RU2367661C2 - Производные тиазола - Google Patents
Производные тиазола Download PDFInfo
- Publication number
- RU2367661C2 RU2367661C2 RU2006135111/04A RU2006135111A RU2367661C2 RU 2367661 C2 RU2367661 C2 RU 2367661C2 RU 2006135111/04 A RU2006135111/04 A RU 2006135111/04A RU 2006135111 A RU2006135111 A RU 2006135111A RU 2367661 C2 RU2367661 C2 RU 2367661C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- compound
- mhz
- ppm
- Prior art date
Links
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 153
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 45
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 claims abstract description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 claims abstract description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims abstract 2
- -1 pyrrolidin-2-one-5-yl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 20
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 7
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003324 growth hormone secretagogue Substances 0.000 claims description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 208000002158 Proliferative Vitreoretinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 208000021971 neovascular inflammatory vitreoretinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004274 oxetan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 claims description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 claims 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 claims 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 350
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 246
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 213
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 180
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 97
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 93
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 74
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 61
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 58
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 52
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 45
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 34
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 27
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 24
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 22
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 20
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 20
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 20
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 20
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 20
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 20
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 18
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 0 *CN(C(CO)*I)C1C*(*)CCC1 Chemical compound *CN(C(CO)*I)C1C*(*)CCC1 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 8
- 210000000442 hair follicle cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 7
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 5
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 5
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 5
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 5
- WLAQOZDEVUECED-UHFFFAOYSA-N 6-ethynyl-1,3-benzothiazole Chemical compound C#CC1=CC=C2N=CSC2=C1 WLAQOZDEVUECED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 4
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 4
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 3
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 3
- VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(dimethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CNC3=C1 VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 3
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005606 Activins Human genes 0.000 description 3
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108091005735 TGF-beta receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000016715 Transforming Growth Factor beta Receptors Human genes 0.000 description 3
- DRBWRJPFNOBNIO-KOLCDFICSA-N [(2r)-1-[(2r)-2-(pyridine-4-carbonylamino)propanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound N([C@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)B(O)O)C(=O)C1=CC=NC=C1 DRBWRJPFNOBNIO-KOLCDFICSA-N 0.000 description 3
- 239000000488 activin Substances 0.000 description 3
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 3
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZUPSPWRKPZWWOY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-butyl-n-(2-hydroxyethyl)carbamate Chemical compound CCCCN(CCO)C(=O)OC(C)(C)C ZUPSPWRKPZWWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 2
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 2
- HZEGLKPMKSWGIZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-3-methylimidazolidin-2-one Chemical compound CN1CCN(CCO)C1=O HZEGLKPMKSWGIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- PLZRDTNVJHWAMD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCN1CCNC1=O PLZRDTNVJHWAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- DZSLJZNMAFKYDJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)ethanone Chemical compound CC1=CSC(C(=O)CC=2C=C3OCOC3=CC=2)=N1 DZSLJZNMAFKYDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVCDSMMCVQXTQN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-n-methoxy-n-methylacetamide Chemical compound CON(C)C(=O)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ZVCDSMMCVQXTQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXSBCECNGRFIRO-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzothiazol-6-yl)ethynyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C#CC1=CC=C2N=CSC2=C1 XXSBCECNGRFIRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSPAHXIFRDPBQG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)acetaldehyde Chemical compound O=CCN1CCOC1=O ZSPAHXIFRDPBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACXTWBMTKJWKOW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)acetaldehyde Chemical compound O=CCN1CCCC1=O ACXTWBMTKJWKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 2
- FJPZHYAYNAUKKA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methyl-1,3-thiazole Chemical compound CC1=CN=C(Br)S1 FJPZHYAYNAUKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEZIEJBZBMSGDB-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-4-(trifluoromethyl)-1,3-thiazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CSC(I)=N1 NEZIEJBZBMSGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXQBECTXVXNCND-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-4-methyl-1,3-thiazole Chemical compound CC1=CSC(I)=N1 ZXQBECTXVXNCND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUSIZGWEEAVFKT-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-5-methyl-1,3-thiazole Chemical compound CC1=CN=C(I)S1 HUSIZGWEEAVFKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- GOXNUYXRIQJIEF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound OCCN1CCOC1=O GOXNUYXRIQJIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGKVZYKMRQPRQR-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylmethoxyethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1OCCN1CCOCC1=CC=CC=C1 VGKVZYKMRQPRQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMHIMXFNBOYPND-UHFFFAOYSA-N 4-methylthiazole Chemical compound CC1=CSC=N1 QMHIMXFNBOYPND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWJKEFVOBCRYAY-UHFFFAOYSA-N 5-propyloxolan-2-ol Chemical compound CCCC1CCC(O)O1 KWJKEFVOBCRYAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100025751 Mothers against decapentaplegic homolog 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710143123 Mothers against decapentaplegic homolog 2 Proteins 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000014172 Transforming Growth Factor-beta Type I Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010011702 Transforming Growth Factor-beta Type I Receptor Proteins 0.000 description 2
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONPSRCNNSZSSMH-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl.CCCCCC ONPSRCNNSZSSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 2
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910000159 nickel phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- JOCJYBPHESYFOK-UHFFFAOYSA-K nickel(3+);phosphate Chemical compound [Ni+3].[O-]P([O-])([O-])=O JOCJYBPHESYFOK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- ZKCXAZCRQJSFTQ-UHFFFAOYSA-N oxetane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCO1 ZKCXAZCRQJSFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QKYYRTHYDKFHCR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(2-hydroxyethyl)-2-oxoimidazolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CCO)C1=O QKYYRTHYDKFHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVJAFMRMGQTJOA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-2-oxoimidazolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1=O WVJAFMRMGQTJOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXLKDDBCIAQVHF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[[4-(1,3-benzothiazol-6-yl)-5-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-1H-imidazol-2-yl]methyl]-2-oxoimidazolidine-1-carboxylate Chemical compound CC1=CSC(C2=C(NC(CN3C(N(C(=O)OC(C)(C)C)CC3)=O)=N2)C=2C=C3SC=NC3=CC=2)=N1 YXLKDDBCIAQVHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTEDVGRUGMPBHE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CO)CC1 CTEDVGRUGMPBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYUQEWCJWDGCRX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C=O)CC1 JYUQEWCJWDGCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ACNRTYKOPZDRCO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-oxoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC=O ACNRTYKOPZDRCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- OOGZZCOUJZLDHX-UHFFFAOYSA-N (2-oxopyrrolidin-1-yl) acetate Chemical compound CC(=O)ON1CCCC1=O OOGZZCOUJZLDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 1
- OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N (5S)-5-[[[5-[2-chloro-3-[2-chloro-3-[6-methoxy-5-[[[(2S)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methylamino]methyl]pyrazin-2-yl]phenyl]phenyl]-3-methoxypyrazin-2-yl]methylamino]methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1(=C(N=C(C2=C(C(C3=CC=CC(=C3Cl)C3=NC(OC)=C(N=C3)CNC[C@H]3NC(=O)CC3)=CC=C2)Cl)C=N1)OC)CNC[C@H]1NC(=O)CC1 OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOBUSJIVSSJEDA-UHFFFAOYSA-L 1,3-dioxa-2$l^{6}-thia-4-mercuracyclobutane 2,2-dioxide Chemical compound [Hg+2].[O-]S([O-])(=O)=O DOBUSJIVSSJEDA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HBAIZGPCSAAFSU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)imidazolidin-2-one Chemical compound OCCN1CCNC1=O HBAIZGPCSAAFSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODVLMCWNGKLROU-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ODVLMCWNGKLROU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRCKSIYHGHEKGO-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxol-4-yl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=COCO1 PRCKSIYHGHEKGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQWJQJWRWJGSHN-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-yl)-1,3-thiazole Chemical class C1=CNC(C=2SC=CN=2)=N1 VQWJQJWRWJGSHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJDSTRZHPWMDPG-UHFFFAOYSA-N 2-(butylamino)ethanol Chemical compound CCCCNCCO LJDSTRZHPWMDPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTMAZYGAVHCKKX-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-amino-5-bromopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)methoxy]propane-1,3-diol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C(Br)=CN2COC(CO)CO QTMAZYGAVHCKKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRKJTYNXRVLUBJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(1,3-benzothiazol-6-yl)-1-methyl-5-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)imidazol-2-yl]methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound CC1=CSC(C=2N(C(CN3C(C4=CC=CC=C4C3=O)=O)=NC=2C=2C=C3SC=NC3=CC=2)C)=N1 YRKJTYNXRVLUBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-5-(5-iodo-4-methoxy-2-propan-2-ylphenoxy)pyrimidin-2-yl]amino]propane-1,3-diol Chemical compound C1=C(I)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(NC(CO)CO)N=C1N PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- FWOHDAGPWDEWIB-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxymethylbenzene Chemical compound BrCCOCC1=CC=CC=C1 FWOHDAGPWDEWIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVTPWONEVZJCCS-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzonitrile Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C#N QVTPWONEVZJCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMZZPMVKABUEBL-UHFFFAOYSA-N 2-methylthiolan-3-one Chemical compound CC1SCCC1=O YMZZPMVKABUEBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 2-oxobutanoate Chemical compound CCC(=O)C([O-])=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- OVMGTNMCYLZGLS-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC(C(F)(F)F)=CS1 OVMGTNMCYLZGLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- GVCLNACSYKYUHP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-7-(2-hydroxyethoxymethyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbothioamide Chemical compound C1=NC(N)=C2C(C(=S)N)=CN(COCCO)C2=N1 GVCLNACSYKYUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(3-chloroanilino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(C#N)C=C1 WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004487 4-tetrahydropyranyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- XMXCRJLWEKHZAV-UHFFFAOYSA-N 5-ethynyl-1,3-benzodioxole Chemical compound C#CC1=CC=C2OCOC2=C1 XMXCRJLWEKHZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUABFMPMKJGSBQ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CN=C(N)S1 GUABFMPMKJGSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-(2-phenylethylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1NCCC1=CC=CC=C1 IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- YJOUISWKEOXIMC-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1,3-benzothiazole Chemical compound BrC1=CC=C2N=CSC2=C1 YJOUISWKEOXIMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJIAKNWTIVDSDA-FQEVSTJZSA-N 7-[4-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)phenyl]-n-[[(2s)-morpholin-2-yl]methyl]pyrido[3,4-b]pyrazin-5-amine Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCC1C1=CC=C(C=2N=C(NC[C@H]3OCCNC3)C3=NC=CN=C3C=2)C=C1 NJIAKNWTIVDSDA-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 9-(2-cyclopropylethynyl)-2-[[(2s)-1,4-dioxan-2-yl]methoxy]-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=C2C3=CC=C(C#CC4CC4)C=C3CCN2C(=O)N=C1OC[C@@H]1COCCO1 IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000018918 Activin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010052946 Activin Receptors Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000195940 Bryophyta Species 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- WPJVLFIXGSEBHW-BEPFZFFUSA-N C/C(/c(cc1)cc2c1nc[s]2)=C(/C1=CCC(C)=CC1)\N=C(\CNC(CCCOC)=O)/C=C Chemical compound C/C(/c(cc1)cc2c1nc[s]2)=C(/C1=CCC(C)=CC1)\N=C(\CNC(CCCOC)=O)/C=C WPJVLFIXGSEBHW-BEPFZFFUSA-N 0.000 description 1
- PXWQYDAIBMDVNP-VKNLYSTLSA-N C/C=N\c(c(S)c1)ccc1C#Cc1nc(C(F)(F)F)c[s]1 Chemical compound C/C=N\c(c(S)c1)ccc1C#Cc1nc(C(F)(F)F)c[s]1 PXWQYDAIBMDVNP-VKNLYSTLSA-N 0.000 description 1
- BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC Chemical compound C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- FWDBZJBJTDRIIY-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[K] Chemical compound CC(C)(C)[K] FWDBZJBJTDRIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCVFQWTVJXLTJA-IZHYLOQSSA-N CC(CC1)=CCC1/C(/N)=C(\C1=CC=C2N=CCC2C1)/NC(C1)C1C1CCOCC1 Chemical compound CC(CC1)=CCC1/C(/N)=C(\C1=CC=C2N=CCC2C1)/NC(C1)C1C1CCOCC1 NCVFQWTVJXLTJA-IZHYLOQSSA-N 0.000 description 1
- QKDWTLXDFVGXLL-UHFFFAOYSA-N CC1=CCCC(C(C(c(cc2)cc3c2OCO3)=O)=O)=N1 Chemical compound CC1=CCCC(C(C(c(cc2)cc3c2OCO3)=O)=O)=N1 QKDWTLXDFVGXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- ZBGVLDIFLMDTOG-UHFFFAOYSA-N CCNC(/[O]=C/CC(NC1)=NC(c2nc(C)c[s]2)=C1c(cc1)cc2c1nc[s]2)=O Chemical compound CCNC(/[O]=C/CC(NC1)=NC(c2nc(C)c[s]2)=C1c(cc1)cc2c1nc[s]2)=O ZBGVLDIFLMDTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEXRCRYXMOEMAJ-UHFFFAOYSA-N CCc1c[s]c(-c2c(-c3ccc4OCOc4c3)[nH]c(C(NCCN)=O)n2)n1 Chemical compound CCc1c[s]c(-c2c(-c3ccc4OCOc4c3)[nH]c(C(NCCN)=O)n2)n1 JEXRCRYXMOEMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OADOHLPFLCJMEZ-UHFFFAOYSA-N Cc1c[s]c(-c2c(-c(cc3)cc4c3nc[s]4)[nH]c(CN(CCN3)C3=O)n2)n1 Chemical compound Cc1c[s]c(-c2c(-c(cc3)cc4c3nc[s]4)[nH]c(CN(CCN3)C3=O)n2)n1 OADOHLPFLCJMEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXAJQPGUNZEPGD-UHFFFAOYSA-N Cc1c[s]c(C(N=C(CN)NC2)=C2c(cc2)cc3c2nc[s]3)n1 Chemical compound Cc1c[s]c(C(N=C(CN)NC2)=C2c(cc2)cc3c2nc[s]3)n1 IXAJQPGUNZEPGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N Diethyl succinate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)OCC DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLSVVMPLPMNWBH-UHFFFAOYSA-N Dihydro-5-propyl-2(3H)-furanone Chemical compound CCCC1CCC(=O)O1 VLSVVMPLPMNWBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 101710088172 HTH-type transcriptional regulator RipA Proteins 0.000 description 1
- 206010019669 Hepatic fibrosis and cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000674731 Homo sapiens TGF-beta-activated kinase 1 and MAP3K7-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026888 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 7 Human genes 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 102100025748 Mothers against decapentaplegic homolog 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710143111 Mothers against decapentaplegic homolog 3 Proteins 0.000 description 1
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N N-[2-[(3S,4R)-3-fluoro-4-methoxypiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]-8-[(2R,3S)-2-methyl-3-(methylsulfonylmethyl)azetidin-1-yl]-5-propan-2-ylisoquinolin-3-amine Chemical compound F[C@H]1CN(CC[C@H]1OC)C1=NC=CC(=N1)NC=1N=CC2=C(C=CC(=C2C=1)C(C)C)N1[C@@H]([C@H](C1)CS(=O)(=O)C)C LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N 0.000 description 1
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 102100021228 TGF-beta-activated kinase 1 and MAP3K7-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- IOSLINNLJFQMFF-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[[3-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]phenoxy]methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound FC1=CC=C(CSC=2C=C(OCC3=CC=C(CN4[C@H](CCC4)CO)C=C3)C=CC=2)C=C1 IOSLINNLJFQMFF-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012996 alamarblue reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 206010068168 androgenetic alopecia Diseases 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- WQOWSAAWOLTKIL-UHFFFAOYSA-N chloroform ethyl acetate hexane Chemical compound C(C)(=O)OCC.C(Cl)(Cl)Cl.CCCCCC.C(Cl)(Cl)Cl WQOWSAAWOLTKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000005066 dodecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZLPEJUVWWGLHA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane;methanol Chemical compound OC.CCCCCC.CCOC(C)=O AZLPEJUVWWGLHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 1
- 230000031774 hair cycle Effects 0.000 description 1
- 229940124563 hair growth stimulant Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229910000372 mercury(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- PHUZOEOLWIHIKH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetate Chemical compound COC(=O)CNC(=O)OC(C)(C)C PHUZOEOLWIHIKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDNFXHCDOASWAY-UHFFFAOYSA-N methyl 6-oxohexanoate Chemical compound COC(=O)CCCCC=O FDNFXHCDOASWAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000011929 mousse Nutrition 0.000 description 1
- NGGXACLSAZXJGM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)acetamide Chemical compound CC(=O)N=C(N)N NGGXACLSAZXJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCHOVVAJBADAH-UHFFFAOYSA-N n-[2-hydroxy-4-(1h-pyrazol-4-yl)phenyl]-6-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromene-3-carboxamide Chemical compound C1C2=CC(OC)=CC=C2OCC1C(=O)NC(C(=C1)O)=CC=C1C=1C=NNC=1 IHCHOVVAJBADAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMFMUJZRXZXYAH-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-chloro-4-[2-[2-(dimethylamino)-2-oxoacetyl]anilino]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C=CC(=O)NC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)C(=O)C(=O)N(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC)=CC=1N1CCN(C)CC1 VMFMUJZRXZXYAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPOIGVZLNWEGJG-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-nitroaniline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(NCC=2C=CC=CC=2)=C1 LPOIGVZLNWEGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- PQZJTHGEFIQMCO-UHFFFAOYSA-N oxetan-2-ylmethanol Chemical compound OCC1CCO1 PQZJTHGEFIQMCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940056211 paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1CCNCC1 XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIROKBHMFYTBKZ-UHFFFAOYSA-N piperidine;sodium Chemical compound [Na].C1CCNCC1 OIROKBHMFYTBKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000004944 pyrazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010814 radioimmunoprecipitation assay Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 102000035025 signaling receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005475 signaling receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N sodium methylsulfinylmethylide Chemical compound [Na+].CS([CH2-])=O CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000003797 telogen phase Effects 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108091008743 testicular receptors 4 Proteins 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Abstract
Настоящее изобретение относится к производным тиазола формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям. В формуле I: ! ! X1 и X2 отличаются друг от друга и представляют атом серы или атом углерода; R1 представляет фенильную группу; фенильную группу, замещенную 1-2 членами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, алкоксигруппы, имеющей 1-6 атомов углерода, гидроксигруппы, фенилалкоксигруппы, имеющей 7-12 атомов углерода; фенильную группу, конденсированную с 5-7-членным гетероароматическим или неароматическим кольцом, имеющим по меньшей мере один гетероатом, состоящий из N, О и S; пиридильную группу; R2 представляет атом водорода, атом галогена, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, замещенную 1-5 атомами галогена, алкоксигруппу, имеющую 1-6 атомов углерода, или гидроксиалкильную группу, имеющую 1-5 атомов углерода; А представляет группу, которая представлена формулойили ! Изобретение также относится к ингибитору ALK5, содержащему соединение изобретения в качестве активного ингредиента, стимуляторам пролиферации волосяных фолликулов и роста волос, а также к производному тиазола формулы , ! где А1 представляет . ! 5 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл., 1 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к соединению, обладающему ингибирующим действием на киназу 5 (ALK5), подобную рецептору активина, который представляет собой рецептор TGF-P типа I. Настоящее изобретение также относится к ускорителю роста клеток волосяных фолликулов, стимулятору роста волос и средству для роста волос, каждый из которых содержит функциональный ингибитор ALK5 в качестве активного ингредиента.
Описание предшествующего уровня техники
Трансформирующий фактор роста-β (TGF-β), а также активин, BMP и подобные представляет собой молекулярную структурную единицу, относящуюся к суперсемейству TGF-β. Существуют 2 различных передающих сигналы рецептора для TGF-β (типа I и типа II), оба из которых имеют в своих соответствующих клетках области серин/треонинкиназы. После объединения TGF-β с рецептором рецептор типа I фосфорилируется рецептором типа II и, таким образом, активируется, так что сигнал передается к ядру по пути Smad.2/3 или пути ТАВ1/ТАК1.
Было очевидно, что TGF-β оказывает достаточно большое количество физиологических воздействий, и в качестве одного из таких воздействий, как хорошо известно, TGF-β обладает свойством накопления внеклеточного матрикса в тканях посредством стимуляции продукции и подавления разрушения белков, которые составляют внеклеточный матрикс (Massague, Annu Rev. Cell Biol. 6, 597-641 (1990)). Таким образом, продолжительная избыточная продукция TGF-β и активация системы передачи сигналов может привести к различным фиброзным заболеваниям. Например, в случае почки было показано, что TGF-β глубоко вовлечен в фиброз или гломерулонефрит при почечных заболеваниях, таких как гломерулонефрит или диабетическая нефропатия (Okuda et al., J. Clin. Invest. 86, 453-462 (1990), и в случае печени, было показано, что TGF-β способствует продукции внеклеточного матрикса в непаренхимных клетках и затем участвует в возникновении печеночного фиброза и цирроза печени (Barnard et al., Biochim. Biophys. Acta 1032, 79-87 (1990)). Кроме того, одной из причин таких неизлечимых заболеваний, как легочный фиброз или пролиферативная витреоретинопатия, сопровождающихся существенным фиброзом, является накопление внеклеточного матрикса вследствие повышенной функции TGF-β.
Сообщалось, что ингибитор ALK5 подавляет накопление внеклеточного матрикса, вызванное TGF-β, путем блокирования сигналов TGF-β/Smads (Grygieiko et al., J. Am. Soc. Nephrol. 13 (Abst Iss), 5A (F-FC022), 2002), так что считают, что этот ингибитор полезен в качестве фармацевтических продуктов для лечения или профилактики различных заболеваний, связанных с фиброзом почек, печени или легких и т.д.
С другой стороны, известно, что TGF-β проявляет значительное ингибирующее рост действие против различных клеток, таких как эпителиальные клетки, клетки сосудистого эндотелия, гематоциты или лимфоциты (Soma et al., J. Invest. Dermatol. 111, 948-954 (1998)). Что касается волосяных фолликулов, то сообщалось, что избыточная экспрессия TGF-β вызывает подавление роста/апоптоз клеток волосяных фолликулов, и затем волосяной цикл сдвигается от анагена к телогену, и, таким образом, стало очевидным, что TGF-β глубоко вовлечен в прогрессирование облысения (Foitzik et al., FASEB J. 14, 752-760 (2000)).
Однако исследования неполностью показали, какой путь передачи сигналов от рецептора TGF-β в первую очередь участвует в подавлении роста/апоптоза клеток волосяных фолликулов, и, таким образом, еще не сообщалось о предотвращении/лечении эффекта облысения, который основан на блокаде сигналов TGF-β/Smad, вызванных ингибитором ALK5.
Хотя вещества, оказывающие ингибирующее действие на подобную рецептору активина киназу 5 (ALK5), который представляет собой рецептор TGF-β типа I, описаны в WO 00/61576A, WO 01/7273A, WO 01/62756A, WO 02/40468A, WO 03/87304A и подобные, соединение тиозолилимидазола в соответствии с настоящим изобретением не было раскрыто.
Кроме того, хотя имидизольное соединение, имеющее структуру, аналогичную структуре соединения в соответствии с настоящим изобретением хорошо известно из WO 99/03837A, WO 96/03387A, WO 03/62215A, WO 01/85723A, WO 01/44203A, JP 2001163861A, JP 07112975A, патент США № 6770663, WO 04/005264A и подобных, об ингибирующем действии этих соединений против подобной рецептору активина киназы 5 (ALK5) еще не сообщалось.
Описание изобретения
Целью настоящего изобретения является предоставление стимулятора роста волос или средства для роста волос, которое основано на обеспечении ингибирующего вещества против ALK5, которое представляет собой рецептор TGF-β типа I и его новом действии.
В результате проведения различных исследований для решения этих проблем, авторы настоящего изобретения обнаружили, что ингибитор ALK5 ингибирует подавление роста клеток волосяных фолликулов посредством TGF-β, и затем также обнаружили, что определенный вид новой группы соединений ингибирует ALK5 и, кроме того, обнаружили промежуточное соединение для получения описанной выше группы соединений для осуществления настоящего изобретения.
Таким образом, настоящее изобретение предоставляет производное тиазола, представленное формулой (I)
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
Х1 и Х2 отличаются друг от друга и представляют атом серы или атом углерода;
R1 представляет фенильную группу;
фенильную группу, замещенную 1-5 членами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, алкильной группы, имеющей 1-6 атомов углерода, алкоксигруппы, имеющей 1-6 атомов углерода, гидроксигруппы, фенилалкоксигруппы, имеющей 7-12 атомов углерода, и алкиламиногруппы, имеющей 1-6 атомов углерода;
фенильную группу, конденсированную с 5-7-членным гетероароматическим или неароматическим кольцом, имеющим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, O и S;
пиридильную группу;
хинолильную группу;
изохинолильную группу или
пиридильную группу, конденсированную с 5-7-членным гетероароматическим кольцом, имеющим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, O и S;
R2 представляет атом водорода, атом галогена, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, замещенную 1-5 атомами галогена, алкоксигруппу, имеющую 1-6 атомов углерода, алканоильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, или гидроксиалкильную группу, имеющую 1-5 атомов углерода; и
А представляет группу, которая представлена формулой
или
где:
R3 представляет атом водорода;
гидроксигруппу;
алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода;
фенилалкильную группу, имеющую 7-12 атомов углерода; или
фенилалкильную группу, имеющую 7-12 атомов углерода, замещенную гидроксигруппой, алкоксигруппой, имеющей 1-6 атомов углерода, алкоксигруппой, имеющей 1-6 атомов углерода, замещенной алкоксигруппой, имеющей 1-6 атомов углерода, или алкоксигруппой, имеющей 1-6 атомов углерода, замещенной алкиламиногруппой, имеющей 1-6 атомов углерода,
R4 представляет фенильную группу;
фенильную группу, замещенную 1-5 членами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, алкильной группы, имеющей 1-6 атомов углерода, алкоксигруппы, имеющей 1-6 атомов углерода, карбамоильной группы и цианогруппы;
атом водорода;
алкильную группу, имеющую 1-12 атомов углерода;
алкенильную группу, имеющую 2-12 атомов углерода;
циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода;
алкильную группу, имеющую 1-12 атомов углерода, замещенную алкоксигруппой, имеющей 1-6 атомов углерода, гидроксигруппой, алкоксифенилалкоксигруппой, имеющей 8-12 атомов углерода, фталимидоильной группой, толуолсульфонилоксигруппой или морфолиногруппой;
алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, замещенную 1-5 атомами галогена;
циклоалкильную группу, имеющую 3-9 атомов углерода, замещенную оксогруппой;
тетрагидропиранильную группу;
4-пиперидинильную группу;
пиперидинильную группу, замещенную алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, или трет-бутоксикарбонильной группой;
циклогексанспиро-2'-(1,3-диоксоранильную) группу;
пирролидин-2-он-5-ильную группу;
группу, представленную формулой -Y1-Z1-NR5-Z2-Y2-R6,
где:
Y1 и Y2 одинаковые или отличаются друг от друга и представляют простую связь или алкиленовую группу, имеющую 1-12 атомов углерода;
R5 представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-12 атомов углерода;
Z1 и Z2 одинаковые или отличаются друг от друга и представляют простую связь;
алкиленовую группу, имеющую 1-7 атомов углерода;
-СО-;
-СО2-;
-SO2- или
-ОСО-, и
R6 представляет
циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода;
алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, замещенную 1-3 атомами галогена;
алкенильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода;
алкинильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода;
аминогруппу;
аминогруппу, замещенную 1-2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей 1-6 атомов углерода, циклоалкильной группы, имеющей 3-7 атомов углерода, и трет-бутоксикарбонильной группой;
пиперидиногруппу;
пиперидинильную группу;
пиперидинильную группу, замещенную алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода;
пирролидинильную группу;
пиперазинильную группу;
пиперазинильную группу, замещенную алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода;
морфолиногруппу;
гидроксигруппу;
алкоксигруппу, имеющую 1-6 атомов углерода;
алкоксигруппу, имеющую 1-6 атомов углерода, замещенную гидроксигруппой или алкоксигруппой, имеющей 1-6 атомов углерода;
оксетан-2-ильную группу;
тетрагидрофуранильную группу;
тетрагидропиранильную группу;
атом водорода;
фенильную группу;
фенильную группу, замещенную алкоксигруппой, имеющей 1-4 атома углерода; или
группу, которая образует кольцо при присоединении к атому азота указанной выше формулы; или
группу, представленную формулой Y3-CO-R41,
где:
Y3 представляет простую связь или алкиленовую группу, имеющую 1-7 атомов углерода,
R41 представляет
гидроксигруппу;
алкоксигруппу, имеющую 1-6 атомов углерода;
пиперидиногруппу;
пиперазин-1-ильную группу, замещенную алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, морфолиноалкильной группой, имеющей 5-10 атомов углерода, или алкиламиноалкильной группой, имеющей 2-14 атомов углерода;
или
морфолиногруппу.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой ингибитор ALK5, который содержит описанное выше тиазолилимидазольное производное или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
Кроме того, другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой средство для роста волос, которое содержит в качестве активного ингредиента вещество для ингибирования функции ALK5, участвующей в передаче сигналов TGF-β, и, таким образом, настоящее изобретение предоставляет совершенно новую концепцию, в которой механизм действия отличается от механизма действия обычного средства для роста волос.
Кроме того, другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой промежуточное соединение для получения соединения, представленного формулой (I), где часть, соответствующая А описанной выше формулы (I), представляет собой группы, как описано ниже,
где Х3 представляет атом водорода или атом галогена.
Предпочтительные соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением включают соединение, где R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, алькильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, или алькильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, замещенную 1-5 атомами галогена, предпочтительнее соединение, где R2 представляет собой алькильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, или трифторметильную группу, и еще предпочтительнее соединение, где R2 представляет собой метильную группу или трифторметильную группу.
Предпочтительными являются соединения, где R1 представляет собой фенильную группу, конденсированную с 5-7-членным гетероароматическим или неароматическим кольцом, содержащим по меньшей мере 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, O и S. Предпочтительны также соединения, где Х1 представляет собой атом серы и X2 представляет собой атом углерода.
Хотя используемый в настоящем описании термин «средство для роста волос» означает фармацевтический продукт или квази лекарственное средство, которое применяется с целью индукции роста волос, стимуляции роста волос или предотвращения облысения, требуется, чтобы этот термин понимался в широком смысле и не должен использоваться исключительно в каком-либо одном смысле. Когда средство для роста волос по настоящему изобретению используется в виде фармацевтического продукта, оно может применяться для облегчения или предотвращения, например, очагового облысения или облысения по мужскому типу, но применение средства для роста волос по настоящему изобретению не ограничивается этим.
Настоящее изобретение показывает, что вещество, которое ингибирует функцию ALK5, действует в качестве облегчающего или профилактического средства против гипофункции клеток волосяных фолликулов.
Вещество, которое ингибирует функцию ALK5, представляет собой вещество, которое подавляет фосфорилирование Samd2 и Smad3, когда сигнал передается от рецептора TGF-β, и, например, иллюстративные соединения описаны в пп.1-6 формулы настоящего изобретения. Поскольку описанный выше механизм действия может полностью ингибировать эффект подавления роста, оказываемый TGF-β против клеток волосяных фолликулов, которые также являются клетками, вырабатывающими кератин волос, то ожидается, что это вещество эффективно в отношении симптомов, которые облегчались или предотвращались обычным средством для роста волос.
Кроме того, ожидается также, что это вещество оказывает синергический эффект в комбинации с другими стимуляторами роста волос или средствами для роста волос, имеющими другую эффективность.
Хотя средство для роста волос в соответствии с настоящим изобретением можно вводить в различных дозировках и в различных дозированных формах в зависимости от природы веществ, предпочтительно, чтобы это вещество применялось наружно или вводилось перорально ввиду необходимости продолжительного введения. Не все такие дозировки можно однородно выразить в цифровых величинах. Однако, что касается соединений 1-202 и 228-249, то может быть необходимо вводить примерно от 0,0001 до 10 мас.% указанных веществ, предпочтительно, от 0,001 до 5 мас.% указанных веществ, и более предпочтительно, от 0,001 до 1 мас.% указанных веществ в виде лосьона, мази или геля для наружного применения, или, альтернативно, может быть необходимо ввести примерно 1-100 мг/кг такого соединения в виде порошкообразного лекарственного средства или капсулы для перорального введения. Описанные выше композиции можно получить путем использования обычных методик получения препаративных форм.
Дозированная форма средства для роста волос в соответствии с настоящим изобретением конкретно не ограничена определенной формой, но в случае препарата для наружного применения средство для роста волос, содержащее ингибитор ALK5, такой как любое из соединений 1-202 и 228-249, в качестве активного ингредиента, предпочтительно предоставлена в виде растворимой в воде композиции. В целом для получения такой растворимой в воде композиции можно использовать разнообразные добавки (увлажнители, загустители, консерванты, антиоксиданты, отдушки и красители и т.д.), используемые для изготовления лекарственных средств, квази препаратов или косметических средств. Средство для роста волос в соответствии с настоящим изобретением может быть предоставлено, например, в виде композиции для ухода за волосами, такой как лекарственное средство для волос, масло для волос, мусс для волос или гель, композиции для мытья волос, такой как шампунь или средство для ополаскивания волос, или альтернативно, как мазь.
Когда средство для роста волос в соответствии с настоящим изобретением представлено в виде жидкого лекарственного средства, то ингибитор ALK5, такой как любое из соединений 1-202 и 228-249, соответственно объединяется с очищенной водой, подходящим буферным раствором, таким как фосфатный буфер, физиологическим солевым раствором, таким как солевой раствор, раствор Рингера или раствор Лока, этанолом, глицерином и обычно используемым поверхностно-активным веществом, для получения лекарственного средства в форме стерилизованного водного раствора, неводного раствора, суспензии, липосом или эмульсии. Этот препарат местно применяют в виде жидкого препарата для волосистой кожи головы. В этом случае жидкий препарат можно непосредственно наносить на волосистую кожу головы или его можно наносить с помощью инъекционного сопла для распыления.
Когда средство для роста волос в соответствии с настоящим изобретением представлено в виде полутвердого препарата, то ингибитор ALK5, такой как любое из соединений 1-202 и 228-249, можно смешать с жиром, жирным маслом, ланолином, вазелином, парафином, воском, мазью, смолой, пластиком, гликолями, высшим спиртом, глицерином, водой, эмульгаторами, суспендирующими агентами или подобными веществами, и затем местно наносить в качестве лекарственного средства для наружного применения, такого как мазь или крем.
Когда средство для роста волос в соответствии с настоящим изобретением представлено в виде твердого препарата, то ингибитор ALK5, такой как любое из соединений 1-202 и 228-249, можно соответствующим образом смешать с подходящей добавкой для получения лекарственного средства для наружного применения, такого как порошкообразный препарат или композиция в виде присыпки, или альтернативно ингибитор, если требуется, можно растворить или суспендировать в растворителе для получения твердой композиции для нанесения на волосистую кожу головы.
Далее, в случае перорального введения ингибитор ALK5, такой как любое из соединений 1-202 и 228-249, можно смешать с фармацевтически приемлемым носителем (эксципиентами, связывающими агентами, дезинтегрантами, ароматизирующими веществами и эмульгаторами и т.д.), разбавителем, солюбилизирующим агентом или подобным веществом, и полученный таким образом фармацевтический продукт предпочтительно предоставлен в виде таблетки, капсулы, гранулы, порошкообразного препарата, сиропа, суспензии, раствора или подобной форме, которую можно получить в соответствии с обычной методикой.
В настоящем изобретении атом галогена представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода.
Алкильная группа, имеющая 1-6 атомов углерода, означает насыщенную алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода, и включает, например, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, втор-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, трет-пентильную группу и н-гексильную группу.
Алкоксигруппа, имеющая 1-6 атомов углерода, означает алкоксигруппу с линейной или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода, и включает, например, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, пентилоксигруппу и гексилоксигруппу.
Фенилалкоксигруппа из 7-12 атомов углерода означает фенилалкоксигруппу, имеющую 7-12 атомов углерода, и включает, например, бензилоксигруппу и фенетилоксигруппу.
Алкиламиногруппа, имеющая 1-6 атомов углерода, означает моно- или диалкиламиногруппу с линейной или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода, и включает, например, метиламиногруппу, этиламиногруппу и N,N-диметиламминогруппу.
Фенильная группа, конденсированная с 5-7-членным гетероароматическим или неароматическим кольцом, имеющим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, O и S, включает, например, бензотиазолильную группу, бензоксазолильную группу и бензо(1,3)диоксолильную группу.
Пиридильная группа, конденсированная с 5-7-членным гетероароматическим кольцом, имеющим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, O и S, включает, например, пиразолпиридильную группу, имидазолпиридильную группу и триазолпиридильную группу.
Алканоильная группа, имеющая 1-6 атомов углерода, означает алканоильную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода, и включает, например, формильную группу, ацетильную группу, пропионильную группу, бутирильную группу, изобутирильную группу, валерильную группу, гексаноильную группу и пивалоильную группу.
Гидроксилкильная группа, имеющая 1-5 атомов углерода, означает гидроксилкильную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющей 1-5 атомов углерода, и включает, например, гидроксиметильную группу, 1-гидроксиэтильную группу и 2-гидроксиэтильную группу.
Фенилалкильная группа из 7-12 атомов углерода означает фенилалкильную группу, имеющую 7-12 атомов углерода, и включает, например, бензильную группу и фенетильную группу.
Алкильная группа, имеющая 1-12 атомов углерода, означает насыщенную алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющей 1-12 атомов углерода, и включает, например, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, 1-этилпропильную группу, н-гексильную группу и н-додецильную группу.
Алкенильная группа, имеющая 2-12 атомов углерода, означает алкенильную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющей 2-12 атомов углерода, и включает, например, винильную группу, 1-пропенильную группу, аллильную группу, изопропенильную группу, бутенильную группу, изобутенильную группу, гексенильную группу и додеценильную группу.
Циклоалкильная группа из 3-7 атомов углерода означает циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода, и включает, например, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу и циклогексильную группу.
Алкоксифенилалкоксигруппа, имеющая 8-12 атомов углерода, означает фенилалкоксигруппу, имеющую 8-12 атомов углерода, в которой бензольное кольцо замещено алкоксигруппой, и включает, например, 4-метоксибензилоксигруппу и 4-метоксифенэтоксигруппу.
Циклоалкильная группа из 3-9 атомов углерода, замещенная оксогруппой, означает циклоалкильную группу, имеющую 3-9 атомов углерода, замещенную оксогруппой в кольце, и включает, например, 4-оксоциклогексильную группу.
Тетрагидропиранильная группа включает, например, 2-тетрагидропиранильную группу, 3-тетрагидропиранильную группу и 4-тетрагидропиранильную группу.
Алкиленовая группа, имеющая 1-12 атомов углерода, означает алкиленовую группу с линейной или разветвленной цепью, имеющей 1-12 атомов углерода, и включает, например, метиленовую группу, этиленовую группу, триметиленовую группу, тетраметиленовую группу, петаметиленовую группу, гексаметиленовую группу и додекаметиленовую группу.
Алкиленовая группа, имеющая 1-7 атомов углерода, означает алкиленовую группу с линейной или разветвленной цепью, имеющей 1-7 атомов углерода, и включает, например, метиленовую группу, этиленовую группу, триметиленовую группу, тетраметиленовую группу, петаметиленовую группу, гексаметиленовую группу и гептаметиленовую группу.
Алкенильная группа, имеющая 2-6 атомов углерода, означает алкенильную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющей 2-6 атомов углерода, и включает, например, винильную группу, 1-пропенильную группу, аллильную группу, изопропенильную группу, бутенильную группу, изобутенильную группу и гексенильную группу.
Алкинильная группа, имеющая 2-6 атомов углерода, означает алкинильную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющей 2-6 атомов углерода, и включает, например, этинильную группу, 1-пропинильную группу и 2-пропинильную группу.
Пиперидинильная группа включает, например, 2-пиперидинильную группу, 3-пиперидинильную группу и 4-пиперидинильную группу.
Пирролидинильная группа включает, например, 2-пирролидинильную группу, 3-пирролидинильную группу и 4-пирролидинильную группу.
Пиперазинильная группа включает, например, 2-пиперазинильную группу и 3-пиразинильную группу.
Тетрагидрофуранильная группа включает, например, 2-тетрагидрофуранильную группу и 3-тетрагидрофуранильную группу.
Фенильная группа, замещенная алкоксигруппой, имеющей 1-4 атома углерода, включает, например, 4-метоксифенильную группу.
Морфолиноалкильная группа, имеющая 5-10 атомов углерода, означает алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода, замещенную морфолиногруппой, и включает, например, морфолинометильную группу, 1-морфолиноэтильную группу и 2-морфолиноэтильную группу.
Алкиламиноалкильная группа, имеющая 2-14 атомов углерода, означает алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода, замещенную моно- или диалкиламиногруппой с линейной или разветвленной цепью, и включает, например, N-метиламинометильную группу, N-этиламинометильную группу, N,N-диметиламинометильную группу и N,N-диметиламиноэтильную группу.
Алкильная группа, имеющая 1-6 атомов углерода, замещенную 1-5 атомами галогена, означает насыщенную алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода, и включает, например, хлорметильную группу, трифторметильную группу и пентафторэтильную группу.
Кроме того, фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль с щелочным металлом, щелочноземельным металлом, аммонием, алкиламмонием или подобным соединением, или, альтернативно, соль с неорганической кислотой или органической кислотой. Примеры описанной выше соли включают соль натрия, соль калия, соль кальция, соль аммония, соль алюминия, соль триэтиламмония, ацетат, пропионат, бутират, формиат, трифторацетат, малеат, тартрат, цитрат, стеарат, сукцинат, этилсукцинат, лактобионат, глюконат, глюкогептонат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, бензолсульфонат, паратолуолсульфонат, лаурилсульфат, малат, аспартат, глутамат, адипат, соль с цистеином, соль с N-ацетилцистеином, гидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфат, гидроиодид, никотинат, оксалат, пикрат, тиоцианат, ундеканоат, соль с акриловым полимером и соль с карбоксивиниловым полимером.
Лучший способ осуществления изобретения
Соединение в соответствии с настоящим изобретением можно синтезировать, например, способом, описанным ниже. Таким образом, реакцию сочетания соединения, представленного формулой (а)
(где R1 имеет указанное выше значение), с соединением, представленным формулой (b)
(где Х1, Х2 и R2 имеют такие же значения, как указано выше, и X представляет атом галогена) можно провести в растворителе в присутствии катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий, и основания, синтезируя соединение по настоящему изобретению, представленное формулой (с)
(где Х1, Х2, R1 и R2 имеют такие же значения, как указано выше).
Кроме того, полученное соединение (с) можно окислить, например, способом, в котором соединение (с) подвергают контактированию с хлоридом палладия (II) в диметилсульфоксиде, или способом, в котором соединение (с) подвергают контактированию с перманганатом калия в растворе ацетона-буфера, синтезируя соединение по настоящему изобретению, представленное формулой (d)
(где Х1, Х2, R1 и R2 имеют такие же значения, как указано выше).
Кроме того, взаимодействие соединения, представленного формулой (е)
R 4 -CHO | (е) |
(где R4 имеет указанное выше значение), с ацетатом аммония можно проводить в растворителе, синтезируя соединение по настоящему изобретению, представленное формулой (f)
(где Х1, Х2, R1, R2 и R4 имеют такие же значения, как указано выше).
Альтернативно, соединение в соответствии с настоящим изобретением можно также синтезировать, например, следующим способом. То есть взаимодействие соединения, представленного формулой (g)
(где R3 имеет указанное выше значение), с соединением описанной выше формулы (d) и ацетатом аммония можно проводить в растворителе, синтезируя соединение по настоящему изобретению, представленное формулой (f)
(где Х1, Х2, R1, R2 и R4 имеют такие же значения, как указано выше).
Кроме того, соединение в соответствии с настоящим изобретением можно также синтезировать, например, следующим способом. То есть соединение, представленное формулой (с)
(где Х1, Х2, R1 и R2 имеют такие же значения, как указано выше), можно, например, гидратировать обработкой сульфатом ртути (II) и серной кислотой в растворителе, синтезируя соединение по настоящему изобретению, представленное формулой (h) или (i),
(где Х1, Х2, R1 и R2 имеют такие же значения, как указано выше), или смеси соединения описанной выше формулы (h) и описанной выше формулы (i). Далее, соединение формулы (h) или формулы (i) или смесь соединений формул (h) и (i) можно, например, обработать нитритом натрия в водном растворе хлористоводородной кислоты с получением соединения, представленного формулой (j) или формулой (k)
(где Х1, Х2, R1 и R2 имеют такие же значения, как указано выше), или смеси соединений описанных выше формул (j) и (k) и, далее, обработать соединением, представленным формулой (е)
R 4 -CHO | (е) |
(где R4 имеет указанное выше значение), и ацетатом аммония в растворителе. Затем полученную композицию восстанавливают триэтилфосфитом или подобным соединением, необязательно в растворителе, с получением соединения по настоящему изобретению, представленного формулой (f)
(где Х1, Х2, R1, R2 и R4 имеют такие же значения, как указано выше).
Соединение в соответствии с настоящим изобретением можно также синтезировать, например, следующим способом. То есть используя способ, в котором соединение, представленное формулой (l)
R 1 -CH 2 CO 2 H | (l) |
(где R1 имеет указанное выше значение), подвергают взаимодействию с N,O-диметилгидроксиламином через галогенангидрид кислоты в растворителе или конденсируют с N,O-диметилгидроксиламином в присутствии конденсирующего агента, такого как гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, получая соединение, представленное формулой (m)
(где R1 имеет указанное выше значение), и затем соединение, представленное формулой (n)
(где R2 имеет указанное выше значение, и X' представляет атом галогена или атом водорода) подвергают взаимодействию с основанием, таким как н-бутиллитий, в растворителе. Полученному аниону можно предоставить возможность взаимодействовать с соединением описанной выше формулы (m) с получением соединения по настоящему изобретению, представленного формулой (о)
(где R1 и R2 имеют такие же значения, как указано выше). Далее, соединение формулы (о) можно галогенировать бромидом меди (II) в растворителе с получением соединения по настоящему изобретению, представленного формулой (р)
(где R1 и R2 имеют такие же значения, как указано выше, и X представляет атом галогена). Затем соединению, представленному формулой (р), дают возможность взаимодействовать с соединением, представленным формулой (q)
(где R4 имеет указанное выше значение), в растворителе с получением соединения по настоящему изобретению, представленного формулой (r)
(где R1, R2 и R4 имеют такие же значения, как указано выше). В дополнение соединению, представленному формулой (r), дают возможность взаимодействовать с соединением, представленным формулой (s)
R 3 -X” | (s) |
(где R3 имеет указанное выше значение и X” представляет атом галогена), в растворителе в присутствии основания, такого как гидрид натрия, и затем можно синтезировать соединение по настоящему изобретению, представленное формулой (t) или формулой (u)
(где R1, R2, R3 и R4 имеют такие же значения, как указано выше), или смеси соединений описанных выше формул (t) и (u).
Соединение в соответствии с настоящим изобретением можно также синтезировать взаимообменом R1, R2, R3 и R4 в соединениях по настоящему изобретению, полученных описанными выше способами.
Примерами основания, используемого для описанных выше реакций, являются: соль щелочных металлов, такая как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, гидроксид натрия, димсилнатрий, гидрид натрия, амид натрия и трет-бутилкалий; амины, такие как триэтиламин, диизопропиламин, пирролидин и пиперидин; ацетат натрия и ацетат калия. В качестве реакционного растворителя можно использовать растворитель, который является инертным в ходе реакции, и он включает воду; спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт и трет-бутиловый спирт; простые эфиры, такие как диоксан и тетрагидрофуран; диметилформамид, диметилсульфоксид, пиридин, метиленхлорид, хлороформ, ацетон и уксусную кислоту.
ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение теперь будет описано более детально со ссылкой на примеры и примеры испытаний.
Пример 1
Синтез соединения 217
Триэтиламин (25 мл), тетракис(трифенилфосфин)палладий (642 мг и 5-этинилбензо(1,3)диоксол (1,79 г) добавляют к раствору 2-иод-4-метилтиазола (2,50 г) в ацетонитриле (50 мл) и затем смесь перемешивают в течение 4 ч при кипячении с обратным холодильником. После выпаривания растворителя остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя смешанный растворитель из этилацетата, хлороформа и гексана, с получением указанного в заголовке соединения (2,38 г).
1H-ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ м.д.: 2,49 (3H, д, J=0,9 Гц), 6,01 (2H, с), 6,81 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,91 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,01 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,13 (1H, дд, J=8,1, 1,6 Гц); т.пл.: 111,5-112,0°С.
Хлорид палладия (II) (139 мг) добавляют к раствору соединения 217 (1,91 г) в диметилсульфоксиде (13 мл) и затем смесь перемешивают в течение 3 ч при 125°С. Полученный раствор разбавляют этилацетатом и затем фильтруют, полученный раствор последовательно промывают водой и рассолом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя смешанный растворитель из этилацетата и гексана, с получением указанного в заголовке соединения (960 мг).
1H-ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ м.д.: 2,52 (3H, д, J=0,9 Гц), 6,09 (2H, c), 6,88 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,40 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,48-7,54 (2H, м); т.пл.: 131,5-132,5°С.
Пример 3
Синтез соединения 8
Ацетат аммония (1,50 г) добавляют к раствору соединения 203 (893 мг) и 4-цианобензальдегида (510 мг) в уксусной кислоте (40 мл) и затем смесь перемешивают в течение 4 ч при кипячении с обратным холодильником. После выпаривания растворителя раствор нейтрализуют водным аммиаком и экстрагируют дважды хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают перекристаллизацией из метанола и хлороформа с получением указанного в заголовке соединения (575 мг).
1H-ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,36 (3H, c), 6,10 (2H, c), 7,06 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,20 (1H, c), 7,55 (1H, ушир.д, J=7,6 Гц), 7,73 (1H, ушир.c), 7,97 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,26 (2H, д, J=8,3 Гц), 13,05 (1H, ушир.с).
Пример 4
Синтез соединения 9
Гидроксид калия (584 мг) добавляют к раствору соединения 8 (575 мг) в трет-бутаноле (100 мл) и затем смесь перемешивают в течение ночи при кипячении с обратным холодильником. После выпаривания растворителя раствор разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают. Полученный остаток перекристаллизовывают из метанола с получением указанного в заголовке соединения (556 мг).
1H-ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,36 (3H, c), 6,10 (2H, c), 7,05 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,18 (1H, c), 7,42 (1H, ушир.c), 7,58 (1H, ушир.д, J=8,1 Гц), 7,75 (1H, ушир.c), 7,94-8,08 (3H, м), 8,15 (2H, д, J=8,2 Гц), 12,87 (1H, ушир.с); т.пл.: 276,0-277,0°С.
Пример 5
Синтез соединения 213
(1) Тионилхлорид (39,6 г) и каплю диметилформамида добавляют к раствору бензо(1,3)диоксол-5-илуксусной кислоты (30,0 г) в толуоле (200 мл) и затем смесь перемешивают в течение 2,5 ч при 60°С, после отгонки растворителя получают неочищенный бензо(1,3)диоксол-5-илацетилхлорид. Раствор гидроксида натрия (20,0 г) в воде (150 мл) добавляют к раствору гидрохлорида N,O-диметилгидроксиламина (19,5 г) в толуоле (200 мл) при 0°С, далее добавляют неочищенный бензо(1,3)диоксол-5-илацетилхлорид и затем смесь перемешивают в течение 3 ч. Реакционную смесь экстрагируют толуолом и сушат над безводным сульфатом магния, затем выпаривают растворитель с получением неочищенного 2-бензо(1,3)диоксол-5-ил-N-метокси-N-метилацетамида (35,4 г).
1H-ЯМР (200 MГц, CDCl3) δ м.д.: 3,19 (3H, c), 3,64 (3H, c), 3,67 (2H, c), 5,82 (2H, c), 6,71-6,83 (3H, м).
(2) 2,6М раствор н-бутиллития в гексане (34 мл) по каплям добавляют в раствор 4-метилтиазола (8,0 г) в тетрагидрофуране (150 мл) при -70°С и смесь перемешивают в течение 30 мин. Затем по каплям добавляют раствор 2-бензо(1,3)диоксол-5-ил-N-метокси-N-метилацетамида (20,0 г) в тетрагидрофуране (20 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч. Полученный раствор, к которому добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, экстрагируют этилацетатом и после сушки органического слоя над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя смешанный растворитель из этилацетата и гексана, с получением 2-бензо(1,3)диоксол-5-ил-1-(4-метилтиазол-2-ил)этанона (19,3 г).
1H-ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ м.д.: 2,56 (3H, д, J=0,9 Гц), 4,34 (2H, c), 5,93 (2H, c), 6,76 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,80 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 6,86 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,25 (1H, кв, J=0,9 Гц).
(3) Бромид меди (II) (24,7 г) добавляют к перемешиваемому раствору 2-бензо(1,3)диоксол-5-ил-1-(4-метилтиазол-2-ил)этанона (19,3 г) в этилацетате (200 мл) и хлороформе (200 мл) и смесь перемешивают в течение 3 ч при кипячении с обратным холодильником. После фильтрования реакционной смеси растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя смешанный растворитель из этилацетата и хлороформа, с получением указанного в заголовке соединения (8,96 г).
1H-ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ м.д.: 2,54 (3H, д, J=0,9 Гц), 5,95-5,99 (2H, м), 6,75 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,78 (1H, c), 7,09 (1H, дд, J=7,9, 1,9 Гц), 7,21 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,32 (1H, кв, J=0,9 Гц).
Пример 6
Синтез соединения 20
1-Ацетилгуанидин (1,63 г) добавляют к раствору соединения 213 (1,83 г) в ацетонитриле (20 мл) и смесь перемешивают в течение 16 ч при кипячении с обратным холодильником. После выпаривания растворителя раствор разбавляют хлороформом и затем последовательно промывают водой и рассолом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают. Полученный остаток элюируют смешанным растворителем из хлороформа и гексана через NH-силикагель (Chromatorex, производимый Fuji Silysia Chemical LTD.) колоночной флэш-хроматографией. Остаток из элюата перекристаллизовывают из смешанного растворителя из этилацетата и гексана с получением указанного в заголовке соединения (590 мг).
1H-ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,09 (3H, c), 2,34 (3H, д, J=0,9 Гц), 6,07 (2H, c), 6,98 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,13 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,45 (1H, дд, J=8,2, 1,7 Гц), 7,78 (1H, д, J=1,7 Гц), 11,28 (1H, ушир.c), 11,76 (1H, ушир.с); т.пл.: 169,0-173,0°С.
Пример 7
Синтез соединения 19
Концентрированную серную кислоту (0,58 мл) добавляют к смешанному раствору соединения 20 (578 мг) с метанолом (10 мл) и водой (10 мл) и смесь перемешивают в течение 3 ч при кипячении с обратным холодильником. В него добавляют водный раствор гидроксида калия, чтобы сделать реакционный раствор щелочным, и затем полученный раствор экстрагируют 3 раза хлороформом. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают. Полученный остаток элюируют смешанным растворителем из метанола и хлороформа через NH-силикагель колоночной флэш-хроматографией. Остаток из элюата перекристаллизовывают из смешанного растворителя из хлороформа и гексана с получением указанного в заголовке соединения (260 мг).
1H-ЯМР(300 MГц, CDCl3) δ м.д.: 2,39 (3H, д, J=0,9 Гц), 6,00 (2H, c), 6,60 (1H, д, J=0,9 Гц), 6,84 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,15 (1H, дд, J=7,9, 1,7 Гц), 7,19 (1H, д, J=1,7 Гц); т.пл.: 205,5-208,0°С.
Пример 8
Синтез соединения 21
н-Бутилхлорид (36 мкл) добавляют к раствору соединения 19 (70 мг) в пиридине (0,7 мл) и смесь перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре. После разбавления реакционной смеси этилацетатом полученную смесь промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают через NH-силикагель колоночной флэш-хроматографией, используя в качестве растворителя хлороформ, с получением указанного в заголовке соединения (84 мг).
1H-ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,93 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,63 (2H, квт, J=7,3, 7,3 Гц), 2,28-2,41 (5H, м), 6,07 (2H, c), 6,98 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,12 (1H, c), 7,46 (1H, ушир.д, J=8,1 Гц), 7,79 (1H, ушир.c), 11,25 (1H, ушир.c), 11,78 (1H, ушир.с).
Пример 9
Синтез соединения 135
Раствор ацетата аммония (4,20 г) в метаноле (55 мл) добавляют к раствору соединения 203 (1,50 г) и 4-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)бутилальдегида (1,78 г) в тетрагидрофуране (55 мл) и смесь перемешивают в течение 2,5 ч при кипячении с обратным холодильником. После выпаривания растворителя раствор разбавляют хлороформом и затем промывают насыщенным водным раствором карбоната натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя смешанный растворитель из метанола и хлороформа, с получением указанного в заголовке соединения (970 мг).
1H-ЯМР(300 MГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,05-2,10 (2H, м), 2,32 (3H, д, J=0,8 Гц), 2,70 (2H, т, J=7,7 Гц), 3,70 (2H, т, J=6,8 Гц), 6,06 (2H, c), 6,98 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,07 (1H, д, J=1,1 Гц), 7,46 (1H, дд, J=8,2, 1,9 Гц), 7,77-7,84 (5H, м), 12,19 (1H, c).
Пример 10
Синтез соединения 29
Гидразинмоногидрат (984 мг) добавляют к раствору соединения 135 (928 мг) в этаноле (50 мл) и смесь перемешивают в течение 3 ч при кипячении с обратным холодильником. После выпаривания растворителя остаток очищают колоночной хроматографией на NH-силикагеле, используя смешанный растворитель из метанола и хлороформа, с получением указанного в заголовке соединения (458 мг).
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,90 (2H, тт, J=6,4, 6,4 Гц), 2,43 (3H, д, J=0,9 Гц), 2,84-3,01 (4H, м), 5,99 (2H, c), 6,69 (1H, д, J=0,9 Гц), 6,84 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,26 (1H, дд J=8,1, 1,7 Гц), 7,38 (1H, д, J=1,7 Гц).
Пример 11
Синтез соединения 30
Гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (54 мг) добавляют к раствору соединения 29 (80 мг), масляной кислоты (25 мг) и моногидрата 1-гидроксибензотриазола (38 мг) в диметилформамиде (0,8 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и затем последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом. После сушки органического слоя над сульфатом магния растворитель выпаривают. Полученный остаток элюируют смешанным растворителем из метанола и хлороформа колоночной хроматографией на NH-силикагеле. Остаток из элюата перекристаллизовывают из смешанного растворителя из этилацетата и гексана с получением указанного в заголовке соединения (18 мг).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,96 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,69 (2H, квт, J=7,4, 7,4 Гц), 1,80-1,94 (2H, м), 2,22 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,45 (3H, д, J=0,9 Гц), 2,79 (т, J=6,2 Гц), 3,40 (2H, тд, J=6,2, 5,9 Гц), 5,99 (2H, c), 6,03 (1H, ушир.c), 6,72 (1H, c), 6,87 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,39 (1H, ушир.д, J=8,1 Гц), 7,55 (1H, ушир.с); т.пл.: 134,0-139,0°С.
Пример 12
Синтез соединения 31
Соединение 29 (100 мг) и уксусную кислоту (51 мкл) добавляют к раствору формальдегида (72 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) и смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь, к которой добавляют триацетоксиборгидрид натрия (248 мг), перемешивают в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют дважды этилацетатом. После сушки объединенного органического слоя над сульфатом магния растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на NH-силикагеле, используя смешанный растворитель из метанола и хлороформа, с получением указанного в заголовке соединения (74 мг).
1H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,82 (2H, тт, J=7,7, 6,9 Гц), 2,15 (6H, c), 2,28 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,35 (3H, д, J=0,9 Гц), 2,66 (2H, т, J=7,7 Гц), 6,07 (2H, c), 6,99 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,09 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,46 (1H, ушир.д, J=8,1 Гц), 7,75 (1H, ушир.c), 12,33 (1H, ушир.с).
Пример 13
Синтез соединения 167
Ацетат аммония (4,20 г) добавляют к смешанному раствору соединения 203 (1,50 г) и метил-6-оксогексаноата (1,38 г) с тетрагидрофураном (20 мл) и метанолом (10 мл) и смесь перемешивают в течение 4 ч при кипячении с обратным холодильником. После выпаривания растворителя раствор разбавляют хлороформом и промывают насыщенным водным раствором карбоната натрия. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на NH-силикагеле, используя смешанный растворитель из метанола и хлороформа, с получением указанного в заголовке соединения (797 мг).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,67-1,90 (4H, м), 2,39 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,43 (3H, д, J=1,1 Гц), 2,81 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,69 (3H, c), 6,00 (2H, c), 6,69 (1H, ушир.c), 6,86 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,17-7,37 (2H, м); т.пл.: 158,0-159,0°С.
Пример 14
Синтез соединения 41
Водный раствор (10 мл) гидроксида натрия (227 мг) добавляют к раствору соединения 167 (767 мг) в метаноле (25 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч при кипячении с обратным холодильником. Полученный раствор нейтрализуют 2н. раствором хлористоводородной кислоты и затем экстрагируют дважды хлороформом. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают с получением указанного в заголовке соединения (790 мг).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,82 (2H, м), 2,05 (2H, м), 2,42 (3H, c), 2,53 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,28 (2H, т, J=7,8 Гц), 6,03 (2H, c), 6,89 (1H, д, J=0,9 Гц), 6,89 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,14 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,20 (1H, дд, J=8,1, 1,7 Гц).
Пример 15
Синтез соединения 42
Гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (69 мг) добавляют к раствору соединения 41 (120 мг), н-пропиламина (21 мг) и моногидрата 1-гидроксибензотриазола (49 мг) в N,N-диметилформамиде (1,2 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и затем последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя смешанный растворитель из этилацетата и метанола, с получением указанного в заголовке соединения (51 мг).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,91 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,51 (2H, квт, J=7,3, 7,3 Гц), 1,69-1,91 (4H, м), 2,27 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,44 (3H, д, J=0,9 Гц), 2,84 (2H, т, J=6,7 Гц), 3,21 (2H, тд, J=7,3, 6,1 Гц), 5,76 (1H, ушир.c), 6,00 (2H, c), 6,71 (1H, д, J=0,9 Гц), 6,86 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,33 (1H, ушир.д, J=8,1 Гц), 7,43 (1H, ушир.с).
Пример 16
Синтез соединения 45
Тионилхлорид (0,3 мл) добавляют к раствору соединения 41 (131 мг) в хлороформе (1 мл) и смесь перемешивают в течение 2,5 ч при кипячении с обратным холодильником. После выпаривания растворителя из реакционной смеси к ней добавляют 28% водный аммиак и полученную смесь экстрагируют дважды хлороформом. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя смешанный растворитель из метанола и хлороформа, с получением указанного в заголовке соединения (42 мг).
1H-ЯМР(300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,48-1,75 (4H, м), 2,09 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,34 (3H, д, J=1,0 Гц), 2,64 (2H, т, J=7,5 Гц), 6,07 (2H, c), 6,72 (1H, ушир.c), 6,99 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,09 (1H, д, J=1,0 Гц), 7,26 (1H, ушир.c), 7,50 (1H, дд, J=8,2, 1,7 Гц), 7,82 (1H, д, J=1,7 Гц), 12,21 (1H, ушир.с).
Пример 17
Синтез соединения 216
(1) Триметилсилилацетилен (106 мл), иодид меди (I) (0,948 г) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (1,75 г) добавляют к 6-бромбензотиазолу (53,3 г) в триэтиламине (260 мл) и смесь перемешивают в течение 2,5 ч при 80°С. После выпаривания растворителя полученный остаток загружают на короткую колонку (силакагель; гексан:этилацетат=2:1) для элюирования. Остаток из элюата перекристаллизовывают из смешанного растворителя гексан-этилацетат с последующим получением 6-триметилсиланилэтинилбензотиазола (20,0 г) в виде бесцветного порошка (т.пл.: 104,5-105,0°С). Повторно подвергая фильтрат перекристаллизации (н-гексан-этилацетат), получают вторичные кристаллы (12,1 г), третичные кристаллы (9,68 г) и четвертичные кристаллы (4,61 г) в виде бесцветного порошка.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,27 (9H, c), 7,60 (1H, дд, J=8,5, 1,6 Гц), 8,05 (1H, дд, J=8,5, 0,6 Гц), 8,09 (1H, дд, J=1,6, 0,6 Гц), 9,03 (1H, c).
(2) Карбонат калия (29,7 г) добавляют к раствору 6-триметилсиланилэтинилбензотиазола (45,1 г) в метаноле (600 мл) и смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор фильтруют и затем полученную смесь последовательно промывают метанолом и этилацетатом. Фильтрат концентрируют, к нему добавляют воду и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой, промытый рассолом, сушат над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1→1:1) с получением 6-этинилбензотиазола (30,0 г) в виде светло-желтого твердого вещества (т.пл.: 47,5-49,0°С).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 3,16 (1H, c), 7,63 (1H, дд, J=8,4, 1,6 Гц), 8,08 (1H, дд, J=8,5, 0,6 Гц), 8,11 (1H, д, J=1,4 Гц), 9,04 (1H, c)
(3) Триэтиламин (280 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (6,8 г) добавляют к раствору 6-этинилбензотиазола (29,5 г) и 2-иод-4-метилтиазола (45,9 г) в ацетонитриле (600 мл) в атмосфере азота. Полученный раствор нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 5 ч в атмосфере азота. После выпаривания растворителя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1→1:1) с получением указанного в заголовке соединения (41,2 г) в виде светло-желтого порошка (т.пл.: 116,0-117,0°С).
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,51 (3H, д, J=0,9 Гц), 6,96 (1H, д, J=0,9 Гц),7,71 (1H, дд, J=8,4, 1,8 Гц), 8,12 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,20 (1H, д, J=1,8 Гц), 9,07 (1H, c)
Пример 18
Синтез соединения 204
Перманганат калия (49,3 г) добавляют к смешанному раствору соединения 216 (40,0 г), ацетона (3,0 л)-буфера* (1,8 л) и смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционный раствор охлаждают на льду и после медленного добавления нитрита натрия (20,7 г) в него по каплям добавляют 10% серную кислоту (210 мл). После перемешивания полученного раствора в течение 30 мин при охлаждении на льду надосадочную жидкость экстрагируют хлороформом и водный слой дополнительно экстрагируют хлороформом. Объединенный органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1→1:1) с получением указанного в заголовке соединения (30,1 г) в виде светло-желтого порошка (т.пл.: 134,5-135,5˚С).
Буфер*: Гидрокарбонат натрия (6,8 г) и безводный сульфат магния (68,0 г), растворенные в воде (3,0 л).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,51 (3H, д, J=0,8 Гц), 7,45 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,16 (1H, дд, J=8,5, 1,7 Гц), 8,26 (1H, дд, J=8,5, 0,6 Гц), 8,64 (1H, дд, J=1,7, 0,6 Гц), 9,23 (1H, c).
Пример 19
Синтез соединения 16
Ацетат аммония (321 мг) добавляют к раствору соединения 204 (200 мг) и цианобензальдегида (109 мг) в уксусной кислоте (8,0 мл) и смесь перемешивают в течение 2 ч при кипячении с обратным холодильником и в течение 14 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор загружают водой и нейтрализуют 28% водным аммиаком. Полученный раствор дважды экстрагируют хлороформом и после сушки органического слоя над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают. Полученный остаток промывают хлороформом и кристаллы отфильтровывают с получением указанного в заголовке соединения (138 мг) в виде бесцветного порошка (т.пл.: 295,0-295,5°С).
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,34 (3H, c), 7,24 (1H, c), 8,00 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,10-8,37 (4H, м), 8,86 (1H, ушир.c), 9,48 (1H, c), 13,33 (1H, ушир.с).
Пример 20
Синтез соединения 50
Раствор перекиси водорода (1,56 мл) добавляют к суспензии соединения 16 (130 мг) и карбоната калия (148 мг) в диметилсульфоксиде (5,2 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч при 100°С. Полученной суспензии дают возможность охладиться до комнатной температуры, добавляют воду и затем осажденные кристаллы отфильтровывают. Кристаллы очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0→90:10) и затем перекристаллизовывают (хлороформ-метанол-н-гексан) с получением указанного в заголовке соединения (75,4 мг) в виде светло-желтого порошка (т.пл.: >300°С).
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,34 (3H, c), 7,22 (1H, c), 7,44 (1H, ушир.c), 8,00-8,20 (7H, м), 8,87 (1H, ушир.c), 9,47 (1H, c), 13,15 (1H, ушир.с).
Пример 21
Синтез соединения 71
(1) 1,02М раствор диизобутилалюминийгидрида в толуоле (27 мл) добавляют по каплям к раствору метил-трет-бутоксикарбониламиноацетата (2,00 г) в толуоле (40 мл) при -70°С и смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционный раствор, в который добавляют метанол (10 мл) при -70°С, гасят и затем оставляют при комнатной температуре. После разбавления реакционного раствора этилацетатом полученный раствор промывают 1н. водным раствором хлористоводородной кислоты. Органический слой промывают рассолом, фильтруют через целит, сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=60:40→30:70) с получением трет-бутил(2-оксоэтил)карбамата (895 мг) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,46 (9H, c), 4,05-4,11 (2H, м), 5,18 (1H, c), 9,66 (1H, c).
(2) Раствор ацетата аммония (811 мг) в метаноле (5,0 мл) добавляют к раствору соединения 204 (300 мг) и трет-бутил(2-оксоэтил)карбамата (294 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор, в который добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, нейтрализуют и затем дважды экстрагируют этилацетатом. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=40:60→20:80) с получением указанного в заголовке соединения (291 мг) в виде светло-желтого аморфного вещества.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,49 (9H, c), 2,44 (3H, д, J=0,9 Гц), 4,43 (2H, д, J=6,1 Гц), 5,29 (1H, ушир.c), 6,76 (1H, c), 7,86 (1H, дд, J=8,5, 1,8 Гц), 8,18 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,55 (1H, ушир.c), 9,04 (1H, c).
Пример 22
Синтез соединения 70
4н. Хлористый водород/диоксан (1,0 мл) добавляют к раствору соединения 71 (100 мг) в хлороформе (10 мл) и смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и затем остаток перекристаллизовывают (метанол-диэтиловый эфир) с получением указанного в заголовке соединения (80 мг) в виде светло-коричневого порошка (т.пл.: 229,0-233,0°С).
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,37 (3H, д, J=0,9 Гц), 4,16-4,25 (2H, м), 7,22 (1H, д, J=0,9 Гц), 8,08 (1H, дд, J=8,6, 1,8 Гц), 8,18 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,60 (3H, ушир.), 8,90 (1H, д, J=0,9 Гц), 9,47 (1H, c).
Пример 23
Синтез соединения 72
Раствор ацетата аммония (5,40 г) в метаноле (50 мл) добавляют к раствору соединения 204 (2,00 г) и (1,3-диоксо-1,3-дигидроиндол-2-ил)ацетальдегида (2,00 г) в тетрагидрофуране (70 мл) и смесь перемешивают в течение 3,5 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор, в который добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, нейтрализуют и затем 3 раза экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=40:60→20:80), (хлороформ:метанол=95:5) и (хлороформ:этилацетат=35:65) с получением указанного в заголовке соединения (1,9 г) в виде светло-желтого порошка (т.пл.: 250,5-255,0°С).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,44 (3H, д, J=0,8 Гц), 5,08 (2H, c), 6,74 (1H, ушир.c), 7,71-7,94 (6H, м), 8,16 (1H, д, J=8,5 Гц), 9,03 (1H, c).
Пример 24
Синтез соединения 105
(1) Гидразинмоногидрат (2,12 г) добавляют к суспензии соединения 72 (1,88 г) в этаноле (45 мл) и смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Метанол и хлороформ добавляют в реакционный раствор для полного растворения содержащегося в нем осадка. После добавления NH-силикагеля в полученный раствор растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на NH-силикагеле (хлороформ:метанол=95:5) и затем колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=90:10→хлороформ:метанол:аммиак= 100:1:1) с получением свободной формы соединения 70 (761 мг) в виде светло-желтого аморфного вещества.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,44 (3H, д, J=1,1 Гц), 4,12 (2H, c), 6,73 (1H, ушир.), 7,87 (1H, дд, J=8,5, 1,7 Гц), 8,17 (1H, дд, J=8,5, 0,5 Гц), 8,47 (1H, ушир.), 9,03 (1H, c).
(2) Бутирилхлорид (0,21 мл) по каплям добавляют в раствор свободной формы соединения 70 (600 мг) и триэтиламина (370 мг) в хлороформе (15,0 мл) при охлаждении на льду. После перемешивания в течение 30 мин при охлаждении льдом реакционный раствор загружают водой и экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают. После очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат→хлороформ:метанол=90:10) очищенное вещество перекристаллизовывают (этилацетат-гексан) с получением указанного в заголовке соединения (441 мг) в виде желтого порошка (т.пл.: 190,0-191,0°С.
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,89 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,47-1,64 (2H, м), 2,14 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,34 (3H, c), 4,36 (2H, д, J=5,6 Гц), 7,15 (1H, д, J=0,9 Гц), 8,08 (1H, c), 8,14 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,34 (1H, т, J=5,1 Гц), 8,85 (1H, c), 9,43 (1H, c), 12,72 (1H, c).
Пример 25
Синтез соединения 88
Соединение 72 (100 мг) добавляют к суспензии гидрида натрия (13 мг) в N,N-диметилформамиде (2,0 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 10 мин. Полученную суспензию, в которую добавляют метилиодид (0,14 мл) при охлаждении льдом, перемешивают в течение 1,5 ч при охлаждении льдом. Реакционный раствор, к которому добавляют рассол, экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают. После очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат) очищенное вещество перекристаллизовывают (этилацетат-гексан) с получением указанного в заголовке соединения (35 мг) в виде бесцветного порошка (т.пл.: 257,0-259,5°С).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,28 (3H, д, J=0,9 Гц), 3,65 (3H, c), 5,06 (2H, c), 6,60 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,56 (1H, дд, J=8,4, 1,7 Гц), 7,72-7,93 (4H, м), 8,11 (1H, д, J=1,6 Гц), 8,23 (1H, д, J=8,5 Гц), 9,09 (1H, c).
Фильтрат концентрируют с получением 2-(4-бензотиазол-6-ил-1-метил-5-(4-метилтиазол-2-ил)-1Н-имидазол-2-илметил)изоиндол-1,3-диона (15 мг), как представлено следующей формулой, в виде бесцветного, аморфного вещества.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,54 (3H, д, J=1,1 Гц), 3,87 (3H, c), 5,05 (2H, c), 6,95 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,52 (1H, дд, J=8,5, 1,7 Гц), 7,72-7,93 (4H, м), 7,96 (1H, дд, J=8,5, 0,6 Гц), 8,17 (1H, дд, J=1,7, 0,5 Гц), 8,93 (1H, c).
Пример 26
Синтез соединения 89
Гидразинмоногидрат (290 мг) добавляют к суспензии соединения 88 (328 мг) в метаноле (5,0 мл) и смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляют водой и дважды экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол =90:10→хлороформ:метанол:аммиак=100:10:1) с получением указанного в заголовке соединения (166 мг) в виде бесцветного порошка (т.пл.: 183,0-184,5°С).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,36 (3H, д, J=0,9 Гц), 3,52 (3H, c), 4,06 (2H, c), 6,61 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,56 (1H, дд, J=8,5, 1,6 Гц), 8,10 (1H, дд, J=1,6, 0,5 Гц), 8,26 (1H, дд, J=8,4, 0,5 Гц), 9,10 (1H, c).
Пример 27
Синтез соединения 90
Бутирилхлорид (0,06 мл) добавляют по каплям в раствор соединения 89 (159 мг) и триэтиламина (101 мг) в хлороформе (5,0 мл) при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 1 ч при охлаждении льдом реакционный раствор загружают водой и дважды экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают. После очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=9:1) и затем колоночной хроматографией на NH-силикагеле (этилацетат) очищенное вещество перекристаллизовывают (этилацетат-гексан) с получением указанного в заголовке соединения (137 мг) в виде бесцветного порошка (т.пл.: 212,5-213,5°С).
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,88 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,47-1,63 (2H, м), 2,09-2,18 (5H, м), 3,47 (3H, c), 4,46 (2H, д, J=5,8 Гц), 7,04 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,64 (1H, дд, J=8,5, 1,7 Гц), 8,17 (1H, дд, J=8,5, 0,5 Гц), 8,34 (1H, дд, J=1,7, 0,5 Гц), 8,46 (1H, ушир.т, J=5,6 Гц), 9,49 (1H, c).
Пример 28
Синтез соединения 95
(1) Бутирилхлорид (4,6 мл) добавляют по каплям в раствор 2-(метиламино)этанола (3,0 г) и триэтиламина (11,0 мл) в хлороформе (30 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают в течение 20 мин при охлаждении льдом и затем добавляют воду. Смесь экстрагируют дважды хлороформом. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=2:3→1:4 и затем (хлороформ:метанол=9:1) с получением N-(гидроксиэтил)-N-метилбутиламида (2,8 г) в виде светло-желтого масла.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,91-1,02 (3H, м), 1,58-1,77 (2H, м), 2,26-2,46 (2H, м), 2,96 и 3,07 (3H, 2c), 3,47 и 3,56 (2H, 2т, J=5,7 Гц), 3,78 (2H, т, J=5,1 Гц).
(2) Реагент Десса-Мартина (1,9 г) добавляют к раствору N-(гидроксиэтил)-N-метилбутиламида (600 мг) в дихлорметане (6,0 мл) и смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают с получением неочищенных кристаллов N-метил-N-(2-оксоэтил)бутиламида без очистки. К раствору N-метил-N-(2-оксоэтил)бутиламида и соединения 204 (301 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляют раствор ацетата аммония (820 мг) в метаноле (5,0 мл) и смесь перемешивают в течение 14 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем дважды экстрагируют этилацетатом. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на NH-силикагеле (гексан:этилацетат=35:65→хлороформ:метанол=95:5) и затем перекристаллизовывают (этилацетат-гексан) с получением указанного в заголовке соединения (233 мг) в виде светло-желтого порошка (т.пл.: 175,0-175,5°С).
1H-ЯМР(300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,87-0,98 (3H, м), 1,48-1,67 (2H, м), 2,26-2,44 (5H, м), 2,90 и 3,07 (3H, 2c), 4,63 (2H, c), 7,15 (1H, м), 8,03-8,19 (2H, м), 8,84 (1H, м), 9,44 (1H, д, J=1,2 Гц), 12,67 и 12,84 (1H, 2 ушир.).
Пример 29
Синтез соединения 96
(1) 1,02М раствор диизобутирилалюминийгидрида (16 мл) в толуоле по каплям добавляют к раствору (2-оксопирролидин-1-ил)ацетата (1,01 г) в толуоле (10 мл) при -78°С и смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционный раствор гасят метанолом при -78°С, затем разбавляют 1н. водным раствором хлористоводородной кислоты и дают нагреться до комнатной температуры при перемешивании. Реакционный раствор фильтруют через целит и затем фильтрат сушат. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=95:5→90:10 с получением 2-оксопирролидин-1-илацетальдегида (120 мг) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,04-2,20 (2H, м), 2,46 (2H, т, J=8,2 Гц), 3,47 (2H, т, J=8,2 Гц), 4,17 (2H, c), 9,61 (1H, c).
(2) Раствор ацетата аммония (640 мл) в метаноле (5,0 мл) добавляют к раствору 2-оксопирролидин-1-илацетальдегида (120 мг) и соединения 204 (230 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) и смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем дважды экстрагируют хлороформом. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на NH-силикагеле (этилацетат→хлороформ:метанол=90:10) и затем перекристаллизовывают (хлороформ-этилацетат-гексан) с получением указанного в заголовке соединения (161 мг) в виде бесцветного порошка (т.пл.: 209,5-210,5°С).
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,90-2,05 (2H, м), 2,25-2,33 (2H, м), 2,33 (3H, c), 3,43 (2H, т, J=7,2 Гц), 4,50 (2H, c), 7,15 (1H, д, J=1,1 Гц), 8,08 (1H, ушир.c), 8,13 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,81 (1H, ушир.c), 9,43 (1H, c), 12,82 (1H, ушир.).
Пример 30
Синтез соединения 197
(1) Оксазолидин-2-он (331 мг) добавляют к суспензии гидрида натрия (181 мг) в N,N-диметилформамиде (5,0 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 20 мин. К полученной суспензии по каплям добавляют раствор 2-бромэтоксиметилбензола (1,11 г) в N,N-диметилформамиде (3,0 мл) при охлаждении льдом и затем смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и дважды промывают рассолом. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=2:3) с получением 3-(2-бензилоксиэтил)оксазолидин-2-она (281 мг) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 3,46-3,52 (2H, м), 3,63-3,72 (4H, м), 4,25-4,34 (2H, м), 4,53 (2H, c), 7,27-7,40 (5H, м).
(2) 20% Гидроксид палладия (138 мг) добавляют к раствору 3-(2-бензилоксиэтил)оксазолидин-2-она (278 мг) в метаноле (10 мл) и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтруют через целит и затем растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=90:10) с получением 3-(2-гидроксиэтил)оксазолидин-2-она (144 мг) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,29 (1H, ушир.), 3,39-3,47 (2H, м), 3,64-3,77 (2H, м), 3,78-3,89 (2H, м), 4,30-4,43 (2H, м).
(3) Реагент Десса-Мартина (516 мг) добавляют к раствору 3-(2-гидроксиэтил)оксазолидин-2-она (144 мг) в дихлорметане (5,0 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают с получением неочищенных кристаллов (2-оксооксазолидин-3-ил)ацетальдегида без очистки. К суспензии (2-оксооксазолидин-3-ил)ацетальдегида и соединения 204 (286 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляют раствор ацетата аммония (771 мг) в метаноле (5,0 мл) и смесь перемешивают в течение 2 недель при комнатной температуре. Реакционный раствор нейтрализуют насыщенным водным раствора гидрокарбоната натрия и затем дважды экстрагируют этилацетатом. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на NH-силикагеле (хлороформ→хлороформ:метанол=95:5) и затем перекристаллизовывают (метанол-этилацетат-гексан) с получением указанного в заголовке соединения (149 мг) в виде бесцветного порошка (т.пл.: 232,0-233,0°С).
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,34 (3H, c), 3,60-3,68 (2H, м), 4,28-4,36 (2H, м), 4,49 (2H, c), 7,16 (1H, д, J=0,9 Гц), 8,08 (1H, ушир.), 8,14 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,83 (1H, ушир.), 9,44 (1H, c), 12,93 (1H, ушир.).
Пример 31
Синтез соединения 138
Раствор ацетата аммония (5,35 г) в метаноле (40 мл) добавляют к раствору этилглиоксилата (45% водный раствор, 2,36 г) и соединения 204 (2,0 г) в тетрагидрофуране (60 мл) и смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляют этилацетатом и затем последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=5:5→3:7→1:9) и затем колоночной хроматографией на NH-силикагеле (хлороформ:метанол=50:1), с последующей перекристаллизацией (этилацетат-гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,01 г) в виде бесцветного порошка (т.пл.: 238,5-239,0°С).
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,37 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,31 (3H, c), 4,40 (2H, кв, J=6,8 Гц), 7,24 (1H, c), 8,03 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,14 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,74 (1H, c), 9,48 (1H, c), 14,02 (1H, c).
Пример 32
Синтез соединения 82
Соединение 138 (700 мг) добавляют к суспензии литийалюминийгидрида (134 мг) в тетрагилдрофуране (30 мл) при -40°С, смесь перемешивают до тех пор, пока температура не достигнет 0°С, и дополнительно перемешивают в течение 30 мин при 0°С. Полученный раствор загружают 2н. водным раствором хлористоводородной кислоты и перемешивают в течение 5 мин. Раствор разбавляют этилацетатом и последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=20:1→10:1) и перекристаллизовывают (хлороформ-метанол-гексан) с получением указанного в заголовке соединения (309 мг) в виде светло-оранжевого порошка (т.пл.: 222,0-223,0°С).
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,34 (3H, д, J=0,8 Гц), 4,53 (2H, c), 5,50 (1H, ушир.c), 7,15 (1H, д, J=0,9 Гц), 8,05-8,18 (2H, м), 8,87 (1H, ушир.c), 9,43 (1H, c), 12,80 (1H, ушир.).
Пример 33
Синтез соединения 198
Этилизоцианат (57 мг) добавляют к суспензии соединения 82 (239 мг), хлорида меди (I) (7 мг) и пиридина (1,0 мл) в толуоле (2,0 мл) и смесь перемешивают в течение 2 ч при 50°С. В полученный раствор добавляют воду и экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=30:1) и перекристаллизовывают (этилацетат-гексан) с получением указанного в заголовке соединения (151 мг) в виде бесцветного порошка (т.пл.: 144,0-145,0°С).
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,04 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,34 (3H, c), 2,99-3,12 (2H, м), 5,04 (2H, c), 7,18 (1H, д, J=0,8 Гц), 7,34 (1H, ушир.т, J=5,7 Гц), 8,03-8,20 (2H, м), 8,90 (1H, ушир.c), 9,45 (1H, c), 13,06 (1H, ушир.с).
Пример 34
Синтез соединения 81
(1) 1,02М раствор диизобутилалюминийгидрида в толуоле (23,4 мл) добавляют по каплям к раствору 5-пропилдигидрофуран-2-она (1,50 г) в толуоле (30 мл) в течение 50 мин при -70°С в атмосфере азота и смесь перемешивают в течение 1 ч при -70°С. Реакционный раствор гасят метанолом (3,0 мл) при -70°С и затем оставляют при комнатной температуре. После добавления 10% водного раствора лимонной кислоты реакционный раствор перемешивают в течение 5 мин. Затем полученный раствор экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают рассолом. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают и затем остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=90:10→80:20) с получением 5-пропилтетрагидрофуран-2-ола (440 мг) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,9-0,98 (3H, м), 1,29-2,21 (7H, м), 2,45-2,56 (1H, м), 3,94-4,26 (1H, м), 5,41-5,60 (1H, м).
(2) Раствор ацетата аммония (1,98 г) в метаноле (18 мл) добавляют к раствору соединения 204 (741 мг) и 5-пропилтетрагидрофуран-2-ола (435 мг) в тетрагидрофуране (25 мл) и смесь перемешивают в течение 13 ч при комнатной температуре. После разбавления этилацетатом реакционный раствор последовательно промывают водой и рассолом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат→хлороформ:метанол=40:1). Очищенное вещество растворяют в метаноле, к которому добавляют 4н. раствор хлористый водород/этилацетат. После выпаривания растворителя полученное вещество перекристаллизовывают (метанол-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (165 мг) в виде бесцветного порошка.
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,82-0,96 (3H, м), 1,25-1,49 (4H, м), 1,70-2,09 (2H, м), 2,33-2,48 (3H, м), 2,90-3,29 (2H, м), 3,51 (1H, м), 7,37 (1H, c), 7,84 (1H, дд, J=8,5, 1,8 Гц), 8,29 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,61 (1H, д, J=1,7 Гц), 9,58 (1H, c).
Пример 35
Синтез соединения 201
Реагент Десса-Мартина (400 мг) добавляют к раствору свободной формы соединения 81 (342 мг) в дихлорметане (7,0 мл) и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. В реакционный раствор добавляют воду и экстрагируют хлороформом. После промывания органического слоя рассолом полученное вещество сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1→3:7→1:9) и затем перекристаллизовывают (этилацетат-гексан) с получением указанного в заголовке соединения (225 мг) в виде бесцветного порошка (т.пл.: 145,0-146,0°С).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,93 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,58-1,71 (2H, м), 2,44 (3H, д, J=0,9 Гц), 2,44-2,50 (2H, м), 2,95-3,11 (4H, м), 6,72 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,86 (1H, дд, J=8,5, 1,8 Гц), 8,16 (1H, дд, J=8,5, 0,6 Гц), 8,48 (1H, ушир.), 9,03 (1H, c).
Пример 36
Синтез соединения 73
(1) Ди-трет-бутилдикарбонат (5,87 г) добавляют по каплям к раствору 2-бутиламиноэтанола (3,00 г) в хлороформе (30 мл) и смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. Растворитель выпаривают с получением трет-бутилбутил(2-гидроксиэтил)карбамата (6,10 г) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,93 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,22-1,56 (13H, м), 3,22 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,38 (2H, т, J=5,1 Гц), 3,69-3,80 (2H, м).
(2) Реагент Десса-Мартина (2,15 г) добавляют к раствору трет-бутилбутил(2-гидроксиэтил)карбамата (1,00 г) в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. После выпаривания растворителя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=80:20→75:25) с получением трет-бутилбутил(2-гидроксиэтил)карбамата (755 мг) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,93 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,20-1,55 (13H, м), 3,19-3,36 (2H, м), 3,82 (1H, c), 3,92 (1H, c), 9,58 (1H, c).
(3) Раствор ацетата аммония (2,00 г) в метаноле (20 мл) добавляют к раствору соединения 204 (750 мг) и трет-бутилбутил(2-оксоэтил)карбамата (728 мг) в тетрагидрофуране (30 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и затем последовательно промывают водой и рассолом. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=80:20→50:50) с получением указанного в заголовке соединения (865 мг) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,88 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,20-1,59 (13H, м), 2,34 (3H, c), 3,29 (2H, ушир.c), 4,46 (2H, ушир.c), 7,14 (1H, c), 8,02-8,18 (2H, м), 8,86 (1H, ушир.c), 9,43 (1H, c), 12,73 (1H, ушир.с).
Пример 37
Синтез соединения 74
Соединение 73 (875 мг) в 10% растворе хлористого водорода в метаноле (10 мл) перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре после добавления 4н. раствора хлористого водорода в диоксане (1,0 мл). После выпаривания растворителя остаток перекристаллизовывают (метанол-диэтиловый эфир) с получением указанного в заголовке соединения (730 мг) в виде бесцветного порошка.
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,91 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,31-1,45 (2H, м), 1,62-1,75 (2H, м), 2,38 (3H, д, J=1,1 Гц), 3,00-3,15 (2H, м), 4,32-4,41 (2H, м), 7,25 (1H, д, J=0,9 Гц), 8,12 (1H, дд, J=8,7, 1,8 Гц), 8,19 (1H, дд, J=8,7, 0,6 Гц), 8,94 (1H, д, J=1,2 Гц), 9,49 (1H, c), 9,69 (2H, ушир.с).
Пример 38
Синтез соединения 78
(1) Ди-трет-бутилдикарбонат (4,17 г) добавляют к пиперидин-4-илметанолу (2,00 г) в смешанном растворителе из этилацетата (20 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) и смесь перемешивают в течение 22 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают, в остаток добавляют этилацетат и последовательно промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и рассолом. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают с получением трет-бутил-4-гидроксиметилпиперидин-1-карбоксилата (4,06 г) в виде светло-розового масла.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,02-1,82 (5H, м), 1,46 (9H, c), 2,59-2,81 (2H, м), 3,43-3,59 (2H, м), 4,02-4,23 (2H, м).
(2) Реагент Десса-Мартина (7,89 г) добавляют к раствору трет-бутил-4-гидроксиметилпиперидин-1-карбоксилата (4,00 г) в дихлорметане (40 мл) и смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. После разбавления этилацетатом реакционный раствор последовательно промывают 1% водным раствором гидроксида натрия и рассолом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1→1:1) с получением трет-бутил-4-формилпиперидин-1-карбоксилата (2,43 г) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,46 (9H, c), 1,38-1,99 (4H, м), 2,41 (1H, м), 2,83-3,03 (2H, м), 3,87-4,08 (2H, м), 9,66 (1H, c).
(3) Раствор ацетата аммония (5,35 г) в метаноле (35 мл) добавляют к раствору соединения 204 (2,00 г) и трет-бутил-4-формилпиперидин-1-карбоксилата (2,22 г) в тетрагидрофуране (70 мл) и смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре. После разбавления этилацетатом реакционный раствор последовательно промывают водой и рассолом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=50:1→20:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,27 г) в виде светло-желтого аморфного вещества.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,47 (9H, c), 1,67-2,17 (4H, м), 2,43 (3H, д, J=0,9 Гц), 2,76-3,09 (3H, м), 4,13-4,33 (2H, м), 6,68 (1H, c), 7,85 (1H, дд, J=8,6, 1,5 Гц), 8,17 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,30 (1H, c), 9,02 (1H, c).
Пример 39
Синтез соединения 77
4н. Раствор хлористого водорода в этилацетате (10,4 мл) добавляют к раствору соединения 78 (2,00 г) в метаноле (20 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, затем в течение 1,5 ч при 50°С. После разбавления реакционного раствора хлороформом органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой насыщают хлоридом натрия и затем экстрагируют хлороформом. Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на NH-силикагеле (хлороформ:метанол=50:1→20:1) и затем перекристаллизовывают из этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (793 мг) в виде бесцветного порошка (т.пл.: 199,5-200,5°С).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,76-2,17 (4H, м), 2,45 (3H, д, J=0,9 Гц), 2,72-2,85 (2H, м), 3,02 (1H, м), 3,20-3,32 (2H, м), 6,68 (1H, ушир.c), 7,85 (1H, дд, J=8,5, 1,7 Гц), 8,17 (1H, дд, J=8,5, 0,3 Гц), 8,32 (1H, ушир.), 9,03 (1H, c).
Пример 40
Синтез соединения 226
(1) После добавления по каплям трет-бутилнитрита (1,99 г) к суспензии 2-амино-5-метилтиазола (2,00 г) в ацетонитриле (20 мл) при охлаждении льдом к ней постепенно добавляют бромид меди (II) (4,30 г). Полученную суспензию перемешивают в течение 3 ч при 0°С. В реакционный раствор добавляют 1н. хлористоводородную кислоту (100 мл) и затем экстрагируют этилацетатом (200 мл). После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (нейтральная среда; гексан:этилацетат=80:20). с получением 2-бром-5-метилтиазола (1,31 г) в виде желтого масла.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,44 (3H, д, J=1,2 Гц), 7,25 (1H, д, J=1,1 Гц).
(2) 2,59М раствор н-бутиллития в гексане (2,40 мл) добавляют по каплям к раствору 2-бром-5-метилтиазола (1,00 г) в тетрагидрофуране (10 мл) при -78°С и смесь перемешивают в течение 40 мин при той же температуре. К ней добавляют по каплям раствор иода (1,55 г) в тетрагидрофуране (5 мл) при -78°С и смесь перемешивают в течение 30 мин при той же температуре. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл), чтобы погасить реакцию, и полученный раствор оставляют при комнатной температуре. В полученный раствор добавляют воду (20 мл) и дважды экстрагируют этилацетатом (100 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором тиосульфата натрия (50 мл) и затем сушат над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=85:15) с получением 2-иод-5-метилтиазола (764 мг) в виде коричневого масла.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,47 (3H, д, J=1,2 Гц), 7,26 (1H, д, J=1,2 Гц).
(3) К раствору 6-этинилбензотиазола (483 мг), синтезированного в примере 17-(2), и 2-иод-5-метилтиазола (740 мг) в ацетонитриле (10 мл), добавляют триэтиламин (15 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (179 мг) в атмосфере азота. Полученный раствор нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 6 ч в атмосфере азота. После выпаривания растворителя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=85:15→50:50) с получением указанного в заголовке соединения (601 мг) в виде желтого порошка. (т.пл.: 137,0-140,0°С).
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,53 (3H, д, J=1,1 Гц), 7,53 (1H, д, J=1,1 Гц), 7,71 (1H, дд, J=8,5, 1,6 Гц), 8,13 (1H, дд, J=8,5, 0,6 Гц), 8,20 (1H, дд, J=1,6, 0,5 Гц), 9,07 (1H, c).
Пример 41
Синтез соединения 227
Перманганат калия (733 мг) добавляют к соединению 226 (593 мг) в смешанном растворе ацетон (45,7 мл)-буфер* (25,5 мл) и смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционный раствор охлаждают на льду и после медленного добавления к нему нитрита натрия (297 мг) по каплям добавляют 10% серную кислоту (3,0 мл). После перемешивания раствора в течение 15 мин при охлаждении на льду к реакционному раствору добавляют хлороформ (100 мл) и воду (30 мл) и затем полученный раствор фильтруют через целит. Фильтрат отделяют и водный слой экстрагируют снова хлороформом (100 мл). Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают. Остаток очищают дважды колоночной хроматографией на силикагеле (нейтральная; гексан:этилацетат=65:35→45:55), (нейтральная; гексан:этилацетат=5:95) с получением указанного в заголовке соединения (429 мг) в виде желтого порошка (т.пл.: 154,0-155,0˚С).
Буфер*: Гидрокарбонат натрия (6,8 г) и безводный сульфат магния (68,0 г), растворенные в воде (3,0 л).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,65 (3H, д, J=1,1 Гц), 7,78 (1H, д, J=1,1 Гц), 8,15 (1H, дд, J=8,5, 1,7 Гц), 8,24 (1H, дд, J=8,5, 0,6 Гц), 8,63 (1H, дд, J=1,7, 0,6 Гц), 9,22 (1H, c).
Пример 42
Синтез соединения 228
Ацетальдегид (0,15 мл) и раствор ацетата аммония (900 мг) в метаноле (10 мл) добавляют к раствору соединения 227 (414 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) и смесь перемешивают в течение 13 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор, к которому добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (70 мл) для нейтрализации, дважды экстрагируют этилацетатом (150 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат→хлороформ:метанол=90:10) и затем перекристаллизовывают (н-гексан-этиилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (230 мг) в виде бесцветного порошка (т.пл.: 210,0-211,0°С).
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,37 (3H, c), 2,42 (3H, c), 7,44 (1H, ушир.c), 8,09-8,15 (2H, м), 8,78 (1H, ушир.), 9,42 (1H, c), 12,53 (1H, ушир.).
Пример 43
Синтез соединения 239
(1) Имидазол (9,63 г) и хлор-трет-бутилдиметилсилан (9,77 г) добавляют к раствору 1-(2-гидроксиэтил)-2-имидазолидинона (7,67 г) в N,N-диметилформамиде (75 мл) и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. В реакционный раствор добавляют воду, разбавляют этилацетатом и затем органический слой промывают рассолом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=35:65→0:100) с получением 1-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]имидазолидин-2-она (8,73 г) в виде бесцветного твердого вещества (т.пл.: 53,5-57,0°С).
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,06 (6H, c), 0,89 (9H, c), 3,30 (2H, т, J=5,3 Гц), 3,34-3,46 (2H, м), 3,54-3,65 (2H, м), 3,74 (2H, т, J=5,3 Гц).
(2) Гидрид натрия (393 мг) дважды промывают гексаном и затем добавляют тетрагидрофуран (10 мл). Сосуд охлаждают на ледяной бане и в него по каплям добавляют 1-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]имидазолидин-2-он (2,00 г) в тетрагидрофуране (10 мл), поддерживая температуру внутри сосуда ниже 10°С. После перемешивания полученного раствора в течение 15 мин к нему по каплям добавляют иодметан (766 мкл) при той же температуре и смесь перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре. К ней добавляют воду, чтобы погасить реакцию, и полученный раствор разбавляют этилацетатом. Полученную смесь последовательно промывают 2н. хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=35:65→0:100, хлороформ:метанол=4:1) с получением смеси маслянистых веществ (*). Все водные слои объединяют и концентрируют, полученный остаток суспендируют в смеси хлороформ-метанол и затем смесь фильтруют. После сушки полученного вещества над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают. Остаток и ранее полученную смесь масел (*) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=9:1) с получением 1-(2-гидроксиэтил)-3-метилимидазолидин-2-она (907 мг) в виде светло-желтого масла.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,80 (3H, c), 3,29-3,45 (6H, м), 3,74-3,79 (2H, м).
(3) Реагент Десса-Мартина (1,094 г) добавляют к раствору 1-(2-гидроксиэтил)-3-метилимидазолидин-2-она (372 мг) в хлороформе (10 мл) и смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор, к которому добавляют метанол (10 мл), соединение 204 (400 мг) и ацетат аммония (856 мг), перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре. После разбавления реакционного раствора хлороформом полученный раствор промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают. Остаток очищают 3 раза колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=20:1→15:1), (хлороформ:ацетон=2:1→1:1) и колоночной хроматографией на силикагеле типа NH (хлороформ) и перекристаллизовывают (этилацетат-диэтиловый эфир) с получением указанного в заголовке соединения (27 мг) в виде бесцветного порошка (т.пл.: 232,0-233,5°С).
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,45 (3H, д, J=0,9 Гц), 2,83 (3H, c), 3,30-3,54 (4H, м), 4,47 (2H, c), 6,75 (1H, c), 7,89 (1H, дд, J=8,6, 1,5 Гц), 8,12-8,21 (1H, м), 9,03 (1H, c).
Пример 44
Синтез соединения 240
(1) Гидрид натрия (393 мг) дважды промывают гексаном и затем к нему добавляют тетрагидрофуран (10 мл). Сосуд охлаждают на ледяной бане и в него по каплям добавляют раствор соединения, синтезированного в примере 43-(1) (2,00 г) в тетрагидрофуране (10 мл), поддерживая температуру внутри сосуда ниже 10°С. После перемешивания полученного раствора в течение 5 мин к нему по каплям добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (2,31 г) в тетрагидрофуране (10 мл) при той же температуре и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и затем в течение 18 ч при 50°С. К реакционной смеси последовательно добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат и после промывания органического слоя рассолом и сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1) с получением трет-бутил-3-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-2-оксоимидазолидин-1-карбоксилата (1,54 г) в виде бесцветного порошка (т.пл.: 35,5-45,5°С).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,05 (6H, c), 0,89 (9H, c), 1,53 (9H, c), 3,35 (2H, т, J=5,2 Гц), 3,48-3,55 (2H, м), 3,71-3,79 (4H, м).
(2) 1,0М раствор фторида тетра-н-бутиламмония в тетрагидрофуране (4,35 мл) добавляют к раствору трет-бутил-3-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-2-оксоимидазолидин-1-карбоксилата (1,50 г) в тетрагидрофуране (15 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляют метанол (1 мл) и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=20:1→10:1) с получением трет-бутил-3-(2-гидроксиэтил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксилата (940 мг) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,39-1,58 (9H, м), 3,27-3,86 (8H, м).
(3) Реагент Десса-Мартина (1,47 г) добавляют к раствору трет-бутил-3-(2-гидроксиэтил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксилата (800 мг) в хлороформе (8 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, фильтруют через целит и из фильтрата выпаривают растворитель. Остаток, к которому добавляют тетрагидрофуран (30 мл), метанол (15 мл), соединение 204 (1,0 г) и ацетат аммония (2,14 г), перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. После разбавления реакционного раствора хлороформом полученный раствор промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагируют хлороформом. После объединения органических слоев вместе и сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=40:1→20:1) с получением трет-бутил-3-[5-бензотиазол-6-ил-4-(4-метилтиазол-2-ил)-1Н-имидазол-2-илметил]-2-оксоимидазолидин-1-карбоксилата (983 мг) в виде светло-желтого аморфного вещества.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,49 (9H, c), 2,44 (3H, д, J=0,9 Гц), 3,50-3,58 (2H, м), 3,76-3,84 (2H, м), 4,58 (2H, c), 6,76 (1H, c), 7,88-7,96 (1H, м), 8,14 (1H, д, J=8,7 Гц), 9,03 (1H, c).
(4) 4н. раствор хлористого водорода в этилацетате (4,03 мл) добавляют к раствору трет-бутил-3-[5-бензотиазол-6-ил-4-(4-метилтиазол-2-ил)-1Н-имидазол-2-илметил]-2-оксоимидазолидин-1-карбоксилата (800 мг) в метаноле (8 мл) и смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. После разбавления реакционного раствора хлороформом полученный раствор промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагируют хлороформом. После объединения органических слоев вместе и сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=20:1→10:1) и перекристаллизовывают (хлороформ-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (393 мг) в виде бесцветного порошка (т.пл.: 236,0-237,0°С).
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,34 (3H, c), 3,23-3,32 (2H, м), 3,40-3,48 (2H, м), 4,35 (2H, c), 6,53 (1H, c), 7,16 (1H, д, J=0,9 Гц), 8,10-8,17 (2H, м), 8,86 (1H, ушир.c), 9,44 (1H, c), 12,83 (1H, ушир.с).
Пример 45
Синтез соединения 242
(1) Серную кислоту (2,86 мл) и воду (6 мл) последовательно добавляют к раствору оксида хрома (VI) в воде (3 мл) при охлаждении льдом. Полученный раствор по каплям добавляют к раствору 2-гидроксиметилоксетана (1,00 г) в ацетоне (22 мл) при охлаждении льдом при поддержании внутренней температуры ниже 20°С и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. К ней добавляют 2-пропанол, чтобы погасить реакцию, полученный раствор разбавляют этилацетатом и фильтруют через целит. Фильтрат промывают рассолом и водный слой экстрагируют этилацетатом. После объединения органических слоев вместе и сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (нейтральная; хлороформ:метанол=9:1→4:1) с получением оксетан-2-карбоновой кислоты (83 мг) в виде светло-желтого масла.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,70-2,90 (1H, м), 3,01-3,21 (1H, м), 4,68-4,87 (2H, м), 5,19 (1H, дд, J=9,2, 6,6 Гц).
(2) Гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (167 мг) добавляют к раствору соединения 70 (301 мг), оксетан-2-карбоновой кислоты (74 мг) и моногидрата 1-гидроксибензотриазола (118 мг) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) и смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. После разбавления реакционной смеси хлороформом полученную смесь промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагируют дважды хлороформом. После объединения органических слоев и сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=30:1→15:1) и перекристаллизовывают (хлороформ-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (265 мг) в виде бесцветного порошка (т.пл.: 224,5-226,5°С).
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,34 (3H, c), 2,52-2,63 (1H, м), 2,86-3,00 (1H, м), 4,38-4,67 (4H, м), 4,99 (1H, дд, J=9,0, 6,5 Гц), 7,15 (1H, д, J=0,9 Гц), 8,03-8,17 (2H, м), 8,52 (1H, т, J=5,8 Гц), 8,87 (1H, c), 9,44 (1H, c), 12,72 (1H, c).
Соединения, перечисленные в таблице 1, получают, применяя методики примеров 1-48, используя соответствующие вещества.
Пример 46
Синтез соединения 250
(1) трет-Бутилнитрит (679 мг) добавляют по каплям к раствору 2-амино-4-трифторметилтиазола (1,00 г) в ацетонитриле (10 мл) при охлаждении льдом и затем постепенно добавляют иодид меди (I) (1,25 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 0°С, затем загружают 1н. хлористоводородной кислотой (100 мл) и экстрагируют дважды этилацетатом (100 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=80:20) с получением 2-иод-4-трифторметилтиазола (747 мг) в виде коричневого твердого вещества (т.пл.: 35,5-36,0°С).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,75 (1H, кв, J=0,9 Гц).
(2) К раствору 6-этинилбензотиазола (402 мг), синтезированного в примере 17-(2), и 2-иод-4-трифторметилтиазола (708 мг) в ацетонитриле (8 мл) добавляют триэтиламин (12,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (151 мг) в атмосфере азота и затем нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч в атмосфере азота. После выпаривания растворителя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=85:15→70:30) с получением указанного в заголовке соединения (573 мг) в виде желтого порошка (т.пл.: 153,0-154,0°С).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,74 (1H, дд, J=8,5, 1,6 Гц), 7,81 (1H, кв, J=0,9 Гц), 8,16 (1H, дд, J=8,5, 0,6 Гц), 8,24 (1H, дд, J=1,7, 0,6 Гц), 9,11 (1H, c).
Пример 47
Синтез соединения 251
Перманганат калия (572 мг) добавляют к соединению 250 (562 мг) в смешанном растворе ацетон (35,9 мл)-буфер* (20,0 л) и смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждают на льду и после медленного добавления к нему нитрита натрия (234 мг) по каплям добавляют 10% серную кислоту (2,4 мл). После перемешивания полученного раствора в течение 15 мин при охлаждении на льду к реакционному раствору добавляют хлороформ (100 мл) и воду (30 мл) и затем полученный раствор фильтруют через целит. Фильтрат отделяют и водный слой снова экстрагируют хлороформом (100 мл). Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (нейтральная; гексан:этилацетат=50:50) с получением указанного в заголовке соединения (113 мг) в виде желтого порошка (т.пл.: 163,5-16,5°С).
Буфер*: Гидрокарбонат натрия (6,8 г) и безводный сульфат магния (68,0 г), растворенные в воде (3,0 л).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,14-8,32 (3H, м), 8,69 (1H, м), 9,27 (1H, c).
Пример 48
Синтез соединения 244
Ацетальдегид (0,15 мл) и раствор ацетата аммония (194 мг) в метаноле (3 мл) добавляют к раствору соединения 251 (107 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) и смесь перемешивают в течение 3,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализуют добавлением насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (50 мл) и дважды экстрагируют этилацетатом (100 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=30:70→1:99) и затем перекристаллизовывают (н-гексан-этиилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (25 мг) в виде бесцветного порошка. (т.пл.: 190,5-192,0°С).
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,40 (3H, c), 8,03 (1H, дд, J=8,6, 1,5 Гц), 8,15 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,34 (1H, c), 8,89 (1H, ушир.c), 9,45 (1H, c), 12,78 (1H, ушир.).
Таблица 1 | ||||
Соединение № | Структурная формула соединения | Солевая форма, если она применима | Т.пл (°С) | Данные 1 H-ЯМР |
Соединение 1 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 6,11 (2H, c), 7,07 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,52 (1H, ушир.д, J=7,9 Гц), 7,61-7,61 (2H, м), 7,81 (1H, д, J=3,4 Гц), 7,98 (2H, д, J=8,4 Гц), 8,27 (2H, д, 8,4 Гц), 13,10 (1H, ушир.c) | |||
Соединение 2 | 248,0-249,0 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 6,11 (2H, c), 7,06 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,43 (1H, ушир.c), 7,53 (1H, ушир.д, J=7,8 Гц), 7,60-7,70 (2H, м), 7,80 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,93-8,07 (3H, м), 8,16 (2H, д, J=8,2 Гц), 12,90 (1H, ушир.c) | ||
Соединение 3 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 7,65 (1H, м), 7,92 (1H, д, J=3,3 Гц), 8,02 (2H, д, J=8,2 Гц), 8,08 (1H, д, J=3,3 Гц), 8,24 (1H, м), 8,46 (2H, д, J=8,2 Гц), 8,75-9,00 (2H, м) | |||
Соединение 4 | 255,5-256,0 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 7 34-7,48 {2H, м), 7,77 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,88-8,10 (5H, м), 8,25-8,40 (2H, м), 8,74 (1H, д, J=4,0 Гц), 9,05 (1H, м), 13,41 (1H, ушир.c) | ||
Соединение 5 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,69 (3H, д, J=6,5 Гц), 5,19 (1H, кв, J=6,5 Гц), 6,02 (2H, c), 6,89 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,13-7,23 (2H, м), 7,34 (1H, c), 7,72 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,04 (2H, д, J=8,7 Гц), 10,64 (1H, ушир.c) | |||
Соединение 6 | 140,0-148,0 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,47 (3H, м), 4,95 (1H, м), 5,95-6,28 (3H, м), 693 (1H, м), 7,13-7,45 (3H, м), 7,68 (1H, м), 7,90-8,05 (3H, м), 8,15 (2H, д, J=8,1 Гц), 12,72 (1H, м) | ||
Соединение 7 | 153,0-159,0 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,57 (3H, c), 6,07 (2H, c), 7,02 (1H, ушир.c), 7,25-7,47 (3H, м), 7,94-8,05 (3H, м), 8,17(2H, д, J=8,5 Гц), 8,26 (1H, c), 12,85 (1H, ушир.c) | ||
Соединение 8 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,36 (3H, c), 6,10 (2H, c), 7,06 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,20 (1H, c), 7,55 (1H, ушир.д, J=7,6 Гц), 7,73 (1H, ушир.c), 7,97 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,26 (2H, д, J=8,3 Гц), 13,05 (1H, ушир.c) | |||
Соединение 9 | 276,0-277,0 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,36 (3H, c), 6,10 (2H, c), 7,05 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,18 (1H, c), 7,42 (1H, ушир.c), 7,58 (1H, ушир.д, J=8,1 Гц), 7,75 (1H, ушир.c), 7,94-8,08 (3H, м), 8,15 (2H, д, J=8,2 Гц), 12,87 (1H, ушир.c) | ||
Соединение 10 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,26 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,71 (2H, кв, J=7,6 Гц), 6,10 (2H, c), 7,05 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,21 (1H, c), 7,58 (1H, ушир.д, J=8,1 Гц), 7,80 (1H, ушир.c), 7,97 (2H, д, J=8,4 Гц), 8,26 (2H, д, J=8,4 Гц), 13,05 (1H, ушир.c) | |||
Соединение 11 | 259,5-261,5 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,26 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,71 (2H, кв, J=7,5 Гц), 6,10 (2H, c), 7,05 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,19 (1H, c), 7,42 (1H, ушир.c), 7,59 (1H, ушир.д, J=8,1 Гц), 7,82 (1H, ушир.c), 7,99 (2H, д, J=8,2 Гц), 8,04 (1H, ушир.c), 8,15 (2H, д, J=8,2 Гц), 12,87 (1H, ушир.c) | ||
Соединение 12 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 6,12 (2H, c), 7,08 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,49 (1H, ушир.д, J=8,4 Гц), 7,63 (1H, ушир.c), 7,75 (1H, c), 7,97 (2H, д, J=8,2 Гц), 8,25 (2H, д, J=8,2 Гц) | |||
Соединение 13 | 273,0-275,5 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 6,12 (2H, c), 7,08 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,38-7,53 (2H, м), 7,63 (1H, ушир.c), 7,74 (1H, c), 7,99 (2H, д, J=8,2 Гц), 8,04 (1H, ушир.c), 8,14 (2H, д, J=8,2 Гц), 13,03 (1H, ушир.c) | ||
Соединение 14 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,74 (3H, c), 6,01 (2H, c), 6,88 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,14-7,24 (3H, м), 7,70 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,05 (2H, д, J=8,7 Гц) | |||
Соединение 15 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,76 (3H, c), 6,01 (2H, c), 6,89 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,15-7,25 (3H, м), 7,89 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,04 (2H, д, J=8,7 Гц) | |||
Соединение 16 | 295,0-295,5 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,34 (3H, c), 7,24 (1H, c), 8 00 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,10-8,37 (4H, м), 8,86 (1H, ушир.с), 9,48 (1H, с), 13,33 (1H, ушир.с) | ||
Соединение 17 | 283,5-286,0 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,35 (3H, c), 7,21 (1H, c), 7,34 (2H, дд, J=8,9, 8,9 Гц), 7,98 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,08 (2H, м), 8,26 (2H, д, J=8,3 Гц), 13,20 (1H, ушир.c) | ||
Соединение 18 | 281,0-281,5 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,35 (3H, c), 7,19 (1H, c), 7,34 (2H, дд, J=8,6, 8,6 Гц), 7,43 (1H, ушир.c), 7,94-8,24 (7H, м), 13,02 (1H, ушир.c) | ||
Соединение 19 | 205,5-208,0 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,39 (3H, д, J=0,9 Гц), 6,00 (2H, c), 6,60 (1H, д, J=0,9 Гц), 6,84 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,15 (1H, дд, J=7,9, 1,7 Гц), 7,19 (1H, д, J=1,7 Гц) | ||
Соединение 20 | 169,0-173,0 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,09 (3H, c), 2,34 (3H, д, J=0,9 Гц), 6,07 (2H, c), 6,98 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,13 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,45 (1H, дд, J=8,2, 1,7 Гц), 7,78 (1H, д, J=1,7 Гц), 11,28 (1H, ушир.c), 11,76 (1H, ушир.c) | ||
Соединение 21 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,93 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,63 (2H, квт, J=7,3, 7,3 Гц), 2,28-2,41 (5H, м), 6,07 (2H, c), 6,98 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,12 (1H, с), 7,46 (1H, ушир.д, J=8,1 Гц), 7,79 (1H, ушир.c), 11,25 (1H, ушир.c), 11,78 (1H, ушир.c) | |||
Соединение 22 | 223,0-225,0 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,36 (3H, c), 6,08 (2H, c), 7,01 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,15 (1H, д, J=1,1 Гц), 7,48-7,68 (4H, м), 7,83 (1H, ушир.c), 8,09 (2H, J=8,5 Гц), 11,57 (1H, ушир.c), 12,21 (1H, ушир.c) | ||
Соединение 23 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,34 (3H, д, J=0,9 Гц), 3,71 (2H, c), 6,07 (2H, c), 7,00 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,10 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,47 (1H, дд, J=8,2, 1,7 Гц), 7,75 (1H, ушир.c) | |||
Соединение 24 | 181,0-184,0 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,88 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,54 (2H, квт, J=7,4, 7,4 Гц), 2,12 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,34 (3H, c), 4,31 (2H, д, J=5,4 Гц), 6,07 (2H, c), 7,00 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,12 (1H, д, J=0,8 Гц), 7,47 (1H, ушир.c), 7,77 (1H, ушир.c), 8,30 (1H, т, J=5,4 Гц), 12,45 (1H, ушир.c) | ||
Соединение 25 | 217,5-219,0 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,34 (3H, c), 4,55 (2H, д, J=5,4 Гц), 6,07 (2H, c), 7,00 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,11 (1H, c), 7,42-7,59 (4H, м), 7,77 (1H, ушир.c), 7,92 (2H, д, J=8,4 Гц), 8,32 (1H, т, J=5,4 Гц), 12,51 (1H, ушир.c) | ||
Соединение 26 | 165,5-169,5 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,34 (3H, c), 3,42 (2H, c), 3,72 (3H, c), 4,31 (2H, д, J=5,3 Гц), 6,07 (2H, c), 6,85 (2H, J=8,6 Гц), 7,01 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,13 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,22 (2H, J=8,6 Гц), 7,48 (1H, дд, J=8,2, 1,7 Гц), 7,78 (1H, д, J=1,7 Гц), 8,53 (1H, т, J=5,3 Гц), 12,48 (1H, ушир.c) | ||
Соединение 27 | 155,5-157,5 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,44 (3H, д, J=0,9 Гц), 2,91 (2H, т, J=5,9 Гц), 3,18 (2H, т, J=5,9 Гц), 6,00 (2H, c), 6,70 (1H, д, J=0,9 Гц), 6,86 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,24 (1H, дд J=8,1, 1,7 Гц), 7,36 (1H, д, J=1,7 Гц) | ||
Соединение 28 | 148,0-150,0 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,83 {3H, т, J=7,4 Гц), 1,50 (2H, квт, J=7,4, 7,4 Гц), 2,04 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,34 (3H, c), 2,79 (т, J=7,3 Гц), 3,42 (2H, тд, J=7,3, 5,4 Гц), 6,07 (2H, c), 7,00 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,10 (1H, c), 7,51 (1H, ушир.д, J=7,9 Гц), 7,82 (1H, ушир.c), 7,94 (1H, т, J=5,4 Гц), 12,29 (1H, ушир.c) | ||
Соединение 29 | (200 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,90 (2H, тт, J=6,4, 6,4 Гц), 2,43 (3H, д, J=0,9 Гц), 2,84-3,01 (4H, м), 5,99 (2H, c), 6,69 (1H, д, J=0,9 Гц), 6,84 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,26 (1H, дд, J=8,1, 1,7 Гц), 7,38 (1H, д, J=1,7 Гц) | |||
Соединение 30 | 134,5-138,5 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,96 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,69 (2H, квт,J=7,4, 7,4 Гц), 1,80-1,94 (2H, м), 2,22 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,45 (3H, д, J=0,9 Гц), 2,79 (т, J=6,2 Гц), 3,40 (2H, тд, J=6,2, 5,9 Гц), 5,99 (2H, c), 6,03 (1H, ушир.c), 6,72 (1H, c), 6,87(1H, д, J=8,1 Гц), 7,39 (1H, ушир.д, J=8,1 Гц), 7,55 (1H, ушир.c) | ||
Соединение 31 | (200 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,82 (2H, тт, J=7,7, 6,9 Гц), 2,15 (6H, c), 2,28 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,35 (3H, д, J=0,9 Гц), 2,66 (2H, т, J=7,7 Гц), 6,07 (2H, c), 6,99 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,09 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,46 (1H, ушир.д J=8,1 Гц), 7,75 (1H, ушир.c), 12,33 (1H, ушир.c) | |||
Соединение 32 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,57 (2H, тт, J=7,4, 7,4 Гц), 1,86 (2H, тт, J=7,4, 7,4 Гц), 2,42 (3H, д, J=0,9 Гц), 2,74-2,86 (4H, м), 6,00 (2H, c), 6,68 (1H, д, J=0,9 Гц), 6,85 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,21 (1H, дд, J=8,1, 1,7 Гц), 7,28 (1H, ушир.c) | |||
Соединение 33 | 132,0-133,0 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,83 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,38-1,58 (4H, м), 1,69 (2H, тт, J=7,4, 7,4 Гц), 2,02 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,34 (3H, c), 2,65 (т, J=7,5 Гц), 3,07 (2H, тд, J=7,5, 5,4 Гц), 6,06 (2H, c), 6,99 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,09 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,50 (1H, ушир.д, J=8,2 Гц), 7,77 (1H, т, J=5,4 Гц), 7,82 (1H, ушир.c), 12,20 (1H, ушир.c) | ||
Соединение 34 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,34 (3H, д, J=0,9 Гц), 6,08 (2H, c), 6,99 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,21 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,48 (1H, дд, J=8,2, 1,7 Гц), 7,60 (1H, д, J=1,7 Гц) | |||
Соединение 35 | 199,5-200,0 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,89 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,56 (2H, квт, J=7,3, 7,3 Гц), 2,34 (3H, c), 3,24 (2H, тд, J=7,3, 5,4 Гц), 6,07 (2H, c), 6,97 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,20 (1H, c), 7,45 (1H, ушир.д, J=8,2 Гц), 7,58 (1H, ушир.c), 8,42 (1H, т, J=5,4 Гц), 13,45 (1H, ушир.c) | ||
Соединение 36 | 222,0-222,5 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,36 (3H, c), 6,08 (2H, c), 5,99 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,12 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,24 (1H, c), 7,37 (2H, дд, J=7,5, 7,3 Гц), 7,47 (1H, ушир.д, J=7,9 Гц), 7,60 (1H, ушир.c), 7,85 (2H, J=7,5 Гц), 10,26 (1H, ушир.c), 13,68 (1H, ушир.c) | ||
Соединение 37 | (200 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,39 (3H, д, J=1,0 Гц), 2,81 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,02 (2H, т, J=7,1 Гц), 6-11 (2H, c), 7,06 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,23 (1H, д, J=1,0 Гц), 7,33 (1H, дд, J=8,1, 1,5 Гц), 7,51 (1H, ушир.c) | |||
Соединение 38 | 106,5-108,5 | (200 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,90 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,51 (2H, квт, J=7,3, 7,3 Гц), 2,43 (3H, д, J=1,1 Гц), 2,66 (2H, м), 3,10 (2H, м), 3,24 (2H, тд, J=7,3, 5,4 Гц), 5,91 (1H, ушир.c), 6,00 (2H, c), 6,71 (1H, д, J=1,1 Гц), 6,85 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,23 (1H, дд, J=8,1, 1,8 Гц), 7,39 (1H, ушир.c) | ||
Соединение 39 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,93 (2H, тт, J=7,4, 7,4 Гц), 2,26-2,41 (5H, м), 2,68 (2H, т, J=7,4 Гц), 6,06 (2H, c), 6,99 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,10 (1H, с), 7,51 (1H, ушир.д, J=8,2 Гц), 7,82 (1H, ушир.c), 12,08 (1H, ушир.c), 12,25 (1H, ушир.c) | |||
Соединение 40 | 75,0-79,0 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,84 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,40 (2H, квт, J=7,3, 7,3 Гц), 1,92 (2H, тт, J=7,6, 7,6 Гц), 2,15 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,34 (3H, c), 2,64 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,00 (2H, тд, J=7,3, 5,4 Гц), 6,07 (2H, c), 6,99 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,10 (1H, c), 7,51 (1H, ушир.д, J=8,1 Гц), 7,81 (1H, т, J=5,4 Гц), 7,83 (1H, ушир.c), 12,24 (1H, ушир.c) | ||
Соединение 41 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,82 (2H, м), 2,05 (2H, м), 2,42 (3H, c), 2,53 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,28 (2H, т, J=7,8 Гц), 6,03 (2H, c), 6,89 (1H, д, J=0,9 Гц), 6,39 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,14 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,20 (1H, дд, J=8,1, 1,7 Гц) | |||
Соединение 42 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,91 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,51 (2H, квт, J=7,3, 7,3 Гц), 1,69-1,91 (4H, м), 2,27 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,44 (3H, д, J=0,9 Гц), 2,84 (2H, т, J=6,7 Гц), 3,21 (2H, тд, J=7,3, 6,1 Гц), 5,76 (1H, ушир.c), 6,00 (2H, c), 6,71 (1H, д, J=0,9 Гц), 6,86 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,33 (1H, ушир.д, J=8,1 Гц), 7,43(1H, ушир.с) |
|||
Соединение 43 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,77-1,97 (4H, м), 2,43 (3H, д, J=1,0 Гц), 2,48 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,89 (2H, т, J=6,1 Гц), 6,00 (2H, c), 6,71 (1H, д, J=1,0 Гц), 6,85(1H, д, J=7,9 Гц), 7,10 (1H, т, J=7,5 Гц), 7,24-7,39 (3H, м), 7,51 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,67 (1H, ушир.c) | |||
Соединение 44 | 174,0-175,0 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.; 1,52-1,74 (4H, м), 2,17 (2H, т, J=6,1 Гц), 2,34 (3H, c), 2,65 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,69 (3H, c), 4,18 (2H, д, J=5,9 Гц), 6,07 (2H, c), 6,84 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,99 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,09 (1H, c), 7,15 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,51 (1H, ушир.д, J=8,1 Гц), 7,83 (1H, ушир.c), 8,25 (1H, т, J=5,9 Гц, 12,22 (1Н, ушир.с) | ||
Соединение 45 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,48-1,75 (4H, м), 2,09 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,34 (3H, д, J=1,0 Гц), 2,64 (2H, т, J=7,5 Гц), 6,07 (2H, c), 6,72 1H, ушир.c), 6,99 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,09 (1H, д, J=1,0 Гц), 7,26 (1H, ушир.c), 7,50 (1H, дд, J=8,2, 1,7 Гц), 7,82 (1H, д, J=1,7 Гц), 12,21 (1H, ушир.c) | |||
Соединение 46 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,42 (3H, д, J=1,0 Гц), 4,08 (2H, c), 6,71 (1H, д, J=1,0 Гц), 7,11 (2H, дд, J=8,8, 8,8 Гц), 7,71 (2H, м) | |||
Соединение 47 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,88 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,54 (2H, квт, J=7,4, 7,4 Гц), 2,13 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,33 (3H, c), 4,33 (2H, д, J=5,4 Гц), 7,13 (1H, c), 7,28 (2H, дд, J=8,9, 8,9 Гц), 8,04 (2H, м), 8,32 (1H, т, J=5,4 Гц), 12,58 (1H, ушир.c) | |||
Соединение 48 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,35 (3H, д, J=0,8 Гц), 6,85 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,14 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,84 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,93 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,24 (2H, д, J=8,7 Гц), 9,71 (1H, c), 12,95 (1H, c) | |||
Соединение 49 | >300 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,34 (3H, c), 6,87 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,14 (1H, c), 7,42 (1H, ушир.c), 7,85 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,99 (2H, д, J=8,4 Гц), 8,04 (1H, ушир.c), 8,14 (2H, д, J=8,4 Гц), 9,73 (1H, c), 12,82 (1H, ушир.с) | ||
Соединение 50 | >300 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,34 (3H, c), 7,22 (1H, c), 7,44 (1H, ушир.с), 8,00-8,20 (7H, м), 8,87 (1H, ушир.с), 9,47 (1H, c), 13,15 (1H, ушир.с) | ||
Соединение 51 | 210,0-211,0 | |||
Соединение 52 | 217,5-218,0 | |||
Соединение 53 | HCl | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,40 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,44 (3H, д, J=0,9 Гц), 3,04 (2H, кв, J=7,6 Гц), 7,36 (1H, д, J=1,1 Гц), 7,84 (1H, м), 8,29 (1H, м), 8,61 (1H, м), 9,58 (1H, c) | ||
Соединение 54 | 144,5-146,0 | |||
Соединение 55 | 155,0-155,5 | |||
Соединение 56 | 190,5-191,0 | |||
Соединение 57 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,96 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,39-1,51 (2H, м), 1,75-1,85 (2H, м), 2,44 (3H, д, J=1,1 Гц), 2,81 (2H, т, J=7,7 Гц), 6,69 (1H, c), 7,86 (1H, дд, J=8,5, 1,7 Гц), 8,17 (1H, дд, J=8,5, 0,5 Гц), 8,39 (1H, c), 9,03 (1H, c) | |||
Соединение 58 | HCl | 212,0-214,5 | ||
Соединение 59 | 239,5-240,5 | |||
Соединение 60 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,91 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,30-1,46 (4H, м), 1,74-1,87 (2H, м), 2,44 (3H, д, J=0,8 Гц), 2,79 (2H, т, J=7,8 Гц), 6,69 (1H, c), 7,86 (1H, дд, J=8,5, 1,7 Гц), 8,17 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,38 (1H, c), 9,03 (1H, c) | |||
Соединение 61 | HCl | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,05 (9H, c), 2,45 (3H, c), 2,91 (2H, c), 7,36 (1H, c), 7,85 (1H, м), 8,30 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,62 (1H, с), 9,59 (1H, c) | ||
Соединение 62 | HCl | 207,0-212,0 | ||
Соединение 63 | 180,5-182,0 | |||
Соединение 64 | 129,0-130,5 | |||
Соединение 65 | 195,0-196,5 | |||
Соединение 66 | HCl | (200 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,87 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,01 (2H, м), 2,44 (3H, д, J=0,9 Гц), 2,59 (2H, м), 3,05 (2H, м), 5,34-5,50 (2H, м), 7,35 {1H, д, J=0,9 Гц), 7,81 (1H, дд, J=8,6, 1,8 Гц), 8,30 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,59 (1H, д, J=1,3 Гц), 9,58 (1H, c) | ||
Соединение 67 | HCl | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,84 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,23 (18H, м), 1,82 (2H, м), 2,44 (3H, д, J=0,6 Гц), 2,98 (2H, т, J=7,6 Гц), 7,35 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,84 (1H, м), 8,29 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,61 (1H, д, J=1,4 Гц), 9,58 (1H, c) | ||
Соединение 69 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,40 (3H, д, J=0,9 Гц), 7,21 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,50 (2H, ушир.с), 7,78 (1H, м), 8,25 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,54 (1H, д, J=1,4 Гц), 9,54 (1H, c) | |||
Соединение 69 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,12 (3H, c), 2,33 (3H, c), 7,16 (1H, д, J=1,1 Гц), 8,10-8,13 (2H, м), 8,83 (1H, ушир.с), 9,43 (1H, c), 11,37 (1H, ушир.с), 12,03 (1H, ушир.с) | |||
Соединение 70 | 2HCl | 229,0-233,0 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,37 (3H, д, J=0,9 Гц), 4,16-4,25 (2H, м), 7,22 (1H, д, J=0,9 Гц), 8,08 (1H, дд, J=8,6, 1,8 Гц), 8,18 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,60 (3H, ушир.), 8,90 (1H, д, J=0,9 Гц), 9,47 (1H, c) | |
Соединение 71 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,49 (9H, c), 2,44 (3H, д, J=0,9 Гц), 4,43 (2H, д, J=6,1 Гц), 5,29 (1H, ушир.с), 6,76 (1H, c), 7,86 (1H, дд, J=8,5, 1,8 Гц), 8,18 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,55 (1H, ушир.с), 9,04 (1H, c) | |||
Соединение 72 | 250,5-255,0 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,44 (3H, д, J=0,8 Гц), 5,08 (2H, c), 6,74 (1H, ушир.с), 7,71-7,94 (6H, м), 8,16 (1H, д, J=8,5 Гц), 9,03 (1H, c) | ||
Соединение 73 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,88 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,20-1,59 (13H, м), 2,34 (3H, c), 3,29 (2H, ушир.с), 4,46 (2H, ушир.с), 7,14 (1H, c), 802-8,18 (2H, м), 8,86 (1H, ушир.с), 9,43 (1H, c), 12,73 (1H, ушир.с) | |||
Соединение 74 | 2HCl | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,91 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,31-1,45 (2H, м), 1,62-1,75 (2H, м), 2,38 (3H, д, J=1,1 Гц), 3,00-3,15 (2H, м), 4,32-4,41 (2H, м), 7,25 (1H, д, J=0,9 Гц), 8,12 (1H, дд, J=8,7, 1,8 Гц), 8,19 (1H, дд, J=8,7, 0,6 Гц), 8,94 (1H, д, J=1,2 Гц), 9,49 (1H, c), 9,69 (2H, ушир.с) | ||
Соединение 75 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,86 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,35-1,47 (2H, м), 1,77-1,87 (2H, м), 2,34 (3H, д, J=0,9 Гц), 2,44-2,71 (6H, м), 6,06 (2H, c), 6,99 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,09 (1H, д, J=1,1 Гц), 7,46 (1H, дд, J=8,2, 1,9 Гц), 7,75 (1H, д, J=1,6 Гц) | |||
Соединение 76 | 2MeSO3H | 118,5-128,5 | ||
Соединение 77 | 199,5-200,5 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,76-2,17 (4H, м), 2,45 (3H, д, J=0,9 Гц), 2,72-2,85 (2H, м), 3,02 (1H, м), 3,20-3,32 (2H, м), 6,68 (1H, ушир.с), 7,85 (1H, дд, J=8,5, 1,7 Гц), 8,17 (1H, дд, J=8,5, 0,3 Гц), 8,32 (1H, ушир.), 9,03 (1H, c) | ||
Соединение 78 | (200 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,47 (9H, c), 1,67-2,17 (4H, м), 2,43 (3H, д, J=0,9 Гц), 2,76-3,09 (3H, м), 4,13-4,33 (2H, м), 6,68 (1H, c), 7,85 (1H, дд, J=8,6, 1,5 Гц), 8,17 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,30 (1H, c), 9,02 (1H, c) | |||
Соединение 79 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,63-2,23 (8H, м), 2,43 (3H, д, J=0,9 Гц), 2,94 (1H, м), 3,96-4,00 (4H, м), 6,67 (1H, ушир.с), 7,86 (1H, дд, J=8,4, 1,7 Гц), 8,17 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,31 (1H, ушир.с), 9,03 (1H, c), 10,01 (1H, ушир.с) | |||
Соединение 80 | 207,5-208,5 | |||
Соединение 81 | HCl | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,82-0,96 (3H, м), 1,25-1,49 (4H, м), 1,70-2,09 (2H, м), 2,33-2,48 (3H, м), 2,90-3,29 (2H, м), 3,51 (1H, м), 7,37 (1H, c), 7,84 (1H, дд, J=8,5, 1,8 Гц), 8,29 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,61 (1H, д, J=1,7 Гц), 9,58 (1H, c) | ||
Соединение 82 | 222,0-223,0 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,34 (3H, д, J=0,8 Гц), 4,53 (2H, c), 5,50 (1H, ушир.с), 7,15 (1H, д, J=0,9 Гц), 8,05-8,18 (2H, м), 8,87 (1H, ушир.с), 9,43 (1H, c), 12,80 (1H, ушир.) | ||
Соединение 83 | 204,5-205,0 | |||
Соединение 84 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,95-2,05 (2H, м), 2,34 (3H, д, J=0,6 Гц), 2,74-2,81 (2H, м), 3,50 (2H, т, J=6,3 Гц), 3,72 (3H, c), 4,41 (2H, c), 6,85-6,91 (2H, м), 7,13 (1H, д, J=1,1 Гц), 7,23-7,29 (2H, м), 8,10-8,15 (2H, м), 8,90 (1H, c), 9,42 (1H, c), 12,51 (1H, c) | |||
Соединение 85 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,1 (2H, т, J=6,0 Гц), 2,38 (3H, c), 2,43 (3H, д, J=0,9 Гц), 2,95 (2H, т, J=7,1 Гц), 4,12-4,17 (2H, м), 6,75 (1H, д, J=1,1 Гц), 7,27-7,31 (2H, м), 7,74-7,79 (2H, м), 7,84 (1H, дд, J=85, 1,7 Гц), 8,13 (1H, дд, J=8,5, 0,6 Гц), 8,43 (1H, д, J=1,4 Гц), 9,03 (1H, c) | |||
Соединение 86 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,86-1,97 (2H, м), 2,37 (3H, д, J=0,9 Гц), 2,84 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,51 (2H, т, J=6,2 Гц), 7,20 (1H, д, J=0,9 Гц), 8,00 (1H, м), 8,18 (1H, дд, J=8,5, 0,3 Гц), 8,77 (1H, с), 9,47 (1H, c) | |||
Соединение 87 | HCl | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,58 (2H, м), 1,88 (2H, м), 2,44 (3H, д, J=0,9 Гц), 3,03 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,24 (3H, c), 3,37 (2H, т, J=6,2 Гц), 7,36 (1H, д, J=1,1 Гц), 7,84 (1H, дд, J=8,5, 1,7 Гц), 8,29 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,61 (1H, д, J=1,2 Гц), 9,58 (1H, c) | ||
Соединение 88 | 257,0-259,5 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,28 (3H, д, J=0,9 Гц), 3,65 (3H, c), 5,06 (2H, c), 6,60 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,56 (1H, дд, J=8,4, 1,7 Гц), 7,72-7,93 (4H, м), 8,11 (1H, д, J=1,6 Гц), 8,23 (1H, д, J=8,5 Гц), 9,09 (1H, c) | ||
Соединение 89 | 183,0-184,5 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,36 (3H, д, J=0,9 Гц), 3,52 (3H, c), 4,06 (2H, c), 6,61 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,56 (1H, дд, J=8,5, 1,6 Гц), 8,10 (1H, дд, J=1,6, 0,5 Гц), 8,26 (1H, дд, J=8,4, 0,5 Гц), 9,10 (1H, c) | ||
Соединение 90 | 212,5-213,5 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,88 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,47-1,63 (2H, м), 2,09-2,18 (5H, м), 3,47 (3H, c), 4,46 (2H, д, J=5,8 Гц), 7,04 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,64 (1H, дд, J=8,5, 1,7 Гц), 8,17 (1H, дд, J=8,5, 0,5 Гц), 8,34 (1H, дд, J=1,7, 0,5 Гц), 8,46 (1H, ушир.т, J=5,6 Гц), 9,49 (1H, c) | ||
Соединение 91 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,31 и 2,46 (3H, 2д, J=0,9 Гц), 4,96, 4,97, 5,27 и 5,61 (4H, 4c), 6,61-8,29 (13H, м), 8,94 и 9,04 (1H, 2c) | |||
Соединение 92 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,37 и 2,50 (3H, 2д, J=0,9 Гц), 3,90 и 3,93 (2H, 2c), 5,12 и 5,50 (2H, 2c), 6,60-8,27 (9H, м), 8,97 и 9,07 (1H, 2c) | |||
Соединение 93 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,88-0,98 (3H, м), 1,54-1,73 (2H, м), 2,08-2,20 (2H, м), 2,39 и 2,50 (3H, 2д, J=0,9 Гц), 4,49-4,57 (2H, м), 5,15 и 5,51 (2H, 2c), 6,29-8,26 (10H, м), 8,98 и 9,07 (1H, 2c) | |||
Соединение 94 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,71-0,94 (3H, м), 1,34-1,98 (4H, м), 2,38 и 2,46 (3H, 2д, J=1,1 Гц), 2,90-2,98 (3H, м), 4,83 (2H, c), 5,22 и 5,55 (2H, 2c), 6,60-8,29 (9H, м), 8,97 и 9,05 (1H, 2c) | |||
Соединение 95 | 175,0-175,5 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,87-0,98 (3H, м), 1,48-1,67 (2H, м), 2,26-2,44 (5H, м), 2,90 и 3,07 (3H, 2c), 4,63 (2H, c), 7,15 (1H, м), 8,03-8,19 (2H, м), 8,84 (1H, м), 9,44 (1H, д, J=1,2 Гц), 12,67 и 12,84 (1H, 2 ушир.) | ||
Соединение 96 | 209,5-210,5 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,90-2,05 (2H, м), 2,25-2,33 (2H, м), 2,33 (3H, c), 3,43 (2H, т, J=7,2 Гц), 4,50 (2H, c), 7,15 (1H, д, J=1,1 Гц), 8,08 (1H, ушир.с), 8,13 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,81 (1H, ушир.с), 9,43 (1H, c), 12,82 (1H, ушир.) | ||
Соединение 97 | (200 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,43 (3H, д, J=0,9 Гц), 5,03 (2H, c), 6,00 (2H, c), 6,71 (1H, ушир.с), 6,85 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,16-7,40 (2H, м), 7,72-7,91 (4H, м) | |||
Соединение 98 | (200 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,32 (3H, c), 4,88 (2H, c), 7,11 (1H, c), 7,25 (2H, т, J=8,9 Гц), 7,83-7,97 (6H, м) | |||
Соединение 99 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,30 (3H, д, J=0,8 Гц), 4,86 (2H, c), 6,79 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,05 (1H, д, J=0,8 Гц), 7,71 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,83-7,97 (4H, м), 9,64 (1H, c), 12,43 (1H, с) | |||
Соединение 100 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,33 (3H, д, J=0,8 Гц), 3,84 (2H, c), 6,82 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,08 (1H, д, J=1,1 Гц), 7,75-7,91 (2H, м) | |||
Соединение 101 | 135,5-136,5 | |||
Соединение 102 | (200 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,38 (3H, c), 3,91 (3H, c), 5,03 (2H, c), 5,19 (2H, c), 6,71 (1H, ушир.), 6,91 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,15-7,50 (7H, м), 7,68-7,80 (2H, м), 7,81-7,93 (2H, м) | |||
Соединение 103 | (200 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,42 (3H, д, J=0,9 Гц), 3,90 (3H, c), 4,03 (2H, c), 5,18 (2H, c), 6,69 (1H, д, J=0,9 Гц), 6,91 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,15-7,48 (6H, м), 7,71 (1H, c) | |||
Соединение 104 | 176,0-177,0 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,93 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,66 (2H, квт, J=7,5 Гц), 2,21 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,43 (3H, д, J=1,1 Гц), 3,91 (3H, c), 4,47 (2H, д, J=5,9 Гц), 5,19 (2H, c), 6,67 (1H, т, J=6,1 Гц), 6,73 (1H, д, J=1,1 Гц), 6,92 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,13-7,48 (6H, м), 7,85 (1H, c) | ||
Соединение 105 | 190,0-191,0 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,89 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,47-1,64 (2H, м), 2,14 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,34 (3H, c), 4,36 (2H, д, J=5,6 Гц), 7,15 (1H, д, J=0,9 Гц), 8,08 (1H, c), 8,14 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,34 (1H, т, J=5,1 Гц), 8,85 (1H, c), 9,43 (1H, c), 12,72 (1H, c) | ||
Соединение 106 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,79 (2H, м), 1,01 (2H, м), 1,44 (1H, м), 2,43 (3H, д, J=0,8 Гц), 4,55 (2H, д, J=5,9 Гц), 6,75 (1H, д, J=0,8 Гц), 6,99 (1H, м), 7,84 (1H, дд, J=8,5, 1,7 Гц), 8,15 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,49 (1H, ушир.с), 9,03 (1H, c) | |||
Соединение 107 | 160,0-160,5 | |||
Соединение 108 | 199,0-200,0 | |||
Соединение 109 | 229,0-229,5 | |||
Соединение 110 | 172,5-173,5 | |||
Соединение 111 | 212,5-213,5 | |||
Соединение 112 | 156,5-161,0 | |||
Соединение 113 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,21-1,90 (10H, м), 2,17 (1H, м), 2,44 (3H, д, J=0,9 Гц), 4,53 (2H, д, J=5,9 Гц), 6,54 (1H, т, J=5,6 Гц), 6,76 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,86 (1H, дд, J=8,5, 1,7 Гц), 8,16 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,52 (1H, ушир.с), 9,03 (1H, с) | |||
Соединение 114 | 211,5-212,5 | |||
Соединение 115 | 150,0-150,5 | |||
Соединение 116 | 200,5-205,5 | |||
Соединение 117 | 204,0-205,5 | |||
Соединение 118 | 200,5-203,5 | |||
Соединение 119 | (200 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (9H, c), 2,43 (3H, д, J=0,9 Гц), 2,88 (3H, c), 3,90 (2H, c), 4,60 (2H, д, J=6,2 Гц), 6,75 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,10 (1H, т, J=5,7 Гц), 7,87 (1H, дд, J=8,6, 1,5 Гц), 8,14 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,51 (1H, c), 9,02 (1H, c) | |||
Соединение 120 | 214,5-215,0 | |||
Соединение 121 | (200 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,36 (9H, c), 2,42 (3H, д, J=0,9 Гц), 3,85 (2H, д, J=5,7 Гц), 4,59 (2H, д, J=5,7 Гц), 5,55 (1H, c), 6,74 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,57 (1H, c), 7,81 (1H, дд, J=8,4, 1,8 Гц), 8,12 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,41 (1H, д, J=1,3 Гц), 9,02 (1H, c) | |||
Соединение 122 | 215,0-218,5 | |||
Соединение 123 | 134,0-135,5 | |||
Соединение 124 | 223,5-224,0 | |||
Соединение 125 | 186,5-190,0 | |||
Соединение 126 | 193,0-194,0 | |||
Соединение 127 | 154,5-155,5 | |||
Соединение 128 | 174,0-175,0 | |||
Соединение 129 | 197,0-197,5 | |||
Соединение 130 | 185,0-185,5 | |||
Соединение 131 | 185,0-185,5 | |||
Соединение 132 | (200 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,42 (3H, д, J=0,7 Гц), 3,22 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,15 (2H, т, J=6,8 Гц), 6,00 (2H, c), 6,69 (1H, c), 6,85 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,19-7,25 (2H, м), 7,69-7,87 (4H, м) | |||
Соединение 133 | (200 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,16 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,26 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,45 (3H, д, J=0,9 Гц), 3,03-3,14 (2H, м), 3,73-3,85 (2H, м), 6,34 (1H, ушир.), 6,75 (1H, д, J=1,3 Гц), 7,94 (1H, дд, J=8,4, 1,8 Гц), 8,18 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,60 (1H, ушир.), 9,03 (1H, c) | |||
Соединение 134 | (200 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,80-2,01 (2H, м), 2,10 (3H, c), 2,46 (3H, д, J=1,3 Гц), 2,80-2,93 (2H, м), 3,35-3,51 (2H, м), 5,96 (1H, ушир.с), 6,76 (1H, c), 8,02 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,17 (1H, д, J=8,8 Гц), 9,01 (1H, c) | |||
Соединение 135 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,05-2,10 (2H, м), 2,32 (3H, д, J=0,8 Гц), 2,70 (2H, т, J=7,7 Гц), 3,70 (2H, т, J=6,8 Гц), 6,06 (2H, c), 6,98 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,07 (1H, д, J=1,1 Гц), 7,46 (1H, дд, J=8,2, 1,9 Гц), 7,77-7,84 (5H, м), 12,19 (1H, c) | |||
Соединение 136 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,81-1,83 (4H, м), 2,43 (3H, д, J=0,9 Гц), 2,87 (2H, м), 3,78 (2H, т, J=6,8 Гц), 6,01 (2H, c), 6,69 (1H, c), 6,87 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,21-7,24 (2H, м), 7,69-7,86 (4H, м) | |||
Соединение 137 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,35 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,34 (3H, c), 4,37 (2H, кв, J=7,1 Гц), 6,09 (2H, c), 7,00 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,22 (1H, c), 7,47 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,58 (1H, м), 13,73 (1H, ушир.с) | |||
Соединение 138 | 238,5-239,0 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,37 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,31 (3H, c), 4,40 (2H, кв, J=6,8 Гц), 7,24 (1H, c), 8,03 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,14 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,74 (1H, c), 9,48 (1H, c), 14,02 (1H, c) | ||
Соединение 139 | (200 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,32 (3H, c), 7,13 (1H, д, J=0,9 Гц), 8,00-8,18 (2H, м), 8,82 (1H, д, J=1,3 Гц), 9,40 (1H, c) | |||
Соединение 140 | 209,5-212,5 | |||
Соединение 141 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,43 (3H, д, J=0,9 Гц), 2,79-2,86 (2H, м), 3,05-3,11 (2H, м), 3,74 (3H, c), 6,00 (2H, c), 6,70 (1H, ушир.с), 6,86 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,17-7,40 (2H, м) | |||
Соединение 142 | 168,5-170,5 | |||
Соединение 143 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,38 (3H, c), 2,83 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,04 (2H, т, J=7,3 Гц), 7,22 (1H, c), 7,97 (1H, м), 8,21 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,75 (1H, c), 9,49 (1H, c) | |||
Соединение 144 | 208,0-209,0 | |||
Соединение 145 | 217,5-218,0 | |||
Соединение 146 | 196,5-197,0 | |||
Соединение 147 | 201,5-202,0 | |||
Соединение 148 | 179,0-180,0 | |||
Соединение 149 | 163,5-164,0 | |||
Соединение 150 | 78,5-82,5 | |||
Соединение 151 | 114,0-119,0 | |||
Соединение 152 | 171,0-173,0 | |||
Соединение 153 | 188,0-189,0 | |||
Соединение 154 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,32-2,08 (6H, м), 2,14 (3H, c), 2,34 (3H, c), 2,69-2,99 (8H, м), 3,66 (1H, м), 4,25 (1H, м), 7,13 (1H, c), 8,06-8,17 (2H, м), 8,91 (1H, с), 9,43 (1H, c), 12,51 (1H, c) | |||
Соединение 155 | 201,0-201,5 | |||
Соединение 156 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,23 и 2,25 (6H, 2c), 2,44 (5H, м), 2,80 и 2,86 (2H, м), 3,00 и 3,03 (3H, 2c), 3,18 (2H, м), 3,39 и 3,55 (2H, м), 6,70 (1H, м), 7,90 (1H, м), 8,15 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,33 и 8,75 (1H, м), 9,01 (1H, c), 10,95 (1H, м) | |||
Соединение 157 | 164,5-166,0 | |||
Соединение 158 | 169,5-172,0 | |||
Соединение 159 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,34 (9H, м), 2,59 (2H, м), 2,93 (2H, м), 3,19 (2H, м), 353 (4H, м), 7,14 (1H, д, J=1,1 Гц), 7,89 (1H, м), 8,13 (2H, м), 8,92 (1H, ушир.с), 9,43 (1H, c), 12,54 (1H, c) | |||
Соединение 160 | (200 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,44 (3H, c), 2,84 (2H, c), 3,01 и 3,07 (3H, 2c), 3,17 (2H, м), 3,30 и 3,32 (3H, 2c), 3,50-3,65 (4H, м), 6,74 (1H, c), 7,90 (1H, м), 8,14 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,61 (1H, ушир.с), 9,01 (1H, c) | |||
Соединение 161 | 216,5-218,0 | |||
Соединение 162 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,34 (3H, c), 2,83 (2H, м), 2,95 (2H, м), 3,46-3,58 (8H, м), 7,13 (1H, д, J=0,9 Гц), 8,10 (1H, м), 8,12 (1H, м), 8,88 (1H, ушир.с), 9,43 (1H, с), 12,55 (1H, c) | |||
Соединение 163 | 199,0-199,5 | |||
Соединение 164 | 144,5-145,0 | |||
Соединение 165 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,09-2,14 (2H, м), 2,43 (3H, д, J=0,9 Гц), 2,43-2,49 (2H, м), 2,84 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,09 (3H, c), 6,01 (2H, c), 6,69 (1H, c), 6,87 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,19 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,26 (1H, м) | |||
Соединение 166 | HCl | (200 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,99-2,18 (2H, м), 2,31 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,43 (3H, д, J=0,9 Гц), 2,77-2,97 (5H, м), 6,22 (1H, м), 6,74 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,9) (1H, дд, J=8,8, 1,8 Гц), 8,13 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,56 (1H, ушир.с), 9,01 (1H, c) | ||
Соединение 167 | 158,0-159,0 | |||
Соединение 168 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,70-1,91 (4H, м), 2,40 (2H, м), 2,43 (3H, д, J=0,9 Гц), 2,84 (2H, т, J=7,1 Гц), 6,72 (1H, ушир.с), 7,90 (1H, м), 8,16 (1H, д, J=8,5 Гц), 9,02 (1H, c) | |||
Соединение 169 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,52-1,65 (2H, м), 1,76-1,89 (2H, м), 2,30 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,43 (3H, д, J=0,9 Гц), 2,95 (2H, т, J=7,1 Гц), 7,31 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,88 (1H, дд, J=8,6, 1,5 Гц), 8,27 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,33 (1H, c), 8,65 (1H, c), 9,56 (1H, c) | |||
Соединение 170 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,52-1,79 (4H, м), 2,11 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,34 (3H, д, J=0,9 Гц), 2,69 (2H, т, J=7,5 Гц), 6,72 (1H, ушир.с), 7,13 (1H, д, J=1,1 Гц), 7,27 (1H, ушир.с), 8,12 (2H, ушир.с), 8,90 (1H, ушир.с), 9,42 (1H, c), 12,51 (1H, ушир.с) | |||
Соединение 171 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,82 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,39 (2H, м), 1,55-1,73 (4H, м), 2,12 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,33 (3H, c), 2,69 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,99 (2H, м), 7,13 (1H, c), 7,77 (1H, ушир.т, J=5,6 Гц), 8,13 (2H, м), 8,90 (1H, ушир.с), 9,43 (1H, c), 12,49 (1H, ушир.с) | |||
Соединение 172 | HCl | 105,0-117,5 | ||
Соединение 173 | 140,0-140,5 | |||
Соединение 174 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,35 (3H, д, J=0,9 Гц), 4,30 (2H, д, J=5,6 Гц), 5,69 (2H, c), 6,47 (1H, т, J=5,4 Гц), 7,16 (1H, д, J=1,1 Гц), 8,05 (1H, м), 8,15 (1H, м), 8,82 (1H, c), 9,44 (1H, c) | |||
Соединение 175 | 189,0-191,0 | |||
Соединение 176 | (200 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,43 (3H, д, J=0,9 Гц), 2,94 (6H, c), 4,51 (2H, д, J=5,9 Гц), 5,39 (1H, м), 6,75 (1H, д, J=1,1 Гц), 7,88 (1H, дд, J=8,6, 1,8 Гц), 8,15 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,54 (1H, д, J=1,5 Гц), 9,02 (1H, c) | |||
Соединение 177 | 179,5-182,0 | |||
Соединение 178 | 178,5-180,0 | |||
Соединение 179 | 190,5-191,5 | |||
Соединение 180 | (330 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,31 (9H, c), 2,41 (3H, д, J=0,8 Гц), 4,43 (2H, ушир.с), 4,93 (1H, ушир.с), 6,01 (1H, м), 6,74 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,80 (1H, дд, J=8,5, 1,9 Гц), 8,11 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,46 (1H, д, J=1,5 Гц), 9,02 (1H, c) | |||
Соединение 181 | 222,5-223,0 | |||
Соединение 182 | 199,0-201,0 | |||
Соединение 183 | 185,5-188,0 | |||
Соединение 184 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,05-1,84 (10H, м), 2,39 (3H, д, J=0,8 Гц), 3,47 (1H, м), 4,60 (2H, ушир.с), 5,39 (1H, м), 6,75 (1H, д, J=0,9 Гц), 6,84 (1H, м), 7,77 (1H, м), 8,13 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,37 (1H, д, J=1,7 Гц), 9,05 (1H, c) | |||
Соединение 185 | 205,5-206,0 | |||
Соединение 186 | 207,0-209,0 | |||
Соединение 187 | 183,0-184,0 | |||
Соединение 188 | 202,0-204,0 (разл.) |
|||
Соединение 189 | 200,5-201,0 | |||
Соединение 190 | 180,0-181,0 | |||
Соединение 191 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,44 (3H, д, J=0,9 Гц), 2,50 (1H, т, J=2,5 Гц), 4,50 (2H, д, J=6,1 Гц), 4,74 (2H, д, J=2,5 Гц), 5,79 (1H, т, J=6,1 Гц), 6,75 (1H, c), 7,85 (1H, дд, J=8,5, 1,7 Гц), 8,16 (1H, д, J=8,5 Гц), 9,04 (1H, c) |
Соединение 192 | HCl | 174,0-175,0 | ||
Соединение 193 | 161,0-162,0 | |||
Соединение 194 | 142,5-144,0 | |||
Соединение 195 | 177,5-178,5 | |||
Соединение 196 | 170,5-171,5 | |||
Соединение 197 | 232,0-233,0 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,34 (3H, c), 3,60-3,68 (2H, м), 4,28-4,36 (2H, м), 4,49 (2H, с), 7,16 (1H, д, J=0,9 Гц), 8,08 (1H, ушир.), 8,14 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,83 (1H, ушир.), 9,44 (1H, c), 12,93 (1H, ушир.) | ||
Соединение 198 | 144,0-145,0 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,04 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,34 (3H, c), 2,99-3,12 (2H, м), 5,04 (2H, c), 7,18 (1H, д, J=0,8 Гц), 7,34 (1H, ушир.т, J=5,7 Гц), 8,03-8,20 (2H, м), 8,90 (1H, ушир.с), 9,45 (1H, c), 13,06 (1H, ушир.с) | ||
Соединение 199 | 181,5-182,0 | |||
Соединение 200 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,07 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,89 (2H, м), 2,44 (3H, д, J=0,9 Гц), 3,08 (2H, м), 4,44 (2H, д, J=6,2 Гц), 5,47 (1H, м), 6,76 (1H, c), 7,83 (1H, м), 8,16 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,45 (1H, ушир.с), 9,04 (1H, c) | |||
Соединение 201 | 145,0-146,0 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,93 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,58-1,71 (2H, м), 2,44 (3H, д, J=0,9 Гц), 2,44-2,50 (2H, м), 2,95-3,11 (4H, м), 6,72 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,86 (1H, дд, J=8,5, 1,8 Гц), 8,16 (1H, дд, J=8,5, 0,6 Гц), 8,48 (1H, ушир.), 9,03 (1H, c) | ||
Соединение 202 | 248,0-251,0 (разл.) | |||
Соединение 203 | 131,5-132,5 | |||
Соединение 204 | 134,5-135,5 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,51 (3H, д, J=0,8 Гц), 7,45 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,16 (1H, дд, J=8,5, 1,7 Гц), 8,26 (1H, дд, J=8,5, 0,6 Гц), 8,64 (1H, дд, J=1,7, 0,6 Гц), 9,23 (1H, c) | ||
Соединение 205 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,53 (3H, д, J=0,8 Гц), 6,77-6,84 (2H, м), 7,43 (1H, д, J=0,8 Гц), 7,80-7,87 (2H, м) | |||
Соединение 206 | 75,0-77,0 | |||
Соединение 207 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 6,09 (2H, c), 6,89 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,51 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,51 (1H, дд, J=8,5, 1,7 Гц), 7,83 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,11 (1H, д, J=3,0 Гц) | |||
Соединение 208 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 6,11 (2H, c), 6,90 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,47-7,54 (2H, м), 7,72 (1H, c) | |||
Соединение 209 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,28 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,87 (2H, квд, J=7,6, 0,8 Гц), 6,09 (2H, c), 6,88 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,41 (1H, т, J=0,8 Гц), 7,49-7,53 (2H, м) | |||
Соединение 210 | (200 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,76 (3H, c), 6,08 (2H, c), 6,88 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,50-7,57 (2H, м), 8,23 (1H, c) | |||
Соединение 211 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,69 (3H, c), 6,11 {2H, c), 6,90 (1H, дд, J=8,1, 0,5 Гц), 7,50-7,58 (2H, м), 8,65 (1H, c) | |||
Соединение 212 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,65 (3H, д, J=6,5 Гц), 2,71 (1H, д, J=4,8 Гц), 5,19 (1H, м), 6,09 (2H, c), 6,88 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,50 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,54 (1H, дд, J=8,2, 1,7 Гц), 8,33 (1H, c) | |||
Соединение 213 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д. 2,54 (3H, д, J=0,9 Гц), 5,95-5,99 (2H, м), 6,75 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,78 (1H, c), 7,09 (1H, дд, J=7,9, 1,9 Гц), 7,21 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,32 (1H, д, J=0,9 Гц) | |||
Соединение 214 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,54 (3H, д, J=0,9 Гц), 3,80 (3H, c), 6,82 (1H, c), 6,88 (2H, дд, J=8,9, 2,2 Гц), 7,30 (1H, д, J=0,9 Гц), 7 59 (2H, дд, J=8,7, 2,2 Гц) | |||
Соединение 215 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,55 (3H, д, J=0,9 Гц), 6,99 (1H, c), 7,34 (1H, кв, J=0,8 Гц), 7,81 (1H, дд, J=8,7, 2,0 Гц), 8,12 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,30 (1H, д, J=1,7 Гц), 9,04 (1H, c) | |||
Соединение 216 | 116,0-117,0 | (200 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,51 (3H, д, J=0,9 Гц), 6,96 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,71 (1H, дд, J=8,4, 1,8 Гц), 8,12 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,20 (1H, д, J=1,8 Гц), 9,07 (1H, c) | ||
Соединение 217 | 111,5-112,0 | |||
Соединение 218 | 200 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,49 (3H, д, J=0,9 Гц), 5,72 (1H, ушир.), 6,73-6,88 (2H, м), 6,90 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,39-7,48 (2H, м) | |||
Соединение 219 | 82,0-83,0 | |||
Соединение 220 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 6,02 (2H, c), 6,82 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,03 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,14 (1H, дд, J=8,1, 1,7 Гц), 7,36 (1H, д, J=3,4 Гц), 7,84 (1H, д, J=3,4 Гц) | |||
Соединение 221 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 6,02 (2H, c), 6,82 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,00 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,13 (1H, дд, J=8,1, 1,6 Гц), 7,23 (1H, с) | |||
Соединение 222 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,32 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,84 (2H, квд, J=7,5, 0,9 Гц), 6,01 (2H, c), 6,81 (1H, дд, J=8,1, 0,3 Гц), 6,91 (1H, т, J=0,9 Гц), 7,01 (1H, дд J=1,7, 0,3 Гц), 7,13 (1H, дд, J=8,1, 1,7 Гц) | |||
Соединение 223 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,73 (3H, c), 5,99 (2H, c), 6,78 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,99 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,09 (1H, дд, J=8,1, 1,7 Гц), 7,32 (1H, c) | |||
Соединение 224 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,75 (3H, c), 6,01 (2H, c), 6,81 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,02 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,13 (1H, дд, J=8,1, 1,6 Гц), 7,76 (1H, c) | |||
Соединение 225 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,67 (3H, д, J=6,5 Гц), 2,86 (1H, м), 5,16 (1H, м), 5,99 (2H, c), 6,79 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,00 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,10 (1H, дд, J=8,1, 1,6 Гц), 7,44 (1H, c) | |||
Соединение 226 | 137,0-140,0 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,53 (3H, д, J=1,1 Гц), 7,53 (1H, д, J=1,1 Гц), 7,71 (1H, дд, J=8,5, 1,6 Гц), 8,13 (1H, дд, J=8,5, 0,6 Гц), 8,20 (1H, дд, J=1,6, 0,5 Гц), 9,07 (1H, c) | ||
Соединение 227 | 154,0-155,0 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,65 (3H, д, J=1,1 Гц), 7,78 (1H, д, J=1,1 Гц), 8,15 (1H, дд, J=8,5, 1,7 Гц), 8,24 (1H, дд, J=8,5, 0,6 Гц), 8,63 (1H, дд, J=1,7, 0,6 Гц), 9,22 (1H, c) | ||
Соединение 228 | 210,0-211,0 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,37 (3H, c), 2,42 (3H, c), 7,44 (1H, ушир.с), 8,09-8,15 (2H, м), 8,78 (1H, ушир.), 9,42 (1H, c), 12,53 (1H, ушир.) | ||
Соединение 229 | 273,0-275,0 (разл.) | |||
Соединение 230 | 263,0-268,0 (разл.) | |||
Соединение 231 | 144,0-145,0 | |||
Соединение 232 | 215,5-218,5 | |||
Соединение 233 | 146,5-148,0 | |||
Соединение 234 | 129,5-131,0 | |||
Соединение 235 | 158,0-159,5 | |||
Соединение 236 | HCl | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,39 (3H, д, J=1,1 Гц), 3,34-3,49 (4H, м), 3,54-3,63 (4H, м), 5,27 (2H, c), 7,29 (1H, д, J=1,1 Гц), 7,95 (1H, дд, J=8,5, 1,9 Гц), 8,23 (1H, дд, J=8,5, 0,5 Гц), 8,73 (1H, д, J=1,9 Гц), 9,52 (1H, c) | ||
Соединение 237 | HCl | 119,0-124,0 | ||
Соединение 238 | 2390-239,5 | |||
Соединение 239 | 232,0-233,5 | |||
Соединение 240 | 236,0-237,0 | |||
Соединение 241 | 220,5-222,0 | |||
Соединение 242 | 224,5-226,5 | |||
Соединение 243 | 253,0-255,0 (разл.) | |||
Соединение 244 | 190,5-192,0 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,40 (3H, c), 8,03 (1H, дд, J=8,6, 1,5 Гц), 8,15 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,34 (1H, c), 8,89 (1H, ушир.с), 9,45 (1H, c), 12,78 (1H, ушир.) | ||
Соединение 245 | (200 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,49 (9H, c), 4,40 (2H, д, J=6,2 Гц), 5,32 (1H, т, J=5,7 Гц), 7,65 (1H, c), 7,84 (1H, дд, J=8,4, 1,3 Гц), 8,19 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,90 (1H, д, J=1,3 Гц), 9,06 (1H, c) | |||
Соединение 246 | 2HCl | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 4,17-4,28 (2H, м), 8,06 (1H, дд, J=8,5, 1,8 Гц), 8,20 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,43 (1H, д, J=0,9 Гц), 8,67 (2H, ушир.с), 8,93 (1H, д, J=1,7 Гц), 9,49 (1H, c) | ||
Соединение 247 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 3,37 (3H, c), 3,90 (2H, c), 4,46 (2H, д, J=5,8 Гц), 8,00 (1H, дд, J=8,6, 1,6 Гц), 8,16 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,34-8,39 (2H, м), 8,83 (1H, д, J=1,4 Гц), 9,46 (1H, c), 12,92 (1H, ушир.с) | |||
Соединение 248 | (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,01 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,00-3,11 (2H, м), 4,33 (2H, д, J=5,8 Гц), 6,08 (1H, т, J=5,5 Гц), 6,37 (1H, т, J=5,6 Гц), 8,01 (1H, дд, J=8,6, 1,6 Гц), 8,16 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,37 (1H, c), 8,84 (1H, д, J=1,2 Гц), 9,46 (1H, c), 12,93 (1H, ушир.с) | |||
Соединение 249 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,72-1,89 (4H, м), 2,38-2,52 (1H, м), 3,33-3,46 (2H, м), 3,96-4,06 (2H, м), 4,58 (2H, д, J=5,8 Гц), 6,74 (1H, ушир.т, J=5,1 Гц), 7,61 (1H, c), 7,81 (1H, дд, J=8,5, 1,7 Гц), 8,16 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,65 (1H, ушир.с), 9,06 (1H, c) | |||
Соединение 250 | 153,0-154,0 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,74 (1H, дд, J=8,5, 1,6 Гц), 7,81 (1H, кв, J=0,9 Гц), 8,16 (1H, дд, J=8,5, 0,6 Гц), 8,24 (1H, дд, J=1,7, 0,6 Гц), 9,11 (1H, c) | ||
Соединение 251 | 163,5-164,5 | (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,14-8,32 (3H, м), 8,69 (1H, м), 9,27 (1H, c) |
Пример испытания 1
Тест на ингибирующую активность в отношении фосфорилирования Smad2/3
Клетки А549 высевают на планшет и культивируют в течение ночи в среде Ham F-12 с добавкой 10% FBS (фетальная телячья сыворотка). Среду заменяют такой же средой, содержащей соединения или не содержащей соединения, после инкубации в течение еще 2 ч к ней добавляют TGF-β1 для доведения конечной концентрации до 1 нг/мл и дополнительно инкубируют в течение 1 ч. После завершения инкубации среду удаляют и клетки промывают PBS (забуференный фосфатом солевой раствор) и затем лизируют раствором RIPA. Раствор клеточных лизатов подвергают иммунопреципитации, используя антитело против Smad2/3, и затем проводят вестерн-блоттинг. Используя кроличье антитело против фосфорилированного серина в качестве первичного антитела, анти-кроличье IgG антитело, меченное HRP, в качестве вторичного антитела, и реагенты детектирования ECL вестерн-блоттингом в качестве реагента детектирования, измеряют величину светоизлучения, используя Limi-Imager F1 (Roche Diagnostics) и т.д.
Следуя описанным выше способам, измеряют ингибирующую активность соответствующих соединений против фосфорилирования Smad2/3, вызванного стимуляцией TGF-β1, и рассчитывают величины IC50.
Результаты показаны в таблице 2.
Таблица 2 | |||
Соединение № | IC50 (нM) | Соединение № | IC50 (нM) |
Соединение 50 | 80 | Соединение 129 | 107 |
Соединение 52 | 24 | Соединение 171 | 89 |
Соединение 57 | 45 | Соединение 175 | 126 |
Соединение 68 | 31 | Соединение 176 | 77 |
Соединение 80 | 89 | Соединение 186 | 38 |
Соединение 81 | 52 | Соединение 191 | 31 |
Соединение 83 | 99 | Соединение 197 | 92 |
Соединение 87 | 38 | Соединение 198 | 93 |
Соединение 105 | 32 | Соединение 199 | 70 |
Соединение 124 | 67 | Соединение 201 | 42 |
Пример испытания 2
Тест пролиферации клеток волосяных фолликулов
В соответствии со способом, описанным Arase et al. (Arase et al., J Dermatol Sci 2, 66-70 (1991)), клетки волосяных фолликулов выделяют из человеческих волос и культивируют с использованием KGM-1 (Clonetics).
После высевания фолликулярных клеток на 24-луночный планшет и культивирования в течение ночи среду заменяют другой средой, содержащей соединения или не содержащей соединения, и после инкубации в течение еще 2 ч к ней добавляют TGF-β1 для доведения конечной концентрации до 0,1 нг/мл и дополнительно инкубируют еще 72 ч. За 2 ч до завершения культивирования к среде добавляют реагент Аламар синий, количество которого составляет 1/10 добавленной среды, и измеряют интенсивность флоресценции среды (возбуждение: 544 нм, испускание: 590 нм) для определения количества живых клеток. На чертеже показаны количества живых клеток, когда в них вводят один TGF-β1 и когда в них одновременно вводят TGF-β1 и соединение, при условии что количество живых клеток, определенное, когда эти клетки культивировались в течение 72 ч без добавления TGF-β1, принимается за 100%.
Промышленная применимость
Соединения в соответствии с настоящим изобретением оказывают ингибирующее действие на ALK5, который представляет собой рецептор TGF-β1 типа I, и они полезны в качестве фармацевтических продуктов для лечения или предотвращения различных заболеваний, таких как облысение или диабетическая нефропатия, связанные с ALK5, рецептором TGF-β1 типа I.
Claims (12)
1. Производное тиазола, представленное формулой (I)
или его фармацевтически приемлемая соль,
где X1 и X2 отличаются друг от друга и представляют атом серы или атом углерода;
R1 представляет фенильную группу;
фенильную группу, замещенную 1-2 членами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, алкоксигруппы, имеющей 1-6 атомов углерода, гидроксигруппы, фенилалкоксигруппы, имеющей 7-12 атомов углерода;
фенильную группу, конденсированную с 5-7-членным гетероароматическим или неароматическим кольцом, имеющим по меньшей мере один гетероатом, состоящий из N, О и S;
пиридильную группу;
R2 представляет атом водорода, атом галогена, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, замещенную 1-5 атомами галогена, алкоксигруппу, имеющую 1-6 атомов углерода, или гидроксиалкильную группу, имеющую 1-5 атомов углерода; и
А представляет группу, которая представлена формулой
или
где R3 представляет атом водорода;
алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода;
фенилалкильную группу, имеющую 7-12 атомов углерода; или
фенилалкильную группу, имеющую 7-12 атомов углерода, замещенную гидроксигруппой, алкоксигруппой, имеющей 1-6 атомов углерода, алкоксигруппой, имеющей 1-6 атомов углерода, замещенной алкоксигруппой, имеющей 1-6 атомов углерода, или алкоксигруппой, имеющей 1-6 атомов углерода, замещенной алкиламиногруппой, имеющей 1-6 атомов углерода,
R4 представляет
фенильную группу, замещенную 1 членом, выбранным из группы, состоящей из карбамоильной группы и цианогруппы;
атом водорода;
алкильную группу, имеющую 1-12 атомов углерода;
алкенильную группу, имеющую 2-12 атомов углерода;
циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода;
алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, замещенную алкоксигруппой, имеющей 1-6 атомов углерода, гидроксигруппой, алкоксифенилалкоксигруппой, имеющей 8-12 атомов углерода, фталимидоильной группой, толуолсульфонилоксигруппой или морфолиногруппой;
алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, замещенную 1-5 атомами галогена;
циклоалкильную группу, имеющую 3-9 атомов углерода, замещенную оксогруппой;
тетрагидропиранильную группу;
4-пиперидинильную группу;
пиперидинильную группу, замещенную трет-бутоксикарбонильной группой;
циклогексанспиро-2'-(1,3-диоксоранильную) группу;
пирролидин-2-он-5-ильную группу;
группу, представленную формулой -Y1-Z1-NR5-Z2-Y2-R6,
где Y1 и Y2 одинаковые или отличаются друг от друга и представляют простую связь или алкиленовую группу, имеющую 1-12 атомов углерода;
R5 представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-12 атомов углерода;
Z1 и Z2 одинаковые или отличаются друг от друга и представляют простую связь;
алкиленовую группу, имеющую 1-7 атомов углерода;
-СО-;
-CO2-;
-SO2- или
-OCO-, и
R6 представляет
циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода;
алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, замещенную 1-3 атомами галогена;
алкенильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода;
алкинильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода;
аминогруппу;
аминогруппу, замещенную 1-2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей 1-6 атомов углерода, циклоалкильной группы, имеющей 3-7 атомов углерода, и трет-бутоксикарбонильной группы;
пиперидиногруппу;
пиперидинильную группу;
пиперидинильную группу, замещенную алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода;
пирролидинильную группу;
пиперазинильную группу;
пиперазинильную группу, замещенную алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода;
морфолиногруппу;
гидроксигруппу;
алкоксигруппу, имеющую 1-6 атомов углерода;
алкоксигруппу, имеющую 1-6 атомов углерода, замещенную гидроксигруппой или алкоксигруппой, имеющей 1-6 атомов углерода;
оксетан-2-ильную группу;
тетрагидрофуранильную группу;
тетрагидропиранильную группу;
атом водорода;
фенильную группу;
фенильную группу, замещенную алкоксигруппой, имеющей 1-4 атома углерода; или
группу, которая образует оксазолидин-2-он или имидазолидин-2-он при присоединении к атому азота указанной выше формулы; или
группу, представленную формулой Y3-CO-R41,
где Y3 представляет простую связь или алкиленовую группу, имеющую 1-7 атомов углерода,
R41 представляет
гидроксигруппу;
алкоксигруппу, имеющую 1-6 атомов углерода;
пиперазин-1-ильную группу, замещенную алкильной группой имеющей 1-6 атомов углерода, морфолиноалкильной группой, имеющей 5-10 атомов углерода, или алкиламиноалкильной группой, имеющей 2-14 атомов углерода;
или
морфолиногруппу.
или его фармацевтически приемлемая соль,
где X1 и X2 отличаются друг от друга и представляют атом серы или атом углерода;
R1 представляет фенильную группу;
фенильную группу, замещенную 1-2 членами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, алкоксигруппы, имеющей 1-6 атомов углерода, гидроксигруппы, фенилалкоксигруппы, имеющей 7-12 атомов углерода;
фенильную группу, конденсированную с 5-7-членным гетероароматическим или неароматическим кольцом, имеющим по меньшей мере один гетероатом, состоящий из N, О и S;
пиридильную группу;
R2 представляет атом водорода, атом галогена, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, замещенную 1-5 атомами галогена, алкоксигруппу, имеющую 1-6 атомов углерода, или гидроксиалкильную группу, имеющую 1-5 атомов углерода; и
А представляет группу, которая представлена формулой
или
где R3 представляет атом водорода;
алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода;
фенилалкильную группу, имеющую 7-12 атомов углерода; или
фенилалкильную группу, имеющую 7-12 атомов углерода, замещенную гидроксигруппой, алкоксигруппой, имеющей 1-6 атомов углерода, алкоксигруппой, имеющей 1-6 атомов углерода, замещенной алкоксигруппой, имеющей 1-6 атомов углерода, или алкоксигруппой, имеющей 1-6 атомов углерода, замещенной алкиламиногруппой, имеющей 1-6 атомов углерода,
R4 представляет
фенильную группу, замещенную 1 членом, выбранным из группы, состоящей из карбамоильной группы и цианогруппы;
атом водорода;
алкильную группу, имеющую 1-12 атомов углерода;
алкенильную группу, имеющую 2-12 атомов углерода;
циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода;
алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, замещенную алкоксигруппой, имеющей 1-6 атомов углерода, гидроксигруппой, алкоксифенилалкоксигруппой, имеющей 8-12 атомов углерода, фталимидоильной группой, толуолсульфонилоксигруппой или морфолиногруппой;
алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, замещенную 1-5 атомами галогена;
циклоалкильную группу, имеющую 3-9 атомов углерода, замещенную оксогруппой;
тетрагидропиранильную группу;
4-пиперидинильную группу;
пиперидинильную группу, замещенную трет-бутоксикарбонильной группой;
циклогексанспиро-2'-(1,3-диоксоранильную) группу;
пирролидин-2-он-5-ильную группу;
группу, представленную формулой -Y1-Z1-NR5-Z2-Y2-R6,
где Y1 и Y2 одинаковые или отличаются друг от друга и представляют простую связь или алкиленовую группу, имеющую 1-12 атомов углерода;
R5 представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-12 атомов углерода;
Z1 и Z2 одинаковые или отличаются друг от друга и представляют простую связь;
алкиленовую группу, имеющую 1-7 атомов углерода;
-СО-;
-CO2-;
-SO2- или
-OCO-, и
R6 представляет
циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода;
алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, замещенную 1-3 атомами галогена;
алкенильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода;
алкинильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода;
аминогруппу;
аминогруппу, замещенную 1-2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей 1-6 атомов углерода, циклоалкильной группы, имеющей 3-7 атомов углерода, и трет-бутоксикарбонильной группы;
пиперидиногруппу;
пиперидинильную группу;
пиперидинильную группу, замещенную алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода;
пирролидинильную группу;
пиперазинильную группу;
пиперазинильную группу, замещенную алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода;
морфолиногруппу;
гидроксигруппу;
алкоксигруппу, имеющую 1-6 атомов углерода;
алкоксигруппу, имеющую 1-6 атомов углерода, замещенную гидроксигруппой или алкоксигруппой, имеющей 1-6 атомов углерода;
оксетан-2-ильную группу;
тетрагидрофуранильную группу;
тетрагидропиранильную группу;
атом водорода;
фенильную группу;
фенильную группу, замещенную алкоксигруппой, имеющей 1-4 атома углерода; или
группу, которая образует оксазолидин-2-он или имидазолидин-2-он при присоединении к атому азота указанной выше формулы; или
группу, представленную формулой Y3-CO-R41,
где Y3 представляет простую связь или алкиленовую группу, имеющую 1-7 атомов углерода,
R41 представляет
гидроксигруппу;
алкоксигруппу, имеющую 1-6 атомов углерода;
пиперазин-1-ильную группу, замещенную алкильной группой имеющей 1-6 атомов углерода, морфолиноалкильной группой, имеющей 5-10 атомов углерода, или алкиламиноалкильной группой, имеющей 2-14 атомов углерода;
или
морфолиногруппу.
2. Производное тиазола или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, или алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, замещенную 1-5 атомами галогена.
3. Производное тиазола или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R2 представляет собой алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, или трифторметильную группу.
4. Производное тиазола или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R2 представляет собой метальную группу или трифторметильную группу.
5. Производное тиазола или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4, где R1 представляет собой фенильную группу, конденсированную с 5-7-членным гетероароматическим или неароматическим кольцом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S.
6. Производное тиазола или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где X1 представляет собой атом серы и Х2 представляет собой атом углерода.
7. Ингибитор ALK5, содержащий в качестве активного ингредиента производное тиазола или его фармацевтически приемлемую соль по пп.1-6 и фармацевтически приемлемый носитель.
8. Ингибитор ALK5 по п.7, который представляет собой терапевтическое средство против гломерулонефрита, диабетической нефропатии, печеночного фиброза, цирроза печени, легочного фиброза, пролиферативной витреоретинопатии или облысения или средство для роста волос.
9. Ингибитор ALK5 по п.7 или 8, который представляет собой лекарственное средство для наружного применения.
10. Стимулятор пролиферации волосяных фолликулов, содержащий ингибитор ALK5 по пп.1-6 в качестве активного ингредиента.
11. Стимулятор роста волос или средство для роста волос, содержащий(ее) ингибитор ALK5 по пп.1-6 в качестве активного ингредиента.
12. Производное тиазола, представленное формулой
или его фармацевтически приемлемая соль,
где X1 и X2 отличаются друг от друга и представляют атом серы или атом углерода;
R1 представляет
фенильную группу, замещенную 1 членом, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена, алкоксигруппы, имеющей 1-6 атомов углерода, гидроксигруппы;
бензо[1,3]диоксол;
бензотиазол;
R2 представляет атом водорода, атом галогена, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, замещенную 1-5 атомами галогена, алканоильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, или гидроксиалкильную группу, имеющую 1-5 атомов углерода; и
А1 представляет группу, которая представлена формулой
где X3 представляет атом галогена,
при условии, что когда X1 представляет атом серы, X2 представляет атом углерода, А1 представляет собой то R1 не является 4-метоксифенилом.
или его фармацевтически приемлемая соль,
где X1 и X2 отличаются друг от друга и представляют атом серы или атом углерода;
R1 представляет
фенильную группу, замещенную 1 членом, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена, алкоксигруппы, имеющей 1-6 атомов углерода, гидроксигруппы;
бензо[1,3]диоксол;
бензотиазол;
R2 представляет атом водорода, атом галогена, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, замещенную 1-5 атомами галогена, алканоильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, или гидроксиалкильную группу, имеющую 1-5 атомов углерода; и
А1 представляет группу, которая представлена формулой
где X3 представляет атом галогена,
при условии, что когда X1 представляет атом серы, X2 представляет атом углерода, А1 представляет собой то R1 не является 4-метоксифенилом.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2004062321 | 2004-03-05 | ||
JP2004-062321 | 2004-03-05 | ||
JP2004344307 | 2004-11-29 | ||
JP2004-344307 | 2004-11-29 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2006135111A RU2006135111A (ru) | 2008-04-10 |
RU2367661C2 true RU2367661C2 (ru) | 2009-09-20 |
Family
ID=34921704
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2006135111/04A RU2367661C2 (ru) | 2004-03-05 | 2005-03-04 | Производные тиазола |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7678810B2 (ru) |
EP (1) | EP1721905A4 (ru) |
JP (1) | JP4853284B2 (ru) |
KR (1) | KR101150077B1 (ru) |
AU (1) | AU2005219737B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0508397A (ru) |
CA (1) | CA2556944C (ru) |
HK (1) | HK1104543A1 (ru) |
MY (1) | MY146532A (ru) |
NO (1) | NO20064366L (ru) |
NZ (1) | NZ549003A (ru) |
RU (1) | RU2367661C2 (ru) |
WO (1) | WO2005085241A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200606734B (ru) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY146532A (en) * | 2004-03-05 | 2012-08-15 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Thiazole derivative |
EP1971595B1 (en) * | 2005-12-30 | 2013-10-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cetp inhibitors |
US7649098B2 (en) * | 2006-02-24 | 2010-01-19 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Imidazole-based compounds, compositions comprising them and methods of their use |
KR20090040478A (ko) | 2006-08-24 | 2009-04-24 | 노파르티스 아게 | 2-(피라진-2-일)-티아졸 및 2-(1H-피라졸-3-일)-티아졸 유도체, 및 대사, 심혈관 및 기타 장애의 치료를 위한 스테아로일-CoA 데새투라제(SCD) 억제제로서의 관련 화합물 |
JP5351025B2 (ja) | 2006-09-22 | 2013-11-27 | ノバルティス アーゲー | ヘテロ環式有機化合物 |
CN101595105B (zh) | 2006-12-20 | 2013-01-23 | 诺瓦提斯公司 | 作为scd抑制剂的2-取代的5元杂环化合物 |
TW200920355A (en) * | 2007-09-06 | 2009-05-16 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Compositions and methods for treating immunological and inflammatory diseases and disorders |
BRPI0908906A2 (pt) * | 2008-03-21 | 2019-09-24 | Novartis Ag | compostos heterocíclicos e usos dos mesmos |
US8865732B2 (en) | 2008-03-21 | 2014-10-21 | Novartis Ag | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2010126022A1 (ja) * | 2009-04-28 | 2010-11-04 | 大正製薬株式会社 | イミダゾール誘導体 |
US8822464B2 (en) | 2011-11-28 | 2014-09-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | N-aryl-piperazine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR5 receptors |
US8741892B2 (en) | 2011-12-05 | 2014-06-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
US8846948B2 (en) | 2011-12-13 | 2014-09-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
US8796467B2 (en) | 2011-12-13 | 2014-08-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
US8716277B2 (en) * | 2011-12-14 | 2014-05-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted imidazole compounds useful as positive allosteric modulators of mGlu5 receptor activity |
US8937176B2 (en) | 2011-12-14 | 2015-01-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
US8883789B2 (en) | 2011-12-14 | 2014-11-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Piperazine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR5 receptors |
US8889677B2 (en) | 2012-01-17 | 2014-11-18 | Boehringer Ingellheim International GmbH | Substituted triazoles useful as mGlu5 receptor modulators |
WO2013181326A1 (en) | 2012-05-30 | 2013-12-05 | Cornell University | Generation of functional and durable endothelial cells from human amniotic fluid-derived cells |
US9242969B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-01-26 | Novartis Ag | Biaryl amide compounds as kinase inhibitors |
WO2014197421A1 (en) | 2013-06-05 | 2014-12-11 | Biotime, Inc. | Compositions and methods for induced tissue regeneration in mammalian species |
US11078462B2 (en) | 2014-02-18 | 2021-08-03 | ReCyte Therapeutics, Inc. | Perivascular stromal cells from primate pluripotent stem cells |
US10240127B2 (en) | 2014-07-03 | 2019-03-26 | ReCyte Therapeutics, Inc. | Exosomes from clonal progenitor cells |
UY36294A (es) | 2014-09-12 | 2016-04-29 | Novartis Ag | Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa |
CA2972366C (en) * | 2014-12-24 | 2020-04-21 | National Institute Of Biological Sciences, Beijing | Necrosis inhibitors |
US11583593B2 (en) | 2016-01-14 | 2023-02-21 | Synthis Therapeutics, Inc. | Antibody-ALK5 inhibitor conjugates and their uses |
KR102434226B1 (ko) | 2016-06-30 | 2022-08-19 | 한미약품 주식회사 | Alk5 억제제로서의 신규 피라졸 유도체 및 이의 용도 |
US10519154B2 (en) | 2016-07-11 | 2019-12-31 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 7-substituted 1-pyridyl-naphthyridine-3-carboxylic acid amides and use thereof |
WO2019005241A1 (en) * | 2017-03-23 | 2019-01-03 | Clavius Pharmaceuticals, Llc | TRI-SUBSTITUTED IMIDAZOLES FOR INHIBITION OF TGF-BETA AND METHODS OF TREATMENT |
GB201718285D0 (en) | 2017-11-03 | 2017-12-20 | Discuva Ltd | Antibacterial Compounds |
JPWO2022092284A1 (ru) | 2020-10-30 | 2022-05-05 |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH032540A (ja) * | 1989-05-30 | 1991-01-08 | Shimadzu Corp | 漏れ試験方法とパッケージ形電子ディバイス |
US5338856A (en) * | 1992-08-17 | 1994-08-16 | Dowelanco | 3,4-N,trisubstituted-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboxamides and their use as insecticides |
JP3714633B2 (ja) | 1993-08-24 | 2005-11-09 | 塩野義製薬株式会社 | 2−アミノアゾール誘導体 |
US5620999A (en) | 1994-07-28 | 1997-04-15 | Weier; Richard M. | Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation |
JPH08157363A (ja) * | 1994-12-02 | 1996-06-18 | Japan Energy Corp | 制癌剤 |
IL133766A0 (en) | 1997-06-30 | 2001-04-30 | Ortho Mcneil Pharm Inc | 2-substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases |
KR20010041812A (ko) * | 1998-03-10 | 2001-05-25 | 스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스 | 비트로넥틴 수용체 길항제 |
ES2187473T3 (es) | 1999-04-09 | 2003-06-16 | Smithkline Beecham Corp | Triarylimidazoles. |
US6956049B1 (en) * | 1999-08-31 | 2005-10-18 | Merck & Co., Inc. | Methods of modulating processes mediated by excitatory amino acid receptors |
EP1214303A1 (en) * | 1999-08-31 | 2002-06-19 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic compounds and methods of use thereof |
EG24179A (en) * | 1999-09-07 | 2008-09-28 | Smithkline Beecham Corp | Vitronectin receptor antagonists |
JP2001163861A (ja) * | 1999-12-07 | 2001-06-19 | Nippon Soda Co Ltd | ジフェニルイミダゾール化合物および農園芸用殺菌剤 |
WO2001044203A1 (en) | 1999-12-17 | 2001-06-21 | The Procter & Gamble Company | N-(1-phenylethyl)-5-phenyl-imidazole-2-amine compounds, their compositions and uses |
EP1244678A1 (en) * | 1999-12-22 | 2002-10-02 | Merck Frosst Canada Inc. | Phosphonic acid derivatives as inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1b (ptp-1b) |
AR029803A1 (es) | 2000-02-21 | 2003-07-16 | Smithkline Beecham Plc | Imidazoles sustituidos con piridilo y composiciones farmaceuticas que las comprenden |
GB0007405D0 (en) | 2000-03-27 | 2000-05-17 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
GB0011089D0 (en) | 2000-05-08 | 2000-06-28 | Black James Foundation | Gastrin and cholecystokinin receptor ligands (11) |
EP1349851A4 (en) | 2000-11-16 | 2004-09-08 | Smithkline Beecham Corp | COMPOUNDS |
WO2002053161A1 (en) | 2000-12-29 | 2002-07-11 | Alteon, Inc. | Method for treating fibrotic diseases or other indications |
CA2441588A1 (en) | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Biopharm Gesellschaft Zue Biotechnologischen Entwicklung Von Pharmaka Mbh | Use of cytokines of the tgf-.beta. superfamily for the treatment and diagnosis of skin related disorders |
CA2444079A1 (en) * | 2001-04-19 | 2002-10-31 | Nmi Naturwissenschaftliches Und Medizinisches Institut An Der Universita T Tubingen | Method for the relative determination of physicochemical properties |
JP3726715B2 (ja) * | 2001-06-19 | 2005-12-14 | 村田機械株式会社 | 自動ワインダのテンション制御装置 |
GB0127433D0 (en) * | 2001-11-15 | 2002-01-09 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
WO2003062215A1 (en) | 2002-01-25 | 2003-07-31 | Kylix Pharmaceuticals B.V. | 4(hetero-) aryl substituted (thia-/oxa-/pyra) zoles for inhibition of tie-2 |
AU2003220931A1 (en) * | 2002-03-27 | 2003-10-08 | Sumitomo Chemical Company, Limited | 2-pyrone compounds and use thereof |
AR039241A1 (es) | 2002-04-04 | 2005-02-16 | Biogen Inc | Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos |
EP1532118A2 (en) | 2002-07-05 | 2005-05-25 | Axxima Pharmaceuticals Aktiengesellschaft | Imidazole compounds for the treatment of hepatitis c virus infections |
JP2005539000A (ja) * | 2002-07-31 | 2005-12-22 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | Alk5阻害剤としての2−フェニルピリジン−4−イル誘導体 |
MY146532A (en) * | 2004-03-05 | 2012-08-15 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Thiazole derivative |
-
2005
- 2005-03-04 MY MYPI20050890A patent/MY146532A/en unknown
- 2005-03-04 AU AU2005219737A patent/AU2005219737B2/en not_active Ceased
- 2005-03-04 RU RU2006135111/04A patent/RU2367661C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-03-04 WO PCT/JP2005/003755 patent/WO2005085241A1/ja active Application Filing
- 2005-03-04 JP JP2006510741A patent/JP4853284B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-04 KR KR1020067017896A patent/KR101150077B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2005-03-04 EP EP05720027A patent/EP1721905A4/en not_active Withdrawn
- 2005-03-04 NZ NZ549003A patent/NZ549003A/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-03-04 BR BRPI0508397-4A patent/BRPI0508397A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-03-04 CA CA2556944A patent/CA2556944C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-04 US US10/591,614 patent/US7678810B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-08-14 ZA ZA2006/06734A patent/ZA200606734B/en unknown
- 2006-09-26 NO NO20064366A patent/NO20064366L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-09-06 HK HK07109707.8A patent/HK1104543A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-12-22 US US12/644,594 patent/US20100216787A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MY146532A (en) | 2012-08-15 |
KR20060124744A (ko) | 2006-12-05 |
KR101150077B1 (ko) | 2012-06-01 |
US7678810B2 (en) | 2010-03-16 |
AU2005219737B2 (en) | 2009-11-19 |
RU2006135111A (ru) | 2008-04-10 |
EP1721905A1 (en) | 2006-11-15 |
HK1104543A1 (en) | 2008-01-18 |
CA2556944C (en) | 2012-10-09 |
CA2556944A1 (en) | 2005-09-15 |
ZA200606734B (en) | 2008-01-08 |
US20070154428A1 (en) | 2007-07-05 |
NZ549003A (en) | 2009-07-31 |
JP4853284B2 (ja) | 2012-01-11 |
JPWO2005085241A1 (ja) | 2008-01-17 |
EP1721905A4 (en) | 2009-11-18 |
AU2005219737A1 (en) | 2005-09-15 |
WO2005085241A1 (ja) | 2005-09-15 |
BRPI0508397A (pt) | 2007-08-07 |
NO20064366L (no) | 2006-11-08 |
US20100216787A1 (en) | 2010-08-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2367661C2 (ru) | Производные тиазола | |
JP5705269B2 (ja) | Pde4の二環式ヘテロアリール阻害剤 | |
CA2876690C (en) | Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals | |
CA3056886A1 (en) | Substituted dihydroindene-4-carboxamides and analogs thereof, and methods using same | |
AU2007275221A1 (en) | Benzothiophene inhibitors of RHO kinase | |
CN102656164A (zh) | 作为结核病抑制剂的嘧啶化合物 | |
AU2019397481B2 (en) | Substituted arylmethylureas and heteroarylmethylureas, analogues thereof, and methods using same | |
US20130116279A1 (en) | Bicyclic heteroaryl inhibitors of pde4 | |
US20090143396A1 (en) | Sulfonyl-Substituted Aryl Compounds as Modulators of Peroxisome Proliferator Activated Receptors | |
CN100584842C (zh) | 噻唑衍生物 | |
WO2007137098A2 (en) | Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as modulators of ppar | |
WO2021022178A1 (en) | Substituted sulfonamide pyrrolopyridines as jak inhibitors | |
EP3215499B1 (en) | Iminosugars useful for the treatment of viral diseases | |
MXPA06009936A (en) | Thiazole derivative | |
JP2004519477A (ja) | Hiv抑制n−アミノイミダゾール誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140305 |