CN114014824B - 一种杂环化合物的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种杂环化合物的应用。本发明提供了一种如式I或式I’所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐在制备3CL蛋白水解酶或PL蛋白水解酶抑制剂中的应用。
Figure DDA0003361869460000011

Description

一种杂环化合物的应用
技术领域
本发明涉及一种杂环化合物的应用。
背景技术
新冠病毒具有极强的传染性。人在感染了新冠病毒后可能会引起重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征和多功能器官衰竭等严重临床症状。SARS-CoV-2是一种具有包膜的单正链RNA病毒，与另外两种与人类疾病相关的冠状病毒SARS-CoV和MERS-CoV具有较高的同源性。其基因组长度在27～32kb之间，主要编码4个结构蛋白(刺突蛋白S、膜蛋白M、包膜蛋白E、核衣壳蛋白N)和15个非结构蛋白(NSP1～10，NSP12～NSP16)。
新型冠状病毒进入细胞后，会利用宿主细胞内的物质翻译表达出自身复制所必须的两条多聚蛋白前体(ppla、pplab)。新型冠状病毒有两种半胱氨酸蛋白水解酶，分别是3CL蛋白水解酶和PL蛋白水解酶。3CL蛋白水解酶和PL蛋白酶能够将多聚蛋白前体切割产生多个非结构蛋白。非结构蛋白能够组装成病毒转录和复制的重要元件。因此，3CL蛋白水解酶和PL蛋白水解酶在SARS-CoV-2的复制过程发挥重要作用。此外，PL蛋白水解酶具有去泛素化作用，对宿主细胞的抗病毒天然免疫反应具有负调节作用，是冠状病毒的一种重要干扰素抑制剂。所以3CL蛋白水解酶和PL蛋白水解酶是两个抗冠状病毒的重要靶点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有的3CL蛋白水解酶抑制剂或PL蛋白水解酶抑制剂的结构较为单一，为此，本发明提供了一种杂环化合物的应用，该杂环化合物对3CL蛋白水解酶或PL蛋白水解酶具有抑制活性。
本发明提供了一种如式I或式I’所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐在制备3CL蛋白水解酶或PL蛋白水解酶抑制剂中的应用；
Figure BDA0003361869440000011
R1为未被取代的或被1个、2个或3个R1-1取代的以下任一基团：C1～C6烷基、C3～C7环烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、
Figure BDA0003361869440000012
4～7元杂环基、苯基、5～6元杂芳基和-X1-R1-2；所述的4～7元杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个，所述的4～7元杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种；所述的5～6元杂芳基的杂原子数量为1个、2个或3个，所述的5～6元杂芳基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种；
R1-1独立地为卤素、C1～C4烷基、被1个、2个或3个卤素取代的C1～C4烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基、羟基、氰基、氨基、二甲氨基、羟甲基、
Figure BDA0003361869440000021
R1-1-1为C1～C4烷基；
R1-1-2、R1-1-3独立地为4～7元杂环基；所述的4～7元杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个，所述的4～7元杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种；
R1-1-4为C1～C4烷基；
X1为单键、-C(＝O)O-、-O-、-S-、-SO2-、C1～C6亚烷基、C3～C7亚环烷基、C2～C6亚烯基、C2～C6亚炔基、4～7元亚杂环基、亚苯基、5～6元亚杂芳基；所述的4～7元亚杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个，所述的4～7元亚杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种；所述的5～6元亚杂芳基的杂原子数量为1个、2个或3个，所述的5～6元亚杂芳基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种；
R1-2为卤素、C1～C6烷基、C3～C7环烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、4～7元杂环基、苯基、5～6元杂芳基；所述的4～7元杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个，所述的4～7元杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种；所述的5～6元杂芳基的杂原子数量为1个、2个或3个，所述的5～6元杂芳基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种；
R2为未被取代的或被1个、2个或3个R2-1取代的以下任一基团：C1～C6烷基、C3～C7环烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、5～12元杂环基、C6～C12芳基、5～12元杂芳基和-X2-R2-2；所述的5～12元杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个，所述的5～12元杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种；所述的5～12元杂芳基的杂原子数量为1个、2个或3个，所述的5～12元杂芳基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种；
R2-1独立地为卤素、C1～C4烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基或
Figure BDA0003361869440000022
R2-1-1为氢或C1～C3烷基；
X2为单键、-C(＝O)O-、-O-、-S-、-SO2-、C1～C6亚烷基、C3～C7亚环烷基、C2～C6亚烯基、C2～C6亚炔基、4～7元亚杂环基、亚苯基、5～6元亚杂芳基；所述的4～7元亚杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个，所述的4～7元亚杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种；所述的5～6元亚杂芳基的杂原子数量为1个、2个或3个，所述的5～7元亚杂芳基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种；
R2-2为卤素、C1～C6烷基、C3～C7环烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、4～7元杂环基、苯基、5～6元杂芳基；所述的4～7元杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个，所述的4～7元杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种；所述的5～6元杂芳基的杂原子数量为1个、2个或3个，所述的5～6元杂芳基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种；
R3为未被取代的或被1个、2个或3个R3-1取代的以下任一基团：C1～C6烷基、C3～C7环烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、5～12元杂环基、C6～C12芳基、5～12元杂芳基和-X3-R3-2；所述的5～12元杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个，所述的5～12元杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种；所述的5～12元杂芳基的杂原子数量为1个、2个或3个，所述的5～12元杂芳基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种；
R3-1独立地为卤素、C1～C6烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷氧基、
Figure BDA0003361869440000031
C3～C7环烷基、4～7元杂环基、苯基、5～6元杂芳基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲基氨基、羟甲基、一氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、巯基、甲酰基、
Figure BDA0003361869440000032
或氨基磺酰基；所述的4～7元杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个，所述的4～7元杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种；所述的5～6元杂芳基的杂原子数量为1个、2个或3个，所述的5～6元杂芳基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种；
R3-1-1为C1～C4烷基；
R3-1-2为C1～C4烷基；
R3-1-3为C1～C4烷基；
R3-1-4、R3-1-5独立地为C1～C4烷基；
R3-1-6、R3-1-7独立地为C1～C4烷基；
X3为单键、-C(＝O)O-、-O-、-S-、-SO2-、C1～C6亚烷基、C3～C7亚环烷基、C2～C6亚烯基、C2～C6亚炔基、4～7元亚杂环基、亚苯基、5～7元亚杂芳基；所述的4～7元亚杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个，所述的4～7元亚杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种；所述的5～7元亚杂芳基的杂原子数量为1个、2个或3个，所述的5～7元亚杂芳基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种；
R3-2为卤素、C1～C6烷基、C3～C7环烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、4～7元杂环基、苯基、5～6元杂芳基；所述的4～7元杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个，所述的4～7元杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种；所述的5～6元杂芳基的杂原子数量为1个、2个或3个，所述的5～6元杂芳基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种；
Z-为一价负离子；
n＝0、1、2或3；
Cy为4-7元杂环基；所述的4～7元杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个，所述的4～7元杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种。
在某一方案中，如式I或式I’所示的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述(以下简称“在某一方案中”)：所述R2为“未被取代的以下任一基团：C1～C6烷基、C3～C7环烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、5～12元杂环基、C6～C12芳基、5～12元杂芳基”、被1个、2个或3个R2-1取代的5～12元杂芳基或被1个、2个或3个R2-1取代的C6～C12芳基。
在某一方案中，所述R1为“未被取代的以下任一基团：C1～C6烷基、C3～C7环烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、
Figure BDA0003361869440000041
被1个、2个或3个R1-1取代的C3～C7环烷基或被1个、2个或3个R1-1取代的C1～C6烷基；/>
所述R2为“未被取代的以下任一基团：C1～C6烷基、C3～C7环烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、5～12元杂环基、C6～C12芳基、5～12元杂芳基”、被1个、2个或3个R2-1取代的5～12元杂芳基或被1个、2个或3个R2-1取代的C6～C12芳基；
所述R3为“未被取代的以下任一基团：C1～C6烷基、C3～C7环烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C6～C12芳基、5～12元杂芳基”或被1个、2个或3个R3-1取代的C6～C12芳基。
在某一方案中，Cy中，所述4～7元杂环基为5-6元杂环基，例如为吗啉基或哌嗪基，再例如为
Figure BDA0003361869440000042
在某一方案中，
Figure BDA0003361869440000043
中，R1-1独立地为C1～C4烷基，例如为甲基。
在某一方案中，
Figure BDA0003361869440000044
为/>
Figure BDA0003361869440000045
在某一方案中，当R2为被1个、2个或3个R2-1取代的C6～C12芳基时，所述C6～C12芳基为苯基。
在某一方案中，当R2为被1个、2个或3个R2-1取代的C6～C12芳基时，所述R2-1独立地为卤素，例如为F。
在某一方案中，当R2为被1个、2个或3个R2-1取代的C6～C12芳基时，所述被1个、2个或3个R2-1取代的C6～C12芳基为
Figure BDA0003361869440000051
在某一方案中，当所述R3为被1个、2个或3个R3-1取代的C6～C12芳基时，所述R3-1为氟、氯、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环己基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、一氟甲氧基、三氟甲氧基、1,1-二氟环丁基、乙酰基、氰基、甲基氨基、乙酯基、哌啶基或苯基。
在某一方案中，Z-为ClO4 -、Cl-或Br-，例如为ClO4 -。
在某一方案中，所述R1为“未被取代的以下任一基团：C1～C6烷基、C3～C7环烷基”、被1个、2个或3个R1-1取代的C3～C7环烷基；
所述R2为“未被取代的C6～C12芳基”或被1个、2个或3个R2-1取代的C6～C12芳基；
所述R3为“未被取代的C6～C12芳基”或被1个、2个或3个R3-1取代的C6～C12芳基；
所述R1-1独立地为卤素；
所述R2-1独立地为卤素；
所述R3-1独立地为卤素或C1～C4烷氧基。
在某一方案中，所述
Figure BDA0003361869440000052
为/>
Figure BDA0003361869440000053
所述R2为“未被取代的C6～C12芳基”
所述R3为“未被取代的C6～C12芳基”或被1个、2个或3个R3-1取代的C6～C12芳基；
所述R3-1独立地为C1～C6烷基；
Z-为ClO4 -。
在某一方案中，所述R1为“未被取代的以下任一基团：C1～C6烷基、C3～C7环烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、
Figure BDA0003361869440000054
被1个、2个或3个R1-1取代的C3～C7环烷基或被1个、2个或3个R1-1取代的C1～C6烷基。
在某一方案中，所述R2为“未被取代的以下任一基团：C1～C6烷基、C3～C7环烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、5～12元杂环基、C6～C12芳基、5～12元杂芳基”或被1个、2个或3个R2-1取代的5～12元杂芳基。
在某一方案中，所述R3为“未被取代的以下任一基团：C1～C6烷基、C3～C7环烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C6～C12芳基、5～12元杂芳基”或被1个、2个或3个R3-1取代的C6～C12芳基。
在某一方案中，所述R1为“未被取代的以下任一基团：C1～C6烷基、C3～C7环烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、
Figure BDA0003361869440000061
被1个、2个或3个R1-1取代的C3～C7环烷基或被1个、2个或3个R1-1取代的C1～C6烷基；
所述R2为“未被取代的以下任一基团：C1～C6烷基、C3～C7环烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、5～12元杂环基、C6～C12芳基、5～12元杂芳基”或被1个、2个或3个R2-1取代的5～12元杂芳基；
所述R3为“未被取代的以下任一基团：C1～C6烷基、C3～C7环烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C6～C12芳基、5～12元杂芳基”或被1个、2个或3个R3-1取代的C6～C12芳基。
在某一方案中，当所述R1为C1～C6烷基时，所述C1～C6烷基为C1～C4烷基，例如甲基、乙基或异丙基。
在某一方案中，当所述R1为被1个、2个或3个R1-1取代的C1～C6烷基时，所述C1～C6烷基为C1～C4烷基，例如甲基或乙基。
在某一方案中，当所述R1为被1个、2个或3个R1-1取代的C1～C6烷基时，所述R1-1为卤素、被1个、2个或3个卤素取代的烷基或
Figure BDA0003361869440000062
例如氟、氯、/>
Figure BDA0003361869440000063
在某一方案中，当所述R1为被1个、2个或3个R1-1取代的C1～C6烷基时，所述R1-1的个数为1个或2个。
在某一方案中，当所述R1为被1个、2个或3个R1-1取代的C1～C6烷基时，所述R1为
Figure BDA0003361869440000064
Figure BDA0003361869440000065
在某一方案中，当所述R1为C3～C7环烷基时，所述C3～C7环烷基为C3～C5环烷基，例如环丙基或环丁基。
在某一方案中，当所述R1为被1个、2个或3个R1-1取代的C3～C7环烷基时，所述C3～C7环烷基为C3～C5环烷基，例如环丙基或环丁基。
在某一方案中，当所述R1为被1个、2个或3个R1-1取代的C3～C7环烷基时，所述R1-1为卤素或甲基，例如氟或甲基。
在某一方案中，当所述R1为被1个、2个或3个R1-1取代的C3～C7环烷基时，所述R1-1的个数为1个或2个。
在某一方案中，当所述R1为被1个、2个或3个R1-1取代的C3～C7环烷基时，所述R1为
Figure BDA0003361869440000071
Figure BDA0003361869440000072
在某一方案中，当所述R1为C2～C6烯基时，所述C2～C6烯基为C2～C4烯基，例如丙烯基。
在某一方案中，当所述R1为C2～C6炔基时，所述C2～C6炔基为C2～C4炔基，例如丙炔基。
在某一方案中，当所述R1为
Figure BDA0003361869440000073
时，所述R1为/>
Figure BDA0003361869440000074
在某一方案中，当所述R1为
Figure BDA0003361869440000075
所述R1-1-2、R1-1-3独立地为吗啉基。
在某一方案中，当所述R2为C1～C6烷基时，所述C1～C6烷基为C1～C4烷基，例如异丙基。
在某一方案中，当所述R2为C3～C7环烷基时，所述C3～C7环烷基为C5～C7环烷基，例如环己基。
在某一方案中，当所述R2为C2～C6烯基时，所述C2～C6烯基为C2～C4烯基，例如乙烯基。
在某一方案中，当所述R2为C2～C6炔基时，所述C2～C6炔基为C2～C4炔基，例如乙炔基。
在某一方案中，当所述R2为5～12元杂环基时，所述5～12元杂环基为哌啶基，例如
Figure BDA0003361869440000076
在某一方案中，当所述R2为C6～C12芳基时，所述C6～C12芳基为苯基。
在某一方案中，当所述R2为5～12元杂芳基时，所述5～12元杂芳基为吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、苯并吡咯基、喹啉基或异喹啉基，例如
Figure BDA0003361869440000077
Figure BDA0003361869440000078
在某一方案中，当所述R2为被1个、2个或3个R2-1取代的5～12元杂芳基时，所述5～12元杂芳基为哒嗪基或嘧啶基，例如
Figure BDA0003361869440000079
在某一方案中，当所述R2为被1个、2个或3个R2-1取代的5～12元杂芳基时，所述R2-1为C1～C4烷基，例如甲基。
在某一方案中，当所述R2为被1个、2个或3个R2-1取代的5～12元杂芳基时，所述R2-1的个数为1个。
在某一方案中，当所述R2为被1个、2个或3个R2-1取代的5～12元杂芳基时，所述R2为
Figure BDA0003361869440000081
Figure BDA0003361869440000082
在某一方案中，当所述R3为C1～C6烷基时，所述C1～C6烷基为C1～C4烷基，例如异丙基。
在某一方案中，当所述R3为C3～C7环烷基时，所述C3～C7环烷基为C5～C7环烷基，例如环己基。
在某一方案中，当所述R3为C2～C6烯基时，所述C2～C6烯基为C2～C4烯基，例如乙烯基。
在某一方案中，当所述R3为C2～C6炔基时，所述C2～C6炔基为C2～C4炔基，例如乙炔基。
在某一方案中，当所述R3为C6～C12芳基时，所述C6～C12芳基为苯基、萘基、四氢化萘基，例如
Figure BDA0003361869440000083
/>
在某一方案中，当所述R3为被1个、2个或3个R3-1取代的C6～C12芳基时，所述C6～C12芳基为苯基。
在某一方案中，当所述R3为被1个、2个或3个R3-1取代的C6～C12芳基时，所述R3-1为氟、氯、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环己基、三氟甲基、甲氧基、一氟甲氧基、三氟甲氧基、1,1-二氟环丁基、乙酰基、氰基、甲基氨基、乙酯基、哌啶基或苯基。
在某一方案中，当所述R3为被1个、2个或3个R3-1取代的C6～C12芳基时，所述R3为
Figure BDA0003361869440000084
Figure BDA0003361869440000085
Figure BDA0003361869440000091
在某一方案中，当所述R3为5～12元杂芳基时，所述5～12元杂芳基为苯并呋喃基，例如
Figure BDA0003361869440000092
在某一方案中，R1为
Figure BDA0003361869440000093
/>
Figure BDA0003361869440000094
在某一方案中，R2为
Figure BDA0003361869440000095
Figure BDA0003361869440000096
Figure BDA0003361869440000101
在某一方案中，R3为
Figure BDA0003361869440000102
Figure BDA0003361869440000103
/>
在某一方案中，R1为
Figure BDA0003361869440000104
Figure BDA0003361869440000111
R3为
Figure BDA0003361869440000112
Figure BDA0003361869440000113
/>
Figure BDA0003361869440000121
在某一方案中，所述的如式I所示的杂环化合物为下述任一化合物：
Figure BDA0003361869440000122
/>
Figure BDA0003361869440000131
/>
Figure BDA0003361869440000141
/>
Figure BDA0003361869440000151
/>
Figure BDA0003361869440000161
/>
Figure BDA0003361869440000171
/>
Figure BDA0003361869440000181
/>
Figure BDA0003361869440000191
/>
Figure BDA0003361869440000201
/>
Figure BDA0003361869440000211
/>
Figure BDA0003361869440000221
/>
Figure BDA0003361869440000231
/>
Figure BDA0003361869440000241
在某一方案中，所述的3CL蛋白水解酶和/或PL蛋白水解酶抑制剂可在体外使用。
本发明还提供了一种物质X在制备冠状病毒抑制剂中的应用，所述的物质X为上述的如式I或如式I’所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐。
在某一方案中，所述的冠状病毒可为SARS、MERS或SARS-CoV-2。
在某一方案中，所述的冠状病毒抑制剂可在体外使用。
本发明还提供了一种物质X在制备药物中的应用；
所述的物质X为上述的如式I或如式I’所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐；所述的药物为预防或治疗冠状病毒感染的药物。
在某一方案中，所述的冠状病毒可为SARS、MERS或SARS-CoV-2。
在某一方案中，所述的药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹导入机体。
在某一方案中，所述的药物中还可以加入一种或多种药用辅料。所述的药用辅料可为药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
本发明还提供了一种物质X在制备药物中的应用；
所述的物质X为上述的如式I或如式I’所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐；所述的药物为预防或治疗与SARS-CoV-2相关的疾病的药物。
在某一方案中，所述的与SARS-CoV-2相关的疾病可为呼吸道感染，又可为肺炎。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括物质X和药用辅料；所述的物质X为上述的如式I或如式I’所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种治疗或预防疾病的方法，其包括向患者(例如人类)施用治疗有效量的物质X；
所述的疾病为与SARS-CoV-2相关的疾病，例如SARS-CoV-2感染引起的呼吸道感染；再例如SARS-CoV-2感染引起的肺炎。
所述的物质X为上述的如式I或如式I’所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐。
如无特别说明，本发明所用术语具有如下含义：
在本文中，形如“C1～C6”，表示该基团可以具有1个至6个碳原子，例如1个、2个、3个、4个、5个或6个。
术语“烷基”指饱和的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或类似基团。
术语“环烷基”是指仅由碳原子组成的饱和的单环基团，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基等类似基团。
术语“烯基”指烯烃失去一个氢原子所形成的基团，所述的烯烃可以是单烯烃、二烯烃或三烯烃，例如-CH＝CH2、-C2H4＝CH2、-CH＝C2H4或类似基团。
术语“炔基”是烯烃失去一个氢原子所形成的基团，所述炔烃可以是单炔烃、二炔烃或三炔烃，例如乙炔基、丙炔基或类似基团。
术语“卤素取代的烷基”是指烷基中的一个或多个氢原子被卤素所取代，卤素的个数可以为一个或多个；当卤素的个数为多个时，卤素相同或不同。
术语“烷氧基”指直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或类似基团。
术语“卤素”指F、Cl、Br或I。
术语“芳基”是指任何稳定的在各环中可高达7个原子的单环或者多环(例如双环或三环)碳环，其中至少一个环是芳香环，例如苯基、萘基、四氢萘基或类似基团。
术语“杂环基”指由碳原子及1～3个杂原子(选自氮、氧和硫中的一种或多种)组成的稳定的饱和的环状基团；例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或类似基团。
术语“杂芳基”指具有选自下组的1～3个杂原子的芳基失去一个氢原子形成的基团：杂原子为N、S和O中的一种或多种。其中每个杂芳基的环状体系可以是单环或多环的；当其为多环时，至少一个环具有芳香性；例如吡咯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、嘧啶基、苯并噻吩基、吲哚基、咪唑并吡啶基、喹啉基、苯并哌啶或类似基团。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)、或、Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
术语“溶剂合物”是指本发明化合物与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。溶剂合物中的溶剂分子可以有序或非有序排列的形式存在。所述的溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇等。
术语“药学上可接受的盐的溶剂合物”中的“药学上可接受的盐”和“溶剂合物”如上所述，是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的，与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：该杂环化合物对3CL蛋白水解酶或PL蛋白水解酶具有抑制活性。
附图说明
图1为化合物A1对3CL蛋白水解酶抑制的IC50曲线图
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
样品的分析数据由以下仪器测定：核磁共振由GEMINI-300型、Bruker AMX-400型和INVOA-600型核磁共振仪测定，TMS(四甲基硅烷)为内标，化学位移单位为ppm，耦合常数单位为Hz；质谱由Finnigan MAT-711型，MAT-95和LCQ-DECA型质谱仪以及IonSpec4.7Tesla质谱仪测定。
柱层析用200-300目硅胶(青岛海洋化工厂生产)；TLC硅胶板为烟台化工厂生产的HSGF-254型薄层层析预制板；石油醚沸程为60-90℃；采用紫外灯，碘缸显色。除另有说明外，以下实施例中所用常规试剂、药品均购自国药集团。实验中所用试剂及溶剂均按反应具体情况处理。
实施例1：化合物A1的合成
Figure BDA0003361869440000271
化合物1-3的合成
将三乙胺(4.2g，41.50mmol)与苯胺(1-2)(2.76g，29.64mmol)溶解在乙酸乙酯(10mL)中，0℃逐滴加入苯甲酰氯(1-1)(5g，35.57mmol)，搅拌过夜。反应完毕后，抽滤，用石油醚：乙酸乙酯＝5:1(15ml)冲洗滤饼2次，抽真空干燥。得到白色固体5.5g，产率为94.1％。
化合物1-4的合成
氩气保护下，在装有冷凝管的圆底烧瓶中加入化合物1-3(1g，5.1mmol)与SOCl2(3ml)，加热至135℃，反应4h。反应完毕后，加入少量二氯甲烷，减压除去溶剂。所得产物无需进行任何处理即可用于下一步的反应。
化合物1-5的合成
将新制的化合物1-4(1g，4.64mmol)溶解于丙酮(14mL，1mmol/3mL)中，在-15℃下逐滴加入硫氰酸钠(413.5mg，5.10mmol)的丙酮溶液(10mL，1mmol/2mL)。滴加完毕后，将反应液升温至0℃，搅拌30分钟。过滤出去反应生成的氯化钠，得到化合物1-5的丙酮溶液。无需进行任何处理即可用于下一步反应。
化合物1-6的合成
在冰浴中，在上一步新制的化合物1-5的丙酮溶液加入甲胺的甲醇溶液(1.3当量)，搅拌过夜。反应完毕后，浓缩，柱层析(PE：EA＝10:1)的灰白色固体1.0g，产率：80％。
化合物1-7的合成
将化合物2-5(150mg，0.56mmol)溶于二氯甲烷(1mL，2-4mL/mmol)。加入2倍体积的乙酸乙酯(2mL)稀释。在0℃逐滴加入0.5M的Br2(267.0mg，1.67mmol)的乙酸乙酯溶液。加入后立即产生沉淀，在0℃搅拌1小时，搅拌完毕后放置在5℃冰箱中静置过夜。静置完毕后，过滤，用石油醚：乙酸乙酯＝5:1(15ml)冲洗2次。得化合物1-7粗品。用甲醇重结晶得化合物1-7的白色晶体。产率76％。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.91–7.85(m,2H),7.55–7.46(m,2H),7.50–7.44(m,1H),7.39–7.32(m,2H),7.10–7.02(m,3H),3.37(s,2H).
实施例2：2,3-二苯基-5-N-乙基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A2)
用乙胺替换实施例1中的胺1-6，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A2。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.93–7.87(m,2H),7.55–7.44(m,3H),7.39–7.32(m,2H),7.10–7.02(m,3H),3.66(q,J＝7.5Hz,2H),1.31(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例3:2,3-二苯基-5-N-氟乙基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A3)
用氟乙胺替换实施例1中的胺1-6，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A3。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.93–7.87(m,2H),7.55–7.44(m,3H),7.39–7.32(m,2H),7.10–7.02(m,3H),4.70(t,J＝4.7Hz,1H),4.60(t,J＝4.6Hz,1H),3.80(t,J＝4.7Hz,1H),3.75(t,J＝4.6Hz,1H).
实施例4：2,3-二苯基-5-N-环丙基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A4)
用环丙胺替换实施例1中的胺1-6，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A4。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.93–7.87(m,2H),7.55–7.44(m,3H),7.39–7.32(m,2H),7.10–7.02(m,3H),3.29(p,J＝5.9Hz,1H),1.28–1.16(m,2H),0.78–0.70(m,1H),0.73–0.65(m,1H).
实施例5：2,3-二苯基-5-N-环丁基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A5)
用环丁胺替换实施例1中的胺1-6，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A5。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.93–7.86(m,2H),7.55–7.44(m,3H),7.39–7.32(m,2H),7.10–7.02(m,3H),3.48–3.40(m,1H),1.95–1.88(m,1H),1.91–1.82(m,1H),1.85–1.76(m,1H),1.79–1.72(m,2H),1.76–1.69(m,1H).
实施例6：2,3-二苯基-5-N-烯丙基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A6)
用烯丙基胺替换实施例1中的胺1-6，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A6。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.93–7.87(m,2H),7.55–7.44(m,3H),7.39–7.32(m,2H),7.10–7.02(m,3H),5.93(tt,J＝11.3,5.5Hz,1H),5.23(ddt,J＝11.4,2.2,1.1Hz,1H),5.16(ddt,J＝11.4,2.0,1.1Hz,1H),4.24(dt,J＝5.6,1.1Hz,2H).
实施例7：2,3-二苯基-5-N-炔丙基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A7)
用炔丙基胺胺替换实施例1中的胺1-6，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A7。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.93–7.87(m,2H),7.55–7.44(m,3H),7.39–7.32(m,2H),7.10–7.02(m,3H),4.58(d,J＝3.1Hz,2H),
实施例8：2,3-二苯基-5-N-(3,3二氟环丁基亚氨基)-2H-[1,2,4]噻二唑(A8)
用3,3二氟环丁基胺替换实施例1中的胺1-6，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A8。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.93–7.87(m,2H),7.55–7.44(m,3H),7.39–7.32(m,2H),7.10–7.02(m,3H),4.00(p,J＝5.9Hz,1H),2.57–2.34(m,4H).
实施例9：2-(4-吡啶基)-3-苯基-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A9)
用4-氨基吡啶替换实施例1中的胺1-2，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A9。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.48–8.43(m,2H),7.91–7.85(m,2H),7.55–7.44(m,3H),7.35–7.31(m,1H),3.37(s,2H).
实施例10：2-(3-吡啶基)-3-苯基-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A10)
用3-氨基吡啶替换实施例1中的胺1-2，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A10。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.67(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),8.37(ddd,J＝4.4,1.8,1.0Hz,1H),7.91–7.85(m,2H),7.65(dt,J＝6.8,1.9Hz,1H),7.55–7.46(m,2H),7.50–7.44(m,1H),7.32(dd,J＝6.8,4.3Hz,1H),3.37(s,2H).
实施例11：2-(2-吡咯基)-3-苯基-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A11)
用2-氨基吡咯替换实施例1中的胺1-2，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A11。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.91–7.85(m,2H),7.55–7.44(m,3H),7.05(ddd,J＝5.6,3.8,1.6Hz,1H),6.64(dd,J＝5.7,1.6Hz,1H),6.50(dd,J＝5.5,3.8Hz,1H),3.37(s,2H).
实施例12：2-(7-喹啉基)-3-苯基-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A12)
用7-氨基喹啉替换实施例1中的胺1-2，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A12。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.82(dd,J＝4.1,1.9Hz,1H),8.23(d,J＝2.3Hz,1H),8.09(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),8.06–8.01(m,1H),7.91–7.85(m,2H),7.63(dd,J＝7.7,2.2Hz,1H),7.55–7.44(m,3H),7.34(dd,J＝7.6,4.1Hz,1H),3.37(s,2H).
实施例13：2-(7-异喹啉基)-3-苯基-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A13)
用7-氨基异喹啉替换实施例1中的胺1-2，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A13。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.93(dd,J＝1.8,1.0Hz,1H),8.80–8.75(m,1H),7.93(t,J＝2.0Hz,1H),7.91–7.85(m,2H),7.72–7.67(m,1H),7.59–7.55(m,1H),7.58–7.51(m,1H),7.54–7.46(m,2H),7.50–7.44(m,1H),3.37(s,2H).
实施例14：2-(7-(1,2,3,4-四氢喹啉基))-3-苯基-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A14)
用7-氨基-1,2,3,4-四氢喹啉替换实施例1中的胺1-2，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A14。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.91–7.85(m,2H),7.55–7.44(m,3H),7.32(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.09(dt,J＝8.6,1.0Hz,1H),6.80(d,J＝2.2Hz,1H),4.61(t,J＝3.8Hz,1H),3.37(s,3H),3.39–3.26(m,2H),2.80(dddd,J＝8.4,7.3,6.2,5.3Hz,2H),1.97–1.85(m,2H).
实施例15：2-(7-(1,2,3,4-四氢异喹啉基))-3-苯基-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A15)
用7-氨基-1,2,3,4-四氢异喹啉替换实施例1中的胺1-2，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A15。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.91–7.85(m,2H),7.55–7.44(m,3H),7.26(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.08(dt,J＝2.2,1.0Hz,1H),7.03(dt,J＝8.4,1.0Hz,1H),3.82(dd,J＝4.5,1.0Hz,2H),3.37(s,2H),3.24(p,J＝4.4Hz,1H),3.04–2.94(m,2H),2.83(tt,J＝4.2,1.0Hz,2H).
实施例16：2-(6-吲哚基)-3-苯基-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A16)
用6-氨基吲哚替换实施例1中的胺1-2，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A16。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.57(d,J＝6.6Hz,1H),7.91–7.85(m,2H),7.84–7.78(m,1H),7.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.54–7.44(m,3H),7.40(dd,J＝7.2,2.3Hz,1H),7.20(dd,J＝6.6,2.9Hz,1H),6.54–6.49(m,1H),3.37(s,2H).
实施例17：2-环己基-3-苯基-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A17)
用环己基胺替换实施例1中的胺1-2，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A17。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.84–7.76(m,2H),7.54–7.45(m,3H),4.18(p,J＝5.5Hz,1H),3.32(s,2H),2.01–1.87(m,4H),1.72–1.59(m,2H),1.57–1.45(m,3H),1.44–1.32(m,1H).
实施例18：2-(4-哌啶基)-3-苯基-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A18)
用4-氨基-哌啶替换实施例1中的胺1-2，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A18。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.84–7.76(m,2H),7.54–7.45(m,3H),4.30(p,J＝5.6Hz,1H),3.32(s,2H),3.01(dddd,J＝12.4,5.5,4.3,2.8Hz,2H),2.83(dddd,J＝12.3,5.3,4.2,2.7Hz,2H),2.66(p,J＝4.3Hz,1H),1.97(dtd,J＝12.5,5.5,2.8Hz,2H),1.77(dtd,J＝12.3,5.5,2.7Hz,2H).
实施例19：2-异丙基-3-苯基-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A19)
用异丙基胺替换实施例1中的胺1-2，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A19。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.84–7.76(m,2H),7.54–7.45(m,3H),4.29(hept,J＝6.3Hz,1H),3.32(s,2H)
实施例20：2-乙炔基-3-苯基-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A20)
用乙炔基胺替换实施例1中的胺1-2，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A20。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.98–7.90(m,2H),7.55–7.45(m,3H),3.34(s,2H),3.01(s,1H)
实施例21：2-乙烯基-3-苯基-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A21)
用乙烯基胺替换实施例1中的胺1-2，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A21。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.91–7.83(m,2H),7.64(t,J＝15.9Hz,1H),7.55–7.47(m,2H),7.50–7.45(m,1H),5.10(dd,J＝15.8,1.7Hz,1H),4.98(dd,J＝15.9,1.8Hz,1H),3.32(s,2H).
实施例22：2-苯基-3-(4-甲基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A22)
用对甲基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A22。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.69–7.63(m,2H),7.39–7.32(m,2H),7.29–7.24(m,2H),7.09–7.03(m,3H),3.37(s,2H).
实施例23：2-苯基-3-(4-氟苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A23)
用对氟苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A23。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.97–7.90(m,2H),7.39–7.32(m,2H),7.31–7.24(m,2H),7.09–7.02(m,3H),3.37(s,2H).
实施例24：2-苯基-3-(4-氰基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A24)
用对氰基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A24。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.96–7.90(m,2H),7.84–7.78(m,2H),7.39–7.32(m,2H),7.09–7.02(m,3H),3.37(s,2H).
实施例25：2-苯基-3-(4-叔丁基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A25)
用对叔丁基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A25。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.65–7.59(m,2H),7.48–7.42(m,2H),7.39–7.32(m,2H),7.09–7.02(m,3H),3.37(s,2H).
实施例26：2-苯基-3-(4-三氟甲基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A26)
用对三氟甲基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A26。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.84–7.77(m,2H),7.76–7.70(m,2H),7.39–7.32(m,2H),7.09–7.02(m,3H),3.37(s,2H).
实施例27：2-苯基-3-(4-甲氧基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A27)
用对甲氧基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A27。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.84–7.78(m,2H),7.39–7.32(m,2H),7.10–7.03(m,3H),7.06–6.99(m,1H),6.99(s,1H),3.83(s,2H),3.37(s,2H).
实施例28：2-苯基-3-(4-三氟甲氧基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A28)
用对三氟甲氧基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A28。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.80–7.74(m,2H),7.39–7.32(m,2H),7.29–7.24(m,2H),7.09–7.02(m,3H),3.37(s,2H).
实施例29：2-苯基-3-(3-甲萘基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A29)
用2-萘甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A29。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.56(ddd,J＝2.3,1.5,0.7Hz,1H),8.06(ddd,J＝5.7,2.9,1.9Hz,1H),8.03–7.95(m,2H),7.89(ddd,J＝7.0,3.7,3.0Hz,1H),7.57–7.50(m,2H),7.39–7.32(m,2H),7.10–7.02(m,3H),3.37(s,2H).
实施例30：2-苯基-3-(5-呋喃基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A30)
用5-苯并呋喃甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A30。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.37(t,J＝1.9Hz,1H),8.08(d,J＝1.7Hz,1H),8.04(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,1H),7.39–7.32(m,2H),7.10–7.02(m,3H),6.89(t,J＝1.8Hz,1H),3.37(s,2H).
实施例31：2-苯基-3-(2-(5,6,7,8-四氢萘基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A31)
用2-(5,6,7,8-四氢萘基)甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A31。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.68(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.54(dt,J＝2.0,1.0Hz,1H),7.39–7.32(m,2H),7.23(dt,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.10–7.02(m,3H),3.37(s,2H),2.82–2.70(m,4H),1.79–1.67(m,4H).
实施例32：2-苯基-3-(4-环己基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A32)
用4-环己基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A32。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.65–7.59(m,2H),7.39–7.27(m,4H),7.10–7.02(m,3H),3.37(s,2H),2.64–2.56(m,1H),1.77(ddt,J＝12.1,8.4,5.6Hz,2H),1.72–1.61(m,2H),1.63–1.53(m,2H),1.56–1.42(m,4H),1.46–1.37(m,1H).
实施例33：2-苯基-3-(4-(4-哌啶基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A33)
用4-(4-哌啶基苯基)甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A33。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.65–7.59(m,2H),7.39–7.27(m,4H),7.10–7.02(m,3H),3.37(s,2H),2.99(p,J＝3.8Hz,1H),2.96–2.90(m,1H),2.94–2.88(m,1H),2.83(dddd,J＝12.1,5.3,3.8,2.7Hz,2H),2.65(tt,J＝6.1,5.6Hz,1H),2.00–1.91(m,2H),1.89(dd,J＝5.6,2.7Hz,1H),1.89–1.82(m,1H).
实施例34：2-苯基-3-(3-甲基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A34)
用3-甲基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A34。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.76(ddd,J＝7.3,2.2,1.3Hz,1H),7.54(t,J＝2.2Hz,1H),7.39–7.33(m,2H),7.30(dd,J＝7.9,7.2Hz,1H),7.26(dtd,J＝8.0,1.7,0.9Hz,1H),7.10–7.02(m,3H),3.37(s,2H).
实施例35：2-苯基-3-(3-氯苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A35)
用3-氯苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A35。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.83–7.77(m,2H),7.47–7.39(m,1H),7.42–7.35(m,1H),7.39–7.32(m,2H),7.09–7.02(m,3H),3.37(s,2H).
实施例36：2-苯基-3-(3-三氟甲基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A36)
用3-三氟甲基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A36。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.94(t,J＝2.2Hz,1H),7.80(ddd,J＝7.1,2.2,1.3Hz,1H),7.66(ddd,J＝10.6,2.2,1.3Hz,1H),7.56(dd,J＝10.7,7.2Hz,1H),7.39–7.32(m,2H),7.10–7.02(m,3H),3.37(s,2H).
实施例37：2-苯基-3-(3-甲氨基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A37)
用3-甲氨基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A37。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.63(ddd,J＝7.5,2.2,1.3Hz,1H),7.39–7.32(m,2H),7.32–7.25(m,1H),7.09–7.02(m,3H),6.91(t,J＝2.2Hz,1H),6.63(ddd,J＝8.1,2.3,1.2Hz,1H),5.52(q,J＝4.7Hz,1H),3.37(s,2H),2.94(d,J＝4.8Hz,3H).
实施例38：2-苯基-3-(3-联苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A38)
用3-联苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A38。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.32(t,J＝2.3Hz,1H),7.82(ddd,J＝7.7,2.3,1.2Hz,1H),7.62–7.56(m,2H),7.55(dd,J＝8.3,7.6Hz,1H),7.49–7.41(m,3H),7.41–7.32(m,3H),7.10–7.02(m,3H),3.37(s,2H).
实施例39：2-苯基-3-(3-乙酰基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A39)
用3-乙酰基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A39。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.39(t,J＝2.2Hz,1H),7.90(dddd,J＝15.0,8.1,2.2,1.2Hz,2H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),7.39–7.32(m,2H),7.10–7.02(m,3H),3.37(s,2H).
实施例40：2-苯基-3-(3-甲氧酰基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A40)
用3-甲氧酰基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A40。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.36(t,J＝2.2Hz,1H),7.96(ddd,J＝8.1,2.2,1.2Hz,1H),7.90(ddd,J＝7.9,2.3,1.2Hz,1H),7.51(t,J＝7.9Hz,1H),7.39–7.32(m,2H),7.10–7.02(m,3H),3.89(s,2H),3.37(s,2H).
实施例41：2-苯基-3-(3,4-二氟苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A41)
用3,4-二氟苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A41。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.78(dddd,J＝22.9,8.0,5.0,2.2Hz,1H),7.39–7.26(m,1H),7.09–7.02(m,1H),3.37(s,1H).
实施例42：2-苯基-3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A42)
用3,4-二甲氧基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A41。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.50–7.42(m,1H),7.39–7.32(m,1H),7.10–7.03(m,1H),7.06–6.98(m,1H),3.86(d,J＝2.2Hz,3H),3.37(s,1H).
实施例43：2-苯基-3-(3-氟甲氧基-4-甲基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A43)
用3-氟甲氧基-4-甲基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A43。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.46(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),7.39–7.32(m,3H),7.24–7.18(m,1H),7.10–7.02(m,3H),5.90(s,1H),5.80(s,1H),3.37(s,2H),2.24(s,1H).
实施例44：2-苯基-3-(4-(3,3-二氟环丁基苯基))-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A44)
用4-(3,3-二氟环丁基)苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A44。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.64–7.58(m,2H),7.39–7.32(m,2H),7.35–7.27(m,2H),7.10–7.02(m,3H),3.37(s,2H),3.07–2.99(m,1H),2.65–2.45(m,4H).
实施例45：2-苯基-3-乙烯基-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A45)
用2-烯基丙酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A45。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.38–7.32(m,2H),7.16–7.10(m,2H),7.06(tt,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.60(t,J＝16.2Hz,1H),5.60(dd,J＝16.3,1.4Hz,1H),5.37(dd,J＝16.3,1.4Hz,1H),3.35(s,2H).
实施例46：2-苯基-3-乙炔基-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A46)
用2-炔基丙酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A46。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.49–7.43(m,2H),7.39–7.31(m,2H),7.06(tt,J＝7.7,1.5Hz,1H),3.52(s,1H),3.35(s,2H).
实施例47：2-苯基-3-环己基-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A47)
用环己烷甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A47。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.38–7.32(m,2H),7.13(d,J＝1.4Hz,1H),7.15–7.07(m,2H),3.35(s,2H),3.16–3.08(m,1H),1.91–1.79(m,2H),1.76–1.64(m,4H),1.62–1.51(m,1H),1.50–1.35(m,3H).
实施例48：2-苯基-3-异丙基-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A48)
用2-甲基丙酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A48。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.38–7.32(m,2H),7.14–7.07(m,2H),3.35(s,2H),2.77(hept,J＝6.6Hz,1H),1.20(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例49：2-苯基-3-(3-甲基苯基)-5-N-乙基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A49)
用3-甲基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，用乙胺替换实施例1中的胺1-6，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A49。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.78(ddd,J＝7.3,2.2,1.3Hz,1H),7.55(t,J＝2.2Hz,1H),7.39–7.33(m,2H),7.30(dd,J＝7.9,7.2Hz,1H),7.29–7.23(m,1H),7.10–7.02(m,3H),3.66(q,J＝7.5Hz,2H),1.31(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例50：2-苯基-3-(3-三氟甲氧基苯基)-5-N-乙基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A50)
用3-三氟甲氧基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，用乙胺替换实施例1中的胺1-6，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A50。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.71(ddd,J＝7.5,1.6,0.9Hz,1H),7.39–7.31(m,3H),7.21(ddd,J＝7.1,1.7,0.9Hz,1H),7.16(d,J＝3.5Hz,0H),7.10–7.02(m,3H),3.66(q,J＝7.5Hz,2H),1.31(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例51：2-苯基-3-(3-氟苯基)-5-N-环丙基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A51)
用3-三氟苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，用环丙胺替换实施例1中的胺1-6，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A51。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.77(ddd,J＝7.6,2.2,1.2Hz,1H),7.61(dt,J＝8.0,2.3Hz,1H),7.54–7.46(m,1H),7.39–7.32(m,2H),7.27(tdd,J＝8.0,2.2,1.3Hz,1H),7.09–7.02(m,3H),3.29(p,J＝5.9Hz,1H),1.22(tdd,J＝6.8,5.9,4.8Hz,2H),0.78–0.70(m,1H),0.73–0.65(m,1H).
实施例52：2-苯基-3-(4-三氟苯基)-5-N-环丁基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A52)
用4-三氟甲基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，用环丁胺替换实施例1中的胺1-6，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A52。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.85–7.78(m,2H),7.76–7.70(m,2H),7.39–7.32(m,2H),7.10–7.02(m,3H),3.48–3.39(m,1H),1.95–1.88(m,1H),1.91–1.82(m,1H),1.85–1.76(m,1H),1.79–1.74(m,1H),1.76–1.69(m,2H).
实施例53：2-苯基-3-(4-氰基苯基)-5-N-(3,3-二氟环丁基)亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A53)
用4-氰基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，用3,3-二氟环丁基胺替换实施例1中的胺1-6，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A53。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.97–7.91(m,2H),7.84–7.78(m,2H),7.39–7.32(m,2H),7.10–7.02(m,3H),4.00(p,J＝5.9Hz,1H),2.57–2.34(m,4H).
实施例54：2-苯基-3-(3,4-二氟苯基)-5-N-环丙基甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A54)
用3,4-二氟苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，用环丙基甲基胺替换实施例1中的胺1-6，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A54。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.82(ddd,J＝9.2,5.0,2.2Hz,1H),7.77(ddd,J＝7.9,5.0,2.2Hz,1H),7.39–7.32(m,2H),7.30(ddd,J＝9.2,8.0,5.0Hz,1H),7.09–7.02(m,3H),3.67(dd,J＝10.4,4.4Hz,1H),3.57(dd,J＝10.4,4.4Hz,1H),1.47–1.37(m,1H),0.51–0.37(m,4H).
实施例55：2-苯基-3-(3-氟-4-氯苯基)-5-N-氯甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A55)
用3-氟-4-氯苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，用氯甲基胺替换实施例1中的胺1-6，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A55。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.79(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.64(dd,J＝9.3,2.1Hz,1H),7.51(dd,J＝9.3,5.0Hz,1H),7.39–7.32(m,2H),7.10–7.02(m,3H),5.14(s,2H).
实施例56：2-苯基-3-(3-氯-4-异丙基苯基)-5-N-异丙基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A56)
用3-氯-4-异丙基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，用异丙基胺替换实施例1中的胺1-6，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A56。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.81(d,J＝2.2Hz,1H),7.54(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),7.39–7.30(m,3H),7.10–7.02(m,3H),3.81(hept,J＝6.9Hz,1H),3.27–3.15(m,1H),1.31(d,J＝6.9Hz,6H),1.27(d,J＝6.9Hz,6H).
实施例57：2-苯基-3-(3,5-二氟苯基)-5-N-环丙基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A57)
用3,5-二氟苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，用环丙胺替换实施例1中的胺1-6，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A57。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.54(ddd,J＝7.4,2.3,1.1Hz,2H),7.39–7.32(m,2H),7.10–7.03(m,2H),7.04(s,1H),7.01(tt,J＝8.1,2.2Hz,1H),3.29(p,J＝5.9Hz,1H),1.28–1.16(m,2H),0.78–0.70(m,1H),0.73–0.65(m,1H).
实施例58：2-苯基-3-(3,5-二乙基苯基)-5-N-(3-氟环丁基)亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A58)
用3,5-二乙基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，用3-氟环丁基胺替换实施例1中的胺1-6，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A58。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.43(dd,J＝1.9,1.1Hz,1H),7.39–7.32(m,1H),7.10–7.02(m,2H),3.82(p,J＝6.5Hz,1H),2.68(qt,J＝7.2,1.0Hz,2H),2.29–2.16(m,1H),2.03–1.90(m,1H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例59：2-苯基-3-(3,4,5-三甲基苯基)-5-N-(3,3-二氟环丁基)亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A59)
用3,4,5-三甲基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，用3,3-二氟环丁基胺替换实施例1中的胺1-6，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A59。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.39–7.32(m,2H),7.10–7.02(m,3H),4.00(p,J＝5.9Hz,1H),2.57–2.34(m,4H),2.25(s,6H).
实施例60：2-(4-吡啶基)-3-(4-三氟甲基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A60)
用4-三氟甲基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，用4-氨基吡啶替换实施例1中的胺1-2，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A60。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.48–8.43(m,1H),7.84–7.77(m,1H),7.76–7.70(m,1H),7.35–7.30(m,1H),3.37(s,1H).
实施例61：2-(3-吡啶基)-3-(4-三氟甲基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A61)
用4-三氟甲基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，用3-氨基吡啶替换实施例1中的胺1-2，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A61。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.67(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),8.37(ddd,J＝4.4,1.8,1.0Hz,1H),7.84–7.77(m,2H),7.76–7.70(m,2H),7.65(dt,J＝6.8,1.9Hz,1H),7.32(dd,J＝6.8,4.3Hz,1H),3.37(s,2H).
实施例62：2-(5-嘧啶基)-3-(3,4-二氟甲基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A62)
用3,4-二氟苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，用5-氨基嘧啶替换实施例1中的胺1-2，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A62。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.96(d,J＝1.6Hz,2H),8.80(t,J＝1.7Hz,1H),7.78(dddd,J＝22.9,8.0,5.0,2.2Hz,2H),7.30(ddd,J＝9.2,8.0,5.0Hz,1H),3.37(s,2H).
实施例63：2-(6-吲哚基)-3-(4-氰基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A63)
用4-氰基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，用6-氨基吲哚替换实施例1中的胺1-2，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A63。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.57(d,J＝6.6Hz,1H),7.96–7.90(m,2H),7.84–7.78(m,3H),7.53(d,J＝2.6Hz,1H),7.40(dd,J＝7.2,2.3Hz,1H),7.20(dd,J＝6.6,2.9Hz,1H),6.54–6.49(m,1H),3.37(s,2H).
实施例64：2-(7-喹啉基)-3-(3-氯苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A64)
用3-氯苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，用7-氨基喹啉替换实施例1中的胺1-2，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A64。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.82(dd,J＝4.1,1.9Hz,1H),8.22(d,J＝2.4Hz,1H),8.09(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),8.06–8.01(m,1H),7.83–7.77(m,2H),7.63(dd,J＝7.7,2.2Hz,1H),7.47–7.41(m,1H),7.43–7.36(m,1H),7.34(dd,J＝7.6,4.1Hz,1H),3.37(s,2H).
实施例65：2-(7-异喹啉基)-3-(3-氟-4-乙基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A65)
用3-氟4-乙基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，用7-氨基异喹啉替换实施例1中的胺1-2，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A65。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.93(dd,J＝1.8,0.9Hz,1H),8.80–8.75(m,1H),7.93(s,1H),7.72–7.67(m,1H),7.59–7.52(m,2H),7.52(dd,J＝7.9,2.2Hz,1H),7.47(dd,J＝9.1,2.2Hz,1H),7.25(ddt,J＝9.1,5.0,1.0Hz,1H),3.37(s,2H),2.67(qd,J＝7.2,1.0Hz,2H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例66：2-(4-嘧啶基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A66)
用3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，用4-氨基嘧啶替换实施例1中的胺1-2，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A66。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.66(t,J＝1.5Hz,1H),8.52(dd,J＝4.6,1.6Hz,1H),7.11(dd,J＝4.6,1.5Hz,1H),3.86(s,5H),3.79(s,2H),3.37(s,2H)
实施例67：2-(4-吡啶基)-3-(4-氰基苯基)-5-N-乙基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A67)
用4-氰基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，用4-氨基吡啶替换实施例1中的胺1-2，用乙胺替换实施例1中的胺1-6，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A67。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.48–8.43(m,2H),7.97–7.91(m,2H),7.84–7.78(m,2H),7.35–7.30(m,2H),3.66(q,J＝7.5Hz,2H),1.31(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例68：2-(3-吡啶基)-3-(4-三氟甲基苯基)-5-N-乙基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A68)
用4-三氟甲基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，用3-氨基吡啶替换实施例1中的胺1-2，用乙胺替换实施例1中的胺1-6，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A68。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.67(dd,J＝2.0,1.1Hz,1H),8.37(ddd,J＝4.4,1.8,1.0Hz,1H),7.85–7.79(m,2H),7.76–7.70(m,2H),7.65(dt,J＝6.8,1.9Hz,1H),7.32(dd,J＝6.8,4.3Hz,1H),3.66(q,J＝7.5Hz,2H),1.31(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例69：2-(3-哒嗪基)-3-(3-甲基4-三氟甲基苯基)-5-N-异丙基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A69)
用3-甲基-4-三氟甲基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，用3-氨基哒嗪替换实施例1中的胺1-2，用异丙胺替换实施例1中的胺1-6，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A69。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.61(dd,J＝4.0,1.8Hz,1H),7.71(dd,J＝11.0,2.2Hz,1H),7.53–7.41(m,3H),7.30(d,J＝2.6Hz,1H),3.82(hept,J＝6.9Hz,1H),1.27(d,J＝6.9Hz,5H).
实施例70：2-(5-嘧啶基)-3-(2-萘基)-5-N-异丙基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A70)
用2-萘基甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，用5-氨基嘧啶替换实施例1中的胺1-2，用异丙胺替换实施例1中的胺1-6，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A67。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.96(d,J＝1.6Hz,2H),8.80(t,J＝1.7Hz,1H),8.63–8.58(m,1H),8.06(ddd,J＝4.6,3.4,2.0Hz,1H),8.00(d,J＝1.0Hz,2H),7.93–7.86(m,1H),7.54(dd,J＝6.0,3.3Hz,2H),3.81(hept,J＝6.9Hz,1H),1.27(d,J＝6.9Hz,5H).
实施例71：2-(5-(2-甲基嘧啶基))-3-(3-氯-4-氟苯基)-5-N-环丙基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A71)
用3-氯-4氟-苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，用2-甲基-5-氨基嘧啶替换实施例1中的胺1-2，用环己胺替换实施例1中的胺1-6，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A71。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.51(s,1H),8.14(dd,J＝5.0,2.3Hz,1H),7.93(ddd,J＝8.1,5.0,2.2Hz,1H),7.41(t,J＝8.1Hz,1H),3.29(p,J＝5.9Hz,1H),1.22(tdd,J＝6.8,5.9,4.8Hz,2H),0.71(tdd,J＝7.3,5.9,4.8Hz,2H).
实施例72：2-(2-(5,6,7,8-四氢喹啉基))-3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-N-环丙基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A72)
用3,4-二甲氧基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，用2-氨基-5,6,7,8-四氢喹啉替换实施例1中的胺1-2，用环丙胺替换实施例1中的胺1-6，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A72。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.51–7.44(m,2H),7.32(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.09(dt,J＝8.6,1.0Hz,1H),7.00(d,J＝8.2Hz,1H),6.80(d,J＝2.2Hz,1H),4.61(t,J＝3.8Hz,1H),3.86(d,J＝2.2Hz,6H),3.39–3.25(m,3H),2.80(dddd,J＝7.1,6.1,2.1,0.9Hz,2H),1.97–1.85(m,2H),1.22(tdd,J＝6.8,5.9,4.8Hz,2H),0.78–0.70(m,1H),0.73–0.65(m,1H).
实施例73：2-(2-(5,6,7,8-四氢喹啉基))-3-(3,5-二氟甲氧基苯基)-5-N-(3,3-二氟环丁基)亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A73)
用3,5-二氟甲氧基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，用2-氨基-5,6,7,8-四氢喹啉替换实施例1中的胺1-2，用3,3-二氟环丁基替换实施例1中的胺1-6，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A73。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.37(d,J＝2.2Hz,2H),7.32(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.09(dt,J＝8.6,1.0Hz,1H),6.80(d,J＝2.2Hz,1H),6.50(t,J＝2.2Hz,1H),5.87(s,2H),5.78(s,2H),4.61(t,J＝3.8Hz,1H),4.00(p,J＝5.9Hz,1H),3.39–3.26(m,2H),2.80(dddd,J＝8.4,7.3,6.2,5.3Hz,2H),2.57–2.34(m,4H),1.98–1.85(m,2H).
实施例74：2-(2-(5,6,7,8-四氢异喹啉基))-3-(3,4,5-甲基苯基)-5-N-(3,3-二氟环丁基)亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A74)
用3,4,5-三甲基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，用2-氨基-5,6,7,8-四氢异喹啉替换实施例1中的胺1-2，用3,3-二氟环丁基替换实施例1中的胺1-6，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A74。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.26(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.08(dt,J＝2.2,0.9Hz,1H),7.03(dt,J＝8.4,1.0Hz,1H),4.00(p,J＝5.9Hz,1H),3.82(dd,J＝4.5,1.0Hz,2H),3.24(p,J＝4.4Hz,1H),3.04–2.94(m,2H),2.83(tt,J＝4.0,1.0Hz,2H),2.57–2.34(m,4H),2.25(s,6H).
实施例75：2-(2-(5,6,7,8-四氢异喹啉基))-3-(4-联苯基)-5-N-(3,3-二氟环丁基)亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A75)
用4-联苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，用2-氨基-5,6,7,8-四氢异喹啉替换实施例1中的胺1-2，用3,3-二氟环丁基替换实施例1中的胺1-6，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A75。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.82–7.77(m,2H),7.77–7.71(m,2H),7.62–7.56(m,2H),7.48–7.41(m,2H),7.44–7.34(m,1H),7.26(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.08(dt,J＝2.2,1.0Hz,1H),7.03(dt,J＝8.3,1.0Hz,1H),4.00(p,J＝5.9Hz,1H),3.82(dd,J＝4.5,1.0Hz,2H),3.24(p,J＝4.4Hz,1H),3.04–2.94(m,2H),2.83(ddd,J＝5.1,3.6,1.0Hz,2H),2.57–2.35(m,4H).
实施例76：2-(3-(6-甲基哒嗪基))-3-(4-环己基苯基)-5-N-环丙基甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A76)
用4-环己基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，用3-氨基-6-甲基哒嗪替换实施例1中的胺1-2，用环丙基甲基替换实施例1中的胺1-6，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A76。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.66–7.60(m,2H),7.32–7.25(m,3H),7.22(dt,J＝7.9,0.7Hz,1H),3.67(dd,J＝10.4,4.4Hz,1H),3.57(dd,J＝10.4,4.4Hz,1H),2.60(dq,J＝6.3,5.8Hz,1H),2.36(s,2H),1.77(ddt,J＝12.1,8.4,5.6Hz,2H),1.73–1.37(m,9H),0.51–0.37(m,4H).实施例77：
A77购自国家化合物样品库，编号B051845，以DMSO溶液保存，浓度为1mg/ml。
实施例78：
A78购自国家化合物样品库，编号B056172，以DMSO溶液保存，浓度为1mg/ml。
实施例79：
A79购自国家化合物样品库，编号C118835，以DMSO溶液保存，浓度为1mg/ml。
实施例80：2-(4-氟苯基)-3-苯基-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A80)
用4-氟苯胺替换实施例1中的胺1-2，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A80。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.98(s,1H),7.55–7.53(m,3H),7.36(t,J＝7.7Hz,2H),7.31–7.29(m,2H),7.14(t,J＝7.9Hz,2H),3.38(d,J＝4.9Hz,3H).
实施例81：2-苯基-3-(4-氯苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A81)
用4-氯苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A81。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ10.21(s,1H),7.53–7.41(m,5H),7.30–7.29(m,2H),7.26–7.22(m,2H),3.32(d,J＝5.0Hz,3H).
实施例82：2-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A82)
用4-甲氧基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，用4-氟苯胺替换实施例1中的胺1-2，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A82。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.74(s,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(dd,J＝8.7,4.5Hz,2H),7.19(t,J＝8.1Hz,2H),6.85(d,J＝8.9Hz,2H),3.84(s,3H),3.37(d,J＝4.8Hz,3H).
实施例83：2-(3,4,5-三氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A83)
用4-甲氧基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，用3,4,5-三氟苯胺替换实施例1中的胺1-2，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A83。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.78(s,1H),7.53(d,J＝8.6Hz,2H),7.05(t,J＝6.1Hz,2H),6.88(d，J＝8.6Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.35(d，J＝4.8Hz，3H).
实施例84：2-(4-氟苯基)-3-(4-乙氧基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A84)
用4-乙氧基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，用4-氟苯胺替换实施例1中的胺1-2，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A84。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.89(s,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.33(dd,J＝8.7,4.5Hz,2H),7.18(t,J＝8.2Hz,2H),6.83(d,J＝8.8Hz,2H),4.06(d,J＝7.0Hz,1H),3.36(d,J＝4.9Hz,3H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例85：2-(4-氟苯基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A85)
用3,4-二甲氧基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1，用4-氟苯胺替换实施例1中的胺1-2，合成方法参考化合物A1的合成，得到化合物A85。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ10.14(s,1H),7.30(dd,J＝8.8,4.5Hz,2H),7.20–7.13(m,3H),7.01(d,J＝2.1Hz,1H),6.77(d,J＝8.5Hz,1H),3.88(s,3H),3.67(s,3H),3.33(d,J＝4.9Hz,3H).
实施例86：(R3)
R3购自Specs，编号AF-399/42920469，以固体粉末保存。
实施例87：(R4)
R4购自Specs，编号AF-399/42920470，以固体粉末保存。
实施例88：(R5)
R5购自Specs，编号AF-399/42920472，以固体粉末保存。
效果实施例1：上述化合物对新型冠状病毒3CL蛋白水解酶的抑制效果
测试方法：利用荧光共振能量转移(fluorescence resonance energy transfer,FRET)技术测定上述化合物对新型冠状病毒3CL蛋白水解酶的抑制活性。整个酶促反应体系的体积为120μL，3CL蛋白水解酶的终浓度为30nM，底物(MCA-AVLQSGFR-Lys(Dnp)-Lys-NH2)终浓度为20μM。反应体系的缓冲液包括50mM Tris pH7.3，1mM EDTA。在96孔板中加入3CL蛋白水解酶和不同浓度(例如15，3，1.5，0.75，0.38，0.19，0.094，0.047，0.0094μM或3.333(mg/L))的上述化合物，每个浓度三复孔，室温孵育10min，加入底物并迅速放入酶标仪中读数。激发光和发射光分别为320nm和405nm。测试时间为3.5min，每隔35s读一次荧光值。最终结果取前2min的读值拟合出反应速率，并与对照组(DMSO)比较，计算抑制率。计算公式为：抑制率＝1-(测试组反应速率/对照组反应速率)。
上述常规试剂均购自Sigma-Aldrich，底物由金斯瑞生物科技公司合成，酶标仪型号是：Bio-Tek Synergy H1。
IC50值用三次独立实验的平均值±标准差表示，使用GraphPad Prism软件8.0通过非线性回归分析确定。
测试结果：
化合物A1对新型冠状病毒(SARS-CoV-2)3CL蛋白水解酶抑制的IC50为0.185±0.023μM。代表性曲线如图1所示。
化合物A77在浓度为3.333(mg/L)(6.834μM)时对新型冠状病毒3CL蛋白水解酶抑制率为66.8％。
其他化合物对新型冠状病毒(SARS-CoV-2)3CL蛋白水解酶抑制的IC50如下表所示：
编号 IC50(μM)
A1 0.185±0.023
A4 0.1425±0.01423
A8 0.3228±0.03062
A23 0.1184±0.01054
A27 0.1652±0.01562
A80 0.1236±0.01798
A81 0.1357±0.007233
A82 0.3731±0.03303
A83 0.5822±0.05877
A84 0.4622±0.03740
A85 0.2518±0.01737
R3 0.3526±0.04685μM
R4 0.3279±0.05477μM
R5 0.5340±0.08281μM
效果实施例2：上述化合物对新型冠状病毒PL蛋白水解酶的抑制效果
测试方法：利用酶活实验测定上述化合物对新型冠状病毒PL蛋白水解酶的抑制活性。整个酶促反应体系的体积为120μL，PL蛋白水解酶的终浓度为50nM，底物(RLRGG-AMC)终浓度为10μM。反应体系的缓冲液包括50mM HEPES pH7.5，0.1mg/mL BSA。在96孔板中加入PL蛋白水解酶和上述不同浓度(例如100μM，10μM，1μM或3.333(mg/L))的化合物，每个浓度设置两个复孔，室温孵育20min，加入底物并迅速放入酶标仪中读数。激发光和发射光分别为360nm和460nm。测试时间为5min，每隔1min读一次荧光值。根据读值拟合出反应速率，并与对照组(DMSO)比较，计算抑制率。计算公式为：抑制率＝1-(测试组反应速率/对照组反应速率)。
上述常规试剂均购自Sigma-Aldrich，底物由金斯瑞生物科技公司合成，酶标仪型号是：Bio-Tek Synergy H1。
IC50值用三次独立实验的平均值±标准差表示，使用GraphPad Prism软件8.0通过非线性回归分析确定。测试结果：
化合物A1在浓度为10μM时对新型冠状病毒PL蛋白水解酶抑制率为95.68％。
化合物A78在浓度为3.333(mg/L)(7.069μM)时对新型冠状病毒PL蛋白水解酶抑制率为87.51％。
化合物A79在浓度为3.333(mg/L)(11.247μM)时对新型冠状病毒PL蛋白水解酶抑制率为61.26％。

Claims (19)

1.一种如式I所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐在制备3CL蛋白水解酶或PL蛋白水解酶抑制剂中的应用；
Figure FDA0004216827470000011
R1为未被取代的或被1个、2个或3个R1-1取代的以下任一基团：C1～C6烷基、C3～C7环烷基、
Figure FDA0004216827470000012
R1-1独立地为卤素或C1～C4烷基；
R1-1-1为C1～C4烷基；
R1-1-2、R1-1-3独立地为4～7元杂环基；所述的4～7元杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个，所述的4～7元杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种；
R2为未被取代的或被1个、2个或3个R2-1取代的C6～C12芳基；
R2-1独立地为卤素、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
R3为未被取代的或被1个、2个或3个R3-1取代的C6～C12芳基；
R3-1独立地为卤素、C1～C6烷基或C1～C4烷氧基。
2.如权利要求1所述的如式I所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐在制备3CL蛋白水解酶或PL蛋白水解酶抑制剂中的应用，其特征在于，当R2为被1个、2个或3个R2-1取代的C6～C12芳基时，所述C6～C12芳基为苯基；
和/或，当R2为被1个、2个或3个R2-1取代的C6～C12芳基时，所述R2-1独立地为卤素；
和/或，当所述R3为被1个、2个或3个R3-1取代的C6～C12芳基时，所述R3-1为氟、氯、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基或乙氧基。
3.如权利要求2所述的如式I所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐在制备3CL蛋白水解酶或PL蛋白水解酶抑制剂中的应用，其特征在于，当R2为被1个、2个或3个R2-1取代的C6～C12芳基时，所述R2-1为F。
4.如权利要求2所述的如式I所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐在制备3CL蛋白水解酶或PL蛋白水解酶抑制剂中的应用，其特征在于，当R2为被1个、2个或3个R2-1取代的C6～C12芳基时，所述被1个、2个或3个R2-1取代的C6～C12芳基为
Figure FDA0004216827470000013
5.如权利要求1所述的如式I所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐在制备3CL蛋白水解酶或PL蛋白水解酶抑制剂中的应用，其特征在于，所述R1为“未被取代的以下任一基团：C1～C6烷基、C3～C7环烷基”、被1个、2个或3个R1-1取代的C3～C7环烷基；
所述R2为“未被取代的C6～C12芳基”或被1个、2个或3个R2-1取代的C6～C12芳基；
所述R3为“未被取代的C6～C12芳基”或被1个、2个或3个R3-1取代的C6～C12芳基；
所述R1-1独立地为卤素；
所述R2-1独立地为卤素；
所述R3-1独立地为卤素或C1～C4烷氧基。
6.如权利要求1所述的如式I所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐在制备3CL蛋白水解酶或PL蛋白水解酶抑制剂中的应用，其特征在于，所述R1为“未被取代的以下任一基团：C1～C6烷基、C3～C7环烷基、
Figure FDA0004216827470000021
被1个、2个或3个R1-1取代的C3～C7环烷基或被1个、2个或3个R1-1取代的C1～C6烷基；
和/或，所述R2为未被取代的C6～C12芳基。
7.如权利要求1所述的如式I所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐在制备3CL蛋白水解酶或PL蛋白水解酶抑制剂中的应用，其特征在于，所述R1为“未被取代的以下任一基团：C1～C6烷基、C3～C7环烷基、
Figure FDA0004216827470000022
被1个、2个或3个R1-1取代的C3～C7环烷基或被1个、2个或3个R1-1取代的C1～C6烷基；
所述R2为未被取代的C6～C12芳基。
8.如权利要求1～7中任一项所述的如式I所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐在制备3CL蛋白水解酶或PL蛋白水解酶抑制剂中的应用，其特征在于，当所述R1为C1～C6烷基时，所述C1～C6烷基为C1～C4烷基；
和/或，当所述R1为被1个、2个或3个R1-1取代的C1～C6烷基时，所述C1～C6烷基为C1～C4烷基；
和/或，当所述R1为被1个、2个或3个R1-1取代的C1～C6烷基时，所述R1-1为卤素；
和/或，当所述R1为被1个、2个或3个R1-1取代的C1～C6烷基时，所述R1-1的个数为1个或2个；
和/或，当所述R1为C3～C7环烷基时，所述C3～C7环烷基为C3～C5环烷基；
和/或，当所述R1为被1个、2个或3个R1-1取代的C3～C7环烷基时，所述C3～C7环烷基为C3～C5环烷基；
和/或，当所述R1为被1个、2个或3个R1-1取代的C3～C7环烷基时，所述R1-1为卤素或甲基；
和/或，当所述R1为被1个、2个或3个R1-1取代的C3～C7环烷基时，所述R1-1的个数为1个或2个；
和/或，当所述R1为
Figure FDA0004216827470000031
时，所述R1为/>
Figure FDA0004216827470000032
和/或，当所述R1为
Figure FDA0004216827470000033
所述R1-1-2和R1-1-3为吗啉基；
和/或，当所述R2为C6～C12芳基时，所述C6～C12芳基为苯基；
和/或，当所述R3为C6～C12芳基时，所述C6～C12芳基为苯基、萘基或四氢化萘基；
和/或，当所述R3为被1个、2个或3个R3-1取代的C6～C12芳基时，所述C6～C12芳基为苯基；
和/或，当所述R3为被1个、2个或3个R3-1取代的C6～C12芳基时，所述R3-1为氟、氯、甲基、乙基、异丙基、叔丁基或甲氧基；
和/或，所述的3CL蛋白水解酶和/或PL蛋白水解酶抑制剂在体外使用。
9.如权利要求8所述的如式I所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐在制备3CL蛋白水解酶或PL蛋白水解酶抑制剂中的应用，其特征在于，当所述R1为C1～C6烷基时，所述C1～C6烷基为甲基、乙基或异丙基；
和/或，当所述R1为被1个、2个或3个R1-1取代的C1～C6烷基时，所述C1～C6烷基为甲基或乙基；
和/或，当所述R1为被1个、2个或3个R1-1取代的C1～C6烷基时，所述R1-1为氟或氯；
和/或，当所述R1为C3～C7环烷基时，所述C3～C7环烷基为环丙基或环丁基；
和/或，当所述R1为被1个、2个或3个R1-1取代的C3～C7环烷基时，所述C3～C7环烷基为环丙基或环丁基；
和/或，当所述R1为被1个、2个或3个R1-1取代的C3～C7环烷基时，所述R1-1为氟或甲基；
和/或，当所述R3为C6～C12芳基时，所述C6～C12芳基为
Figure FDA0004216827470000034
10.如权利要求9所述的如式I所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐在制备3CL蛋白水解酶或PL蛋白水解酶抑制剂中的应用，其特征在于，当所述R1为被1个、2个或3个R1-1取代的C1～C6烷基时，所述R1为
Figure FDA0004216827470000035
和/或，当所述R1为被1个、2个或3个R1-1取代的C3～C7环烷基时，所述R1为
Figure FDA0004216827470000036
和/或，当所述R3为被1个、2个或3个R3-1取代的C6～C12芳基时，所述R3为
Figure FDA0004216827470000037
Figure FDA0004216827470000041
11.如权利要求10所述的如式I所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐在制备3CL蛋白水解酶或PL蛋白水解酶抑制剂中的应用，其特征在于，所述R1为
Figure FDA0004216827470000042
Figure FDA0004216827470000043
和/或，所述R2为
Figure FDA0004216827470000044
和/或，所述R3为
Figure FDA0004216827470000045
Figure FDA0004216827470000046
12.如权利要求1所述的如式I所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐在制备3CL蛋白水解酶或PL蛋白水解酶抑制剂中的应用，其特征在于，所述的如式I所示的杂环化合物为下述任一化合物：
Figure FDA0004216827470000051
/>
Figure FDA0004216827470000061
13.一种物质X在制备冠状病毒抑制剂中的应用，所述的物质X为如权利要求1-12中任一项所述的如式I所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐。
14.如权利要求13所述的物质X在制备冠状病毒抑制剂中的应用，所述的冠状病毒为SARS、MERS或SARS-CoV-2；
和/或，所述的冠状病毒抑制剂在体外使用。
15.一种物质X在制备药物中的应用，所述的物质X为如权利要求1-12中任一项所述的如式I所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐；所述的药物为预防或治疗冠状病毒感染的药物。
16.如权利要求15所述的物质X在制备药物中的应用，所述的冠状病毒为SARS、MERS或SARS-CoV-2。
17.一种物质X在制备药物中的应用，所述的物质X为如权利要求1-12中任一项所述的如式I所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐；所述的药物为预防或治疗与SARS-CoV-2相关的疾病的药物。
18.如权利要求17所述的物质X在制备药物中的应用，所述的与SARS-CoV-2相关的疾病为呼吸道感染。
19.如权利要求17所述的物质X在制备药物中的应用，所述的与SARS-CoV-2相关的疾病为肺炎。
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