JP2002538146A - ジヘテロ−置換メタロプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

ジヘテロ−置換メタロプロテアーゼ阻害剤

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ジョージ ナットチャス マイケル
ピクル スタニスロウ
デ ビスワナシュ
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Procter and Gamble Co
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Abstract

(57)【要約】 メタロプロテアーゼの阻害剤であって、これらの酵素の過剰な活性を特徴とする状態の治療に有効な化合物を開示する。具体的には、前記化合物は、式（Ｉ）の構造を有し、式中、Ｊ、Ｍ、Ｑ、Ｔ，Ｗ、Ｘ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、ｍおよびｎは、明細書に記載の意味を有する。本発明にはまた、前記式の光学異性体、ジアステレオマーおよび鏡像異性体、ならびに薬剤として許容されるその塩、生物加水分解性のそのアミド、エステル、およびイミドが含まれる。また、これらの化合物を含む医薬組成物、前記化合物または医薬組成物を用いてメタロプロテアーゼ関連の疾患を治療または予防する方法も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、メタロプロテアーゼ活性、特に亜鉛メタロプロテアーゼ活性に関連
する疾患を治療するのに有用な化合物を対象とする。本発明はまた、前記化合物
を含む医薬組成物、および前記化合物および前記医薬組成物を用いるメタロプロ
テアーゼ関連の疾患を治療する方法を対象とする。
【０００２】 （背景） 構造的に関連する多くのメタロプロテアーゼは、構造タンパク質の崩壊をもた
らす。これらのメタロプロテアーゼは、細胞内マトリックスに作用することが多
いため、組織崩壊および組織のリモデリングに関与する。このようなタンパク質
は、メタロプロテアーゼまたはＭＰと呼ばれる。
【０００３】 当技術分野では、配列相同性によって分類されるいくつかの異なるＭＰファミ
リーが開示されている。これらのＭＰには、マトリックス−メタロプロテアーゼ
（ＭＭＰ）；亜鉛メタロプロテアーゼ；多くの膜結合プロテアーゼ；ＴＮＦ変換
酵素；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）；ＡＤＡＭ（Ｗｏｌｆｓｂｅｒｇ他
、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏ．、１３１巻、２７５〜７８ページ、１９９５年、１０
月参照）を含むディスインテグリン（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒｉｎｓ）；およびエン
ケファリナーゼが含まれる。ＭＰの例には、ヒト皮膚線維芽細胞コラゲナーゼ、
ヒト皮膚線維芽細胞ゲラチナーゼ、ヒト喀痰コラゲナーゼ、アグリカナーゼおよ
びゲラチナーゼ、およびヒトストロメリシンが含まれる。コラゲナーゼ、ストロ
メリシン、アグリカナーゼおよび関連する酵素は、多くの疾患の総体症状に介在
する点で重要と考えられている。
【０００４】 ＭＰ阻害剤の潜在的治療適応症が、文献中で論じられている。例えば、米国特
許５，５０６，２４２（Ｃｉｂａ Ｇｅｉｇｙ Ｃｏｒｐ．）および米国特許５
，４０３，９５２（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）；以下のＰＣＴ出願公開、ＷＯ
９６／０６０７４（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｂｉｏ Ｔｅｃｈ Ｌｔｄ．）； ＷＯ
９６／００２１４（Ｃｉｂａ Ｇｅｉｇｙ），ＷＯ９５／３５２７５（Ｂｒｉｔ
ｉｓｈ Ｂｉｏ Ｔｅｃｈ Ｌｔｄ．），ＷＯ９５／３５２７６（Ｂｒｉｔｉｓ
ｈ Ｂｉｏ Ｔｅｃｈ Ｌｔｄ．），ＷＯ９５／３３７３１（Ｈｏｆｆｍａｎ−
ＬａＲｏｃｈｅ），ＷＯ９５／３３７０９（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）
，ＷＯ９５／３２９４４（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｂｉｏ Ｔｅｃｈ Ｌｔｄ．），Ｗ
Ｏ９５／２６９８９（Ｍｅｒｃｋ），ＷＯ９５２９８９２（ＤｕＰｏｎｔ Ｍｅ
ｒｃｋ），ＷＯ９５／２４９２１（Ｉｎｓｔ． Ｏｐｔｈａｍｏｌｏｇｙ），Ｗ
Ｏ９５／２３７９０（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ），ＷＯ９５／２
２９６６（Ｓａｎｏｆｉ Ｗｉｎｔｈｒｏｐ），ＷＯ９５／１９９６５（Ｇｌｙ
ｃｏｍｅｄ），ＷＯ９５ １９９５６（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｂｉｏ Ｔｅｃｈ Ｌ
ｔｄ），ＷＯ９５／１９９５７（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｂｉｏ Ｔｅｃｈ Ｌｔｄ．
），ＷＯ９５／１９９６１（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｂｉｏ Ｔｅｃｈ Ｌｔｄ．），
ＷＯ９５／１３２８９（Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ．），ＷＯ９５／１
２６０３（Ｓｙｎｔｅｘ），ＷＯ９５／０９６３３（Ｆｌｏｒｉｄａ Ｓｔａｔ
ｅ Ｕｎｉｖ．），ＷＯ９５／０９６２０（Ｆｌｏｒｉｄａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎ
ｉｖ．），ＷＯ９５／０４０３３（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ），ＷＯ９４／２５４３４
（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ），ＷＯ９４／２５４３５（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）； ＷＯ
９３／１４１１２（Ｍｅｒｃｋ），ＷＯ９４／００１９（Ｇｌａｘｏ），ＷＯ９
３／２１９４２（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｂｉｏ Ｔｅｃｈ Ｌｔｄ．），ＷＯ９２／
２２５２３（Ｒｅｓ． Ｃｏｒｐ． Ｔｅｃｈ Ｉｎｃ．），ＷＯ９４／１０９
９０（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｂｉｏ Ｔｅｃｈ Ｌｔｄ．），ＷＯ９３／０９０９０
（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ）；英国特許ＧＢ ２２８２５９８（Ｍｅｒｃｋ）およ
びＧＢ ２２６８９３４（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｂｉｏ Ｔｅｃｈ Ｌｔｄ．）；欧
州特許出願公開ＥＰ ９５／６８４２４０（Ｈｏｆｆｍａｎ ＬａＲｏｃｈｅ）
， ＥＰ ５７４７５８（Ｈｏｆｆｍａｎ ＬａＲｏｃｈｅ）およびＥＰ ５７
５８４４（Ｈｏｆｆｍａｎ ＬａＲｏｃｈｅ）；公告日本出願、ＪＰ０８０５３
４０３（Ｆｕｊｕｓｏｗａ Ｐｈａｒｍ． Ｃｏ． Ｌｔｄ．）およびＪＰ７３
０４７７０（Ｋａｎｅｂｏ Ｌｔｄ．）；およびＢｉｒｄ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．、３７巻、１５８〜６９ページ、１９９４年、を参照されたい。
【０００５】 ＭＰ阻害剤の潜在的治療用途の例には、慢性関節リウマチ−Ｍｕｌｌｉｎｓ、
Ｄ．Ｅ．、他、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、６９５巻、１１７
〜２１４ページ、１９８３年；骨関節症−Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ、Ｂ．、他、Ｄｒ
ｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ、１５巻、４９５〜５０８ページ、１９９
０年；癌−Ｙｕ、Ａ．Ｅ．、他、Ｍａｔｒｉｘ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎ
ａｓｅｓ−Ｎｏｖｅｌ Ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｃａｎｃ
ｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｄｒｕｇｓ ＆ Ａｇｉｎｇ、１１巻（３号）、２２９
〜２４４ページ（１９９７年９月）、Ｃｈａｍｂｅｒｓ、Ａ．Ｆ．およびＭａｔ
ｒｉｓｉａｎ、Ｌ．Ｍ．、Ｒｅｖｉｅｗ：Ｃｈａｎｇｉｎｇ Ｖｉｅｗｓ ｏｆ
ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｍａｔｒｉｘ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓ
ｅｓ ｉｎ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ、Ｊ． ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔ′ｌ Ｃａｎ
ｃｅｒ Ｉｎｓｔ．、８９巻（１７号）、１２６０〜１２７０ページ（１９９７
年９月）、Ｂｒａｍｈａｌｌ、Ｓ．Ｒ．、Ｔｈｅ Ｍａｔｒｉｘ Ｍｅｔａｌｌ
ｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ
Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｃａｎｃｅｒ、Ｉｎｔｅｒｎａｔ′ｌ Ｊ． ｏｆ
Ｐａｎｃｒｅａｔｏｌｏｇｙ、４巻、１１０１〜１１０９ページ（１９９８年５
月）、Ｎｅｍｕｎａｉｔｉｓ、Ｊ．、他、Ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ
ｏｆ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｍａ
ｔｒｉｘ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｍａ
ｒｉｍａｓｔａｔ ｏｎ Ｓｅｒｕｍ Ｔｕｍｏｒ Ｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ Ａ
ｄｖａｎｃｅｄ Ｃａｎｃｅｒ：Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｂｉｏｌｏｇ
ｉｃａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ ａｎｄ Ｔｏｌｅｒａｂｌｅ Ｄｏｓｅ ｆｏｒ
Ｌｏｎｇｅｒ−ｔｅｒｍ Ｓｔｕｄｉｅｓ、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ
．、４巻、１１０１〜１１０９ページ（１９９８年５月）、ならびにＲａｓｍｕ
ｓｓｅｎ、Ｈ．Ｓ．およびＭｃＣａｎｎ、Ｐ．Ｐ．、Ｍａｔｒｉｘ Ｍｅｔａｌ
ｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｓ ａ Ｎｏｖｅｌ Ａ
ｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｓｔｒａｔｅｇｙ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｗｉｔｈ Ｓｐｅ
ｃｉａｌ Ｆｏｃｕｓ ｏｎ Ｂａｔｉｍａｓｔａｔ ａｎｄ Ｍａｒｉｍａｓ
ｔａｔ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、７５巻（１号）、６９〜７５ページ
（１９９７年）；腫瘍細胞の転移−同上、Ｂｒｏａｄｈｕｒｓｔ、Ｍ．Ｊ．、他
、欧州特許出願２７６，４３６（１９８７年公告）、Ｒｅｉｃｈ、Ｒ．、他、Ｃ
ａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、４８巻、３３０７〜３３１２ページ（１９８８年）；多
発性硬化症−Ｇｉｊｂｅｌｓ他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、９４巻、２１
７７〜２１８２ページ（１９９４年）；および様々な組織潰瘍化または潰瘍性状
態が含まれる。例えば、潰瘍性状態は、アルカリ火傷により、または緑膿菌、ア
カントアメーバ、単純疱疹およびワクシニアウイルスによる感染の結果として角
膜にもたらされる。好ましくないメタロプロテアーゼ活性を特徴とする状態の他
の例には、歯周疾患、表皮水疱症、発熱、炎症および強膜炎（例えば、ＤｅＣｉ
ｃｃｏ他、ＰＣＴ出願公開ＷＯ９５／２９８９２、１９９５年１１月９日公告）
が含まれる。
【０００６】 このようなメタロプロテアーゼが多くの疾患状態に関与することに鑑みて、こ
れらの酵素に対する阻害剤を調製する試みがなされてきた。このような多くの阻
害剤が文献中に開示されている。その例には、１９９３年２月２日発行のＧａｌ
ａｒｄｙによる米国特許第５，１８３，９００号、１９９１年２月２６日発行の
Ｈａｎｄａ他による米国特許第４，９９６，３５８号、１９８８年９月１３日発
行のＷｏｌａｎｉｎ他による米国特許第４，７７１，０３８号、１９８８年５月
１０日発行のＤｉｃｋｅｎｓ他による米国特許第４，７４３，５８７号、１９９
３年１２月２９日公告のＢｒｏａｄｈｕｒｓｔ他による欧州特許公開第５７５，
８４４号、１９９３年５月１３日公告のＩｓｏｍｕｒａ他による国際公開ＷＯ９
３／０９０９０号、１９９２年１０月１５日公告のＭａｒｋｗｅｌｌ他による国
際公開９２／１７４６０、および１９９２年８月１２日公告のＢｅｃｋｅｔｔ他
による欧州特許公開第４９８，６６５号が含まれる。
【０００７】 好ましくないメタロプロテアーゼ活性に関連する疾患を治療する際にこれらの
メタロプロテアーゼを阻害することは有利と考えられる。様々なＭＰ阻害剤が調
製されているが、メタロプロテアーゼ活性に関連する疾患を治療するのに有用で
ある強力なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤が引き続き求められている。
【０００８】 （発明の概要） 本発明は、メタロプロテアーゼの強力な阻害剤であり、これらの酵素の過剰な
活性を特徴とする状態を治療するのに有効な化合物を提供する。具体的に本発明
は、下式（Ｉ）による構造を有する化合物であって、
【０００９】
【化７】
【００１０】 上式中で、Ｊ、Ｍ、Ｑ、Ｔ、Ｗ、Ｘ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、ｍ、およびｎは、以下の詳細な説明の項で説明され
る意味を持つ。本発明にはまた、上式の光学異性体、ジアステレオマーおよび鏡
像異性体、ならびに薬剤として許容されるその塩、生物加水分解性のそのアミド
、エステル、およびイミドが含まれる。
【００１１】 本発明の化合物は、好ましくないメタロプロテアーゼ活性を特徴とする疾患お
よび状態の治療に有用である。したがって、本発明はさらに、これらの化合物を
含む医薬組成物を提供する。本発明はさらに、メタロプロテアーゼ関連疾患の治
療法も提供する。
【００１２】 （発明の詳細な説明） Ｉ．用語および定義 以下に、本明細書中で使用する用語の定義を列挙する。 以下に、本明細書中で使用する用語の定義を列挙する。
【００１３】 「アシル」または「カルボニル」は、カルボン酸からヒドロキシを除くことに
よって形成される基（すなわちＲ−Ｃ（＝Ｏ）−）である。好ましいアシル基に
は、（例えば）アセチル、ホルミル、およびプロピオニルが含まれる。
【００１４】 「アルキル」は、１から１５個の炭素原子、好ましくは１から１０個、より好
ましくは１から４個の炭素原子を有する飽和炭化水素鎖である。「アルケン」は
、少なくとも１つの（好ましくは１つのみ）炭素−炭素二重結合、および２から
１５個の炭素原子、好ましくは２から１０個、より好ましくは２から４個の炭素
原子を有する炭化水素鎖である。「アルキン」は、少なくとも１つの（好ましく
は１つのみ）炭素−炭素三重結合、および２から１５個の炭素原子、好ましくは
２から１０個、より好ましくは２から４個の炭素原子を有する炭化水素鎖である
。アルキル、アルケンおよびアルキン鎖（まとめて「炭化水素鎖」と呼ばれる）
は、直鎖または分枝鎖であってもよく、無置換であっても置換されていてもよい
。好ましい分枝アルキル、アルケンおよびアルキン鎖は１つまたは２つの分枝を
有し、１つの分枝であることが好ましい。好ましい鎖はアルキルである。アルキ
ル、アルケンおよびアルキン炭化水素鎖はそれぞれ、無置換であっても、１から
４個の置換基で置換されていてもよい。置換されている場合には、鎖は一、二、
または三置換であることが好ましい。アルキル、アルケンおよびアルキン炭化水
素鎖はそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、
ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ（例えば、アセトキシ）、カルボキシ、ア
リール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ
アルキル、スピロ環、アミノ、アミド、アシルアミノ、ケト、チオケト、シアノ
、またはそれらのいずれの組合せで置換されていてもよい。好ましい炭化水素基
には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ビニル、アリル、ブ
テニル、およびエキソメチレニルが含まれる。
【００１５】 本明細書で呼ぶように、「低級」アルキル、アルケンまたはアルキン基（例え
ば、「低級アルキル」）は、アルキルの場合には１から６個、好ましくは１から
４個の炭素原子、アルケンおよびアルキンの場合には２から６個、好ましくは２
から４個の炭素原子からなる鎖である。
【００１６】 「アルコキシ」は、炭化水素鎖置換基を有する酸素基であって、炭化水素鎖は
アルキルまたはアルケニル（すなわち、−Ｏ−アルキルまたは−Ｏ−アルケニル
）である。好ましいアルコキシ基には、（例えば）メトキシ、エトキシ、プロポ
キシおよびアリルオキシが含まれる。
【００１７】 「アリール」は、芳香族炭化水素環である。アリール環は、単環系または縮合
二環系である。単環式アリール環は、環内に６個の炭素元素を含む。単環式アリ
ール環はまた、フェニル環とも呼ばれる。二環式アリール環は、環内に８から１
７個の炭素原子、好ましくは９から１２個の炭素原子を含む。二環式アリール環
には、一方の環がアリールであり、他方の環がアリール、シクロアルキル、また
はヘテロシクロアルキルである環系が含まれる。好ましい二環式アリール環は、
５−、６−、または７−員環に縮合した５−、６−、または７−員環を含む。ア
リール環は、無置換であっても、環上で１から４個の置換基で置換されていても
よい。アリールは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、
アシルアミノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、アリール
オキシ、アルコキシ、ヘテロアルキルオキシ、カルバミル、ハロアルキル、メチ
レンジオキシ、ヘテロアリールオキシ、またはそれらのいずれの組合せで置換さ
れていてもよい。好ましいアリール環には、ナフチル、トリル、キシリル、およ
びフェニルが含まれる。最も好ましいアリール環基はフェニルである。
【００１８】 「アリールオキシ」は、アリール置換基を有する酸素基（すなわち、−Ｏ−ア
リール）である。好ましいアリールオキシ基には、（例えば）フェノキシ、ナフ
チルオキシ、メトキシフェノキシ、およびメチレンジオキシフェノキシが含まれ
る。
【００１９】 「シクロアルキル」は、飽和または不飽和の炭化水素環である。シクロアルキ
ル環は芳香族ではない。シクロアルキル環は、単環式または縮合、スピロまたは
架橋二環式環系である。単環式シクロアルキル環は、環内に約３から約９個の炭
素原子、好ましくは３から７個の炭素原子を含む。二環式シクロアルキル環は、
環内に７から１７個の炭素原子、好ましくは７から１２個の炭素原子を含む。好
ましい二環式シクロアルキル環は、５−、６−または７−員環に縮合した４−、
５−、６−または７−員環を含む。シクロアルキル環は、無置換であっても、環
上で１から４個の置換基で置換されていてもよい。シクロアルキルは、ハロ、シ
アノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、ケト、ヒドロキシ
、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ
、またはそれらのいずれの組合せで置換されていてもよい。好ましいシクロアル
キル環には、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれ
る。
【００２０】 「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであ
る。好ましいハロは、フルオロ、クロロおよびブロモであり、通常はクロロおよ
びフルオロが好ましく、特にフルオロがより好ましい。
【００２１】 「ハロアルキル」は、１つまたは複数のハロ置換基で置換された直鎖、分枝鎖
、または環式炭化水素である。Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキルが好ましく、Ｃ１〜Ｃ ６ ハロアルキルがより好ましく、さらにＣ１〜Ｃ３ハロアルキルがより好ましい
。好ましいハロ置換基は、フルオロおよびクロロである。最も好ましいハロアル
キルはトリフルオロメチルである。
【００２２】 「ヘテロ原子」は、窒素、イオウまたは酸素原子である。２つ以上のヘテロ原
子を含む基は、異なるヘテロ原子を含んでもよい。
【００２３】 「ヘテロアルキル」は、炭素および少なくとも１つのヘテロ原子を含み、隣接
する２つのヘテロ原子が存在しない飽和または不飽和鎖である。ヘテロアルキル
鎖は、鎖の中に２から１５個の構成原子（炭素およびヘテロ原子）を含み、２か
ら１０個が好ましく、２から５個がより好ましい。例えば、アルコキシ（すなわ
ち、−Ｏ−アルキルまたは−Ｏ−ヘテロアルキル）基は、ヘテロアルキルに含ま
れる。ヘテロアルキル鎖は直鎖であっても分枝鎖であってもよい。好ましい分枝
ヘテロアルキルは、１つまたは２つの分枝を有し、１つの分枝が好ましい。好ま
しいヘテロアルキルは、飽和されている。不飽和ヘテロアルキルは、１つまたは
複数の炭素−炭素二重結合および／または１つまたは複数の炭素−炭素三重結合
を有する。好ましい不飽和ヘテロアルキルは、１つまたは２つの二重結合または
１つの三重結合を有し、より好ましくは１つの二重結合を有する。ヘテロアルキ
ル鎖は、無置換であっても、１から４個の置換基で置換されていてもよい。好ま
しい置換ヘテロアルキルは、一、二、または三置換である。ヘテロアルキルは、
低級アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリ
ールオキシ、アシルオキシ、カルボキシ、単環式アリール、ヘテロアリール、シ
クロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロ環、アミノ、アシルアミノ、アミ
ド、ケト、チオケト、シアノ、またはそれらのいずれの組合せで置換されていて
もよい。
【００２４】 「ヘテロアリール」は、環内に炭素原子および１から約６個のヘテロ原子を含
む芳香環である。ヘテロアリール環は、単環式または縮合二環式環系である。単
環式ヘテロアリール環は、環内に約５から約９個の構成原子（炭素およびヘテロ
原子）、好ましくは５または６個の構成原子を含む。二環式ヘテロアリール環は
、環内に８から１７個の構成原子、好ましくは８から１２個の構成原子を含む。
二環式ヘテロアリール環には、一方の環がヘテロアリールであり、他方の環が、
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであ
る環系が含まれる。好ましい二環式ヘテロアリール環系は、５−、６−または７
−員環に縮合した５−、６−または７−員環を含む。ヘテロアリール環は、無置
換であっても、環上で１から４個の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリ
ールは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミ
ノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、アルコキシ、アリー
ルオキシ、ヘテロアリールオキシ、またはそれらのいずれの組合せで置換されて
いてもよい。好ましいヘテロアリール環には以下の環が含まれるが、これらに限
定されるものではない。
【００２５】
【化８】
【００２６】
【化９】
【００２７】
【化１０】
【００２８】
【化１１】
【００２９】
【化１２】
【００３０】
【化１３】
【００３１】
【化１４】
【００３２】
【化１５】
【００３３】
【化１６】
【００３４】
【化１７】
【００３５】 「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール置換基を有する酸素基（すなわ
ち、−Ｏ−ヘテロアリール）である。好ましいヘテロアリールオキシ基には、（
例えば）ピリジルオキシ、フラニルオキシ、（チオフェン）オキシ、（オキサゾ
ール）オキシ、（チアゾール）オキシ、（イソオキサゾール）オキシ、ピリミジ
ニルオキシ、ピラジニルオキシ、およびベンゾチアゾリルオキシが含まれる。
【００３６】 「ヘテロシクロアルキル」は、環内に炭素原子および１から約４個（好ましく
は１から３個）のヘテロ原子を含む飽和または不飽和環である。ヘテロシクロア
ルキル環は芳香族ではない。ヘテロシクロアルキル環は、単環式または縮合、架
橋またはスピロ二環式環系である。単環式ヘテロシクロアルキル環は、環内に約
３から約９個の構成原子（炭素およびヘテロ原子）、好ましくは５から７個の構
成原子を含む。二環式ヘテロシクロアルキル環は、環内に７から１７個の構成原
子、好ましくは７から１２個の構成原子を含む。二環式ヘテロシクロアルキル環
は、約７から約１７個の環原子、好ましくは７から１２個の環原子を含む。二環
式ヘテロシクロアルキル環は縮合、スピロ、または架橋環系であってもよい。好
ましい二環式ヘテロシクロアルキル環は、５−、６−または７−員環に縮合した
５−、６−または７−員環を含む。ヘテロシクロアルキル環は、無置換であって
も、環上で１から４個の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル
は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシル
アミノ、アシル、アミド、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル
、アルコキシ、アリールオキシ、またはそれらのいずれの組合せで置換されてい
てもよい。ヘテロシクロアルキル上の好ましい置換基にはハロおよびハロアルキ
ルが含まれる。好ましいヘテロシクロアルキル環には以下の環が含まれるが、こ
れらに限定されるものではない。
【００３７】
【化１８】
【００３８】
【化１９】
【００３９】
【化２０】
【００４０】
【化２１】
【００４１】
【化２２】
【００４２】
【化２３】
【００４３】
【化２４】
【００４４】
【化２５】
【００４５】
【化２６】
【００４６】
【化２７】
【００４７】 本明細書中で使用するように、「哺乳類メタロプロテアーゼ」は、本出願の「
背景」の項に開示されたプロテアーゼを意味する。本発明の化合物は、適当な分
析条件のもとでコラーゲン、ゼラチン、またはプロテオグリカンの崩壊を触媒す
る能力のある供給源であり、動物、好ましくは哺乳類で見出されるいずれの金属
含有（好ましくは亜鉛含有）酵素も含む「哺乳類メタロプロテアーゼ」に対して
活性であることが好ましい。適切な分析条件は、例えば、米国特許第４，７４３
，５８７号中に見出され、Ｃａｗｓｔｏｎ、他、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、
９９巻、３４０〜３４５ページ（１９７９年）の手順が参照事項となっている。
合成基質の使用は、Ｗｅｉｎｇａｒｔｅｎ、Ｈ．、他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏ
ｐｈｙ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．、１３９巻、１１８４〜１１８７ページ（１９８４
年）によって記載されている。Ｋｎｉｇｈｔ、Ｃ．Ｇ．、他、「Ａ Ｎｏｖｅｌ
Ｃｏｕｍａｒｉｎ−Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ ｆｏｒ Ｓｅｎｓｉ
ｔｉｖｅ Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ａｓｓａｙｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｍａｔｒｉｘ
Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅｓ」、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２９６巻
、２６３〜２６６ページ（１９９２年）も参照されたい。勿論、これらの構造タ
ンパク質の崩壊を分析するいずれの標準的方法も使用することができる。本化合
物は、例えばヒトストロメリシンまたは皮膚線維芽細胞コラゲナーゼと構造が類
似する亜鉛含有プロテアーゼであるメタロプロテアーゼ酵素に対してより活性で
あることが好ましい。勿論、メタロプロテアーゼ活性を阻害する候補化合物の能
力は、前述の分析法で試験できる。単離されたメタロプロテアーゼ酵素を使用し
て、本発明化合物の阻害活性を確認することが可能であり、または組織崩壊能力
を有するある範囲の酵素を含有する粗抽出物を使用することもできる。
【００４８】 「スピロ環」は、アルキルまたはヘテロアルキルのアルキルまたはヘテロアル
キルジラジカル置換基であり、前記ジラジカル置換基はジェミナルに結合し、前
記ジラジカル置換基は環を形成し、前記環は４から８個の構成原子（炭素または
ヘテロ原子）を含み、５または６個の構成原子であることが好ましい。
【００４９】 アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル基
は、前述のようにヒドロキシ、アミノ、およびアミド基で置換されいてもよいが
、以下のことは本発明では想定されていない。 １．エノール（二重結合を有する炭素に結合するＯＨ）。 ２．二重結合を有する炭素に結合するアミノ基（ビニル系アミドは除く）。 ３．単一の炭素に結合する２個以上のヒドロキシ、アミノ、またはアミド（２
個の窒素原子が単一の炭素に接続し、３個の原子すべてがヘテロシクロアルキル
環内の構成原子である場合を除く）。 ４．ヘテロ原子が結合している炭素に結合するヒドロキシ、アミノ、またはア
ミド。 ５．ハロゲンが結合している炭素に接続するヒドロキシ、アミノ、またはアミ
ド。
【００５０】 「薬剤として許容される塩」は、いずれかの酸性（例えば、ヒドロキサム酸ま
たはカルボン酸）基で形成する陽イオン性塩、またはいずれかの塩基性（例えば
、アミノ）基で形成する陰イオン性塩である。参照により本明細書に組み込む、
１９８７年９月１１日公開のＪｏｈｎｓｔｏｎ他による国際特許出願公開８７／
０５２７９に記載されているように、このような多くの塩が当技術分野で知られ
ている。好ましい陽イオン性塩には、アルカリ金属塩（ナトリウムおよびカリウ
ムなど）、およびアルカリ土類金属塩（マグネシウムおよびカルシウムなど）お
よび有機塩が含まれる。好ましい陰イオン性塩には、ハロゲン化物（塩化物塩な
ど）、スルホン酸塩、カルボン酸塩、リン酸塩などが含まれる。
【００５１】 このような塩は、当業者によって良く理解されており、当業者は、当技術分野
における知識がもたらす任意の数の塩を調製することができる。さらに、溶解性
、安定性、製剤化の容易さなどの理由から、当業者が別の塩よりもある塩の方を
選ぶことが知られている。このような塩の決定および最適化は、当業者の実践の
範囲内にある。
【００５２】 「生物加水分解性のアミド」は、化合物の阻害活性を妨害しないか、ｉｎ ｖ
ｉｖｏで動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト対象によって容易に変換
され、活性なメタロプロテアーゼ阻害剤が得られるヒドロキサム酸含有（すなわ
ち、式（Ｉ）のＲ１が−ＮＨＯＨ）メタロプロテアーゼ阻害剤のアミドである。
このようなアミド誘導体の例は、アルコキシアミド（式（Ｉ）のヒドロキサム酸
のヒドロキシ水素は、アルキル基によって置換されている）、およびアシルオキ
シアミド（ヒドロキシ水素はアシル基（すなわち、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−）によって
置換されている）である。
【００５３】 「生物加水分解性のドロキシイミド」は、これらの化合物のメタロプロテアー
ゼ阻害活性を妨害しないか、ｉｎ ｖｉｖｏで動物、好ましくは哺乳類、より好
ましくはヒト対象によって容易に変換され、活性なメタロプロテアーゼ阻害剤が
得られるヒドロキサム酸含有メタロプロテアーゼ阻害剤のイミドである。このよ
うなイミド誘導体の例は、式（Ｉ）のヒドロキサム酸のアミノ水素がアシル基（
すなわち、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−）によって置換されている誘導体である。
【００５４】 「生物加水分解性のエステル」は、これらの化合物のメタロプロテアーゼ阻害
活性を妨害しないか、ｉｎ ｖｉｖｏで動物によって容易に変換され、活性なメ
タロプロテアーゼ阻害剤が得られるカルボン酸含有（すなわち、式（Ｉ）のＲ１ が−ＯＨ）メタロプロテアーゼ阻害剤のエステルである。このようなエステルに
は、低級アルキルエステル、低級アシルオキシ−アルキルエステル（アセトキシ
メチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシ
メチルおよびピバロイルオキシエチルエステルなど）、ラクトニルエステル（フ
タリジルおよびチオフタリジルエステルなど）、低級アルコキシアシルオキシア
ルキルエステル（メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシ
エチルおよびイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルなど）、アルコキ
シアルキルエステル、コリンエステルおよびアルキルアシルアミノアルキルエス
テル（アセトアミドメチルエステルなど）が含まれる。
【００５５】 「溶媒和した」は、溶質（例えば、メタロプロテアーゼ阻害剤）および溶媒（
例えば、水）の組合せによって形成された複合体である。Ｊ．Ｈｏｎｉｇ他、Ｔ
ｈｅ Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ Ｃｈｅｍｉｓｔ′ｓ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ
、６５０ページ（１９５３年）を参照のこと。本発明に従って使用される薬剤と
して許容される溶媒には、メタロプロテアーゼ阻害剤の生物活性を妨害しない溶
媒が含まれる（例えば、水、エタノール、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
、および当業者に知られているか、容易に決められる他の溶媒）。
【００５６】 「光学異性体」、「立体異性体」、および「ジアステレオマー」という用語は
、標準的な技術分野で認識されている意味を有する（Ｈａｗｌｅｙ′ｓ Ｃｏｎ
ｄｅｎｓｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ、１１版を参照）。本
発明の化合物の特定の保護された形および他の誘導体の例示には、制限するとい
う意図はない。その他の有用な保護基、塩形成などの応用例は、当業者の能力の
範囲内にある。
【００５７】 ＩＩ．化合物 本発明は、式（Ｉ）による構造を有する化合物であって、
【００５８】
【化２８】
【００５９】 上式で、 （Ａ）Ｘは−ＯＨおよび−ＮＨＯＨから選択され；または以下に定義するよう
にＪが−Ｄ−（ＣＲ１４Ｒ１４′）ｔＲ１５であってＤが−Ｏ−であるとき、Ｘ
は任意選択でＪと一緒になって５員環から９員環を形成する共有結合でよく；（
Ｘは−ＯＨであることが好ましい）、
【００６０】 （Ｂ）Ｗは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３ ２′ ）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３２）−、および−Ｎ＝Ｎ−から選択され（−Ｓ−また
は−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３２′）−が好ましい）、ただしＲ３２およびＲ３２ ′ はそれぞれが独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキ
ル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル
から選択され（水素が好ましい）、
【００６１】 （Ｃ）Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
キル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル
、およびハロゲンから選択され（好ましくは水素またはアルキルであり、より好
ましくは水素である）、
【００６２】 （Ｄ）Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、
ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され（好まし
くは水素またはアルキルであり、より好ましくは水素である）、
【００６３】 （Ｅ）Ｔは−（ＣＲ８Ｒ８′）ｐ−Ａ−（ＣＲ８″Ｒ８′′′）ｑＲ９であり
、ただし （１）ｐは０から約４であり（０または１が好ましい）、 （２）ｑは０から約４であり（０または１が好ましい）、 （３）Ｒ８、Ｒ８′、Ｒ８″、およびＲ８′′′のそれぞれは独立に、水素、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリー
ル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、およびハロアルキルか
ら選択され（水素が好ましい）、 （４）Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、
ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリ
ール、およびハロゲンから選択され（水素、低級アルキルまたはアリールが好ま
しい）、 （５）Ａは、共有結合と、−Ｏ−と、−ＳＯｒ−であってｒが０、１、または
２であるもの（０または２が好ましい）と、−ＮＲ１０−であってＲ１０が水素
、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリ
ール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択されるもの（低級
アルキルが好ましい）、またはＲ１０がＲ９と一緒になってヘテロ原子を１個か
ら３個有する（１個または２個が好ましい）５員環から８員環（５員環または６
員環が好ましい）を形成できるものとから選択され、ただし、ｐが０である場合
にはＡは共有結合であり、
【００６４】 （Ｆ）Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロ
アルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン
、およびハロアルキルから選択され（水素または低級アルキルが好ましい）、
【００６５】 （Ｇ）Ｒ４およびＲ４′のそれぞれは独立に、水素、アルキル、アルケニル、
アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘ
テロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ
から選択され（水素が好ましい）、ｎは０から約４であり（好ましくは０または
１であり、より好ましくは０である）、
【００６６】 （Ｈ）Ｒ５は−（ＣＲ１１Ｒ１１′）ｓＲ１２であり、ここで、 （１）ｓは０から約４であり（０または１が好ましい）、 （２）Ｒ１１およびＲ１１′のそれぞれは独立に、水素、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、およびハロアルキルから選択され（水素が
好ましい）、および （３）Ｒ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル
、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロア
リール、ハロゲン、およびＧＲ１３であってＧが−Ｏ−または−Ｓ−でありＲ１ ３ が水素、アルキル、およびアリールから選択されるものから選択され、
【００６７】 （Ｉ）Ｊは−Ｄ−（ＣＲ１４Ｒ１４′）ｔＲ１５であり、ここで、 （１）ｔは０から約４であり（０または１が好ましい）、 （２）Ｄは、−Ｏ−と、−ＳＯｕ−であってｕが０から２であるもの（０また
は２が好ましい）と、−ＮＲ１６−であってＲ１６が水素、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル
、およびヘテロシクロアルキルから選択されるもの（低級アルキルが好ましい）
、またはＲ１６がＲ１５と一緒になってヘテロ原子を１個から３個有する（１個
または２個が好ましい）５員環から８員環（５員環または６員環が好ましい）を
形成できるものとから選択され、 （３）Ｒ１４およびＲ１４′のそれぞれは独立に、水素、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、およびハロアルキルから選択され（水素が
好ましい）、および、 （４）Ｒ１５は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、
ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテ
ロアリールから選択され（水素、低級アルキル、アリール、およびヘテロアリー
ルが好ましい）、またはＲ１５はＲ１３と一緒になって、任意選択で置換された
、２個から３個がヘテロ原子である５員環から９員環を形成することができ、
【００６８】 （Ｊ）Ｒ６およびＲ６′のそれぞれは独立に、水素、アルキル、アルケニル、
アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘ
テロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ
から選択され（水素が好ましい）、および、ｍは０から約４であり（好ましくは
０または１であり、より好ましくは０である）、
【００６９】 （Ｋ）Ｒ７は−（ＣＲ１７Ｒ１７′）ｖＲ１８であり、ここで、 （１）ｖは０から約４であり（０または１が好ましい）、 （２）Ｒ１７およびＲ１７′は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシ
クロアルキル、ハロゲン、およびハロアルキルから選択され（水素が好ましい）
、および、 （３）Ｒ１８は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル
、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロア
リール、およびハロゲンから選択され（水素または低級アルキルが好ましい）、
【００７０】 （Ｌ）Ｍは−Ｅ−（ＣＲ１９Ｒ１９′）ｗＲ２０であり、ここで、 （１）ｗは０から約４であり（０または１が好ましい）、 （２）Ｅは、−Ｏ−と、−ＳＯｘ−であってｘが０から２であるもの（０また
は２が好ましい）と、−ＮＲ２１−であってＲ２１が水素、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル
、およびヘテロシクロアルキルから選択されるもの（低級アルキルが好ましい）
、またはＲ２１がＲ２０と一緒になってヘテロ原子を１個から３個有する（１個
または２個が好ましい）５員環から８員環（５員環または６員環が好ましい）を
形成できるものとから選択され、 （３）Ｒ１９およびＲ１９′のそれぞれは独立に、水素、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、およびハロアルキルから選択され（水素が
好ましい）、および、 （４）Ｒ２０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル
、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘ
テロアリールから選択され（低級アルキル、アリール、またはヘテロアリールが
好ましい）、
【００７１】 （Ｍ）Ｑは−Ｇ′−（ＣＲ２２Ｒ２２′）ｙＲ２３であり、ここで、 （１）ｙは０から約４であり（０または１が好ましい）、 （２）Ｇ′は、共有結合と、−Ｏ−と、−ＳＯｚ−であってｚが０から２であ
るもの（０または２が好ましい）と、−ＮＲ２４−であってＲ２４が水素、アル
キル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、
シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択されたもの（低級アルキ
ルが好ましい）、またはＲ２４がＲ２２と一緒になってヘテロ原子を１個から３
個有する（１個または２個が好ましい）５員環から８員環（５員環または６員環
が好ましい）を形成できるものとから選択され、 （３）Ｒ２２およびＲ２２′のそれぞれは独立に、水素、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、およびハロアルキルから選択され（水素が
好ましい）、および （４）Ｒ２３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル
、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘ
テロアリールから選択され（水素、低級アルキル、アリール、またはヘテロアリ
ールが好ましい）、またはＲ２３はＲ２０と一緒になってヘテロ原子を１個から
３個有する（１個または２個が好ましい）、５員環から８員環（５員環または６
員環が好ましい）を形成することができ、
【００７２】 （Ｎ）Ｚは、 （１）シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルと、 （２）−Ｄ′−（ＣＲ２５Ｒ２５′）ａＲ２６であって、 （ａ）ａが０から約４であり（０または１が好ましい）、 （ｂ）ａが０から約４であるときにＤ′が−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ
−、および−Ｓ−から選択され、ａが１から約４であるときにＤが−Ｃ≡Ｃ−、
−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＳＯ２−から選択され
（−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、または−Ｓ−が好ましい）、 （ｃ）Ｒ２５および２５′のそれぞれが独立に水素、アルキル、アルケニル、
アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘ
テロシクルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ
から選択され（水素または低級アルキルが好ましい）、および （ｄ）Ｒ２６が水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびシク
ロアルキルから選択され（アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、
またはシクロアルキルが好ましい）、Ｄ′が−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−で
あるときは、Ｒ２６は、−ＣＯＮＲ２７Ｒ２７′であって（ｉ）Ｒ２７およびＲ ２７′ が独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテ
ロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロ
アルキルから選択されるもの、または（ｉｉ）Ｒ２７およびＲ２７′が一緒にな
って、これらが結合する窒素原子と共に、１個から３個の原子（好ましくは１個
または２個）がヘテロ原子である５個から８個（５個または６個が好ましい）の
環原子を有する任意選択で置換された複素環を形成するものからも選択すること
ができる、−Ｄ′−（ＣＲ２５Ｒ２５′）ａＲ２６と、 （３）−ＮＲ２８Ｒ２８′であって、 （ａ）Ｒ２８およびＲ２８′のそれぞれが独立に、水素、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、
シクロアルキル、ヘテロアルキル（水素、アルキル、またはアリールが好ましい
）、および−Ｃ（Ｏ）−Ｑ′−（ＣＲ２９Ｒ２９′）ｂＲ３０から選択され、こ
こで （ｉ）ｂが０から約４であり（０または１が好ましい）、 （ｉｉ）Ｑ′が共有結合および−ＮＲ３１−から選択され（共有結合が好まし
い）、および （ｉｉｉ）Ｒ２９およびＲ２９′のそれぞれが独立に、水素、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアル
キル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびア
ルコキシから選択され（水素または低級アルキルが好ましい）、Ｒ３０およびＲ ３１ は（ｉ）それぞれが独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテ
ロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およ
びヘテロシクロアルキルから選択され、または（ｉｉ）Ｒ３０およびＲ３１は一
緒になって、これらが結合する原子と共に、１個から３個（好ましくは１個また
は２個）がヘテロ原子である５個から８個（５個または６個が好ましい）の環原
子を有する任意選択で置換された複素環を形成し（Ｒ３０はアルキル、アリール
、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであることが
好ましい）、またはＲ２８およびＲ３１は一緒になって、これらが結合する窒素
原子と共に、２個から３個の原子がヘテロ原子である５個から８個の環原子を有
する任意選択で置換された複素環を形成し、または （ｂ）Ｒ２８およびＲ２８′は一緒になって、これらが結合する窒素原子と共
に、１個から３個（好ましくは１個または２個）がヘテロ原子である５個から８
個（５個または６個が好ましい）の環原子を有する任意選択で置換された複素環
を形成するものである−ＮＲ２８Ｒ２８′と、 （４）下式の化合物であって、
【００７３】
【化２９】
【００７４】 式中、 （ａ）Ｅ′およびＹは独立に−ＣＨ−および−Ｎ−から選択され、 （ｂ）Ｌは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｃ（Ｒ３５）＝Ｃ（Ｒ３ ５′ ）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３５）−、および−Ｎ＝Ｎ−から選択され［−Ｎ＝Ｃ（
Ｒ３５）−または−Ｃ（Ｒ３５）＝Ｃ（Ｒ３５′）−が好ましい］、ここでＲ３ ５ およびＲ３５′はそれぞれが独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロ
シクロアルキルから選択され（水素または低級アルキルが好ましい）、 （ｃ）ｃは０から約４であり（０または１が好ましい）、 （ｄ）Ｒ３３およびＲ３３′のそれぞれは独立に、水素、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコ
キシから選択され（水素または低級アルキルが好ましい）、 （ｅ）Ａ′は、共有結合、−Ｏ−、−ＳＯｄ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ３６−、−ＮＲ３６−、および−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−から選択され［好ましく
は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６、−ＮＲ３６、または−Ｎ
Ｒ３６Ｃ（Ｏ）−であり、より好ましくは−Ｏ−である］、ここで、ｄが０から
２のときにＲ３６は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテ
ロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ
アルキル、ハロアルキルから選択され（低級アルキルまたはアリールが好ましい
）、および、 （ｆ）Ｔ′は、−（ＣＲ３７Ｒ３７′）ｅ−Ｒ３８であり、ここで、ｅは０か
ら約４であり（０または１が好ましい）、Ｒ３７およびＲ３７′のそれぞれは独
立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、
ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアル
キル、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアリールオキシから選択され（水素また
は低級アルキルが好ましい）、およびＲ３８は水素、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、ハロゲン、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され（低級アルキル
またはアリールが好ましい）、またはＲ３６およびＲ３８は一緒になって、これ
らが結合する原子と共に、１個から３個（好ましくは１個または２個）がヘテロ
原子である５個から８個（５個または６個が好ましい）の原子を有する任意選択
で置換された複素環を形成し、またはＲ３５およびＲ３８は一緒になって、これ
らが結合する原子と共に、１個から３個（好ましくは１個または２個）がヘテロ
原子である５個から８個（５個または６個が好ましい）の原子を有する任意選択
で置換された複素環を形成する化合物とから選択される化合物、 または式（Ｉ）の光学異性体、ジアステレオマー、または鏡像異性体、またはそ
れらの薬剤として許容される塩、または生物加水分解性のアミド、エステル、ま
たはイミドを含む。
【００７５】 ＩＩＩ．化合物の調製 本発明の化合物は、様々な手順を用いて調製できる。本発明の化合物を調製す
る際に用いられる出発材料は、知られているか、知られている方法で製造される
か、市販されている。特に好ましい合成を以下の一般的反応スキームに記載する
。（反応スキームを説明するのに用いるＲ基は、式Ｉ化合物の様々な側面を説明
するのに用いられるそれぞれのＲ基とは必ずしも相関していない。例えば、式（
Ｉ）のＲ１は、本項中のＲ１と同一の基を表していない。）本発明の化合物を製
造するための具体例は、以下のセクションＶＩＩＩに示す。
【００７６】
【化３０】
【００７７】 スキーム１では、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９４、３５（２２
）、３６６９に記載されているように、出発材料として示される酢酸エステルＳ
１ａを市販の供給材料から調製し、Ｓ１ｂなどの対応するアリル誘導体に転換す
ることができる。
【００７８】 アルケンのさらなる官能化は、当業者に周知の方法を使用して実現することが
できる。このようなプロセスを使用して、スキーム１に示すエポキシドＳ１ｄを
含むがこれに限定されない広範囲に及ぶ官能基を入手することができる。次いで
ラクトンＳ１ｅを生成する周知の方法を使用して、エポキシド環に対する求核付
加のいくつかの形態を生じさせることができる。
【００７９】 望むなら、タイプＳ１ｅの化合物中のエステル官能基をエステル交換し、けん
化して酸にし、または塩基性ヒドロキシルアミンで処理してヒドロキサム酸を得
ることができる。
【００８０】
【化３１】
【００８１】 スキーム２では、既知の方法を使用してアリルグリシンＳ２ａをアルデヒドＳ
２ｄに転換する（Ｋｕｒｏｋａｗａ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９３、４
９、６１９５）。次いでこのアルデヒドを、既知の保護基方法を使用して、対応
するアセタール、アミナール（ａｍｉｎａｌ）、またはチオアセタールＳ２ｅに
変換することができる。次いでアミン保護基を除去することができ、スルホンア
ミド基を付加することができる。次いでラクトンを所望のカルボン酸Ｓ２ｇに変
換することができる。
【００８２】
【化３２】
【００８３】 アミノ酸縮合物Ｓ３ａから発生したアニオンの、様々な求電子体に対する求核
付加は、非対称的にタイプＳ３ｃのアミノ酸を発生させるための周知の方法であ
る（Ｍｙｅｒｓ他、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７、１１９、６５６）
。次いでこれらを既知の方法により官能化し、上述のように反応を進めて本発明
の範囲内に含まれる様々な化合物を発生させることができる。
【００８４】
【化３３】
【００８５】 既知の方法を使用して、オキサゾリジノンＳ４ａをアルミニウムエノラートに
変換することができ、次いでこれを対応するエポキシドＳ４ｂと反応させてアル
コールＳ４ｃを生成することができる（Ｓｍｉｔｈ他、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．１９９５、１１７、１１１１３）。次いで十分に記述されている技法を使
用して、アルコールＳ４ｃをさらにアミノ酸Ｓ４ｄに合成することができる。Ｓ
４ｅを生成するための最終の化合物の合成は、上記スキーム１で述べたものと類
似の方法で生じさせることができる。
【００８６】 前記スキームの指針を用い、様々な化合物を同様の方法で生成することができ
る。
【００８７】 カルボキシル、ヒドロキシルなどのいずれの反応性官能基も、スルタムエステ
ルの生成中には保護基を使用することが好ましいことは理解されるであろう。こ
れは標準的慣行であり、当業者の通常の慣行の範囲内にある。
【００８８】 前記スキームで、Ｒがアルコキシまたはアルキルチオの場合、対応するヒドロ
キシまたはチオール化合物は、標準的な脱アルキル化法を用い、最終化合物から
誘導される（Ｂｈａｔｔ、他、「Ｃｌｅａｖａｇｅ ｏｆ Ｅｔｈｅｒｓ」、Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ、２４９〜２８１ページ、１９８３年）。
【００８９】 これらのステップを改変し、所望の生成物の収率を上げることができる。当業
者が認めるように、反応剤、溶媒、および温度の賢明な選択は、合成を成功する
ために重要な要素である。最適条件などの決定は通常どおりである。したがって
、当業者は、前記スキームの指針を用いて様々な化合物を製造することができる
。
【００９０】 有機化学に関わる当業者が、これ以上の指示がなくても有機化合物の標準的操
作を容易に行うことができることは理解されるであろう。すなわち、このような
操作を行うのは、まさに当業者の範囲と実践の範囲内である。これらの操作には
、カルボニル化合物の対応するアルコールへの還元、ヒドロキシルなどの酸化、
アシル化、求電子的および求核的芳香環の置換、エーテル化、エステル化および
ケン化などが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらの操作の例
は、Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ
ｉｌｅｙ）、ＣａｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２巻）などの標準的な教科書、および当業者が承
知している他の技術分野に述べられている。
【００９１】 当業者は容易に認めるであろうが、特定の反応は、反応する可能性のある分子
上の別の官能基がマスク、または保護されている時に行うのが最も良く、それに
よって好ましくない副反応を避け、および／または反応の収率を向上させること
ができる。当業者は、保護基を利用してこのような収率の増加を達成したり、好
ましくない反応を避けることが多い。これらの反応は文献中に見出され、まさに
当業者の範囲内にある。これら操作の多くの例を、例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ、
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓに見出すことができる。出発材料として使用する反応性の側鎖を持つアミノ
酸は、保護し、好ましくない副反応を防ぐことが好ましいことは言うまでもない
。
【００９２】 本発明の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有することがある。その結
果、一般にジアステレオマーおよび鏡像異性体を含む一種の光学異性体を、例え
ば、キラルな出発材料、触媒または溶媒によって選択的に調製することも可能で
あり、あるいは、ジアステレオマーおよび鏡像異性体を同時に含む（ラセミ混合
物）、両者の立体異性体または光学異性体を調製することもできる。本発明の化
合物は、ラセミ混合物として存在することもあるので、キラルな塩、キラルクロ
マトグラフィなどの知られている方法を用い、ジアステレオマーおよび鏡像異性
体、または立体異性体を含む光学異性体の混合物を分離することができる。
【００９３】 さらに、ジアステレオマー、および鏡像異性体、または立体異性体を含む１つ
の光学異性体が、他の光学異性体よりも好ましい特性を有することがあることも
知られている。したがって、本発明を開示し主張する場合、および１つのラセミ
混合物を開示する場合には、ジアステレオマーおよび鏡像異性体を含む両方の光
学異性体、または他方を実質的に含まない立体異性体を同様に開示し主張するこ
とを明らかに意図している。
【００９４】 ＩＶ．使用方法 体内に見いだされるメタロプロテアーゼ（ＭＰ）は部分的に、細胞外タンパク
質および糖タンパク質を含む細胞外マトリックスを破壊することによって動作す
る。メタロプロテアーゼの阻害剤は、少なくとも部分的には、このようなタンパ
ク質および糖タンパク質の崩壊に起因する疾患の治療に有効である。これらのタ
ンパク質および糖タンパク質は、体内で、組織のサイズ、形状、構造および安定
性を維持するのに重要な役割を演じている。ＭＰが組織のリモデリングに密接に
関与することも知られている。
【００９５】 この活性の結果として、ＭＰは、（１）眼科疾患を含む組織の崩壊；関節炎、
多発性硬化症などの変性疾患；および体内組織の転移または運動性、あるいは（
２）心疾患、線維性疾患、瘢痕、良性の過形成などの組織のリモデリングのいず
れかが関与する多くの障害に作用していると言われている。
【００９６】 本発明の化合物は、ＭＰの好ましくない活性または上昇した活性を特徴とする
障害、疾患および／または好ましくない状態を予防または治療する。例えば、前
記化合物を用い、 １．構造タンパク質（すなわち、組織安定性および組織構造を維持するタンパ
ク質）を破壊する、 ２．サイトカインアップレギュレーション、および／またはサイトカイン生合
成および／または炎症、組織分解およびその他の疾患に関係する信号を含む、細
胞間／細胞内信号伝達を妨害する［Ｍｏｈｌｅｒ Ｋ Ｍ、他、Ｎａｔｕｒｅ、
３７０巻、２１８〜２２０ページ（１９９４年）、Ｇｅａｒｉｎｇ ＡＪＨ、他
、，Ｎａｔｕｒｅ、３７０巻、５５５〜５５７ページ（１９９４年）、ＭｃＧｅ
ｅｈａｎ Ｇ Ｍ、他、Ｎａｔｕｒｅ、３７０巻、５５８〜５６１ページ（１９
９４年）］、および ３．例えば、***成熟、卵子受精のプロセスなどの、治療される対象には好ま
しくないプロセスを促進する、 ＭＰを阻害することができる。
【００９７】 本明細書中で使用するように、「ＭＰ関連障害」または「ＭＰ関連疾患」とい
うのは、疾患または障害の生物学的症状発現、障害をもたらす生物学的カスケー
ド反応において、または障害の症状として、好ましくないＭＰ活性または上昇し
たＭＰ活性を含む障害または疾患である。ＭＰの「関与」には以下のことが含ま
れる。 １．活性の上昇が、遺伝的であれ、感染、自己免疫、外傷、バイオメカニカル
な原因、生活スタイル（例えば、肥満）またはその他の原因によるものであって
も、障害または生物学的症状発現の「原因」としての、好ましくないＭＰ活性ま
たは上昇したＭＰ活性。 ２．疾患または障害の観察可能な症状発現の一部としてのＭＰ。すなわち、疾
患または障害が、ＭＰ活性の上昇に関して測定可能である。臨床的立場からは、
好ましくないＭＰ活性または上昇したＭＰ活性が疾患を示すが、ＭＰが疾患また
は障害の「顕著な特徴（ｈａｌｌｍａｒｋ）」である必要はない。 ３．好ましくないＭＰ活性または上昇したＭＰ活性が、疾患または障害をもた
らすかまたは関わりあう生化学的カスケード反応または細胞のカスケード反応の
一部である。この点からは、ＭＰ活性の阻害はカスケード反応を妨げ、その結果
疾患を制御する。
【００９８】 本明細書中で用いる「治療」という用語は、本発明の化合物の投与が、哺乳類
対象、好ましくはヒトにおける好ましくないＭＰ活性または上昇したＭＰ活性に
関連する疾患を最小限和らげることを意味する。したがって、「治療」という用
語には、哺乳類において、特に哺乳類が疾患にかかりやすいにもかかわらず、か
つて疾患と診断されたことがない場合にＭＰ介在性疾患が発生することを予防す
ること；ＭＰ介在性疾患を阻害すること；および／またはＭＰ介在性疾患を軽減
または回復させることが含まれる。本発明の方法が好ましくないＭＰ活性に関連
する疾患状態を予防することを対象としている限り、「予防」という用語は、疾
患状態が完全に阻止されることを必要としないことは理解されるであろう（Ｗｅ
ｂｓｔｅｒ′ｓ Ｎｉｎｔｈ Ｃｏｌｌｅｇｉａｔｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙを
参照のこと）。むしろ、本明細書中で用いるように、予防することという用語は
、ＭＰ関連障害に対して感受性である母集団を識別し、本発明の化合物の投与を
疾患が発現する前に行うことができる当業者の能力を意味する。この用語は、疾
患状態が完全に回避されることを意味していない。例えば、骨関節症（ＯＡ）は
、５５歳以上の人々の８０％で放射線学的に検出される関節変化を伴う最もよく
みられるリウマチ疾患である。Ｆｉｆｅ、Ｒ．Ｓ．、「Ａ Ｓｈｏｒｔ Ｈｉｓ
ｔｏｒｙ ｏｆ Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ」、Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔ
ｉｓ：Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ／Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｍａ
ｎａｇｅｍｅｎｔ、Ｒ．Ｗ．Ｍｏｓｋｏｗｉｔｚ、Ｄ．Ｓ．Ｈｏｗｅｌｌ、Ｖ．
Ｍ．ＧｏｌｄｂｅｒｇおよびＨ．Ｊ．Ｍａｎｋｉｎ編、１１〜１４ページ（１９
９２年）。ＯＡの発生率を増加させる一般的な危険因子は、関節の外傷性損傷で
ある。膝損傷後の半月板の外科的除去は、Ｘ線写真で検出できるＯＡの危険を増
加させ、この危険は時間とともに増加する。Ｒｏｏｓ、Ｈ．、他、「Ｋｎｅｅ
Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ａｆｔｅｒ Ｍｅｎｉｓｅｃｔｏｍｙ：Ｐｒｅ
ｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ Ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ Ｃｈａｎｇｅｓ Ａｆｔｅ
ｒ Ｔｗｅｎｔｙ−ｏｎｅ Ｙｅａｒｓ，Ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ Ｍａｔ
ｃｈｅｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｓ．」、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．、４１巻
、６８７〜６９３ページ；Ｒｏｏｓ、Ｈ．他、「Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ
ｏｆ ｔｈｅ Ｋｎｅｅ Ａｆｔｅｒ Ｉｎｊｕｒｙ ｔｏ ｔｈｅ Ａｎｔ
ｅｒｉｏｒ Ｃｒｕｃｉａｔｅ Ｌｉｇａｍｅｎｔ ｏｒ Ｍｅｎｉｓｃｕｓ：
Ｔｈｅ Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ Ｔｉｍｅ ａｎｄ Ａｇｅ．」、Ｏｓｔｅ
ｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｔｉｌｅｇｅ．、３巻、２６１〜２６７ページ（
１９９５年）。したがって、この患者母集団は、識別可能であり、疾患が進行す
る前に本発明の化合物の投与を受けることができるであろう。したがって、この
ようなヒトにおけるＯＡの進行は「予防」されるであろう。
【００９９】 有利なことには、多くのＭＰは体全体に一様には分布していない。したがって
、様々な組織に現れるＭＰの分布は、それらの組織に特異的なことが多い。例え
ば、関節の組織の崩壊に関連するメタロプロテアーゼの分布は、他の組織に見出
されるメタロプロテアーゼの分布とは同じでない。活性または有効性に関しては
本質的ではないが、特定の疾患、障害、および好ましくない状態は、体の患部組
織または領域で見出される特異的ＭＰに作用する化合物で治療することが好まし
い。例えば、関節（例えば、軟骨細胞）に見出されるＭＰに高度の親和性および
阻害を示す化合物は、特異性の劣る他の化合物に比べ、その場所で発見される疾
患、障害、または好ましくない状態の治療には好ましいであろう。
【０１００】 さらに、特定の阻害剤は、他の阻害剤に比較して特定の組織に対する生物学的
利用性が高い。特定の組織に対する生物学的利用性が高く、その組織中に見いだ
される特異的ＭＰに作用するＭＰ阻害剤を選択することは、疾患、障害、または
好ましくない状態の特異的な治療を提供する。例えば、本発明の化合物は、中枢
神経系への移行能力が異なる。したがって、化合物を選択することにより、中枢
神経系外で特異的に見いだされるＭＰが介在する効果を生み出すことができる。
【０１０１】 特異的ＭＰの阻害剤についての特異性の測定は、当業者の範囲内にある。適当
な分析条件は、文献中に見いだすことができる。具体的には、ストロメリシンお
よびコラゲナーゼについての分析法が知られている。例えば、米国特許第４，７
４３，５８７号は、Ｃａｗｓｔｏｎ、他、Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ、９９巻、
３４０〜３４５ページ（１９７９年）、の手順を参考文献としている。Ｋｎｉｇ
ｈｔ、Ｃ．Ｇ．、他、「Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｃｏｕｍａｒｉｎ−Ｌａｂｅｌｌｅｄ
Ｐｅｐｔｉｄｅ ｆｏｒ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ａｓ
ｓａｙｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｍａｔｒｉｘ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅｓ」
、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２９６巻、２６３〜２６６ページ（１９９２年）
も参照されたい。分析法における合成基質の使用は、Ｗｅｉｎｇａｒｔｅｎ、Ｈ
．他、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ、１３９巻、１１８４
〜１１８７ページ（１９８４年）に記載されている。勿論、ＭＰによる構造タン
パク質の崩壊を分析するいずれの標準的方法も使用することができる。本発明の
化合物のメタロプロテアーゼ活性阻害能力は、文献中に見いだされる分析法、ま
たはその変形形態で試験できるのはいうまでもない。単離されたメタロプロテア
ーゼ酵素を用いて本発明の化合物の阻害活性を確認することが可能であり、また
は組織崩壊能力を有するある範囲の酵素を含有する粗抽出物を使用することもで
きる。
【０１０２】 本発明の化合物は、予防的治療または急性治療にも有用である。化合物は、医
学または薬理学の分野の当業者が望む、いかなる方法でも投与される。好ましい
投与経路は、治療する疾患の状態、および選ばれる剤形に左右されることは、当
業者には明らかである。全身投与の好ましい経路には、経口または非経口による
投与が含まれる。
【０１０３】 しかしながら、多くの疾患、障害、または好ましくない状態において、ＭＰ阻
害剤を患部に直接投与する利点を当業者は容易に認めるであろう。例えば、外科
的外傷（例えば、血管形成術）、瘢痕、火傷（例えば、皮膚の局所）による患部
、または眼科および歯周適応の患部などの疾患、障害、好ましくない状態の部位
にＭＰ阻害剤を直接投与するのが都合よいこともある。
【０１０４】 骨のリモデリングがＭＰに関連していることから、本発明の化合物は、人工装
具のゆるみを予防するのに有用である。当技術分野で知られているように、時間
の経過にしたがい、人工装具がゆるんで、痛みを覚え、さらに骨の損傷を招き、
交換が必要となる。このような人工装具の交換の必要性には、関節交換（例えば
、臀部、膝および肩交換）、入れ歯、ブリッジおよび、上顎骨および／または下
顎骨に固定された人工装具を含む義歯、などが含まれる。
【０１０５】 ＭＰは、心血管系のリモデリング（例えば、うっ血性心不全）にも作用する。
血管形成術が、予想される以上に長期の無効率（時間経過による再閉塞）が高い
理由の１つは、ＭＰ活性が好ましいものではなく、血管基底膜の「損傷」として
体が認識することに反応してＭＰ活性が上昇することにあると考えられてきた。
したがって、拡張型心筋症、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、プラー
ク破裂、再灌流損傷、虚血、慢性閉塞性肺疾患、血管形成術再発狭窄症および大
動脈瘤などの適応症におけるＭＰ活性の調節は、他の治療が長期にわたり成功す
るのを強化し、またはそれ自体が治療になると考えられる。
【０１０６】 皮膚保護において、ＭＰは皮膚のリモデリングまたは皮膚の「代謝回転」に関
連する。その結果、ＭＰの調節は、しわの修復、紫外線による皮膚の損傷の調節
および予防および修復を含むがこれらに限定されない皮膚状態の治療に改善をも
たらす。このような治療が予防的治療、または生理学的な症状発現前の治療を含
むことは明らかである。例えば、ＭＰは紫外線損傷を予防するための暴露前治療
および／または暴露後の損傷を予防しまたは最小限に抑えるための暴露中または
暴露後の治療として適用できる。さらに、メタロプロテアーゼ活性を含む異常な
代謝回転が原因である表皮水疱症、乾せん、強皮症およびアトピー性皮膚炎など
の異常な組織に関連する皮膚障害および皮膚疾患にもＭＰが関わっている。本発
明の化合物は、例えば、火傷の後の瘢痕または皮膚の「収縮」を含む皮膚への「
正常」な損傷の結果を治療するのにも有用である。ＭＰ阻害はまた、皮膚の瘢痕
化からの予防を含む外科的方法、および、四肢の再付着および難治性の手術（レ
ーザーまたは切開による）への適用を含む正常組織の成長促進に有用である。
【０１０７】 さらに、ＭＰは、他の組織、例えば耳硬化症および／または骨粗鬆症における
骨、または、肝硬変および線維性肺疾患などの特定の器官の不規則なリモデリン
グに関わる障害にも関連している。多発性硬化症などの疾患と同様、ＭＰは、血
液脳関門および／または神経組織のミエリン鞘の不規則なモデリングにも関与し
ていると思われる。したがって、ＭＰ活性を調節することは、このような疾患を
治療、予防、および制御する戦略として用いることができる。
【０１０８】 ＭＰはまた、サイトメガロウイルス［ＣＭＶ］、網膜炎、ＨＩＶ、およびその
結果の症候群であるＡＩＤＳを含む多くの感染症にも関与していると考えられて
いる。
【０１０９】 ＭＰはまた、血管線維腫および血管腫などにおけるように、周囲組織が崩壊し
て新しい血管ができる場合の、余分な血管新生にも関与していると考えられる。
【０１１０】 ＭＰは細胞外マトリックスを崩壊させるので、これらの酵素類の阻害剤は受胎
調節剤として、例えば、***の予防、卵子の細胞外環境中およびそれによる***
の移行の予防、受精した卵子の着床、および***の成熟の予防などに使用するこ
とができると考えられる。
【０１１１】 さらに、ＭＰは、早期分娩および未熟分娩の予防または阻止にも有用であると
考えられる。
【０１１２】 ＭＰは炎症性応答、およびサイトカインのプロセシングに関与するため、この
化合物は、炎症が関連する炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、膵臓炎、
憩室炎、喘息または関連肺疾患、慢性関節リウマチ、痛風およびライター症候群
などの疾患に用いるための抗炎症剤としても有用である。
【０１１３】 自己免疫が障害の原因である場合、免疫応答がＭＰ活性およびサイトカイン活
性を誘発することが多い。このような自己免疫障害の治療におけるＭＰの調節は
、有用な治療戦略である。したがって、エリテマトーデス、強直性脊椎炎、およ
び自己免疫性角膜炎を含む疾患の治療にＭＰ阻害剤を使用することができる。自
己免疫療法の副作用が、ＭＰが介在する他の状態を悪化させることもしばしばあ
るが、この場合ＭＰ阻害剤療法は、例えば、自己免疫療法誘発線維症にも有効で
ある。
【０１１４】 さらに、肺疾患、気管支炎、肺気腫、嚢胞性線維症、急性呼吸障害症候群（特
に急性期反応）を含むその他の線維症疾患も、このタイプの療法に適している。
【０１１５】 ＭＰが、外因性の試剤による、組織の好ましくない崩壊に関わっている場合、
それらの崩壊はＭＰ阻害剤によって治療することができる。例えば、がらがらへ
びに咬まれた時の解毒薬として、抗水泡剤として、アレルギー性炎症、敗血症お
よびショックの治療に有効である。さらに、駆虫薬（例えば、マラリアで）、お
よび抗感染薬として有用である。例えば、ヘルペスによる感染症、「風邪」（例
えば、ライノウイルス感染）、髄膜炎、肝炎、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳを含む
ウイルス性感染症の治療または予防に有用であると考えられる。
【０１１６】 ＭＰ阻害剤はまた、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、筋ジ
ストロフィー、糖尿病に伴う、または糖尿病から生ずる合併症、特に組織の生存
能力の喪失を含む合併症、血液凝固、移植片対宿主病、白血病、悪液質、食欲不
振、タンパク尿、および、おそらく毛髪成長の調整の治療にも有効と考えられる
。
【０１１７】 いくつかの疾患、状態または障害に関して、ＭＰ阻害は、好ましい治療法と思
われる。このような疾患、状態または障害には、関節炎（骨関節症および慢性関
節リウマチを含む）、癌（特に、腫瘍の増殖および転移の予防または阻止）、眼
の疾患（特に、角膜潰瘍、角膜治癒の欠損、黄斑変性、および翼状片）、および
歯肉疾患（特に、歯周疾患、および歯肉炎）が含まれる。
【０１１８】 関節炎（骨関節症および慢性関節リウマチを含む）の治療に好ましい化合物は
、マトリックスメタロプロテアーゼおよびディスインテグリンメタロプロテアー
ゼに対して選択的な化合物であるが、それらに限定されるものではない。
【０１１９】 癌（特に、腫瘍の増殖および転移の予防または阻止）の治療に好ましい化合物
は、ゲラチナーゼ、またはＩＶ型コラゲナーゼを優先的に阻害する化合物である
が、それらに限定されるものではない。
【０１２０】 眼の疾患（特に、角膜潰瘍、角膜治癒の欠損、黄斑変性、および翼状片）の治
療に好ましい化合物は、メタロプロテアーゼを幅広く阻害する化合物であるが、
それらに限定されるものではない。これらの化合物は局所投与が好ましく、点眼
液またはゲルがより好ましい。
【０１２１】 歯肉疾患（特に、歯周疾患、および歯肉炎）の治療に好ましい化合物は、コラ
ゲナーゼを優先的に阻害する化合物であるが、それらに限定されるものではない
。
【０１２２】 Ｖ．組成物 本発明の組成物は、 （ａ）安全で有効量の本発明の化合物、および （ｂ）薬剤学的に許容される担体、を含む。
【０１２３】 前述のように、過剰または好ましくないメタロプロテアーゼ活性が介在する多
くの疾患が知られている。これらの疾患には、腫瘍転移、骨関節症、慢性関節リ
ウマチ、皮膚炎症、潰瘍、特に角膜の潰瘍、感染に対する反応、歯周症などが含
まれる。したがって、本発明の化合物は、この好ましくない活性が関与する状態
に関する治療に有用である。
【０１２４】 したがって、本発明化合物は、これらの状態の治療または予防に使用するため
に医薬組成物に製剤化することができる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃ
ｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、最新版、に述べられている方法など、標
準的な医薬品製剤化技術が使用される。
【０１２５】 式（Ｉ）化合物の「安全で有効な量」とは、本発明の方法で使用した場合に、
妥当な利益／危険比に比例し、過度の有害な副作用（毒性、刺激性、またはアレ
ルギ−反応など）もなく、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト対象に
おいて、メタロプロテアーゼを、１つまたは複数の活性部位で阻害するのに有効
な量のことである。具体的な「安全で有効な量」は、治療される特定の状態、患
者の体調、治療の期間、併用療法の性質（もしあれば）、用いられる具体的な剤
形、使用される担体、本明細書中の式（Ｉ）化合物の溶解度、および組成物に望
ましい用法などの要因で変わることは明らかであろう。
【０１２６】 本発明の化合物に加えて、本発明の組成物は、薬剤学的に許容される担体を含
有する。本明細書中の「薬剤学的に許容される担体」という用語は、動物、好ま
しくは哺乳類、より好ましくはヒトへの投与に適した１つまたは複数の、適合性
の固体または液体の増量剤希釈剤、またはカプセル充填物質を意味する。本明細
書中の「適合性の」という用語は、組成物の成分が、通常の使用状況のもとで組
成物の医薬品としての有効性を本質的に減ずるような相互作用もなく、本発明の
化合物と、また互いに混合することのできることを意味する。薬剤学的に許容さ
れる担体は、十分に高純度で十分に低毒性であり、組成物を治療される動物、好
ましくは哺乳類、より好ましくはヒトへの投与に適したものにするものでなくて
はならないことは言うまでもない。
【０１２７】 薬剤学的に許容される担体またはその成分として役立つ物質の例には、ラクト
ース、グルコースおよびスクロースなどの糖；コーンスターチおよびバレイショ
デンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセル
ロースおよびメチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末のトラ
ガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸およびステアリン酸マグネシ
ウムなどの固体滑沢剤；硫酸カルシウム：落花生油、綿実油、ごま油、オリブ油
、とうもろこし油およびテオブロマ油などの植物油；プロピレングリコール、グ
リセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどの
ポリオール；アルギン酸；Ｔｗｅｅｎｓ（登録商標）などの乳化剤：ラウリル硫
酸ナトリウムなどの湿潤剤；着色剤；調味剤；錠剤化剤；安定剤；酸化防止剤；
保存剤；発熱物質を含まない水；等張食塩水；およびリン酸塩緩衝溶液などがあ
る。
【０１２８】 対象化合物と共に使用する薬剤学的に許容される担体の選択は、基本的には化
合物の投与方法によって決められる。
【０１２９】 対象化合物が注射される場合、好ましい薬剤学的に許容される担体は、血液適
合性の懸濁剤を含む、ｐＨが約７．４に調整された滅菌した生理食塩水である。
【０１３０】 具体的には、全身投与の場合の薬剤学的に許容される担体には、糖、デンプン
、セルロースおよびその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植
物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸塩緩衝溶液、乳化剤、等張食塩
水、および発熱物質を含まない水が含まれる。非経口投与に好ましい担体には、
プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノール、およびご
ま油が含まれる。非経口投与用の組成物中の薬剤学的に許容される担体は、組成
物全体の少なくとも約９０質量％含まれていることが好ましい。
【０１３１】 本発明の組成物は、単位剤形で与えるのが好ましい。本明細書中で使用するよ
うに、「単位剤形」とは、医薬品の臨床試験の実施に関する基準に従って、動物
、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト対象に単回投与で投与するのに適して
いる量の式（Ｉ）化合物を含有する本発明の組成物である。これらの組成物は、
式（Ｉ）化合物約５ｍｇ（ミリグラム）から約１０００ｍｇを含有するのが好ま
しく、約１０ｍｇから約５００ｍｇがより好ましく、約１０ｍｇから約３００ｍ
ｇがより好ましい。
【０１３２】 本発明の組成物は、様々な形態、（例えば）経口、直腸内、局所、鼻内、眼内
または非経口投与に適した形態をとることができる。所望する特定の投与経路に
よって、当技術分野でよく知られた様々な薬剤学的に許容される担体を用いるこ
とができる。これらの担体には、固体または液体の増量剤、希釈剤、ヒドロトロ
ープ、界面活性剤、およびカプセル充填物質が含まれる。任意の薬剤として活性
な材料を含むこともできるが、式（Ｉ）化合物の阻害活性を本質的に妨害しては
ならない。式（Ｉ）化合物と共に用いられる担体の量は、式（Ｉ）化合物の単位
投与量当たり、投与する材料が実践的な量であるのに十分な量である。本発明の
方法に有用な剤形を製造するための技術および組成物は、下記の参考文献に記述
されており、そのすべてを、本明細書中に参照により援用する。Ｍｏｄｅｒｎ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、９章および１０章（Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｒｈｏｄ
ｅｓ、編者、１９７９年）；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、他、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（１９８１年）；およびＡ
ｎｓｅｌ、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、第２版（１９７６年）。
【０１３３】 錠剤、カプセル、顆粒および原末などの固体形を含む様々な経口用の剤形を使
用することができる。これらの経口用の剤形は、安全で有効な量、通常は少なく
とも約５％、好ましくは約２５％から約５０％の式（Ｉ）化合物を含む。錠剤は
、錠剤粉薬、腸溶、糖衣、フィルムコート、または多重成型により圧縮され、適
当な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、調味剤、流動誘発剤、および融
解剤を含有することができる。液状の経口用剤形には、水溶液、乳濁液、懸濁液
、非発泡性の顆粒から再構成される溶液および／または懸濁液、および発泡性の
顆粒から再構成される発泡性調製物が含まれ、適当な溶媒、保存剤、乳化剤、懸
濁剤、希釈剤、甘味料、融解剤、着色剤および調味剤を含有する。
【０１３４】 経口投与用の単位剤形の調製に有用な、薬剤学的に許容される担体は、当技術
分野ではよく知られている。通常、錠剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、
マンニトール、ラクトースおよびセルロース；デンプン、ゼラチンおよびスクロ
ースなどの結合剤；デンプン、アルギン酸およびクロスカルメロースなどの崩壊
剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなどの滑沢剤などの
、従来の薬剤として適合性の補助剤を不活性希釈剤として含む。粉末混合物の流
動特性を改善するために、二酸化ケイ素などの潤滑剤を使用することができる。
ＦＤ＆Ｃ染料などの着色剤を、外観のために加えることができる。アスパルテー
ム、サッカリン、メントール、ペパーミント、および果実風味などの甘味料およ
び調味剤は、チュアブル錠剤にとって有用な補助剤である。カプセル剤は通常、
上記で開示した固形希釈剤を１種または複数含む。坦体成分の選択は、味、コス
ト、および保存安定性などの本発明の目的には差し迫った問題ではないような副
次的理由によって決まり、当業者ならば容易に選択できる。
【０１３５】 経口組成物にはまた、液体溶液、乳濁液、懸濁液などが含まれる。このような
組成物を調製するのに適した薬剤として許容される坦体は、当技術分野ではよく
知られている。シロップ、エキリシル、乳濁液および懸濁液の場合、通常の坦体
成分には、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレング
リコール、液状スクロース、ソルビトールおよび水が含まれる。懸濁液の場合、
通常の懸濁剤には、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム
、Ａｖｉｃｅｌ ＲＣ−５９１、トラガカントおよびアルギン酸ナトリウムが含
まれる。通常の湿潤剤には、レシチンおよびポリソルベート８０が含まれる。通
常の保存剤には、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが含まれる。経口液
状組成物はまた、前述の甘味料、調味料および着色剤などの１つまたは複数の成
分を含むこともできる。
【０１３６】 対象化合物が、所望の局所適用の近傍である胃腸管内で、または所望の作用を
延長するため、様々な時間に放出されるように、このような組成物を、従来の方
法により、一般にはｐＨ依存または時間依存コーティングでコーティングしても
よい。このような剤形には通常、１つまたは複数のセルロースアセテートフタレ
ート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート、エチルセルロース、オイドラギットコーティング、油脂およびセラ
ックが含まれるが、それらに限定されるものではない。
【０１３７】 本発明の組成物は、任意選択で他の活性薬剤を含むことができる。
【０１３８】 本発明の化合物の全身送達を達成するために有用な他の組成物には、舌下、頬
、および鼻用の剤形が含まれる。このような組成物は通常、スクロース、ソルビ
トールおよびマンニトールなどの１つまたは複数の可溶増量剤物質；およびアラ
ビアゴム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースなどの結合剤を含む。前述の潤滑剤、滑沢剤、甘味料、
着色料、酸化防止剤および調味剤を含むこともできる。
【０１３９】 本発明の組成物は、対象に対し、例えば、対象の表皮または上皮組織に組成物
を直接塗布するか、あるいは薄く塗る、あるいは「パッチ」による経皮的な方法
で局所投与することもできる。このような組成物には、例えば、ローション、ク
リーム、溶液、ゲルおよび固体が含まれる。これらの局所用組成物は、安全で有
効な量、通常少なくとも約０．１％の式（Ｉ）化合物を含むのが好ましいが、約
１％から約５％が好ましい。局所投与に適当な坦体は、被膜として皮膚上に残り
、発汗または水に浸すことによって除去されてしまうのを防ぐことが好ましい。
一般的に、坦体は有機的性質であり、その中に式（Ｉ）化合物を分散または溶か
すことができる。坦体には、薬剤として許容される軟化薬、乳化剤、濃厚剤、溶
媒などが含まれてもよい。
【０１４０】 ＶＩ．投与方法 本発明はまた、ヒトまたは他の動物対象において、安全および有効な量の式（
Ｉ）化合物を前記対象に投与することにより、過剰または好ましくないメタロプ
ロテアーゼ活性による障害を治療または予防する方法も提供する。本明細書中で
使用するように、「過剰または好ましくないメタロプロテアーゼ活性による障害
」とは、マトリックスタンパク質の分解を特徴とする障害である。本発明の方法
は、前述の障害を治療および予防するのに有用である。
【０１４１】 本発明の組成物は、局所投与または全身投与が可能である。全身適用には、式
（Ｉ）化合物を体組織中に導入するいずれの方法も含まれ、例えば、関節内（特
に、慢性関節リウマチの治療において）、鞘内、硬膜外、筋肉内、経皮、静脈内
、腹膜組織内、皮下、舌下、直腸、および経口による投与がある。本発明の式（
Ｉ）化合物は経口で投与するのが好ましい。
【０１４２】 投与される阻害剤の具体的用量、ならびに治療期間、および、治療が局所ある
いは全身的であるかについては、互いに依存する事柄である。用いる具体的な式
（Ｉ）化合物、治療の適応、メタロプロテアーゼが阻害される部位で最小阻害濃
度に達する式（Ｉ）化合物の能力、対象の個人的属性（体重など）、治療計画の
遵守、および治療による副作用の存在および重症度などの要因によっても、投与
用量および治療計画が決まる。
【０１４３】 通常、ヒト成人（約７０キログラムの体重）の場合、全身投与では１日当たり
約５ｍｇから約３０００ｍｇの式（Ｉ）化合物が投与されるが、約５ｍｇから約
１０００ｍｇがより好ましく、約１０ｍｇから約１００ｍｇがより好ましい。こ
れらの用量範囲は、例として示したに過ぎず、毎日の投与は前述の要素によって
調整できることは理解されるであろう。
【０１４４】 慢性関節リウマチの治療に好ましい投与方法は、経口または非経口で関節内注
射によるものである。当技術分野で知られ、また実行されているように、非経口
投与の場合には、すべての製剤は滅菌されていなければならない。哺乳類、特に
ヒトの場合、（体重が約７０キログラムとして）個々の投与量は、約１０ｍｇか
ら約１０００ｍｇが好ましい。
【０１４５】 全身投与の好ましい方法は、経口である。個々の投与量は約１０ｍｇから約１
０００ｍｇであり、約１０ｍｇから約３００ｍｇであることが好ましい。
【０１４６】 式（Ｉ）化合物を全身に送達するため、あるいは対象を局所的に治療するため
に局所投与を用いることができる。局所投与される式（Ｉ）化合物の量は、皮膚
感受性、治療を受ける組織のタイプおよび場所、投与される組成物および坦体（
もしあれば）、投与される特定の式（Ｉ）化合物、ならびに治療される特定の障
害および全身（局所とは区別して）効果が望まれる範囲などの要素によって決ま
る。
【０１４７】 本発明の阻害剤は、標的リガンドを用いることにより、メタロプロテアーゼが
蓄積する特定の場所を標的とすることができる。例えば、腫瘍に含まれるメタロ
プロテアーゼに阻害剤を集めるためには、一般に抗毒素の調製で知られているよ
うに、阻害剤を、腫瘍マーカーと免疫反応性の抗体またはその断片と結合させる
。標的リガンドはまた、腫瘍に存在する受容体に適したリガンドであってもよい
。意図する標的組織のマーカーと特異的に反応するどのような標的リガンドも使
用できる。本発明の化合物と標的リガンドとの結合方法はよく知られており、後
述する坦体と結合させる方法と同様である。結合物は、前述のようにして製剤化
し、投与する。
【０１４８】 局所的症状には、局所投与が好ましい。例えば、潰瘍化した角膜を治療するた
めに、目薬またはエーロゾルの製剤を用いて患部の眼に直接塗布する。角膜治療
の場合、本発明の化合物をゲル、点眼剤または軟膏として製剤化し、コラーゲン
または親水性ポリマー保護材中に導入することができる。材料はまた、コンタク
トレンズまたは貯蔵器として、または結膜下製剤として挿入することができる。
皮膚炎症の治療の場合、化合物は、ゲル、ペースト、軟膏剤または軟膏として局
所的に塗布される。口の疾患を治療する場合には、化合物は、ゲル、ペースト、
うがい薬またはインプラントとして局所的に塗布することができる。このように
、治療方法は状態の性質を反映し、選択されたいかなる経路にも適した製剤が当
技術分野では入手できる。
【０１４９】 上記すべてにおいて、本発明の化合物は、単独、または混合物として投与する
ことができ、組成物はさらに、適応に応じて、追加の薬物または賦形剤を適宜含
むことができる。
【０１５０】 本発明の化合物の一部は、細菌のメタロプロテアーゼも阻害する。一部の細菌
メタロプロテアーゼは、阻害剤の立体化学性に余り依存しないこともあるが、哺
乳類のプロテアーゼを不活性化する能力では、ジアステレオマー間に本質的な差
異が認められる。したがって、このパターンの活性を用いて、哺乳類と細菌の酵
素を区別することができる。
【０１５１】 ＶＩＩ．抗体の調製および使用法 特に好ましくない場所（例えば、器官または特定のタイプの細胞）で機能する
メタロプロテアーゼは、本発明の化合物を、抗体またはその断片または受容体リ
ガンドなどのその場所におけるマーカーに特異的な標的リガンドと結合させるこ
とによって標的とすることができる。結合方法は当技術分野では知られている。
【０１５２】 本発明はまた、これらの化合物に特有の性質を利用する他の様々な方法も対象
としている。したがって、別の態様では、本発明は、固体支持体に結合させた式
（Ｉ）の化合物を対象とする。これらの結合体は、所望のメタロプロテアーゼを
精製するためのアフィニティー試薬として使用することができる。
【０１５３】 別の態様では、本発明は、標識と結合した式（Ｉ）の化合物を対象とする。本
発明の化合物は、少なくとも１つのメタロプロテアーゼと結合するので、この標
識を用いて、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞培養における比較的高
濃度のメタロプロテアーゼを検出することができる。
【０１５４】 さらに、式（Ｉ）の化合物を、免疫化プロトコルにおけるこれらの化合物を使
用可能にする担体に結合させ、本発明の化合物と特異的に免疫反応性の抗体を調
製することができる。典型的な結合方法は、当技術分野で知られている。この場
合、これらの抗体は、治療と阻害剤用量の監視の両方に有用である。
【０１５５】 本発明の化合物は、標準的なカップリング方法を用い、例えば、テクネチウム
９９またはＩ−１３１といったシンチグラフィー用標識などの標識と結合させる
ことができる。標識化合物は対象に投与され、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、過剰量
の１つまたは複数のメタロプロテアーゼの位置を決定する。したがって、阻害剤
のメタロプロテアーゼとの選択的結合能力は、これらの酵素の分布をｉｎ ｓｉ
ｔｕでマップするために利用される。この技法は、組織学的方法においても用い
られ、標識された本発明の化合物は拮抗的イムノアッセイに使用することができ
る。
【０１５６】 以下の非限定的実施例で、本発明の化合物、組成物および使用法を説明する。
【０１５７】 ＶＩＩＩ．実施例−化合物の調製 化合物の例を示すのに使用されるＲ基と、式（Ｉ）の様々な部分について記述
するのに使用されるそれぞれのＲ基との間には関連がない。すなわち、例えば詳
細な説明のセクションＩＩで式（Ｉ）について記述するのに使用したＲ１、Ｒ２ 、およびＲ３は、このセクションＶＩＩＩでのＲ１、Ｒ２、およびＲ３と同じ部
分を表さない。
【０１５８】 一般に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）はナトリウムおよびベンゾフェノンか
ら蒸留され、ジイソプロピルアミンは水素化カルシウムから蒸留され、その他の
全ての溶媒は適切な等級として購入される。クロマトグラフィは、シリカゲル（
７０〜２３０メッシュ；Ａｌｄｒｉｃｈ）または（２３０〜４００メッシュ；Ｍ
ｅｒｃｋ）上で適宜行われる。薄層クロマトグラフィ分析（ＴＬＣ）は、ガラス
に取り付けられたシリカゲル・プレート（２００〜３００メッシュ；Ｂａｋｅｒ
）上で行われ、紫外線またはリンモリブデン酸の５％エタノール（ＥｔＯＨ）溶
液で視覚化される。
【０１５９】 本明細書では、以下の略語を使用する。 ＭｅＯＨ ：メタノール Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル Ｐｈ ：フェニル ｂｏｃ ：ｔ−ブチルオキシカルボニル ＤＭＦ ：N,N-シ゛メチルホルムアミト゛ ａｃａｃ：酢酸アセチル ＤＭＥ ：ジメトキシエタン ｄｉｌ．：希〜 ｃｏｎｃ．：濃縮 ｗｒｔ．：に対して
【０１６０】 実施例１〜５２ 下記の化学式は、表１と共に、以下に述べる実施例１〜５２の記述に従って形
成される化合物の構造を示す。
【０１６１】
【化３４】
【０１６２】
【表１】
【０１６３】
【表２】
【０１６４】
【表３】
【０１６５】
【表４】
【０１６６】
【表５】
【０１６７】
【表６】
【０１６８】 実施例１ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（２−チアゾリル）チオ］−ペンタン酸の調製 ａ．Ｎ−Ｂｏｃ−アリルグリシンメチルエステル：アセチルオキシ［［（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］酢酸メチルエステル（Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９４、３５ ３６６９参照、２１．１ｇ、８５．
７ｍｍｏｌ）、亜鉛（１１．２ｇ、１７１．４２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１
００ｍＬ）の混合物に０℃で、臭化アリル（１４．８ｍＬ、１７１．４ｍｍｏｌ
）を滴下する。反応物を室温に温め、一晩撹拌する。混合物を、０．１Ｎ ＨＣ
ｌおよびへキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）で希釈し、濾過し、次いで反応混合物
をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）で３回抽出する。合わせたＥｔＯＡｃ層を２
回、０．１Ｎ ＨＣｌ、ブライン／Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾
燥し、減圧下で濃縮することにより、油が得られる。
【０１６９】 ｂ．メチル２−［４−（ヨードフェニル）スルホニルアミノ］−ペント−４−
エノアート（ｅｎｏａｔｅ）： Ｎ−Ｂｏｃ−アリルグリシンメチルエステル１
ａ（１９．６ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶かした０
℃の溶液に、トリフルオロ酢酸（３３ｍＬ、４２８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し
、得られた混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮して乾燥し
、次いでジオキサン（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶解する。この溶液に
、トリエチルアミン（３５．７ｍＬ、２５６．８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、
塩化４−ヨードベンゼンスルホニル（２８．６ｇ、８９．９ｍｍｏｌ）を添加し
、この混合物を一晩撹拌する。この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回
抽出する。合わせたＥｔＯＡｃ層を、１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、次いでブラインで
続けて洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮して油にし、これを放置して凝固させる
ことにより、所望の生成物が得られる。
【０１７０】 ｃ．メチル２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）ス
ルホニルアミノ］−ペント−４−エノアート：メチル２−［４−（ヨードフェニ
ル）スルホニルアミノ］−ペント−４−エノアート１ｂ（３５ｇ、８５．９ｍｍ
ｏｌ）を、ベンゼン（４００ｍＬ）、２Ｎ ＮａＨＣＯ３（１８ｇ、１７１ｍｍ
ｏｌ、水６５ｍＬ中）に溶かした溶液に、室温でゆっくりとテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．９６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し
、その後、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶かした４−メトキシフェニルホウ素酸（１
９．６ｇ、１２８．４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、５．５時間加熱還
流する。次いで溶液を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ２（４．４ｍＬ、４３ｍｍｏｌ、３
０質量％水溶液）をその反応物に添加し、得られた混合物を１０分間撹拌して水
で希釈する。この混合物をＥｔ２Ｏで３回抽出する。合わせたＥｔ２Ｏ層をブラ
インで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して固体にし、これをＥｔＯＡｃ／ヘ
キサンから再結晶させることにより、所望の生成物が得られる。
【０１７１】 ｄ．２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニ
ル］アミノ−４，５−エポキシペンタン酸メチル：メチル２−［（４′−メトキ
シ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニルアミノ］−ペント−４−エ
ノアート１ｃ（１５．３ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ
）、ＮａＨＣＯ３（７．１ｇ、８５ｍｍｏｌ）、および水（８０ｍＬ）に溶かし
た溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（３２．６ｇ、約１２３ｍｍｏｌ、５７〜８６
％）を０℃でゆっくり添加する。反応混合物を一晩撹拌する。次いでこの反応物
をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、その混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わ
せたＥｔＯＡｃ層をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃
縮して油にする。精製は、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７から６：４）を溶出液
として用いたカラムクロマトグラフィによって行い、その結果、所望の生成物が
２つの異性体の混合物（比２：３）として得られる。
【０１７２】 ｅ．３−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニ
ル］アミノ−［２−オキソ−５−（チアゾル−２−イル）チオ］メチル］−テト
ラヒドロフラン：２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル
）スルホニル］アミノ−４，５−エポキシペンタン酸メチル１ｄ（０．７ｇ、１
．７９ｍｍｏｌ）をベンゼン（５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．３３ｍＬ、２．３
ｍｍｏｌ）に溶かした溶液に、２−メルカプトチアゾール（０．５２ｇ、４．４
８ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり添加する。反応混合物を室温で４時間撹拌する。
得られた混合物を水で希釈し、次いで混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わ
せたＥｔＯＡｃ層を、水、およびブラインで続けて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し
、減圧下で濃縮して油にする。精製は、溶出液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４
：１から７：３から６：４）を用いるカラムクロマトグラフィによって行い、そ
の結果、所望の生成物が得られる。
【０１７３】 ｆ．２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニ
ル］アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（２−チアゾリル）チオ］−ペンタン酸：
３−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］ア
ミノ−［２−オキソ−５−（チアゾル−２−イル）チオ］メチル］−テトラヒド
ロフラン１ｅ（０．３８ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）およびＴＨＦ（
５ｍＬ）に溶かした溶液に、水酸化リチウム一水和物（３３０ｍｇ、８ｍｍｏｌ
）をゆっくり添加する。反応混合物を２時間撹拌し、次いで濃縮して乾燥する。
次いでこの反応物を水で希釈し、次いでその混合物をＥｔ２Ｏで２回抽出する。
Ｅｔ２Ｏ層を捨て、水層を１Ｎ ＨＣｌで慎重に中和してｐＨ６にし、次いでＥ
ｔＯＡｃで３回抽出する。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ ４ で乾燥し、濃縮して固体にし、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させる
ことにより、所望の生成物が白色固体として得られる。
【０１７４】 実施例２ ２−［（４′−（メチルチオ）［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホ
ニル］アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（２−チアゾリル）チオ］−ペンタン酸 実施例２は、化合物１に関して述べた手順を使用して、４−（メチルチオ）フ
ェニルホウ素酸および１ｃから調製する。
【０１７５】 実施例３ ２−［（４′−フェノキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル
］アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（２−チアゾリル）チオ］−ペンタン酸 実施例３は、化合物１に関して述べた手順を使用して、４−（フェノキシ）フ
ェニルホウ素酸および１ｃから調製する。
【０１７６】 実施例４ ２−［（４′−（２−メトキシエトキシ）［１，１′−ビフェニル］−４−イ
ル）スルホニル］アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（２−チアゾリル）チオ］−
ペンタン酸 実施例４は、化合物１に関して述べた手順を使用して、４−（２−メトキシエ
トキシ）フェニルホウ素酸および１ｃから調製する。
【０１７７】 実施例５ ２−［（４′−（２−（１−ピロリジニル）エトキシ）［１，１′−ビフェニ
ル］−４−イル）スルホニル］アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（２−チアゾリ
ル）チオ］−ペンタン酸 実施例５は、化合物１に関して述べた手順を使用して、４−（２−（１−ピロ
リジニル）エトキシ）フェニルホウ素酸および１ｃから調製する。
【０１７８】 実施例６ ２−［（１，１′：４′，１″−テルフェニル）−４−イル）スルホニル］ア
ミノ−４−ヒドロキシ−５−［（２−チアゾリル）チオ］−ペンタン酸 実施例６は、化合物１に関して述べた手順を使用して、４−ビフェニルホウ素
酸および１ｃから調製する。
【０１７９】 実施例７ ２−［（３′，４′−（メチレンジオキシ）［１，１′−ビフェニル］−４−
イル）スルホニル］アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（２−チアゾリル）チオ］
−ペンタン酸 実施例７は、化合物１に関して述べた手順を使用して、４−メチレンジオキシ
フェニルホウ素酸および１ｃから調製する。
【０１８０】 実施例８ ２−［（３′−エトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（２−チアゾリル）チオ］−ペンタン酸 実施例８は、化合物１に関して述べた手順を使用して、３−エトキシフェニル
ホウ素酸および１ｃから調製する。
【０１８１】 実施例９ ２−［［４−［（４−メトキシフェニル）エチニル］フェニル］スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（２−チアゾリル）チオ］−ペンタン酸 実施例９は、化合物１に関して述べた手順を使用して、１−エチニル−４−メ
トキシベンゼンおよび１ｃから調製する。
【０１８２】 実施例１０ ２−［［４−［（４−メチルフェニル）エチニル］フェニル］スルホニル］ア
ミノ−４−ヒドロキシ−５−［（２−チアゾリル）チオ］−ペンタン酸 実施例１０は、化合物１に関して述べた手順を使用して、１−エチニルトルエ
ンおよび１ｃから調製する。
【０１８３】 実施例１１ ２−［［４−（フェニルアゾ）フェニル］スルホニル］アミノ−４−ヒドロキ
シ−５−［（２−チアゾリル）チオ］−ペンタン酸 実施例１１は、化合物１に関して述べた手順を使用して、塩化４−フェニルア
ゾベンゼンスルホニルおよび１ａから調製する。
【０１８４】 実施例１２ ２−［（４′−クロロ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］ア
ミノ−４−ヒドロキシ−５−［２−チアゾリルチオ］−ペンタン酸 ａ．４′−クロロビフェニル−４−スルホン酸：４−クロロビフェニル（１５
ｇ、７９．８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５０ｍＬ）に溶かした溶液に、クロ
ロスルホン酸（１１．２ｇ、９６ｍｍｏｌ）を滴下する。添加中、白色固体沈澱
物が形成される。この反応物を室温で６時間撹拌し、そのときに沈澱物を濾過に
よって収集し、次いでその沈澱物を冷たいクロロホルムで洗浄する。生成物を真
空中で乾燥させることにより、白色固体生成物が得られる。この生成物は、さら
に精製することなく使用される。
【０１８５】 ｂ．塩化４′−クロロビフェニル−４−スルホニル：４′−クロロビフェニル
−４−スルホン酸１２ａ（１５．１ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１
５０ｍＬ）に溶かした溶液に、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３
ｍＬ）を添加する。反応混合物を４時間加熱還流する。次いでこの混合物を室温
に冷却し、減圧下で濃縮する。次いでトルエンを添加し、混合物を減圧下で濃縮
する。次いで固体の粗生成物を、酢酸エチルおよびへキサンを用いて再結晶させ
ることにより、固体の所望の生成物が得られる。
【０１８６】 ｃ．メチル２−［４′−（クロロ［１′，１′−ビフェニル］−イル）−４−
スルホニルアミノ］−ペント−４−エノアート：アリルグリシンメチルエステル
塩酸塩（５ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶かした溶
液に、０℃でトリエチルアミン（９．２ｇ、９０．６ｍｍｏｌ）を添加し、その
後、塩化４−クロロビフェニル−４−スルホニル１２ｂ（９．１ｇ、３１．７ｍ
ｍｏｌ）を添加し、その混合物を放置して室温にし、一晩撹拌する。反応混合物
を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた酢酸エチル層を１Ｎ ＨＣ
ｌおよびブラインで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して
油にし、これを放置して凝固させることにより、所望の生成物が得られる。
【０１８７】 ｄ．２−［（４′−クロロ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）−スルホニ
ル］アミノ−４，５−エポキシペンタン酸メチル：メチル２−［（４′−（クロ
ロ［１′，１′−ビフェニル］−４−イル）−スルホニルアミノ］−ペント−４
−エノアート１２ｃ（９．２ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１７５ｍ
Ｌ）、ＮａＨＣＯ３（４．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）、および水（１００ｍＬ）に溶
かした溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（５７〜８６％）（１９．４ｇ、約８０ｍ
ｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加する。この反応物を７２時間撹拌する。混合物を
ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、この混合物を酢酸エチルで抽出する（３×１００
ｍＬ）。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過
し、濃縮して油にする。この化合物の精製は、酢酸エチルの４０％へキサン溶液
を溶出液として用いるカラムクロマトグラフィによって行い、その結果、所望の
生成物が得られる。
【０１８８】 ｅ．３−［（４′−クロロ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル
］アミノ−［２−オキソ−５−（チアゾル−２−イル）チオ］メチル］−テトラ
ヒドロフラン：２−［（４′−クロロ［１，１′−ビフェニル］−４−イル］ア
ミノ−４，５−エポキシペンタン酸メチル１２ｄ（２．６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）
をベンゼン（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．９５ｍＬ、６．８５ｍｍ
ｏｌ）に溶かした溶液に、２−メルカプトチアゾール（１．５２ｇ、１３ｍｍｏ
ｌ）を室温でゆっくり添加する。この反応物を室温で一晩撹拌する。得られた混
合物を水で希釈し、次いでこの混合物を酢酸エチルで抽出する（３×５０ｍＬ）
。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減
圧下で濃縮して油にする。精製は、ヘキサンに溶かした酢酸エチルが３０％のも
のからへキサンに溶かした酢酸エチルが４０％のものまでを溶出液として用いる
カラムクロマトグラフィによって行い、その結果、所望の生成物が得られる。
【０１８９】 ｆ．２−［（４′−クロロ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル
］アミノ−４−ヒドロキシ−５−［２−チアゾリルチオ］−ペンタン酸：３−［
（４′−クロロ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］アミノ−［
２−オキソ−５−（チアゾル−２−イル）チオ］メチル］−テトラヒドロフラン
１２ｅ（１．３０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を水（７ｍＬ）およびＴＨＦ（７ｍＬ）
に溶かした溶液に、水酸化リチウム（０．６５ｇ、２７ｍｍｏｌ）をゆっくり添
加する。この反応物を４時間撹拌し、次いで濃縮して乾燥する。反応混合物を水
で希釈し、次いでこの混合物をエチルエーテルで抽出する（２×２５ｍＬ）。エ
チルエーテル層を捨て、水層を１Ｎ ＨＣｌでゆっくり酸性にしてｐＨ５にし、
次いで酢酸エチルで３回抽出する。合わせた酢酸エチル層を水およびブラインで
洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。次いで白色固体を酢
酸エチル／ヘキサンで再結晶させることにより、所望の生成物が白色固体として
得られる。
【０１９０】 実施例１３ ２−［（４′−ブロモ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］ア
ミノ−４−ヒドロキシ−５−［２−チアゾリルチオ］−ペンタン酸 ａ．４′−ブロモビフェニル−４−スルホン酸：４−ブロモビフェニル（１８
．６ｇ、７９．８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５０ｍＬ）に溶かした溶液に、
クロロスルホン酸（１１．２ｇ、９６ｍｍｏｌ）を滴下する。添加中、白色の沈
澱物が形成される。この反応物を室温で６時間撹拌し、その後沈澱物を濾過によ
り収集し、次いでこの沈澱物を冷たいクロロホルムで洗浄する。生成物を真空中
で乾燥させることにより、白色の固体生成物が得られる。この生成物は、さらに
精製することなく使用される。
【０１９１】 ｂ．塩化４′−ブロモビフェニル−４−スルホニル：４′−ブロモビフェニル
−４−スルホン酸１３ａ（１８．８ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１
５０ｍＬ）に溶かした溶液に、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３
ｍＬ）を添加する。反応混合物を４時間加熱還流する。次いでこの混合物を室温
に冷却し、減圧下で濃縮する。次いでトルエンを添加し、混合物を減圧下で濃縮
する。次いで固体の粗生成物を酢酸エチルおよびへキサンで再結晶させることに
より、固体の所望の生成物が得られる。
【０１９２】 ｃ．メチル２−［４′−（ブロモ［１′，１′−ビフェニル］−イル）−４−
スルホニルアミノ］−ペント−４−エノアート：アリルグリシンメチルエステル
塩酸塩（５ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶かした溶
液に、トリエチルアミン（９．２ｇ、９０．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その
後、塩化４−ブロモビフェニル−４−スルホニル１３ｂ（１０．５ｇ、３１．７
ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して室温にし、一晩撹拌する。反応混合
物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた酢酸エチル層を１Ｎ Ｈ
Ｃｌおよびブラインで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し
て油にし、これを放置して凝固させることにより、所望の生成物が得られる。
【０１９３】 ｄ．２−［（４′−ブロモ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）−スルホニ
ル］アミノ−４，５−エポキシペンタン酸メチル：メチル２−［（４′−ブロモ
［１，１′−ビフェニル］−４−イル）−スルホニルアミノ］−ペント−４−エ
ノアート１３ｃ（１０．２ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ
）、ＮａＨＣＯ３（１１．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、および水（１４０ｍＬ）に溶
かした溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（５７〜８６％）（１９．４ｇ、約８０ｍ
ｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加する。この反応物を７２時間撹拌する。混合物を
ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、この混合物を酢酸エチルで抽出する（３×２５０
ｍＬ）。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過
し、濃縮して油にする。この化合物の精製は、溶出液として酢酸エチルの４０％
ヘキサン溶液を用いるカラムクロマトグラフィによって行い、その結果、所望の
生成物が得られる。
【０１９４】 ｅ．３−［（４′−ブロモ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル
］アミノ−［２−オキソ−５−（チアゾル−２−イル）チオ］メチル］−テトラ
ヒドロフラン：２−［（４′−ブロモ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）ア
ミノ−４，５−エポキシペンタン酸メチル１３ｄ（２．４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）
をベンゼン（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．９６ｍＬ、６．９ｍｍｏ
ｌ）に溶かした溶液に、２−メルカプトチアゾール（１．２３ｇ、１０．５ｍｍ
ｏｌ）を室温でゆっくり添加する。この反応物を室温で一晩撹拌する。得られた
混合物を水で希釈し、次いでこの混合物を酢酸エチルで抽出する（３×５０ｍＬ
）。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、
減圧下で濃縮して油にする。精製は、ヘキサンに溶かした酢酸エチルが３０％の
ものからヘキサンに溶かした酢酸エチルが４０％のものまでを溶出液として用い
るカラムクロマトグラフィによって行い、その結果、所望の生成物が得られる。
【０１９５】 ｆ．２−［（４′−ブロモ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル
］アミノ−４−ヒドロキシ−５−［２−チアゾリルチオ］−ペンタン酸：３−［
（４′−ブロモ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］アミノ−［
２−オキソ−５−（チアゾル−２−イル）チオ］メチル］−テトラヒドロフラン
１３ｅ（１．５８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を水（８ｍＬ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）
に溶かした溶液に、水酸化リチウム（０．７４ｇ、３１ｍｍｏｌ）をゆっくり添
加する。この反応物を４時間撹拌し、次いで濃縮して乾燥する。反応混合物を水
で希釈し、次いでこの混合物をエチルエーテルで抽出する（２×２５ｍＬ）。エ
チルエーテル層を捨て、水層を１Ｎ ＨＣｌでゆっくり酸性にしてｐＨ５にし、
次いで酢酸エチルで３回抽出する。合わせた酢酸エチル層を水およびブラインで
洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。次いで白色固体を酢
酸エチル／ヘキサンで再結晶させることにより、所望の生成物が白色固体として
得られる。
【０１９６】 実施例１４ ２−［（４′−トリフルオロメチル［１，１′−ビフェニル］−４−イル）ス
ルホニル］アミノ−４−ヒドロキシ−５−［２−チアゾリルチオ］−ペンタン酸 ａ．２−［（４′−トリフルオロメチル［１，１′−ビフェニル］−４−イル
］アミノ−４−ペンテン酸メチル：２−［４−（ブロモフェニル）スルホニル］
アミノ−４−ペンテン酸メチル（３．２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）をベンゼン（８０
ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（２．０８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、および水１０ｍＬに溶か
した溶液に、ゆっくりとテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０
）（０．０３４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、４−トリフルオロメ
チルフェニルホウ素酸（２．８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加する。この反応物
を撹拌して還流下で加熱し、一晩還流する。反応混合物を放置して室温まで冷ま
す。次いで１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）をこの反応物に添加して撹拌し、次いでこ
の混合物を水で希釈する。この混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた酢
酸エチル層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し
て固体にする。精製は、酢酸エチルの３０％へキサン溶液を溶出液として用いる
カラムクロマトグラフィによって行い、その結果、所望の生成物が得られる。
【０１９７】 ｂ．２−［（４′−トリフルオロメチル［１，１′−ビフェニル］−４−イル
］アミノ−４，５−エポキシペンタン酸メチル：２−［（４′−トリフルオロメ
チル［１，１′−ビフェニル］−４−イル］アミノ−４−ペンテン酸メチル１４
ａ（３．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（
２．６ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）、および水（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、ｍ−
クロロ過安息香酸（５７〜８６％）（７．３ｇ、約３０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっ
くり添加する。この反応物を７２時間撹拌する。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で
希釈し、この混合物を酢酸エチルで抽出する（３×２５０ｍＬ）。合わせた酢酸
エチル層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して油にする
。この化合物の精製は、酢酸エチルの４０％ヘキサン溶液を溶出液として用いる
カラムクロマトグラフィによって行い、その結果、所望の生成物が得られる。
【０１９８】 ｃ．３−［（４′−トリフルオロメチル［１，１′−ビフェニル］−４−イル
）スルホニル］アミノ−［２−オキソ−５−（チアゾル−２−イル）チオ］メチ
ル］−テトラヒドロフラン：２−［（４′−トリフルオロメチル［１，１′−ビ
フェニル］−４−イル］アミノ−４，５−エポキシペンタン酸メチル１４ｂ（１
．７６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をベンゼン（１５ｍＬ）およびトリエチルアミン（
０．７４ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）に溶かした溶液に、２−メルカプトチアゾール
（０．９６ｇ、８．２ｍｍｏｌ）をゆっくり室温で添加する。この反応物を室温
で一晩撹拌する。得られる混合物を水で希釈し、次いでこの混合物を酢酸エチル
で抽出する（３×５０ｍＬ）。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して油にする。精製は、ヘキサンに溶か
した酢酸エチルが３０％のものからへキサンに溶かした酢酸エチルが４０％のも
のまでを溶出液として用いるカラムクロマトグラフィによって行い、その結果、
所望の生成物が得られる。
【０１９９】 ｄ．２−［（４′−トリフルオロメチル［１，１′−ビフェニル］−４−イル
）スルホニル］アミノ−４−ヒドロキシ−５−［２−ベンゾチアゾリルチオ］−
ペンタン酸：３−［（４′−トリフルオロメチル［１，１′−ビフェニル］−４
−イル）スルホニル］アミノ−［２−オキソ−５−（チアゾル−２−イル）チオ
］メチル］−テトラヒドロフラン１４ｃ（１．１３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を水（
５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、水酸化リチウム（０．５３
ｇ、２２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。この反応物を２時間撹拌し、次いで濃
縮して乾燥する。反応混合物を水で希釈し、次いでこの混合物をエチルエーテル
で抽出する（２×２５ｍＬ）。エチルエーテル層を捨て、水層を１Ｎ ＨＣｌで
ゆっくり酸性にしてｐＨ５にし、次いで酢酸エチルで３回抽出する。合わせた酢
酸エチル層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下
で濃縮する。固体は、分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ）によって精製
し、その結果、所望の白色固体生成物が得られる。
【０２００】 実施例１５ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−５−（フェニルチオ）−ペンタン酸 ａ．３−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニ
ル］アミノ−２−オキソ−５−［（フェニルチオ）メチル］−テトラヒドロフラ
ン：２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル
］アミノ−４，５−エポキシペンタン酸メチル１ｄ（０．５ｇ、１．２８ｍｍｏ
ｌ）をベンゼン（５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．２３ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）
に溶かした溶液に、ベンゼンチオール（０．３３ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）をゆっ
くり室温で添加する。反応混合物を一晩撹拌する。得られた混合物を水で希釈し
、次いでこの混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせたＥｔＯＡｃ層を水、
ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して油にし、これを、ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン（３：７）で溶出するカラムクロマトグラフィによって精製し、その
結果、所望の生成物が２つの異性体の混合物（比約４：１）として得られる。
【０２０１】 ｂ．２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニ
ル］アミノ−４−ヒドロキシ−５−（フェニルチオ）−ペンタン酸：３−［（４
′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］アミノ−２−
オキソ−５−［（フェニルチオ）メチル］−テトラヒドロフラン１２ａ（０．２
６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶
液に、水酸化リチウム一水和物（２３０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加
する。反応混合物を一晩撹拌し、次いで濃縮して乾燥する。得られた混合物を水
で希釈し、次いでこの混合物をＥｔ２Ｏで２回抽出する。Ｅｔ２Ｏ層を捨て、水
層を１Ｎ ＨＣｌで慎重に中和してｐＨ６にし、次いでＥｔＯＡｃで３回抽出す
る。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して
固体にし、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させることにより、所望の生
成物が白色固体として得られる。
【０２０２】 実施例１６ ２−［［（１，１′−ビフェニル）−４−イル］スルホニル］アミノ−４−ヒ
ドロキシ−５−（フェニルチオ）−ペンタン酸 ａ．２−［［（１，１′−ビフェニル）−４−イル］スルホニル］アミノ−４
−ペンテン酸メチル：Ｎ−Ｂｏｃ−アリルグリシンメチルエステル１ａ（４．０
ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶かした溶液にトリフル
オロ酢酸（１０ｍＬ）をゆっくり添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌する
。反応混合物を減圧下で濃縮して乾燥し、次いでジオキサン（１５ｍＬ）および
水（１５ｍＬ）に溶解する。この溶液に、トリメチルアミン（９．８ｍＬ、７０
．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで塩化ビフェニル−４−スルホニル（５．９ｇ、
２１．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈
し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせたＥｔＯＡｃ層を１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ
、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して油にし、これを放置して凝固させる。粗
生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させることにより、所望の生成物が得
られる。
【０２０３】 ｂ．２−［［（１，１′−ビフェニル）−４−イル］スルホニル］アミノ−４
，５−エポキシペンタン酸メチル：２−［［（１，１′−ビフェニル）−４−イ
ル］スルホニル］アミノ−４−ペンテン酸メチル１６ａ（２．０ｇ、５．８ｍｍ
ｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（０．５８ｇ、７ｍｍｏｌ）
、および水（１０ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（３．
３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、５７〜８６％）をゆっくり添加する。反応混合物を一
晩撹拌する。得られた混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、混合物をＣＨ２Ｃ
ｌ２で３回抽出する。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して油にし、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４
：６）で溶出するカラムクロマトグラフィによって精製し、その結果、所望の生
成物が２つの異性体の混合物（比２：３）として得られる。
【０２０４】 ｃ．３−［［（１，１′−ビフェニル）−４−イル］スルホニル］アミノ−２
−オキソ−５−［（フェニルチオ）メチル］−テトラヒドロフラン：２−［［（
１，１′−ビフェニル）−４−イル］スルホニル］アミノ−４，５−エポキシペ
ンタン酸メチル１６ｂ（０．３６ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をベンゼン（５ｍＬ）
およびＥｔ３Ｎ（０．２７ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）に溶かした溶液に、ベンゼン
チオール（０．３８ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり添加する。反応
混合物を３時間撹拌する。得られた混合物を水で希釈し、次いでこの混合物をＥ
ｔＯＡｃで３回抽出する。合わせたＥｔＯＡｃ層を水、ブラインで洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥し、濃縮して油にし、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４から
３：７）で溶出するカラムクロマトグラフィによって精製し、その結果、所望の
生成物が２つの異性体の混合物（比約２：１）として得られる。
【０２０５】 ｄ．２−［［（１，１′−ビフェニル）−４−イル］スルホニル］アミノ−４
−ヒドロキシ−５−（フェニルチオ）−ペンタン酸：３−［［（１，１′−ビフ
ェニル）−４−イル］スルホニル］アミノ−２−オキソ−５−［（フェニルチオ
）メチル］−テトラヒドロフラン１６ｃ（０．１８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を水
（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、水酸化リチウム一水和物
（１７２ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。反応混合物を３時間撹拌
し、次いで濃縮して乾燥する。得られた混合物を水で希釈し、次いで混合物をＥ
ｔ２Ｏで２回抽出する。Ｅｔ２Ｏ層を捨て、水層を１Ｎ ＨＣｌで慎重に中和し
てｐＨ６にし、次いでＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラ
インで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して固体にし、これをＥｔＯＡｃ／ヘ
キサンから再結晶させることにより、所望の生成物が得られる。
【０２０６】 実施例１７ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−５−（ベンジルチオ）−ペンタン酸 ａ．３−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニ
ル］アミノ−２−オキソ−５−［（ベンジルチオ）メチル］−テトラヒドロフラ
ン：２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル
］アミノ−４，５−エポキシペンタン酸メチル１ｄ（０．５ｇ、１．２８ｍｍｏ
ｌ）をベンゼン（３ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（０．３２ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、
およびＥｔ３Ｎ（０．２３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）に溶かした溶液に、ベンジル
メルカプタン（０．６２ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり添加する。
反応混合物を７０℃で３時間加熱し、室温で２日間撹拌する。得られた混合物を
水で希釈し、次いで混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせたＥｔＯＡｃ層
を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して油にし、これを、ヘキ
サン／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出するカラムクロマトグラフィによって精製し
、その結果、所望の生成物が得られる。
【０２０７】 ｂ．２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニ
ル］アミノ−４−ヒドロキシ−５−（ベンジルチオ）−ペンタン酸：３−［（４
′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］アミノ−２−
オキソ−５−［（ベンジルチオ）メチル］−テトラヒドロフラン１７ａ（４０ｍ
ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かした溶
液に、水酸化リチウム一水和物（３５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加
する。反応混合物を一晩撹拌し、次いで濃縮して乾燥する。得られた混合物を水
で希釈し、次いで混合物をＥｔ２Ｏで２回抽出する。Ｅｔ２Ｏ層を捨て、水層を
１Ｎ ＨＣｌで慎重に中和してｐＨ６にし、次いでＥｔＯＡｃで３回抽出する。
合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して固体
にし、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）から再結晶させることにより、所
望の生成物が白色固体として得られる。
【０２０８】 実施例１８ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（ベンジル）スルホニル］−ペンタン酸 ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−５−（ベンジルチオ）−ペンタン酸１７ｂ（０．５７
ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かして撹拌した溶液に
、過酢酸（０．５５ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。この反応物
を、分析ＨＰＬＣにより出発材料がなくなったことが示されるまで撹拌する。一
晩撹拌した後、水を添加して反応混合物を希釈する。この混合物を酢酸エチルで
抽出する（３×２５ｍＬ）。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して白色固体にする。精製は分取ＨＰＬＣ
によって行い、その結果、所望の生成物が白色固体として得られる。
【０２０９】 実施例１９ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−５−（フェニルアミノ）−ペンタン酸 ａ．３−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニ
ル］アミノ−２−オキソ−５−［（フェニルアミノ）メチル］−テトラヒドロフ
ラン：２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニ
ル］アミノ−４，５−エポキシペンタン酸メチル１ｄ（０．５ｇ、１．２８ｍｍ
ｏｌ）をアニリン（０．１７ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）に溶かした溶液に、過塩
素酸マグネシウム（２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を
８０℃で４時間加熱する。得られた混合物を室温に冷却し、次いで混合物を水で
希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせたＥｔＯＡｃ層を水、ブラインで洗
浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して油にし、これを、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（
７：３）で溶出するカラムクロマトグラフィによって精製し、その結果、所望の
生成物が得られる。
【０２１０】 ｂ．２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニ
ル］アミノ−４−ヒドロキシ−５−（フェニルアミノ）−ペンタン酸：３−［（
４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］アミノ−２
−オキソ−５−［（フェニルアミノ）メチル］−テトラヒドロフラン１９ａ（０
．１９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かし
た溶液に、水酸化リチウム一水和物（１８０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）をゆっくり
添加する。反応混合物を４時間撹拌し、次いで濃縮して乾燥する。得られた混合
物を水で希釈し、次いで混合物をＥｔ２Ｏで２回抽出する。Ｅｔ２Ｏ層を捨て、
水層を１Ｎ ＨＣｌで慎重に中和してｐＨ６にし、次いでＥｔＯＡｃで３回中和
する。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し
て固体にし、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）から再結晶させることによ
り、所望の生成物が白色固体として得られる。
【０２１１】 実施例２０ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）
チオ］−ペンタン酸 ａ．３−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニ
ル］アミノ−２−オキソ−５−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチ
オ）メチル］−テトラヒドロフラン：２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフ
ェニル］−４−イル）スルホニル］アミノ−４，５−エポキシペンタン酸メチル
１ｄ（０．７ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）をベンゼン（６ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０
．３３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）に溶かした溶液に、１Ｈ−１，２，４−メルカプ
トトリアゾール（０．４７ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり添加する。
反応混合物を室温で一晩撹拌する。水で希釈し、その混合物をＥｔＯＡｃで３回
抽出する。合わせたＥｔＯＡｃ層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し
、濃縮して油にし、これを、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するカラム
クロマトグラフィによって精製し、その結果、所望の生成物が得られる。
【０２１２】 ｂ．２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニ
ル］アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イ
ル）チオ］−ペンタン酸：３−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−
４−イル）スルホニル］アミノ−２−オキソ−５−［（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾル−３−イルチオ）メチル］−テトラヒドロフラン２０ａ（０．３４ｇ、０
．６８ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、水
酸化リチウム一水和物（２９０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。反
応混合物を４時間撹拌し、次いで濃縮して乾燥する。水で希釈し、その混合物を
Ｅｔ２Ｏで２回抽出する。Ｅｔ２Ｏ層を捨て、水層を慎重に１Ｎ ＨＣｌで中和
してｐＨ６にし、次いでＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせたＥｔＯＡｃ層をブ
ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して固体にし、これをＥｔＯＡｃ／
ヘキサン（１：４）から再結晶させることにより、所望の生成物が白色固体とし
て得られる。
【０２１３】 実施例２１ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−５−（フェニルアミノ）−ペンタン酸 実施例２１は、化合物１９に関して述べた手順を使用して、Ｎ−メチルアニリ
ンおよび１ｄから調製する。
【０２１４】 実施例２２ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（２−イミダゾリル）チオ］−ペンタン酸 実施例２２は、化合物２０に関して述べた手順を使用して、２−メルカプトイ
ミダゾールおよび１ｄから調製する。
【０２１５】 実施例２３ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−５−［［２−（５−メチルベンゾイミダゾリル）］チ
オ］−ペンタン酸 実施例２３は、化合物２０に関して述べた手順を使用して、２−メルカプト−
５−ベンゾイミダゾールおよび１ｄから調製する。
【０２１６】 実施例２４ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（４（３Ｈ）−キナゾリノニル）チオ］−ペン
タン酸 実施例２４は、化合物２０に関して述べた手順を使用して、２−メルカプト−
４（３Ｈ）−キナゾリノンおよび１ｄから調製する。
【０２１７】 実施例２５ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（６−エトキシ−２−ベンゾチアゾリル）チオ
］−ペンタン酸 実施例２５は、化合物２０に関して述べた手順を使用して、６−エトキシ−２
−メルカプトベンゾチアゾールおよび１ｄから調製する。
【０２１８】 実施例２６ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−５−［２−ベンゾチアゾリルチオ］−ペンタン酸 実施例２６は、化合物２０に関して述べた手順を使用して、２−メルカプトベ
ンゾチアゾールおよび１ｄから調製する。
【０２１９】 実施例２７ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−５−［２−ベンゾオキサゾリルチオ］−ペンタン酸 実施例２７は、化合物２０に関して述べた手順を使用して、２−メルカプトベ
ンゾオキサゾールおよび１ｄから調製する。
【０２２０】 実施例２８ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−５−［２−ベンゾイミダゾリルチオ］−ペンタン酸 実施例２８は、化合物２０に関して述べた手順を使用して、２−メルカプトベ
ンゾイミダゾールおよび１ｄから調製する。
【０２２１】 実施例２９ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−５−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イ
ル）チオ］−ペンタン酸 実施例２９は、化合物２０に関して述べた手順を使用して、２−メルカプト−
１−メチルイミダゾールおよび１ｄから調製する。
【０２２２】 実施例３０ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）
チオ］−ペンタン酸 実施例３０は、化合物２０に関して述べた手順を使用して、５−メルカプト−
１−メチルテトラゾールおよび１ｄから調製する。
【０２２３】 実施例３１ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２
−イル）チオ］−ペンタン酸 実施例３１は、化合物２０に関して述べた手順を使用して、５−メチル−１，
３，４−チアジアゾール−２−チオールおよび１ｄから調製する。
【０２２４】 実施例３２ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（４−メチル−４（Ｈ）−１，２，４−トリア
ゾル−３−イル）チオ］−ペンタン酸 実施例３２は、化合物２０に関して述べた手順を使用して、４−メチル−４Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−３−チオールおよび１ｄから調製する。
【０２２５】 実施例３３ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（５−（メチルチオ）−１，３，４−チアジア
ゾル−２−イル）チオ］−ペンタン酸 実施例３３は、化合物２０に関して述べた手順を使用して、５−（メチルチオ
）−１，３，４−チアジアゾール−２−チオールおよび１ｄから調製する。
【０２２６】 実施例３４ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−５−［２−チエニルチオ］−ペンタン酸 実施例３４は、化合物２０に関して述べた手順を使用して、２−チオフェンチ
オールおよび１ｄから調製する。
【０２２７】 実施例３５ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾル
−２−イル）チオ］−ペンタン酸 実施例３５は、化合物２０に関して述べた手順を使用して、５−フェニル−１
，３，４−オキサジアゾール−２−チオールおよび１ｄから調製する。
【０２２８】 実施例３６ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−テト
ラゾル−１−イル）チオ］−ペンタン酸 実施例３６は、化合物２０に関して述べた手順を使用して、５−メルカプト−
１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−テトラゾールおよび１ｄから調製する。
【０２２９】 実施例３７ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（６−クロロ−２−ベンゾオキサゾリル）チオ
］−ペンタン酸 実施例３７は、化合物２０に関して述べた手順を使用して、６−クロロ−２−
ベンゾオキサゾールチオールおよび１ｄから調製する。
【０２３０】 実施例３８ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−５−［［３−（メチルチオ）−１，２，４−チアジア
ゾル−５−イル］チオ］−ペンタン酸 実施例３８は、化合物２０に関して述べた手順を使用して、３−メチルメルカ
プト−５−メルカプト−１，２，４−チアジアゾールおよび１ｄから調製する。
【０２３１】 実施例３９ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−５−［［５−（４−ピリジニル）−１，３，４−オキ
サジアゾル−２−イル］チオ］−ペンタン酸 実施例３９は、化合物２０に関して述べた手順を使用して、５−（４−ピリジ
ニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−チオールおよび１ｄから調製する
。
【０２３２】 実施例４０ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（５−メトキシベンゾチアゾリ−２−イル）チ
オ］−ペンタン酸 実施例４０は、化合物２０に関して述べた手順を使用して、２−メルカプト−
５−メトキシベンゾチアゾールおよび１ｄから調製する。
【０２３３】 実施例４１ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（５−メトキシ−ベンゾイミダゾル−２−イル
）チオ］−ペンタン酸 実施例４１は、化合物２０に関して述べた手順を使用して、５−メトキシ−２
−ベンゾイミダゾールチオールおよび１ｄから調製する。
【０２３４】 実施例４２ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ル−３−イル）チオ］−ペンタン酸 実施例４２は、化合物２０に関して述べた手順を使用して、５−フェニル−１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールおよび１ｄから調製する。
【０２３５】 実施例４３ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（２−メチル−３−フラニル）チオ］−ペンタ
ン酸 実施例４３は、化合物２０に関して述べた手順を使用して、２−メチル−３−
フランチオールおよび１ｄから調製する。
【０２３６】 実施例４４ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（４−メトキシフェニル）チオ］−ペンタン酸 実施例４４は、化合物２０に関して述べた手順を使用して、４−メトキシベン
ゼンチオールおよび１ｄから調製する。
【０２３７】 実施例４５ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−５−［ピリミジン−２−イルチオ］−ペンタン酸 実施例４５は、化合物２０に関して述べた手順を使用して、２−メルカプトピ
リミジンおよび１ｄから調製する。
【０２３８】 実施例４６ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−５−［４，６−ジメチルピリミジン−２−イルチオ］
−ペンタン酸 実施例４６は、化合物２０に関して述べた手順を使用して、４，６−ジメチル
−２−メルカプトピリミジンおよび１ｄから調製する。
【０２３９】 実施例４７ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−５−［ピリジン−２−イルチオ］−ペンタン酸 実施例４７は、化合物２０に関して述べた手順を使用して、２−メルカプトピ
リジンおよび１ｄから調製する。
【０２４０】 実施例４８ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−５−［プリン−２−イルチオ］−ペンタン酸 実施例４８は、化合物２０に関して述べた手順を使用して、２−メルカプトプ
リンおよび１ｄから調製する。
【０２４１】 実施例４９ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−５−［４−メチルクマリン−７−イルチオ］−ペンタ
ン酸 実施例４９は、化合物２０に関して述べた手順を使用して、７−メルカプト−
４−メチルクマリンおよび１ｄから調製する。
【０２４２】 実施例５０ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−５−［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ］−
ペンタン酸 実施例５０は、化合物２０に関して述べた手順を使用して、４−メトキシ−α
−トルエンチオールおよび１ｄから調製する。
【０２４３】 実施例５１ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−５−［［（４−フルオロフェニル）メチル］チオ］−
ペンタン酸 実施例５１は、化合物２０に関して述べた手順を使用して、４−フルオロベン
ジルメルカプタンおよび１ｄから調製する。
【０２４４】 実施例５２ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−５−［フルフリルチオ］−ペンタン酸 実施例５２は、化合物２０に関して述べた手順を使用して、フルフリルメルカ
プタンおよび１ｄから調製する。
【０２４５】 実施例５３ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（２−チエニル）メチルチオ］−ペンタン酸 実施例５３は、化合物２０に関して述べた手順を使用して、２−チエニルメル
カプタンおよび１ｄから調製する。
【０２４６】 実施例５４ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−５−フェノキシペンタン酸 実施例５４は、化合物２０に関して述べた手順を使用して、フェノールおよび
１ｄから調製する。
【０２４７】 実施例５５ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−５−［ピリジン−３−イルオキシ］−ペンタン酸 実施例５５は、化合物２０に関して述べた手順を使用して、３−ヒドロキシピ
リジンおよび１ｄから調製する。
【０２４８】 実施例５６ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−５−［ピリミジン−２−イルオキシ］−ペンタン酸 実施例５６は、化合物２０に関して述べた手順を使用して、２−ヒドロキシピ
リミジンおよび１ｄから調製する。
【０２４９】 実施例５７ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−４−メチル−５−［（１−Ｎ−メチル−イミダゾル−
２−イル−チオ）−メチル］−ペンタン酸 ａ．メチル２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）ス
ルホニル］アミノ−４−メチルペント−４−エノアート：出発のメチル２−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルペント−４−エノアート（６．０
ｇ、２４．７ｍｍｏｌ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９７、３３、８８；Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ １９９４、３６６９）を塩化メチレン１００ｍ
Ｌ中に入れ、トリフルオロ酢酸１０ｍＬで処理し、３時間撹拌し、蒸発させて乾
燥し、クロロホルムで２回すりつぶす。次いで残渣を、トリエチルアミン２１ｍ
Ｌの存在下で塩化メチレン２１０ｍＬ中に入れ、塩化（４′−メトキシ［１，１
′−ビフェニル］−４−イル）スルホニルで処理し、３日間撹拌して濃縮する。
次いで残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌとに分配し、有機層を１Ｎ ＨＣｌで洗
浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して蒸発させる。次いで得
られた材料を、フラッシュシリカで、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７：３）を用いて
精製し、その結果、白色固体が得られる。
【０２５０】 ｂ．２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニ
ル］アミノ−４−メチル−４，５−エポキシペンタン酸メチル：出発のオレフィ
ン５７ａ（２．６ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン中に入れ、ｍｅｔａ−
クロロペルオキシ安息香酸（４．７ｇ、２７ｍｍｏｌ）で処理する。得られた溶
液を１８時間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、希Ｎａ２ＣＯ３で２回洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥し、濾過して蒸発させることによって固体残渣が得られ、これを
フラッシュシリカでヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７：３）を用いて精製し、その結果
、白色固体が得られる。
【０２５１】 ｃ．３−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニ
ル］アミノ−２−オキソ−５−メチル−５−［（１−Ｎ−メチルイミダゾル−２
−イル−チオ）−メチル］−テトラヒドロフラン：出発のエポキシド５７ｂを、
化合物１ｅに関して述べたように１−Ｎ−メチル−２−メルカプトイミダゾール
で開環させることにより、白色固体が得られる。
【０２５２】 ｄ．出発のエステル５７ｃを、化合物１ｆに関して述べたように加水分解する
ことにより、標題の酸が白色固体として得られる。
【０２５３】 実施例５８ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−４−メチル−５−［（チアゾル−２−イル）−チオメ
チル］−ペンタン酸 出発のエポキシド５７ｂを、化合物１ｅに関して述べたように２−メルカプト
チアゾルで開環し、得られた生成物を、化合物１ｆに関して述べたように加水分
解することによって、標題の酸が白色固体として得られる。
【０２５４】 実施例５９ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−４−メチル−５−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル
−５−イル）−チオメチル］−ペンタン酸 出発のエポキシド５７ｂを、化合物１ｅに関して述べたように５−メルカプト
−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールで開環し、得られた生成物を、化合物１ｆに
関して述べたように加水分解することによって、標題の酸が白色固体として得ら
れる。
【０２５５】 実施例６０ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−４−メチル−５−［（３−トリフルオロメチルピリジ
ン−２−イル）−チオメチル］−ペンタン酸 出発のエポキシド５７ｂを、化合物１ｅに関して述べたように２−メルカプト
−３−トリフルオロメチルピリジンで開環し、得られた生成物を、化合物１ｆに
関して述べたように加水分解することによって、標題の酸が白色固体として得ら
れる。
【０２５６】 実施例６１ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（３−トリフルオロメチル）−２−ピリジル−
チオ］−ペンタン酸 ａ．３−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニ
ル］アミノ−２−オキソ−５−［［（３−トリフルオロメチル）−２−ピリジル
−チオ］メチル］−テトラヒドロフラン：２−［（４′−メトキシ［１，１′−
ビフェニル］−４−イル］アミノ−４，５−エポキシペンタン酸メチル１ｄ（１
．９ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をベンゼン（２５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０
．９９ｍｌ、７．１ｍｍｏｌ）に溶かした溶液に、２−メルカプト−３−（トリ
フルオロメチル）ピリジン（２．２９ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり
添加する。この反応物を室温で一晩撹拌する。得られた混合物を水で希釈し、次
いで混合物を酢酸エチルで抽出する（３×５０ｍＬ）。合わせた酢酸エチル層を
ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して油にする。
精製は、ヘキサンに溶かした酢酸エチルが３０％のものからヘキサンに溶かした
酢酸エチルが４０％のものを溶出液として用いるカラムクロマトグラフィによっ
て行い、その結果、所望の生成物が得られる。
【０２５７】 ｂ．２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニ
ル］アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（３−トリフルオロメチル）−２−ピリジ
ル−チオ］−ペンタン酸：３−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−
４−イル）スルホニル］アミノ−２−オキソ−５−［［（３−トリフルオロメチ
ル）−２−ピリジル−チオ］メチル］−テトラヒドロフラン６１ａ（１．６７ｇ
、３．１ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、
水酸化リチウム（０．７４ｇ、３１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。この反応物
を４時間撹拌し、次いで濃縮して乾燥する。反応混合物を水で希釈し、次いでこ
の混合物をエチルエーテルで抽出する（２×２５ｍＬ）。エチルエーテル層を捨
て、水層を１Ｎ ＨＣｌでゆっくりと酸性にしてｐＨ５にし、次いで酢酸エチル
で３回抽出する。合わせた酢酸エチル層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ ４ で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮する。この化合物をＨＰＬＣによって精製し
、その結果、所望の生成物が白色固体として得られる。
【０２５８】 実施例６２ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
−Ｎ−メチル−アミノ−４−ヒドロキシ−５−（フェニルチオ）−ペンタン酸
【０２５９】
【化３５】
【０２６０】 ａ．２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル］−Ｎ−メ
チルアミノ−４−ペンテン酸メチル：２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフ
ェニル］−４−イル］アミノ−４−ペンテン酸メチル１ｃ（３．６ｇ、９．６ｍ
ｍｏｌ）をＤＭＦ（７５ｍＬ）に溶かして撹拌した溶液に、Ｎａビス（ＴＭＳ）
アミド（１．０Ｍ、１２ｍＬ）を添加し、その後、ヨウ化メチル（２．０４ｇ、
１４．４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌する。次いで１Ｎ
ＨＣｌ（２５ｍＬ）を添加し、混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出する（
３×１００ｍＬ）。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾
燥し、濾過して減圧下で濃縮することにより、粗生成物が得られる。この粗生成
物を、酢酸エチルの３０％ヘキサン溶液で溶出するカラムクロマトグラフィによ
って精製し、その結果、所望の生成物が得られる。
【０２６１】 ｂ．Ｎ−メチル−２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イ
ル］−アミノ−４，５−エポキシペンタン酸メチル：２−［（４′−メトキシ［
１，１′−ビフェニル］−４−イル］アミノ−４−ペンテン酸メチル６２ａ（１
．６４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（０．
４２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、および水（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、ｍ−クロ
ロ過安息香酸（５７〜８６％）（１．５ｇ、約９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添
加する。この反応物を１８時間撹拌する。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し
、この混合物を酢酸エチルで抽出する（３×２５０ｍＬ）。合わせた酢酸エチル
層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮して油にする。この
化合物の精製を、酢酸エチルの４０％へキサン溶液を溶出液として用いるカラム
クロマトグラフィによって行い、その結果、所望の生成物が得られる。
【０２６２】 ｃ．Ｎ−メチル３−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル
）スルホニル］アミノ−２−オキソ−５−［［（２−ベンゾチアゾリル）チオ］
メチル］−テトラヒドロフラン：２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニ
ル］−４−イル］アミノ−４，５−エポキシペンタン酸メチル６２ｂ（１．０７
ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をベンゼン（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．
５２ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）に溶かした溶液に、２−メルカプトチアゾール（０
．７８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり添加する。この反応物を室温で一
晩撹拌する。得られた混合物を水で希釈し、次いでこの混合物を酢酸エチルで抽
出する（３×２５ｍＬ）。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ ４ で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して油にする。精製は、ヘキサンに溶かした
酢酸エチルが３０％のものからヘキサンに溶かした酢酸エチルが４０％のものを
溶出液として用いるカラムクロマトグラフィによって行い、その結果、所望の生
成物が得られる。
【０２６３】 ｄ．Ｎ−メチル２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル
）スルホニル］アミノ−４−ヒドロキシ−５−［２−ベンゾチアゾリルチオ］−
ペンタン酸：Ｎ−メチル３−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４
−イル）スルホニル］アミノ−２−オキソ−５−［［（２−ベンゾチアゾリル）
チオ］メチル］−テトラヒドロフラン６２ｃ（１．００ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）
を水（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、水酸化リチウム（０
．４９ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。この反応物を４時間撹拌し
、次いで濃縮して乾燥する。反応混合物を水で希釈し、次いでこの混合物をエチ
ルエーテルで抽出する（２×２５ｍＬ）。エチルエーテル層を捨て、水層を１Ｎ
ＨＣｌでゆっくりと酸性にしてｐＨ５にし、次いで酢酸エチルで３回抽出する
。合わせた酢酸エチル層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾
過して減圧下で濃縮する。次いで白色固体を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶させ
ることにより、所望の生成物が白色固体として得られる。
【０２６４】 実施例６３〜６７ 下記の化学式は表２と共に、以下に述べる実施例６３〜６７の記述に従って形
成される化合物の構造を示す。
【０２６５】
【化３６】
【０２６６】
【表７】
【０２６７】 実施例６３ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−３−フェニルメトキシ−４−ヒドロキシ−５−［（２−チアゾリル）チ
オ］−ペンタン酸 ａ．Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］グリシン−４−フェニ
ルメトキシ−２−ブテニルエステル：Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル］グリシン（２１．９グラム、０．１２５モル）、ｃｉｓ−４−ベンジル
オキシ−２−ブテン−１−オール（２５ｍＬ、０．１５モル）、および４−ジメ
チルアミノピリジン（１．５グラム、０．０１３モル）を塩化メチレンに溶解し
、０℃で撹拌する。次いでＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３１グラ
ム、０．１５モル）を塩化メチレン３０ｍＬに溶かしたものを添加し、この反応
物を５分間０℃で撹拌する。次いでこの反応物を２５℃でさらに１２時間撹拌す
る。追加の塩化メチレンを添加し、その反応物を、１Ｎ ＨＣｌ、重炭酸ナトリ
ウムで洗浄し、次いでブラインで続けて洗浄する。有機抽出物を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を真空中で蒸発させることにより、橙色の油が得られ、これを
シリカゲルに吸収させて、乾燥シリカカラムにかける。このカラムをヘキサン／
ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出し、次いでヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８：２）で溶出
する。生成物の画分を合わせて真空中で乾燥することにより、所望の生成物が得
られる。
【０２６８】 ｂ．２−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ−３−フェニル
メトキシ−４−ペンテン酸：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（５．２ｍＬ、３７
．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ、−２０℃に冷却）に溶かしたものと、１０
Ｍのｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン溶液３．７ｍＬ（３７．３ｍｍｏｌ）とから、リチ
ウムジイソプロピルアミド溶液（３７．３Ｍ）を調製する。Ｎ−［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］グリシン−４−フェニルメトキシ−２−ブテニル
エステル６３ａ（１４．９ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（１７．９ｍｍｏｌ）を
ＴＨＦ１００ｍＬに溶かして撹拌した溶液に、ＴＨＦに溶かしたＬＤＡ溶液を−
７８℃で添加する。この混合物を一晩放置して室温にする。この粗製の混合物を
、酢酸エチル７００ｍＬと１Ｎ ＨＣｌ ７００ｍＬとに分配する。有機層をＮ
ａＨＣＯ３の希薄溶液１５０ｍＬで洗浄する（３×）。重炭酸洗浄液を濃ＨＣｌ
で酸性にしてｐＨ１にし、酢酸エチル７００ｍＬで抽出する。酢酸エチル層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去することにより、指定の化合物が
得られる。
【０２６９】 ｃ．２−［４−ブロモフェニルスルホニル］アミノ−３−フェニルメトキシ−
４−ペンテン酸メチル：２−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミ
ノ−３−フェニルメトキシ−４−ペンテン酸６３ｂ（１．８ｇ、５．３７ｍｍｏ
ｌ）をメタノール（５４ｍＬ）に溶解し、この混合物に塩化チオニル（８．３ｍ
Ｌ）を滴下する。薄層クロマトグラフィによって、この反応が終了するまで、得
られた混合物を室温で撹拌する。粗製の反応物を乾燥し、メタノールから再度蒸
発させる（３回）。乾燥した反応混合物を塩化メチレン（３０ｍＬ）およびトリ
エチルアミン（７ｍＬ）に溶解する。塩化４−ブロモフェニルスルホニル（１．
２３ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を一晩撹拌する。溶媒を真空
中で除去し、その油を酢酸エチルに溶解し、次いで続けて１Ｎ ＨＣｌ、飽和重
炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、最後にブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を真空中で除去する。粗製材料をシリカゲルに吸着させ、ヘキ
サンの後にヘキサン：酢酸エチル（８：２）で溶出するシリカカラム上で精製す
る。生成物の画分を合わせ、乾燥することにより、所望の生成物が得られる。
【０２７０】 ｄ．２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニ
ル］アミノ−３−フェニルメトキシ−４−ペンテン酸メチル：２−［４−ブロモ
フェニルスルホニル］アミノ−３−フェニルメトキシ−４−ペンテン酸メチル６
３ｃ（３２０ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）をベンゼン（４ｍＬ）に溶解し、水（
０．６ｍＬ）に溶かした炭酸ナトリウム（１４８ｍｇ）をテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウムと共に添加する。メタノール（０．４ｍＬ）に溶か
した４−メトキシフェニルホウ素酸（１５７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し
、混合物を一晩還流下で加熱する。エーテルをこの反応物に添加し、これを水（
３回）およびブラインで洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真
空中で取り除くことにより、粗生成物が黄色固体として得られる。粗製材料をシ
リカゲルに吸着させ、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出し、その後、ヘキ
サン／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカカラムで精製する。生成物の画分
を合わせ、乾燥することにより、所望の生成物が得られる。
【０２７１】 ｅ．２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニ
ル］アミノ−３−フェニルメトキシ−４，５−エポキシペンタン酸メチル：２−
［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］アミノ
−３−フェニルメトキシ−４−ペンテン酸メチル６３ｄ（１．２３ｇ、２．４８
ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（９ｍＬ）に溶解し、水（４ｍＬ）に溶かした重炭酸
ナトリウム（２５２ｍｇ）を添加し、次いでこの反応物を０℃に冷却する。３−
クロロペルオキシ安息香酸をゆっくり添加して、この反応物を２時間撹拌する。
基質がまだ存在しているので、追加の３−クロロペルオキシ安息香酸（１ｇ）を
重炭酸ナトリウム１７５ｍｇと共に添加し、この反応物を一晩撹拌する。この混
合物を重炭酸ナトリウム水溶液および塩化メチレンで希釈し、層分離させる。水
層を酢酸エチルで洗浄し（３回）、有機層を合わせて減圧下で乾燥する。得られ
た材料を酢酸エチルに再度溶解し、重炭酸ナトリウムの希薄溶液で洗浄し、次い
でブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して淡褐色の油
（２ｇ）にする。粗製材料をシリカゲルに吸着させ、ヘキサン：酢酸エチル（８
：２）の後ヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶出するシリカカラムで精製する
。生成物の画分を合わせて乾燥することにより、所望の生成物が得られる。
【０２７２】 ｆ．３−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニ
ル］アミノ−２−オキソ−４−フェニルメトキシ−５−［［（２−チアゾリル）
チオ］メチル］−テトラヒドロフラン：２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビ
フェニル］−４−イル）スルホニル］アミノ−３−フェニルメトキシ−４，５−
エポキシペンタン酸メチル６３ｅ（２８５ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）をベンゼ
ン／トリエチルアミン（２．５ｍＬ、０．１０１ｍｍｏｌ）に溶解し、２−メル
カプトチアゾール（１６４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加する。次いで得られ
た混合物を、室温で４時間撹拌する。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢
酸エチルで抽出する（３回）。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮して透明な油にする。粗製の材料をシリカに吸着させ、酢
酸エチル／ヘキサン（２／８）の後、酢酸エチル／ヘキサン（１／１）で溶出す
るシリカカラムで精製する。生成物の画分を合わせ、溶媒を真空中で除去するこ
とにより、所望の生成物が透明な油として得られる。
【０２７３】 ｇ．２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニ
ル］アミノ−３−フェニルメトキシ−４−ヒドロキシ−５−［（２−チアゾリル
）チオ］−ペンタン酸：３−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４
−イル）スルホニル］アミノ−２−オキソ−４−フェニルメトキシ−５−［［（
２−チアゾリル）チオ］メチル］−テトラヒドロフラン６３ｆ（１５４ｍｇ、０
．２５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（２ｍＬ／２ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム
（１０８ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で２時間撹拌す
る。この反応物を濃縮して溶媒を除去し、水で希釈して、エーテルで抽出する（
２回）。水層を１Ｎ ＨＣｌで中和してｐＨ６にし、酢酸エチルで抽出する（３
回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
真空中で除去する。粗製の材料をシリカゲルに吸着させ、ヘキサン／酢酸エチル
（１／１）の後、酢酸エチルおよび酢酸エチル／メタノール（８／２）で溶出す
る、短いシリカカラムで精製する。生成物の画分を合わせ、乾燥することにより
、所望の生成物が白色固体として得られる。
【０２７４】 実施例６４ ２−［（４′−チオメトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニ
ル］アミノ−３−フェニルメトキシ−４−ヒドロキシ−５−［（２−チアゾリル
）チオ］−ペンタン酸 実施例６４は、化合物６３に関して述べた手順を使用して、４−（メチルチオ
）フェニルホウ素酸および６３ｄから調製する。
【０２７５】 実施例６５ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−３，４−ジヒドロキシ−５−［（２−チアゾリル）チオ］−ペンタン酸 実施例６５は、対応するベンジルエーテルの水素化分解によって、化合物６３
ｇから調製する。
【０２７６】 実施例６６ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−３，４−ジヒドロキシ−５−［（４−メチル−４（Ｈ）−１，２，４−
トリアゾル−３−イル）チオ］−ペンタン酸 実施例６６は、化合物６３に関して述べた手順を使用して、化合物６３ｅおよ
び４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールから調製する。
【０２７７】 実施例６７ ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
アミノ−３，４−ジヒドロキシ−５−［（４−メチル−４（Ｈ）−１，２，４−
トリアゾル−３−イル）チオ］−ペンタン酸 実施例６７は、対応するベンジルエーテルの水素化分解によって、化合物６６
から調製する。
【０２７８】 実施例６８〜７２ 下記の化学式は表３と共に、以下に述べる実施例６８〜７２の記述に従って形
成される化合物の構造を示す。
【０２７９】
【化３７】
【０２８０】
【表８】
【０２８１】 実施例６８ ２−［（４′−メトキシ−［１，１′−ビフェニル］−４−イル）−スルホニ
ル］−アミノ−３−（２−フェノキシメチル−［１，３］ジオキサン−２−イル
）−プロピオン酸 ａ．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−ブロモペン
タン酸エチル：出発のエチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ブ
ロモペント−４−エノアート（１．６ｇ、４．５７ｍｍｏｌ；Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ １９９７、３３、８８；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ １９９４
、３６６９）をＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（４：１）に入れ、Ｎ−ブロモスクシンアミ
ド（１．０６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）および４８％ＨＢｒ ５滴で処理し、３時
間撹拌する。次いで混合物を、希ＮａＨＣＯ３とヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１
）とに分配する。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して蒸
発させる。残渣は、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１０：１から７：３）を用いてフラ
ッシュシリカで精製し、その結果、薄黄色の油が得られ、これを放置して凝固さ
せる。
【０２８２】 ｂ．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−フェノキシ
ペンタン酸エチル：出発のブロモケトン６８ａ（３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を、フ
ェノール（１．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３４．７ｇの存在下
、ＴＨＦ：ＤＭＦ（５：３）８０ｍＬ中に入れる。得られた溶液を８５℃で１６
時間加熱し、ＲＴ（室温）に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、次いで
希Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して蒸発させることにより
黄褐色の油が得られ、これを、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１）を用いてフラッ
シュシリカで精製し、その結果、薄黄色の油が得られる。
【０２８３】 ｃ．２−アミノ−３−（２−フェノキシメチル−［１，３］ジオキサン−２−
イル）−プロピオン酸エチル：出発のケトン６８ｂ（２．１４ｇ、６．３ｍｍｏ
ｌ）を、１，３−ジヒドロキシプロパン（２．９５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の存
在下で塩化メチレン２０ｍＬ中に入れ、トリフルオロエーテルホウ素（２．４ｍ
Ｌ、１９．１ｍｍｏｌ）で処理する。得られた混合物を２時間撹拌し、ＥｔＯＡ
ｃで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、５％ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で
乾燥し、濾過して蒸発させることにより、薄黄色の油が得られる。
【０２８４】 ｄ．２−［（４′−メトキシ−［１，１′−ビフェニル］−４−イル）−スル
ホニル］−アミノ−３−（２−フェノキシメチル−［１，３］ジオキサン−２−
イル）−プロピオン酸エチル：遊離アミン６８ｃ（９８２ｍｇ、３．１７ｍｍｏ
ｌ）を、ＮＥｔ３ ２ｍＬの存在下でＣＨ２Ｃｌ２ ２０ｍＬ中に入れ、塩化（
４′−メトキシ−［１，１′−ビフェニル］−４−イル）−スルホニル（１．０
７ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）で処理し、１２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣ
ｌとに分配する。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して蒸
発させることにより、黄色固体が得られ、これを、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：
２）を用いてフラッシュシリカで精製し、その結果、白色固体が得られる。
【０２８５】 ｅ．出発のエステル６８ｄを、化合物１ｆに関して述べたように加水分解する
ことにより、標題の酸が白色固体として得られる。
【０２８６】 実施例６９ ２−［（４′−ブロモ−［１，１′−ビフェニル］−４−イル）−スルホニル
］−アミノ−３−（２−フェノキシメチル−［１，３］ジオキサン−２−イル）
−プロピオン酸 出発の遊離アミン６８ｃを塩化（４′−ブロモ−［１，１′−ビフェニル］−
４−イル）−スルホニルに結合させ、化合物６８ｃ〜ｅに関して述べたように反
応を進めることによって、標題の酸が得られる。
【０２８７】 実施例７０ ２−［（４′−メトキシ−［１，１′−ビフェニル］−４−イル）−スルホニ
ル］−アミノ−３−（２−チオフェノキシメチル−［１，３］ジオキサン−２−
イル）−プロピオン酸 ブロモケトン６８ａをチオフェノールに結合し、化合物６８ｂ〜ｅに関して述
べたように反応を進めることによって、標題の酸が得られる。
【０２８８】 実施例７１ ２−［（４′−メトキシ−［１，１′−ビフェニル］−４−イル）−スルホニ
ル］−アミノ−３−［２−（２−オキソ−アゼパン−１−イルメチル）−［１，
３］ジオキサン−２−イル］−プロピオン酸 ａ．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−フェノキシ
ペンタン酸エチル：出発のブロモケトン６８ａ（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を
ＤＭＦ １ｍＬに溶解し、１−アザ−２−メトキシ−１−シクロヘプテン（０．
５１８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１６時間加熱する。次いで混
合物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して
蒸発させることにより、コハク色の油が得られる。次いでこの材料を、ヘキサン
：ＥｔＯＡｃ（４：６）を用いてフラッシュシリカで精製し、その結果、所望の
ラクタムが黄色の油として得られる。
【０２８９】 ｂ．化合物６８ｃ〜ｅに関して述べたように、出発のラクタム７１ａの反応を
進めることによって、標題の酸が得られる。
【０２９０】 実施例７２ ２−［（４′−メトキシ−［１，１′−ビフェニル］−４−イル）−スルホニ
ル］−アミノ−３−（２−フェノキシメチル−［１，３］ジオキサン−２−イル
）−プロピオン酸 出発のケトン６８ｃを、１，３−プロパンチオールでケタール化し、化合物６
８ｃ〜ｄに関して述べたように反応を進めることによって、標題の酸が得られる
。
【０２９１】 ＩＸ．実施例−組成物および使用方法 本発明の化合物は、好ましくないＭＰ活性に関連する病気を治療するための組
成物を調製するのに有用である。以下の組成物および方法の実施例は、本発明を
限定するものではないが、当業者が本発明の化合物、組成物および方法を調製、
および使用するための指針を提供する。それぞれの場合、以下に示す実施例化合
物を本発明の範囲内にある他の化合物と置き換え、同様の結果を得ることができ
る。当業者が認めるように、実施例は指針を提供するものであり、治療するべき
状態および患者によって変更することができる。
【０２９２】 本項では以下の略語を使用する。 ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸 ＳＤＡ ：合成的変性アルコール ＵＳＰ ：米国薬局方
【０２９３】 実施例Ａ 経口投与用の錠剤組成物は、本発明に従って製造され、下記成分を含む。 成分 量 実施例１の化合物 １５ｍｇ ラクトース １２０ｍｇ トウモロコシデンプン ７０ｍｇ タルク ４ｍｇ マグネシウムＳｔｕａｒｔ １ｍｇ 慢性関節リウマチに罹患している体重６０ｋｇ（１３２ｌｂｓ）のヒト女性被
験者を、本発明の方法で治療する。具体的には、２年間、１日あたり３錠の用法
で前記被験者に経口投与する。 治療期間終了時に患者を検査すると、炎症が減少し、随伴する痛みもなく動き
が改善されたことが認められる。
【０２９４】 実施例Ｂ 経口投与用のカプセル剤は、本発明に従って製造され、下記成分を含む。 成分 量（％ｗ／ｗ） 実施例６の化合物 １５％ ポリエチレングリコール ８５％ 骨関節症に罹患している体重９０ｋｇ（１９８ｌｂｓ）のヒト男性被験者を、
本発明の方法で治療する。具体的には、５年間、実施例３の化合物７０ｍｇを含
有するカプセル剤を前記被験者に毎日投与する。 治療期間終了時に患者をｘ線、関節鏡検査、および／またはＭＲＩで検査する
と、関節軟骨の糜爛／繊維形成がこれまで以上に進行していないことが認められ
る。
【０２９５】 実施例Ｃ 局所投与用の食塩水ベースの組成物は、本発明に従って製造され、下記成分を
含む。 成分 量（％ｗ／ｗ） 実施例１０の化合物 ５％ ポリビニルアルコール １５％ 食塩水 ８０％ 重症の角膜摩耗の患者が、１日２回、両眼に点眼する。視覚の後遺症もなく、
治癒が促進する。
【０２９６】 実施例Ｄ 局所投与用の局所用組成物は、本発明に従って製造され、下記成分を含む。 成分 組成（％ｗ／ｖ） 実施例１９の化合物 ０．２０ 塩化ベンザルコニウム ０．０２ チメロサール ０．００２ ｄ−ソルビトール ５．００ グリシン ０．３５ 芳香剤 ０．０７５ 純水 適量 合計＝ １００．００ 化学熱傷に悩む患者が、毎回、包帯を変えながら組成物を塗布する（ｂ．ｉ．
ｄ．）。瘢痕化が著しく減少する。
【０２９７】 実施例Ｅ 吸入エーロゾル組成物は、本発明に従って製造され、下記成分を含む。 成分 組成（％ｗ／ｖ） 実施例４２の化合物 ５．０ アルコール ３３．０ アスコルビン酸 ０．１ メントール ０．１ サッカリンナトリウム ０．２ 噴射剤（Ｆ１２、Ｆ１１４） 適量 合計＝ １００．０ 喘息患者が、吸入中にポンプ作動装置を経由して０．０１ｍＬを口中に噴霧す
る。喘息症状が減少する。
【０２９８】 実施例Ｆ 局所眼科用組成物は、本発明に従って製造され、下記成分を含む。 成分 組成（％ｗ／ｖ） 実施例５４の化合物 ０．１０ 塩化ベンザルコニウム ０．０１ ＥＤＴＡ ０．０５ ヒドロキシエチルセルロース（ＮＡＴＲＯＳＯＬ Ｍ） ０．５０ メタ重亜硫酸ナトリウム ０．１０ 塩化ナトリウム（０．９％） 適量 合計＝ １００．０ 角膜潰瘍に罹患している体重９０ｋｇ（１９８ｌｂｓ）のヒト男性被験者を、
本発明の方法で治療する。具体的には、２カ月間、実施例５４の化合物１０ｍｇ
を含有する食塩水溶液を毎日２回、前記被験者の罹患した眼に投与する。
【０２９９】 実施例Ｇ 非経口投与用の組成物は、下記の成分および坦体を含んで製造される。 成分 量 実施例２２の化合物 １００ｍｇ／ｍＬ担体 担体 クエン酸ナトリウム緩衝液（担体の質量パーセント） レシチン ０．４８％ カルボキシメチルセルロース ０．５３ ポビドン ０．５０ メチルパラベン ０．１１ プロピルバラベン ０．０１１ 上記成分を混ぜ、懸濁液を生成する。転移前期腫瘍のヒト被験者に、懸濁液約
２．０ｍＬを注射によって投与する。注射部位は腫瘍のそばである。この用量を
、１日２回、約３０日間続ける。３０日後、疾患の症状は沈静化し、用量を徐々
に減らして患者の状態を維持する。
【０３００】 実施例Ｈ うがい薬組成物を調製する。 成分 ％ｗ／ｖ 実施例５１の化合物 ３．００ ＳＤＡ４０アルコール ８．００ 調味料 ０．０８ 乳化剤 ０．０８ フッ化ナトリウム ０．０５ グリセリン １０．００ 甘味料 ０．０２ 安息香酸 ０．０５ 水酸化ナトリウム ０．２０ 染料 ０．０４ 水 １００％に調整 歯肉疾患の患者が、うがい薬１ｍＬを１日３回使用し、口内の変性の進行を予
防する。
【０３０１】 実施例Ｉ トローチ組成物を調製する。 成分 ％ｗ／ｖ 実施例１１の化合物 ０．０１ ソルビトール １７．５０ マンニトール １７．５０ デンプン １３．６０ 甘味料 １．２０ 調味料 １１．７０ 着色料 ０．１０ コーンシロップ １００％に調整 患者は、トローチを用いて、上顎骨中のインプラントのゆるみを予防する。
【０３０２】 実施例Ｊ チューインガム組成物。 成分 ｗ／ｖ％ 実施例９の化合物 ０．０３ ソルビトール結晶 ３８．４４ Ｐａｌｏｊａ−Ｔゴムベース ２０．００ ソルビトール（７０％水溶液） ２２．００ マンニトール １０．００ グリセリン ７．５６ 調味料 １．００ 患者はガムを噛んで、義歯のゆるみを予防する。
【０３０３】 実施例Ｋ 成分 ｗ／ｖ％ 実施例３７の化合物 ４．０ ＵＳＰ水 ５４．６５６ メチルパラベン ０．０５ プロピルバラベン ０．０１ キサンタンゴム ０．１２ ガーゴム ０．０９ 炭酸カルシウム １２．３８ 消泡剤 １．２７ スクロース １５．０ ソルビトール １１．０ グリセリン ５．０ ベンジルアルコール ０．２ クエン酸 ０．１５ 冷却剤 ０．００８８８ 調味料 ０．０６４５ 着色料 ０．００１４ この組成物は、まずグリセリン８０ｋｇをベンジルアルコール全部と混合し、
６５℃に加熱、次いで、メチルパラベン、プロピルパラベン、水、キサンタンゴ
ム、およびガーゴムをゆっくり加え、一緒に混合することによって調製する。こ
れらの成分をＳｉｌｖｅｒｓｏｎ並列ミキサーで１２分間混合する。次いで、下
記の成分を、下記の順序でゆっくりと加える。残りのグリセリン、ソルビトール
、消泡剤Ｃ、炭酸カルシウム、クエン酸、およびスクロース。別途、調味料およ
び冷却剤を混ぜ、次いでゆっくりと他の成分に加える。約４０分間混合する。患
者は組成物を服用し、大腸炎の再燃を予防する。
【０３０４】 実施例Ｌ 骨関節症になりやすいと判定された肥満体のヒト男性被験者に、実施例Ｂに記
載のカプセル剤を投与し、骨関節症の症状を予防する。具体的には、カプセル剤
を毎日被験者に投与する。 患者をｘ線、関節鏡検査、および／またはＭＲＩで検査すると、関節軟骨の糜
爛／繊維形成があまり進行していないことが認められる。
【０３０５】 実施例Ｍ スポーツ膝傷害のある体重９０ｋｇ（１９８ｌｂｓ．）のヒト男性被験者に、
実施例Ｂに記載のカプセル剤を投与し、骨関節症の症状を予防する。具体的には
、カプセル剤を毎日被験者に投与した。 患者をｘ線、関節鏡検査、および／またはＭＲＩで検査すると、関節軟骨の糜
爛／繊維形成があまり進行していないことが認められる。
【０３０６】 本明細書中に記載のすべての参考文献を、本明細書中で参照により援用する。
【０３０７】 本発明の特定の実施形態を述べてきたが、本発明の精神および範囲から逸脱す
ることなく本発明の様々な変形形態および変更形態を実施できることは、当業者
には明らかであろう。本発明の範囲に含まれるすべての変更形態は、付属する特
許請求の範囲に包含されるものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 ４Ｃ０５５ 9/14 9/14 ４Ｃ０５６ 11/00 11/00 ４Ｃ０６２ 17/00 17/00 ４Ｃ０６３ 19/02 19/02 ４Ｃ０８６ 27/02 27/02 ４Ｃ２０６ 29/00 29/00 ４Ｈ００６ １０１ １０１ 35/00 35/00 35/04 35/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 311/29 Ｃ０７Ｃ 311/29 317/48 317/48 323/60 323/60 Ｃ０７Ｄ 213/64 Ｃ０７Ｄ 213/64 213/70 213/70 233/84 233/84 235/28 235/28 Ｅ 239/34 239/34 239/38 239/38 239/95 239/95 249/12 ５１２ 249/12 ５１２ 257/04 257/04 Ｎ 263/58 263/58 271/10 271/10 277/36 277/36 277/74 277/74 285/08 285/08 285/125 307/38 307/38 307/64 307/64 311/16 311/16 319/06 319/06 333/18 333/18 333/34 333/34 339/08 339/08 405/06 405/06 413/04 413/04 417/12 417/12 473/36 473/36 Ａ６１Ｋ 31/198 // Ａ６１Ｋ 31/198 31/341 31/341 31/357 31/357 31/37 31/37 31/381 31/381 31/39 31/39 31/4164 31/4164 31/4184 31/4184 31/4196 31/4196 31/423 31/423 31/4245 31/4245 31/426 31/426 31/428 31/428 31/433 31/433 31/4402 31/4402 31/4439 31/4439 31/505 31/505 31/517 31/517 31/52 31/52 31/55 31/55 Ｃ０７Ｄ 285/12 Ｄ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ニール グレゴリー アルムステッド アメリカ合衆国 45140 オハイオ州 ラ ブランド トレイル リッジ コート 6348 (72)発明者 マイケル ジョージ ナットチャス アメリカ合衆国 45246 オハイオ州 グ レンデイル ローレル アベニュー 1096 (72)発明者 スタニスロウ ピクル アメリカ合衆国 45040 オハイオ州 マ ンソン プレイスポワント ドライブ 4640 (72)発明者 ビスワナシュ デ アメリカ合衆国 45241 オハイオ州 シ ンシナティー コーネル ウッズ ドライ ブ 11269 Ｆターム(参考） 4C022 GA04 GA05 GA09 4C023 PA03 4C033 AD12 AD17 AD20 4C036 AD08 AD09 AD20 AD27 AD30 4C037 HA01 4C055 AA01 BA02 BA42 BA47 BB08 BB10 BB11 CA01 DA01 4C056 AA01 AB01 AB02 AC02 AC05 AD03 AE03 CA20 CA21 CA28 CC01 CD01 FB07 4C062 EE32 4C063 AA01 BB01 BB07 BB08 CC58 CC81 CC82 DD12 DD19 DD62 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BA03 BA14 BA19 BB02 BB05 BC17 BC31 BC38 BC39 BC42 BC45 BC60 BC62 BC70 BC71 BC82 BC84 BC86 CB07 GA08 GA09 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA36 ZA44 ZA45 ZA59 ZA67 ZA89 ZA96 ZB11 ZB15 ZB26 ZC02 4C206 AA01 AA02 AA03 FA51 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA36 ZA44 ZA45 ZA59 ZA67 ZA89 ZA96 ZB11 ZB15 ZC02 4H006 AA01 AA03 AB20 TA02 TA04 TB52 TC34

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）による構造を有する化合物であって、 【化１】 上式で、 （Ａ）Ｘは−ＯＨおよび−ＮＨＯＨから選択され、または以下に定義するよう
    にＪが−Ｄ−（ＣＲ１４Ｒ１４′）ｔＲ１５でありＤが−Ｏ−であるとき、Ｘは
    任意選択でＪと一緒になって５員環から９員環を形成する共有結合でよく、 （Ｂ）Ｗは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３ ２′ ）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３２）−、および−Ｎ＝Ｎ−から選択され、ただしＲ３ ２ およびＲ３２′はそれぞれが独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
    、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロ
    シクロアルキルから選択され、 （Ｃ）Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、ア
    ルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
    キル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル
    、およびハロゲンから選択され、 （Ｄ）Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、
    ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
    アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、 （Ｅ）Ｔは−（ＣＲ８Ｒ８′）ｐ−Ａ−（ＣＲ８″Ｒ８′′′）ｑＲ９であり
    、ただし （１）ｐは０から約４であり、 （２）ｑは０から約４であり、 （３）Ｒ８、Ｒ８′、Ｒ８″、およびＲ８′′′のそれぞれは独立に、水素、
    アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリー
    ル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、およびハロアルキルか
    ら選択され、 （４）Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、
    ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリ
    ール、およびハロゲンから選択され、および、 （５）Ａは、共有結合と、−Ｏ−と、−ＳＯｒ−であってｒが０、１、または
    ２であるものと、−ＮＲ１０−であってＲ１０が水素、アルキル、アルケニル、
    アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、お
    よびヘテロシクロアルキルから選択され、またはＲ１０がＲ９と一緒になってヘ
    テロ原子を１個から３個有する５員環から８員環を形成できるものとから選択さ
    れ、ただしｐが０である場合にはＡは共有結合であり、 （Ｆ）Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロ
    アルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン
    から選択され、および （Ｇ）Ｒ４およびＲ４′のそれぞれは独立に、水素、アルキル、アルケニル、
    アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘ
    テロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ
    から選択され、ｎは０から約４であり、 （Ｈ）Ｒ５は−（ＣＲ１１Ｒ１１′）ｓＲ１２であり、ここで、 （１）ｓは０から約４であり、 （２）Ｒ１１およびＲ１１′のそれぞれは独立に、水素、アルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル
    、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、およびハロアルキルから選択され、および
    、 （３）Ｒ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル
    、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロア
    リール、ハロゲン、およびＧＲ１３であってＧが−Ｏ−または−Ｓ−でありＲ１ ３ が水素、アルキル、およびアリールから選択されるものから選択され、 （Ｉ）Ｊは−Ｄ−（ＣＲ１４Ｒ１４′）ｔＲ１５であり、ここで、 （１）ｔは０から約４であり、 （２）Ｄは、−Ｏ−と、−ＳＯｕ−であってｕが０から２であるものと、−Ｎ
    Ｒ１６−であってＲ１６が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロア
    ルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアル
    キルから選択されるもの、またはＲ１６がＲ１５と一緒になってヘテロ原子を１
    個から３個有する５員環から８員環を形成できるものとから選択され、 （３）Ｒ１４およびＲ１４′のそれぞれは独立に、水素、アルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル
    、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、およびハロアルキルから選択され、および
    、 （４）Ｒ１５は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、
    ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから選択され
    、またはＲ１５はＲ１３と一緒になって、任意選択で置換された、２個から３個
    がヘテロ原子である５員環から９員環を形成することができ、 （Ｊ）Ｒ６およびＲ６′のそれぞれは独立に、水素、アルキル、アルケニル、
    アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘ
    テロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ
    から選択され、ｍは０から約であり、 （Ｋ）Ｒ７は−（ＣＲ１７Ｒ１７′）ｖＲ１８であり、ここで （１）ｖは０から約４であり、 （２）Ｒ１７およびＲ１７′は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキ
    ニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシ
    クロアルキル、ハロゲン、およびハロアルキルから選択され、および （３）Ｒ１８は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル
    、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロア
    リール、およびハロゲンから選択され、 （Ｌ）Ｍは−Ｅ−（ＣＲ１９Ｒ１９′）ｗＲ２０であり、ここで、 （１）ｗは０から約４であり、 （２）Ｅは、−Ｏ−と、−ＳＯｘ−であってｘが０から２であるものと、−Ｎ
    Ｒ２１−であってＲ２１が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロア
    ルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアル
    キルから選択されるもの、またはＲ２１がＲ２０と一緒になってヘテロ原子を１
    個から３個有する５員環から８員環を形成できるものとから選択され、 （３）Ｒ１９およびＲ１９′のそれぞれは独立に、水素、アルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル
    、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、およびハロアルキルから選択され、および （４）Ｒ２０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル
    、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘ
    テロアリールから選択され、 （Ｍ）Ｑは−Ｇ′−（ＣＲ２２Ｒ２２′）ｙＲ２３であり、ここで、 （１）ｙは０から約４であり、 （２）Ｇ′は、共有結合と、−Ｏ−と、−ＳＯｚ−であってｚが０から２であ
    るものと、−ＮＲ２４−であってＲ２４が水素、アルキル、アルケニル、アルキ
    ニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘ
    テロシクロアルキルから選択されるもの、またはＲ２４がＲ２２と一緒になって
    、任意選択で置換された、１個から３個がヘテロ原子である５員環から８員環を
    形成できるものとから選択され、 （３）Ｒ２２およびＲ２２′のそれぞれは独立に、水素、アルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル
    、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、およびハロアルキルから選択され、 （４）Ｒ２３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル
    、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから選択さ
    れ、またはＲ２３はＲ２０と一緒になってヘテロ原子を１個から３個有する５員
    環から８員環を形成することができ、および （Ｎ）Ｚは、 （１）シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルと、 （２）−Ｄ′−（ＣＲ２５Ｒ２５′）ａＲ２６であって、 （ａ）ａが０から約４であり、 （ｂ）ａが０から約４であるときにＤ′が−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ
    −、および−Ｓ−から選択され、ａが１から約４であるときにＤが−Ｃ≡Ｃ−、
    −ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＳＯ２−から選択され
    、 （ｃ）Ｒ２５および２５′のそれぞれが独立に水素、アルキル、アルケニル、
    アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘ
    テロシクルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ
    から選択され、および、 （ｄ）Ｒ２６が水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、ア
    ルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびシク
    ロアルキルから選択され、およびＤ′が−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−である
    ときは、Ｒ２６は、−ＣＯＮＲ２７Ｒ２７′であって（ｉ）Ｒ２７およびＲ２７ ′ が独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロア
    ルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアル
    キルから選択され、または（ｉｉ）Ｒ２７およびＲ２７′が一緒になって、これ
    らが結合する窒素原子と共に、１個から３個の原子がヘテロ原子である５個から
    ８個の環原子を有する任意選択で置換された複素環を形成するものからも選択す
    ることができる、−Ｄ′−（ＣＲ２５Ｒ２５′）ａＲ２６と、 （３）−ＮＲ２８Ｒ２８′であって、 （ａ）Ｒ２８およびＲ２８′のそれぞれが独立に、水素、アルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、
    シクロアルキル、ヘテロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｑ′−（ＣＲ２９Ｒ２９ ′ ）ｂＲ３０から選択され、ここで、 （ｉ）ｂが０から約４であり、 （ｉｉ）Ｑ′が共有結合および−ＮＲ３１−から選択され、および （ｉｉｉ）Ｒ２９およびＲ２９′のそれぞれが独立に、水素、アルキル、アル
    ケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアル
    キル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびア
    ルコキシから選択され、Ｒ３０およびＲ３１は（ｉ）それぞれが独立に水素、ア
    ルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、
    ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、
    または（ｉｉ）Ｒ３０およびＲ３１は一緒になって、これらが結合する原子と共
    に、１個から３個の原子がヘテロ原子である５個から８個の環原子を有する任意
    選択で置換された複素環を形成し、またはＲ２８およびＲ３１は一緒になって、
    これらが結合する窒素原子と共に、２個から３個の原子がヘテロ原子である５個
    から８個の環原子を有する任意選択で置換された複素環を形成し、または （ｃ）Ｒ２８およびＲ２８′は一緒になって、これらが結合する窒素原子と共
    に、１個から３個の原子がヘテロ原子である５個から８個の環原子を有する任意
    選択で置換された複素環を形成するものである−ＮＲ２８Ｒ２８′と、 （４）下式の化合物であって、 【化２】 式中、 （ａ）Ｅ′およびＹは独立に−ＣＨ−および−Ｎ−から選択され、 （ｂ）Ｌは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｃ（Ｒ３５）＝Ｃ（Ｒ３ ５′ ）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３５）−、および−Ｎ＝Ｎ−から選択され、ここでＲ３ ５ およびＲ３５′はそれぞれが独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
    、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロ
    シクロアルキルから選択され、 （ｃ）ｃは０から約４であり、 （ｄ）Ｒ３３およびＲ３３′のそれぞれは独立に、水素、アルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル
    、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコ
    キシから選択され、 （ｅ）Ａ′は、共有結合、−Ｏ−、−ＳＯｄ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
    Ｒ３６−、−ＮＲ３６−、および−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−から選択され、式中、ｄ
    が０から２のときにＲ３６は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
    ル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテ
    ロシクロアルキル、ハロアルキルから選択され、および （ｆ）Ｔ′は、−（ＣＲ３７Ｒ３７′）ｅ−Ｒ３８であり、ここでｅは０から
    約４であり、Ｒ３７およびＲ３７′のそれぞれは独立に、水素、アルキル、アル
    ケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアル
    キル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキ
    シ、およびアリールオキシから選択され、Ｒ３８は水素、アルキル、アルケニル
    、アルキニル、ハロゲン、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロア
    リール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、またはＲ ３６ およびＲ３８は一緒になって、これらが結合する原子と共に、１個から３個
    の原子がヘテロ原子である５個から８個の原子を有する任意選択で置換された複
    素環を形成し、またはＲ３５およびＲ３８は一緒になって、これらが結合する原
    子と共に、１個から３個の原子がヘテロ原子である５個から８個の原子を有する
    任意選択で置換された複素環を形成する化合物とから選択される ことを特徴とする化合物、または、式（Ｉ）の光学異性体、ジアステレオマーま
    たは鏡像異性体、または薬剤として許容されるその塩、または生物加水分解性の
    そのアミド、エステル、またはイミド。
  2. 【請求項２】 式（ＩＩ）による構造を有する化合物であって、 【化３】 上式で、 （Ａ）Ｗは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３ ２′ ）−、−Ｎ＝（Ｒ３２）−、および−Ｎ＝Ｎ−から選択され、ただしＲ３２ およびＲ３２′はそれぞれが独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、
    ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシ
    クロアルキルから選択され、 （Ｂ）Ｊは−Ｄ−（ＣＲ１４Ｒ１４′）ｔＲ１５であり、ここで、 （１）ｔは０から約４であり、 （２）Ｄは、−Ｏ−と、−ＳＯｕ−であってｕが０から２であるものと、−Ｎ
    Ｒ１６−であってＲ１６が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロア
    ルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアル
    キルから選択されるもの、またはＲ１６がＲ１５と一緒になってヘテロ原子を１
    個から３個有する５員環から８員環を形成できるものとから選択され、 （３）Ｒ１４およびＲ１４′のそれぞれは独立に、水素、アルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル
    、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、およびハロアルキルから選択され、および
    、 （４）Ｒ１５は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、
    ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから選択され
    、またはＲ１５はＲ１３と一緒になって、２個から３個のヘテロ原子を有する５
    員環から９員環を形成することができ、 （Ｃ）Ｍは−Ｅ−（ＣＲ１９Ｒ１９′）ｗＲ２０であり、ここで、 （１）ｗは０から約４であり、 （２）Ｅは、−Ｏ−と、−ＳＯｘ−であってｘが０から２であるものと、−Ｎ
    Ｒ２１−であってＲ２１が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロア
    ルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアル
    キルから選択されるもの、またはＲ２１がＲ２０と一緒になってヘテロ原子を１
    個から３個有する５員環から８員環を形成できるものとから選択され、 （３）Ｒ１９およびＲ１９′のそれぞれは独立に、水素、アルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル
    、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、およびハロアルキルから選択され、 （４）Ｒ２０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル
    、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘ
    テロアリールから選択され、および、 （Ｄ）Ｚは、 （１）シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルと、 （２）−Ｄ′−（ＣＲ２５Ｒ２５′）ａＲ２６であって、 （ａ）ａが０から約４であり、 （ｂ）ａが０から約４であるときにＤ′が−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ
    −、および−Ｓ−から選択され、ａが１から約４であるときにＤが−Ｃ≡Ｃ−、
    −ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＳＯ２−から選択され
    、 （ｃ）Ｒ２５および２５′のそれぞれが独立に水素、アルキル、アルケニル、
    アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘ
    テロシクルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ
    から選択され、および、 （ｄ）Ｒ２６が水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、ア
    ルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびシク
    ロアルキルから選択され、Ｄ′が−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−であるときは
    、Ｒ２６は、−ＣＯＮＲ２７Ｒ２７′であって（ｉ）Ｒ２７およびＲ２７′が独
    立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル
    、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルか
    ら選択され、または（ｉｉ）Ｒ２７およびＲ２７′が一緒になって、これらが結
    合する窒素原子と共に、１個から３個の原子がヘテロ原子である５個から８個の
    環原子を有する任意選択で置換された複素環を形成するものからも選択すること
    ができる、−Ｄ′−（ＣＲ２５Ｒ２５′）ａＲ２６と、 （３）−ＮＲ２８Ｒ２８′であって、 （ａ）Ｒ２８およびＲ２８′のそれぞれが独立に、水素、アルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、
    シクロアルキル、ヘテロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｑ′−（ＣＲ２９Ｒ２９ ′ ）ｂＲ３０から選択され、ここで、 （ｉ）ｂが０から約４であり、 （ｉｉ）Ｑ′が共有結合および−ＮＲ３１−から選択され、および （ｉｉｉ）Ｒ２９およびＲ２９′のそれぞれが独立に、水素、アルキル、アル
    ケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアル
    キル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびア
    ルコキシから選択され、Ｒ３０およびＲ３１は（ｉ）それぞれが独立に水素、ア
    ルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、
    ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、
    または（ｉｉ）Ｒ３０およびＲ３１は一緒になって、これらが結合する原子と共
    に、１個から３個の原子がヘテロ原子である５個から８個の環原子を有する任意
    選択で置換された複素環を形成し、またはＲ２８およびＲ３１は一緒になって、
    これらが結合する窒素原子と共に、１個から３個の原子がヘテロ原子である５個
    から８個の環原子を有する任意選択で置換された複素環を形成し、または （ｂ）Ｒ２８およびＲ２８′は一緒になって、これらが結合する窒素原子と共
    に、１個から３個の原子がヘテロ原子である５個から８個の環原子を有する任意
    選択で置換された複素環を形成するものである−ＮＲ２８Ｒ２８′と、 （４）次式の化合物であって、 【化４】 式中、 （ａ）Ｅ′およびＹは独立に−ＣＨ−および−Ｎ−から選択され、 （ｂ）Ｌは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｃ（Ｒ３５）＝Ｃ（Ｒ３ ５′ ）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３５）−、および−Ｎ＝Ｎ−から選択され、ただしＲ３ ５ およびＲ３５′はそれぞれが独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
    、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロ
    シクロアルキルから選択され、 （ｃ）ｃは０から約４であり、 （ｄ）Ｒ３３およびＲ３３′のそれぞれは独立に、水素、アルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル
    、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコ
    キシから選択され、 （ｅ）Ａ′は、共有結合、−Ｏ−、−ＳＯｄ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
    Ｒ３６−、−ＮＲ３６−、および−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−から選択され、ここで、
    ｄが０から２のときにＲ３６は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
    ール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘ
    テロシクロアルキル、ハロアルキルから選択され、および、 （ｆ）Ｔ′は、−（ＣＲ３７Ｒ３７′）ｅ−Ｒ３８であり、式中、ｅは０から
    約４であり、Ｒ３７およびＲ３７′のそれぞれは独立に、水素、アルキル、アル
    ケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアル
    キル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキ
    シ、およびアリールオキシから選択され、Ｒ３８は水素、アルキル、アルケニル
    、アルキニル、ハロゲン、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロア
    リール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、またはＲ ３６ およびＲ３８は一緒になって、これらが結合する原子と共に、１個から３個
    の原子がヘテロ原子である５個から８個の原子を有する任意選択で置換された複
    素環を形成し、またはＲ３５およびＲ３８は一緒になって、これらが結合する原
    子と共に、１個から３個の原子がヘテロ原子である５個から８個の原子を有する
    任意選択で置換された複素環を形成する化合物とから選択される ことを特徴とする化合物、または、式（ＩＩ）の光学異性体、ジアステレオマー
    または鏡像異性体、または薬剤として許容されるその塩、または生物加水分解性
    のそのアミド、エステル、またはイミド。
  3. 【請求項３】 Ｗが、−Ｓ−および−ＣＨ＝ＣＨ−から選択されることを特
    徴とする請求項１または２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｚが、−Ｄ′−（ＣＲ２５Ｒ２５′）ａＲ２６と、−ＮＲ２ ８ Ｒ２８′と、次式の化合物とから選択されることを特徴とする請求項１から３
    のいずれかに記載の化合物。 【化５】
  5. 【請求項５】 （ａ）Ｚが−Ｄ′−（ＣＲ２５Ｒ２５′）ａＲ２６であると
    き、Ｄ′は−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ＝Ｃ−、および−Ｎ＝Ｎ−から選択され、ａは０で
    あり、Ｒ２６はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびシク
    ロアルキルから選択され、 （ｂ）Ｚが−ＮＲ２８Ｒ２８′であるとき、Ｒ２８は水素であり、Ｒ２８′は
    −Ｃ（Ｏ）−Ｑ′−（ＣＲ２９Ｒ２９′）ｂＲ３０であり、ただしＱ′は共有結
    合でありｂは０であり、Ｒ３０はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、
    およびヘテロシクロアルキルから選択されることが好ましく、 （ｃ）Ｚが次式の化合物であるとき、 【化６】 Ｅ′およびＹは共に−ＣＨ−であり、ｃは０であり、Ｌは−Ｃ（Ｒ３５′）＝Ｃ
    （Ｒ３５）−であり（Ｌは−ＨＣ＝ＣＨ−が好ましい）、Ｒ３５およびＴ′は一
    緒になって、０から２個の環ヘテロ原子を有する任意選択で置換された５員環を
    形成することを特徴とする請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ａ′が、共有結合、−Ｏ−、および−Ｓ−から選択され、Ｔ
    ′が−（ＣＲ３７Ｒ３７′）ｅ−Ｒ３８であり、ただしｅは０でありＲ３８はア
    ルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、および
    ヘテロシクロアルキルから選択されることを特徴とする請求項１から５のいずれ
    かに記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｊが−Ｄ−（ＣＲ１４Ｒ１４′）ｔ−Ｒ１５であり、ただし
    ｔは０であり、Ｄは、−Ｏ−と、−Ｓ−と、ＳＯ２と、−ＮＲ１６−であってＲ １６ が水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロア
    ルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される−ＮＲ１６−とから選択さ
    れ、Ｒ１５は水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル
    、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、また
    はＲ１６がＲ１５と一緒になって、１個または２個がヘテロ原子である５員環か
    ら６員環を形成することを特徴とする請求項１から６のいずれかに記載の化合物
    。
  8. 【請求項８】 Ｍが−Ｅ−（ＣＲ１９Ｒ１９′）ｗ−Ｒ２０であり、式中、
    ｗは０または１であり、Ｒ１９とＲ１９′のそれぞれは水素であり、Ｅは、−Ｏ
    −と、−Ｓ−と、−ＳＯ２−と、ＮＲ２１であってＲ２１が水素、アルキル、ア
    ルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロア
    ルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択されるＮＲ２１とから選択され、
    Ｒ２０は水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
    キル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、またはＲ２１がＲ２０と
    一緒になって、１個または２個のヘテロ原子を有する５員環または６員環を形成
    することを特徴とする請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｑが−Ｇ′−（ＣＲ２２Ｒ２２′）ｙ−Ｒ２３であり、式中
    、ｙは０であり、Ｇ′は、共有結合、−Ｏ−、および−Ｓ−から選択され、Ｒ２ ３ は水素、および低級アルキルから選択され、またはＲ２３がＲ２０と一緒にな
    って、１個または２個の環ヘテロ原子を有する５員環または６員環を形成するこ
    とを特徴とする請求項１または請求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｔが−（ＣＲ８Ｒ８′）ｐ−Ａ−（ＣＲ８″Ｒ８′′′） ｑ Ｒ９であり、式中、ｐは１であり、ｑは０または１であり、Ｒ８、Ｒ８′、Ｒ ８″ 、および８′′′のそれぞれは水素であり、Ｒ９は水素、アルキル、ヘテロ
    アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロア
    リールから選択され、Ａは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、およびＮＲ１０であっ
    てＲ１０が水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シク
    ロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択されるＮＲ１０から選択され
    、またはＲ１０がＲ９と一緒になって、１個または２個がヘテロ原子である５個
    または６個の環メンバを有する任意選択で置換された環を形成することを特徴と
    する請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 （Ａ）Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、 （Ｂ）Ｊが−Ｄ−（ＣＲ１４Ｒ１４′）ｔＲ１５であり、式中、ｔは０であり
    、Ｄは、−Ｏ−と、−Ｓ−と、ＳＯ２と、−ＮＲ１６−であってＲ１６が水素、
    アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およ
    びヘテロシクロアルキルから選択される−ＮＲ１６−とから選択され、Ｒ１５は
    水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシク
    ロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、またはＲ１６がＲ １５ と一緒になって、１個または２個がヘテロ原子である任意選択で置換された
    ５員環から６員環を形成することができ、 （Ｃ）Ｍが−Ｅ−（ＣＲ１９Ｒ１９′）ｗＲ２０であり、式中、ｗは０または
    １であり、Ｒ１９とＲ１９′のそれぞれは水素であり、Ｅは、−Ｏ−と、−Ｓ−
    と、−ＳＯ２−と、ＮＲ２１であってＲ２１が水素、アルキル、アルケニル、ア
    ルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およ
    びヘテロシクロアルキルから選択されるＮＲ２１とから選択され、Ｒ２０は水素
    、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリー
    ル、およびヘテロアリールから選択され、またはＲ２１がＲ２０と一緒になって
    、１個または２個の環ヘテロ原子を有する任意選択で置換された５員環または６
    員環を形成することができることを特徴とする請求項１から１０のいずれかに記
    載の化合物。
  12. 【請求項１２】 ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−
    イル）スルホニル］アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（２−チアゾリル）チオ］
    −ペンタン酸； ２−［（４’−（メチルチオ）［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホ
    ニル］アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（２−チアゾリル）チオ］−ペンタン酸
    ； ２−［（４’−フェノキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル
    ］アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（２−チアゾリル）チオ］−ペンタン酸； ２−［（４’−（２−メトキシエトキシ）［１，１’−ビフェニル］−４−イ
    ル）スルホニル］アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（２−チアゾリル）チオ］−
    ペンタン酸； ２−［（４’−（２−（１−ピロリジニル）エトキシ）［１，１’−ビフェニ
    ル］−４−イル）スルホニル］アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（２−チアゾリ
    ル）チオ］−ペンタン酸； ２−［（１，１’：４’，１’’−テルフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（２−チアゾリル）チオ］−ペンタン酸； ２−［（３’，４’−（メチレンジオキシ）［１，１’−ビフェニル］−４−
    イル）スルホニル］アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（２−チアゾリル）チオ］
    −ペンタン酸； ２−［（３’−エトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（２−チアゾリル）チオ］−ペンタン酸； ２−［［４−［（４−メトキシフェニル）エチニル］フェニル］スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（２−チアゾリル）チオ］−ペンタン酸； ２−［［４−［（４−メチルフェニル）エチニル］フェニル］スルホニル］ア
    ミノ−４−ヒドロキシ−５−［（２−チアゾリル）チオ］−ペンタン酸； ２−［［４−（フェニルアゾ）フェニル］スルホニル］アミノ−４−ヒドロキ
    シ−５−［（２−チアゾリル）チオ］−ペンタン酸； ２−［（４’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］ア
    ミノ−４−ヒドロキシ−５−［２−チアゾリルチオ］−ペンタン酸； ２−［（４’−ブロモ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］ア
    ミノ−４−ヒドロキシ−５−［２−チアゾリルチオ］−ペンタン酸； ２−［（４’−トリフルオロメチル［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ス
    ルホニル］アミノ−４−ヒドロキシ−５−［２−チアゾリルチオ］−ペンタン酸
    ； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−５−（フェニルチオ）−ペンタン酸； ２−［［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］スルホニル］アミノ−４−ヒ
    ドロキシ−５−（フェニルチオ）−ペンタン酸； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−５−（ベンジルチオ）−ペンタン酸； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（ベンジル）スルホニル］−ペンタン酸； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−５−（フェニルアミノ）−ペンタン酸； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）
    チオ］−ペンタン酸； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−５−（フェニルアミノ）−ペンタン酸； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（２−イミダゾリル）チオ］−ペンタン酸； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−５−［［２−（５−メチルベンゾイミダゾリル）］チ
    オ］−ペンタン酸； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（４（３Ｈ）−キナゾリノニル）チオ］−ペン
    タン酸； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（６−エトキシ−２−ベンゾチアゾリル）チオ
    ］−ペンタン酸； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−５−［２−ベンゾチアゾリルチオ］−ペンタン酸； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−５−［２−ベンゾオキサゾリルチオ］−ペンタン酸； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−５−［２−ベンゾイミダゾリルチオ］−ペンタン酸； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−５−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イ
    ル）チオ］−ペンタン酸； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）
    チオ］−ペンタン酸； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２
    −イル）チオ］−ペンタン酸； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（４−メチル−４（Ｈ）−１，２，４−トリア
    ゾル−３−イル）チオ］−ペンタン酸； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（５−（メチルチオ）−１，３，４−チアジア
    ゾル−２−イル）チオ］−ペンタン酸； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−５−［２−チエニルチオ］−ペンタン酸； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾル
    −２−イル）チオ］−ペンタン酸； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−テト
    ラゾル−１−イル）チオ］−ペンタン酸； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（６−クロロ−２−ベンゾオキサゾリル）チオ
    ］−ペンタン酸； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−５−［［３−（メチルチオ）−１，２，４−チアジア
    ゾル−５−イル］チオ］−ペンタン酸； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−５−［［５−（４−ピリジニル）−１，３，４−オキ
    サジアゾル−２−イル］チオ］−ペンタン酸； ２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（５−メトキシベンゾチアゾリ−２−イル）チ
    オ］−ペンタン酸、 ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（５−メトキシ−ベンゾイミダゾル−２−イル
    ）チオ］−ペンタン酸； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
    ル−３−イル）チオ］−ペンタン酸； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（２−メチル−３−フラニル）チオ］−ペンタ
    ン酸； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（４−メトキシフェニル）チオ］−ペンタン酸
    ； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−５−［ピリミジン−２−イルチオ］−ペンタン酸； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−５−［４，６−ジメチルピリミジン−２−イルチオ］
    −ペンタン酸； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−５−［ピリジン−２−イルチオ］−ペンタン酸； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−５−［プリン−２−イルチオ］−ペンタン酸； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−５−［４−メチルクマリン−７−イルチオ］−ペンタ
    ン酸； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−５−［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ］−
    ペンタン酸； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−５−［［（４−フルオロフェニル）メチル］チオ］−
    ペンタン酸； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−５−［フルフリルチオ］−ペンタン酸； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（２−チエニル）メチルチオ］−ペンタン酸； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−５−フェノキシペンタン酸； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−５−［ピリジン−３−イルオキシ］−ペンタン酸； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−５−［ピリミジン−２−イルオキシ］−ペンタン酸； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−４−メチル−５−［（１−Ｎ−メチル−イミダゾル−
    ２−イル−チオ）−メチル］−ペンタン酸； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−３−フェニルメトキシ−４−ヒドロキシ−５−［（２−チアゾリル）チ
    オ］−ペンタン酸； ２−［（４’−チオメトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニ
    ル］アミノ−３−フェニルメトキシ−４−ヒドロキシ−５−［（２−チアゾリル
    ）チオ］−ペンタン酸； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−３，４−ジヒドロキシ−５−［（２−チアゾリル）チオ］−ペンタン酸
    ； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−３，４−ジヒドロキシ−５−［（４−メチル−４（Ｈ）−１，２，４−
    トリアゾル−３−イル）チオ］−ペンタン酸； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−３，４−ジヒドロキシ−５−［（４−メチル−４（Ｈ）−１，２，４−
    トリアゾル−３−イル）チオ］−ペンタン酸； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−４−メチル−５−［（３−トリフルオロメチルピリジ
    ン−２−イル）−チオメチル］−ペンタン酸； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（３−トリフルオロメチル）−２−ピリジル−
    チオ］−ペンタン酸； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    −Ｎ−メチル−アミノ−４−ヒドロキシ−５−（フェニルチオ）−ペンタン酸； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−３−フェニルメトキシ−４−ヒドロキシ−５−［（２−チアゾリル）チ
    オ］−ペンタン酸； ２−［（４’−チオメトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニ
    ル］アミノ−３−フェニルメトキシ−４−ヒドロキシ−５−［（２−チアゾリル
    ）チオ］−ペンタン酸； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−３，４−ジヒドロキシ−５−［（２−チアゾリル）チオ］−ペンタン酸
    ； ２−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］
    アミノ−３，４−ジヒドロキシ−５−［（４−メチル−４（Ｈ）−１，２，４−
    トリアゾル−３−イル）チオ］−ペンタン酸； ２−［（４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−スルホニ
    ル］−アミノ−３−（２−フェノキシメチル−［１，３］ジオキサン−２−イル
    ）−プロピオン酸； ２−［（４’−ブロモ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−スルホニル
    ］−アミノ−３−（２−フェノキシメチル−［１，３］ジオキサン−２−イル）
    −プロピオン酸； ２−［（４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−スルホニ
    ル］−アミノ−３−（２−チオフェノキシメチル−［１，３］ジオキサン−２−
    イル）−プロピオン酸； ２−［（４′−メトキシ−［１，１′−ビフェニル］−４−イル）−スルホニ
    ル］−アミノ−３−［２−（２−オキソ−アゼパン−１−イルメチル）−［１，
    ３］ジオキサン−２−イル］−プロピオン酸、および ２−［（４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−スルホニ
    ル］−アミノ−３−（２−フェノキシメチル−［１，３］ジオキサン−２−イル
    ）−プロピオン酸 から成る群から選択されることを特徴とする化合物。
  13. 【請求項１３】 （ａ）安全かつ有効量の請求項１から１２のいずれかに記
    載の化合物、および （ｂ）薬剤学的に許容される担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 安全かつ有効量の請求項１から１２のいずれかに記載の化
    合物を含有する薬剤であって、当該薬物が、望ましくないメタロプロテアーゼ活
    性に関連する疾患を治療するために、哺乳類対象に投与されることを特徴とする
    薬剤の製造方法。
  15. 【請求項１５】 安全かつ有効量の請求項１から１２のいずれかに記載の化
    合物を含有する薬剤であって、前記薬剤が望ましくないメタロプロテアーゼ活性
    に関連する疾患を治療するために哺乳類対象に投与されることを特徴とし、さら
    に前記疾患が関節炎、癌、心血管障害、皮膚障害、眼科障害、炎症および歯肉疾
    患からなる群から選択されることを特徴とする薬剤の製造方法。
  16. 【請求項１６】 前記障害が、（ａ）関節炎、ならびに骨関節症および慢性
    関節リウマチからなる群から選択され、（ｂ）癌、および治療が腫瘍増殖および
    転移を予防または阻止し、または（ｃ）拡張型心筋症、うっ血性心不全、アテロ
    ーム性動脈硬化症、プラーク破裂（ｐｌａｑｕｅ ｒｕｐｔｕｒｅ）、再灌流損
    傷、虚血、慢性閉塞性肺疾患、血管形成術再発狭窄症および大動脈瘤からなる群
    から選択される心血管障害であることを特徴とする請求項１５に記載の薬剤。
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