DE60011940T2

DE60011940T2 - Quadratsäurederivate als integrin-antagonisten

Info

Publication number: DE60011940T2
Application number: DE60011940T
Authority: DE
Inventors: John Barry Reading LANGHAM; Peter Rikki ALEXANDER; Clifford John HEAD; Marsha Janeen LINSLEY; Robert John Chinnor PORTER; Catherine Sarah ARCHIBALD; John Graham WARRELLOW
Original assignee: Celltech R&D Ltd
Current assignee: UCB Celltech Ltd
Priority date: 1999-12-23
Filing date: 2000-12-22
Publication date: 2005-07-21
Anticipated expiration: 2020-12-23
Also published as: ATE270266T1; AU2382201A; EP1244611B1; US6455539B2; ES2223639T3; DE60011940D1; US20010020017A1; WO2001047867A1; EP1244611A1

Description

Diese Erfindung betrifft eine Reihe von Biarylquadratsäurederivaten, sie enthaltende Zusammensetzungen, Verfahren zur ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Medizin.
Über die letzten paar Jahre ist zunehmend klar geworden, daß die physische Wechselwirkung von inflammatorischen Leukozyten miteinander und mit anderen Zellen des Körpers eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Immun- und Entzündungsantworten spielt [Springer, T.A., Nature, 346, 425, (1990); Springer, T.A., Cell, 76, 301, (1994)]. Spezifische Zelloberflächenmoleküle, gemeinsam als Zelladhäsionsmoleküle bezeichnet, vermitteln viele dieser Wechselwirkungen.
Die Adhäsionsmoleküle sind in verschiedene Gruppen auf der Grundlage ihrer Struktur unterteilt worden. Eine Familie von Adhäsionsmolekülen, von welcher angenommen wird, daß sie eine besonders wichtige Rolle bei der Regulierung von Immun- und Entzündungsantworten spielt, ist die Integrin-Familie. Diese Familie von Zelloberflächenglykoproteinen weist eine typische nicht-kovalent verknüpfte Heterodimer-Struktur auf. Mindestens 16 verschiedene Integrinalpha-Ketten und 8 verschiedene Integrin-beta-Ketten sind identifiziert worden [Newman, P. et al., Molecular Medicine Today, 304, (1996)). Die Mitglieder dieser Familie werden typischerweise gemäß ihrer Heterodimerzusammensetzung benannt, obwohl in dem Gebiet Trivialnomenklatur weitverbreitet ist. So besteht Integrin α4β1 aus der Integrin-alpha-4-Kette, die mit der Integrin-beta-1-Kette assoziiert ist, aber wird weithin auch als Very Late Antigen 4 oder VLA-4 bezeichnet. Nicht alle der möglichen Paarungen von Integrin-alpha- und -beta-Ketten sind bislang in der Natur beobachtet worden, und die Integrin-Familie ist in eine Zahl von Untergruppen aufgeteilt worden, basierend auf den Paarungen, die bis heute erkannt worden sind [Sonnenberg, A., Current Topics in Microbiology and Immunology, 184, 7, (1993)].
Die Wichtigkeit der Integrinfunktion in normalen physiologischen Antworten wird schlaglichtartig beleuchtet durch zwei Human-Defizienz-Krankheiten, bei welchen die Integrinfunktion defekt ist. So besteht in der Leukozyten-Adhäsions-Defizienz (LAD) genannten Krankheit ein Defekt in einer der auf Leukozyten exprimierten Integrin-Familien [Marlin, S.D. et al., J. Exp. Med. 164, 855, (1986)]. Patienten, die an dieser Krankheit leiden, haben eine verminderte Fähigkeit, Leukozyten an Entzündungstellen aufzubringen, und erleiden wiederkehrende Infektionen, welche in extremen Fällen tödlich sein können. In dem Fall von Patienten, die an der Glanzmannsche Thrombasthenie genannten Krankheit leiden (ein Defekt in einem Mitglied der beta-3-Integrin-Familie), besteht ein Defekt in der Blutgerinnung (Hodivala-Dilke, K.M., J. Clin. Invest. 103, 229, (1999)].
Das Potential, die Integrinfunktion in einer solchen Weise zu modifizieren, daß die Zelladhäsion vorteilhaft moduliert wird, ist ausführlich in Tiermodellen unter Verwendung spezifischer Antikörper und Peptide, die verschiedene Funktionen dieser Moleküle blockieren, untersucht worden [z.B. Issekutz, T.B., J. Immunol. 149, 3394, (1992); Li, Z. et al., Am. J. Physiol. 263, L723, (1992); Mitjans, F. et al., J. Cell Sci. 108, 2825, (1995); Brooks, P.C. et al., J. Clin. Invest. 96, 1815, (1995); Binns, R.M. et al., J. Immunol. 157, 4094, (1996); Hammes, H.-P. et al., Nature Medicine 2, 529, (1996); Srivata, S. of al., Cardiovascular Res. 36, 408 (1997)]. Eine Anzahl monoklonaler Antikörper, welche die Integrinfunktion blockieren, werden gegenwärtig auf ihr therapeutisches Potential in menschlichen Krankheiten untersucht, und einer, ReoPro, ein chimärischer Antikörper gegen das Plättchen-Integrin αIIbβ3, ist in Gebrauch als ein potentes antithrombotisches Mittel für die Verwendung in Patienten mit cardiovaskulären Komplikationen nach koronarer Angioplastie.
Integrine erkennen sowohl Zelloberflächen- als auch extrazelluläre Matrix-Liganden, und die Ligandenspezifität wird durch die bestimmte alpha-alpha-Untereinheitenkombination des Moleküls bestimmt [Newman, P., ibid.]. Eine bestimmte Integrin-Untergruppe von Interesse enthält die α4-Kette, welche sich mit zwei verschiedenen beta-Ketten β1 und β7 paaren kann (Sonnenberg, A., ibid.]. Die α4β1-Paarung tritt auf vielen zirkulierenden Leukozyten auf (zum Beispiel Lymphozyten, Monozyten, Eosinophilen und Basophilen), obwohl sie abwesend oder nur in geringen Mengen auf zirkulierenden Neutrophilen vorhanden ist. α4β1 bindet an ein Adhäsionsmolekül (Vaskuläres Zelladhäsionsmolekül-1, auch bekannt als VCAM-1 ), häufig hochreguliert auf Endothelialzellen an Entzündungsstellen [Osborne, L., Cell, 62, 3, (1990)]. Es ist auch gezeigt worden, daß das Molekül an mindestens drei Stellen in dem Matrixmolekül Fibronectin bindet [Humphries, M. J. et al., Ciba Foundation Symposium, 189, 177, (1995)]. Auf der Grundlage von Daten, die mit monoklonalen Antikörpern in Tiermodellen erhalten wurden, wird angenommen, daß die Wechselwirkung zwischen α4β1 und Liganden in anderen Zellen und der extrazellulären Matrix eine wichtige Rolle bei der Leukozyten-Wanderung und -Aktivierung spielt [Yednock, T.A. et al., Nature, 356, 63, (1992); Podolsky, D.K. et al., J. Clin. Invest. 92, 372, (1993); Abraham, W.M. et al., J. Clin. Invest. 93, 776, (1994)].
Das Integrin, das durch die Paarung von α4 und β7 generiert wird, ist LPAM-1 benannt worden [Holzmann, B. und Weissman, I.L., EMBO J. 8, 1735, (1989)]. Die α4β7-Paarung wird in bestimmten Unterpopulationen von T- und B-Lymphozyten und auf Eosinophilen exprimiert [Erle, D.J. et al, J. Immunol. 153, 517, (1994)]. Wie α4β1 bindet α4β7 an VCAM-1 und Fibronectin. Außerdem bindet α4β7 an ein Adhäsionsmolekül, von dem angenommen wird, daß es beim Homing von Leukozyten an Schleimhautgewebe beteiligt ist, genannt MAdCAM-1 [Berlin, C. et al, Cell, 74, 185, (1993)]. Die Wechselwirkung zwischen α4β7 und MAdCAM-1 kann auch wichtig für Entzündungsstellen außerhalb von Schleimhautgewebe sein [Yang, X.-D. et al, PNAS, 91, 12604, (1994)].
Regionen der Peptidsequenz, die durch α4β1 und α4β7 erkannt werden, wenn sie an ihre Liganden binden, sind identifiziert worden. α4β1 scheint LDV-, IDA- oder REDV-Peptidsequenzen in Fibronectin und eine QIDSP-Sequenz in VCAM-1 zu erkennen [Humphries, M.J. et al, ibid], während α4β7 eine LDT- Sequenz in MAdCAM-1 erkennt [Birskin, M.J. et al, J. Immunol. 15, 719, (1996)]. Es hat einige Berichte gegeben über Inhibitoren dieser Wechselwirkungen, die aus Modifikationen dieser kurzen Peptidsequenzen gestaltet wurden [Cardarelli, P. M. et al, J. Biol. Chem., 269, 18668, (1994); Shorff, H.N. et al, Biorganic Med. Chem. Lett., 6, 2495, (1996); Vanderslice, P. et al, J. Immunol., 158, 1710, (1997)]. Es ist auch berichtet worden, daß eine kurze Peptidsequenz, die von der α4β1-Bindungsstelle in Fibronectin abgeleitet ist, eine Kontaktüberempfindlichkeitsreaktion in einer Trinitrochlorbenzolsensibilisierten Maus hemmen kann. [Ferguson, T.A., et al, PNAS, 88, 8072, (1991)].
Da die alpha-4-Untergruppe von Integrinen vor allem auf Leukozyten exprimiert wird, kann erwartet werden, daß ihre Hemmung in einer Zahl von Immun- oder Entzündungskrankheitszuständen vorteilhaft ist. Allerdings ist es wegen der ubiquitären Verteilung und des breiten Bereichs von Funktionen, die durch andere Mitglieder der Integrin-Familie ausgeübt werden, wichtig, in der Lage zu sein, selektive Inhibitoren der alpha-4-Untergruppe zu identifizieren.
Wir haben jetzt eine Gruppe von Verbindungen gefunden, welche potente und selektive Inhibitoren von α4-Integrinen sind. Angehörige dieser Gruppe sind in der Lage, α4-Integrine wie α4β1 und/oder α4β7 bei Konzentrationen zu hemmen, bei denen sie im allgemeinen keine oder minimale hemmende Wirkung auf α-Integrine anderer Untergruppen aufweisen. Diese Verbindungen besitzen den zusätzlichen Vorteil guter pharmakokinetischer Eigenschaften, insbesondere geringe Plasma-Clearance.
Wir stellen somit gemäß einem Aspekt der Erfindung eine Verbindung der Formel (1) bereit
wobei
R¹ eine Ar¹A²Alk-Gruppe ist, in welcher:
Ar¹ eine gegebenenfalls substituierte aromatische oder heteroaromatische Gruppe ist;
Ar² eine gegebenenfalls substituierte Phenylen- oder Stickstoff-enthaltende sechsgliedrige Heteroarylengruppe ist; und Alk eine
-Kette ist, in welcher R eine Carbonsäure (-CO₂H) oder ein Derivat oder ein Biosteres davon ist;
R² ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe ist;
L¹ eine kovalente Bindung oder ein Verbindungsatom oder -gruppe ist;
n Null oder die ganze Zahl 1 ist;
Alk¹ eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Kette ist;
R³ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte heteroaliphatische, cycloaliphatische, heterocycloaliphatische, polycycloaliphatische, heteropolycycloaliphatische, aromatische oder heteroaromatische Gruppe ist;
und die Salze, Solvate, Hydrate und N-Oxide davon.
Es wird anerkannt werden, daß Verbindungen der Formel (1) ein oder mehrere chirale Zentren aufweisen und als Enantiomere oder Diastereomere existieren. Die Erfindung ist so zu verstehen, daß sie sich auf alle solche Enantiomere, Diasteromere und Mischungen davon, einschließlich Racemate, erstreckt. Formel (1) und die nachfolgenden Formeln sollen alle individuellen Isomeren und Mischungen davon darstellen, solange nicht etwas anderes angegeben oder gezeigt ist. Außerdem können Verbindungen der Formel (1) als Tautomere existieren, zum Beispiel Keto- (CH₂C=O)-Enol-(CH=CHOH)-Tautomere. Formel (1) und die nachfolgenden Formeln sollen alle individuellen Tautomeren und Mischungen davon darstellen, solange nichts anderes angegeben ist.
Gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppen, die durch Ar¹ dargestellt werden, schließen, wenn sie in der Gruppe R¹ vorhanden sind, zum Beispiel gegebenenfalls substituierte aromatische C_6-12-Gruppen monocyclischer oder bicyclischer kondensierter Ringe wie Phenyl-, 1- oder 2-Naphtyl-, 1- oder 2-Tetrahydronaphthyl-, Indanyl- oder Indenylgruppen ein.
Gegebenenfalls substituierte heteroaromatische Gruppen, die durch die Gruppe Ar¹ dargestellt werden, schließen, wenn sie in der Gruppe R¹ vorhanden sind, zum Beispiel gegebenenfalls substituierte heteroaromatische C_1-9-Gruppen ein, die zum Beispiel ein, zwei, drei oder vier Heteroatome enthalten, ausgewählt aus Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen. Im allgemeinen können die heteroaromatischen Gruppen heteroaromatische Gruppen von monocyclischen oder bicyclischen kondensierten Ringen sein. Monocyclische heteroaromatische Gruppen schließen zum Beispiel fünf- oder sechsgliedrige heteroaromatische Gruppen ein, die ein, zwei, drei oder vier Heteroatome enthalten, ausgewählt aus Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen. Bicyclische heteroaromatische Gruppen schließen zum Beispiel heteroaromatische Gruppen mit acht- bis dreizehngliedrigen kondensierten Ringen ein, die ein, zwei oder mehrere Heteroatome enthalten, ausgewählt aus Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen.
Besondere Beispiele der heteroaromatischen Gruppen dieser Arten schließen Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, N-C_1-6-Alkylimidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazol, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl, Benzofuryl, Isobenzofuryl, [2,3-Dihydro]benzofuryl, [2,3-Dihydro]benzothienyl, Benzothienyl, Benzotriazolyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolyl, Indazolinyl, Benzimidazolyl, Imidazo[1,2-a]pyridyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzoisoxazolyl, Benzopyranyl, [3,4-Dihydro]benzopyranyl, Benzofurazonyl, Chinazolyl, Purinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, insbesondere 2,6-Naphthyridinyl, Pyrido[3,4-b]pyridyl, Phthalazinyl, Pyrido[3,2-b]pyridyl, Pyrido[4,3-b]pyridyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Tetrazolyl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolinyl, 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolinyl und Imidyl, z.B. Succinimidyl, Phthalimidyl oder Naphthalimidyl wie 1,8-Naphthalimidyl ein.
Jede aromatische oder heteroaromatische Gruppe, die durch die Gruppe Ar¹ dargestellt wird, kann gegebenenfalls an jedem zugänglichen Kohlenstoff- oder, wenn vorhanden, Stickstoffatom substituiert sein. Eine, zwei, drei oder mehrere der gleichen oder verschiedenen Substituenten können vorhanden sein, und jeder Substituent kann zum Beispiel aus einem Atom oder einer Gruppe -L²(Alk²)_tL³(R⁴)_u ausgewählt sein, in welcher L² und L³, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils eine kovalente Bindung oder ein Verbindungsatom oder eine Verbindungsgruppe ist, t Null oder die ganze Zahl 1 ist, u eine ganze Zahl 1, 2 oder 3 ist, Alk² eine aliphatische oder heteroaliphatische Kette ist und R⁴ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Gruppe, ausgewählt aus gegebenenfalls substituiertem C_1-6-Alkyl oder C_3-8-Cycloalkyl, -Het [wobei Het eine gegebenenfalls substituierte monocyclische carbocyclische C_5-7-Gruppe ist, die gegebenenfalls eines oder mehrere -O- oder -S-Atome oder -N(R⁵)- (wobei R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte C_1-6-Alkyl- oder C_3-8-Cycloalkylgruppe ist), -C(O)- oder -C(S)-Gruppen enthält], -OR⁵, -SR⁵, -NR⁵R⁶ [wobei R⁶ wie eben R⁵ definiert ist und gleich oder verschieden sein kann], -NO₂, -CN, -CO₂R⁵, -SO₃H, -SOR⁵, -SO₂R⁵, -SO₃R⁵, -OCO₂R⁵, -CONR⁵R⁶, -OCONR⁵R⁶, -CSNR⁵R⁶, -COR⁵, -OCOR⁵, -N(R⁵)COR⁶, -N(R⁵)CSR⁶, -SO₂N(R⁵)(R⁶), -N(R⁵)SO₂R⁶, -CON(R⁵)SO₂R⁶, -N(R⁵)CON(R⁶)(R⁷) [wobei R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte C_1-6-Alkyl- oder C_3-8-Cycloalkylgruppe ist], -N(R⁵)CSN(R⁶)(R⁷) oder -N(R⁵)SO₂N(R⁶)(R⁷) ist, unter der Voraussetzung, daß, wenn t Null ist und jedes von L² und L³ eine kovalente Bindung ist, u dann eine ganze Zahl 1 ist und R⁴ etwas anderes als ein Wasserstoffatom ist.
Wenn L² und/oder L³ in diesen Substituenten als ein Verbindungsatom oder Verbindungsgruppe vorhanden sind, können sie jedes/jede divalente Verbindungsatom oder -gruppe sein. Besondere Beispiele schließen -O- oder -S-Atome oder -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)₂-, -N(R⁸)- (wobei R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte C_1-6-Alkylgruppe ist], -CON(R⁸)-, -OC(O)N(R⁸)-, -CSN(R⁸)-, -N(R⁸)CO-, -N(R⁸)C(O)O-, -N(R⁸)CS-, -S(O)₂N(R⁸)-, -N(R⁸)S(O)₂-, -N(R⁸)CON(R⁸)-, -N(R⁸)CSN(R⁸)- oder -N(R⁸)SO₂N(R⁸)-Gruppen ein. Wenn die Verbindungsgruppe zwei R⁸-Substituenten enthält, können diese gleich oder verschieden sein.
Wenn R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und/oder R⁸ als eine C_1-6-Alkylgruppe vorhanden sind, können sie eine gerade oder verzweigte C_1-6-Alkylgruppe sein, z.B. eine C_1-4-Alkylgruppe wie eine Methyl-, Ethyl-, i-Propyl- oder t-Butylgruppe. C_3-8-Cycloalkylgruppen, dargestellt durch R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und/oder R⁸, schließen C_3-6-Cycloalkylgruppen ein, z.B. Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen. Optionale Substituenten, welche in solchen Gruppen vorhanden sein können, schließen zum Beispiel einen, zwei oder drei Substituenten ein, welche gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus Halogenatomen, zum Beispiel Fluor-, Chlor-, Brom oder Iodatomen, Hydroxy- oder C_1-6-Alkoxy, z.B. Methoxy- oder Ethoxygruppen, oder gegebenenfalls substituiertem C_6-12-Aryl oder gegebenenfalls substituiertem C_1-9-Heteroaryl. Gegebenenfalls substituierte Aryl- und Heteroarylgruppen schließen solche Gruppen ein, die gerade für die Gruppe Ar¹ beschrieben wurden.
Wenn die Gruppen R⁵ und R⁶ oder R⁶ und R⁷ beide C_1-6-Alkylgruppen sind, können diese Gruppen zusammen mit dem N-Atom verbunden sein, an das sie gebunden sind, um einen heterocyclischen Ring zu bilden. Solche heterocyclischen Ringe können gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus -O-, -S- oder -N(R⁵)-, unterbrochen sein. Besondere Beispiele solcher heterocyclischen Ringe schließen Piperidinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl- und Piperazinylringe ein.
Wenn Alk² als eine aliphatische oder heteroaliphatische Kette vorhanden ist, kann sie zum Beispiel jede divalente Kette sein, die der unten erwähnten aliphatischen oder heteroaliphatischen Gruppe entspricht, die für Alk¹ beziehungsweise R³ beschrieben wird.
Halogenatome, dargestellt durch R⁴ in den optionalen Ar¹-Substituenten, schließen Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome ein.
Beispiele der durch -L²(Alk²)_tL³(R⁴)_u dargestellten Substituenten schließen, wenn sie in Ar¹-Gruppen in Verbindungen der Erfindung vorhanden sind, Atome oder Gruppen -L²Alk²L³R⁴, -L²Alk²R⁴, -L²R⁴ und -Alk²R⁴ ein, wobei L², Alk², L³ und R⁴ wie oben definiert sind. Besondere Beispiele solcher Substituenten schließen -L²CH₂L³R⁴-, -L²CH(CH₃)L³R⁴, -L²CH(CH₂)₃L³R⁴, -L²CH₂R⁴-, -L₂CH(CH₃)R⁴-, -L²(CN₂)₂R⁴-, -CH₂R⁴-, -CH(CH₃)R⁴-, -(CH₂)₂R⁴- und -R⁴-Gruppen ein.
Somit kann Ar¹ in Verbindungen der Erfindung gegebenenfalls substituiert sein zum Beispiel durch ein, zwei, drei oder mehrere Halogenatome, z.B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, und/oder C_1-6-Alkyl-, z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl oder t-Butyl, C_3-8-Cycloalkyl-, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, C_1-6-Hydroxyalkyl-, z.B. Hydroxymethyl, Hydroxyethyl oder -C(OH)(CF₃)₂, Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Pyrazolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Piperazinyl-, Oxazolidinyl-, Carboxy-C_1-6-Alkyl-, z.B. Carboxyethyl-, C_1-6-Alkylthio-, z.B. Methylthio oder Ethylthio, Carboxy-C_1-6-Alkylthio-, z.B. Carboxymethylthio, 2-Carboxyethylthio oder 3-Carboxypropylthio, C_1-6-Alkoxy-, z.B. Methoxy oder Ethoxy, Hydroxy-C_1-6-Alkoxy-, z.B. 2-Hydroxyethoxy, Halo-C_1-6-Alkyl-, z.B. -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, Halo-C_1-6-Alkoxy-, z.B. -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂F, C_1-6-Alkylamino-, z.B. Methylamino oder Ethylamino, Amino- (-NH₂)-, Amino-C_1-6-Alkyl-, z.B. Aminomethyl oder Aminoethyl, C_1-6-Dialkylamino-, z.B. Dimethylamino oder Diethylamino, C_1-6-Alkylamino-C_1-6-Alkyl-, z.B. Ethylaminoethyl, C_1-6-Dialkylamino-C_1-6-Alkyl-, z.B. Diethylaminoethyl, Amino-C_1-6-alkylamino-, z.B.
Aminoethylamino, Amino-C_1-6-alkoxy-, z.B. Aminoethoxy, Nydroxy-C_1-6-Alkylamino-, z.B. Hydroxyethylamino oder Hydroxypropylamino, C_1-6-Alkylamino-C_1-6-Alkoxy-, z.B. Methylaminoethoxy, C_1-6-Dialkylamino-C_1-6-alkoxy, z.B. Dimethylaminoethoxy, Diethylaminoethoxy, Diisopropylaminoethoxy oder Dimethylaminopropoxy, Nitro-, Cyano-, Amidino-, Hydoxyl- (-OH)-, Formyl-[NC(O)-]-, Carboxyl- (-CO₂H)-, -CO₂Alk³ [wobei Alk³ wie unten für Alk⁷ definiert ist], C_1-6-Alkanoyl-, z.B. Acetyl, Thiol- (-SH)-, Thio-C_1-6-Alkyl-, z.B. Thiomethyl oder Thioethyl, Sulfonyl- (-SO₃H)-, -SO₃Alk³, C_1-6-Alkylsulfinyl-, z.B. Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl oder Propylsulfinyl, C_1-6-Alkylsulfonyl-, z.B. Methylsulfonyl, Aminosulfonyl- (-SO₂NH₂)-, C_1-6-Alkylaminosulfonyl-, z.B. Methylaminosulfonyl oder Ethylaminosulfonyl, C_1-6-Dialkylaminosulfonyl-, z.B. Dimethylaminosulfonyl oder Diethylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl-, Carboxamido- (-CONH₂)-, C_1-6-Alkylaminocarbonyl-, z.B. Methylaminocarbonyl oder Ethylaminocarbonyl, C_1-6-Dialkylaminocarbonyl-, z.B. Dimethylaminocarbonyl oder Diethylaminocarbonyl, Amino-C_1-6-Alkylaminocarbonyl-, z.B. Aminoethylaminocarbonyl, C_1-6-Dialkylamino-C_1-6-alkylaminocarbonyl-, z.B. Diethylaminoethylaminocarbonyl, Aminocarbonylamino-, C_1-6-Alkylaminocarbonylamino-, z.B. Methylaminocarbonylamino oder Ethylaminocarbonylamino, C_1-6-Dialkylaminocarbonylamino-, z.B. Dimethylaminocarbonylamino oder Diethylaminocarbonylamino, C_1-6-Alkylaminocarbonyl-C_1-6-alkylamino-, z.B. Methylaminocarbonylmethylamino, Aminothiocarbonylamino-, C_1-6-Alkylaminothiocarbonylamino-, z.B. Methylaminothiocarbonylamino oder Ethylaminothiocarbonylamino, C_1-6-Dialkylaminothiocarbonylamino-, z.B. Dimethylaminothiocarbonylamino oder Diethylaminothiocarbonylamino, C_1-6-Alkylaminothiocarbonyl-C_1-6-alkylamino-, z.B. Ethylaminothiocarbonylmethylamino, C_1-6-Alkylsulfonylamino-, z.B. Methylsulfonylamino oder Ethylsulfonylamino, C_1-6-Dialkylsulfonylamino-, z.B. Dimethylsulfonylamino oder Diethylsulfonylamino, Aminosulfonylamino- (=NHSO₂NH₂)-, C_1-6-Alkylaminosulfonylamino-, z.B. Methylaminosulfonylamino oder Ethylaminosulfonylamino, C_1-6-Dialkylaminosulfonylamino-, z.B. Dimethylaminosulfonylamino oder Diethylaminosulfonylamino, C_1-6-Alkanoylamino-, z.B. Acetylamino, Amino-C_1-6-alkanoylamino-, z.B. Aminoacetylamino, C_1-6-Dialkylamino-C_1-6-alkanoylamino-, z.B. Dimethylaminoacetylamino, C_1-6-Alkanoylamino-C_1-6-alkyl-, z.B.
Acetylaminomethyl, C_1-6-Alkanoylamino-C_1-6-alkylamino-, z.B. Acetamidoethylamino, C_1-6-Alkoxycarbonylamino-, z.B. Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino- oder t-Butoxycarbonyiaminogruppen.
Wenn erwünscht können zwei -L²(Alk²)_tL³(R⁴)_u-Substituenten miteinander verbunden sein, um eine cyclische Gruppe wie einen cyclischen Ether zu bilden, z.B. eine C_1-6-Alkylendioxygruppe wie Methylendioxy oder Ethylendioxy.
Gegebenenfalls substituierte Stickstoff-enthaltende sechsgliedrige Heteroarylengruppen, die durch Ar² dargestellt werden, schließen, wenn sie als Teil der Gruppe R¹ vorhanden sind, gegebenenfalls substituierte Pyridiyl-, Pyrimidindiyl-, Pyridazindiyl-, Pyrazindiyl- und Triazindiyl-, z.B. 1,2,4-Triazindiylgruppen ein. Jede Gruppe kann mit dem Rest des Moleküls durch irgendein zugängliches Ringkohlenstoffatom verbunden sein.
Die Phenylen- und Stickstoff-enthaltenden Heteroarylengruppen, die durch Ar² dargestellt werden, können gegebenenfalls substituiert sein durch einen oder zwei Substituenten, ausgewählt aus den hier beschriebenen Atomen oder Gruppen -L³(Alk²)_tL³(R⁴)_u. Wenn zwei dieser Atome oder Gruppen vorhanden sind, können sie gleich oder verschieden sein.
Wenn die Gruppe R in R¹ in Verbindungen der Erfindung als ein Derivat einer Carbonsäure vorhanden ist, kann sie zum Beispiel ein Carbonsäureester oder -amid sein. Bestimmte Ester und Amide schließen -CO₂Alk⁷ und -CONR⁵R⁶-Gruppen wie hier definiert ein. Wenn R ein Biosteres einer Carbonsäure ist, kann es zum Beispiel ein Tetrazol oder eine andere Säure wie Phosphonsäure, Phosphinsäure, Sulfonsäure, Sulfinsäure oder Boronsäure oder eine Acylsulfonamidgruppe sein.
Ester- (-CO₂Alk⁷)- und Amid (-CONR⁵R⁶)-Derivate der Carbonsäuregruppe (-CO₂H) in Verbindungen der Formel (1) können vorteilhafterweise als Prodrugs der aktiven Verbindung verwendet werden. Solche Prodrugs sind Verbindungen, welche Biotransformation zu der entsprechenden Carbonsäure erleiden, bevor sie ihre pharmakologischen Wirkungen zeigen, und die Erfindung erstreckt sich insbesondere auf Prodrugs der Säuren der Formel (1). Solche Prodrugs sind wohlbekannt im Stand der Technik, siehe zum Beispiel die Internationale Patentanmeldung mit der Nr. WO 00/23419, Bodor, N. (Alfred Benzon Symposium, 1982, 17, 156–177), Singh, G. et al (J. Sci. Ind. Res., 1996, 55, 497–510) und Bundgaard, H., (Design of Prodrugs, 1985, Elsevier, Amsterdam).
Veresterte Carboxylgruppen, die durch die Gruppe -CO₂Alk⁷ dargestellt werden, schließen solche ein, in denen Alk⁷ eine gerade oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte C_1-8-Alkylgruppe wie eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyli-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, s-Butyl- oder t-Butylgruppe; eine gegebenenfalls substituierte C_2-8-Alkenylgruppe wie eine Propenyl-, z.B. 2-Propenyl-, oder Butenyl-, z.B. 2-Butenyl- oder 3-Butenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C_2-8-Alkinylgruppe wie Ethinyl-, Propinyl-, z.B. 2-Propinyl-, oder Butinyl-, z.B. 2-Butinyl- oder 3-Butinylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C_3-8-Cycloalkylgruppe wie eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe; eine gegebenenfalls substituierte C_3-8-Cycloalkyl-C_1-8-alkylgruppe wie eine Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl- oder Cyclohexylethylgruppe; eine gegebenenfalls substituierte C_3-8-Heterocycloalkyl-C_1-6-alkylgruppe wie eine Morpholinyl-N-ethyl-, Thiomorpholinyl-N-methyl-, Pyrrolidinyl-N-ethyl-, Pyrrolidinyl-N-propyl-, Piperidinyl-N-ethyl-, Pyrazolidinyl-N-methyl- oder Piperazinyl-N-ethylgruppe; eine gegebenenfalls substituierte C_1-6-Alkyloxy-C_1-6-alkylgruppe wie eine Methyloxyethyl- oder Propyloxyethylgruppe; eine gegebenenfalls substituierte C_1-6-Alkylthio-C_1-6-alkylgruppe wie eine Ethylthioethylgruppe; eine gegebenenfalls substituierte C_1-6-Alkylsulfinyl-C_1-6-alkylgruppe wie eine Methylsulfinylethylgruppe; eine gegebenenfalls substituierte C_1-6-Alkylsulfonyl-C_1-6-alkylgruppe wie eine Methylsulfonylethylgruppe; eine gegebenenfalls substituierte C_3-8-Cycloalkyloxy-C_1-6-alkylgruppe wie eine Cyclohexyloxymethylgruppe; eine gegebenenfalls substituierte C_3-8-Cycloalkylthio-C_1-6-alkylgruppe wie eine Cyclopentylthiomethylgruppe; eine gegebenenfalls substituierte C_3-8-Cycloalkylsulfinyl-C_1-6-alkylgruppe wie eine Cyclopentylsulfinylmethylgruppe; eine gegebenenfalls substituierte C_3-8-Cycloalkylsulfonyl-C_1-6-alkylgruppe wie eine Cyclopentylsulfonylmethylgruppe; eine gegebenenfalls substituierte C_1-6-Alkyloxycarbonyl-C_1-6-alkylgruppe wie eine Isobutoxycarbonylgruppe; eine gegebenenfalls substituierte C_1-6-Alkyloxycarbonyl-C_1-6-alkenylgruppe wie eine Isobutoxycarbonylpentenylgruppe; eine gegebenenfalls substituierte C_1-6-Alkyloxycarbonyloxy-C_1-6-alkylgruppe wie eine Isopropoxycarbonyloxyethyl-, z.B. eine 1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl-, 2-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl- oder Ethyloxycarbonyloxymethylgruppe; eine gegebenenfalls substituierte C_1-6-Alkyloxycarbonyloxy-C_1-6-alkenylgruppe wie eine Isopropoxycarbonyloxybutenylgruppe; eine gegebenenfalls substituierte C_3-8-Cycloalkyloxycarbonyloxy-C_1-6-alkylgruppe wie eine Cyclohexyloxycarbonyloxyethyl-, z.B. eine 2-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)-ethylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte N-Di-C_1-8-alkylamino-C_1-8-alkylgruppe wie eine N-Dimethylaminoethyl- oder N-Diethylaminoethylgruppe; eine gegebenenfalls substituierte N-C_6-12-Aryl-N-C_1-6-alkylamino-C_1-6-alkylgruppe wie eine N-Phenyl-N-methylaminomethylgruppe; eine gegebenenfalls substituierte N-Di-C_1-8-alkylcarbamoyl-C_1-8-alkylgruppe wie eine N-Diethylcarbamoylgruppe; eine gegebenenfalls substituierte C_6-10-Aryl-C_1-6-alkylgruppe wie eine gegebenenfalls substituierte Benzyl-, Phenylethyl-, Phenylpropyl-, 1-Naphthylmethyl- oder 2-Naphtylmethylgruppe; eine C_6-10-Arylgruppe wie eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, 1-Naphtyl- oder 2-Naphthylgruppe; eine C_6-10-Aryloxy-C_1-8-alkylgruppe wie eine gegebenenfalls substituierte Phenyloxymethyl-, Phenyloxyethyl-, 1-Naphthyloxymethyl- oder 2-Naphthyloxymethylgruppe; eine C_6-12-Arylthio-C₁₈-alkylgruppe wie eine gegebenenfalls substituierte Phenylthioethylgruppe; eine C_6-12-Arylsulfinyl-C_1-8-alkylgruppe wie eine gegebenenfalls substituierte Phenylsulfinylmethylgruppe; eine C_6-12-Arylsulfonyl-C_1-8-alkylgruppe wie eine gegebenenfalls substituierte Phenylsulfonylmethylgruppe; eine gegebenenfalls substituierte C_1-8-Alkanoyloxy-C_1-8-alkylgruppe wie eine Acetoxymethyl-, Ethoxycarbonyloxyethyl-Pivaloyloxymethyl-, Propionyloxyethyl- oder Propionyloxypropylgruppe; eine gegebenenfalls substituierte C_4-8-Imido-C_1-8-alkylgruppe wie eine Succinimidomethyl- oder Phthalamidoethylgruppe; eine C_6-12-Aroyloxy-C_1-8-alkylgruppe wie eine gegebenenfalls substituierte Benzoyloxyethyl- oder Benzoyloxypropylgruppe oder ein Triglycerid wie ein 2-substituiertes Triglycerid, z.B. eine 1,3-Di-C_1-8-alkylglycerol-2-ylgruppe wie eine 1,3-Diheptylglycerol-2-ylgruppe. Gegebenenfalls in der Alk⁷-Gruppe vorhandene Substituenten schließen die oben beschriebenen R^13a-Substituenten ein.
Es wird anerkannt werden, daß in der vorangehenden Liste von Alk⁷-Gruppen die Stelle der Bindung an den Rest der Verbindung der Formel (1) über den letzten beschriebenen Teil der Alk⁷-Gruppe ist. So wäre zum Beispiel eine Methoxyethylgruppe durch die Ethylgruppe gebunden, während eine Morpholinyl-N-ethylgruppe über die N-Ethylgruppe gebunden wäre.
Es wird ferner anerkannt werden, daß in der vorangehenden Liste von Alk⁷-Gruppen Alkylgruppen, wenn es nicht spezifisch erwähnt ist, durch Alkenyl- oder Alkinylgruppen ersetzt sein können, wobei solche Gruppen wie zuvor für Alk¹ definiert sind. Zusätzlich können diese Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen gegebenenfalls durch eins, zwei oder drei Verbindungsatome oder -gruppen unterbrochen sein, wobei solche Verbindungsatome und -gruppen wie zuvor für L² definiert sind.
Wenn die Gruppe R² in Verbindungen der Erfindung als eine C_1-6-Alkylgruppe vorhanden ist, kann sie zum Beispiel eine gerade oder verzweigte C_1-6-Alkylgruppe sein, z.B. eine C_1-4-Alkylgruppe wie eine Methyl- oder Ethylgruppe.
Das Verbindungsatom oder die Verbindungsgruppe, das/die durch L¹ in Verbindungen der Formel (1) dargestellt wird, kann jedes Verbindungsatom oder jede Verbindungsgruppe wie oben beschrieben für das Verbindungsatom oder die -gruppe L² sein oder kann eine kovalente Bindung darstellen.
Wenn die Gruppe Alk¹ in Verbindungen der Formel (1) als eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Kette vorhanden ist, kann sie eine gegebenenfalls substituierte aliphatische C_1-10-Kette sein. Besondere Beispiele schließen gegebenenfalls substituierte gerade oder verzweigte C_1-6-Alkylen-, C_2-6-Alkenylen- oder C_2-6-Alkinylenketten ein.
Besondere Beispiele aliphatischer Ketten, die durch Alk¹ dargestellt werden, schließen gegebenenfalls substituierte -CH₂-, -(CH₂)₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -(CH₂)₂CH₂-, -(CH₂)₃CN₂-, -CH(CH₃)(CH₂)₂-, -CH₂CH(CH₃)CH₂-, -C(CH₃)₂CH₂-, -CH₂C(CH₃)₂CH₂-, -(CH₂)₂CH(CH₃)CH₂-, -CH(CH₃)(CH₂)₃-, -CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂-, -(CH₂)₂C(CH₃)₂CH₂-, -(CH₂)₄CH₂-, -(CH₂)₅CH₂-, -CHCH-, -CHCHCH₂-, -CH₂CHCH-, -CHCHCH₂CH₂-, -CH₂CHCHCH₂-, -(CH₂)₂CHCH-, -CC-, -CCCH₂-, -CH₂CC-, CCCH₂CH₂-, -CH₂CCCH₂- oder -(CH₂)₂CCH-Gruppen ein.
Heteroaliphatische Gruppen, die durch die Gruppe R³ in den Verbindungen der Formel (1) dargestellt werden, schließen die aliphatischen Ketten, die gerade für Alk¹ beschrieben wurden, ein, wobei aber jede ein terminales Wasserstoffatom enthält und zusätzlich ein, zwei, drei oder vier Heteroatome oder Heteroatom-enthaltende Gruppen enthält. Besondere Heteroatome oder Gruppen schließen Atome oder Gruppen L⁴ ein, wobei L⁴ wie oben für L² definiert ist, wenn L² ein Verbindungsatom oder -gruppe ist. Jedes L⁴-Atom oder -gruppe kann die aliphatische Gruppe unterbrechen oder kann an ihrem terminalen Kohlenstoffatom positioniert sein, um die Gruppe mit einem anschließenden Atom oder Gruppe zu verbinden. Besondere Beispiele schließen gegebenenfalls substituierte -L⁴CH₃-, -CH₂L⁴CH₃-, -L⁴CH₂CH₃-, -CH₂L⁴CH₂CH₃-, -(CH₂)₂L⁴CH₃-, -(CH₂)₃L⁴CH₃-, -L⁴(CH₂)₂CH₃- und -(CH₂)₂L⁴CH₂CH₃-Gruppen ein.
Die optionalen Substituenten, welche an den aliphatischen oder heteroaliphatischen Ketten, die durch Alk¹ beziehungsweise R³ dargestellt werden, vorhanden sein können, schließen einen, zwei, drei oder mehr Substituenten ein, wobei jeder Substituent gleich oder verschieden sein kann und ausgewählt ist aus Halogenatomen, z.B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatomen, oder -ON, -CN, -CO₂H, -CO₂R⁹ [wobei R⁹ eine gegebenenfalls substituierte gerade oder verzweigte C_1-6-Alkylgruppe wie oben für R⁴ definiert ist), -CONHR⁹, -CON(R⁹)₂, -COR⁹, C_1-6-Alkoxy, z.B. Methoxy oder Ethoxy, Thiol, -S(O)R⁹, -S(O)₂R⁹, C_1-6-Alkylthio, z.B. Methylthio oder Ethylthio, Amino- oder substituierte Aminogruppen oder gegebenenfalls substituiertes C_6-2-Aryl, z.B. Phenyl, oder C_1-9-Heteroaryl, z.B. Pyridyl. Substituierte Aminogruppen schließen -NHR⁹- und -N(R⁹)₂-Gruppen ein. Wenn zwei R⁹-Gruppen in irgendeinem der oben genannten Substituenten vorhanden sind, können diese gleich oder verschieden sein.
Gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische Gruppen, die durch die Gruppe R³ in Verbindungen der Erfindung dargestellt werden, schließen gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische C_3-10-Gruppen ein. Besondere Beispiele schließen gegebenenfalls substituierte C_3-10-Cycloalkyl-, z.B. C_3-7-Cycloalkyl-, oder C_3-10-Cycloalkenyl-, z.B. C_3-7-Cycloalkenylgruppen ein.
Gegebenenfalls substituierte heterocycloaliphatische Gruppen, die durch die Gruppe R³ dargestellt werden, schließen gegebenenfalls substituierte heterocycloaliphatische C_3-10-Gruppen ein. Besondere Beispiele schließen gegebenenfalls substituierte C_3-10-Heterocycloalkyl-, z.B. C_3-7-Heterocycloalkyl-, oder C_3-10-Heterocycloalkenyl-, z.B. C_3-7-Heterocycloalkenylgruppen ein, wobei jede dieser Gruppen ein, zwei, drei oder vier Heteroatome oder Heteroatomenthaltende Gruppen L⁴ wie oben definiert enthält.
Gegebenenfalls substituierte polycycloaliphatische Gruppen, die durch die Gruppe R³ dargestellt werden, schließen gegebenenfalls substituierte C_7-10-Bi- oder Tricycloalkyl- oder C_7-10-Bi- oder Tricycloalkenylgruppen ein. Gegebenenfalls substituierte heteropolycycloaliphatische Gruppen, die durch die Gruppe R³ dargestellt werden, schließen die gegebenenfalls substituierten Polycycloalkylgruppen, die gerade beschrieben wurden, ein, wobei aber jede Gruppe zusätzlich ein, zwei, drei oder vier L⁴-Atome oder -Gruppen enthält.
Besondere Beispiele von cycloaliphatischen, polycycloaliphatischen, heterocycloaliphatischen und heteropolycycloaliphatischen Gruppen, die durch die Gruppe R³ dargestellt werden, schließen gegebenenfalls substituierte Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, 2-Cyclobuten-1-yl-, 2-Cyclopenten-1-yl-, 3-Cyclopenten-1-yl-, Adamantyl-, Norbornyl-, Norbornenyl-, Tetrahydrofuanyl-, Pyrrolin-, z.B. 2- oder 3-Pyrrolinyl-, Pyrrolidinyl-, Pyrrolidinon-, Oxazolidinyl-, Oxazolidinon-, Dioxolanyl-, z.B. 1,3-Dioxolanyl-, Imidazolinyl-, z.B. 2-Imidazolinyl-, Imidazolidinyl-, Pyrazolinyl-, z.B. 2-Pyrazolinyl-, Pyrazolidinyl-, Thiazolinyl-, Thiazolidinyl-, Pyranyl-, z.B. 2- oder 4-Pyranyl-, Piperidinyl-, Homopiperidinyl-, Heptamethyleniminyl-, Piperidinon-, 1,4-Dioxanyl-, Morpholinyl-, Morpholinon-, 1,4-Dithianyl-, Thiomorpholinyl-, Piperazinyl-, Homopiperazinyl-, 1,3,5-Trithianyl-, Oxazinyl-, z.B. 2H-1,3-, 6H-1,3-, 6H-1,2-, 2H-1,2- oder 4H-1,4-Oxazinyl-, 1,2,5-Oxathiazinyl-, Isoxazinyl-, z.B. o- oder p-Isoxazinyl-, Oxathiazinyl-, z.B. 1,2,5- oder 1,2,6-Oxathiazinyl-, oder 1,3,5-Oxadiazinylgruppen ein.
Die optionalen Substituenten, welche an den cycloaliphatischen, polycycloaliphatischen, heterocycloaliphatischen oder heteropolycycloaliphatischen Gruppen, die durch die Gruppe R³ dargestellt werden, vorhanden sein können, schließen einen, zwei, drei oder mehr Substituenten ein, jeder ausgewählt aus Halogenatomen, z.B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatomen, oder C_1-6-Alkyl-, z.B. Methyl- oder Ethyl-, Halo-C_1-6-Alkyl-, z.B. Halomethyl- oder Haloethyl- wie Difluormethyl- oder Trifluormethyl-, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxyl-, z.B. -C(OH)(CF₃)₂-, C_1-6-Alkoxy-, z.B. Methoxy- oder Ethoxy-, Halo-C_1-6-Alkoxy-, z.B. Halomethoxy- oder Haloethoxy- wie Difluormethoxy- oder Trifluormethoxy-, -C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl-, z.B. Methoxyethyl-, C_1-6-Alkylthio-, z.B. Methylthio- oder Ethylthio-, oder -(Alk⁴)_vR¹⁰-Gruppen, in welchen Alk⁴ eine gerade oder verzweigte C_1-3-Alkylenkette ist, v Null oder eine ganze Zahl 1 ist und R¹⁰ eine -OH-, -SH-, -N(R¹¹)₂- (in welcher R¹¹ ein Atom oder eine Gruppe wie hier für R⁸ definiert ist), -CN-, -CO₂R¹¹-, -NO₂-, -CON(R¹¹)₂-, -CSN(R¹¹)₂-, -COR¹¹-, -CSN(R¹¹)₂-, -N(R¹¹)COR¹¹-, -N(R¹¹)CSR¹¹-, -SO₂N(R¹¹)₂-, -N(R )SO₂R¹¹-, -N(R¹¹)CON(R¹¹)₂-, -N(R¹¹)CSN(R¹¹)-, N(R¹¹)SO₂N(R¹¹)₂-, -SOR¹¹-, -SO₂R¹¹-, -SO₃R¹¹- oder eine gegebenenfalls substituierte aromatische oder heteroaromatische Gruppe ist. Wenn zwei R¹¹-Atome oder -Gruppen in diesen Substituenten vorhanden sind, können diese gleich oder verschieden sein.
Besondere Beispiele von Alk⁴-Ketten schließen -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- und -CH(CH₃)CH₂-Ketten ein.
Außerdem kann, wenn die Gruppe R³ eine heterocycloaliphatische Gruppe ist, enthaltend ein oder mehrere Stickstoffatome, jedes Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine Gruppe -(L⁵)_p(Alk⁵)_qR¹² substituiert sein, in welcher L⁵ -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -S(O)₂-, -CON(R¹¹)-, -CSN(R¹¹)- oder -SO₂N(R¹¹)ist; p Null oder eine ganze Zahl 1 ist; Alk⁵ eine gegebenenfalls substituierte aliphatische oder heteroaliphatische Kette ist; q Null oder die ganze Zahl 1 ist; und R¹² ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische, heterocycloaliphatische, polycycloaliphatische, heteropolycycloaliphatische, aromatische oder heteroaromatische Gruppe ist.
Gegebenenfalls substituierte aliphatische oder heteroaliphatische Ketten, die durch Alk⁵ dargestellt werden, schließen solche gegebenenfalls substituierte Ketten ein, die oben für Alk¹ beziehungsweise R³ beschrieben sind.
Cycloaliphatische, heterocycloaliphatische, polycycloaliphatische oder polyheterocycloaliphatische Gruppen, die durch R¹² dargestellt werden, schließen solche Gruppen ein, die gerade für die Gruppe R³ beschrieben wurden. Optionale Substituenten, welche in diesen Gruppen vorhanden sein können, schließen solche ein, die oben mit Bezug auf aliphatische und heteroaliphatische Alk¹- und R³-Ketten beschrieben wurden.
Aromatische und heteroaromatische Gruppen, die durch R¹⁰ und R¹² dargestellt werden, schließen solche Gruppen ein, die hier zuvor für die Gruppe Ar¹ beschrieben wurden. Optionale Substituenten, welche an diesen Gruppen vorhanden sein können, schließen solche ein, die mit Bezug auf aromatische oder heteroaromatische Gruppen R³ beschrieben wurden.
Wenn die Gruppe R³ eine gegebenenfalls substituierte aromatische oder heteroaromatische Gruppe ist, kann sie zum Beispiel eine aromatische oder heteroaromatische Gruppe wie hier für die Gruppe Ar¹ beschrieben sein.
Optionale Substituenten, welche an den aromatischen oder heteroaromatischen Gruppen, die durch die Gruppe R³ dargestellt werden, vorhanden sein können, schließen einen, zwei, drei oder mehr Substituenten ein, wobei jeder ausgewählt ist aus einem Atom oder einer Gruppe R¹³, in welcher R¹³ -R^13a oder -Alk⁶(R^13a)_m ist, wobei R^13a ein Halogenatom ist, oder eine Amino- (-NH₂)-, substituierte Amino-, Nitro-, Cyano-, Amidino-, Hydroxyl- (-OH)-, substituierte Hydroxyl-, Formyl-, Carboxyl- (-CO₂H)-, veresterte Carboxyl-, Thiol- (-SH)-, substituierte Thiol-, -COR¹⁴- [wobei R¹⁴ eine -Alk⁶(R^13a)_m-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist], -CSR¹⁴-, -SO₃H-, -SOR¹⁴-, -SO₂R¹⁴-, -SO₃R¹⁴-, -SO₂NH₂-, -SO₂NHR¹⁴-, -SO₂N(R¹⁴)₂-, -CONH₂-, -CSNH₂-, -CONHR¹⁴-, -CSNHR¹⁴-, -CON[R¹⁴]₂-, -CSN(R¹⁴)₂-, -N(R¹¹)SO₂R¹⁴-, -N(SO₁₂R¹⁴)₂-, -NH(R¹¹)SO₂NH₂-, -N(R¹¹)SO₂NHR¹⁴-, -N(R¹¹)SO₂N(R¹⁴)₂-, -N(R¹¹)COR¹⁴-, -N(R¹¹)CONH₂-, -N(R¹¹)CONHR¹⁴-, -N(R¹¹)CON(R¹⁴)₂-, -N(R¹¹)CSNH₂-, -N(R¹¹)CSNHR¹⁴-, -N(R¹¹)CSN(R¹⁴)₂-, -N(R¹¹)CSR¹⁴-, -N(R¹¹)C(O)OR¹⁴-, -SO₂NHet¹- [wobei -NHet¹ eine gegebenenfalls substituierte C_5-7-cyclische-Aminogruppe ist, die gegebenenfalls eine oder mehrere andere -O- oder -S-Atome oder -N(R¹¹)-, -C(O)-, -C(S)-, S(O)- oder -S(O)₂-Gruppen enthält], -CONHet¹-, -CSNHet¹-, -N(R¹¹)SO₂NHet¹-, -N(R¹¹)CONHet¹-, -N(R¹¹)CSNHet¹-, -SO₂N(R¹¹)Het²- [wobei Het² eine gegebenenfalls substituierte monocyclische carbocyclische C_5-7-Gruppe ist, die gegebenenfalls ein oder mehrere -O- oder -S-Atome oder -N(R¹¹)-, -C(O)- oder -C(S)-Gruppen enthält], -Het², -CON(R¹¹)Het²-, -CSN(R¹¹)Het²-, -N(R¹¹)CON(R¹¹)Het²-, -N(R¹¹)CSN(R¹¹)Het²-, cycloaliphatische, heterocycloaliphatische, Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe ist; Alk⁶ eine gerade oder verzweigte C_1-6-Alkylen, C_2-6-Alkenylen- oder C_2-6-Alkinylenkette ist, gegebenenfalls unterbrochen durch ein, zwei, oder drei -O- oder -S-Atome oder -S(O)_n- [wobei n eine ganze Zahl 1 oder 2 ist] oder -N(R¹⁵)-Gruppen [wobei R¹⁵ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkyl-, z.B. Methyl- oder Ethylgruppe ist]; und m Null oder eine ganze Zahl 1, 2 oder 3 ist. Es wird anerkannt werden, daß, wenn zwei R¹¹- oder R¹⁴-Gruppen in einem der beiden oben genannten Substituenten vorhanden sind, die R¹¹- oder R¹⁴-Gruppen gleich oder verschieden sein können.
Wenn in der Gruppe -Alk⁶(R^13a)_m m eine ganze Zahl 1, 2, oder 3 ist, ist zu verstehen, daß der Substituent oder die Substituenten R^13a an jedem geeigneten Kohlenstoffatom in -Alk⁶ vorhanden sein kann/können. Wenn mehr als ein R^13a-Substituent vorhanden ist, können diese gleich oder verschieden sein und können an dem gleichen oder an verschiedenen Atomen in -Alk⁶ vorhanden sein. Es ist klar, daß, wenn m Null ist und kein Substituent R^13a vorhanden ist, die Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylenkette, die durch Alk⁶ dargestellt wird, eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe wird.
Wenn R^13a eine substituierte Aminogruppe ist, kann sie zum Beispiel eine Gruppe -NHR¹⁴ [wobei R¹⁴ wie oben definiert ist] oder eine Gruppe -N(R¹⁴)₂ sein, worin jede R¹⁴-Gruppe gleich oder verschieden ist.
Wenn R^13a ein Halogenatom ist, kann es zum Beispiel ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom sein.
Wenn R^13a eine substituierte Hydroxyl- oder substituierte Thiolgruppe ist, kann sie zum Beispiel eine Gruppe -OR¹⁴ beziehungsweise eine -SR¹⁴- oder -SC(=NH)NH₂-Gruppe sein.
Veresterte Carboxylgruppen, die durch die Gruppe R^13a dargestellt werden, schließen Gruppen der Formel -CO₂Alk⁷ ein, wobei Alk⁷ eine wie hier zuvor definierte Gruppe ist.
Wenn Alk⁶ in einem oder als ein Substituent vorhanden ist, kann sie zum Beispiel eine Methylen-, Ethylen-, n-Propylen-, i-Propylen-, n-Butylen-, i-Butylen-, s-Butylen-, t-Butylen-, Ethenylen-, 2-Propenylen-, 2-Butenylen-, 3-Butenylen-, Ethinylen-, 2-Propinylen-, 2-Butinylen- oder 3-Butinylenkette sein, gegebenenfalls unterbrochen durch eins, zwei oder drei -O- oder -S-Atome oder -S(O)-, -S(O)₂- oder -N(R¹⁵)-Gruppen.
Cycloaliphatische oder heterocycloaliphatische Gruppen, die durch die Gruppen R^13a oder R¹⁴ dargestellt werden, schließen solche optional substituierten cycloaliphatischen C_3-10- oder heterocycloaliphatischen C_3-10-Gruppen, die oben für R³ beschrieben sind, ein.
Aryl- oder Heteroarylgruppen, die durch die Gruppen R^13a oder R¹⁴ dargestellt werden, schließen mono- oder bicyclische, gegebenenfalls substituierte aromatische C_6-12- oder heteroaromatische C_1-9-Gruppen ein, wie oben für die Gruppe Ar¹ beschrieben. Die aromatischen und heteroaromatischen Gruppen können mit dem Rest der Verbindung der Formel (1) durch jedes Kohlenstoff- oder Hetero-, z.B. Stickstoffatom, wie geeignet verbunden sein.
Wenn -NHet¹ oder -Het² einen Teil eines Substituenten R¹³ bildet, kann jedes zum Beispiel eine gegebenenfalls substituierte Pyrrolidinyl-, Pyrazolidinyl-, Piperazinyl-, Imidazolidinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Piperidinyl-, Oxazolidinyl- oder Thiazolidinylgruppe sein. Zusätzlich kann Het² zum Beispiel eine gegebenenfalls substituierte Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe darstellen. Optionale Substituenten, welche an -NHet¹ oder -Het² vorhanden sein können, schließen solche Substituenten ein, die oben mit Bezug auf heterocycloaliphatische Gruppen R³ beschrieben sind.
Besonders nützliche Atome oder Gruppen, die durch R¹³ dargestellt werden, schließen ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome oder C_1-6-Alkyl-, z.B. Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl- oder t-Butyl-, gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrrolyl-, Furyl-, Thiazolyl-, Thienyl-, Morpholinyl-Thiomorpholinyl-, Piperazinyl-, Pyrrolidinyl-, Dioxolanyl-, Dioxanyl-, Piperidinyl-Oxazolidinyl-, Thiazolidinyl-, oder Imidazolidinyl-, C_1-6-Hydroxyalkyl-, z.B. Hydroxymethyl- oder Hydroxyethyl-, Carboxy-C_1-6-alkyl-, z.B. Carboxyethyl-, C_1-6-Alkylthio-, z.B. Methylthio- oder Ethylthio-, Carboxy-C_1-6-alkylthio-, z.B. Carboxymethylthio-, 2-Carboxyethylthio- oder 3-Carboxypropylthio-, C_1-6-Alkoxy, z.B. Methoxy oder Ethoxy-, Nydroxy-C_1-6-alkoxy-, z.B. 2-Nydroxyethoxygegebenenfalls substituierte Phenoxy-, Pyridyloxy-, Thiazolyoxy-, Phenylthio- oder Pyridylthio-, C_4-7-Cycloalkyl-, z.B. Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, C_5-7-Cycloalkoxy-, z.B. Cyclopentyloxy-, Halo-C_1-6-alkyl-, z.B. Trifluormethyl-, Halo-C_1-6-alkoxy-, z.B. Trifluormethoxy-, C_1-6-Alkylamino-, z.B. Methylamino-, Ethylamino- oder Propylamino-, Amino- (-NH₂)-, Amino-C_1-6-alkyl-, z.B. Aminomethyl oder Aminoethyl-, C_1-6-Dialkylamino-, z.B. Dimethylamino- oder Diethylamino-, Amino-C_1-6-alkylamino-, z.B. Aminoethylamino- oder Aminopropylamino-, gegebenenfalls substituierte Het¹NC_1-6-Alkylamino-, z.B. Morpholinopropylamino-, C_1-6-Alkylamino-C_1-6-alkyl-, z.B. Ethylaminoethyl-, C_1-6-Dialkylamino-C_1-6-alkyl-, z.B. Diethylaminoethyl-, Amino-C_1-6-alkoxy-, z.B. Aminoethoxy-, C_1-6-Alkylamino-C_1-6-alkoxy-, z.B. Methylaminoethoxy-, C_1-6-Dialkylamino-C_1-6-alkoxy-, z.B. Dimethylaminoethoxy-, Diethylaminoethoxy-, Diisopropylaminoethoxy- oder Dimethylaminopropoxy-, Hydroxy-C_1-6-alkylamino-, z.B. Hydroxyethylamino-, Hydroxypropylamino- oder Hydroxybutylamino-, Imido-, wie Phthalimido- oder Naphthalimido-, z.B. 1,8-Napthalimido-, Nitro-, Cyano-, Amidino-, Hydroxyl- (-ON)-, Formyl- [HC(O)-]-, Carboxyl- (-CO₂H)-, -CO₂Alk⁷- [wobei Alk⁷ wie oben definiert ist], C_1-6-Alkanoyl-, z.B. Acetyl-, Propyryl- oder Butyryl-, gegebenenfalls substituierte Benzoyl-, Thiol- (-SH)-, Thio-C_1-6-alkyl-, z.B. Thiomethyl- oder Thioethyl-, -SC(=NH)NH₂-, Sulfonyl- (-SO₃H)-, -SO₃Alk⁷-, C_1-6-Alkylsulfinyl-, z.B. Methylsulfinyl-, Ethylsulfinyl- oder Propylsulfinyl-, C_1-6-Alkylsulfonyl-, z.B. Methylsulfonyl-, Ethylsulfonyl- oder Propylsulfonyl-, gegebenenfalls substituierte C_6-10-Arylaminosulfonyl-, z.B. Phenylsulfonyl- oder Dichlorphenylsulfonyl-, Aminosulfonyl- (-SO₂NH₂)-, C_1-6-Alkylaminosulfonyl-, z.B. Methylaminosulfonyl-, Ethylaminosulfonyl- oder Propylaminosulfonyl-, C_1-6-Dialkylaminosulfonyl-, z.B. Dimethylaminosulfonyl oder Diethylaminosulfonyl-, gegebenenfalls substituierte Phenylaminosulfonyl-, Carboxamido- (-CONH₂)-, C_1-6-Alkylaminocarbonyl-, z.B. Methylaminocarbonyl-, Ethylaminocarbonyl oder Propylaminocarbonyl-, C_1-6-Dialkylaminocarbonyl-, z.B. Dimethylaminocarbonyl- oder Diethylaminocarbonyl-, Amino-C_1-6-alkylaminocarbonyl-, z.B. Aminoethylaminocarbonyl-, C_1-6-Alkylamino-C_1-6-alkylaminocarbonyl-, z.B. Methylaminoethylaminocarbonyl-, C_1-6-Dialkylamino-C_1-6-alkylaminocarbornyl-, z.B. Diethylaminoethylaminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, C_1-6-Alkylaminocarbonylamino-, z.B. Methylaminocarbonylamino- oder Ethylaminocarbonylamino-, C_1-6-Dialkylaminocarbonylamino-, z.B. Dimethylaminocarbonylamino- oder Diethylaminocarbonylamino-, C_1-6-Alkylaminocarbonyl-C_1-6-alkylamino-, z.B. Methylaminocarbonylmethylamino-, Aminothiocarbonylamino-, C_1-6-Alkylaminothiocarbonylamino-, z.B. Methylaminothiocarbonylamino- oder Ethylaminothiocarbonylamino-, C_1-6-Dialkylaminothiocarbonylamino-, z.B. Dimethylaminothiocarbonylamino- oder Diethylaminothiocarbonylamino-, C_1-6-Alkylaminothiocarbonyl-C_1-6-alkylamino-, z.B. Ethylaminothiocarbonylmethylamino-, -CONHC(=NH)NH₂-, C_1-6-Alkylsulfonylamino-, z.B. Methylsulfonylamino- oder Ethylsulfonylamino-, Halo-C_1-6-alkylsulfonylamino-, z.B. Trifluormethylsulfonylamino-, C_1-6-Dialkylsulfonylamino-, z.B. Dimethylsulfonyiamino- oder Diethylsulfonylamino-, gegebenenfalls substituierte Phenylsulfonylamino-, Aminosu(fonylamino(-NHSO₂NH₂)-, C_1-6-Alkylaminosulfonylamino-, z.B. Methylaminosulfonylamino- oder Ethylaminosulfonylamino-, C_1-6-Dialkylaminosulfonylamino-, z.B. Dimethylaminosulfonylamino- oder Diethylaminosulfonylamino-, gegebenenfalls substituierte Morpholinsulfonylamino- oder Morpholinsulfonyl-C_1-6-alkylamino-, gegebenenfalls substituierte Phenylaminosulfonylamino-, C_1-6-Alkanoylamino-, z.B. Acetylamino-, Amino-C_1-6-alkanoylamino-, z.B. Aminoacetylamino-, C_1-6-Dialkylamino-C_1-6-alkanoylamino-, z.B. Dimethylaminoacetylamino-, C_1-6-Alkanoylamino-C_1-6-alkyl-, z.B. Acetylaminomethyl-, C_1-6-Alkanoylamino-C_1-6-alkylamino-, z.B. Acetamidoethylamino-, C_1-6-Alkoxycarbonylamino-, z.B. Methoxycarbonylamino-, Ethoxycarbonylamino- oder t-Butoxycarbonylamino- oder gegebenenfalls substituierte Benzyloxy-, Benzylamino-, Pyridylmethoxy-, Thiazolylmethoxy-, Benzyloxycarbonylamino-, Benzyloxycarbonylamino-C_1-6alkyl-, z.B. Benzyloxycarbonylaminoethyl-, Thiobenzyl-, Pyridylmethylthio- oder Thiazolylmethylthiogruppen.
Wenn erwünscht können zwei R¹³-Substituenten miteinander verknüpft sein, um eine cyclische Gruppe wie einen cyclischen Ether zu bilden, z.B. eine C_1-6-Alkylendioxygruppe wie Methylendioxy oder Ethylendioxy.
Es wird anerkannt werden, daß wenn zwei oder mehrere R¹³-Substituenten vorhanden sind, diese nicht notwendigerweise die gleichen Atome und/oder Gruppen sein müssen. Im allgemeinen kann (können) der (die) Substituenten) an jeder zugänglichen Ringposition in der aromatischen oder heteroaromatischen Gruppe, die durch R³ dargestellt wird, vorhanden sein.
Die Anwesenheit bestimmter Substituenten in den Verbindungen der Formel (1) kann es ermöglichen, daß Salze der Verbindungen gebildet werden. Geeignete Salze schließen pharmazeutisch verträgliche Salze ein, zum Beispiel Säureadditionssalze, die von anorganischen oder organischen Säuren abgeleitet sind, und Salze, die von anorganischen und organischen Basen abgeleitet sind.
Säureadditionssalze schließen Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Alkylsulfonate, z.B. Methansulfonate, Ethansulfonate oder Isothionate, Arylsulfonate, z.B. p-Toluolsulfonate, Besylate oder Napsylate, Phosphate, Sulfate, Hydrogensulfate, Acetate, Trifluoracetate, Propionate, Citrate, Maleate, Fumarate, Malonate, Succinate, Lactate, Oxalate, Tartrate und Benzoate ein.
Salze, die von anorganischen oder organischen Basen abgeleitet sind, schließen Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Magnesium- oder Calciumsalze, und Organoaminsalze, wie Morpholin-, Piperidin-, Dimethylamin- oder Diethylaminsalze, ein.
Besonders nützliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen schließen pharmazeutisch verträgliche Salze ein, insbesondere pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen ist die Gruppe R¹ bevorzugt eine Ar¹Ar²Alk-Gruppe, in welcher Ar¹ eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, monocyclische heteroaromatische oder bicyclische heteroaromatische Gruppe ist. Besonders nützliche monocyclische heteroaromatische Gruppen sind gegebenenfalls substituierte fünf- oder sechsgliedrige heteroaromatische Gruppen, die zuvor beschrieben wurden, insbesondere fünf- oder sechsgliedrige heteroaromatische Gruppen, die ein oder zwei Heteroatome enthalten, ausgewählt aus Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen. Stickstoff-enthaltende Gruppen sind ganz besonders nützlich, insbesondere Pyridyl- oder Pyrimidinyl-Gruppen. Besonders nützliche Substituenten, die an diesen Ar¹-Gruppen vorhanden sind, schließen Halogenatome oder Alkyl-, Haloalkyl-, -OR⁵-, -SR⁵-, -NR⁵R⁶-, -CO₂H-, -CO₂R⁵-, -NO₂-, -SOR⁵-, -SO₂R⁵-, -N(R⁵)SO₂R⁶-, -SO₂N(R⁵)(R⁶)-, -N(R⁵)COR⁶-, -N(R⁵)CON(R⁶)(R⁷)-, -CONR⁵R⁶-, -CON(R⁵)SO₂R⁶- oder -CN-Gruppen wie zuvor mit Bezug auf die Verbindungen der Formel (1) beschrieben ein. Besonders nützliche bicyclische heteroaromatische Gruppen, die durch Ar¹ dargestellt werden, schließen heteroaromatische Gruppen mit gegebenenfalls substituierten zehngliedrigem kondensierten Ring ein, einschließlich ein oder zwei Heteroatome, insbesondere Stickstoffatome. Besondere Beispiele schließen gegebenenfalls substituierte Naphthyridinyl-, insbesondere 2,6-Naphthyridinyl-, Chinolinyl- und Isochinolinyl-, insbesondere Isochinolin-1-yl-Gruppen ein. Besondere optionale Substituenten schließen solche ein, die gerade für monocyclische heteroaromatische Gruppen beschrieben wurden.
Eine besonders nützliche Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen weist die Formel (2a) auf:
wobei -W= -CH= oder -N= ist;
R¹⁶ und R¹⁷, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Atom oder eine Gruppe -L²(Alk²)_tL³(R⁴)_u sind, in welchen L², Alk², t, L³, R⁴ und u wie zuvor definiert sind;
L¹, Ar², Alk, R², Alk¹, n und R³ wie für Formel (1) definiert sind;
und die Salze, Solvate, Hydrate und N-Oxide davon.
R¹⁶ und R¹⁷ in Verbindungen der Formel (2a) sind jeweils bevorzugt wie insbesondere oben beschrieben für Verbindungen der Formel (1), anders als ein Wasserstoffatom. Besonders nützliche R¹⁶- und R¹⁷-Substituenten schließen Halogenatome, insbesondere Fluor- oder Chloratome, oder Methyl-, Halomethyl-, insbesondere -CF₃-, -CHF₂- oder -CH₂F-, Methoxy- oder Halomethoxy-, insbesondere -OCF₃-, -OCHF₂- oder -OCH₂F-Gruppen ein.
Eine weitere besonders nützliche Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen weist die Formel (2b) auf:
wobei R¹⁶, L¹, Ar², Alk, R², Alk¹, n und R³ wie oben für Formel (2a) definiert sind;
g die ganze Zahl 1, 2, 3 oder 4 ist;
und die Salze, Solvate, Hydrate und N-Oxide davon.
Jedes/jede R¹⁶-Atom oder -Gruppe in Verbindungen der Formel (2b) kann unabhängig voneinander ausgewählt sein aus einem Atom oder einer Gruppe -L²(Alk³)_tL³(R⁷)_u, in welcher L², Alk², t, L³, R⁴ und u wie zuvor definiert sind. Besonders nützliche R¹⁶-Substituenten schließen, wenn sie in Verbindungen der Formel (2b) vorhanden sind, Halogenatome, insbesondere Fluor-, Chlor- oder Bromatome, oder Methyl-, Halomethyl-, insbesondere -CF₃-, Methoxy- oder Halomethoxy-, insbesondere -OCF₃-, -CN-, -CO₂CH₃-, -NO₂-, Amino-(-NH₂)-, substituierte Amino- (-NR⁵R⁶)- und -N(R⁵)OOOH₃-, insbesondere -NHCOCH₃-Gruppen ein.
Im allgemeinen ist Alk in Verbindungen der Erfindung bevorzugt:
oder insbesondere -CH₂CH(R)-.
Im allgemeinen ist R² in Verbindungen der Formeln (1), (2a) und (2b) bevorzugt ein Wasserstoffatom.
In einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen der Formeln (1), (2a) und (2b) ist R eine -CO₂H-Gruppe.
In einer anderen bevorzugten Gruppe von Verbindungen der Formeln (1), (2a) und (2b) ist R eine veresterte Carboxylgruppe der Formel -CO₂Alk⁷. In dieser Gruppe der Verbindungen ist Alk⁷ bevorzugt eine gegebenenfalls substituierte C_1-8-Alkylgruppe, insbesondere eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder i-Propylgruppe, eine C_6-10-Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C_6-10-Aryl-C_1-6-alkylgruppe, insbesondere eine Benzylgruppe, eine C_3-8-Heterocycloalkyl-C_1-6-alkylgruppe, insbesondere eine Morpholinyl-N-ethylgruppe, oder eine C_1-6-Alkyloxy-C_1-6-alkylgruppe, insbesondere eine Methyloxyethylgruppe. Besonders bevorzugte veresterte Carboxylgruppen schließen -CO₂CH₃-, -CO₂CH₂CH₃-, -CO₂CH₂CH₂CH₃- und -CO₂CH(CH₃)2-Gruppen ein.
Die Gruppe Ar² in Verbindungen der Formeln (1), (2a) und (2b) ist bevorzugt eine gegebenenfalls substituierte Phenylengruppe. Besonders nützliche Gruppen schließen gegebenenfalls substituierte 1,4-Phenylengruppen ein.
Im allgemeinen kann die Gruppe R³ in Verbindungen der Formeln (1), (2a) und (2b), wenn n Null oder die ganze Zahl 1 ist, insbesondere ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte heteroaliphatische, cycloaliphatische, heterocycloaliphatische, aromatische oder heteroaromatische Gruppe wie hier definiert sein. Besonders nützliche Gruppen dieser Art schließen gegebenenfalls substituierte C_2-6-Heteroalkyl-, ganz besonders C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl-, insbesondere Methoxypropyl-, gegebenenfalls substituierte C_3-7-Cycloalkyl-, insbesondere gegebenenfalls substituierte Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-, gegebenenfalls substituierte C_5-7-heterocycloaliphatische, insbesondere gegebenenfalls substituierte Pyrrolidinyl-Thiazolidinyl-, Pyrolidinonyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinyl-, gegebenenfalls substituierte C_6-2-aromatische, insbesondere gegebenenfalls substituierte Phenyl-, und gegebenenfalls substituierte C_5-7-heteroaromatische, insbesondere gegebenenfalls substituierte Pyridyl-, Triazinyl- oder Imidazolyl-Gruppen ein. Optionale Substituenten dieser Gruppen schließen insbesondere R¹³-Atome oder -Gruppen ein, wobei R³ eine aromatische oder heteroaromatische Gruppe ist. Besonders nützliche R¹³-Atome oder -Gruppen schließen ein Halogenatom, insbesondere Fluor oder Chlor, und C_1-6-Alkoxy, insbesondere Methoxy ein.
Wenn R³ eine Stickstoff-enthaltende heterocycloaliphatische Gruppe wie eine Pyrrolidinyl-, Thiazolidinyl-, Pyrrolidinonyl-, Piperidinyl-, Homopiperidinyl-, Heptamethyleniminyl-, Morpholinyl-, Piperazinyl- oder Homopiperazinylgruppe ist, schließen optionale Substituenten insbesondere -(L⁵)_p(Alk⁵)_qR¹²-Gruppen wie früher beschrieben ein.
In einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen der Formeln (1), (2a) und (2b) ist L¹ als eine -N(R⁸)-Gruppe vorhanden. Besonders nützliche -N(R⁸)-Gruppen schließen -NH-, -N(CH₃)-, -N(CH₂CH₃)- und -N(CH₂CH₂CH₃)-Gruppen ein. In dieser Klasse von Verbindungen ist n bevorzugt die ganze Zahl 1 und ist Alk¹ bevorzugt eine gegebenenfalls substituierte gerade oder verzweigte C_1-6-Alkylenkette. Besonders nützliche Alk¹-Ketten schließen -CH₂-, -CH₂CN₂-, -CN₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH(CN₃)CH₂- und -C(CH₃)CH₂- ein. R³ ist in dieser Gruppe von Verbindungen bevorzugt ein Wasserstoffatom.
In einer anderen bevorzugten Gruppe von Verbindungen der Formeln (1), (2a) und (2b) ist Alk¹ als eine aliphatische Kette wie hier definiert (d.h. n ist die ganze Zahl 1) vorhanden und ist R³ ein Wasserstoffatom. In dieser Klasse von Verbindungen ist L¹ bevorzugt eine kovalente Bindung. Verbindungen dieser Art, bei der Alk¹R³ eine C_1-6-Alkylgruppe ist, insbesondere eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Isopropyl-, t-Butyl-, oder C_1-6-Alkenylgruppe, ist insbesondere eine Allylgruppe ganz besonders nützlich. Eine am meisten besonders nützliche Alk¹R³-Gruppe ist eine -C(CH₃)₃-Gruppe.
In einer anderen bevorzugten Gruppe von Verbindungen der Formeln (1), (2a) und (2b) ist L¹ eine kovalente Bindung, ist n Null und ist R³ eine gegebenenfalls substituierte C_5-7-heterocycloaliphatische Gruppe. Besonders nützliche C_5-7-heterocycloaliphatische Gruppen schließen gegebenenfalls substituierte Piperidinyl-, Homopiperidinyl-, Heptamethyleniminyl-, Pyrrolidinyl-, Piperazinyl-, Homopiperazinyl-, Morpholinyl- und Thiomorpholinylgruppen ein. Am meisten bevorzugte C_5-7-heterocycloaliphatische Gruppen sind solche, die über ein Ringstickstoffatom mit dem Rest der Verbindung der Formeln (1), (2a) oder (2b) verbunden sind. Am meisten besonders nützliche C_5-7-heterocycloaliphatische Gruppen schließen gegebenenfalls substituierte Pyrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl- und Homopiperidin-1-yl-Gruppen ein. Besonders nützliche optionale Substituenten an diesen C_5-7-heterocycloaliphatischen Gruppen schließen gegebenenfalls substituierte C_1-6-Alkylgruppen, insbesondere Methyl-, Ethyl- und i-Propylgruppen ein. Am meisten bevorzugte gegebenenfalls substituierte C_5-7-heterocycloaliphatische Gruppen schließen 2-Methylpyrrolidin-1-yl, cis- und trans-2,5-Dimethylpyrrolidin-1-yl, 2-Methylpiperidin-1-yl-, cis- und trans-2,6-Dimethylpiperidin-1-yl-, Homopiperidin-1-yl-, 2-Methylhomopiperidin-1-yl- und cis- und trans-2,7-Dimethylhomopiperidin-1-yl-Gruppen ein.
Besonders nützliche Verbindungen der Erfindung schließen ein:

(2S)-3-(4-[2',6'-Dimethoxy]biphenylyl)-2-{(2-[1-propylamino]-3,4-dioxocyclobut-1-enyl)amino}propansäure;
(2S-)3-(4-[2',6'-Dimethoxy]biphenylyl)-2-{(2-[diethylamino]-3,4-dioxocyclobut-1-enyl)amino}propansäure;
und die Salze, Solvate, Hydrate, N-Oxide und Carbonsäureester, insbesondere die Methyl-, Ethyl-, Propyl- und i-Propylester davon, ein.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind wirksame und selektive Inhibitoren von α4-Integrinen und haben vorteilhafte Clearance-Eigenschaften, insbesondere solche Verbindungen, in denen R ein Carbonsäureester oder -amid ist. Die Fähigkeit der Verbindungen, in dieser Weise zu wirken, kann einfach durch Anwendung von Tests wie solchen, die in den hier nachfolgenden Beispielen beschrieben sind, bestimmt werden.
Die Verbindungen sind von Nutzen beim Modulieren der Zelladhäsion und sind insbesondere von Nutzen bei der Prophylaxe und Behandlung von Krankheiten oder Störungen, bei denen Entzündung beteiligt ist, in welcher die Extravasation von Leukozyten eine Rolle spielt, und die Erfindung erstreckt sich auf eine solche Verwendung und auch die Verwendung der Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung solcher Krankheiten oder Störungen.
Krankheiten oder Störungen dieser Art schließen entzündliche Arthritis wie rheumatoide Arthritis, Vasculitis oder Polydermatomyositis, Multiple Sklerose, Transplantatabstoßung, Diabetes, entzündliche Dermatosen wie Psoriasis oder Dermatitis, Asthma und entzündliche Darmkankheit ein.
Für die Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten können die erfindungsgemäßen Verbindungen als pharmazeutische Zusammensetzungen verabreicht werden, und gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung stellen wir eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, welche eine Verbindung der Formel (1) zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, Vesikeln oder Verdünnungsmitteln umfaßt.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen können eine Form annehmen, die für orale, buccale, parenterale, nasale, topische oder rektale Verabreichung geeignet ist, oder eine Form, die für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist.
Für orale Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen die Form von zum Beispiel Tabletten, Pillen oder Kapseln, hergestellt mit herkömmlichen Mitteln mit pharmazeutisch verträglichen Vesikeln, wie Bindemitteln (z.B. prägelatinisierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffe (z.B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat); Schmiermittel (z.B. Magnesiumstearat, Talk oder Siliciumdioxid); Sprengmittel (z.B. Kartoffelstärke oder Natriumglykollat); oder Benetzungsmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat), annehmen. Die Tabletten können mit Verfahren, die im Stand der Technik wohlbekannt sind, beschichtet werden. Flüssige Zubereitungen für orale Verabreichung können die Form von zum Beispiel Lösungen, Sirups oder Suspensionen annehmen, oder sie können als ein Trockenprodukt für die Konstitution mit Wasser oder anderen geeigneten Vehikeln vor der Verwendung dargereicht werden. Solche flüssigen Zubereitungen können mit herkömmlichen Mitteln mit pharmazeutisch verträglichen Additiven wie Suspensionsmitteln, Emulgatoren, nichtwäßrigen Vehikeln und Konservierungsstoffen hergestellt werden. Die Zubereitungen können auch Puffersalze, Aroma-, Färbe- und Süßstoffe, falls erforderlich, enthalten.
Zubereitungen für orale Verabreichung können passend formuliert sein, um die gesteuerte Freisetzung der wirksamen Verbindung zu erreichen.
Für buccale Verabreichung können die Zusammensetzungen die Form von Tabletten oder Pillen, die in herkömmlicher Weise formuliert sind, annehmen.
Die Verbindungen der Formel (1) können für parenterale Verabreichung mittels Injektion, z.B. durch Bolusinjektion, oder Infusion formuliert sein. Formulierungen für Injektion können in einer Einheitsdosisform, z.B. in einer Glasampulle, oder in Multidosisbehältern, z.B. Glasfläschchen, dargereicht werden. Die Zusammensetzungen für die Injektion können solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Vehikeln annehmen und können Formulierungsmittel wie Suspendierungs-, Stabilisierungs-, Konservierungs- und/oder Dispergierungsmittel enthalten.
Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform für die Konstitution mit einem geeigneten Vehikel, z.B. steriles pyrogenfreies Wasser, vor der Verwendung sein.
Zusätzlich zu den oben beschriebenen Formulierungen können die Verbindungen der Formel (1) auch als eine Depotzubereitung formuliert sein. Solche lang wirksamen Formulierungen können durch Implantation oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden.
Für nasale Verabreichung oder Verabreichung mittels Inhalation werden die Verbindungen für die erfindungsgemäße Verwendung praktischerweise in Form einer Aerosolspraydarreichung für Verpackungen unter Druck oder eines Zerstäubers bereitgestellt, unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlenstoffdioxid oder ein anderes geeignetes Gas oder eine andere geeignete Mischung von Gasen.
Die Zusammensetzungen können, falls erwünscht, in einer Verpackung oder einer Abgabevorrichtung dargereicht werden, welche eine oder mehrere Einheitsdosisformen, die den Wirkstoff enthalten, enthalten. Die Verpackung oder Abgabevorrichtung kann von Verabreichungsinstruktionen begleitet werden.
Die Menge einer Verbindung der Erfindung, die für die Prophylaxe oder Behandlung eines bestimmten Zustands erforderlich ist, wird in Abhängigkeit von der gewählten Verbindung und dem Zustand des zu behandelnden Patienten abhängen. Im allgemeinen wird jedoch die tägliche Dosis in einem Bereich von etwa 100 ng/kg bis 100 mg/kg, z.B. etwa 0,01 mg/kg bis 40 mg/kg Körpergewicht für orale oder buccale Verabreichung, von etwa 10 ng/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht für parenterale Verabreichung und um 0,05 mg bis um 1000 mg, z.B. um 0,5 mg bis um 1000 mg für nasale Verabreichung oder Verabreichung mittels Inhalation oder Insufflation liegen.
Die Verbindungen der Erfindung können mit einer Zahl von Verfahren, wie sie unten allgemein und spezifischer in den hier nachfolgenden Beispielen beschrieben sind, hergestellt werden. In der folgenden Verfahrensbeschreibung sind die Symbole Ar¹, Ar², Alk, R¹, R², R³, L¹, L², Alk¹ und n, wenn sie in den gezeigten Formeln verwendet werden, so zu verstehen, daß sie solche Gruppen, die oben mit Bezug auf Formel (1) beschrieben sind, darstellen, solange nichts anderes angegeben ist. In den unten beschriebenen Umsetzungen kann es notwendig sein, reaktive funktionelle Gruppen zu schützen, z.B. Hydroxy-, Amino-, Thio- oder Carboxygruppen, wenn diese im Endprodukt erwünscht sind, um ihre unerwünschte Teilnahme an den Umsetzungen zu vermeiden. Herkömmliche Schutzgruppen können gemäß der üblichen Praxis [siehe zum Beispiel Green, T.W. in "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 1991, und die hier nachfolgenden Beispiele] verwendet werden. In einigen Fällen kann die Entschützung der letzte Schritt in der Synthese einer Verbindung der Formel (1) sein, und die erfindungsgemäßen Verfahren, die nachfolgend beschrieben werden, sind so zu verstehen, daß sie sich auf eine solche Entfernung von Schutzgruppen erstrecken. Aus Gründen der Bequemlichkeit beziehen sich die unten beschriebenen Verfahren alle auf eine Herstellung einer Verbindung der Formel (1), aber es ist klar, daß die Beschreibung gleichermaßen für die Herstellung von Verbindungen der Formel (2) gilt.
So kann gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung eine Verbindung der Formel (1), in welcher R eine -CO₂H-Gruppe ist, durch Hydrolyse eines Esters der Formel (3) erhalten werden:
wobei Alk eine Gruppe -CH₂CH(CO₂R^y)-, -CH=CH(CO₂R^y)- oder
[wobei R^y eine Alkylgruppe ist, zum Beispiel eine C_1-6-Alkylgruppe] darstellt.
Die Hydrolyse kann unter Verwendung entweder einer Säure oder einer Base in Abhängigkeit von der Natur von R^y ausgeführt werden, zum Beispiel einer organischen Säure wie Trifluoressigsäure oder einer anorganischen Base wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, gegebenenfalls in einem wäßrigen organischen Lösungsmittel wie einem Amid, z.B. ein substituiertes Amid wie Dimethylformamid, einem Ether, z.B. ein cyclischer Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem Alkohol, z.B. Methanol, bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis Rückflußtemperatur. Wenn erwünscht können Mischungen solcher Lösungsmittel verwendet werden.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung kann eine Verbindung der Formel (3) durch Ersetzung einer Abgangsgruppe aus einer Verbindung der Formel (4):
wobei R^a eine Abgangsgruppe ist, durch ein Amin R¹R²NH oder ein Salz davon hergestellt werden. Geeignete Abgangsgruppen, die durch R^a dargestellt werden, schließen Halogenatome, insbesondere Chlor- und Bromatome, oder Alkoxy-, z.B. Methoxy-, Ethoxy- oder Isopropoxy-, Aryloxy-, z.B. Dinitrophenyloxy-, oder Aralkoxy-, z.B. Benzyloxy-Gruppen ein.
Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln ausgeführt werden, zum Beispiel ein substituiertes Amid wie Dimethylformamid, ein Alkohol wie Methanol oder Ethanol und/oder ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, bei einer Temperatur von 0°C bis Rückflußtemperatur. Wenn notwendig kann zum Beispiel, wenn ein Salz eines Amins R¹R²NH verwendet wird, eine organische Base wie Diisopropylethylamin hinzugegeben werden.
Es wird verstanden werden, daß die Ersetzungsreaktion auch an einer Verbindung der Formel (5) ausgeführt werden kann:
wobei R^b eine Abgangsgruppe wie für R^a definiert ist, unter Verwendung eines Intermediats R³(Alk¹)_nL¹H, wobei -L¹H eine funktionelle Gruppe wie ein Amin (-NH₂) ist, unter Anwendung der gerade beschriebenen Reaktionsbedingungen.
Wenn erwünscht, kann die Ersetzungsreaktion auch an einem Intermediat der Formel (4) oder (5), R¹R²NH oder R³(Alk²)_nL¹H, welches zum Beispiel über seine R¹- oder R³-Gruppe mit einem festen Träger wie einem Polystyrolharz verbunden ist, ausgeführt werden. Nach der Reaktion kann die erwünschte Verbindung der Formel (1) von dem Träger durch irgendein passendes Verfahren abgelöst werden, in Abhängigkeit von der ursprünglich gewählten Verknüpfung. Besondere Beispiele solcher Festphasensynthesen werden in den hier nachfolgenden Beispielen angegeben.
Intermediate der Formeln (4) und (5) sind entweder leicht zugänglich oder können aus einem Intermediat mit der Formel (6) hergestellt werden:
wobei R^a und R^b wie zuvor definiert sind, und einem Amin R¹R²NH, R³(Alk¹)_nL¹H, wobei L¹H eine funktionelle Gruppe wie ein Amin (-NH₂) oder ein Alkohol (-OH) ist, Alkyllithium oder Aryllithium durch Ersetzung wie gerade beschrieben für die Herstellung für Verbindungen der Formel (1).
Intermediate der Formeln R¹R²NH und R³(Alk¹)_nL¹H können aus einfacheren, bekannten Verbindungen durch ein oder mehrere Standardsyntheseverfahren unter Einsatz von Substitutions-, Oxidations-, Reduktions- oder Spaltungsreaktionen erhalten werden. Besondere Substitutionsansätze schließen herkömmliche Alkylierungs-, Arylierungs-, Heteroarylierungs-, Acylierungs-, Thioacylierungs-, Halogenierungs-, Sulfonylierungs-, Nitrierungs-, Formylierungs- und Kupplungsvorschriften ein. Es wird anerkannt werden, daß diese Verfahren auch angewendet werden können, um andere Verbindungen der Formeln (1), (2a), (2b) und (3) zu erhalten oder zu modifizieren, wenn entsprechende funktionelle Gruppen in diesen Verbindungen existieren.
So können Verbindungen der Erfindung und Intermediate davon durch Alkylierung, Arylierung oder Heteroarylierung hergestellt werden. Zum Beispiel können Intermediate der Formel R¹R²NH aus der Umsetzung oder Intermediate der Formel XAr²AlkN(R²)H [wobei X ein Halogenatom wie Brom oder Iod oder ein Sulfonat wie Trifluormethylsulfonat ist] mit einer Boronsäure Ar¹B(OH)₂ erhalten werden, gegebenenfalls in der Gegenwart einer Base wie eines Carbonats, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder eines Amins, z.B. Triethylamin oder Pyridin, und eines Metallkomplexes wie eines Palladiumkomplexes, z.B. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in einem Lösungsmittel wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Toluol, oder einem Ether, z.B. 1,2-Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran, in der Gegenwart von Wasser bei einer erhöhten Temperatur, z.B. 80°.
In der gerade beschriebenen Umsetzung für die Synthese von Intermediaten der Formel R¹R²NH können Boronsäuren der Formel Ar¹B(OH)₂ durch organometallische Reagenzien wie Organostannane der Formel Ar¹Sn(R^z)₃ (wobei R^z eine C_1-6-Alkylgruppe ist), Grignard-Reagenzien der Formel Ar¹MgHal (wobei Hal ein Halogenatom wie ein Chlor-, Brom- oder Iodatom ist) oder Organozinkreagenzien der Formel Ar¹ZnHal ersetzt sein. In jeder Umsetzung, in der solche Reagenzien beteiligt sind, wird Wasser in den Reaktionsbedingungen wie eben beschrieben vermieden.
Intermediate der Formel XAr²AlkN(R²)H [wobei X ein Sulfonat ist] können aus Intermediaten der Formel XAr²AlkN(R²)H [wobei X eine Hydroxyl- (-OH)-Gruppe ist] durch Umsetzung mit einem Anhydrid wie einem Sulfonsäureanhydrid, z.B. Trifluormethansulfonsäureanhydrid, in der Gegenwart einer Base wie eines Amins, z.B. Triethylamin oder Pyridin, in einem Lösungsmittel wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Dichlormethan, bei zum Beispiel 0°C erhalten werden.
In einem anderen Beispiel können Verbindungen, enthaltend eine -L¹H- oder -L²H-Gruppe (wobei L¹ und L² jeweils ein Verbindungsatom oder -Gruppe ist), mit einem Alkylierungsreagenz R³(Alk¹)_nX¹ beziehungsweise R⁴L³(Alk²)_tX¹ behandelt werden, in welchem X¹ ein/eine Abgangsatom oder -Gruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Fluor-, Brom-, Iod- oder Chloratom, oder eine Sulfonyloxygruppe wie eine Alkylsulfonyloxy-, z.B. Trifluormethylsulfonyloxy-, oder Arylsulfonyloxy-, z.B. p-Toluolsulfonyloxygruppe ist.
Die Umsetzung kann in der Gegenwart einer Base wie eines Carbonats, z.B. Cäsium- oder Kaliumcarbonat, eines Alkoxids, z.B. Kalium-t-butoxid, oder eines Hydrids, z.B. Natriumhydrid, oder eines organischen Amins, z.B. Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin, oder eines cyclischen Amins wie N-Methylmorpholin oder Pyridin, in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel wie einem Amid, z.B. ein substituiertes Amid wie Dimethylformamid, oder einem Ether, z.B. ein cyclischer Ether wie Tetrahydrofuran, ausgeführt werden.
In einem anderen Beispiel können Verbindungen, enthaltend eine -L¹H- oder -L²H-Gruppe wie oben definiert, durch Acylierung oder Thioacylierung funktionalisiert werden, zum Beispiel durch Reaktion mit einem der gerade beschriebenen Alkylierungsmittel, in welchen jedoch X¹ durch eine -C(O)X²-, C(S)X²-, -N(R⁸)COX²- oder -N(R⁸)C(S)X²-Gruppe, in welcher X² ein/eine Abgangsatom oder -Gruppe wie für X¹ beschrieben ist, ersetzt ist. Die Reaktion kann in der Gegenwart einer Base, wie eines Hydrids, z.B. Natriumhydrid, oder eines Amins, z.B. Triethylamin oder N-Methylmorpholin, in einem Lösungsmittel wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Dichlormethan oder Kohlenstofftetrachlorid, oder einem Amid, z.B. Dimethylformamid, bei zum Beispiel Umgebungstemperatur ausgeführt werden. Alternativ kann die Acylierung unter den gleichen Bedingungen mit einer Säure (zum Beispiel eines der oben beschriebenen Alkylierungsmittel, in welchen X¹ durch eine -CO₂H-Gruppe ersetzt ist) in der Gegenwart eines Kondensationsmittels, zum Beispiel ein Diimid wie 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid oder N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, oder eines Benzotriazols wie [O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium]hexafluorphosphat, vorteilhafterweise in der Gegenwart eines Katalysators wie einer N-Hydroxyverbindung, z.B. ein N-Hydroxytriazol wie 1-Hydroxybenzotriazol, ausgeführt werden. Alternativ kann die Säure mit einem Chlorformiat, zum Beispiel Ethylchlorformiat, vor der gewünschten Acylierungsreaktion umgesetzt werden.
In einem weiteren Beispiel können Verbindungen durch Sulfonylierung einer Verbindung, enthaltend eine -OH-Gruppe, durch Reaktion mit einem der obigen Alkylierungsmittel, in welchen jedoch X¹ durch eine -S(O)Hal- oder -SO₂Hal-Gruppe [in welcher Hal ein Halogenatom wie ein Chloratom ist] ersetzt ist, in der Gegenwart einer Base, zum Beispiel einer anorganischen Base wie Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel wie einem Amid, z.B. ein substituiertes Amid wie Dimethylformamid, bei zum Beispiel Umgebungstemperatur erhalten werden.
In einem anderen Beispiel können Verbindungen, enthaltend eine L¹H- oder -L²H-Gruppe wie oben definiert, durch Koppeln mit einem der gerade beschriebenen Alkylierungsmittel, in welchen X¹ jedoch durch eine OH-Gruppe ersetzt ist, in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran in der Gegenwart eines Phosphins, z.B. Triphenylphosphin, und eines Aktivators wie Diethyl-, Diisopropyl- oder Dimethylazodicarboxylat gekoppelt werden.
In einem weiteren Beispiel können Estergruppen -CO₂R⁵, -CO₂Alk³ oder -CO₂Alk⁷ in den Verbindungen in die entsprechende Säure [-CO₂H] durch säure- oder basenkatalysierte Hydrolyse in Abhängigkeit von der Natur der Gruppen R⁵, Alk³ oder Alk⁷ überführt werden. Säure- oder basekatalysierte Hydrolyse kann zum Beispiel durch Behandlung mit einer organischen oder anorganischen Säure, z.B. Trifluoressigsäure, in einem wäßrigen Lösungsmittel oder einer Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure in einem Lösungsmittel wie Dioxan oder einem Alkalimetallhydroxid, z.B. Lithiumhydroxid, in einem wäßrigen Alkohol, z.B. wäßriges Methanol, erreicht werden.
In einem weiteren Beispiel können -OR⁵- oder -OR¹⁴-Gruppen [wobei R⁵ oder R¹⁴ jeweils eine Alkylgruppe wie eine Methylgruppe darstellt] in Verbindungen der Formel (1) zu dem entsprechenden Alkohol -OH durch Umsetzung mit Bortribromid in einem Lösungsmittel wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Dichlormethan, bei einer niedrigen Temperatur, z.B. um –78°C, gespalten werden.
Alkohol- [-OH]-Gruppen können auch durch Hydrierung einer entsprechenden -OCH₂R¹⁴-Gruppe (wobei R¹⁴ eine Arylgruppe ist) unter Verwendung eines Metallkatalysators, zum Beispiel Palladium auf einem Träger wie Kohlenstoff, in einem Lösungsmittel wie Ethanol in der Gegenwart von Ammoniumformiat, Cyclohexadien oder Wasserstoff, von etwa Umgebungstemperatur bis Rückflußtemperatur erhalten werden. In einem anderen Beispiel können -OH-Gruppen aus dem entsprechenden Ester [CO₂Alk⁵ oder CO₂R⁵] oder Aldehyd [-CNO] durch Reduktion unter Verwendung von zum Beispiel einem komplexen Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel wie Methanol generiert werden.
In einem anderen Beispiel können Alkohol -OH=Gruppen in den Verbindungen in eine entsprechende -OR⁵- oder -OR¹⁴-Gruppe durch Koppeln mit einem Reagenz R⁵OH oder R¹⁴OH in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran in der Gegenwart eines Phosphins, z.B. Triphenylphosphin, und eines Aktivators wie Diethyl-, Diisopropyl- oder Dimethylazodicarboxylat überführt werden.
Aminosulfonylamino- [-NHSO₂NHR³]-Gruppen in den Verbindungen können in einem anderen Beispiel durch Reaktion eines entsprechenden Amins [-NH₂) mit einem Sulfamid R³NHSO₂NH₂ in der Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin bei einer erhöhten Temperatur, z.B. Rückflußtemperatur, erhalten werden.
In einem anderen Beispiel können Verbindungen, enthaltend eine -NHCSR³- oder -CSNHR³-Gruppe, durch Behandlung einer entsprechenden Verbindung, enthaltend eine -NHCOR³- oder -CONHR³-Gruppe, mit einem Thiationsreagenz wie Lawessons Reagenz, in einem wasserfreien Lösungsmittel, zum Beispiel einem cyclischen Ether wie Tetrahydrofuran, bei einer erhöhten Temperatur wie der Rückflußtemperatur hergestellt werden.
In einem weiteren Beispiel können Amin- (-NH₂)-Gruppen unter Anwendung eines reduktiven Alkylierungsverfahrens unter Verwendung eines Aldehyds und eines Borhydrids, zum Beispiel Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, in einem Lösungsmittel wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Dichlormethan, einem Keton wie Aceton oder einem Alkohol, z.B. Ethanol, wenn nötig in der Gegenwart einer Säure wie Essigsäure, bei etwa Umgebungstemperatur alkyliert werden.
In einem weiteren Beispiel können Amin- [-NH₂]-Gruppen in Verbindungen der Formel (1) durch Hydrolyse aus einem entsprechenden Imid durch Reaktion mit Hydrazin in einem Lösungsmittel wie einem Alkohol, z.B. Ethanol, bei Umgebungstemperatur erhalten werden.
In einem anderen Beispiel kann eine Nitro- [-NO₂]-Gruppe zu einem Amin [-NH₂] zum Beispiel durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von zum Beispiel Wasserstoff in der Gegenwart eines Metallkatalysators, zum Beispiel Palladium auf einem Träger wie Kohlenstoff, in einem Lösungsmittel wie einem Ether, z.B. Tetrahydrofuran, oder einem Alkohol, z.B. Methanol, oder durch chemische Reduktion unter Verwendung von zum Beispiel einem Metall, z.B. Zinn oder Eisen, in der Gegenwart einer Säure wie Salzsäure reduziert werden.
Aromatische Halogensubstituenten in den Verbindungen können Halogen-Metall-Austausch mit einer Base, zum Beispiel einer Lithiumbase wie n-Butyl- oder t-Butyllithium, gegebenenfalls bei einer niedrigen Temperatur, z.B. etwa –78°C, in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran unterworfen werden und dann mit einem Elektrophil gequencht werden, um einen erwünschten Substituenten einzuführen. So kann zum Beispiel eine Formylgruppe unter Verwendung von Dimethylformamid als Elektrophil eingeführt werden; eine Thiomethylgruppe kann unter Verwendung von Dimethyldisulfid als Elektrophil eingeführt werden.
In einem anderen Beispiel können Schwefelatome in den Verbindungen, wenn sie zum Beispiel in einer Verbindungsgruppe L¹ oder L² vorhanden sind, zu dem entsprechenden Sulfoxid oder Sulfon oxidiert werden unter Verwendung eines Oxidierungsmittels wie einer Peroxysäure, z.B. 3-Chlorperoxybenzoesäure, in einem inerten Lösungsmittel wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Dichlormethan, bei etwa Umgebungstemperatur.
N-Oxide von Verbindungen der Formel (1) können zum Beispiel durch Oxidation der entsprechenden Stickstoffbase unter Verwendung eines Oxidierungsmittels wie Wasserstoffperoxid in Gegenwart einer Säure wie Essigsäure bei einer erhöhten Temperatur, zum Beispiel um 70°C bis 80°C, oder alternativ durch Umsetzung mit einer Persäure wie Peressigsäure in einem Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, bei Umgebungstemperatur hergestellt werden.
Salze von Verbindungen der Formel (1) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (1) mit einer angemessenen Base in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z.B. einem organischen Lösungsmittel wie einem Ether, z.B. Diethylether, oder einem Alkohol, z.B. Ethanol, unter Anwendung herkömmlicher Vorschriften hergestellt werden.
Wo es gewünscht ist, ein bestimmtes Enantiomer einer Verbindung der Formel (1) zu erhalten, kann dieses aus einer entsprechenden Mischung von Enantiomeren unter Anwendung irgendeiner herkömmlichen Vorschrift zum Trennen von Enantiomeren erhalten werden.
So können zum Beispiel diastereomere Derivate, z.B. Salze, durch Umsetzung einer Mischung von Enantiomeren der Formel (1), z.B. eines Racemats, und einer geeigneten chiralen Verbindung, z.B. einer chiralen Base, hergestellt werden. Die Diastereomeren können dann durch irgendein herkömmliches Mittel getrennt werden, zum Beispiel durch Kristallisation, und das gewünschte Enantiomer gewonnen werden, z.B. durch Behandlung mit einer Säure in dem Fall, in dem das Diastereomere ein Salz ist.
In einem anderen Trennungsverfahren kann ein Racemat der Formel (1) unter Anwendung von chiraler Hoch-Durchsatz-Flüssig-Chromatographie getrennt werden. Alternativ kann ein bestimmtes Enantiomer, falls erwünscht, unter Verwendung eines angemessenen chiralen Intermediats in einem der oben beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Chromatographie, Umkristallisierung und andere herkömmliche Trennverfahren können auch bei Intermediaten oder Endprodukten verwendet werden, wenn es erwünscht ist, ein bestimmtes geometrisches Isomer der Erfindung zu erhalten.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturen sind in °C. Die folgenden Abkürzungen werden verwendet:

NMM – N-Methylmorpholin;	EtOAc – Ethylacetat;
MeOH – Methanol;	BOC – Butoxycarbonyl;
DCM – Dichlormethan;	AcOH – Essigsäure;
DIPEA – Diisopropylethylamin;	EtOH – Ethanol;
Pyr – Pyridin;	Ar – Aryl;
DMSO – Dimethylsulfoxid;	iPr – Isopropyl;
Et₂O – Diethylether;	Me – Methyl;
THF – Tetrahydrofuran;	DMF – N,N-Dimethylformamid;
FMOC – 9-Fluorenylmethoxycarbonyl;	DME – 1,2-Dimethoxyethan;
aq. – wäßrig;

Alle NMRs wurden bei 300 MHz erhalten, soweit nichts anderes angegeben.
INTERMEDIAT 1
Methyl-(2S)-3-(4-biphenytyl)-2-[(2-isopropoxy-3,4-dioxocyclobut-1-enyl)amino]propanoat
Eine Mischung von Methyl-(2S)-2-amino-3-(4-biphenylyl)-propanoat-Hydrochlorid (415 mg, 1142 mmol), 3,4-Diisopropoxy-3-cyclobuten-1,2-dion (281 mg, 1,42 mmol), DIPEA (247 μl, 1,42 mmol) und MeOH (10 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie (SiO₂; DCM/MeOH, 98:2) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (358 mg). δH (DMSO-d⁶, 390 K) 8,50 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,63–7,56 (4H, m), 7,47–7,42 (2H, m), 7,36–7,32 (3H, m), 5,24–5,18 (1H, m), 4,80–4,75 (1H, m), 3,74 (3H, 2), 3,31 (1H, dd, J 14,2, 5,2 Hz), 3,13 (1H, dd, J 14,2, 9,4 Hz), 1,38 (3H, d, J 6,0 Hz), 1,37 (3H, d, J 6,1 Hz); m/z (ES⁺, 70V) 394 (MH⁺).
INTERMEDIAT 2
Methyl-(2S)-2-[(tert.-butoxycarbonyl]amino-3-(4-{[trifluormethylsulfonyl]oxy}phenyl)propanoat
Trifluormethansulfonsäureanhydrid (5,05 ml, 30 mmol) wurde zu einer Mischung von N-BOC-Tyrosinmethylester (7,38 g, 25 mmol) und Pyridin (10 ml, 125 mmol) in DCM (40 ml) bei 0° hinzugegeben. Nach 45 min bei 0° wurden Wasser (80 ml) und DCM (100 ml) hinzugegeben. Die organische Phase wurde mit NaOH aq. (0,5M, 60 ml), Wasser (60 ml), Zitronensäure (10%, 2 × 80 ml) und Wasser (60 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben, welches beim Stehen fest wird (10,6 g). δH (CDCl₃) 7,26–7,18 (4H, m), 5,05 (1H, s. br. d), 4,59 (1H, s. br, d), 3,70 (3H, s), 3,16 (1H, dd, J 13,7, 5,7 Hz), 3,02 (1H, dd, J 13,8, 6,5 Hz), 1,40 (9H, s). m/z (ES⁺, 70V) 450 (M⁺ + Na).
INTERMEDIAT 3
Methyl-(2S)-2-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]-3-(4-T2',6'-dimethoxy]biphenylyl)propanoat
Eine Mischung von Intermediat 2 (4,27 g, 10 mmol), 2,6-Dimethoxybenzolboronsäure (4,55 g, 25 mmol), Kaliumcarbonat (6,9 g, 50 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (2,31 g) in DME (45 ml) und Wasser (5 ml) wurde auf 80° über Nacht erhitzt. Die Mischung wurde mit EtOAc verdünnt, mit verdünnter HCl, NaHCO₃ (aq.), Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert. Säulenchromatographie (SiO₂; EtOAc/Hexan, 20:80 – 30:70) ergab die Titelverbindung (2,27 g). δH (DMSO-d⁶) 7,33 (1H, d, J 8,2 Hz), 7,27 (1H, t, J 8,3 Hz), 7,20 (2H, d, J 8,1 Hz), 7,10 (2H, d, J 8,0 Hz), 6,71 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,2 (1H, m), 3,63 (9H, s), 3,01 (1H, dd, J 13,9, 4,5 Hz), 2,84 (1H, dd, J 13,7, 10,3 Hz), 1,34 (9H, s); m/z (ES⁺, 70V) 438 (M⁺ + Na).
INTERMEDIAT 4
Methyl-(2S)-2-amino-3-(4-[2',6'-dimethoxy]biphenylyl)propanoat-Hydrochlorid
Wasserfreie HCl wurde durch eine Lösung des Intermediats 3 (1,30 g, 3,13 mmol) in EtOAc (30 ml) für wenige Sekunden durchgeleitet. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Einiges an Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, bis das Material begann auszufallen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, um die Titelverbindung als schwachgelbe Kristalle zu ergeben (888 mg, 81 %). δH (DMSO-d⁶) 8,7 (2H, br. s), 7,28 (1H, t, J 8,4 Hz). 7,21 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,17 (2H, d, J 8,3 Hz), 6,73 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,30 (1H, t, J 6,6 Hz), 3,69 (3H, s), 3,64 (6H, s), 3,18 (1H, dd, J 14,1, 6,2 Hz), 3,10 (1H, dd, J 14,1, 7,1 Hz); m/z (ES⁺, 70V) 316 (MH⁺).
INTERMEDIAT 5
Methyl-(2S1-3-(4-[2',6'-dimethoxy]biphenylyl)-2-[(2-isopropoxy-3,4-dioxocyclobut-1-enyl)amino]propanoat
Ein Mischung von Intermediat 4 (325 mg, 1,0 mmol), 3,4-Diisopropoxy-3-cyclobuten-1,2-dion (208 mg, 1,05 mmol), NMM (115 μl, 1,05 mmol) und MeOH (10 ml) wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in DCM gelöst, mit verdünnter HCl gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert. Säulenchromatographie (SiO₂; MeOH/DCM, 3:97) ergab die Titelverbindung als gelben Gummi (425 mg). δH (DMSO-d₆, 390 K), 8,50 (1H, br. d, J 8,5 Hz), 7,26 (1H, t, J 8,3 Hz), 7,22 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,16 (2H, d, J 8,4 Hz), 6,73 (2H, d, J 8,3 Hz), 5,22 (1H, sept, J 6,2 Hz), 4,81–4,75 (1H, br. m), 3,74 (3H, s), 3,65 (6H, s), 3,29 (1H, dd, J 14,2, 5,1 Hz), 3,10 (1H, dd, J 14,2, 9,6 Hz), 1,39 (3H, d, J 6,3 Hz), 1,38 (3H, d, J 6,2 Hz); m/z (ES⁺, 70V) 454 (MH⁺).
INTERMEDIAT 6
Methyl-(2S)-2-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]-3-(4-[2'-methoxy]biphenylyl)propanoat
Die Titelverbindung (944 mg) wurde aus Intermediat 2 (2,14 g, 5 mmol) und 2-Methoxybenzolboronsäure (1,52 g, 10 mmol) durch ein ähnliches Verfahren wie das, das verwendet wurde, Intermediat 3 herzustellen, hergestellt. δH (DMSO-d₆) 7,67–7,23 (6H, m), 7,10–6,97 (3H, m), 4,20 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,63 (3H, s), 3,02 (2H, dd, J 13,7, 4,9 Hz), 2,85 (1H, dd, J 14,0, 10,2 Hz), 1,33 (9H, s); m/z (ES⁺, 70V) 408 (M⁺ + Na).
INTERMEDIAT 7
Methyl-(2S)-2-amino-3-(4-[2'-methoxy]biphenylyl)propanoat-Hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde aus Intermediat 6 durch das Verfahren, das verwendet wurde, Intermediat 4 herzustellen, erhalten. δH (DMSO-d₆) 8,68 (2H, br. s), 7,44 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,38–7,24 (2H, m), 7,26 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,10 (1H, d, J, 7,6 Hz), 7,02 (1H, dt, J 7,4, 1,0 Hz), 4,30 (1H, t, J 6,5 Hz), 3,75 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,23–3,10 (2H, m); m/z (ES⁺, 70V) 286 (MH⁺).
INTERMEDIAT 8
Methyl-(2S)-3-(4-2'-methoxy]biphenylyl)-2-([2-isopropoxy-3,4-dioxocyclobut-1-enyl]amino)propanoat
Die Titelverbindung wurde aus Intermediat 7 durch das Verfahren, das verwendet wurde, Intermediat 5 herzustellen, erhalten. δH (DMSO-d₆, 390 K) 8,48 (1H, br. d, J 8,6 Hz), 7,41 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,34–7,25 (4H, m), 7,10 (1H, dd, J 8,3, 1,0 Hz), 7,02 (1H, dt, J 7,4, 1,1 Hz), 5,21 (1H, sept., J 6,2 Hz), 4,80-4,75 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,31 (1H, dd, J 14,2, 5,1 Hz), 3,12 (1H, dd, J 14,3, 9,5 Hz), 1,39 (3H, d, J 6,2 Hz), 1,38 (3H, d, J 6,1 Hz); m/z (ES⁺, 70V) 424 (MH⁺).
INTERMEDIAT 9
3-(Diethylamino)-4-isopropoxy-3-cyclobuten-1,2-dion
Eine Mischung von 3,4-Diisopropoxy-3-cyclobuten-1,2-dion (1 ,0 g, 5,05 mmol) und Diethylamin (549 μl, 5,30 mmol) in EtOH (25 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung als gelbes Öl zu ergeben (1,0 g). δH (DMSO-d₆, 390 K) 5,33-5,27 (1H, m), 3,58 (4H, q, J 7,1 Hz), 1,42 (6H, d, J 6,1 Hz), 1,23 (6H, t, J 7,2 Hz); m/z (ES⁺, 70V) 212 (MH⁺).
INTERMEDIAT 10
Methyl-(R)-3-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]-3-(4-hydroxyphenyl)]propionat
Methyl-3-[(amino)(4-hydroxyphenyl)]propionat [Davies, S.G. und Ichihara, O., Tet. Asym. 2, 3, 183–186 (1991)] (870 mg, 4,5 mmol) wurde in Dioxan (5 ml) und wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (5 ml) gelöst. Di-tert.-butyrylcarbonat (877 mg) in Dioxan (2 ml) wurde hinzugegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Wasser wurde hinzugegeben und die Lösung in EtOAc (3x) extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben. Säulenchromatographie (Siliciumdioxid; DCM/MeOH 20:1) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (900 mg, 68%). δH (DMSO-d₆, 300 K) 9,27 (1H, s), 7,09 (2H, d, J 8,5 Hz), 6,68 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,82 (1H, m), 3,54 (3H, s), 2,70 (1 , dd, J 15,2, 8,7 Hz), 2,61 (1H, dd, J 15,2, 6,5 Hz) und 1,35 (9H, s); m/z (ES⁺, 70V) 318 (M⁺ + Na).
INTERMEDIAT 11
Methyl-(R)-3-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]-3-(4-trifluormethylsulfonyloxyphenyl)]propionat
Intermediat 10 (450 mg, 1,53 mmol) in DCM (5 ml) und Pyridin (0,62 ml) wurde auf 0° gekühlt und Trifluormethylsulfonylanhydrid (0,24 ml) hinzugegeben. Die Lösung wurde bei 0° für 30 min gerührt, dann mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gequencht, mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung als farbloses Öl zu ergeben (430 mg, 66%). δH (DMSO-d₆, 400 MHz) 7,40–7,20 (4H, m), 4,98 (1H, br. m), 3,56 (3H, s), 2,85 (2H, m) und 1,35 (9H, s). m/z (ES⁺, 70V) 450 (M + Na).
INTERMEDIAT 12
Methyl-(R)-3-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]-3-(4-[2',6'-dimethoxy]biphenylyl)]propionat
Intermediat 11 (430 mg, 1 mmol) wurde in DMF (3 ml) gelöst, und Triethylamin (0,28 ml), 2,6-Dimethoxybenzolboronsäure (367 mg), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (146 mg) wurden hinzugegeben, und die Mischung wurde auf 120° für 1 h erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, konzentriert, in EtOAc gelöst, mit Wasser (3x), Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert. Säulenchromatographie (SiO₂; DCM/MeOH 50:1) ergab die Titelverbindung (270 mg, 63%) als hellgelben Feststoff. δH (DMSO-d₆) 7,30 (5H, m), 6,65 (2H, d, J 8,4 Hz), 5,30 (1H, br. m), 5,18 (1H, br. m), 3,72 (6H, s), 3,66 (3H, s), 2,89 (2H, m), 1,44 (9H, s); m/z (ES⁺, 70V) 438 (M+Na).
INTERMEDIAT 13
Methyl-(R)-3-amino-(4-[2',6'-dimethoxy]biphenylyl)propionat
Intermediat 12 (270 mg) in EtOAc (5 ml) wurde mit Überschuß HCl-Gas behandelt, dann für 30 min gerührt. Der Niederschlag wurde filtriert, um die Titelverbindung (211 mg, 95%) als schwachbraunen Feststoff zu ergeben. δH (DMSO-d₆) 8,73 (2H, br. m), 7,50 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,30 (1H, t, 8,4 Hz), 7,25 (2H, d, J 8,2 Hz), 6,74 (2h, d, J 8,4 Hz), 4,60 (1H, t, J 7,8 Hz), 3,65 (6H, s), 3,60 (3H, s), 3,23 (1 H, dd, J 16,5, 6,3 Hz) und 3,04 (1H, dd, J 16,5, 8,1 Hz); m/z (ES⁺, 70V) 299 (M–NH₃).
INTERMEDIAT 14
Derivatisiertes Harz (1)
Harzgebundene (S)-3-(4-Iodphenyl)-2-(2-([-propylamino]-3,4-dioxocyclobut-1-enylamino)propansäure (1)
Wang-Harz (Advanced Chem Tech, 5,0 g, 0,70 mmol/g, 3,50 mmol äquivalent) in einer Mischung von DMF (20 ml) und DCM (20 ml) wurde mit N-α-FMOC-4-Iod-L-phenylalanin (4,51 g, 8,75 mmol), 1,3-Diisopropylcarbodiimid (1,40 ml, 8,75 mmol) und 4-N,N-Dimethylaminopyridin (0,43 g, 0,35 mmol) behandelt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 16h bewegt. Das Harz wurde filtriert und mit DMF, DCM und MeOH gewaschen, dann luftgetrocknet. Das Harz wurde mit einer 20%igen Lösung von Acetanhydrid in DMF für 30 min bei Raumtemperatur behandelt, dann filtriert und wie zuvor gewaschen. Das entstehende Harz wurde mit einer 20%igen Lösung von Piperidin in DMF (50 ml) für 30 min bei Raumtemperatur behandelt, dann filtriert und mit DMF, DCM und MeOH gewaschen. Das Harz wurde resuspendiert in DMF (50 ml) und mit 3,4-Dimethoxy-3-cyclobuten-1,2-dion (2,50 g, 17,50 mmol) behandelt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 16h bewegt. Das Harz wurde filtriert und mit DMF, DCM und MeOH gewaschen, dann in einer Mischung von DCM (200 ml) und MeOH (50 ml) resuspendiert und mit 1-Propylamin (2,90 ml, 35,00 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 4h bewegt. Das Harz wurde filtriert und mit DMF, DCM und MeOH gewaschen, dann luftgetrocknet, um das derivatisierte Harz (1) des Titels zu ergeben.
BEISPIEL 1
Methyl-(2S)-3-(4-biphenylyl-2-{(2-[1-propylamino]-3,4-dioxo-cyclobut-1-enyl)amino}propanoat
n-Propylamin (104 μl, 1,26 mmol) wurde zu einer Lösung des Intermediats 1 (412 mg, 1,05 mmol) in MeOH (10 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in DCM (100 ml) gelöst, mit HCl (wäßrig) (1M, 30 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben (337 mg). δH (DMSO-d₆, 390 K) 7,69 (1H, br.), 7,65–7,59 (4H, m), 7,55 (1H, br.), 7,47–7,44 (2H, m), 7,37–7,33 (1H, m), 7,26 (2H, d, J 7,5 Hz), 5,06 (1H, br.), 3,73 (3H, s), 3,45 (2H, br.), 3,24 (1H, br.), 3,73 (3H, s), 3,45 (2H, br.), 3,24 (1H, dd, J 14,2, 5,2 Hz), 3,12 (1H, dd, J 13,8, 7,7 Hz), 1,55–1,48 (2H, m), 0,87 (3H, t, J 7,3 Hz).
BEISPIEL 2
(2S)-3-(4-Biphenylyl-2-{(2-[1-propylamino]-3,4-dioxo-cyclobut-1-enyl)amino}propansäure
Lithiumhydroxid-Monohydrat (1,03 mmol, 43 mg) wurde zu der Verbindung aus Beispiel 1 (337 mg, 0,86 mmol) in THF (10 ml) und Wasser (10 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das THF wurde im Vakuum entfernt und der wäßrige Rückstand bis pH 1–2 mit NCl (1M) angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und Ether gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung als braunen Feststoff zu ergeben (191 mg). δH (DMSO-d₆, 390 K) 7,64–7,59 (2H, m), 7,55–7,52 (2H, m), 7,47–7,46 (2H, m), 7,45–7,31 (3H, m), 7,50–7,20 (2H, br.), 5,13–5,11 (1H, br.), 3,54–3,46 (2H, m), 3,32 (1H, dd, J 14,0, 5,3 Hz), 3,18 (1H, dd, J 14,0, 7,1 Hz), 1,59–1,53 (2H, m), 0,92 (3H, t, J 7,4 Hz); m/z (ES⁺, 70V) 379 (MH⁺).
BEISPIEL 3
Methyl-(2S)-3-(4-[2',6'-dimethoxy]biphenylyl-2-{(2-[1-propylamino]-3,4-dioxo-cyclobut-1-enyl)amino}propanoat
Die Titelverbindung (327 mg, 78%) wurde aus Intermediat 5 (420 mg, 0,93 mmol) mit dem Verfahren, das angewendet wurde, die Verbindung aus Beispiel 1 herzustellen, hergestellt. δH (DMSO-d₆, 390 K) 7,27 (1H, t, J 8,3 Hz), 7,18 (4H, s), 6,74 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,35–7,10 (2H, br.), 5,08 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,65 (6H, s), 3,49–3,47 (2H, m), 3,24 (1H, dd, J 14,2, 5,9 Hz), 3,14 (1H, dd, J 14,2, 7,8 Hz), 1,63–1,55 (2H, m), 0,93 (3H, t, J 7,4 Hz); m/z (ES⁺, 70V) 453 (MH⁺).
BEISPIEL 4
(2S)-3-(4-[2',6'-Dimethoxy]biphenylyl-2-{(2-[1-propylamino]-3,4-dioxocyclobut-1-enyl)amino}propansäure
Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung aus Beispiel 3 mit einem Verfahren hergestellt, das dem ähnlich ist, welches zur Herstellung der Verbindung aus Beispiel 2 angewendet wurde. δH (DMSO-d₆, 390 K) 7,26 (1H, t, J 8,3 Hz), 7,21 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,16 (2H, d, J 8,4 Hz), 6,74 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,35–7,20 (2H, br.), 4,99 (1H, br. m), 3,65 (6H, s), 3,51–3,47 (2H, m), 3,26 (1H, dd, J 14,2, 5,6 Hz), 3,11 (1H, dd, J 14,2, 7,5 Hz), 1,63–1,54 (2H, m), 0,93 (3H, t, J 7,4 Hz); m/z (ES⁺, 70V) 439 (MH⁺).
BEISPIEL 5
Methyl-(2S)-3-(4-[2',6'-dimethoxy]biphenylyl-2-{(2-[1-diethylamino]-3,4-dioxo-cyclobut-1-enyl)amino}propanoat
Diethylamin (84 μl, 0,82 mmol) wurde zu einer Lösung von Intermediat 5 (185 mg, 0,408 mmol) in MeOH (5 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde für 3h auf 50° erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (SiO₂; MeOH/DCM 2:98) gereinigt, um die Titelverbindung als farblosen Gummi zu ergeben (164 mg, 86%). δH (DMSO-d₆) 7,77 (1H, d, J 8,9 Hz), 7,26 (1H, t, J 8,3 Hz), 7,22 (2H, d, 8,3 Hz), 7,10 (2H, d, J 8,2 Hz), 6,70 (2H, d, J 8,4 Hz), 5,23–5,15 (1H, m), 3,71 (3H, s), 3,61 (6H, s), 3,51 (4H, br. m), 3,30–3,20 (CH_AH_BAr, unter HOD-Signal), 3,06 (1H, dd, J 13,9, 10,9 Hz), 1,08 (6H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES⁺, 70V) 467 (MH⁺).
BEISPIEL 6
(2S)-3-(4-2',6'-Dimethoxy]biphenylyl-2-{(2-[1-diethylamino]-3,4-dioxocyclobut-1-enyl)amino}propansäure
Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung aus Beispiel 5 mit einem Verfahren hergestellt, das dem ähnlich ist, welches zur Herstellung der Verbindung aus Beispiel 2 angewendet wurde. δH (DMSO-d₆, 390 K) 7,39–7,30 (3H, m), 7,22 (2H, t, J 8,3 Hz), 7,01 (1H, br. d, J 7,3 Hz), 6,79 (2H, d, J 8,0 Hz), 5,27–5,23 (1H, m), 3,70 (6H, s), 3,68–3,52 (3H, s), 3,38 (1H, dd, J 14,3, 5,1 Hz), 3,21 (1H, dd, J 14,2, 9,1 Hz), 1,22 (6H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES⁺, 70V) 453 (MH⁺).
BEISPIEL 7
Methyl-(2S)-3-(4-[2'-methoxy]biphenylyl-2-{(2-[diethylamino]-3,4-dioxocyclobut-1-enyl)amino}propanoat
Die Titelverbindung wurde aus Intermediat 8 mit dem Verfahren erhalten, das angewendet wurde, die Verbindung aus Beispiel 5 herzustellen. δH (DMSO-d₆) 7,77 (1H, d, J 9,0 Hz), 7,37 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,34–7,21 (2H, m), 7,27 (2H, d, J 8,1 Hz), 7,08 (1H, d, J 7,6 Hz), 6,99 (1H, d, J 7,4 Hz), 5,18 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,50 (4H), 3,30 (1H), 3,07 (1H, dd, J 13,9, 10,8 Hz), 1,07 (6H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES⁺, 70V) 437 (MH⁺).
BEISPIEL 8
(2S)-3-(4-[2'-Methoxy]biphenylyl-2-{(2-[diethylamino]-3,4-dioxo-cyclobut-1-enyl)amino}propansäure
Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung aus Beispiel 7 mit einem Verfahren hergestellt, das dem ähnlich ist, welches zur Herstellung der Verbindung aus Beispiel 2 angewendet wurde. δH (DMSO-d₆, 390 K) 7,40 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,33–7,25 (2H, m), 7,30 (2H, t, J 8,3 Hz), 7,09 (1 H, dd, J 8,2, 1,0 Hz), 7,02 (1H, dt, J 7,4, 1,1 Hz), 6,95 (1H, br. d). 5,21–5,17 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,58–3,52 (4H, s), 3,32 (1H, dd, J 14,2, 5,2 Hz), 3,17 (1H, dd, J 14,2, 9,2 Hz), 1,16 (6H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES⁺, 70V) 423 (MH⁺).
BEISPIEL 9
Methyl-(2S)-3-(4-[2'-methoxy]biphenylyl-2-{(2-[1-propylamino]-3,4-dioxocyclobut-1-enyl)amino}propanoat
Die Titelverbindung wurde aus Intermediat 8 mit dem Verfahren erhalten, das angewendet wurde, die Verbindung aus Beispiel 3 herzustellen. δH (DMSO-d₆, 390K) 7,42 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,34–7,24 (2H, m), 7,30 (2H, br.), 7,23 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,10 (1H, dd, J 8,2, 0,9 Hz), 7,02 (1H, dt, J 7,4, 1,1 Hz), 5,08 (1H, t, J 6,7 Hz), 3,76 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,49 (2H, t, J 6,8 Hz), 3,26 (1H, dd, J 14,1, 5,8 Hz), 3,14 (1H, dd, J 14,1, 7,7 Hz), 1,59 (2H, sext, J 7,1 Hz), 0,93 (3H, t, J 7,4 Hz); m/z (ES⁺, 70V) 423 (MH⁺).
BEISPIEL 10
(2S)-3-(4-[2'-Methoxy]biphenylyl-2-{(2-[1-propylamino]-3,4-dioxo-cyclobut-1-enyl)amino}propansäure
Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung aus Beispiel 9 mit dem Verfahren hergestellt, welches zur Herstellung der Verbindung aus Beispiel 2 angewendet wurde. δH (DMSO-d₆, 390 K) 7,41 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,34–7,23 (6H, m, ArH), 7,10 (1H, dd, J 8,2, 1,0 Hz), 7,02 (1H, dt, J 7,4, 1,1 Hz), 5,01–4,98 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,49 (1H, br. t, J 6,7 Hz), 3,27 (1H, dd, J 14,2, 5,6 Hz), 3,13 (1H, dd, J 14,2, 7,5 Hz), 1,58 (2H, sext, J 7,2 Hz), 0,93 (3H, t, J 7,4 Hz); m/z (ES⁺, 70V) 409 (MH⁺).
BEISPIEL 11
Methyl-(2S)-3-(4-biphenylyl)-2-{(2-[diethylamino]-3,4-dioxo-cyclobut-1-enyl)amino}propanoat
Eine Mischung von (2S)-2-Amino-3-[4-biphenylyl]propanoat-Hydrochlorid (437 mg, 1,5 mmol), Intermediat 9 (275 mg, 1,5 mmol) und DIPEA (261 μl, 1,5 mmol) in MeOH (10 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in DCM gelöst, mit verdünnter HCl gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert. Kristallisation (EtOAc) ergab die Titelverbindung als gelbe Kristalle (308 mg). δH (DMSO-d₆, 390K) 7,61–7,58 (2H, m), 7,56–7,44 (2H, m), 7,42–7,40 (2H, m), 7,35–7,30 (3H, m), 7,10 (1 H, d, J 8,7 Hz), 5,29–5,24 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,57–3,56 (4H, m), 3,32 (1H, dd, J 14,2, 5,4 Hz), 3,17 (1H, dd, J 14,2, 9,2 Hz), 1,14 (6H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES⁺, 70V) 407 (MH⁺).
BEISPIEL 12
(2S)-3-(4-Biphenylyl)-2-{(2-[diethylamino]-3,4-dioxo-cyclobut-1-enyl)amino}propansäure
Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung aus Beispiel 11 durch das Verfahren erhalten, welches zur Herstellung der Verbindung aus Beispiel 2 angewendet wurde. δH (DMSO-d₆, 390K) 7,52–7,49 (2H, m), 7,46–7,43 (2H, m), 7,35–7,31 (2H, m), 7,27–7,21 (3H, m), 5,10–5,07 (1H, m), 3,47–3,39 (4H, m), 3,22 (1H, dd, J 14,2, 5,2 Hz), 3,07 (1H, dd, J 14,2, 9,1 Hz), 1,05 (6H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES⁺, 70V) 393 (MH⁺).
BEISPIEL 13
Methyl-(R)-3-[4-(2',6'-dimethoxy)biphenylyl]-3-[(2-isopropoxy-3,4-dioxocyclobut-1-enyl)amino]propionat
Intermediat 13 (211 mg, 0,6 mmol) in MeOH (3 ml) wurde mit DIPEA (0,23 ml) und 3,4-Diisopropoxy-3-cyclobuten-1,2-dion (130 mg) bei Raumtemperatur für 16h behandelt. Die Mischung wurde konzentriert, dann mittels Säulenchromatographie (Siliciumdioxid; DCM/MeOH 50:1) gereinigt, die die Titelverbindung als hellgelbes Öl ergab (196 mg, 72%). δH (DMSO-d₆) 9,34 (1H, m), 7,29 (3H, m), 7,19 (2H, d, J 7,9 Hz), 6,71 (2H, d, J 8,4 Hz), 5,74 (1H, m), 5,24 (1H, m), 3,64 (6H, m), 3,92 (3H, s), 3,0 (2H, m), 1,35 (6H, m), m/z (ES⁺, 70V) 454 (MH⁺).
BEISPIEL 14
Methyl-(R)-3-{[2-(diethylamino)-3,4-dioxo-cyclobut-1-enyl]-3-[4-(2',6'-dimethoxy)biphenylyl]propionat
Die Verbindung aus Beispiel 13 (190 mg, 0,42 mmol) in MeOH (4 ml) wurde mit Diethylamin (0,065 ml) behandelt und bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Der Niederschlag wurde filtriert und getrocknet, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben (169 mg, 87%). δH (DMSO-d₆) 7,37 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,28 (1H, t, J 8,3 Hz), 7,18 (2H, d, J 8,2 Hz), 6,71 (2H, d, J 8,3 Hz), 5,90 (1H, m), 3,64 (3H, s), 3,60 (3H, s), 3,50 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,00 (2H, m) und 1,23 (6H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES⁺, 70V) 467 (MH⁺).
BEISPIEL 15
(R)-3-{[2-(Diethylamino)-3,4-dioxo-cyclobut-1-enyl]amino-3-[4-(2',6'-dimethoxy)biphenylyl]propionsäure
Die Verbindung aus Beispiel 14 in THF (2 ml) und H₂O (2 ml) wurde mit Lithiumhydroxid (22 mg) behandelt und bei Raumtemperatur für 2h gerührt. Das THF wurde im Vakuum entfernt und die verbleibende Lösung mit verdünnter HCl-Lösung angesäuert, um einen weißen Niederschlag zu ergeben, welcher filtriert und getrocknet wurde, um die Titelverbindung zu ergeben (99 mg, 63%). δH (DMSO-d₆, 400 K) 7,42 (2H, d, J 8,1 Hz), 7,25 (3H, m), 6,75 (2H, d, J 8,1 Hz); 5,92 (1H, m), 3,68 (6H, s), 3,60 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,58 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,04 (1H, dd, J 15,7, 8,3 Hz), 2,95 (1H, dd, J 15,7, 5,9 Hz) und 1,21 (6H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES⁺, 70V) 453 (MH⁺).
BEISPIEL 16
(2S)-3-(4-Biphenylyl)-2-[(2-morpholino-3,4-dioxo-cyclobut-1-enyl)amino]propansäure
N-α-FMOC-L-4-Biphenylylalanin-Wang-Harz (Advanced Chem Tech, 200 mg, 0,50 mmol/g, 0,1 mmol äquivalent) wurde mit einer 20%igen Lösung von Piperidin in DMF (2 ml) für 30 min bei Raumtemperatur behandelt, dann filtriert und mit DCM gewaschen. Das Harz wurde resuspendiert in DMF (2 ml) und mit 3,4-Dimethoxy-3-cyclobuten-1,2-dion (99 mg, 0,7 mmol) behandelt. Die entstehende Mischung wurde auf 70°C für 18h erhitzt. Das Harz wurde filtriert und mit DCM gewaschen, dann in einer Mischung von DCM (0,4 ml) und Ethanol (1,6 ml) resuspendiert und mit Morpholin (87 mg, 1,0 mmol) behandelt. Das Harz wurde bei Raumtemperatur für 18h bewegt, dann filtriert und mit DCM gewaschen. Das Harz wurde mit einer Lösung von Trifluoressigsäure/DCM (95:5, 2 ml) für 3h behandelt, dann filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, um das Rohprodukt zu liefern, welches mittels präparativer HPLC gereinigt wurde, um die Titelverbindung zu liefern (4 mg).
HPLC-MS Retentionszeit 2,44 min 407 (MH⁺).
BEISPIEL 17
(2S)-3-[4-(4'-Methoxy)biphenylyl]-2-{(2-[propylamino)]-3,4-dioxo-cyclobut-1-enyl)amino}propansäure
Eine Aufschlämmung des derivatisierten Harzes (1) (200 mg) in wasserfreiem entgasten DMF (2 ml) wurde mit 4-Methylbenzolboronsäure (49 mg, 0,35 mmol), Triethylamin (0,1 ml, 0,67 mmol) und Tetrakistriphenylphosphinpalladium (0) (20 mg, 0,17 mmol) behandelt. Die entstehende Mischung wurde bei 100° für 2h bewegt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Harz wurde filtriert und mit 0,5% (Gew./Gew.) Natriumdiethyldithiocarbamat-Lösung in DMF, 0,5% (Gew./Gew.) DIPEA-Lösung in DMF, DMF, DCM und MeOH gewaschen, dann luftgetrocknet. Das Harz wurde mit einer Lösung von Trifluoressigsäure/DMF (95:5, 1 ml) für 1 h behandelt, dann filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, um die Titelverbindung (1 mg) zu liefern.
HPLC-MS Retentionszeit 2,62 min 393 (MH⁺).
LC-MS-Bedinungen: Luna C18(2) 50 × 2,0 mm- (3um)-Säule, laufend mit einem Gradienten von 95% [0,1 % wäßrige Ameisensäure], 5% [0,1 % Ameisensäure in Acetonitril] bis 10% [0,1% wäßrige Ameisensäure], 90% [0,1% Ameisensäure in Acetonitril] über 2 min, dann die mobile Phase haltend bei diesem Verhältnis für weitere 1 min. Flußgeschwindigkeit 0,8 ml/min. MS wurde mit API-Elektrospray im positiven Ionenmodus bei 70V aufgenommen, wobei von 120 bis 750amu gescannt wurde.
Die Verbindungen der Beispiele 18 bis 23 wurden aus dem derivatisierten Harz (1) in einer Weise hergestellt ähnlich der der Verbindung von Beispiel 17 unter Verwendung der gezeigten Arylboronsäure.
BEISPIEL 18
(2S)-3-[4-(2'-(Trifluormethyl)biphenylyl]-2-{(2-[1-propylamino)]-3,4-dioxocyclobut-1-enyl)amino}propansäure
2-(Trifluormethyl)benzolboronsäure ergab die Titelverbindung (1 mg).
HPLC-MS Retentionszeit 2,62 min 447 (MH⁺).
BEISPIEL 19
(sS)-3-[4-(2'-Formyl)biphenylyl]-2-{(2-[1-propylamino)]-3,4-dioxo-cyclobut-1-enyl)amino}propansäure
2-Formylbenzolboronsäure ergab die Titelverbindung (2 mg).
HPLC-MS Retentionszeit 2,45 min 407 (MH⁺).
BEISPIEL 20
(2S)-3-[4-(2',5'-Dimethoxy)biphenylyl]-2-{(2-[1-propylaminol]-3,4-dioxocyclobut-1-enyl)amino}propansäure
2,5-Dimethoxybenzolboronsäure ergab die Titelverbindung (2 mg).
HPLC-MS Retentionszeit 2,53 min 439 (MH⁺).
BEISPIEL 21
(2S)-3-[4-(2'-Formyl-5'-methoxy)biphenylyl]-2-{(2-[1-propylamino)]-3,4-dioxo-cyclobut-1-enyl)amino}propansäure
2-Formyl-5-methoxybenzolboronsäure ergab die Titelverbindung (5 mg).
HPLC-MS Retentionszeit 2,46 min 437 (MH⁺).
BEISPIEL 22
(2S)-3-[4-(5'-Chlor-2'-methoxy)biphenylyl]-2-{(2-[1-propylamino)]-3,4-dioxocyclobut-1-enyl)amino}propansäure
5-Chlor-2-methoxybenzolboronsäure ergab die Titelverbindung (3 mg).
HPLC-MS Retentionszeit 2,64 min 443 (MH⁺).
BEISPIEL 23
(2S)-3-[4-(5'-Formyl-2'-methoxy)biphenylyl]-2-{(2-[1-propylamino)]-3,4-dioxo-cyclobut-1-enyl)amino}propansäure
5-Formyl-1-methoxybenzolboronsäure ergab die Titelverbindung (5 mg). HPLC-MS Retentionszeit 2,42 min 437 (MH⁺).
Die folgenden Assays können verwendet werden, um die Wirksamkeit und Selektivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu demonstrieren. In jedem dieser Assays wurde ein IC₅₀-Wert für jede Testverbindung bestimmt und stellt die Konzentration der Verbindung dar, die notwendig ist, 50%ige Hemmung der Zelladhäsion zu erreichen, wobei 100% = Adhäsion bewertet in Abwesenheit der Testverbindung und 0% = Absorption in Wells, die keine Zellen erhielten.
α₄β₁-Integrin-abhängige Jurkat-Zelladhäsion zu VCAM-Ig
96-Well-NUNC-Platten wurden mit F(ab)₂-Fragment-Ziegen-Anti-Human-IgG Fcγ-spezifischem Antikörper [Jackson Immuno Research 109-006-098: 100 μl bei 2 μg/ml in 0,1M NaHCO₃, pH 8,4] über Nacht bei 4° beschichtet. Die Platten wurden in phosphatgepufferter Salzlösung (PBS) gewaschen (3x) und dann für 1h in PBS/1% BSA bei Raumtemperatur auf einer Schüttelplattform blockiert. Nach Waschen (3x in PBS) wurden 9 ng/ml gereinigtes 2d VCAM-Ig, verdünnt in PBS/1% BSA, hinzugegeben und die Platten für 60 Minuten bei Raumtemperatur auf einer Schüttelplattform belassen. Die Platten wurden gewaschen (3x in PBS) und der Assay dann bei 37° für 30 min in einem Gesamtvolumen von 200 μl, enthaltend 2,5 × 10⁵ Jurkat-Zellen, in der Gegenwart oder Abwesenheit von titrterten Testverbindungen ausgeführt.
Jede Platte wurde mit Medium gewaschen (2x), und die anhaftenden Zellen wurden mit 100 μl Methanol für 10 Minuten fixiert, gefolgt von einer weiteren Waschung. 100 μl Bengalrosa (Sigma R4507) in PBS wurden für 5 Minuten bei Raumtemperatur hinzugegeben, und die Platten wurden in PBS gewaschen (3x). 100 μl 50%iges (Vol./Vol.) Ethanol in PBS wurden hinzugegeben und die Platten für 60 min belassen, wonach die Absorption (570 nm) gemessen wurde.
α₄β₇-Integrin-abhängige JY-Zelladhäsion zu MAdCAM-Ig
Dieser Assay wurde in der gleichen Weise wie der α₄β₁-Assay ausgeführt mit der Ausnahme, daß MAdCAM-Ig (150 ng/ml) anstelle von 2d VCAM-Ig verwendet wurde und eine Unterlinie der β-Lymphoblastoid-Zellinie JY anstelle von Jurkat-Zellen verwendet wurde. Der IC₅₀-Wert für jede Testverbindung wurde wie in dem α₄β₁-Integrinassay beschrieben bestimmt.
α₅β₁-Integrin-abhängige K562-Zelladhäsion zu Fibronectin
96-Well-Gewebekulturplatten wurden mit Human-Plasma-Fibronectin (Sigma F0895) bei 5 μg/ml in phosphatgepufferter Salzlösung (PBS) für 2h bei 37°C beschichtet. Die Platten wurden gewaschen (3x in PBS) und dann für 1 h in 100 μl PBS/1 % BSA bei Raumtemperatur auf einer Schüttelplattform blockiert. Die blockierten Platten wurden gewaschen (3x in PBS) und dann der Assay bei 37°C in einem Gesamtvolumen von 200 μl, enthaltend 2,5 × 10⁵ K562-Zellen, Phorbol-12-myristat-13-acetat bei 10 ng/ml, und in der Gegenwart oder Abwesenheit titrierter Testverbindungen ausgeführt. Die Inkubationszeit war 30 Minuten. Jede Platte wurde fixiert und angefärbt wie in dem α₄β₁-Assay oben beschrieben.
α_mβ₂-abhängige Human-Polymorphonuklear-Neutrophile-Adhäsion zu Kunststoff
96-Well-Gewebekulturplatten wurden mit RPMI 1640/10% FCS für 2h bei 37°C beschichtet. 2 × 10⁵ frisch isolierte humane venöse polymorphonukleare Neutrophile (PMN) wurden zu den Wells hinzugegeben in einem Gesamtvolumen von 200 μl in der Gegenwart von 10 ng/ml Phorbol-12-myristat-13-acetat und in der Gegenwart oder Abwesenheit von Testverbindungen und für 20 min bei 37°C inkubiert, gefolgt von 30 min bei Raumtemperatur. Die Platten wurden im Medium gewaschen, und 100 μl 0,1% (Gew./Vol.) HMB (Nexadecyltrimethylammoniumbromid, Sigma H5882) in 0,05M Kaliumphosphat-Puffer, pH 6,0, wurden zu jedem Welt hinzugegeben. Die Platten wurden dann auf einem Schüttler bei Raumtemperatur für 60 min belassen. Endogene Peroxidase-Aktivität wurde dann unter Verwendung von Tetramethylbenzidin (TMB) wie folgt beurteilt: PMN-Lysatproben gemischt mit 0,22% N₂O₂ (Sigma) und 50 μg/ml TMB (Boehringer Mannheim) in 0,1M Natriumacetat/Citrat-Puffer, pH 6,0, und Absorption gemessen bei 630 nm.
αIIb/β3-abhängige Human-Plättchen-Aggregation
Human-Plättchen-Aggregation wurde beurteilt unter Verwendung von Impedanz-Aggregation auf dem Chronolog Whole Blood Lumiaggregometer. Human-Plättchen-reiches Plasma (PRP) wurde durch Schleudern von frischem menschlichem venösem Blut, antikoaguliert mit 0,38% (Vol./Vol.) Trinatriumcitrat, bei 220xg für 10 min erhalten und verdünnt auf eine Zelldichte von 6 × 10⁸/ml in autologem Plasma. Küvetten enthielten gleiche Volumina von PRP und filtriertem Tyrodes Puffer (g/Liter: NaCl 8,0; MgCl₂.H₂O 0,427; CaCl₂ 0,2; KCl 0,2; D-Glucose 1,0 NaHCO₃ 1,0; NaHPO₄.2H₂O 0,065). Die Aggregation wurde nach der Zugabe von 2,5μM ADP (Sigma) in der Gegenwart oder Abwesenheit von Inhibitoren überwacht.
In den obigen Assays weisen die bevorzugten Verbindungen der Erfindung, in welchen R¹ eine α₄-Integrin-bindende Gruppe ist, wie die Verbindungen der Beispiele, allgemein IC₅₀-Werte in den α₄β₁- und α₄β₇-Assays von 1 μM und darunter auf. In den anderen Assays mit α-Integrinen anderer Untergruppen wiesen dieselben Verbindungen IC₅₀-Werte von 50μM und darüber auf und zeigten so die Wirksamkeit und Selektivität ihrer Wirkung gegen α₄-Integrine.
Die vorteilhaften Clearance-Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können wie folgt gezeigt werden:
Hepatische Clearance, ob metabolisch oder biliär, kann einen substantiellen Anteil an der Gesamtplasma-Clearance eines Arzneimittels ausmachen. Die Gesamtplasma-Clearance ist ein zentraler Parameter der pharmakokinetischen Eigenschaften einer Medizin. Sie hat einen direkten Einfluß auf die Dosis, die erforderlich ist, wirksame Plasmakonzentrationen zu erreichen, und hat einen Haupteinfluß auf die Eliminierungs-Halbwertszeit und daher auf das Dosis-Intervall. Ferner ist hohe hepatische Clearance ein Indikator für hohe hepatische First-Pass-Clearance nach oraler Verabreichung und somit geringer oraler Bioverfügbarkeit.
Viele peptidische und nicht-peptidische Carbonsäuren von therapeutischem Interesse sind Gegenstand hoher hepatischer Clearance aus dem Plasma. Mit Ausnahme von Arzneimitteln, welche in der Leber wirken, ist hepatische Aufnahme aus Blut oder Plasma unerwünscht, weil sie zu hoher hepatischer Clearance führt, falls die Verbindung in der Galle ausgeschieden oder metabolisiert wird, oder, falls die Substanz nicht von der Leber beseitigt wird, sie in der Leber akkumuliert werden und mit der normalen Funktion der Leber interferieren kann.
Die Gesamtplasma-Clearance einer erfindungsgemäßen Verbindung kann wie folgt bestimmt werden:
Eine kleine Dosis der Verbindung in Lösung wird in eine Vene eines Versuchstieres injiziert. Blutproben werden aus einem Blutgefäß des Tiers zu zahlreichen Zeitpunkten nach der Injektion entnommen, und die Konzentration der Verbindung im Blut oder Plasma wird unter Anwendung eines geeigneten Assays gemessen. Die Fläche unter der Kurve (AUCiv) wird durch Nicht-Kompartimenten-Verfahren (zum Beispiel das Trapez-Verfahren) oder durch pharmakokinetisches Modellieren berechnet. Die Gesamtplasma-Clearance (CL_P) wird berechnet durch Dividieren der intravenösen Dosis (D_iv) durch die AUC_iv für die Blutplasmakonzentration – Zeitverlauf eines Arzneimittels, verabreicht über den intravenösen Weg: CL_P = D_iv ÷ AUC_iv.
Wenn sie auf diese Weise getestet werden, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht rasch oder umfassend durch die Leber ausgeschieden und weisen geringe Gesamtplasma-Clearance auf, wobei gering definiert ist als kleiner als 10 ml/min/kg in der Laborratte (Sprague Dawley CD). Dies läßt sich vorteilhaft mit äquivalenten Integrin-bindenden Verbindungen vergleichen, in welchen das Quadratsäuregerüst und/oder die Carbonsäureester- oder -amid-Gruppe R von Verbindungen der Formel (1) nicht vorhanden sind.

Claims

Verbindung mit der Formel (1):
wobei R¹ eine Ar¹Ar²Alk-Gruppe ist, in welcher: Ar¹ eine gegebenenfalls substituierte aromatische oder heteroaromatische Gruppe ist; Ar² eine gegebenenfalls substituierte Phenylen- oder Stickstoff-enthaltende sechsgliedrige Heteroarylengruppe ist; und Alk eine
-Kette ist, in welcher R eine Carbonsäure (-CO₂H) oder ein Derivat oder ein Biosteres davon ist; R² ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe ist; L¹ eine kovalente Bindung oder ein Verbindungsatom oder -gruppe ist; n Null oder die ganze Zahl 1 ist; Alk¹ eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Kette ist; R³ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte heteroaliphatische, cycloaliphatische, heterocycloaliphatische, polycycloaliphatische, heteropolycycloaliphatische, aromatische oder heteroaromatische Gruppe ist; und die Salze, Solvate, Hydrate und N-Oxide davon.
Verbindung nach Anspruch 1, in welcher Alk eine
-Kette ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in welcher R eine Carbonsäure (-CO₂H)-Gruppe ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in welcher R eine veresterte Carboxylgruppe der Formel -CO₂Alk⁷ ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in welcher Ar² eine gegebenenfalls substituierte Phenylengruppe ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, in welcher Ar¹ eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder fünf-, sechs- oder zehngliedrige heteroaromatische Gruppe ist.
Verbindung nach Anspruch 6, in welcher Ar¹ eine gegebenenfalls substituierte Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Naphthyridinyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinyl-Gruppe ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, in welcher L¹ eine -N(R⁸)-Gruppe ist, wobei R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte C_1-6-Alkylgruppe ist.
Verbindung nach Anspruch 8, in welcher R⁸ eine Methyl-, Ethyl- oder n-Propyl-Gruppe ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, in welcher L¹ eine kovalente Bindung ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, in welcher n die ganze Zahl 1 ist, und Alk¹ eine gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkylenkette ist und R³ ein Wasserstoffatom ist.
Verbindung nach Anspruch 11, in welcher Alk¹ eine -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂- oder -C(CH₃)₂CH₂-Kette ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, in welcher Leine kovalente Bindung ist, n Null ist und R³ eine gegebenenfalls substituierte C_5-7-heterocycloaliphatische -Gruppe ist.
Verbindung nach Anspruch 13, in welcher R³ eine gegebenenfalls substituierte Piperidinyl-, Homopiperidinyl-, Heptamethyleniminyl-, Pyrrolidinyl-, Piperazinyl-, Homopiperazinyl-, Morpholinyl- oder Thiomorpholinyl-Gruppe ist.
Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel (2a):
wobei -W= -CH= oder -N= ist; R¹⁶ und R¹⁷, welche gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Atom oder eine -L²(Alk²)_tL³(R⁴)_u-Gruppe sind, in welcher L² eine kovalente Bindung oder ein Verbindungsatom oder -gruppe ist; Alk² eine aliphatische oder heteroaliphatische Kette ist; t Null oder die ganze Zahl 1 ist; L³ eine kovalente Bindung oder ein Verbindungsatom oder -gruppe ist; u die ganze Zahl 1, 2 oder 3 ist; R⁴ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Gruppe ist, ausgewählt aus gegebenenfalls substituiertem C_1-6-Alkyl oder C_3-8-Cycloalkyl, -Het, [wobei Het eine gegebenenfalls substituierte monocyclische C_5-7-carbocyclische Gruppe, die gegebenenfalls ein oder mehrere -O- oder -S-Atome oder -N(R⁵)- (wobei R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte C_1-6-Alkyl- oder C_3-8-Cycloalkylgruppe ist), -C(O)- oder -C(S)-Gruppen enthält], OR⁵, -SR⁵, -NR⁵R⁶ [wobei R⁶ wie eben für R⁵ definiert ist und gleich oder unterschiedlich sein kann], -NO₂, -CN, -CO₂R⁵, -SO₃H, -SOR⁵, -SO₂R⁵, -SO₃R⁵, -OOO₂R⁵, -CONR⁵R⁶, -OCONR⁵R⁶, -CSNR⁵R⁶, -COR⁵, -OCOR⁵, -N(R⁵)COR⁶, -N(R⁵)CSR⁶, -SO₂N(R⁵)(R⁶), -N(R⁵)SO₂R⁶, -CON(R⁵)SO₂R⁶, -N(R⁵)CON(R⁶)(R⁷) [wobei R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte C_1-6-Alkyl- oder C_3-8-Cycloalkylgruppe ist], -N(R⁵)CSN(R⁶)(R⁷) oder -N(R⁵)SO₂N(R⁶)(R⁷), mit der Maßgabe, daß, wenn t Null ist und L² und L³ jeweils eine kovalente Bindung sind, dann u die ganze Zahl 1 ist und R⁴ anders als ein Wasserstoffatom ist, und die Salze, Solvate, Hydrate und N-Oxide davon.
Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel (2b):
wobei R¹⁶ ein Wasserstoffatom oder eine -L²(Alk²)_tL³(R⁴)_u-Gruppe ist, in welcher L² eine kovalente Bindung oder ein Verbindungsatom oder -gruppe ist; Alk² eine aliphatische oder heteroaliphatische Kette ist; t Null oder die ganze Zahl 1 ist; L³ eine kovalente Bindung oder ein Verbindungsatom oder -gruppe ist; u die ganze Zahl 1, 2 oder 3 ist; g die ganze Zahl 1, 2, 3 oder 4 ist; R⁴ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Gruppe ist, ausgewählt aus gegebenenfalls substituiertem C_1-6-Alkyl oder C_3-8-Cycloalkyl, -Het, [wobei Het eine gegebenenfalls substituierte monocyclische C_5-7-carbocyclische Gruppe ist, die gegebenenfalls ein oder mehrere -O- oder -S-Atome oder -N(R⁵)- (wobei R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte C_1-6-Alkyl- oder C_3-8-Cycloalkylgruppe ist), -C(O)- oder -C(S)-Gruppen enthält], -OR⁵, -SR⁵, -NR⁵R⁶ [wobei R⁶ wie eben für R⁵ definiert ist und gleich oder unterschiedlich sein kann], -NO₂, -CN, -CO₂R⁵, -SO₃H, -SOR⁵, -SO₂R⁵, -SO₃R⁵, -OOO₂R⁵, -CONR⁵R⁶, -OCONR⁵R⁶, -CSNR⁵R⁶, -COR⁵, -OCOR⁵, -N(R⁵)COR⁶, -N(R⁵)CSR⁶, -SO₂N(R⁵)(R⁶), -N(R⁵)SO₂R⁶, -CON(R⁵)SO₂R⁶, -N(R⁵)CON(R⁶)(R⁷) [wobei R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte C_1-6-Alkyl- oder C_3-8-Cycloalkylgruppe ist], -N(R⁵)CSN(R⁶)(R⁷) oder -N(R⁵)SO₂N(R⁶)(R⁷), mit der Maßgabe, daß, wenn t Null ist und L² und L³ jeweils eine kovalente Bindung sind, dann u die ganze Zahl 1 ist und R⁴ anders als ein Wasserstoffatom ist, und die Salze, Solvate, Hydrate und N-Oxide davon.
Verbindung, welche ist: (2S)-3-(4-[2',6'-Dimethoxy]biphenylyl)-2-{(2-[1-propylamino]-3,4-dioxo-cyclobut-1-enyl)amino}propansäure; (2S-)3-(4-[2',6'-Dimethoxy]biphenylyl)-2-{(2-[diethylamino]-3,4-dioxocyclobut-1-enyl)amino}propansäure; und die Salze, Solvate, Hydrate, N-Oxide und Carbonsäureester, insbesondere die Methyl-, Ethyl-, Propyl- und i-Propylester davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, Vesikeln oder Verdünnungsmitteln.