ここで、Ｒ'は、水素、ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、またはＣ_３−７シクロアルキルである）か；またはＸ_１およびＸ_２のうち一方がＮまたはＣＲ'
である場合、他方は、ＳまたはＯであってもよい］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】Ｒ_１がハロ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、
およびフェニルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換さ
れていてもよいフェニルであるか；またはＲ_１がＮ、ＯおよびＳから独立して選
択される２個までのヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員の芳香環または非
芳香環と縮合したフェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】Ｒ_２がピリジル環の窒素原子に対してオルト位に位置する請
求項１または２記載の化合物。
【請求項４】Ｒ_３がＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、ＣＮ、ＮＯ_２、ＳＯＮＨ_２、
ＣＯＮＨＯＨ、ＮＨ_２、ＣＨＯ、ＣＨ_２ＯＨまたはＣＨ_２ＮＨ_２である請求項１
〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】Ｘ_１およびＸ_２のうち一方がＮまたはＣＲ'であり、他方が
ＮＲ'またはＣＨＲ'である（ここで、Ｒ'は、水素、Ｃ_１−６アルキル、または
Ｃ_３−７シクロアルキルである）（ただし、Ｘ_１およびＸ_２のうち少なくとも１
つがＮまたはＮＲ'である）か；またはＸ_１およびＸ_２のうち一方がＮであり、
他方がＯである請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】Ｘ_１およびＸ_２のうち一方がＮであり、他方がＮＲ'である
請求項５記載の化合物。
【請求項７】各Ｒ'が水素である請求項１〜６いずれか１項記載の化合物
。
【請求項８】４−[４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−ピリジル)−
１−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ベンゾニトリル；４−[４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イル]ベンゾニトリル；４−[４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イル]安息香酸；４−[４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イル]安息香酸メチル；４−[４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イル]安息香酸エチル；４−(４−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−１−ヒドロキシ−５−ピリ
ジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ベンゾニトリル；４−(４−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−２−イル−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ベンゾニトリル；４−(４−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−２−イル−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル)安息香酸；２−[４−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−２−(４−ニトロフェニル)
−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]ピリジン；３−(４−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−２−イル−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニルアミン；４−[４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−ニトロフェニル)−１Ｈ−イミ
ダゾール−５−イル]ピリジン；４−[４−(４−フルオロフェニル)−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イル)フェニルアミン；４−(４−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−２−イル−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]メタノール；４−(４−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−２−イル−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ベンズアミド；４−[４−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−５−ピ
リジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ベンゾニトリル；４−[４−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−５−ピ
リジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ベンズアミド；４−[４−(２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル)−５−ピリジン−２−
イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ベンズアミド；３−[４−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−２−イル−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ベンゾニトリル；４−[４−(２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル)−５−ピリジン−２−
イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ベンゾニトリル；４−[４−(２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル)−５−ピリジン−２−
イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ベンズアミド；３−(４−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−２−イル−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル)安息香酸；４−[４−(４−メトキシフェニル)−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イル]ベンゾニトリル；４−[４−(２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)−５
−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ベンズアミド；４−[４−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−１−メ
チル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ベンズアミド
；４−[５−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−１−メ
チル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ベンズアミド
；４−(５−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−４−ピリジン−２−イル−
オキサゾール−２−イル)ベンゾニトリル；４−(５−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−４−ピリジン−２−イル−
オキサゾール−２−イル)ベンズアミド；および４−(４−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−２−イル−
１Ｈ−ピロール−２−イル)ベンズアミド；またはその医薬上許容される塩から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項９】請求項１〜８いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許
容される塩、および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】哺乳動物におけるＴＧＦ−βシグナル伝達経路を阻害する
方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に治療上有効量の請求項１〜８
いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む
方法。
【請求項１１】慢性腎疾患、急性腎疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、
腎臓病、うっ血性心不全、潰瘍、眼障害、角膜創傷、糖尿病性腎症、神経機能障
害、アルツハイマー病、栄養障害性症状、アテローム性動脈硬化症、腹膜および
皮下癒着、線維症が主要要素であるいずれもの疾患、ならびに、再狭窄から選択
される疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に、治療上有
効量の請求項１〜８いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を
投与することを含む方法。
【請求項１２】哺乳動物におけるマトリックス形成の阻害方法であって、
哺乳動物に治療上有効量の請求項１〜８いずれか１項記載の化合物またはその医
薬上許容される塩を投与することを含む方法。