JP2002525367A - アルファ４インテグリンインヒビターとしてのフェニルアラニン誘導体 - Google Patents

アルファ４インテグリンインヒビターとしてのフェニルアラニン誘導体

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（１）で表わされるフェニルアラニン誘導体、およびその塩、溶媒和物、水化物およびＮ−酸化物に関する： 式中、Ａｒ1は、芳香族またはヘテロ芳香族基であり；Ｌ1は、リンカー原子またはリンカー基であり；Ｒは、カルボン酸またはその誘導体であり；Ａｒ2は、置換されていてもよい芳香族またはヘテロ芳香族基である。これらの化合物は、アルファ４インテグリンの、そのリガンドへの結合を抑制することができ、免疫または炎症性障害における予防および処置に使用される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、一連のフェニルアラニン誘導体、これらを含有する組成物、これら
の製造法、および医学におけるこれらの使用に関する。
【０００２】 過去数年間、炎症性白血球のそれ自身および体の他の細胞との物理的相互作用
が、免疫応答や炎症応答を制御するのに重要な役割を果たしていることが、明ら
かになってきた［ティー・エー・スプリンガー（Springer,T.A. ) Nature,346,4
25(1990); ティー・エー・スプリンガー(Springer,T.A.)Cell 76,301(1994)] 。
これらの相互作用の多くは、まとめて細胞接着分子と呼ばれる特異的細胞表面分
子により仲介される。
【０００３】 接着分子は、その構造に基づき異なる群に分類されている。免疫応答や炎症応
答を制御するのに特に重要な役割を果たしていると考えられる接着分子の１つの
ファミリーは、インテグリン（integrin）ファミリーである。このファミリーの
細胞表面糖タンパク質は、典型的な非共有結合ヘテロダイマー構造を有する。少
なくとも１４個の異なるインテグリンアルファ鎖と８個の異なるインテグリンベ
ータ鎖が同定されている［エー・ソネンバーグ（A.Sonnenberg）Current Topics
in Microbiology and Immunology,184,7(1993) ］。このファミリーのメンバー
は、典型的にはそのヘテロダイマー組成に従って命名されるが、慣用的な命名法
が広く使用されている。すなわち、α４β１と称されるインテグリンは、４つの
α鎖とこれと会合した１つのβ鎖からなるが、超後期抗原４（Very Late Antige
n 4 ）またはＶＬＡ４とも称される。天然には必ずしもインテグリンアルファと
ベータ鎖の可能なすべての対が観察されているわけではないが、インテグリンフ
ァミリーは、認識されている対合に基づいて幾つかの亜群に分けられている［エ
ー・ソネンバーグ（A.Sonnenberg）、同上］。
【０００４】 ヒトの白血球機能における細胞接着分子の重要性は、白血球インテグリンのフ
ァミリーの１つが発現されない白血球接着欠損（Leukocyre Adhesion Deficienc
y ）（ＬＡＤ）と呼ばれる遺伝性欠損疾患により、さらに強調される［エス・デ
ィー・マーチン（Martin,S.D. ）ら、J.Exp.Med.164,855(1986) ］。この疾患の
患者は、炎症部位に白血球を集める能力が低下しており、感染を繰り返し、最悪
の場合は死に至る。
【０００５】 免疫応答や炎症性応答を有益な方向に調節するような接着分子機能の修飾は、
これらの分子の種々の機能をブロックする特異的モノクローナル抗体を使用して
、動物モデルで広範に検討されている［例えば、ティー・ビー・イッセクズ（Is
sekutz,T.B.),J.Immunol.,3394(1992)；ゼット・リー（Li,Z. ）ら、Am.J.Physi
ol.,263.L723(1992)；アール・エム・ビンズ（Binns,R.M.）ら、J.Immunol.,157
,4094(1996) ］。接着分子機能をブロックする多くのモノクローナル抗体が、ヒ
トの疾患におけるその治療的可能性について現在研究されている。
【０００６】 目的の１つの具体的なインテグリンサブグループは、２つの異なるベータ鎖β
１およびβ７と対合するα４鎖を含む［エー・ソネンバーグ（A.Sonnenberg）、
同上］。α４β１対合は、多くの循環白血球（例えば、リンパ球、単球および好
酸球）で起きるが、循環好中球では欠如しているか、または低レベルで存在する
。α４β１は、接着分子（血管細胞接着分子−１はＶＣＡＭ−１としても知られ
ている）に結合し、しばしば炎症部位の内皮細胞上のアップレギュレートされて
いる［エル・オズバオーン（Osborne,L.）Cell,62,3(1990) ］。この分子はまた
、マトリックス分子フィブロネクチンの少なくとも３つの部位に結合することが
証明されている［エム・ジェイ・ハンフィリーズ（Humphries,M.J.）ら、Ciba F
oundation Symposium,189,177(1995) ］。動物モデルでモノクローナル抗体を使
用して得られたデータに基づいて、α４β１と他の細胞上のリガンドおよび細胞
外マトリックスとの相互作用は、白血球遊送と活性化に重要な役割を果たすと考
えられている［ティー・エー・イェドノック（Yednock,T.A.）ら、Nature,356,6
3(1992) ；ディー・ケー・ポドルスキー（Podolsky,D.K. ）ら、J.Clin.Invest.
92,373(1993)；ダブリュー・エム・アブラハム（Abraham,W.M.）ら、J.Clin.Inv
est.93,776(1994)］。
【０００７】 α４とβ７との対合により生成するインテグリンは、ＬＰＡＭ−１と呼ばれ［
ビー・ホルツマン（Holtzmann,B.）とアイ・ワイスマン（Weissman,I. ）EMMBO
J.8,1735(1989)］、α４β１と同様に、ＶＣＡＭ−１とフィブロネクチンに結合
する。さらに、α４β７は、ＭＡｄＣＡＭ−１［シー・ベルリン（Berlin,C. ）
ら、Cell,74,185(1993) ］と称される粘膜組織への白血球のホーミングに関与す
ると考えられている接着分子に結合する。α４β７とＭＡｄＣＡＭ−１との相互
作用はまた、粘膜組織外の炎症部位で重要であるかも知れない［エックス・ディ
ー・ヤング（Yang,X-D）ら、PNAS,91,12604(1994) ］。
【０００８】 リガンドに結合する時に、α４β１とα４β７により認識されるペプチド配列
の領域が、同定されている。α４β１は、フィブロネクチン中のＬＤＶ、ＩＤＡ
またはＲＥＤＶペプチド配列と、ＶＣＡＭ−１中のＱＩＤＳＰ配列を認識するよ
うであり［エム・ジェイ・ハンフリーズ（Humphries,M.J.）ら、同上］、α４β
７は、ＭＡｄＣＡＭ−１のＬＤＴ配列を認識する［エム・ブリスキン（Briskin,
M.）ら、J.Immunol.,156,719(1996)］。これらの短い配列を修飾して、これらの
相互作用のインヒビターを設計するいくつかの報告がある［ピー・エム・カルダ
レリ（Cardarelli,P.M. ）ら、J.Biol.Chem.,269,18668(1994)；エイチ・エヌ・
シュロフ（Shroff,H.N. ）Bioorganic.Med.Chem.Lett.,6,2495(1996)；ピー・バ
ンダースライス（Vanderslice,P) 、J.Immunol.,158,1710(1997) ］。また、フ
ィブロネクチン中のα４β１結合部位から得られる短いペプチド配列が、トリニ
トロクロロベンゼン感作マウスで接触過敏症反応を阻害することができることが
報告されている［ティー・エー・ファーガソン（Ferguson,T.A. ）ら、PNAS,88,
8072(1991)］。
【０００９】 インテグリンのアルファ４サブグループは、主に白血球上で発現されるため、
そのリガンド結合機能の阻害は、多くの免疫または炎症疾患状態において有用で
あると期待される。しかしながら、インテグリンファミリーの他のメンバーが示
す機能の偏在性と広範囲のために、アルファ４サブグループの選択的インヒビタ
ーを同定できることは非常に重要である。 我々はここに、α４インテグリンの強力で選択的なインヒビターである化合物
群を見出した。この群のメンバーは一般に、他のサブグループのαインテグリン
への作用がないか、または非常に小さい作用のみを有する濃度で、α４インテグ
リン（例えば、α４β１および／またはα４β７）のそのリガンドへの結合を阻
害することができる。従って、これらの化合物は、医学での使用、例えば後述の
免疫障害または炎症障害の予防と治療において有用である。
【００１０】 従って、本発明の一態様において、我々は、式（１）で表わされる化合物、お
よびその塩、溶媒和物、水化物およびＮ−酸化物を提供する：
【００１１】 式中、 Ａｒ1は、芳香族またはヘテロ芳香族基であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、同一または相違していてもよく、それぞれ
、原子または基−Ｌ2（Ａｌｋ3）ｔＬ3（Ｒ7）ｕであり、ここでＬ2およびＬ3は
同一または相違していてもよく、それぞれ共有結合またはリンカー原子、もしく
はリンカー基であり、ｔはゼロまたは整数１であり、ｕは１、２または３の整数
であり、Ａｌｋ3は脂肪族またはヘテロ脂肪族基であり、およびＲ7は水素または
ハロゲン原子であり、もしくはアルキル、−ＯＲ8［ここで、Ｒ8は水素原子また
は置換されていてもよいアルキル基である］、−ＳＲ8、−ＮＲ8Ｒ9［ここで、
Ｒ9はＲ8について直前に定義されているとおりであり、同一または相違している
］、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ8、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ8、−ＳＯ2Ｒ8、−Ｏ
ＣＯ2Ｒ8、−ＣＯＮＲ8Ｒ9、−ＯＣＯＮＲ8Ｒ9、−ＣＳＮＲ8Ｒ9、−ＣＯＲ8、
−ＯＣＯＲ8、−Ｎ（Ｒ8）ＣＯＲ9、−Ｎ（Ｒ8）ＣＳＲ9、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ8）（
Ｒ9）、−Ｎ（Ｒ8）ＳＯ2Ｒ9、−Ｎ（Ｒ8）ＣＯＮ（Ｒ9）（Ｒ10）［ここで、Ｒ 10 は水素原子または置換されていても良いアルキル基である］、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ
ＳＮ（Ｒ9）（Ｒ10）または−Ｎ（Ｒ8）ＳＯ2Ｎ（Ｒ9）（Ｒ10）であり； Ａｌｋ1は、置換されていてもよい脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であり； Ｌ1は、共有結合もしくはリンカー原子またははリンカー基であり； Ａｌｋ2は、直鎖状または分枝鎖状アルキレン鎖であり； ｍは、ゼロまたは整数１であり； Ｒ6は、水素原子またはメチル基であり； ｒは、ゼロまたは整数１であり； Ｒは、カルボン酸（−ＣＯ2Ｈ）またはその誘導体であり； Ｒaは、水素原子またはメチル基であり； ｇは、ゼロまたは整数１であり； Ａｒ2は、置換されていてもよい芳香族またはヘテロ芳香族基である。
【００１２】 式（１）で表わされる化合物は、１個または２個以上のキラル中心を有するこ
とができ、エナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在することができる
。本発明は、これらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびその混合物の全
部を包含するものと理解されるべきである。式（１）および下記の式は、別段の
記載または指示がないかぎり、各異性体およびその混合物の全部を表わすもので
ある。 式（１）で表わされる化合物において、カルボン酸基Ｒの誘導体は、カルボン
酸エステル類およびアミド類を包含する。特定のエステル類およびアミド類は、
上記のとおりの基−ＣＯ2Ａｌｋ5および−ＣＯＮＲ8Ｒ9を包含する。
【００１３】 一般に、本発明の化合物中に存在する置換基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、いずれか
利用できる炭素原子上に、もしくは存在する場合、Ａｒ1で表わされる芳香族ま
たはヘテロ芳香族基中の窒素原子上に位置することができる。 式（１）で表わされる化合物中のＡｌｋ1が、置換されていてもよい脂肪族鎖
として存在する場合、この基は置換されていてもよいＣ1-10脂肪族鎖であること
ができる。特定の例には、置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-6ア
ルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ2-6アルキニル鎖が包含される。 Ａｌｋ1で表わされるヘテロ脂肪族鎖は、直前に記載した脂肪族鎖を包含する
が、ただしこれらの鎖はそれぞれ、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子ま
たはヘテロ原子含有基をさらに含有する。特定のヘテロ原子または基は、原子ま
たは基Ｌ4を包含し、ここでＬ4は、Ｌ1がリンカー原子またはリンカー基である
場合、Ｌ1にかかわる上記定義のとおりである。各Ｌ4原子または基は脂肪族鎖を
中断していてもよく、またはその末端に位置していて、この基を隣接する原子ま
たは基に結合させることができる。
【００１４】 Ａｌｋ1で表わされる脂肪族鎖の特定の例には、置換されていてもよい−ＣＨ2 −、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−（ＣＨ2）2Ｃ
Ｈ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）3ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ2）3ＣＨ 2 ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2−、−（ＣＨ2
）4ＣＨ2−、−（ＣＨ2）5ＣＨ2−、−ＣＨＣＨ−、−ＣＨＣＨＣＨ2−、−ＣＨ 2 ＣＨＣＨ−、−ＣＨＣＨＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨＣＨＣＨ2−、−（ＣＨ2） 2 ＣＨＣＨ−、ＣＣ−、−ＣＣＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＣ−、−ＣＣＣＣＨ2ＣＨ2−
、−ＣＨ2ＣＣＣＨ2−または−（ＣＨ2）2ＣＣ−鎖が包含される。相当する場合
、上記鎖はそれぞれ、１個または２個の原子および／または基Ｌ4により中断さ
れていてもよく、これにより置換されていてもよいヘテロ脂肪族鎖を形成してい
てもよい。特定の例には、置換されていてもよい−Ｌ4ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｌ4ＣＨ 2 −、−Ｌ4（ＣＨ2）2−、−ＣＨ2Ｌ4（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）2Ｌ4ＣＨ2−、
−Ｌ4（ＣＨ2）3−および−（ＣＨ2）2Ｌ4（ＣＨ2）2−鎖が包含される。
【００１５】 Ａｌｋ1で表わされる脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖に存在することができる任
意の置換基は、１個、２個、３個または４個以上の置換基を包含し、これらの置
換基はそれぞれ、同一または相違することができ、ハロゲン原子（例えば、フッ
素、塩素、臭素、またはヨウ素原子）、またはＣ1-6アルコキシ（例えば、メト
キシまたはエトキシ）、チオール、Ｃ1-6アルキルチオ（例えば、メチルチオま
たはエチルチオ）、アミノまたは置換アミノ基から選択される。置換アミノ基に
は、−ＮＨＲ12および−Ｎ（Ｒ12）2基（ここでＲ12は、Ｒ11について以下で定
義されているとおりの置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状アルキル基で
ある）が包含される。２個のＲ12基が存在する場合、これらは同一または相違し
ていてもよい。Ａｌｋ1で表わされる置換されている鎖の特定の例には、１個、
２個、または３個のハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で置換されている直前
に記載した具体的な鎖、例えば、−ＣＨ（ＣＦ3）−、−Ｃ（ＣＦ3）2−、−Ｃ
Ｈ2ＣＨ（ＣＦ3）−、−ＣＨ2Ｃ（ＣＦ3）2−、−ＣＨ（ＣＦ3）−および−Ｃ（
ＣＦ3）2ＣＨ2−がある。
【００１６】 本発明の化合物中に存在するＡｌｋ2は、例えば直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-3ア
ルキレン鎖であることができる。特定の例には、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−
および−（ＣＨ2）2−が包含される。 式（１）で表わされる化合物中に、Ｌ1、Ｌ2および／またはＬ3がリンカー原
子または基として存在する場合、これらはいずれか２価のリンカー原子または基
であることができる。特定の例には、−Ｏ−または−Ｓ−原子、もしくは−Ｃ（
Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ
（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒ11）−［ここで、Ｒ11は水素原子、または置換されていて
もよいアルキル基である］、−ＣＯＮ（Ｒ11）−、−ＯＣＯＮ（Ｒ11）−、−Ｃ
ＳＮ（Ｒ11）−、−Ｎ（Ｒ11）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ11 ）ＣＳ−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ11）−、−Ｎ（Ｒ11）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒ11）
ＣＯＮ（Ｒ11）−、−Ｎ（Ｒ11）ＣＳＮ（Ｒ11）−または−Ｎ（Ｒ11）ＳＯ2Ｎ
（Ｒ11）−基が包含される。リンカー基が２個のＲ11置換基を有する場合、これ
らの基は同一または相違していてもよい。
【００１７】 式（１）で表わされる化合物中に存在するＲ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10および／また
はＲ11がアルキル基である場合、この基は直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-6アルキル
基、例えばＣ1-3アルキル基、例えばメチルまたはエチル基であることができる
。このような基に存在することができる任意の置換基には、例えばハロゲン原子
（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子）、またはヒドロキシ基、もし
くはＣ1-6アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ基）から選択される同
一または相違していてもよい、１個、２個または３個の置換基が包含される。
【００１８】 式（１）で表わされる化合物中にＡｌｋ3が脂肪族鎖またはヘテロ脂肪族鎖と
して存在する場合、この基はＡｌｋ1について記載したＣ1-10脂肪族鎖またはヘ
テロ脂肪族鎖であることができる。 式（１）で表わされる化合物において、Ｒ7で表わされているハロゲン原子は
フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を包含する。
【００１９】 式（１）で表わされる化合物において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5で表わ
されている置換基の例には、原子または基−Ｌ2Ａｌｋ3Ｌ3Ｒ7、−Ｌ2Ａｌｋ3Ｒ 7 、−Ｌ2Ｒ7、−Ａｌｋ3Ｒ7およびＲ7［ここで、Ｌ2、Ａｌｋ3、Ｌ3およびＲ7は
前記定義のとおりである］が包含される。このような置換基の特定の例には、−
Ｌ2ＣＨ2Ｌ3Ｒ7、−Ｌ2ＣＨ（ＣＨ3）Ｌ3Ｒ7、−Ｌ2ＣＨ（ＣＨ2）2Ｌ3Ｒ7、−
Ｌ2ＣＨ2Ｒ7、−Ｌ2ＣＨ（ＣＨ3）Ｒ7、−Ｌ2（ＣＨ2）2Ｒ7、−ＣＨ2Ｒ7、−Ｃ
Ｈ（ＣＨ3）Ｒ7および−（ＣＨ2）2Ｒ7基が包含される。
【００２０】 式（１）で表わされる化合物に存在するＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれ
ぞれ、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子）
、もしくはＣ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロ
ピル、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチル）、Ｃ1-6アルキルアミノ（例えば、メチル
アミノまたはエチルアミノ）、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシ
メチルまたはヒドロキシエチル）、カルボキシＣ1-6アルキル（例えば、カルボ
キシエチル）、Ｃ1-6アルキルチオ（例えば、メチルチオまたはエチルチオ）、
カルボキシＣ1-6アルキルチオ（例えば、カルボキシメチルチオ、２−カルボキ
シエチルチオまたは３−カルボキシプロピルチオ）、Ｃ1-6アルコキシ（例えば
、メトキシまたはエトキシ）、Ｃ6-12アリールＣ1-6アルキルオキシ（例えば、
ベンジルオキシ）、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ（例えば、２−ヒドロキシエト
キシ）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ハロＣ1-6アルコ
キシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、Ｃ1-6アルキルアミノ（例えば、メチ
ルアミノまたはエチルアミノ）、アミノ（−ＮＨ2）、アミノＣ1-6アルキル（例
えば、アミノメチルまたはアミノエチル）、
【００２１】 Ｃ1-6ジアルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノまたはジエチルアミノ）、Ｃ1 -6 アルキルアミノＣ1-6アルキル（例えば、エチルアミノエチル）、Ｃ1-6ジアル
キルアミノＣ1-6アルキル（例えば、ジエチルアミノエチル）、アミノＣ1-6アル
コキシ（例えば、アミノエトキシ）、Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-6アルコキシ（
例えば、メチルアミノエトキシ）、Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-6アルコキシ（例
えば、ジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジイソプロピルアミ
ノエトキシまたはジメチルアミノプロポキシ）、ニトロ、シアノ、アミジノ、ヒ
ドロキシル（−ＯＨ）、ホルミル［ＨＣ（Ｏ）−］、カルボキシル（−ＣＯ2Ｈ
）、−ＣＯ2Ａｌｋ5［ここで、Ａｌｋ5は以下に定義されているとおりである］
、Ｃ1-6アルカノイル（例えば、アセチル）、チオール（−ＳＨ）、チオＣ1-6ア
ルキル（例えば、チオメチルまたはチオエチル）、チオＣ1-6アルキルＣ6-12ア
リール（例えば、チオベンジル）、スルホニル（−ＳＯ3Ｈ）、Ｃ1-6アルキルス
ルフィニル（例えば、メチルスルフィニル）、Ｃ1-6アルキルスルホニル（例え
ば、メチルスルホニル）、アミノスルホニル（−ＳＯ2−ＮＨ2）、
【００２２】 Ｃ1-6アルキルアミノスルホニル（例えば、メチルアミノスルホニルまたはエチ
ルアミノスルホニル）、Ｃ1-6ジアルキルアミノスルホニル（例えば、ジメチル
アミノスルホニルまたはジエチルアミノスルホニル）、フェニルアミノスルホニ
ル、カルボキシアミド（−ＣＯ−ＮＨ2）、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル（例
えば、メチルアミノカルボニルまたはエチルアミノカルボニル）、Ｃ1-6ジアル
キルアミノカルボニル（例えば、ジメチルアミノカルボニルまたはジエチルアミ
ノカルボニル）、アミノＣ1-6アルキルアミノカルボニル（例えば、アミノエチ
ルアミノカルボニル）、アミノＣ1-6ジアルキルアミノＣ1-6アルキルアミノカル
ボニル（例えば、ジエチルアミノエチルアミノカルボニル）、アミノカルボニル
アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルアミノ（例えば、メチルアミノカルボ
ニルアミノまたはエチルアミノカルボニルアミノ）、Ｃ1-6ジアルキルアミノカ
ルボニルアミノ（例えば、ジメチルアミノカルボニルアミノまたはジエチルアミ
ノカルボニルアミノ）、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルＣ1-6アルキルアミノ（
例えば、メチルアミノカルボニルメチルアミノ）、アミノチオカルボニルアミノ
、Ｃ1-6アルキルアミノチオカルボニルアミノ（例えば、メチルアミノチオカル
ボニルアミノまたはエチルアミノチオカルボニルアミノ）、
【００２３】 Ｃ1-6ジアルキルアミノチオカルボニルアミノ（例えば、ジメチルアミノチオカ
ルボニルアミノまたはジエチルアミノチオカルボニルアミノ）、Ｃ1-6アルキル
アミノチオカルボニルＣ1-6アルキルアミノ（例えば、エチルアミノチオカルボ
ニルメチルアミノ）、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ（例えば、メチルスルホ
ニルアミノまたはエチルスルホニルアミノ）、Ｃ1-6ジアルキルスルホニルアミ
ノ（例えば、ジメチルスルホニルアミノまたはジエチルスルホニルアミノ）、ア
ミノスルホニルアミノ（−ＮＨＳＯ2ＮＨ2）、Ｃ1-6アルキルアミノスルホニル
アミノ（例えば、メチルアミノスルホニルアミノまたはエチルアミノスルホニル
アミノ）、Ｃ1-6ジアルキルアミノスルホニルアミノ（例えば、ジメチルアミノ
スルホニルアミノまたはジエチルアミノスルホニルアミノ）、Ｃ1-6アルカノイ
ルアミノ（例えば、アセチルアミノ）、アミノＣ1-6アルカノイルアミノ（例え
ば、アミノアセチルアミノ）、Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-6アルカノイルアミノ
（例えば、ジメチルアミノアセチルアミノ）、Ｃ1-6アルカノイルアミノＣ1-6ア
ルキル（例えば、アセチルアミノメチル）、Ｃ1-6アルカノイルアミノＣ1-6アル
キルアミノ（例えば、アセトアミドエチルアミノ）、Ｃ1-6アルコキシカルボニ
ルアミノ（例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノまた
はｉ−ブトキシカルボニルアミノ）基であることができる。
【００２４】 本発明の化合物において、基Ａｒ1および／またはＡｒ2で表わされる芳香族基
には、例えば一環式または二環式縮合環Ｃ6-12芳香族基、例えばフェニル、１−
または２−ナフチル、１−または２−テトラヒドロナフチル、インダニルまたは
インデニル基が包含される。基Ａｒ2で表わされる芳香族基は、１個、２個、３
個または４個以上の以下で定義するようなＲ13原子または基により置換されてい
てもよい。
【００２５】 式（１）で表わされる化合物において、基Ａｒ1および／またはＡｒ2で表わさ
れているヘテロ芳香族基には、例えば１個、２個、３個または４個の酸素、イオ
ウまたは窒素原子から選択されるヘテロ原子を含有するＣ1-9ヘテロ芳香族基が
包含される。一般に、このヘテロ芳香族基は、例えば一環式または二環式縮合環
ヘテロ芳香族基であることができる。一環式ヘテロ芳香族基の例には、１個、２
個、３個または４個の酸素、イオウまたは窒素原子から選択されるヘテロ原子を
含有する５員または６員のヘテロ芳香族基が包含される。二環式ヘテロ芳香族基
の例には、１個、２個または３個以上の酸素、イオウまたは窒素原子から選択さ
れるヘテロ原子を含有する８員〜１３員の縮合環ヘテロ芳香族基が包含される。
【００２６】 この種のヘテロ芳香族基の具体例には、ピロリル、フリル、チエニル、イミダ
ゾリル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、
チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２
，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジア
ゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，
３，４−チアジアゾール、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル
、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリア
ジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、ベンゾチエニル、
ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、イミ
ダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾ
ピラニル、［３，４−ジヒドロ］ベンゾピラニル、キナゾリニル、キノキサリニ
ル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピ
リジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、テトラ
ゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒ
ドロイソキノリニルおよびイミジル（例えば、スクシニミジル、フタリミジルま
たはナフタリミジル、例えば１，８−ナフタリミジル）が包含される。
【００２７】 Ａｒ2で表わされている芳香族またはヘテロ芳香族基に存在することができる
任意の置換基は、１個、２個、３個または４個以上の置換基を包含し、これらの
置換基はそれぞれ、原子または基Ｒ13［ここでＲ13は、−Ｒ13aまたはＡｌｋ4（
Ｒ13a）である］から選択され、ここでＲ13aはハロゲン原子、もしくはアミノ（
−ＮＨ2）、置換アミノ、ニトロ、シアノ、アミジノ、ヒドロキシル（−ＯＨ）
、置換ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル（−ＣＯ2Ｈ）、エステル化カル
ボキシル、チオール（−ＳＨ）、置換チオール、−ＣＯＲ14［ここで、Ｒ14は、
Ａｌｋ3（Ｒ13a）ｍ、アリールまたはヘテロアリール基である］、−ＣＳＲ14、
−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ14、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲ14、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ14） 2 、−ＣＯＮＨ2、−ＣＳＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ14、−ＣＳＮＨＲ14、−ＣＯＮ（
Ｒ14）2、−ＣＳＮ（Ｒ14）2、−Ｎ（Ｒ12）ＳＯ2Ｒ14、
【００２８】 −Ｎ（ＳＯ2Ｒ14）2、−ＮＨ2（Ｒ11）ＳＯ2ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ11）ＳＯ2ＮＨＲ14 、−Ｎ（Ｒ11）ＳＯ2Ｎ（Ｒ14）2、−Ｎ（Ｒ11）ＣＯＲ14、−Ｎ（Ｒ11）ＣＯＮ
（Ｒ14）2、−Ｎ（Ｒ11）ＣＳＮ（Ｒ14）2、−Ｎ（Ｒ11）ＣＳＲ14、−Ｎ（Ｒ11 ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、−ＳＯ2ＮＨｅｔ1［ここで、ＮＨｅｔ1は、１個または２個
以上の追加の−Ｏ−または−Ｓ−原子、もしくは−Ｎ（Ｒ11）−、−Ｃ（Ｏ）−
またはＣ（Ｓ）−基を含有していてもよく、置換されていてもよいＣ5-7環状ア
ミノ基である］、−ＣＯＮＨｅｔ1、−ＣＳＮＨｅｔ1、−Ｎ（Ｒ11）ＳＯ2ＮＨ
ｅｔ1、−Ｎ（Ｒ11）ＣＯＮＨｅｔ1、−Ｎ（Ｒ11）ＣＳＮＨｅｔ1、−Ｈｅｔ2［
ここで、Ｈｅｔ2は、１個または２個以上の−Ｏ−または−Ｓ−原子、もしくは
−Ｎ（Ｒ11）−、−Ｃ（Ｏ）−またはＣ（Ｓ）−基を含有していてもよく、置換
されていてもよい一環状Ｃ5-7炭素環基である］、
【００２９】 −ＳＯ2Ｎ（Ｒ11）Ｈｅｔ2、−ＣＯＮ（Ｒ11）Ｈｅｔ2、−ＣＳＮ（Ｒ11）Ｈｅ
ｔ2、−Ｎ（Ｒ11）ＣＯＮ（Ｒ11）Ｈｅｔ2、−Ｎ（Ｒ11）ＣＳＮ（Ｒ11）Ｈｅｔ 2 、アリールまたはヘテロアリール基を包含し；Ａｌｋ4は、直鎖状または分枝鎖
状Ｃ1-6アルキレン、Ｃ2-6アルケニレンまたはＣ2-6アルキニレン鎖であり、こ
れらの鎖は、１個、２個または３個の−Ｏ−または−Ｓ−原子、もしくは−Ｓ（
Ｏ）ｎ［ここで、ｎは１または２の整数である］または−Ｎ（Ｒ15）−基［ここ
で、Ｒ15は、水素原子またはＣ1-6アルキル、例えばメチルまたはエチル基であ
る］により中断されていてもよく；およびｍは、ゼロまたは１、２または３の整
数である。上記置換基の一つに２個のＲ11またはＲ14が存在する場合、このＲ11 またはＲ14は、同一または相違していてもよい。
【００３０】 基Ａｌｋ4（Ｒ13a）ｍにおいて、ｍが１、２または３の整数である場合、１個
の置換基または２個以上の置換基Ｒ13aは、−Ａｌｋ4中のいずれか適当な炭素原
子に存在することができるものと理解されるべきである。１個よりも多くのＲ13 a 置換基が存在する場合、これらは同一または相違していてもよく、−Ａｌｋ4中
の同一または相違する原子に存在することができる。明白なように、ｍがゼロで
あり、置換基Ｒ13aが存在しない場合、Ａｌｋ4で表わされるアルキレン、アルケ
ニレンまたはアルキニレン鎖は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基にな
る。
【００３１】 Ｒ13aが置換されているアミノ基である場合、この基は、例えば基−ＮＨＲ14
［ここで、Ｒ14は上記定義のとおりである］または基−Ｎ（Ｒ14）2［ここで、
Ｒ14はそれぞれ、同一または相違している］であることができる。 Ｒ13aがハロゲン原子である場合、これは、例えばフッ素、塩素、臭素または
ヨウ素原子であることができる。 Ｒ13aが置換ヒドロキシルまたは置換チオールである場合、この基はそれぞれ
、例えば基−ＯＲ14または−ＳＲ14または−ＳＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2であることが
できる。
【００３２】 基Ｒ13aで表わされているエステル化カルボキシル基には、式−ＣＯ2Ａｌｋ5
で表わされる基を包含し、ここで、Ａｌｋ5は直鎖状または分枝鎖状の置換され
ていてもよいＣ1-8アルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プ
ロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル基）；Ｃ6-12ア
リールＣ1-8アルキル基（例えば、置換されていてもよいベンジル、フェニルエ
チル、１−ナフチルメチルまたは１−ナフチルメチル基）；Ｃ6-12アリール基（
例えば、置換されていてもよいフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル基）
；Ｃ6-12アリールオキシＣ1-8アルキル基（例えば、置換されていてもよいフェ
ニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、１−ナフチルオキシメチルまたは２
−ナフチルオキシメチル基）；置換されていてもよいＣ1-8アルカノイルオキシ
Ｃ1-8アルキル基（例えば、ピバロイルオキシメチル、プロピオニルオキシエチ
ルまたはプロピオニルオキシプロピル基）；またはＣ6-12アロイルオキシＣ1-8
アルキル基（例えば、置換されていてもよいベンゾイルオキシエチルまたはベン
ゾイルオキシエチルプロピル基）である。Ａｌｋ5に存在する任意の置換基は、
上記Ｒ13a置換基を包含する。
【００３３】 Ａｌｋ4が置換基中に、または置換基として存在する場合、この基の例には、
メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｉ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｉ−ブ
チレン、ｓ−ブチレン、ｔ−ブチレン、エテニレン、２−プロペニレン、２−ブ
テニレン、３−ブテニレン、エチニレン、２−プロピニレン、２−ブチニレンま
たは３−ブチニレン鎖であることができ、これらの鎖は、１個、２個または３個
の−Ｏ−または−Ｓ−原子もしくは−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）2または−Ｎ（Ｒ12
）基により中断されていてもよい。
【００３４】 基Ｒ13aまたはＲ14で表わされているアリールまたはヘテロアリール基は、基
Ａｒ2について上記されている一環状または二環状の置換されていてもよいＣ6-1 2 芳香族またはＣ1-9ヘテロ芳香族基を包含する。このアリールまたはヘテロアリ
ール基は、いずれかの炭素またはヘテロ原子（例えば、窒素原子）により式（１
）で表わされる化合物の残りの部分に、相当して結合することができる。 −ＮＨｅｔ1または−Ｈｅｔ2が置換基Ｒ13の一部を形成している場合、それぞ
れ例えば、置換されていてもよいピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル
、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニルまたはチアゾリジニル基であ
ることができる。さらにまた、−Ｈｅｔ2は、例えば置換されていてもよいシク
ロペンチルまたはシクロヘキシル基を表わすことができる。−ＮＨｅｔ1または
−Ｈｅｔ2に存在することができる任意の置換基は、上記Ｒ7置換基を包含する。
【００３５】 Ｒ13で表わされている特に有用な原子または基は、フッ素、塩素、臭素または
ヨウ素原子、もしくはＣ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル
、ｉ−プロピル、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチル）、置換されていてもよいフェニ
ル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、フリル、チアゾリルまたはチエニル、
モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル
、Ｃ1-6アルキルアミノ（例えば、メチルアミノまたはエチルアミノ）、Ｃ1-6ヒ
ドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチル）、カル
ボキシＣ1-6アルキル（例えば、カルボキシエチル）、Ｃ1-6アルキルチオ（例え
ば、メチルチオまたはエチルチオ）、カルボキシＣ1-6アルキルチオ（例えば、
カルボキシメチルチオ、２−カルボキシエチルチオまたは３−カルボキシプロピ
ルチオ）、Ｃ1-6アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）、ヒドロキシ
Ｃ1-6アルコキシ（例えば、２−ヒドロキシエトキシ）、置換されていてもよい
フェノキシ、ピリジルオキシ、チアゾリルオキシ、フェニルチオまたはピリジル
チオ）、Ｃ5-7シクロアルコキシ（例えば、シクロペンチルオキシ）、
【００３６】 ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ハロＣ1-6アルコキシ（例
えば、トリフルオロメトキシ）、Ｃ1-6アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ
またはエチルアミノ）、置換されていてもよいＣ6-12アリールＣ1-6アルキルア
ミノ（例えば、ベンジルアミノ、フルオロベンジルアミノまたはヒドロキシフェ
ニルエチルアミノ）、アミノ（−ＮＨ2）、アミノＣ1-6アルキル（例えば、アミ
ノメチルまたはアミノエチル）、Ｃ1-6ジアルキルアミノ（例えば、ジメチルア
ミノまたはジエチルアミノ）、アミノＣ1-6アルキルアミノ（例えば、アミノメ
チルアミノ、アミノエチルアミノまたはアミノプロピルアミノ）、Ｈｅｔ1ＮＣ1 -6 アルキルアミノ（例えば、モルホリノプロピルアミノ）、Ｃ1-6アルキルアミ
ノＣ1-6アルキル（例えば、エチルアミノエチル）、Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1- 6 アルキル（例えば、ジエチルアミノエチル）、アミノＣ1-6アルコキシ（例えば
、アミノエトキシ）、Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-6アルコキシ（例えば、メチルア
ミノエトキシ）、Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-6アルコキシ（例えば、ジメチルア
ミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジイソプロピルアミノエトキシまたは
ジメチルアミノイソプロポキシ）、
【００３７】 ヒドロキシＣ1-6アルキルアミノ（例えば、ヒドロキシエチルアミノ、ヒドロキ
シプロピルアミノまたはヒドロキシブチルアミノ）、イミド（例えば、フタルア
ミドまたはナフタルイミド、例えば１，８−ナフタルイミド）、ニトロ、シアノ
、アミジノ、ヒドロキシル（−ＯＨ）、ホルミル［ＨＣ（Ｏ）−］、カルボキシ
ル（−ＣＯ2Ｈ）、ＣＯ2Ａｌｋ5［ここで、Ａｌｋ5は上記定義のとおりである］
、Ｃ1-6アルカノイル（例えば、アセチル、プロピリルまたはブチリル）、置換
されていてもよいベンゾイル、チオール（−ＳＨ）、チオＣ1-6アルキル（例え
ば、チオメチルまたはチオエチル）、−ＳＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、スルホニル（−
ＳＯ3Ｈ）、Ｃ1-6アルキルスルフィニル（例えば、メチルスルフィニル、エチル
スルフィニルまたはプロピルスルフィニル）、Ｃ1-6アルキルスルホニル（例え
ば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ヘキシルスル
ホニルまたはイソブチルスルホニル）、アミノスルホニル（−ＳＯ2ＮＨ2）、Ｃ 1-6 アルキルアミノスルホニル（例えば、メチルアミノスルホニル、エチルアミ
ノスルホニルまたはプロピルフミノスルホニル）、
【００３８】 Ｃ1-6ジアルキルアミノスルホニル（例えば、ジメチルアミノスルホニルまたは
ジエチルアミノスルホニル）、置換されていてもよいフェニルアミノスルホニル
、カルボキシアミド（−ＣＯＮＨ2）、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル（例えば
、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニルまたはプロピルアミノカル
ボニル）、Ｃ1-6ジアルキルアミノカルボニル（例えば、ジメチルアミノカルボ
ニル、ジエチルアミノカルボニルまたはジプロピルアミノカルボニル）、アミノ
Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル（例えば、アミノエチルアミノカルボニル）、
Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-6アルキルアミノカルボニル（例えば、ジエチルアミ
ノエチルアミノカルボニル）、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ
カルボニルアミノ（例えば、メチルアミノカルボニルアミノまたはエチルアミノ
カルボニルアミノ）、Ｃ1-6ジアルキルアミノカルボニルアミノ（例えば、ジメ
チルアミノカルボニルアミノまたはジエチルアミノカルボニルアミノ）、Ｃ1-6
アルキルアミノカルボニルアミノ（例えば、メチルアミノカルボニルメチルアミ
ノ）、アミノチオカルボニルアミノ、
【００３９】 Ｃ1-6アルキルアミノチオカルボニルアミノ（例えば、メチルアミノチオカルボ
ニルアミノまたはエチルアミノチオカルボニルアミノ）、Ｃ1-6ジアルキルアミ
ノチオカルボニルアミノ（例えば、ジメチルアミノチオカルボニルアミノまたは
ジエチルアミノチオカルボニルアミノ）、Ｃ1-6アルキルアミノチオカルボニル
Ｃ1-6アルキルアミノ（例えば、エチルアミノチオカルボニルメチルアミノ）、
−ＣＯＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ（例えば、メチ
ルスルホニルアミノまたはエチルスルホニルアミノ）、Ｃ1-6ジアルキルスルホ
ニルアミノ（例えば、ジメチルスルホニルアミノまたはジエチルスルホニルアミ
ノ）、置換されていてもよいフェニルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミ
ノ（−ＮＨＳＯ2ＮＨ2）、Ｃ1-6アルキルアミノスルホニルアミノ（例えば、メ
チルアミノスルホニルアミノまたはエチルアミノスルホニルアミノ）、Ｃ1-6ジ
アルキルアミノスルホニルアミノ（例えば、ジメチルアミノスルホニルアミノま
たはジエチルアミノスルホニルアミノ）、置換されていてもよいモルホリンスル
ホニルアミノまたはモルホリンスルホニルＣ1-6アルキルアミノ、
【００４０】 置換されていてもよいフェニルアミノスルホニルアミノ、Ｃ1-6アルカノイルア
ミノ（例えば、アセチルアミノ）、アミノＣ1-6アルカノイルアミノ（例えば、
アミノアセチルアミノ）、Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-6アルカノイルアミノ（例
えば、ジメチルアミノアセチルアミノ）、Ｃ1-6アルカノイルアミノＣ1-6アルキ
ル（例えば、アセチルアミノメチル）、Ｃ1-6アルカノイルアミノＣ1-6アルキル
アミノ（例えば、アセトアミドエチルアミノ）、Ｃ1-6アルコキシカルボニルア
ミノ（例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノまたはｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）、もしくは置換されていてもよいベンジルオキシ
、ピリジルメトキシ、チアゾリルメトキシ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、
ベンジルオキシカルボニルアミノＣ1-6アルキル（例えば、ベンジルオキシカル
ボニルアミノエチル）、チオベンジル、ピリジルメチルチオもしくはチアゾリル
メチルチオ基を包含する。
【００４１】 所望の場合、２個のＲ13置換基は一緒に結合して、環状エーテル、例えばメチ
レンジオキシまたはエチレンジオキシなどのＣ1-6アルキレンジオキシ基のよう
な環状基を形成していてもよい。 ２個または３個以上のＲ13置換基が存在する場合、これらの基は同一の原子お
よび／または基である必要はないことは明白である。一般に、このまたはこれら
の置換基は、Ａｒ2で表わされる芳香族またはヘテロ芳香族基のいずれか利用で
きる環位置に存在することができる。 式（１）で表わされる化合物における或る種の置換基の存在は、当該化合物の
塩の生成を可能にする。適当な塩には、医薬的に許容される塩、例えば無機また
は有機酸から誘導される酸付加塩、および無機または有機塩基から誘導される塩
が包含される。
【００４２】 酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、アルキルスルホン酸
塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、またはイソチオン酸塩
）、アリールスルホン酸塩（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベシル酸塩ま
たはナプシル酸塩）、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢
酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、マロン酸塩
、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩および安息香酸塩が包含される。 無機または有機塩基から誘導される塩には、アルキル金属塩（例えばナトリウ
ムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウムまたはカル
シウム塩）、および有機アミン塩（例えば、モルホリン、ピペリジン、ジメチル
アミンまたはジエチルアミン塩）が包含される。
【００４３】 本発明による化合物の特に有用な塩には、医薬的に許容される塩、特に医薬的
に許容される酸付加塩が包含される。 式（１）で表わされる化合物の一つの特定の群において、ｇはゼロである。 本発明による化合物において、基Ａｒ1は好ましくは、フェニルまたは一環状
ヘテロ芳香族基である。この種の特に有用な基は、前記の５員または６員ヘテロ
芳香族基、特に１個または２個の酸素、イオウまたは窒素原子から選択されるヘ
テロ原子を含有する５員または６員ヘテロ芳香族基である。窒素含有基、特にピ
リジルまたはピリミジル基は、特に有用である。
【００４４】 本発明による化合物の特に有用な群は下記式（２）を有する化合物、ならびに
その塩、溶媒和物、水和物およびＮ−酸化物である：
【００４５】 式中、 Ｒ1およびＲ2は、同一または相違していてもよく、それぞれ原子または基−Ｌ 2 （Ａｌｋ3）tＬ3（Ｒ7）uであり、ここでＬ2、Ａｌｋ3、ｔ、Ｌ3、Ｒ7およびｕ
は、式（１）にかかわり定義されているとおりであり、ただしＲ1およびＲ2は両
方ともに水素原子ではなく； Ａｌｋ1、Ａｌｋ2、ｍ、ｒ、ｇ、Ｌ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａｒ2およびＲは、式
（１）にかかわり定義されているとおりである。
【００４６】 式（２）で表わされる化合物および一般に、式（１）で表わされる化合物にお
いて、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ好ましくは、水素原子を除き、式（１）で表わ
される化合物にかかわり特に記載されているとおりである。特に有用なＲ1およ
びＲ2置換基は、ハロゲン原子（特にフッ素または塩素原子）、またはメチル、
ハロメチル（特に−ＣＦ3、−ＣＨＦ2または−ＣＨ2Ｆ）、メトキシまたはハロ
メトキシ（特に−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2または−ＯＣＨ2Ｆ）基を包含する。 本発明の化合物中のＲ3は、特に水素原子である。 式（１）および式（２）で表わされる化合物に存在するＲは、好ましくは−Ｃ
Ｏ2Ｈ基である。 存在する場合、式（１）および式（２）で表わされる化合物に存在するＡｌｋ 1 は、好ましくは肪族鎖は、−ＣＨ2−鎖である。
【００４７】 一般に、式（１）および式（２）で表わされる化合物において、−（Ａｌｋ1
）ｒＬ1−は、好ましくは−ＣＨ2Ｏ−または−ＣＯＮ（Ｒ11）−である。特に有
用な基は、−ＣＯＮＨ−である。 式（１）および式（２）で表わされる化合物において、ｍは、好ましくは１で
あり、およびＡｌｋ2は、好ましく−ＣＨ2−であり、これらの化合物において、
ｇは、好ましくはゼロである。 式（１）および式（２）で表わされる化合物に存在するＲ4およびＲ5は、同一
または相違していてもよく、それぞれ好ましくは水素またはハロゲン原子、もし
くはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノまたは−ＮＲ8Ｒ9基で
ある。 式（１）および式（２）で表わされる化合物に存在するＲ6およびＲaは、それ
ぞれ好ましくは水素原子である。
【００４８】 本発明による化合物の特に有用な群は、Ａｒ2が、置換されていてもよい一環
状芳香族またはヘテロ芳香族基である化合物である。Ａｒ2で表わされる場合、
一つの特に有用な芳香族基は、フェニルである。Ａｒ2で表わされる特に有用な
ヘテロ芳香族基は、置換されていてもよい一環状窒素含有ヘテロ芳香族基、特に
置換されていてもよいピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリアジニ
ル基を包含する。この基がトリアジニル基である場合、この基は好ましくは、１
，３，５−トリアジンである。 好適Ａｒ2芳香族またはヘテロ芳香族基に存在することができる任意の置換基
の例には、１個または２個の上記Ｒ13置換基から選択される置換基を包含する。
【００４９】 この種の特に有用なＲ13置換基は、ハロゲン原子（特に、フッ素または塩素）
、モルホリニル、チオモルホリニル、置換されていてもよいピペリジニル（特に
、ピペリジニルまたは４−カルボキシピペリジニル）、ピロリジニル、置換され
ていてもよいピペラジニル（特に、ｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジニル）
、チオＣ1-6アルキル（特に、チオメチル、チオエチルまたはチオプロピル）、
置換されていてもよいチオベンジル（特に、チオベンジル）、ハロＣ1-6アルキ
ル（特に、トリフルオロメチル）、Ｃ1-6アルキルオキシ（特に、メトキシ、エ
トキシまたはプロピオキシ）、置換されていてもよいベンジルオキシ（特に、ベ
ンジルオキシ）、ハロＣ1-6アルコキシ（特に、トリフルオロメトキシおよびジ
フルオロメトキシ）、Ｃ1-6アルキルアミノ（特に、メチルアミノ、エメルアミ
ノまたはプロピルアミノ）、Ｃ1-6ジアルキルアミノ（特に、ジメチルアミノま
たはジエメルアミノ）、
【００５０】 置換されていてもよいＣ6-12アリールＣ1-6アルキルアミノ（特に、ベンジルア
ミノ）、４−置換ベンジル（特に、４−フルオロベンジルアミノまたは４−ヒド
ロキシフェニルエチルアミノ）、アミノアルキルアミノ（特に、３−アミノプロ
ピルアミノ）、Ｈｅｔ1ＮＣ1-6アルキルアミノ（特に、３−モルホリノプロピル
アミノ）、置換されていてもよいフェノキシ（特に、フェノキシ）、ヒドロキシ
Ｃ1-6アルキルアミノ（特に、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプ
ロピルアミノおよび３−ヒドロキシブチルアミノ）、ニトロ、カルボキシル、−
ＣＯ2Ａｌｋ5［ここで、Ｒ5は上記定義のとおりである］（特に、カルボキシメ
チルおよびカルボキシエチル）、カルボキシアミド、Ｃ1-6アルキルアミノカル
ボニル（特に、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニルおよびプロピ
ルアミノカルボニル）、Ｃ1-6ジアルキルアミノカルボニル（特に、ジメチルア
ミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニルまたはジプロピルアミノカルボニル
）、Ｃ1-6アルカノイル（特に、アセチル、プロピリルまたはブチリル）、
【００５１】 置換されていてもよいベンゾイル（特に、ベンゾイル）、Ｃ1-6アルキルスルフ
ィニル（特に、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルまたはプロピルスルフ
ィニル）、Ｃ1-6アルキルスルホニル（特に、メチルスルホニル、エチルスルホ
ニル、プロピルスルホニル、ヘキシルスルホニルまたはイソブチルスルホニル）
、Ｃ1-6アルキルアミノスルホニル（特に、エチルアミノスルホニルまたはプロ
ピルアミノスルホニル）、Ｃ1-6ジアルキルアミノスルホニル（特に、ジエチル
アミノスルホニル）、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル（特に、メチルアミノカ
ルボニル、エチルアミノカルボニルまたはプロピルアミノカルボニルルホニル）
、Ｃ1-6ジアルキルアミノカルボニル（特に、ジメチルアミノカルボニルまたは
ジエチルアミノカルボニル）を包含する。
【００５２】 本発明の化合物に存在する場合、特に有用なＡｌｋ4基は、−ＣＨ2−、−ＣＨ 2 ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−および−（ＣＨ2）3
ＣＨ2−を包含する。 特に有用な化合物には、下記化合物ならびにその塩、溶媒和物、水和物および
Ｎ−酸化物が包含される：
【００５３】 Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
ニル］−２−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ
）プロパン酸； Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
ニル］−２−（６−プロピルスルホニルピリミジン−４−イルアミノ）プロパン
酸； Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
ニル］−２−（６−プロピルスルフィニルピリミジン−４−イルアミノ）プロパ
ン酸； Ｓ−３−［３−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシ
アミド）フェニル］−２−（６−ジエチルアミノスルホニルピリミジン−４−イ
ルアミノ）プロパン酸；
【００５４】 Ｓ−３−［３，５−ジクロロ−４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカル
ボキシアミド）フェニル］−２−（６−ジエチルアミノスルホニルピリミジン−
４−イルアミノ）プロパン酸； Ｓ−３−［３−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシ
アミド）フェニル］−２−（６−プロピルアミノスルホニルピリミジン−４−イ
ルアミノ）プロパン酸； Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
ニル］−２−（６−メトキシ−２−メチルスルホニルピリミジン−４−イルアミ
ノ）プロパン酸； Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
ニル］−２−（６−メトキシ−２−プロピルスルホニルピリミジン−４−イルア
ミノ）プロパン酸；
【００５５】 Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
ニル］−２−（６−メチルスルホニルピリミジン−４−イルアミノ）プロパン酸
； Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
ニル］−２−（４−メトキシ−６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１，３，
５−トリアジン−２−イルアミノ）プロパン酸； Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
ニル］−２−（４−メトキシ−６−（４−カルボキシピペリジニル）−１，３，
５−トリアジン−２−イルアミノ）プロパン酸； Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
ニル］−２−（４−メトキシ−６−ピペラジニル−１，３，５−トリアジン−２
−イルアミノ）プロパン酸； Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
ニル］−２−（６−メチル−２−プロピルスルホニルピリミジン−４−イルアミ
ノ）プロパン酸；
【００５６】 Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
ニル］−２−（６−ベンジルスルホニルピリミジン−４−イルアミノ）プロパン
酸； Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
ニル］−２−（６−カルボキシ−２−プロピルスルホニルピリミジン−４−イル
アミノ）プロパン酸； Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
ニル］−２−（６−クロロピリダジン−３−イルアミノ）プロパン酸； Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
ニル］−２−（３−プロピルスルホニルピラジン−２−イルアミノ）プロパン酸
； ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル
］−２−（３−プロピルスルホニルベンゼンアミノ）プロパン酸； ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル
］−２−（５−クロロ−４−プロピルスルホニルピリジン−２−イルアミノ）プ
ロパン酸；
【００５７】 ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル
］−２−（５−カルボキシ−４−プロピルスルホニルピリジン−２−イルアミノ
）プロパン酸； Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
ニル］−２−（５−カルボキシ−４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル
アミノ）プロパン酸； Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジノ−４−イルカルボ
キシアミド）フェニル］−２−（６−プロピルスルホニルピリミジン−４−イル
アミノアミノ）プロパン酸； Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
ニル］−２−（４−メトキシ−６−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）１，３，
５−トリアジン−２−イルアミノ）プロパン酸。
【００５８】 本発明による化合物は、α４インテグリンの強力で選択的なインヒビターであ
る。これらの化合物のこの様相で作用する能力は、以下の例に記載の方法のよう
な試験を用いることによって測定することができる。 これらの化合物は、細胞接着の調節に用いられ、特に白血球遊走が役割を演じ
る炎症を包含する疾病または障害の予防および処置に用いられ、また本発明はこ
のような使用ならびにこのような疾病または障害の予防および処置用の医薬の製
造における使用を包含する。 この主の疾病または障害には、炎症性関節炎（例えば、リウマチ性関節炎、脈
管炎またはポリ皮膚筋炎（polydermatomyositis ））、多発性硬化症、同種移植
片拒絶、糖尿病、炎症性皮膚病（例えば、乾癬または皮膚炎）、喘息および炎症
性腸症候群が包含される。
【００５９】 疾病の予防または治療の場合、本発明による化合物は、医薬組成物として投与
することができ、従って、本発明はもう一つの態様において、我々は、１種また
は２種以上の医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と一緒に式（１）で
表わされる化合物を含有する医薬組成物を提供する。 本発明による医薬組成物は、経口、頬、非経口、経鼻、局所または直腸投与に
適した形態、または吸入もしくは吹送による投与に適した形態であることができ
る。
【００６０】 経口投与用には、本医薬組成物は、結合剤（例えば、予備ゼラチン化トウモロ
コシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス）；充填剤（例えば、乳糖、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）
；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（
例えば、ジャガイモデンプンまたはグリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（
例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような医薬的に許容される賦形剤と一緒に
、慣用の手段により製造される剤型（例えば錠剤、トローチ剤またはカプセル剤
）の形態をとることができる。錠剤は、当業者に公知の方法により被覆すること
ができる。経口投与のための液体製剤は、例えば溶液、シロップまたは懸濁液の
形態でもよく、またはこれらは、水または他の適当なビヒクルにより使用前に復
元される乾燥製品として提供することもできる。このような液体製剤は、医薬的
に許容される添加剤（例えば、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクルおよび保存剤）
とともに、慣用の方法で調製することができる。この製剤はまた、適宜、緩衝性
塩、香味剤、着色剤および甘味剤を含有してもよい。
【００６１】 経口投与用製剤は、活性化合物の制御放出が得られるように適切に処方するこ
とができる。 頬投与の場合、本組成物は、慣用の方法で処方された錠剤またはトローチ剤の
形態であることができる。 式（１）で表わされる化合物は、注射（例えば、ボーラス注射または注入）に
よる非経口投与用に製剤化されていてもよい。注入用製剤は、単位剤型（例えば
、ガラスアンプル）または多回投与容器（例えば、ガラスバイアル）として提供
することができる。注入用組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液
またはエマルジョンのような形態でもよく、また懸濁化剤、安定剤、保存剤およ
び／または分散剤のような配合剤を含有してもよい。別様に、活性成分は、使用
前に適当なビヒクル（例えば、無菌のパイロジェンを含まない水）で復元するた
めの粉末形態であることもできる。
【００６２】 上記製剤に加えて、式（１）で表わされる化合物は、デポ製剤として調製する
こともできる。このような長期作用型製剤は、埋め込みまたは筋肉内注射により
投与することができる。 経鼻投与または吸入による投与の場合、本発明に従い使用される化合物は、適
当な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、
ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適当な気体または気体
混合物）を使用して、加圧パックまたはネブライザーのためのエアゾルスプレー
剤の形態で提供すると便利である。 所望により、本組成物は、活性成分を含有する１つまたはそれ以上の単位剤型
を含有することができるパックまたはディスペンサー器具中で提供することもで
きる。このパックまたはディスペンサー器具は、投与のための装置を備えている
ことができる。
【００６３】 特定の症状の予防または治療に必要な本発明による化合物の量は、選択される
化合物、および処置される患者の症状により変わる。しかしながら、一般に、１
日薬用量は、経口投与または頬投与の場合、約１００ｎｇ／体重ｋｇ〜１００ｍ
ｇ／体重ｋｇ、例えば、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜４０ｍｇ／体重ｋｇの範囲
、非経口投与の場合、約１０ｎｇ／体重ｋｇ〜５０ｍｇ／体重ｋｇの範囲、およ
び経鼻投与または吸入または吹送による投与の場合、約０．０５ｍｇ〜１０００
ｍｇ、例えば約０．５ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲である。
【００６４】 本発明による化合物は、以下に一般的に記載されており、また後記の例でさら
に詳細に説明されているような多くの方法によって製造することができる。下記
の方法にかかわる記載において、記載の式で使用されている場合、記号Ｒ1〜Ｒ6 、Ａｒ1、Ｌ1、Ａｌｋ1、Ａｌｋ2、ｍ、ｒ、ｇ、Ａｒ2、ＲaおよびＲは、別段の
記載がない限り、式（１）にかかわる上記基を表わすものと理解されるべきであ
る。下記反応において、反応官能性基（例えばヒドロキシ、アミノ、チオまたは
カルボキシ基）を保護することが必要であることもあり、これらが最終生成物に
所望される場合、反応への望ましくない参加を避けることが好ましい。慣用の保
護基を、標準的実施方法に従い使用できる［例えば、ティー・ダブリュー・グリ
ーン（Green,T.W.）、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organ
ic Synthesis）」、ジョンワイリーアンドサンズ（John Wiley and Sons ）、19
91参照］。いくつかの例において、脱保護は、式（１）で表わされる化合物の合
成の最終工程であることができ、後記する方法は、保護基のそのような除去も包
含するものと理解されるべきである。便宜上、下記の方法はすべて、式（１）で
表わされる化合物の製造について説明されるが、この説明が式（１ａ）で表わさ
れる化合物の製造にも等しく適用できることは明白である。
【００６５】 すなわち、Ｒが−ＣＯ2Ｈである式（１）で表わされる化合物は、式（３）で
表わされるエステルの加水分解により得ることができる：
【００６６】 （式中、Ｒbはアルキル基、例えば上記のとおりのＣ1-6アルキル基である）。 この加水分解は、Ｒbの性質に依存して酸または塩基を用いて行うことができ
、例えば必要に応じて、アミドのような水性有機溶媒（例えば、ジメチルホルム
アミドのような置換アミド、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジオ
キサンのような環状エーテル）、アルコール（例えば、メタノール））中で、ト
リフルオロ酢酸のような有機酸、または水酸化リチウムのような無機塩基を用い
て、ほぼ周囲温度で行うことができる。所望により、このような溶媒の混合物を
使用することもできる。
【００６７】 式（３）で表わされるエステルは、式（４）で表わされるアミンまたはその塩
を、反応剤Ａｒ2Ｘ1（ここで、Ｘ1は脱離性基である）とカプリングすることに
よって製造することができる：
【００６８】 Ｘ1で表わされる特定の脱離性基には、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素
、塩素または臭素原子、もしくはスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニ
ルオキシ基）が包含される。 このカプリング反応は、この種の反応に標準的方法を用いて行うことができる
。すなわち、一例として、この反応は溶媒、例えばアルコール（例えばメタノー
ルまたはエタノール）中でほぼ室温から還流温度までの温度において、場合によ
り塩基、例えば有機塩基（例えば、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン）、もしくは環状アミン（例えば、Ｎ−メチルモルホリンまた
はピリジン）の存在下に行うことができる。
【００６９】 もう一つの例において、式（４）で表わされる化合物［式中、Ｒa、Ｒ6はＨで
あり、ｇはゼロである］を、酸供給源（例えば酢酸）の存在下にハロゲン化炭化
水素（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）中で室温から６０℃までの温
度において、亜硝酸または硝酸イソアミルで処理することによって、式（５）で
表わされる化合物に変換することができる：
【００７０】 式（３）で表わされるエステル化合物は、式（５）で表わされるエステル化合
物から、場合により触媒（例えば、酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体などのロジウム
（ＩＩ）触媒、酢酸銅（ＩＩ）などの銅（ＩＩ）触媒、または酢酸パラジウムな
どのパラジウム（ＩＩ）触媒）の存在下に有機溶媒（例えば、トルエン）中でほ
ぼ室温から還流温度までの温度において、式Ａｒ2ＲaＮＨで表わされるアミン化
合物と反応させることによって得ることができる。 所望により、式（４）で表わされる化合物は、例えばそれらのカルボキシレー
ト基（ＲbはＨである）を経て、適当な固体支持体に結合させ、引き続いて直前
に記載の方法により、この固体支持体に結合されている式（１）で表わされる化
合物に変換することができる。いずれか好適な方法、例えばトリフルオロ酢酸を
用いる開裂により、樹脂から分離し、次いで所望の式（１）で表わされる化合物
を得る。 このような固相合成の特定例は、本明細書の例に示されている。
【００７１】 式（４）で表わされるアミン化合物は、Ｃ−Ｃ結合の形成、置換、１，４−付
加、酸化、還元または開裂反応を用いる１種または２種以上の合成方法によって
、より単純な公知化合物から得ることができる。特定のＣ−Ｃ結合形成反応は、
ホーマー−エモンズ(Horner-Emmons) およびヴィッテ(Wittig)反応を包含する。
特定の置換手段には、常習的アルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシ
ル化、チオアシル化、ハロゲン化、スルホニル化、ニトロ化、ホルミル化および
カプリング法が包含される。これらの方法はまた、これらの化合物に相当する官
能性基が存在する式（１）および（２）で表わされる別種の化合物を得るために
、または修飾ために用いることもできる。さらに、上記カプリング反応で用いら
れる多くの中間体Ａｒ2Ｘ1は公知であるが、その他の化合物は、これらの合成方
法を用いて、これらの化合物から誘導することができる。
【００７２】 従って、本発明の化合物およびその中間体は、アルキル化、アリール化または
ヘテロアリール化により製造することができる。一例として、−Ｌ1Ｈ、−Ｌ2Ｈ
または−Ｌ3Ｈ基（ここで、Ｌ1、Ｌ2およびＬ3はそれぞれ、リンカー原子または
リンカー基である）を含有する化合物は、それぞれアルキル化剤で処理すること
ができる： （Ｒ7）ｕＬ3Ａｌｋ3ｔＸ2またはＲ7aＸ2
【００７３】 ［各式中、Ｘ2はハロゲン原子（例えば、フッ素、臭素、ヨウ素または塩素原子
）もしくはスルホニルオキシ基（例えば、トリフルオロエチルスルホニルオキシ
などのアルキルスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシなどのア
リールスルホニルオキシ）などの脱離性原子または基であり、およびＲ7aはアル
キル基である］。 この反応は、炭酸塩（例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸カリウム）、アルコ
キシド（例えば、カリウムｔ−ブトキシド）または水素化物（例えば、水素化ナ
トリウム）などの塩基の存在下に、双極性非プロトン溶媒、例えばアミド（例え
ば、ジメチルホルムアミドなどの置換アミド）、またはエーテル（例えば、テト
ラヒドロフラン）中で行うことができる。
【００７４】 もう一つの例において、上記定義のとおりの−Ｌ1Ｈ、−Ｌ2Ｈまたは−Ｌ3Ｈ
基を有する化合物は、アシル化またはチオアシル化によって、例えば直前に記載
のアルキル化剤の１種であるが、Ｘ2の代わりに、−Ｃ（Ｏ）Ｘ3、−Ｃ（Ｓ）Ｘ 3 、−Ｎ（Ｒ8）ＣＯＸ3または−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｓ）Ｘ3基（ここで、Ｘ3は、Ｘ2
について記載されているような脱離性原子または基である）を有するアルキル化
剤との反応によって、官能性化することができる。この反応は、塩基、例えば水
素化物（例えば、水素化ナトリウム）またはアミン（例えば、トリエチルアミン
またはＮ−メチルモルホリン）の存在下に溶媒、例えばハロゲン化炭化水素（例
えば、ジクロロメタンまたは四塩化炭素）またはアミド（例えば、ジメチルホル
ムアミド）中で、例えば室温において行うことができる。別法として、このアシ
ル化またはチオアシル化は、同一条件下に、酸またはチオ酸（例えば、Ｘ2の代
わりに、−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯＳＨ基を有する上記アルキル化剤の１種）を用
いて、縮合剤、例えばジイミド（例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミドまたはＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド）
の存在下に、有利には触媒、例えばＮ−ヒドロキシ化合物（例えば、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール）を存在させて行うことができる。別法として、酸化合
物は、クロロホーメート（例えば、エチルクロロホーメート）と反応させた後に
、所望のアシル化反応を行うこともできる。
【００７５】 もう一つの例において、これらの化合物は、−ＯＨ基を有する化合物を、塩基
（例えば水素化ナトリウムなどの無機塩基）の存在下に溶媒、例えばアミド（例
えば、ジメチルホルムアミドなどの置換アミド）中で、例えば室温において、Ｘ 2 の代わりに、−Ｓ（Ｏ）Ｈａｌまたは−ＳＯ2Ｈａｌ基（ここで、Ｈａｌは、塩
素原子などのハロゲン原子である）を有する上記アルキル化剤の１種と反応させ
ることによるスルホニル化によって得ることができる。 もう一つの例において、上記定義のとおりの−Ｌ1Ｈ、−Ｌ2Ｈまたは−Ｌ3Ｈ
基を有する化合物は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中でホスフィン（例
えば、トリフェニルホスフィン）および活性化剤（例えば、ジエチル、ジイソプ
ロピルまたはジメチルアゾジカルボキシレート）の存在下に、Ｘ2の代わりに、
−ＯＨ基を有する上記アルキル化剤の１種とカプリングさせることができる。
【００７６】 もう一つの例において、当該化合物中のエステル基−ＣＯ2Ｒ8または−ＣＯ2
Ａｌｋ5は、基Ｒ8またはＡｌｋ5の性質に応じて、酸または塩基により触媒され
る加水分解によって、対応する酸［−ＣＯ2Ｈ］に変換することができる。この
酸または塩基により触媒される加水分解は、例えば、有機酸または無機酸（例え
ば、水性溶媒中のトリフルオロ酢酸、またはジオキサンのような溶媒中の鉱酸（
例えば塩酸））、または水性アルコール（例えば、水性メタノール）中のアルカ
リ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム）で処理することによって達成するこ
とができる。 もう一つの例において、式（１）で表わされる化合物中の−ＯＲ8または−Ｏ
Ｒ14基（ここで、Ｒ8またはＲ14はそれぞれ、メチル基のようなアルキル基であ
る）は、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）のような溶媒中で低温
（例えば、約−７８℃）において、三臭化ホウ素と反応させることによって開裂
させ、対応するアルコール−ＯＨに変換することができる。
【００７７】 このアルコール［−ＯＨ］基はまた、対応する−ＯＣＨ2Ｒ14基（ここで、Ｒ1 4 はアリール基である）を、金属触媒、例えば支持体（例えば、炭素）上のパラ
ジウムを使用して、エタノールのような溶媒中で蟻酸アンモニウム、シクロヘキ
サジエンまたは水素の存在下にほぼ周囲温度から還流温度までの温度において、
水素添加することにより得ることもできる。別の例において、−ＯＨ基は、対応
するエステル［−ＣＯ2Ａｌｋ5またはＣＯ2Ｒ8］またはアルデヒド［−ＣＨＯ］
から、例えば水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムのよう
な複合金属水素化物を使用して、メタノールのような溶媒中で還元することによ
って、生成させることもできる。 もう一つの例において、当該化合物中のアルコール−ＯＨ基は、テトラヒドロ
フランのような溶媒中でホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）および
活性化剤（例えば、ジエチル−、ジイソプロピル−またはジメチルアゾジカルボ
キシレート）の存在下に、反応剤Ｒ8ＯＨとカプリングさせることによって、対
応する−ＯＲ8基に変換することができる。
【００７８】 別の例において、当該化合物中のアミノスルホニルアミノ［−ＮＨＳＯ2ＮＨ2 ］基は、対応するアミン［−ＮＨ2］を、ピリジンのような有機塩基の存在下に
高温（例えば、還流温度）において、スルファミドと反応させることによって得
ることができる。 もう一つの例において、アミン［−ＮＨ2］基は、ハロゲン化炭化水素（例え
ば、ジクロロメタン）、ケトン（例えば、アセトン）またはアルコール（例えば
、エタノール）のような溶媒中で、必要に応じて、酸（例えば、酢酸）の存在下
にほぼ室温における、アルデヒドとホウ水素化物（例えば、トリアセトキシホウ
水素化またはシアノホウ水素化ナトリウム）を用いる還元的アルキル化法を用い
て、アルキル化することができる。
【００７９】 もう一つの例において、式（１）で表わされる化合物中のアミン［−ＮＨ2］
基は、アルコール（例えば、エタノール）のような溶媒中で室温において、ヒド
ラジンと反応させることによる、対応するイミドの加水分解により得ることがで
きる。 もう一つの例において、ニトロ［−ＮＯ2］基は、例えば、支持体（例えば、
炭素）上の金属触媒（例えば、パラジウム）を用いて、エーテル（例えば、テト
ラヒドロフラン）またはアルコール（例えば、メタノール）のような溶媒中で、
水素を用いる接触水素添加することによりアミン［−ＮＨ2］に還元することが
でき、または金属（例えば、スズまたは鉄）を用いて、塩酸のような酸の存在下
に化学的に還元することによりアミン［−ＮＨ2］に還元することができる。
【００８０】 本発明の化合物中の芳香族ハロゲン置換基は、塩基（例えば、ｎ−ブチルまた
はｔ−ブチルリチウムのようなリチウム塩基）を用いて、場合により低温（例え
ば、ほぼ−７８℃）においてテトラヒドロフランのような溶媒中で、ハロゲン−
金属交換に付し、次いで求電子物質によりクエンチし、所望の置換基を導入する
ことができる。すなわち、例えばホルミル基は、求電子物質としてジメチルホル
ムアミドを使用することにより導入することができ；チオメチル基は、求電子物
質としてジメチルジスルフィドを使用することにより導入することができる。 もう一つの例において、当該化合物中に存在するイオウ原子は、例えばリンカ
ー基Ｌ1、Ｌ2またはＬ3中に存在する場合、酸化剤（例えば、３−クロロ過安息
香酸のようなペルオキシ酸）を用いて、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタンの
ようなハロゲン化炭化水素）中でほぼ室温において、対応するスルホキシドに酸
化することができる。
【００８１】 式（１）で表わされる化合物のＮ−酸化物は、例えば酸化剤（例えば、過酸化
水素）を使用して、酸（例えば、酢酸）の存在下に高められた温度（例えば、約
７０℃〜８０℃）において、対応する窒素塩基を酸化するか、または別法として
、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で周囲温度において、過酸（例えば、過酢
酸）と反応させることによって製造することができる。 式（１）で表わされる化合物の塩は、適当な溶媒または溶媒混合物、例えば有
機溶媒（例えば、ジエチルエーテルのようなエーテルまたはエタノールのような
アルコール）中で、常習的方法を用いて、式（１）で表わされる化合物を適当な
塩基と反応させることにより製造することができる。 式（１）で表わされる化合物の特定のエナンチオマーを得ることが所望の場合
、これは、エナンチオマーを分離するためのいずれか適当な慣用の方法を用いて
、対応する混合物から生成させることができる。
【００８２】 すなわち、例えば、ジアステレオマー誘導体（例えば、塩）は、式（１）で表
わされるエナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体）と適当なキラル化合物（
例えば、キラル塩基）とを反応させることにより生成させることができる。次い
で、このジアステレオマーを、いずれか好適な手段（例えば結晶化）により分割
し、次いで所望のエナンチオマーを、例えばジアステレオマーが塩である場合は
酸で処理して、採取することができる。 別の分割方法では、式（１）で表わされるラセミ体を、キラル高速液体クロマ
トグラフィーを使用して分割することができる。別法として、所望により、上記
方法の１種で適当なキラル中間体を使用することにより特定エナンチオマーを得
ることができる。 本発明のと特定の幾何学的異性体を得ることが望まれる場合、中間体または最
終生成物に対して、クロマトグラフィー、再結晶化およびその他の分離方法を用
いることもできる。
【００８３】 以下の例は、本発明を例示するものである。温度は全部が℃である。以下の略
語を使用する： ＮＭＭ−Ｎ−メチルモルホリン； ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル； ＭｅＯＨ−メタノール； ＢＯＣ−ブトキシカルボニル； ＤＣＭ−ジクロロメタン； ＡｃＯＨ−酢酸； ＤＩＰＥＡ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン； ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド； ＬＤＡ−リチウム Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミド； ｍＣＰＢＡ−３−クロロ過安息香酸； 全部のＮＭＲ値は、３００ｍＨｚで得た。
【００８４】 中間体１ ３，５−ジクロロピリジン−４−カルボン酸 ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の３，５−ジクロロピリジン（５．００ｇ，３３．８ｍ
ｍｏｌ）の溶液を、−７８℃において、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のｎＢｕＬｉ（２
．５Ｍヘキサン中溶液、１４．９ｍｌ、３７．２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピ
ルアミン（４．１０ｇ，５．７ｍｌ，４０．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次い
でＣＯ2ガスを泡立てて通し、ゆっくりと沈殿を生じる清明な褐色溶液を得る。
この溶液を次いで、２時間かけて室温まで温め、次いで水（２０ｍｌ）により冷
却させ、次いでジエチルエーテル（１００ｍｌ）と１Ｍ ＮａＯＨ（１００ｍｌ
）とに分配する。この水性層を分離し、次いで濃塩酸によりｐＨ１に酸性化し、
次いでＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨにより抽出した（１００ｍｌ×３）。有機層を
集め、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで溶媒を減圧で除去し、褐色固形物を得た
。この固形物を、エタノールから再結晶させ、次いで減圧で乾燥させ、標題の化
合物を帯桃色結晶として得た（２．６３ｇ，４１％）。δH(DMSO d6)8.72(2H,s)
。
【００８５】 中間体２ （Ｓ）−エチル−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシア
ミド）フェニル］−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオネート ＤＣＭ（１９５ml）中の中間体１（５１．２ｇ，０．２６７ｍｏｌ）および塩
化チオニル（１９５ｍｌ，２．６７ｍｏｌ）のスラリーを、ＤＭＦ（５滴）で処
理し、次いで４時間加熱還流させた。この反応混合物を減圧で濃縮し、次いでト
ルエンと共沸させ（２×５０ｍｌ）、中間体１の酸クロライド誘導体を、黄色固
形物として得た。この生成物は、さらに精製することなく使用した。ＤＣＭ（８
００ｍｌ）中の（Ｓ）−エチル−３−（４−アミノフェニル）−２−（ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）プロピオネート（１３０．８ｇ，０．４２５ｍｏｌ）の
溶液を、０℃に冷却させ、次いでＮＭＭ（５６．０ｇ，０．５１ｍｏｌ）で処理
し、５分間撹拌し、次いでＤＣＭ（２００ｍｌ）中の上記酸クロライド（９８．
３ｇ，０．４６８ｍｏｌ）の溶液を、反応温度を５℃以下に維持しながら、滴下
して添加した。この反応混合物を１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ3溶液（５００ｍｌ
）で冷却させ、この有機層を分離し、ＮａＨＣＯ3溶液（５００ｍｌ）、１０％
クエン酸溶液（５００ｍｌ）およびＮａＨＣＯ3溶液（５００ｍｌ）で洗浄し、
乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで減圧で濃縮し、得られた黄色固形物を再結晶さ
せ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題の化合物を得た（１４０ｇ，６９％）。δH(
DMSO d6) 8.80(2H,s),7.55(2H,d,J8.5Hz),7.23(2H,d,J8.5Hz),4.00(3H,m),3.40(
2H,広いs),2.90(1H,m),2.80(1H,m),1.30(9H,s),1.25(3H,t); m/z(EI+70V)504 。
【００８６】 中間体３ （Ｓ）−エチル−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシア
ミド）フェニル］−２−アミノプロピオネート塩酸塩 ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）および１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中の中間体
２（７０．０ｇ，０．１４６ｍｏｌ）の溶液を、ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの溶液（
５００ｍｌ，３Ｍ）で処理し、次いで室温において４時間撹拌した。この反応混
合物を減圧で濃縮し、黄色固形物を得た。この生成物を、次いでＥｔ2Ｏとすり
混ぜ、次いで再結晶させ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題の化合物を得た（５９
．３ｇ，９２％）。δH(DMSO d6)11.10(1H,s),8.70(2H,s),7.55(2H,d,J8.4Hz),7
.25(2H,d,J8.4Hz),4.10(3H,m),3.10(2H,m),1.10(3H,m); m/z(EI+70V)382 。
【００８７】 中間体４ （Ｓ）−メチル−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシア
ミド）フェニル］−２−アミノプロピオネート塩酸塩 中間体３と同様の方法で、（Ｓ）−メチル−３−（４−アミノフェニル）−２
−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオネートおよび中間体１から出発し
て、標題の化合物を製造した；δH(DMSO d6)11.08(1H,s),8.77(2H,s),8.73(3H,
広いm),7.63(2H,d,J8.5Hz),7.25(2H,d,J8.5Hz),4.24(1H,m),3.70(3H,s),3.16(2H
,m); m/z (EI+70V)368および370。
【００８８】 中間体５ ３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシメチルピリジン ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の３，５−ジクロロピリジン−４−カルボキシアルデ
ヒド（１．３４ｇ，７．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＢＨ4（０．２９ｇ，７．
６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温で２時間撹拌した。この反応混合物を水（５
ｍｌ）でクエンチし、次いで減圧濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ
）と１０％ＨＣｌ（１０ｍｌ）とに分配した。この水性層はＥｔＯＡｃで抽出し
、有機抽出液を集め、１０％ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）
、次いで減圧濃縮し、標題の化合物を白色固形物として得た（１．０５ｇ，７８
％）。δH(CDCl3)8.52(2H,s),4.94(2H,広いs), 2.28(1H,広いs)。
【００８９】 中間体６ ３，５−ジクロロ−４−ブロモメチルピリジン ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の中間体１（０．５０ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）の溶液を
、臭化チオニル（３．５１ｇ，１．３２ｍｌ，１６．９ｍｍｏｌ）で処理し、次
いで３時間、加熱還流させた。この反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ3溶液（１０
ｍｌ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（２５ｍｌ）で抽出した。この有機層を乾燥
させ（ＭｇＳＯ4）、次いで減圧濃縮し、標題の化合物を、放置すると固化する
黄色油状物として得た（０．６５ｇ，９６％）。この生成物は、さらに精製する
ことなく使用した；δH(CDCl3)8.50(2H,s),4.63(2H,s); m/z(EI+60V)242 。
【００９０】 中間体７ （Ｓ）−エチル−［Ｏ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）メチル］−Ｌ−
チロシン塩酸塩 当業者に公知の方法を用いて、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−チロシンエチルエステルと中
間体６とを、水素化ナトリウムの存在下に反応させ、次いでＢｏｃを脱保護化し
、標題の化合物を得た。δH(DMSO d6)8.79-8.60(3H,m),7.20(2H,d,J8.6Hz),7.00
(2H,d,J8.6Hz),5.21(2H,s),4.34-4.20(1H,m),3.67(3H,s);m/z (EI+70V)355 およ
び357 。
【００９１】 中間体８ （Ｓ）−エチル−３−（４−ニトロフェニル）−２−（６−クロロピリミジン−
４−イルアミノ）プロピオネート 無水エタノール（１６ｍｌ）中の４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニンエチルエ
ステル（３．２２ｇ，１３．５３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．３５ｍｌ，１．
７５ｇ，１３．５６ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロピリミジン（２．０２ｇ
，１３．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ2雰囲気下に１８時間、７０℃で撹拌した
。揮発性物質を減圧で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）と水（４０ｍｌ
）とに分配した。相を分離させ、この水性相はＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で再
抽出した。有機抽出液を集め、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ 2 ＳＯ4）、次いで減圧蒸発させ、暗色油状物を得た。クロマトグラフィー（シリ
カ、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、標題の化合物を、ゆっくりと固化するオレ
ンジ色油状物として得た（４．０３ｇ，８５％）; δH(CDCl3) 8.39(1H,s),8.13
(2H,d,J8.7Hz),7.28(2H,d,J8.7Hz),6.43(1H,s),5.55(1H,広いd,J7.0Hz),5.10-5.
00(1H, 広いm),4.21(2H,q,J7.1Hz),3.27(1H,dd,J13.8,6.0Hz),3.27(1H,dd,J13.8
,5.7Hz)および1.26(3H,t,J7.1Hz);m/z(EI+100V)351。
【００９２】 中間体９ Ｓ−エチル−３−（４−アミノフェニル）−２−（６−クロロピリミジン−４−
イルアミノ）プロピオネート 無水エタノール（４０ｍｌ）中の中間体８（１ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）および
活性炭（１００ｍｇ）上の１０％パラジウムの混合物を、水素雰囲気下（バルー
ン）に室温で１．５時間撹拌した。脱気し、Ｎ2で浄化した後、結晶をセライト(
Celite)（登録商品名）パッドに通して濾過し、次いでＤＣＭで洗浄した。この
濾液を、減圧蒸発させ、得られた黄色油状物をクロマトグラフィー（シリカ；３
％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付した。標題の化合物が黄色油状物として単離された（
０．４２ｇ，４６％）; δH(CDCl3) 8.33(1H,s),6.86(2H,d,J8.4Hz),6.56(2H,d,
J8.4Hz),6.30(1H,s),5.27(1H,広いs),4.84(1H, 広いs),4.19(2H,q,J7.1Hz),3.64
(2H, 広いs),3.10(1H,dd,J14.0,5.6Hz),3.01(1H,dd,J14.0,6.1Hz)および1.26(3H
,t,J7.1Hz);m/z(EI+100V)321。
【００９３】 中間体１０ Ｓ−エチル−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド
）フェニル］−２−（４−メトキシ−６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２
−イルアミノ）プロピオネート 乾燥アセトニトリル（５ｍｌ）中の中間体３（０．５ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）
を、窒素雰囲気下に、２，４−ジクロロ−６−メトキシ−１，３，５−トリアジ
ン（０．２６ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を、−３０℃に冷
却させ、次いでＤＩＰＥＡ（０．４６ｍｌ）を１０分かけてゆっくりと添加した
。この反応混合物を、２時間かけて５゜に温め、次いで酢酸エチルおよび水性重
炭酸ナトリウムを添加し、この混合物を振り混ぜ、次いで分離した。この有機層
を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで溶媒を減圧で除去した。この生
成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１
）に付し、標題の化合物を白色固形物として得た（０．５３ｇ，８５％）; δH(
DMSO d6)10.55(1H,s),8.70(2H,s),8.51-8.40(1H,m),7.50(2H,d,J8.4Hz),7.29(2H
,d,J8.4Hz),4.60(1H,m),4.12(2H,d,J8.4Hz),3.87(3H,s),3.23-3.15(2H,m),1.16(
3H,t,J7.2Hz);m/z(EI+70V)527 。
【００９４】 中間体１１ Ｓ−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［（４，６−ジメトキシ−
１，３．５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロピオネート ＣＨ3ＣＮ（８ｍｌ）中のＬ−チロシンエチルエステル塩酸塩（０．５０ｇ，
２．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７４ｍｌ，４．４ｍｍｏｌ）の混合物
を、室温で１５分間撹拌し、次いで２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，
５−トリアジン（０．４３ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を一
夜にわたり撹拌し、次いで減圧濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）
とＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍｌ）とに分配した。この有機層を１０％クエン酸溶
液（５０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で洗浄し
、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで減圧濃縮し、標題の化合物を無色ガム状物と
して得た（０．４８ｇ，６８％）; δH(DMSO d6)6.90(2H,d),6.65(2H,d),5.90(1
H,m),4.90(1H,m),4.10(2H,m),3.95(3H,s),3.90(3H,s),3.10(2H,m),1.20(3H,t,J7
.1Hz); m/z(EI+70V)349 。
【００９５】 中間体１２ ２，３−ビス（プロピルスルホニル）ピラジン ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、８８０ｍｇ，２２
ｍｍｏｌ）の懸濁液に、プロパンチオール（１．９９ｍｌ，２２ｍｍｏｌ）を添
加した。１０分後、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の２，３−ジクロロピラジン（１．４
９ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で一夜にわたり撹拌した。反
応を水により静め、次いで溶媒を減圧で除去した。この残留物をＥｔＯＡｃに溶
解し、水、１０％ＮａＯＨ溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4 ）、次いで減圧で蒸発させ、淡黄色油状物を得た（２．７ｇ）。この生成物を０
゜でＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解し、次いでｍＣＰＢＡ（５７〜８６％、〜４０
ｍｍｏｌ、１２．１ｇ）を少しづつ添加した。この混合物を室温で一夜にわたり
撹拌し、次いでＮａ2ＳＯ4（水性）で処理した。この有機相をＮａＨＣＯ3（水
性）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、次いで減圧で蒸発させ、標題の化合物
を、白色固形物として得た（３．１８ｇ）; δH(CDCl3)8.94(2H,s),3.68- 3.63(
4H,m),2.10-1.88(4H,m),1.10(6H,t,J7.4Hz); m/z(EI+70V)293 。
【００９６】 中間体１３ ４，６−ビス（プロピルスルホニル）ピリミジン ４，６−ジクロロピリミジンから、中間体１２の方法によって、標題の化合物
を製造した；δH(DMSO d6) 9.77(1H,d,J1.3Hz),8.40(1H.d,J1.3Hz),3.61-3.56(4
H,m),1.75- 1.65(4H,m),0.97(6H,t,J7.5Hz); m/z(EI+70V)293 。
【００９７】 中間体１４ ２−クロロ−３−フェノキシキノキサリン ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２４０ｍｇ，６ｍ
ｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（５ｍｌ）中のフェノール（５６４ｍｇ，６ｍｍｏ
ｌ）を添加した。１０分後、２，３−ジクロロキノキサリン（９９５ｍｇ，５ｍ
ｍｏｌ）を添加した。この混合物を３日間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残留
物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＯＨ（１Ｍ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）
、次いで減圧で蒸発させ、黄色固形物を得た。この生成物をジイソプロピルエー
テルから再結晶させ、標題の化合物をオフホワイト色針状物として得た；δH(DM
SO d6) 8.01-7.98(1H,m),7.77- 7.67(3H,m),7.53-7.48(2H,m),7.37-7.30(3H,m); m/z(EI+70V)257 。
【００９８】 中間体１５ エチル２−（ジエトキシホスホリル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピオネ
ート ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．１０ｇ，２７
．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０゜で、エチル２−（ジエトキシホスホリル）アセ
テート（５．０ｍｌ，２５．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分後、ＴＨＦ
（４０ｍｌ）中の４−ニトロベンジルブロマイド（５．４２ｇ，２５．２ｍｍｏ
ｌ）を３０分かけて添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、水で冷却
させ、次いでＥｔ2Ｏと水とに分配した。この水性相はＥｔ2Ｏで抽出し、集めた
有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで減圧蒸発させた。
カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＭＣ１：４９）に付し、標題
の化合物を淡黄色油状物として得た（２．０１ｇ）；δH(CDCl3)8.13 (2H,d,J8.
8Hz),7.37(2H,d,J8.8Hz),4.23- 4.06(6H,m),3.37-3.20(3H,m),1.35(6H,t,J7.1Hz
),1.16(3H,t,J7.1Hz); m/z(EI+70V)360 。
【００９９】 中間体１６ エチル３−（４−アミノフェニル）−２−（ジエトキシホスホリル）プロピオネ
ート エタノール中の塩化スズ（ＩＩ）２水化物（１５ｇ）および中間体１５（４
．５ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）の混合物を一夜にわたり撹拌した。溶媒を減圧で除
去した。ＤＣＭ（１００ｍｌ）および１Ｍ ＮａＯＨ（１００ｍｌ）を添加し、
次いで白色沈殿を濾過により分離した。この濾液の有機相を分離し、次いで減圧
蒸発させた。この残留物を稀ＨＣｌによりｐＨ１に酸性化し、次いでジエチルエ
ーテルで抽出した。この水性相をＮａ2ＣＯ3でｐＨ１０に塩基性にし、次いでＥ
ｔＯＡｃで抽出した。このＥｔＯＡｃ抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで
減圧蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＭＣ５：９
５）に付し、標題の化合物を黄色油状物として得た（２．１９ｇ）；δH(CDCl3)
6.98 (2H,d,J8.2Hz),6.59(2H,d,J8.5Hz),4.22- 4.04(6H,m),3.25-3.02(3H,m),1.
34(6H,m),1.16(3H,t,J7.1Hz);m/z(EI+70V)330 。
【０１００】 中間体１７ エチル３−［（４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フ
ェニル］−２−（ジエトキシホスホリル）プロピオネート ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボニルクロラ
イド（１．４１ｇ，６．７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の中間体
１６（２．１９ｇ，６．７ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．８８ｍｌ，８．０ｍｍ
ｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を室温で一夜にわたり撹拌し、次いでＥｔ
ＯＡｃと水とに分配した。この水性相はＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を集め、１
０％水性ＨＣｌおよびＮａＨＣＯ3（水性）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、
次いで減圧蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ
５：９５）に付し、標題の化合物を黄色油状物として得た（２．６１ｇ）；δH(
CDCl3)8.55 (2H,s),8.08(1H, 広いs),7.55(2H,d,J8.5Hz),7.21(2H,d,J8.5Hz),4.
19-4.08(6H,m),3.25-3.10(3H,m),1.35(3H,t,J7.1Hz),1.34(3H,t,J7.1Hz),1.18(3
H,t,J7.1Hz)。
【０１０１】 中間体１８ エチル２−［（４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）ベ
ンジル］アクリレート 中間体１７（１．７４ｇ，３．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４８ｇ，１
０．７ｍｍｏｌ）および水性パラホルムアルデヒド（３７重量％、１０ｍｌ）の
混合物を、４時間加熱還流させた。この混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。
この水性相はＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を集め、ブラインで洗浄し、乾燥させ
（ＭｇＳＯ4）、次いで減圧蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５０：５０）に付し、標題の化合物を白色固形物として得
た（１．０９ｇ）；δH(CDCl3)8.52 (1H,広いs),8.44(2H, 広いs),7.49(2H,d,J8
.5Hz),7.18(2H,d,J8.5Hz),6.22(1H, 広いs),5.49(1H, 広いs),4.15(2H,q,J7.2Hz
),3.60(2H, 広いｓ),1.27(3H,t,J7.2Hz) 。
【０１０２】 中間体１９ エチル３−アミノ−２−［（４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキ
シアミド）ベンジル］プロピロネート 中間体１８（１．５０ｇ，３．７ｍｍｏｌ）および液状アンモニウム（１０ｍ
ｌ）の混合物を、室温で３日間、封鎖容器内に保持した。カラムクロマトグラフ
ィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ１：９〜１：４）に付し、標題の化合物を、無
色油状物として得た（１．００ｇ）；δH(DMSO d6)10.83(1H,s),8.78(2H,d,J8.5
Hz),7.54(2H,d,J8.5Hz),7.16(2H,d,J8.5Hz),4.00(2H,q,J7.1Hz),3.29(2H, 広いs
),2.83-2.61(5H,m),1.10(3H,t,J7.1Hz): m/z(EI+70V)396 。
【０１０３】 中間体２０ エチル２−ジアゾ−３−［（４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキ
シアミド）フェニル］プロピロネート 無水クロロホルム１００ｍｌ中の中間体３（遊離アミン）（２．８０ｇ，７．
４０ｍｍｏｌ）、氷酢酸（１．４ｍｌ，２４．５０ｍｍｏｌ）、硝酸イソアミル
（１ｍｌ，７．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下に１時間、加熱還流させ
た。冷却し、この溶液を水（２×２５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3（２×２５ｍｌ
）、水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、次いで減圧蒸発さ
せ、標題の化合物を黄色固形物として得た（２．１ｇ、１００％）；δH(CDCl3)
8.56(2H,s),7.72(1H,広いs),7.55(2H,d,J8.5Hz),7.26(2H,d,J8.5Hz),4.22(2H,q,
J7.1Hz),3.62(2H,s),1.25(3H,t,J7.1Hz) 。
【０１０４】 中間体２１ ５−クロロ−２−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）ピリジン 無水トルエン（２５０ｍｌ）中の２−アミノ−５−クロロピリジン（１０．０
ｇ，７７ｍｍｏｌ）、アセトニルアセトン（８．８ｇ，７７ｍｍｏｌ）および触
媒量のｐ−トルエンスルホン酸を、ディーン−スターク(Dean and Stark)条件下
に５時間、加熱還流させた。溶媒を減圧で除去し、残留物をヘキサン（２５０ｍ
ｌ）中でスラリーにし、セライトを通して濾過し、次いで溶媒を減圧で分離し、
標題の化合物を黄色油状物として得た（１６．０ｇ）；δH(CDCl3)8.57(1H,dd,J
2.7,0.6Hz),7.78(2H,dd,J8.4,2.7Hz),7.17(1H,m,J7.5,0.5Hz),5.91(2H,s),2.14(
6H,s)。
【０１０５】 中間体２２ ５−クロロ−４−プロピルチオ−２−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）
ピリジン ＴＨＦ（６ｍｌ）中の中間体２１（２．３ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）に、−７８
゜で窒素雰囲気下に、無水トルエン（６ｍｌ）中のＬＤＡ（１２．３ｍｍｏｌ）
の溶液に添加した。この温度でさらに１５分間撹拌した後、温度を−７８゜に維
持しながら、ＴＨＦ（２ｍｌ）中のプロピルジスルフィド（１．９２，１２．８
ｍｍｏｌ）を、滴下して添加した。この添加が終了した後、反応混合物を室温ま
で温め、次いで１０％ＮＨ4Ｃｌ溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ
）で稀釈し、次いで相を分離させた。この有機相を水（２×１０ｍｌ）で洗浄し
、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで溶媒を減圧で除去した。この残留物をクロマ
トグラフィー（シリカ、２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題の化合
物を黄色固形物として得た（２．９ｇ）；δH(CDCl3)8.39(1H,s),7.00(1H,s),5.
92(2H,s),2.91(2H,d,J7.4Hz),2.15(6H,s),1.74(2H,m),1.09(3H,t,J7.4Hz) 。
【０１０６】 中間体２３ ２−アミノ−５−クロロ−４−プロピルチオピリジン 中間体２２（１．３ｇ，４．６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（
１．６ｇ，２３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１２ｍｌ）および水（３．５ｍｌ）中
で１６時間加熱還流させた。冷却した溶液を濃ＨＣｌ（１２ｍｌ）／水（４８ｍ
ｌ）上に注ぎ入れ、生成する固形物を濾別し、水で洗浄し、次いで乾燥させ、標
題の化合物を褐色固形物として得た（５５０ｍｇ）；δH(CDCl3)8.11(1H,s),6.9
1(1H,s),3.01(2H,t,J7.3Hz),1.64(2H,m),1.00(3H,t,J7.3Hz):m/z(EI+70V)203 。
【０１０７】 中間体２４ 樹脂結合した（Ｓ）−２−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３
−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］プ
ロピオン酸 パラマックス ワング(Paramax Wang)樹脂(Advanced Chemtech, ８．０ｇ、０
．６９ｍｍｏｌ／ｇ，５．５２ｍｍｏｌ当量）を、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中でｎ
−α−ＦＭＯＣ−４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン（１１．９３ｇ，２７．６
ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルカルボジイミド（４．３２ｍｌ，２７．６ｍｍｏｌ
）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．６７ｇ，５．５２ｍｍｏｌ
）で処理し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この樹脂を濾別し、ＤＭＦ
、メタノールおよびＤＣＭで洗浄し、次いで空気乾燥させた。この樹脂を次いで
、室温で６時間、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の塩化第一スズ２水化物（１２．５ｇ
，５５．２ｍｍｏｌ）で処理した。ＤＭＦ、メタノールおよびＤＣＭで洗浄し、
次いで一夜にわたり空気乾燥させた。この樹脂をＤＣＭ（１００ｍｌ）中でピリ
ジン（４．４４ｍｌ，５５．２ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロピリド−４−カル
ボニルクロライド（３．５２ｇ，１６．５６ｍｍｏｌ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノピリジン（０．６７ｇ，５．５２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混
合物を室温で１６時間撹拌した。この樹脂を次いで、ＤＭＦ、メタノールおよび
ＤＣＭで、次いで各５０ｍｌのＤＭＦ（１００ｍｌ）中のピリジンの１０％溶液
で２回洗浄した。この樹脂を次いで、熱いエタノール（２×１００ｍｌ）、ＤＭ
Ｆ、メタノールおよびＤＣＭでさらに洗浄し、次いで空気乾燥させ、標題の化合
物を得た。
【０１０８】 中間体２５ 樹脂結合した３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド
）フェニル］−２−ジアゾプロパン酸 中間体２４の一部（３．０ｇ）を、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中のピペリジンの２
０％溶液で２回、すなわち５分間を１回および１５分間を１回、処理した。この
樹脂を次いで、ＤＭＦ、メタノールおよびＤＣＭで洗浄した。この生成物を無水
クロロホルム（７０ｍｌ）中の酢酸（０．０７４ｍｌ，１．２３ｍｍｏｌ）およ
び硝酸イソアミル（１．７９ｍｌ，１２．３０ｍｍｏｌ）で１時間処理し、次い
で濾過し、次いでＤＭＦ、メタノールおよびＤＣＭで洗浄し、最後に空気乾燥さ
せ、標題の化合物を得た。
【０１０９】 例１ Ｓ−メチル−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド
）フェニル］−２−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル
アミノ）プロピオネート ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の中間体４（３３０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰ
ＥＡ（１６３μｌ、１２１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６
−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（２３３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶
液を、Ｎ2雰囲気下に７時間穏やかな還流の下に撹拌した。揮発性物質を減圧で
除去し、この残留物をＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）と飽和水性ＮａＨＣＯ3（３０ｍ
ｌ）とに分配した。相を分離させ、この水性層はＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で再抽
出した。集めた有機抽出液をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2
ＳＯ4）、次いで減圧蒸発させ、麦藁色油状物を得た。クロマトグラフィー（シ
リカ、４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、標題の化合物を無色泡状物として得た（
３３０ｍｇ、７３％）；δH(CDCl3)8.46 (2H,s),8.32(1H,s),7.51(2H,d,J8.4Hz)
,7.12(2H,d,J8.4Hz),6.17(2H,d,J8.0Hz),5.00(1H,d,J13.8,6.0Hz),3.92(3H,s),3
.89(3H,s)および3.75(3H,s); m/z(EI+160V)507,509。
【０１１０】 例２ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）
プロパン酸 ジオキサン（２ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）および水（２ｍｌ）中の例１の化
合物（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．８８ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。そのｐＨを数滴のＡｃＯＨにより酸性
にし、次いで揮発性物質を減圧で除去した。この残留物をクロマトグラフィー［
シリカ、ＤＣＭ（４００→２００）、ＭｅＯＨ（２０）、ＡｃＯＨ（３）、Ｈ2
Ｏ（２）］に付し、生成物を無色油状物として得た。水性ＭｅＯＨから凍結乾燥
させ、標題の化合物を白色無定形固形物として得た（２１５ｍｇ、７６％）。δ
H( d6 DMSO )10.84(1H,s),8.77(2H,s),8.10(1H,d,J8.0Hz),7.54(2H,d,J8.4Hz),7
.29(2H,d,J8.4Hz),4.58- 4.48(1H,m),3.80(3H,s),3.78(3H,s),3.12(1H,dd,J14.0
,4.7Hz)および2.98(1H,dd,J14,10.2Hz); m/z(EI+100V)493,495,497。
【０１１１】 例３ Ｓ−エチル−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド
）フェニル］−２−（６−クロロピリミジン−４−イルアミノ）プロピオネート ３，５−ジクロロピリド−４−カルボニルクロライド（２８９ｍｇ、１．３７
ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の中間体９（４００ｍｇ、１．２５ｍ
ｍｏｌ）およびＮＭＭ（１５０μｌ、１３９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の撹拌し
た溶液に添加した。Ｎ2雰囲気下に室温で１時間撹拌した後、この反応混合物を
ＤＣＭ（７０ｍｌ）と飽和水性ＮａＨＣＯ3（３０ｍｌ）とに分配した。相を分
離させ、水性層はＤＣＭ（５０ｍｌ）で再抽出した。集めた有機抽出液をブライ
ン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、次いで減圧蒸発させた。得
られたオレンジ色残留物をクロマトグラフィー（シリカ；５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ
）に付し、標題の化合物を麦藁色泡状物として得た（５０４ｍｇ、８２％）; δ
H(CDCl3)8.48 (2H,s),8.41(2H,s),8.32(1H,s),7.48(2H,d,J8.4Hz),7.08(21H,d,J
8.4Hz),6.38(1H,s),5.72(1H, 広いs),4.96(1H, 広いs),4.22(1H,q,J7.1Hz),3.25
(1H,dd,J14.0,5.5Hz),3.14(1H,dd,J14.0,5.8Hz)および1.21(3H,t,J7.1Hz);m/z(E
I+ 160V)496。
【０１１２】 例４ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−（６−クロロピリミジン−４−イルアミノ）プロパン酸 ジオキサン（５ｍｌ）、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）および水（３ｍｌ）中の例３の化
合物（４７５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（４０ｍｇ、０
．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２．５時間撹拌した。数滴のＡｃＯＨを添加
し、次いで揮発性物質を減圧で除去した。この残留物をクロマトグラフィー［シ
リカ、ＤＣＭ（２００）、ＭｅＯＨ（２０）、ＡｃＯＨ（３）、Ｈ2Ｏ（２）］
に付し、生成物を僅かに黄色の油状物として得た。この油状物を少量のＭｅＯＨ
中に溶解し、水で希釈し、次いで凍結乾燥させ、標題の化合物をオフホワイト色
無定形固形物として得た（２９０ｍｇ、６５％）。実測値：C,47.67;H,2.9;N,14
.65 。Ｃ19Ｈ14Ｃｌ3Ｎ5Ｏ3・０．６６Ｈ2Ｏは、C,47.67;H,3.23;N,14.63% を要
求する。δH( d6 DMSO)10.86(1H,s),8.78(2H,s),8.26(1H,s),7.98(2H,広いd,J7.
6Hz),7.55(2H,d,J8.2Hz),7.25(2H,d,J8.2Hz),6.66(1H,s),4.76(1H, 広いs),3.16
(1H,dd,J13.9,4.7Hz)および2.98(1H,dd,J13,9,8.9Hz);m/z(EI+160V)468。
【０１１３】 例５ Ｓ−エチル−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド
）フェニル］−２−（６−プロピルチオピリミジン−４−イルアミノ）プロピオ
ネート ２−エトキシエタノール（８ｍｌ）中の中間体３（２．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ
）、ＤＩＰＥＡ（１．２９ｇ、１．７４ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）および４−クロロ
−６−プロピルチオ−ピリミジン（１．０８ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ 2 雰囲気下に１００゜で２日間、次いで１３０゜で２日間、加熱した。揮発性物
質を減圧で除去し、この暗色の油状物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と５％水性ク
エン酸（４０ｍｌ）とに分配した。相を分離させ、水性層はＥｔＯＡｃ（２×３
０ｍｌ）で再抽出した。集めた有機抽出液を飽和水性ＮａＨＣＯ3（２０ｍｌ）
、水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で順に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4 ）、次いで活性炭で処理し、濾過し、次いで減圧蒸発させた。得られた油状物を
クロマトグラフィー（シリカ；２〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、標題の化合
物（エトキシエチルエステル類縁化合物２０％とともに）を、淡黄色泡状物とし
て得た（１．２６ｇ、４９％）。δH(CDCl3)8.56(2H,s),8.38(1H,s),7.68(1H,s)
,7.53(2H,d,J8.6Hz),7.13(2H,d,J8.6Hz),6.20(1H,s),5.23-5.12(1H,m ),5.00- 4
.84(1H,m ),4.21(1H,q,J7.1Hz),3.26(1H,dd,J14.0,5.3Hz),3.15(1H,dd,J14.0,5.
7Hz),3.06(2H,t,J7.3Hz),1.71(2H,hex,J7.3Hz),1.29(3H,t,J7.1Hz),1.04(3H,t,J
7.3Hz);m/z(EI+100V)520 。
【０１１４】 例６ Ｓ−エチル−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド
）フェニル］−２−（６−プロピルスルホニルピリミジン−４−イルアミノ）プ
ロピオネート 乾燥ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の例５の化合物（１．２６ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）
の溶液に、ｍＣＰＢＡ（推定純度６０％、１．４３ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を添
加し、室温で４時間撹拌した。１０％水性亜硫酸ナトリウム（２０ｍｌ）を添加
し、次いで５分間撹拌した。ＤＣＭ（１３０ｍｌ）で希釈し、振り混ぜた後、相
を分離させた。この有機層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で再抽出した。集めた
有機抽出液を飽和水性ＮａＨＣＯ3（３×３０ｍｌ）、水（２５ｍｌ）およびブ
ライン（１０ｍｌ）で順に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、次いで減圧蒸発さ
せた。クロマトグラフィー（シリカ；２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、標題の化
合物を、淡黄色泡状物として得た（６４０ｍｇ、５０％）；δH(CDCl3)8.63(1H,
s),8.50(2H,s),8.05(1H,s),7.47(2H,d,J8.6Hz),7.10(2H,d,J8.6Hz),6.22-6.13(1
H, 広いm),5.18-5.08(1H,広いm),4.24(1H,q,J7.4Hz),3.32-3.25(2H,m),3.17(1H,
dd,J14.1,6.2Hz),1.75(2H,hex,J7.4Hz),1.31(3H,t,J7.1Hz),1.03(3H,t,J7.4Hz);
m/z(EI+100V)566。
【０１１５】 例７ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−（６−プロピルスルホニルピリミジン−４−イルアミノ）プロパン酸 例６の化合物（６３０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）から、例２と同様の方法で加
分解することによって、標題の化合物を製造した（３９５ｍｇ、６６％）；δH(
DMSO d6)10.85(1H,s),8.77(2H,s),8.56(1H,s),8.44(2H, d,J7.8Hz),7.55(2H,d,J
8.4Hz),7.26(2H,d,J8.4Hz),7.22(1H,s),4.85-4.72(1H,広いm),3.33(1H,t,J7.6Hz
),3.18(1H,dd,J13.8,4.7Hz),2.99(1H,dd,J13.8,9.1Hz),1.59(2H,hex,J7.6Hz),0.
93(3H,t,J7.6Hz); m/z(EI+70V)538 。
【０１１６】 例８ Ｓ−エチル−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド
）フェニル］−２−（６−プロピルスルフィニルピリミジン−４−イルアミノ）
プロピオネート 乾燥ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の例５の化合物（５００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）
の氷浴冷却した溶液に、ｍＣＰＢＡ（推定純度８６％、２２３ｍｇ、１．１１ｍ
ｍｏｌ）を添加し、冷却しながら１時間、次いで室温で２時間、撹拌した。１０
％水性亜硫酸ナトリウム（１０ｍｌ）およびＤＣＭ（１００ｍｌ）を添加し、こ
の混合物を５分間、激しく撹拌した。相を分離させ、この有機相を飽和水性Ｎａ
ＨＣＯ3（２×３０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で順に
洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、次いで減圧蒸発させた。クロマトグラフィー
（シリカ；２〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、標題の化合物を、少量の対応す
るエトキシエチル類縁化合物とともに、ジアステレオマーの混合物として得た（
３３０ｍｇ、６４％）; δH(CDCl3)8.82-8.80(1H,s),8.49-8.45(3H,s),7.53-7.4
7(2H,重複 d's,J8.6Hz),7.17-7.08(2H,重複 d's,J8.6Hz),7.01-6.95(1H,s),6.31
-6.22(1H,m),5.20-5.00(1H,広いm),4.30-4.15(2H,重複q's,J7Hz),3.87-3.12(2H,
広いm),3.10-3.01(1H,広いm),2.87-2.70(1H,広いm),1.92-1.74(1H,広いm),1.69
-1.50(1H,広いm),1.33-1.20(3H,t,J7Hz),1.08- 0.99(3H,重複t's,J7Hz);m/z(EI+ 70V)550 。
【０１１７】 例９ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−（６−プロピルスルフィニルピリミジン−４−イルアミノ）プロパン
酸 例８の化合物（３２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から、例２と同様の方法で加
水分解することによって、標題の化合物をジアステレオマーの１：１混合物とし
て製造した（２７８ｍｇ、９２％）; δH(DMSO d6)10.85(1H,s),8.77(2H,s),8.4
0(1H,s),8.25(1H,d,J7.6Hz),7.55(2H,d,J8.3Hz),7.30-7.20(2H,m),7.09(1H,s),4
.82- 4.69(1H,m),3.17(1H,dd,J14,4Hz),3.12-2.90(2H,広いm),2.85-2.72(1H,m),
1.80-1.62(1H,m),1.55-1.37(1H,m),1.01-0.90(3H,重複 t's);m/z(EI+70V)522 。
【０１１８】 例１０ Ｓ−エチル−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド
）フェニル］−２−（６−ベンジルチオピリミジン−４−イルアミノ）プロピオ
ネート ２−エトキシエタノール（４ｍｌ）中の中間体３（１．０ｇ、２．３９ｍｍｏ
ｌ）、ＤＩＰＥＡ（６４７ｍｇ、８７２μｌ、５ｍｍｏｌ）および４−ベンジル
チオ−６−クロロピリミジン（６７８ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、１２
０゜で５８時間加熱した。揮発性物質を減圧で除去し、残留物を例５に記載の方
法と同様の方法で仕上げ処理した。この粗製生成物をクロマトグラフィー（シリ
カ；２〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、標題の化合物（若干量のエトキシエチ
ルエステル類縁化合物とともに）を、ほとんど無色のガラス様固形物として得た
（５６０ｍｇ、４０％）; δH(CDCl3)8.55(2H,s),8.42(1H,s),7.73(1H,s),7.51(
2H,d,J8.4Hz),7.39- 7.24(m,5H),7.11(2H,d,J8.4Hz),6.19(1H,s),5.27- 5.18(1H
,m),4.95- 4.81(1H,m),4.37(2H,s),4.21(2H,q,J7.1Hz),3.21(1H,dd,J14.0,5.0Hz
),3.15(1H,dd,J14.0,5.7Hz),1.28(3H,t,J7.1Hz);m/z(EI+70V)582 。
【０１１９】 例１１ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−（６−ベンジルチオピリミジン−４−イルアミノ）プロパン酸 例１０の化合物から、例２と同様の方法で加水分解することによって、標題の
化合物を製造した; δH(DMSO d6,390K)10.84(1H, 広いs),8.77(2H,s),8.24(1H,s
),7.55-7.25(7H,m),6.46(1H,s),4.66(1H,m),4.31(2H,s),3.13- 2.90(2H,m); m/z
(EI+70V)554 。
【０１２０】 例１２ Ｓ−エチル３−［３−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボ
キシアミド）フェニル］−２−（６−ジエチルアミノスルホニルピリミジン−４
−イルアミノ）プロピオネートおよびＳ−エチル３−［３，５−ジクロロ−４−
（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］−２−（６
−ジエチルアミノスルホニルピリミジン−４−イルアミノ）プロピオネート 例１０の化合物（５５０ｍｇ）、ＤＣＭ（８ｍｌ）および１０％水性ＨＣｌ（
２０ｍｌ）の激しく撹拌し、氷浴冷却した混合物に、塩素ガスを泡立てて通した
。この冷却した反応混合物を次いで、さらに３０分間撹拌した。窒素で浄化する
ことによって、過剰の塩素を除去し、この反応混合物をＤＣＭ（７０ｍｌ）で希
釈した。相を振り混ぜ、分離させ、この水性相はＤＣＭ（３０ｍｌ）で再抽出し
た。集めた有機抽出液をジエチルアミン（２ｍｌ）で処理し、次いで４５分間放
置した。揮発性物質を減圧で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）と水（２
０ｍｌ）とに分配した。相を分離させ、この水性相はＥｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ
）で再抽出した。集めた有機抽出液をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ
（ＭｇＳＯ4）、次いで減圧蒸発させた。得られた暗色の泡状物を、２回のクロ
マトグラフィー（シリカ；２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次いで２５％Ｅｔ2Ｏ／ＤＣ
Ｍ）に付し、標題の化合物の２：１混合物を得た（２４０ｍｇ）; δH(CDCl3)8.
62(1H,s),8.59(2H ×0.66,s),8.57(2H ×0.33,s),8.31(1H ×0.66,s),7.85(1H
×0.33,s),7.20(2H ×0.33,s),7.11(1H ×0.66,d,J8.4Hz),5.84-5.72(1H,広いm)
,5.18-4.95(1H,広いm),4.26(2H,q,J7.1Hz),3.39(2H,q,J7.1Hz),3.28(1H,dd,J14.
0,5.3Hz),3.17(1H,dd,J14.0,5.6Hz),1.32(3H×0.33,t,J7.1Hz),1.30 (3H ×0.66
,t,J7.1Hz),1.17(6H,t,J7.1Hz); m/z(EI+70V)531 および665 。
【０１２１】 例１３ Ｓ−３−［３−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシア
ミド）フェニル］−２−（６−ジエチルアミノスルホニルピリミジン−４−イル
アミノ）プロパン酸およびＳ−３−［３，５−ジクロロ−４−（３，５−ジクロ
ロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］−２−（６−ジエチルアミノ
スルホニルピリミジン−４−イルアミノ）プロパン酸 例１２の化合物（２４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２．５
時間、ジオキサン（３ｍｌ）および水（３ｍｌ）中のＬｉＯＨ・２Ｈ2Ｏ（２７
ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。数滴の酢酸を添加し、次いで揮発
性物質を減圧で除去した。この残留物を数回のクロマトグラフィー（シリカ；Ｄ
ＣＭ（４００〜２００）；ＭｅＯＨ（２０）、ＡｃＯＨ（３）、Ｈ2Ｏ（２））
に付し、２種の標題の化合物を分離し、水性メタノールから凍結乾燥させた後、
２種の標題の化合物を得た；極性の小さい方のＳ−３−［３−クロロ−４−（３
，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］−２−（６−ジ
エチルアミノスルホニルピリミジン−４−イルアミノ）プロパン酸は、白色無定
形固形物として得られた（１０５ｍｇ、４９％）；δH(DMSO d6)10.61(1H,s),8.
75(2H,s),8.50(1H,s),8.31(1H,d,J7.8Hz),7.62(1H,d,J8.1Hz),7.43(1H,s),7.28(
1H,d,J8.1Hz),7.10(1H,s),4.83-4.75(1H,m),3.26(4H,t,J7.1Hz),3.22(1H,m),3.0
5(1H,dd,J3.8,9.1Hz),1.05(6H,t,J7.1Hz); m/z(EI+70V)603;および極性の大きい
方のＳ−３−［３，５−ジクロロ−４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカ
ルボキシアミド）フェニル］−２−（６−ジエチルアミノスルホニルピリミジン
−４−イルアミノ）プロパン酸は、白色無定形固形物として得られた（４９ｍｇ
、２１％）; δH(DMSO d6)10.83(1H,s),8.76(2H,s),8.50(1H,s),8.29(1H,d,J7.8
Hz),7.44(2H,s),7.12(1H,s),4.85-4.74(1H,m),3.26(4H,t,J7.1Hz),3.20(1H,m),3
.05(1H,dd,J13.8,9.9Hz),1.05(6H,t,J7.1Hz);m/z(EI+70V)637 。
【０１２２】 例１４ Ｓ−エチル３−［３−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボ
キシアミド）フェニル］−２−（６−プロピルアミノスルホニルピリミジン−４
−イルアミノ）プロピオネート 例１０の化合物（５００ｍｇ）から出発し、またｎ−プロピルアミンを用い、
例１２の化合物と同様の方法で標題の化合物を製造した; δH(CDCl3)8.63(1H,s)
,8.60(2H,s),8.45(1H,s),8.32(1H,d,J7.8Hz),7.88(1H,s),7.25-6.98(3H,m),6.02
-5.90(1H,m),5.13-5.06(1H,m),4.28(2H,q,J7.1Hz),3.38-3.15(2H,m),3.04(2H,q,
J7.1Hz),1.53(2H,q,J7.1Hz),1.24(3H,t,J7.1Hz),0.97(1H,t,J7.1Hz); m/z(EI+70
V)627 。
【０１２３】 例１５ Ｓ−３−［３−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシア
ミド）フェニル］−２−（６−プロピルアミノスルホニルピリミジン−４−イル
アミノ）プロパン酸 例１４の化合物（３９４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から、例２と同様の方法で
加水分解することによって、標題の化合物を製造した（１５１ｍｇ、６６％）;
δH(DMSO d6)10.61(1H,s),8.76(2H,s),8.51(1H,s),8.32(1H,d,J7.8Hz),7.80(1H,
t,J5.7Hz),7.63(1H,d,J8.3Hz),7.45(1H,s),7.29(1H,d,J8.3Hz),7.10(1H,s),4.85
-4.74(1H,m),3.22(1H,dd,J13.9,4.9Hz),3.02(1H,dd,J13.9,9.0Hz),2.86(2H,t,J6
.8Hz),1.38(2H,hex,J6.8Hz),0.79(3H,t,J7.3Hz); m/z(EI+70V)589 。
【０１２４】 例１６ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−（６−メトキシ−２−メチルスルホニルピリミジン−４−イルアミノ
）プロパン酸 中間体３および２，４−ジ（メチルスルホニル）−６−メトキシピリミジンか
ら、中間体１０について記載の方法と同様の方法により、引き続いて例２の方法
に従いエステル加水分解することによって、標題の化合物を製造した; δH(DMSO
d6)12.70(1H,広いs),10.84(1H,s),8.77(2H,s),8.23(d,J7.6Hz)および8.08(d,J7
.7Hz)共に(1H),7.54(2H,d,J8.0Hz),7.33(2H,d,J8.0Hz),6.48(1H,s),4.55-4.46(1
H,m),3.89(s) および3.86(s) 共に(3H),3.20-3.03(2H,m);m/z(EI+70V)540 。
【０１２５】 例１７ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−（６−メトキシ−２−プロピルスルホニルピリミジン−４−イルアミ
ノ）プロパン酸 中間体３および２，４−ジ−ｎ−プロピルスルホニル−６−メトキシピリミジ
ンから、中間体１０について記載の方法と同様の方法により、引き続いて例２の
方法に従いエステル加水分解することによって、標題の化合物を製造した; δH(
DMSO d6)12.69(1H,広いs),10.83(1H,s),8.77(2H,s),8.18(d,J7.9Hz)および8.06(
d,J7.9Hz)共に(1H),7.54(2H,d,J8.2Hz),7.32(2H,d,J8.2Hz),6.48(s)および6.47(
s) 共に(1H),4.55-4.42(1H,m),3.89(s)および3.86(s) 共に(3H),3.29(2H,q,J7.7
Hz),3.12(1H,dd,J13.9,4.6Hz),3.02(1H,dd,J13.9,9.9Hz),1.68-1.49(2H,m),0.94
(t,J7.2Hz) および0.92(t,J7.2Hz)共に(3H); m/z(EI+70V)568 。
【０１２６】 例１８ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）プロパン酸 中間体３および２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンから、引
き続いて加水分解することによって、標題の化合物を製造した; δH(DMSO d6)12
.70(1H,広いs),10.83(1H,s),8.77(2H,s),8.58(1H,d,J4.9Hz),8.15(d,J8.0Hz)お
よび8.06(d,J8.0Hz)共に(1H),7.54(2H,d,J8.2Hz),7.33(2H,d,J8.2Hz),6.99(1H,d
,J4.9Hz),4.62-4.42(1H,広いm),3.15(1H,dd,J13.7,4.4Hz),3.10-2.95(1H,m); m/
z(EI+60V)500 および502 。
【０１２７】 例１９ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−（６−フェノキシピリミジン−４−イルアミノ）プロパン酸 中間体３および４−クロロ−６−フェノキシピリミジンから、引き続いて加水
分解することによって、標題の化合物を製造した; δH(DMSO d6)10.85(1H,s),8.
77(2H,s),8.12(1H,s),7.60(1H, 広いd,J8.0Hz),7.54(2H,d,J8.3Hz),7.41(2H,t,J
7.8Hz),7.27-7.20(3H,m),7.12(2H,d,J8.2Hz),5.88(1H,s),4.80-4.60(1H,広いm),
3.12(1H,dd,J13.8,4.7Hz),2.90(1H,dd,J13.8,9.5Hz); m/z(EI+60V)524 および52
6 。
【０１２８】 例２０ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−（２−メチルチオピリミジン−４−イルアミノ）プロパン酸 中間体３および４−クロロ−２−メチルチオピリミジンから、引き続いて加水
分解することによって、標題の化合物を製造した; δH(DMSO d6)10.83(1H,s),8.
77(2H,s),7.85(1H,d,J5.7Hz),7.71(1H,広いs),7.54(1H,d,J8.5Hz),7.25(1H,d,J8
.5Hz),6.28(1H,d,J5.7Hz),4.70-4.53(1H,広いm),3.12(1H,dd,J14.0,8.0Hz),2.96
(1H,dd,J14.0,8.0Hz); m/z(EI+60V)478 。
【０１２９】 例２１ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−（５−カルボキシ−２−メチルチオピリミジン−４−イルアミノ）プ
ロパン酸 中間体３およびエチル４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキ
シレートから、引き続いて加水分解することによって、標題の化合物を製造した
; δH(DMSO d6)10.87(1H,s),9.01(1H, 広いs),8.77(2H,s),8.49(1H,s),7.55(2H,
d,J8.4Hz),7.20(2H,d,J8.4Hz),4.90-4.80(1H,m),3.21(1H,dd,J13.8,5.2Hz),3.09
(1H,dd,J13.8,6.9Hz),2.44(3H,s);m/z(EI+60V)522 。
【０１３０】 例２２ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−（５−エトキシカルボキシ−２−メチルチオピリミジン−４−イルア
ミノ）プロパン酸 中間体３およびエチル４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキ
シレートから、引き続くこのカプリング生成物の部分的加水分解によって、標題
の化合物を製造した; δH(DMSO d6)10.84(1H,広いs),8.77(2H,s),8.55(1H,s),8.
47(1H,d,J6.8Hz),7.54(2H,d,J8.3Hz),7.18(2H,d,J8.3Hz),4.94-4.83(1H,m),4.25
(2H,q,J7.1Hz),3.25(1H,dd,J13.8,5.3Hz),3.13(1H,dd,J13.8,6.8Hz),2.46(3H,s)
,1.26(3H,t,J7.1Hz);m/z(EI+60V)550 。
【０１３１】 例２３ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−（３−ニトロピリド−２−イルアミノ）プロパン酸 中間体３および２−クロロ−３−ニトロピリジンから、引き続く加水分解によ
って、標題の化合物を製造した; δH(DMSO d6)10.86(1H,s),8.77(2H,s),8.49-8.
43(2H,m),8.29(1H,d,J7.0Hz),7.55(2H,d,J8.5Hz),7.22(2H,d,J8.5Hz),6.84(1H,d
d,J8.3,4.5Hz),5.03-4.99(1H,m),3.30-3.15(2H,m); m/z(EI+60V)476 および478
。
【０１３２】 例２４ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−（５−ニトロピリド−２−イルアミノ）プロパン酸 中間体３および２−クロロ−５−ニトロピリジンから、引き続く加水分解によ
って、標題の化合物を製造した; δH(DMSO d6)10.84(1H,s),8.85(1H,d,J2.6Hz),
8.76(2H,s),8.32(1H,d,J7.4Hz),8.10(1H,dd,J9.4,2.6Hz),7.54(2H,d,J8.3Hz),7.
26(2H,d,J8.3Hz),6.69(1H,d,J9.4Hz),4.81(1H, 広いm),3.19(1H,dd,J13.9,4.7Hz
),3.00(1H,dd,J13.9,9.2Hz); m/z(EI+60V)476 および478 。
【０１３３】 例２５ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−（６−プロピルチオピリミジン−４−イルアミノ）プロパン酸 例５の化合物の加水分解によって、標題の化合物を製造した; δH(DMSO d6)10
.83(1H,広いs),8.77(2H,s),8.21(1H,s),7.54(2H,d,J8.4Hz),7.24(2H,d,J8.4Hz),
6.43(1H, 広いs),4.67(1H, 広いs),3.13(1H,dd,J13.9,4.8Hz),3.00-2.90(3H,m),
1.61(2H,hex,J7.3Hz),0.95(3H,t,J7.3Hz); m/z(EI+160V)506および508 。
【０１３４】 例２６ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−（２−ニトロフェニルアミノ）プロパン酸 中間体３および２−フルオロニトロベンゼンから、引き続く加水分解によって
、標題の化合物を製造した; δH(DMSO d6)10.86(1H,広いs),8.76(2H,s),8.20(1H
,d,J7.7Hz),8.06(1H,dd,J8.6,1.6Hz),7.56(2H,d,J8.5Hz),7.53(1H,m),7.16(2H,d
,J8.5Hz),7.04(1H,d,J8.2Hz),6.74(1H,t,J7.5Hz),4.79-4.73(1H, m),3.26-3.13(
2H,m); m/z(EI+60V)476 および478 。
【０１３５】 例２７ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン酸 中間体３および２−クロロピリミジンから、引き続く加水分解によって、標題
の化合物を製造した; δH(DMSO d6)10.82(1H,広いs),8.76(2H,s),8.23(2H,d,J4.
7Hz),7.52(1H,d,J8.3Hz),7.27(2H,d,J8.3Hz),7.12(1H,d,J7.5Hz),6.57(1H,t,J4.
7Hz),4.50-4.40(1H,m),3.12(1H,dd,J13.8,4.5Hz).3.00(1H,dd,J13.8,9.1Hz);m/z
(EI+60V)432 および434 。
【０１３６】 例２８ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−（６−メチルスルホニルピリミジン−４−イルアミノ）プロパン酸 中間体３および２，４−ジクロロ（メチルスルホニル）−ピリミジンから、引
き続く加水分解によって、標題の化合物を製造した; δH(DMSO d6)8.79(2H,s),8
.58(1H,s),8.47(1H,d,J7.8Hz),7.57(2H,d,J8.5Hz),7.28(2H,d,J8.5Hz),7.21(1H,
s),4.79(1H,m),3.20(3H,s),3.19(1H,m),3.00(1H,dd,J13.8,9.2Hz); m/z(EI+70V)
510 。
【０１３７】 例２９ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−（２−プロピルスルホニルピリミジン−４−イルアミノ）プロパン酸 中間体３および中間体１３から、引き続く加水分解によって、標題の化合物を
製造した; δH(DMSO d6)8.60(2H,s),8.10(1H,d,J6.0Hz),7.50(2H,d,J8.5Hz),7.2
8(2H,d,J8.5Hz),6.70(1H,d,J6.0Hz),4.90(1H,m),3.30(4H,m),3.10(1H,m),1.20(2
H,m),1.00(3H,t,J7.1Hz);m/z(EI+70V)538 。
【０１３８】 例３０ Ｓ−エチル３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）
フェニル］−２−（４−メトキシ−６−ジメチルアミノ−１，３，５−トリアジ
ン−２−イルアミノ）プロピオネート 乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の中間体１０（０．２６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶
液に、窒素雰囲気下に、ジメチルアミン（９４１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およ
びＤＩＰＥＡ（０．１７ｍｌ）を添加した。この溶液を室温で４５分間撹拌し、
次いで溶媒を減圧で除去し、次いでＤＣＭ（１０ｍｌ）を添加した。この有機層
を水性重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで溶
媒を減圧で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン１：１）に付し、標題の化合物を羽毛状物として得た（０．１６ｇ、５９
％）; δH(CDCl3)8.55(2H,s),7.75(1H,広いs),7.54(2H,d,J8.4Hz),7.18(2H,d,J8
.4Hz),5.40(1H,m),4.90(1H,m),4.17(2H,d,J7.2Hz),3.84(3H,s),3.28-3.10(2H,m)
,3.11(6H,s),1.16(3H,t,J7.2Hz); m/z(EI+70V)534 。
【０１３９】 例３１ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−（４−メトキシ−６−ジメチルアミノ−１，３，５−トリアジン−２
−イルアミノ）プロパン酸 例３０の化合物から、例２と同様の方法で加水分解することによって、標題の
化合物を製造した; δH(DMSO d6)10.83(1H,s),8.77(2H,s),7.53(2H,d,J8.0Hz),7
.38(1H,m),7.28(2H,d,J7.9Hz),4.72(1H,m),3.72(3H,d,J4.2Hz),3.00(8H,d,J4.5H
z);m/z(EI+60V)506 。
【０１４０】 同様の方法で、下記例３２〜４９の化合物を製造した。 例３２ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−（４−メトキシ−６−ジエチルアミノ−１，３，５−トリアジン−２
−イルアミノ）プロパン酸 中間体１０およびジエチルアミンから、引き続く加水分解によって、標題の化
合物を製造した; δH(DMSO d6,390K)10.39(1H, 広いs),8.65(2H,s),7.50(2H,d,J
8.3Hz),7.25(2H,d,J8.3Hz),6.41(1H,広いm),4.55(1H, 広いm),3.54(4H,dd,J6.9H
z),3.39(3H,s),3.20-3.00(2H,m),1.11(6H,t,J6.9Hz); m/z(EI+60V)534 。
【０１４１】 例３３ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−（４−メトキシ−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イ
ルアミノ）プロパン酸 中間体１０およびモルホリンから、引き続く加水分解によって、標題の化合物
を製造した; δH(DMSO d6,365K)10.49(1H, 広いs),8.69(2H,s),7.53(2H,d,J8.1H
z),7.25(2H,d,J8.4Hz),6.87(1H,広いm),4.62(1H,m),3.78(3H,s),3.70-3.55(8H,m
),3.20-3.00(2H,m); m/z(EI+70V)548 。
【０１４２】 例３４ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−（４−メトキシ−６−プロピルオキシ−１，３，５−トリアジン−２
−イルアミノ）プロパン酸 中間体１０およびナトリウムｎ−プロポキシドから、引き続く加水分解によっ
て製造した; δH(DMSO d6,390K)8.69(2H,s),7.53(2H,d,J8.4Hz),7.50(1H, 広いm
),7.27(2H,d,J8.3Hz),4.66(1H,m),4.20(2H,t,J6.6Hz),3.82(3H,s),3.25-3.00(2H
,m),1.68(2H,m,J6.8Hz),0.93(3H,t,J7.4Hz); m/z(EI+60V)521 。
【０１４３】 例３５ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−（４−メトキシ−６−フェノキシ−１，３，５−トリアジン−２−イ
ルアミノ）プロパン酸 中間体１０およびナトリウムフェノキシドから、引き続く加水分解によって製
造した; δH(DMSO d6)10.84(1H,s),8.77(2H,s),8.25(1H,m),7.53(2H,d,J8.4Hz),
7.40-7.10(7H,m),4.52(1H,m),4.41(1H,m),3.76(3H,s),3.10-2.80(2H,m);m/z(EI+ 60V)555 。
【０１４４】 例３６ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−（４−メトキシ−６−ｎ−プロピルアミノ−１，３，５−トリアジン
−２−イルアミノ）プロパン酸 中間体１０およびｎ−プロピルアミンから、引き続く加水分解によって製造し
た; δH(DMSO d6,390K)10.38(1H, 広いs),8.67(2H,s),7.51(2H,d,J8.4Hz),7.25(
2H,d,J8.4Hz),6.60(1H,m),6.44(1H,m),4.68(1H,m),3.77(3H,s),3.25-3.00(4H,m)
,1.53(2H,q,J14.3,7.2Hz),0.88(3H,t,J7.4Hz); m/z(EI+60V)520 。
【０１４５】 例３７ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−（４−メトキシ−６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１，３，５
−トリアジン−２−イルアミノ）プロパン酸 中間体１０および２−ヒドロキシエチルアミンから、引き続く加水分解によっ
て製造した; δH(DMSO d6,350K)10.57(1H,s),8.72(2H,s),7.54(2H,d,J8.2Hz),7.
27(2H,d,J8.3Hz),6.78-6.68(1H,m),4.62(1H,m),3.77(3H,s),3.50(2H,d,J6.0Hz),
3.35(2H,d,J5.65Hz),3.17-3.02(2H,m);m/z(EI+60V)522 。
【０１４６】 例３８ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−（４−メトキシ−６−（４−カルボキシピペリジニル）−１，３，５
−トリアジン−２−イルアミノ）プロパン酸 中間体１０およびエチルピペリジン−４−カルボキシレートから、引き続く加
水分解によって製造した; δH(DMSO d6,390K)10.83(1H,s),8.76(2H,s),7.53(2H,
d,J8.3Hz),7.45(1H,s),7.27(2H,d,J8.4Hz),4.55-4.30(2H,m),3.72(3H,m),3.10-2
.80(2H,m),1.90-1.75(2H,m),1.50-1.30(2H,m); m/z(EI+70V)590 。
【０１４７】 例３９ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−（４−メトキシ−６−ピペラジニル−１，３，５−トリアジン−２−
イルアミノ）プロパン酸 中間体１０およびＮ−ＢＯＣピペラジンから、引き続く加水分解およびＢＯＣ
脱保護によって製造した; δH(DMSO d6)10.58(1H,s),8.72(3H,s),7.53(2H,d,J8.
5Hz),7.24(2H,d,J8.5Hz),6.86(1H,m),4.56(1H,m),3.78(3H,s),3.64(4H,t,J5.0Hz
),3.17-3.00(2H,m),2.75(4H,t,J5.0Hz);m/z (EI+60V)547 。
【０１４８】 例４０ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−（４−メトキシ−６−（Ｎ´−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジ
ニル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）プロパン酸 中間体１０およびＮ−ＢＯＣピペラジンから、引き続く加水分解によって製造
した; δH(DMSO d6,390K)10.34(1H,s),8.67(2H,s),7.53(2H,d,J7.0Hz),7.52(1Hm
),7.27(2H,d,J8.4Hz),6.65(1H,d,J7.6Hz),4.70(1H,m),3.81(3H,s),3.70(4H,m),3
.40(4H,m),3.30-3.10(2H,m),1.46(9H,s);m/z(EI+70V)647 。
【０１４９】 例４１ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−（６−メチル−２−プロピルスルホニルピリミジン−４−イルアミノ
）プロパン酸 中間体３および６−メチル−２，４−ジ−（ｎ−プロピルスルホニル）ピリミ
ジンから、引き続く加水分解によって製造した; δH(DMSO d6)10.83(1H,s),8.77
(2H,s),8.27(1H,d,J8.0Hz),7.54(2H,d,J8.3Hz),7.25(2H,d,J8.2Hz),6.58(1H,s),
4.66(1H,m),3.44-2.90(4H,m),2.28(3H,s),1.67-1.59(2H,m),0.96(3H,t,J7.4Hz);
m/z(EI+70V)552 。
【０１５０】 例４２ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−（６−ベンジルスルホニルピリミジン−４−イルアミノ）プロパン酸 中間体３および４，６−ジ−（ベンジルスルホニル）ピリミジンから、引き続
く加水分解によって製造した; δH(DMSO d6)10.85(1H,s),8.77(2H,s),8.62(1H,s
),8.35(1H,d,J7.4Hz),7.54(2H,d,J8.3Hz),7.30-7.19(7H,m),7.02(1H,s),4.71(1H
,m),3.29-2.97(2H,m),1.89(2H,s);m/z(EI+70V)586 。
【０１５１】 例４３ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−（６−カルボキシ−２−プロピルスルホニルピリミジン−４−イルア
ミノ）プロパン酸 中間体３およびメチル２，６−ジ−（ｎ−プロピルスルホニル）ピリミジン−
４−カルボキシレートから、引き続く加水分解によって製造した; δH(DMSO d6)
10.85(1H,s),8.76(1H,s),8.76(2H,s),7.56(2H,d,J8.5Hz),7.35(1H,s),7.26(2H,d
,J8.5Hz),4.74(1H,m),3,74-2.98(4H,m),1.70-1.62(2H,q,J7.5Hz),0.97(3H,t,J7.
4Hz);m/z(EI+70V)582 。
【０１５２】 例４４ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−（６−メチル−４−（プロピルアミノカルボニル）ピリミジン−２−
イルアミノ）プロパン酸 中間体３およびメチル２−クロロ−４−メチル−６−（ｎ−プロピルアミノカ
ルボニル）ピリミジンから、引き続く加水分解によって製造した; δH(DMSO d6)
10.82(1H,s),8.76(2H,s),8.32(1H,広いs),7.53(2H,d,J8.5Hz),7.31(2H,d,J8.2Hz
),7.00(1H,s),4.75(1H,m),3,30-3.10(4H,m),2.30(3H,s),1.54-1.47(2H,q,J14.6,
7.4Hz),0.87(3H,t,J7.3Hz);m/z(EI+70V)531 。
【０１５３】 例４５ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−（６−メチル−４−（ジメチルアミノカルボニル）ピリミジン−２−
イルアミノ）プロパン酸 中間体３および２−クロロ−４−メチル−６−（ジエチルアミノカルボニル）
ピリミジンから、引き続く加水分解によって製造した; δH(DMSO d6)10.34(1H,s
),8.67(1H,s),7.51(2H,d,J6.3Hz),7.27(2H,d,J8.3Hz),6.54(1H および1H, 共に2
H,s),4.75(1H,m),3.35(4H,m),3.23-3.07(2H,m),2.30(3H,s),1.13(6H,m);m/z(EI+ 70V)545 。
【０１５４】 例４６ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−（６−カルボキシ−２−イソブチルスルホニルピリミジン−４−イル
アミノ）プロパン酸 中間体３およびメチル２，６−ジ−（イソブチルスルホニル）ピリミジン−４
−カルボキシレートから、引き続く加水分解によって製造した; δH(DMSO d6)10
.84(1H,s),8.76(2H,s),7.55(2H,d,J8.5Hz),7.35(1H,s),7.26(2H,d,J8.5Hz),4.75
(1H,m),3.39-3.02(4H,m),2.14-2.07(1H,m),0.98(6H,d,J3.3Hz);m/z(EI+70V)596
。
【０１５５】 例４７ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−（６−カルボキシ−２−ヘキシルスルホニルピリミジン−４−イルア
ミノ）プロパン酸 中間体３およびメチル２，６−ジ−（ｎ−ヘキシルスルホニル）ピリミジン−
４−カルボキシレートから、引き続く加水分解によって製造した; δH(DMSO d6)
10.84(1H,s),8.78(2H,s),7.54(2H,d,J8.4Hz),7.36(1H,s),7.25(2H,d,J8.5Hz),4.
77-4.71(1H,m),3.40-3.00(4H,m),1.65(2H,m),1.36(2H,m),1.24(2H,t,J3.3Hz),0.
82(3H,t,J6.9Hz); m/z(EI+70V)624 。
【０１５６】 例４８ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）
プロパン酸 中間体７および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジンか
ら、引き続く加水分解によって、標題の化合物を製造した; δH(DMSO d6)8.70(2
H,s),8.10(1H,d,J8.0Hz),7.24(2H,d,J8.3Hz),6.95(2H,d,J8.3Hz),5.18(2H,s),4.
52(1H,m),3.81(3H,m),3.80(3H,s),3.15-2.90(2H,m);m/z(EI+60V)480 。
【０１５７】 例４９ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−（４，６−プロピルオキシ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミ
ノ）プロパン酸 中間体３および２−クロロ−４，６−ジ−ｎ−プロポキシ−１，３，５−トリ
アジンから、引き続く加水分解によって製造した; δH(DMSO d6)10.84(1H,広いs
),8.77(2H,s),8.00(1H,d,J7.8Hz),7.54(2H,d,J8.4Hz),7.30(2H,d,J8.4Hz),4.52(
1H,m),3.15-2.80(2H,m),1.64(4H,m),0.89(6H,m); m/z(EI+60V)549 。
【０１５８】 例５０ Ｓ−メチル３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）
フェニル］−２−（Ｎ−メチル−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン
−２−イルアミノ）プロピオネート Ｓ−メチル３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド
）フェニル］−２−（Ｎ−メチルアミノ）プロピオネート塩酸塩（５００ｍｇ、
１．１９ｍｍｏｌ）から出発し、例１の化合物と同様の方法で、標題の化合物を
製造した（３５０ｍｇ，８０％）; δH(CDCl3) 8.55(2H,s),7.80(1H,s),7.50(2H
,d,J8.0Hz),7.20(2H,d,J8.0Hz),5.40(1H,m),4.00(3H,s),3.95(3H,s),3.75(3H,s)
,3.50(2H,m),3.10(3H,s);m/z(EI+70V)521 。
【０１５９】 例５１ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−（Ｎ−メチル−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−
イルアミノ）プロパン酸 例５０の化合物から例２の方法によって、標題の化合物を製造した；δH(DMSO
d6)10.81(s,1H),8.77(2H,s),7.51(2H,d,J8.5Hz),7.23(2H,d,J8.5Hz),5.34(1H,m
),3.81(3H,s),3.80(3H,s),3.22(2H,m),2.92(3H,s); m/z(EI+70V)507 。
【０１６０】 例５２ Ｒ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）
プロパン酸 Ｒ−エチル−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミ
ド）フェニル］−２−アミノプロピオネートから、例１および２の化合物に対す
る方法と同様の方法で、標題の化合物を製造した；δH(DMSO d6)10.84(s,1H),8.
72(2H,s),8.15(1H,d,J7.8Hz),7.55(2H,d,J8.4Hz),7.30(2H,d,J8.4Hz),4.55(1H,m
),3.80(3H,s),3.78(3H,s),3.12(1H,dd,J13.8,4.5Hz),3.01(1H,dd,J13.8,10.3Hz)
;m/z(EI+70V)493 。
【０１６１】 例５３ Ｓ−エチル３−［４−Ｎ−メチル−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボ
キシアミド）フェニル］−２−（Ｎ−メチル−４，６−ジメトキシ−１，３，５
−トリアジン−２−イルアミノ）プロピオネート ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の例５０の化合物のエチルエステル類縁化合物（３１０
ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（３８８ｍｇ、１．１８ｍｍ
ｏｌ）およびヨウドメタン（３９０μｌ、５９０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合
物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧で濃縮し、次いで酢酸エチ
ル（５０ｍｌ）で抽出した。この有機液を水で洗浄し（２×５０ｍｌ）、乾燥さ
せ（Ｎａ2ＳＯ4）、次いで蒸発させた。この残留物をクロマトグラフィー（シリ
カ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）に付し、標題の化合物を白色固形物として得
た（１００ｍｇ、３１％）；δH(CDCl3) 8.35(1H,d),7.20(2H,d),7.00(2H,d),5.
10(1H,m),4.10(2H,m),4.00(3H,s),3.90(3H,s),3.49(3H,s),3.40(1H,m),3.30(1H,
m),2.80(3H,m),1.20(3H,m);m/z(EI+70V)549 。
【０１６２】 例５４ Ｓ−３−［４−Ｎ−メチル−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシア
ミド）フェニル］−２−（Ｎ−メチル−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリ
アジン−２−イルアミノ）プロパン酸 例５３の化合物から、例２の方法と同様の方法で、標題の化合物を製造した；
δH(DMSO d6)8.37(1H,s),8.32(1H,s),7.18(2H,d,J8.4Hz),7.11(2H,d,J8.4Hz),5.
24(1H,dd,J11.0,5.3Hz),3.85(6H,s),3.36(3H,s),3.19(2H,m),2.77(3H,s); m/z(E
I+70V)521 。
【０１６３】 例５５ Ｓ−エチル［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
ニル］−２−［（６−クロロピリダジン−３−イル）アミノ］プロピオネート ＣＨ3ＣＮ（２ｍｌ）中の中間体３の化合物（４２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶
液を、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）および３，６−ジクロロピ
リダシン（１６４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで還流温度で３６時間
、加熱した。溶媒を減圧で除去し、この残留物をＥｔＯＨ（２．５ｍｌ）に再溶
解し、次いで追加のピリダジン化合物（８２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＤ
ＩＰＥＡ（０．１８ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。生成する混合物を４８
時間加熱還流させ、溶媒を減圧で除去し、次いで残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ
）に溶解し、次いで１０％クエン酸（２×１０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ3（２×１０
ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで
溶媒を減圧で除去した。この生成物をクロマトグラフィー（シリカ、２〜５％Ｍ
ｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、標題の化合物を白色固形物として得た（８０ｍ
ｇ、１６％）；δH(DMSO d6)10.85(1H,s),8.77(2H,s),7.56(2H,d,J8.5Hz),7.50(
1H,d,J7.7Hz),7.39(1H,d,J9.3Hz),7.26(2H,d,J8.5Hz),7.02(1H,d,J9.3Hz),4.20(
1H,m),4.06(2H,q,J7.1Hz),3.10(2H,m),1.12(3H,t,J7.1Hz);m/z(EI+60V)494 。
【０１６４】 例５６ Ｓ−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−［（６−クロロピリダジン−３−イル）アミド］プロパン酸 例５５の化合物から、例２の方法と同様の方法で加水分解することによって、
標題の化合物を製造した（５０ｍｇ、７９％）; δH(DMSO d6)10.84(1H,s),8.77
(2H,s),7.55(2H,d,J8.5Hz),7.37(1H,d,J9.3Hz),7.35(1H,m),7.26(2H,d,J8.5Hz),
7.01(1H,d,J9.3Hz),4.67(1H,m),3.17(1H,dd,J18.8,5.0Hz),2.96(1H,dd,J22.6,8.
9Hz);m/z(EI+60V)466 。
【０１６５】 例５７ Ｓ−エチル−３−（４−ニトロフェニル）−２−［（４，６−ジメトキシ−１，
３，５−トリアジン−２−イルアミノ］プロピオネート ２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（８．０５ｇ、４
５．８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８０ｍｌ）中の（Ｓ）−４−ニトロフェ
ニルアラニンエチルエステル塩酸塩（５．０ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）およびＤＩ
ＰＥＡ（１３．６ｍｌ、７６．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この反応混合物を
室温で１６時間撹拌し、減圧で濃縮し、残留物をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）とＮａ
ＨＣＯ3溶液（１００ｍｌ）とに分配した。この有機層を１０％クエン酸溶液（
１００ｍｌ）、ＮａＨＣＯ3溶液（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で洗浄
し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで減圧で濃縮した。この粗製生成物をクロマ
トグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）により精製し、標題の化
合物を得た（６．６６ｇ、９７％）；δH(CDCl3) 8.10(2H,d,J9.0Hz),7.30(2H,d
,J9.0Hz),6.10(1H,m),5.0(1H,m),4.1(2H,q,J7.1Hz),3.92(3H,s),3.90(3H,s),3.3
0(2H,m),1.25(3H,t,J7.1Hz); m/z(EI+70V)378 。
【０１６６】 例５８ Ｓ−エチル−３−（４−アミノフェニル）−２−［（４，６−ジメトキシ−１，
３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロピオネート パラジウム（木炭上１０％）（６６０ｍｇ）を、ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の
例５７の化合物（６．６６ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで水素
雰囲気下に１６時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、この溶液を減圧で濃縮
し、標題の化合物を桃色固形物として得た（５．２６ｇ、８６％）。この生成物
は、さらに精製することなく使用した；δH(CDCl3) 6.90(2H,d),6.60(2H,d),5.7
5(1H,d),4.90(1H,m),4.10(2H,q),3.95(3H,s),3.90(3H,s),3.10(2H,m),1.30(3H,t
); m/z(EI+70V)348 。
【０１６７】 例５９ Ｓ−エチル−３−［４−（２，６−ジクロロフェニルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−［（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミ
ノ］プロピオネート ２，６−ジクロロベンゾイルクロライド（０．２２ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を
、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の例５８の化合物（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およ
びＮＭＭ（０．１７ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物
を室温で７２時間撹拌し、次いでＤＣＭ（５０ｍｌ）とＮａＨＣＯ3溶液（５０
ｍｌ）とに分配した。この有機層を１０％クエン酸溶液（５０ｍｌ）、ＮａＨＣ
Ｏ3溶液（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、
次いで減圧で濃縮し、標題の化合物を桃色固形物として得た（０．６１ｇ、８２
％）。この生成物は、さらに精製することなく使用した；δH(CDCl3) 7.60(2H,d
),7.30(3H,m),7.10(2H,d),5.90(1H,d),4.90(1H,m),4.20(2H,m),3.90(3H,s),3.89
(3H,s),3.20(2H,m),1.25(3H,m);m/z(EI+70V)520 。
【０１６８】 例６０ Ｓ−３−［４−（２，６−ジクロロフェニルカルボキシアミド）フェニル］−２
−［（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロ
パン酸 例５９の化合物から、例２と同様の方法で加水分解することによって、標題の
化合物を製造した；δH(DMSO d6)10.70(1H,s),8.15(2H,d),7.50(6H,m),7.25(2H,
d),4.50(1H,m),3.75(6H,m),3.00(2H,m); m/z(EI+60V)492 。
【０１６９】 例６１ Ｓ−エチル−３−［４−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニルカル
ボキシアミド）フェニル］−２−［（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリア
ジン−２−イル）アミノ］プロピオネート ２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドを使用し、例５
９の化合物と同様の方法で、標題の化合物を製造した；δH(CDCl3)7.6(5H,m),7.
40(1H,m),7.10(2H,d,J8.0Hz),5.90(1H,d,J6.0Hz),5.0(1H,m),4.2(2H,q),3.90(2
×3H,s),3.20(2H,m),1.25(3H,t);m/z(EI+70V)538 。
【０１７０】 例６２ Ｓ−３−［４−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニルカルボキシア
ミド）フェニル］−２−［（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２
−イル）アミノ］プロパン酸 例６１の化合物から、例２と同様の方法で加水分解することによって、標題の
化合物を製造した；δH(DMSO d6)8.10 (2H,m),7.80(3H,m),7.50(2H,m),7.30(2H,
m),4.50(1H,m),3.70(6H,s),3.00(2H,m); m/z(EI+70V)510 。
【０１７１】 例６３ Ｓ−エチル−３−［４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−
イル）アミノフェニル］−２−［（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジ
ン−２−イル）アミノ］プロピオネート ２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（０．３０ｇ、１
．７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ3ＣＮ（１０ｍｌ）中の例５８の化合物（０．５０ｇ、
１．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６０ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に
添加した。この反応混合物を室温で７２時間撹拌し、減圧で濃縮し、次いでＥｔ
ＯＨ（５０ｍｌ）とＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍｌ）とに分配した。この有機層を
１０％クエン酸溶液（５０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍｌ）および水（５
０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで減圧で濃縮し、標題の化合
物をオフホワイト色固形物として得た（０．２３ｇ、３２％）；δH(CDCl3) 7.5
(2H,d,J9.0Hz),7.10(2H,d,J9.0Hz),6.05(1H,d,J6.0Hz),5.0(1H,m),4.15(2H,q),4
.05(6H,s),3.95(6H,s),3.20(2H,m),1.25(3H,m);m/z(EI+70V)487 。
【０１７２】 例６４ Ｓ−３−［４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ア
ミノフェニル］−２−［（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−
イル）アミノ］プロパン酸 例６３の化合物から、例２と同様の方法で加水分解することによって、標題の
化合物を製造した；δH(DMSO d6)10.10(1H,s),8.20(2H,d),7.55(2H,d),7.20(2H,
d),4.55(1H,m),3.90(6H,s),3.80(6H,s),3.00(2H,m);m/z(EI+70V)459 。
【０１７３】 例６５ Ｓ−エチル３−［４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イ
ル）フェノキシ］−２−［（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２
−イル）アミノ］プロピオネート ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の中間体１１（０．５０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液
を、炭酸セシウム（０．９４ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温で１
５分間撹拌した。２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（
０．２５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１６時間撹拌し、
次いで減圧で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）とに分配した。
この有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで減圧で濃縮し、標題の化
合物をオフホワイト色固形物として得た（０．４７ｇ、６７％）；δH(DMSO d6)
7.25(2H,d,J7.0Hz),7.20(2H,d,J7.0Hz),5.90(1H,d),5.00(1H,m),4.20(2H,m),4.
00(12H,s),3.20(2H,m),1.20(3H,t,J7.1Hz);m/z(EI+70V)488 。
【０１７４】 例６６ Ｓ−３−［４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）フ
ェノキシ］−２−［（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル
）アミノ］プロパン酸 例６５の化合物から、例２と同様の方法で加水分解することによって、標題の
化合物を製造した；δH(DMSO d6)8.00(1H,s),7.35(2H,d,J8.0Hz),7.10(2H,d,J8.
0Hz),4.50(1H,m),3.85(6H,s),3.79(6H,s),3.77(6H,s),3.20(2H,m); m/z(EI+70V)
460 。
【０１７５】 例６７ Ｓ−エチル３−［４−（２，６−ジクロロベンジル）フェノキシ］−２−［（４
，６−メトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロピオネート ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の中間体１１（０．５０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液
を、炭酸セシウム（０．９４ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温で１
５分間撹拌した。２，６−ジクロロベンジルブロマイド（０．３８ｇ、１．５８
ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１６時間撹拌し、次いで減圧で濃縮し、
ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）とに分配した。この有機層を分離し、
水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで減圧で濃縮した
。この残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）に
より精製し、標題の化合物を油状物として得た（０．２６ｇ、３６％）；δH(DM
SO d6) 7.45(1H,m),7.40(1H,m),7.35(1H,m),7.10(2H,d),6.90(2H,d),5.8(1H,d),
5.25(2H,s),4.10(2H,m),3.90(6H,s),3.10(2H,m),1.3(3H,m); m/z(EI+70V)507 。
【０１７６】 例６８ Ｓ−３−［４−（２，６−ジクロロベンジル）フェノキシ］−２−［（４，６−
ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン酸 例６７の化合物から、例２と同様の方法で加水分解することによって、標題の
化合物を製造した；δH(DMSO d6)8.10(1H,d),7.50(2H,m),7.45(1H,m),7.25(2H,d
,J8.5Hz),6.95(2H,d,J8.0Hz),5.15(2H,m),4.50(1H,m),3.80(3H,s),3.75(3H,s),3
.00(2H,m); m/z(EI+70V)479 。
【０１７７】 例６９ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−［３−（プロピルスルホニル）ピラジン−２−イルアミノ］プロパン
酸 中間体３および中間体１２から出発し、例１の化合物と同様の方法により、引
き続いて加水分解することによって、標題の化合物を製造した；δH(DMSO d6)10
.86(1H,s),8.77(2H,s),8.40(1H,d,J2.3Hz),7.99(1H,d,J2.3Hz),7.55(2H,d,J8.5H
z),7.37(1H,d,J7.0Hz),7.18(2H,d,J8.5Hz),4.80(1H,広いq ),3.38-3.22(3H,m),3
.10(1H,dd,J13.9,7.0Hz),1.55-1.46(2H,m),0.88(3H,t,J7.4Hz)); m/z(EI+70V)53
8 。
【０１７８】 例７０ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−［３−クロロピラジン−２−イルアミノ］プロパン酸 中間体３および２，３−ジクロロピラジンから出発し、例５の化合物と同様の
方法により、引き続いて加水分解することによって、標題の化合物を製造した；
δH(DMSO d6)12.81(1H,広いs),10.83(1H,s),8.77(2H,s),7.99(1H,d,J2.7Hz),7.6
1(1H,d,J2.7Hz),7.54(2H,d,J8.5Hz),7.28(2H,d,J8.5Hz),6.87(1H,d,J7.9Hz),4.6
8-4.61(1H,m),3.22(2H,m); m/z(EI+70V)466 。
【０１７９】 例７１ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−［６−クロロピラジン−２−イルアミノ］プロパン酸 中間体３および２，６−ジクロロピラジンから出発し、例５の化合物と同様の
方法により、引き続いて加水分解することによって、標題の化合物を製造した；
δH(DMSO d6)12.82(1H,広いs),10.84(1H,s),8.77(2H,s),7.97(1H,s),7.84(1H,d,
J8.0Hz),7.72(1H,s),7.54(2H,d,J8.5Hz),7.27(2H,d,J8.5Hz),4.51(1H,ddd,J8.9,
8.0,4.9Hz),3.15(1H,dd,J13.9,4,4Hz),2.96(1H,dd,J13.9,9,1Hz);m/z(EI+70V)46
6 。
【０１８０】 例７２ Ｓ−エチル３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）
フェニル］−２−［３−クロロキノキサリン−２−イルアミノ］プロピオネート 中間体３および２，３−ジクロロキノキサリンから出発し、例５の化合物と同
様の方法で標題の化合物を製造した。この生成物は、この場合に溶媒として用い
られたエトキシエタノール中におけるエステル交換の結果として、若干のエトキ
シエチルエステル化合物を含有する；δH(DMSO d6)10.38(1H,s),8.76(2H,s),7.7
6(1H,d,J8.2Hz),7.65-7.41(6H,m),7.32(2H,d,J8.4Hz),4.82-4.06(2H,m),4.17-4.
06(2H,m),3.40-3.20(2H,m),1.14(3H,t,J7.1Hz);m/z(EI+70V)544 。エトキシエチ
ルエステル化合物について、δH(DMSO d6)3.47-3.42(,m),0.97(3H,t,J7.0Hz); m
/z(EI+70V)588 。
【０１８１】 例７３ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−［３−クロロキノキサリン−２−イルアミノ］プロパン酸 例７２の化合物から加水分解によって、標題の化合物を製造した；δH(DMSO d 6 )12.84(1H,広いs),10.81(1H,s),8.76(2H,s),7.76(1H,d,J18.2Hz),7.63-7.61(2H
,m),7.54(1H,d,J8.5Hz),7.46-41(1H,m),7.33-7.25(3H,m),4.86-4.79(1H,m),3.30
-3.16(2H,m); m/z(EI+70V)516 。
【０１８２】 例７４ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−［３−フェノキシキノキサリン−２−イルアミノ］プロパン酸 中間体３および中間体１４から出発し、例５の化合物と同様の方法により、引
き続いて加水分解することによって、標題の化合物を製造した；δH(DMSO d6)12
.90(1H,広いs),10.83(1H,s),8.76(2H,s),7.57-7.23(14H,m),4.91-4.84(1H,m),3.
30(2H, 広いd,J6.6Hz);m/z(EI+70V)574 。
【０１８３】 例７５ Ｓ−エチル３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）
フェニル］−２−［３−モルホリノキノキサリン−２−イルアミノ］プロピオネ
ート 例７３の化合物（３００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、モルホリン（５８μｌ、
０．６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１９２μｌ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物
を、エトキシエタノール（２ｍｌ）中で一夜にわたり加熱還流させた。溶媒を減
圧で除去した。この残留物をＤＣＭに溶解し、稀ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎ
ａ2ＳＯ4）、次いで減圧蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン６：４）に付し、標題の化合物を褐色油状物として得た（２８
０ｍｇ）。この生成物は、エステル交換からの若干の対応するエトキシエチルエ
ステル化合物を含有する；δH(DMSO d6)10.84(1H,s),8.77(2H,s),7.61-7.27(8H,
m),6.70(1H,d,J7.8Hz),4.75(1H,m),4.21-4.07(2H,m およびエトキシエチルエス
テル),3.86-3.80(2H,m);3.71-3.66(2H,m),3.50(m, エトキシエチルエステル),3.
30(2H,m),3.12-3.17(2H,m),2.97-2.91(2H,m),1.16(t,J7.1Hz) および1.00(t,J7.
0Hz)共に(3H); m/z(EI+70V)595,639(エトキシエチルエステル）。
【０１８４】 例７６ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−［３−モルホリノキノキサリン−２−イルアミノ］プロパン酸 例７５の化合物からから出発し、引き続いて加水分解することによって、標題
の化合物を製造した；δH(DMSO d6)10.83(1H,s),8.76(2H,s),7.61-7.26(8H,m),6
.55(1H,d,J7.8hz),4.74(1H,m),3.84-3.79(2H,m),3.69-3.64(2H,m),3.30-3.20(2H
,m),3.20-3.10(2H,m),2.93-2.88(2H,m); m/z(EI+70V)567 。
【０１８５】 例７７ エチル２−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）ベン
ジル］−３−［６−（プロピルスルホニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］プ
ロピオネート 中間体１９（４４０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、中間体１３（２７１ｍｇ、０
．９３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１９３μｌ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を
、ＣＨ3ＣＮ（５ｍｌ）中で室温において２時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し
、残留物をＤＣＭに溶解し、稀ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、次い
で減圧蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ５：
９５）に付し、標題の化合物を無色油状物として得た（４００ｍｇ）；δH(DMSO
d6)10.85(1H,s),8.78(2H,s),8.30(1H,広いt,J5.7Hz),7.55(2H,d,J8.5Hz),7.20(
2H,d,J8.5Hz),7.10(1H,s),3.97(2H,q,J7.4Hz),3.60(2H, 広いm),3.36-3.27(4H,m
),2.99(1H,m),1.58(2H,sext,J7.5Hz),1.03(3H,t,J7.1Hz),0.93(3H,t,J7.4Hz); m
/z(EI+70V)580 。
【０１８６】 例７８ ２−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）ベンジル］
−３−［６−（プロピルスルホニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］プロパン
酸 例７７の化合物から出発し、例２と同様の方法で加水分解することによって、
標題の化合物を製造した；δH(DMSO d6)12.38(1H,広いs),10.85(1H,s),8.78(2Hs
m),8.57(1H,s),8.30(1H, 広いm),7.55(2H,d,J8.5Hz),7.21(2H,d,J8.5Hz),7.12(1
H,s),3.55(2H,広いm),3.33-3.29(4H,m),2.95-2.83(1H,m),1.59(2H,sext,J7.6Hz)
,0.94(3H,t,J7.4Hz);m/z(EI+70V)552 。
【０１８７】 例７９ エチル３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
ニル］−２−（３−ベンジルオキシベンゼンアミノ）プロピオネート 中間体２０（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、３−ベンジルオキシアニリン（
１当量）および酢酸ロジウム（ＩＩ）（５ｍｏｌ％）の無水トルエン（２０ｍｌ
）中の溶液を、８０゜で７時間撹拌した。この混合物を冷却させ、次いで揮発性
物質を減圧で除去した。この残留物をクロマトグラフィー（シリカ、１％ＭｅＯ
Ｈ／ＤＣＭ）により精製し、標題の化合物を得た（５００ｍｇ、７０％）；δH(
CDCl3)8.50(2H,s),8.06(1H,広いs),7.49(2H,d,J8.5Hz),7.43-7.26(6H,m),7.14(2
H,d,J8.5Hz),7.05(1H,t,J8.5Hz),6.37(1H,q,J7.3Hz),6.24(2H, m),5.00(2H,s),4
.40-4.08(4H,m),3.13(1H,dd,J13.4,4.7Hz),3.02(1H,dd,J13.4,5.9Hz),1.20(3H,t
,J7.2Hz);m/z(EI+70V)564 。
【０１８８】 例８０ エチル３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
ニル］−２−（３−プロピルチオベンゼンアミノ）プロピオネート ３−プロピルチオアニリンから出発し、例７９の化合物と同様の方法によって
、標題の化合物を製造した；δH(CDCl3)8.56(2H,s),7.72-7.58(2H,m),7.53(2H,d
,J8.5Hz),7.10(2H,d,J8.4Hz),7.04(1H,t,J7.9Hz),6.68(1H,d,J7.9Hz),6.57(1H,s
),6.42(1H,d),4.40-4.10(3H,m),3.25-3.07(2H,m),2.83(2H,t,J7.3Hz),1.63(2H,m
),1.21(3H,t,J6.8Hz),1.01(3H,t,J7.4Hz); m/z(EI+70V)532 。
【０１８９】 例８１ エチル３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
ニル］−２−（４−エトキシカルボニルベンゼンアミノ）プロピオネート エチル４−アミノベンゼンカルボキシレートから出発して、例７９の化合物と
同様の方法によって、標題の化合物を製造した；δH(CDCl3)8.58(2H,s),7.85(2H
,d,J8.8Hz),7.56-7.51(3H,m),7.15(2H,d,J8.5Hz),6.56(1H,t,J8.8Hz),4.70-4.60
(1H, 広いm),4.55-4.45(1H,広いm),4.32(2H,q,J7.2Hz),4.16(2H,q,J7.1Hz),3.30
-3.14(2H,m),1.33(3H,t,J7.2Hz),1.23(3H,t,J7.1Hz); m/z(EI+70V)530 。
【０１９０】 例８２ エチル３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
ニル］−２−（３−プロピルスルホニルベンゼンアミノ）プロピオネート 例８０の化合物をｍＣＰＢＡで酸化することによって、標題の化合物を製造し
た；δH(CDCl3)8.47(2H,s),8.36(1H,広いs),7.51(2H,d,J8.5Hz),7.30(1H,t,J7.9
Hz),7.12(2H,d,J8.4Hz),7.01(1H,m),6.78(1H,m),4.61(1H, 広いs),4.40(1H, 広
いs),4.10(2H,q,J5.9Hz),3.15(1H,dd,J13.9,5.6Hz),3.05(1H,dd,J13.9,6.3Hz),2
.95(2H,m),1.61(2H,m),(3H,t,J7.2Hz),0.94(3H,t,J7.4Hz); m/z(EI+70V)564 。
【０１９１】 例８３ エチル３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
ニル］−２−（３−プロピルスルフィニルベンゼンアミノ）プロピオネート 例８０の化合物をｍＣＰＢＡで酸化することによって、標題の化合物を製造し
た；δH(CDCl3)9.11(1H,d,J8.3Hz),8.44(2H,s),7.56(2H,d,J8.0Hz),7.21(1H,t,J
7.8Hz),7.12(2H,m),6.80-6.64(3H,m),4.65-4.35(2H,広いm),4.10(2H,q,J7.1Hz),
3.20-3.00(2H,m),2.70-2.50(2H,m),1.80-1.50(2H,m),(3H,t,J8.7Hz),0.99(3H,t,
J7.5Hz); m/z(EI+70V)548 。
【０１９２】 例８４ エチル３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
ニル］−２−（４−エチルアセテートベンゼンアミノ）プロピオネート エチル４−アミノベンゼンアセテートから出発し、例７９の化合物と同様の方
法によって、標題の化合物を製造した；δH(CDCl3)8.57(2H,s),7.81(2H,d,J8.5H
z),7.17(2H,d,J8.5Hz),7.06(2H,d,J8.8Hz),6.55(2H,d,J8.6Hz),4.30(1H,広いm),
4.10(4H,m),3.48(2H,s),3.25-3.00(2H,m),1.20(6H,m);m/z(EI+70V)544 。
【０１９３】 例８５ エチル３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
ニル］−２−（３−アセチルベンゼンアミノ）プロピオネート ３−アミノアセトフェノンから出発し、例７９の化合物と同様の方法によって
、標題の化合物を製造した；δH(CDCl3)8.56(2H,s),7.65(2H,広いm)),7.40-7.10
(5H,m),6.80(1H,m),4.50-4.30(2H,広いm)),4.16(2H,q,J7.2Hz),3.25-3.10(2H,m)
,2.54(2H,m),1.22(3H,t,J7.2Hz); m/z(EI+70V)。
【０１９４】 例８６ エチル３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
ニル］−２−（２−クロロピリジン−３−アミノ）プロピオネート ３−アミノ−２−クロロ−ピリジンから出発し、例７９の化合物と同様の方法
によって、標題の化合物を製造した；δH(CDCl3)8.56(2H,s),7.78(1H,広いs),7.
70(1H,d,J4.7Hz),7.56(2H,d,J8.5Hz),7.20(2H,d,J8.5Hz),7.04(1H,m),6.78(1H,m
,J8.0,1.3Hz),4.87(1H,広いs),4.40-4.15(3H,m),3.18(1H,dd,J14.0,5.7Hz),3.11
(1H,dd,J13.7,6.6Hz),1.23(3H,t,J7.1Hz); m/z(EI+70V)493 。
【０１９５】 例８７ エチル３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
ニル］−２−（３−ベンゾイルベンゼンアミノ）プロピオネート ３−アミノベンゾフェノンから出発し、例７９の化合物と同様の方法によって
、標題の化合物を製造した；δH(CDCl3)8.55(2H,s),7.72(2H,d,J8.5Hz),7.70-7.
40(6H,m),7.30-7.00(6H,m),6.80(1H,m),4.40(1H, 広いm),4.15(2H,q,J7.2Hz),3.
40-3.20(2H,m),1.20(3H,t,J7.2Hz); m/z(EI+70V)562 。
【０１９６】 例８８ エチル３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
ニル］−２−（３−エトキシカルボニルベンゼンアミノ）プロピオネート エチル３−アミノベンゾエートから出発し、例７９の化合物と同様の方法によ
って、標題の化合物を製造した；δH(CDCl3)8.44(2H,s),7.50(2H,d,J8.4Hz),7.3
5(1H,d,J7.7Hz),7.30-7.10(4H,m),6.77(1H,m),4.40(1H, 広いm),4.31(2H,q,J7.2
Hz),4.09(2H,m),3.25-3.00(2H,m),1.33(3H,t,J7.2Hz),1.21(3H,t,J7.2Hz);m/z(E
I+70V)530 。
【０１９７】 例８９ エチル３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
ニル］−２−（５−クロロ−４−プロピルチオピリジン−２−アミノ）プロピオ
ネート 中間体２３から出発し、例７９の化合物と同様の方法によって、標題の化合物
を製造した；δH(CDCl3)8.53(2H,s),8.11(1H,s),7.87(1H,s),7.54(2H,d,J8.4Hz)
,7.19(2H,d,J8.4Hz),6.17(1H,s),4.80(1H, 広いm),4.21(2H,q,J7.1Hz),3.21(1H,
dd,J14.0,5.5Hz),3.09(1H,dd,J14.0,5.7Hz),2.80(2H,t,J7.2Hz)),1.74(2H,m),1.
30(3H,t,J7.1Hz),1.07(3H,t,J7.3Hz); m/z(EI+70V)568 。
【０１９８】 例９０ エチル３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
ニル］−２−（５−クロロ−４−プロピルスルフィニルピリジン−２−アミノ）
プロピオネート 例８９の化合物をｍＣＰＢＡで酸化することによって、標題の化合物を製造し
た；δH(CDCl3)8.55(2H,s),7.94(2H,m),7.52(2H,d,J8.4Hz),7.12(2H,m),6.82(1H
,d),4.90(1H,m),4.20(2H,m),3.40-3.00(3H,m),2.90-2.70(1H,m),2.00-1.60(2H,m
),1.25(3H,t,J7.2Hz),1.07(3H,t,J7.2Hz); m/z(EI+70V)584 。
【０１９９】 例９１ エチル３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
ニル］−２−（５−クロロ−４−プロピルスルホニルピリジン−２−アミノ）プ
ロピオネート 例８９の化合物をｍ−クロロペルオキシ安息香酸で酸化することによって、標
題の化合物を製造した；δH(CDCl3)8.56(2H,s),8.19(1H,s),7.63(1H, 広いs),7.
51(2H,d,J8.4Hz),7.17(2H,d,J8.4Hz),7.14(1H,s),5.34(1H,広いm),4.21(2H,q,J7
.2Hz),3.30(2H,t,J7.9Hz),3.35-3.10(2H,m),1.70(2H,m),1.29(3H,t,J7.2Hz),1.0
1(3H,t,J7.5Hz);m/z(EI+70V)598 。
【０２００】 例９２ エチル３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
ニル］−２−（５−クロロピリジン−２−アミノ）プロピオネート ２−アミノ−５−クロロピリジンから出発し、例７９の化合物と同様の方法に
よって、標題の化合物を製造した；δH(CDCl3)8.56(2H,s),8.03(1H,m),7.59(1H,
m),7.15(2H,d,J8.5Hz),6.37(1H,d,J8.9Hz),4.84(1H,広いm),4.15(2H,q,J7.2Hz),
3.30-3.10(2H,m),1.20(3H,t,J7.2Hz)。
【０２０１】 例９３ エチル３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
ニル］−２−（４−プロピルチオピリジン−２−アミノ）プロピオネート ２−アミノ−４−プロピルチオピリジンから出発し、例７９の化合物と同様の
方法によって、標題の化合物を製造した；δH(CDCl3)8.51(2H,s),8.40(1H,広いs
),7.81(1H,d,J5.6Hz),7.49(2H,d,J8.5Hz),7.13(2H,d,J8.5Hz),6.44(1H,dd,J5.6,
1.6Hz),6.19(1H,d,J1.2Hz),4.95-4.72(2H,m),4.15(2H,q,J7.1Hz),3.30-3.05(2H,
m),2.80(2H,t,J7.4Hz),1.70(2H,m),1.22(3H,t,J7.1Hz),1.01(3H,t,J7.4Hz)。
【０２０２】 例９４ エチル３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
ニル］−２−（４−プロピルスルホニルピリジン−２−アミノ）プロピオネート 例９３の化合物のオキソン酸化によって、標題の化合物を製造した；δH(CDCl 3 )8.56(2H,s),8.23(1H,d,J5.3Hz),7.68(1H,広いs),7.53(2H,d,J8.5Hz),7.20(2H,
d,J8.5Hz),6.96(1H,m),6.90(1H,s),4.90(1H, 広いm),4.19(2H,q,J7.1Hz),3.40-3
.10(2H,m),3.01(2H,m),1.70(2H,m),1.25(3H,t,J7.2Hz),1.02(3H,t,J7.5Hz); m/z
(EI+70V)565 。
【０２０３】 例９５ エチル３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
ニル］−２−（５−メトキシカルボニル−４−プロピルチオピリジン−２−アミ
ノ）プロピオネート エチル２−アミノ−４−プロピルチオピリジン−５−カルボキシレートから出
発し、例７９の化合物と同様の方法によって、標題の化合物を製造した；δH(CD
Cl3)8.65(1H,s),8.53(2H,s),8.05(1H, 広いs),7.52(2H,d,J8.5Hz),7.20(2H,d,J8
.5Hz),6.20(1H,s),5.62(1H,広いs),4.92(1H, 広いm),4.20(2H,q,J7.2Hz),3.90(3
H,s),3.40-3.10(2H,m),2.72(2H,t,J7.4Hz),1.72(2H,m),1.22(3H,t,J7.2Hz),1.10
(3H,t,J7.4Hz)。
【０２０４】 例９６ エチル３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
ニル］−２−（５−メトキシカルボニル−４−プロピルスルホニルピリジン−２
−アミノ）プロピオネート 例９５の化合物のオキソン酸化によって、標題の化合物を製造した；粗生成物
を単離し、さらに精製することなく、例１１２で使用した。
【０２０５】 例９７ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（３−ベンジルオキシベンゼンアミノ）プロパン酸 例７９の化合物の水酸化リチウム加水分解によって、標題の化合物を製造した
；δH(CDCl3)10.84(1H,s),8.77(2H,s),7.53(2H,d,J8.6Hz),7.42-7.26(7H,m),6.9
2(1H,t,J8.0Hz),6.17(3H,m),4.97(2H,s),4.05(1H,広いm),3.29-2.89(2H,m); m/z
(EI+70V)536 。
【０２０６】 例９８ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（３−プロピルチオベンゼンアミノ）プロパン酸 例８０の化合物の水酸化リチウム加水分解によって、標題の化合物を製造した
；δH(DMSO d6)10.83(1H,s),8.77(2H,s),7.53(2H,d,J8.5Hz),7.27(2H,d,J8.5Hz)
,6.95(1H,t,J7.9Hz),6.52-6.30(3H,m),4.10(1H,広いm),3.20-2.90(2H,m),2.80(2
H,t,J7.2Hz),1.52(2H,m),0.92(3H,t,J7.4Hz);m/z(EI+70V)504 。
【０２０７】 例９９ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（４−カルボキシベンゼンアミノ）プロパン酸 例８１の化合物の水酸化リチウム加水分解によって、標題の化合物を製造した
；δH(DMSO d6)10.83(1H,s),8.77(2H,s),7.65(2H,d,J8.7Hz),7.53(2H,d,J8.5Hz)
,7.27(2H,d,J8.5Hz),6.76(1H,d,J8.6Hz),6.60(2H,d,J8.7Hz),4.22(1H,広いm),3.
30-2.95(2H,m); m/z(EI+70V)574 。
【０２０８】 例１００ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（３−プロピルスルホニルベンゼンアミノ）プロパン酸 例８２の化合物の水酸化リチウム加水分解によって、標題の化合物を製造した
；δH(DMSO d6)10.84(1H,s),8.77(2H,s),7.53(2H,d,J8.5Hz),7.29(3H,m),7.28(1
H,s),7.01(1H,d,J7.6Hz),6.86(1H,d,J8.1Hz),6.55(1H,d,J8.9Hz),4.20(1H,広いm
),3.17-3.11(3H,m),2.91(1H,dd,J13.8,8.7Hz),1.48(2H,m),0.86(3H,d,J7.5Hz),;
m/z(EI+70V)536 。
【０２０９】 例１０１ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（３−プロピルスルフィニルベンゼンアミノ）プロパン酸 例８３の化合物の水酸化リチウム加水分解によって、標題の化合物を製造した
；δH(DMSO d6)12.75(1H,広いs),10.89(1H,s),8.80(2H,s),7.55(2H,d,J8.5Hz),7
.31(2H,d,J8.5Hz),7.21(1H,t,J7.9Hz),6.84(1H,s),6.76-6.68(2H,m),6.42(1H,
広いm),3.33(2H,t,J8.9Hz),3.30-2.50(4H,m),1.80-1.30(2H,m),0.93(3H,t,J7.2H
z); m/z(EI+70V)520 。
【０２１０】 例１０２ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（４−カルボキシメチルベンゼンアミノ）プロパン酸 例８４の化合物の水酸化リチウム加水分解によって、標題の化合物を製造した
；δH(DMSO d6)10.83(1H,s),8.76(2H,s),7.53(2H,d,J8.5Hz),7.27(2H,d,J8.5Hz)
,6.92(2H,d,J8.5Hz),6.51(1H,d,J8.5Hz),4.00(1H,広いm),2.95(2H,m);m/z(EI+70
V)488 。
【０２１１】 例１０３ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（３−アセチルベンゼンアミノ）プロパン酸 例８５の化合物の水酸化リチウム加水分解によって、標題の化合物を製造した
；δH(DMSO d6)10.84(1H,s),8.77(2H,s),7.53(2H,d,J8.5Hz),7.29(2H,d,J8.5Hz)
,7.30-7.10(3H,m),6.82(1H,m),6.20(1H, 広いm),4.17(2H, 広いm),3.20-2.90(2H
,m); m/z(EI+70V)472 。
【０２１２】 例１０４ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（２−クロロ−ピリジン−３−アミノ）プロパン酸 例８６の化合物の水酸化リチウム加水分解によって、標題の化合物を製造した
；δH(DMSO d6)10.85(1H,s),8.77(2H,s),7.75-7.50(3H,m),7.40-7.10(4H,m),5.2
8(1H,d,J8.4Hz),4.40(1H,広いm),3.15(2H,d,J5.9Hz); m/z(EI+70V)467 。
【０２１３】 例１０５ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（３−ベンゾイルベンゼンアミノ）プロパン酸 例８７の化合物の水酸化リチウム加水分解によって、標題の化合物を製造した
；δH(DMSO d6)10.84(1H,s),8.77(2H,s),7.90-7.40(6H,m),7.35-7.10(3H,m),7.0
5-6.80(1H,m),6.30(1H,m),4.14(1H, 広いm),3.20-2.80(2H,m); m/z(EI+70V)534
。
【０２１４】 例１０６ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（３−カルボキシベンゼンアミノ）プロパン酸 例８８の化合物の水酸化リチウム加水分解によって、標題の化合物を製造した
；δH(DMSO d6)12.61(1H,広いs),10.84(1H,s),8.77(2H,s),7.54(2H,d,J8.5Hz),7
.30(2H,d,J8.5Hz),7.13(3H,m),6.78(1H,m),6.20(1H,広いs),4.12(1H, 広いm),3.
20-2.90(2H,m); m/z(EI+70V)474 。
【０２１５】 例１０７ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（５−クロロ−４−プロピルチオピリジン−２−アミノ）プロパン酸 例８９の化合物の水酸化リチウム加水分解によって、標題の化合物を製造した
；δH(DMSO d6)10.83(1H,s),8.77(2H,s),7.81(1H,s),7.53(2H,d,J8.4Hz),7.23(2
H,d,J8.4Hz),6.54(1H,s),4.56(1H,m),3.20-2.80(4H,m).1.63(2H,m),0.99(3H,t,J
7.3Hz);m/z(EI+70V)540 。
【０２１６】 例１０８ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（５−クロロ−４−プロピルスルフィニルピリジン−２−アミノ）プロパ
ン酸 例９０の化合物の水酸化リチウム加水分解によって、標題の化合物を製造した
；δH(DMSO d6)12.48(1H,広いs),10.72(1H,s),8.65(1H,s),7.86(1H,s),7.70-7.4
0(3H,m),7.20(2H,m),6.88(1H,m),4.40(1H, 広いm),3.10-2.90(2H,m),2.90-2.50(
2H,m),1.80-1.30(2H,m),0.85(3H,m);m/z(EI+70V)555 。
【０２１７】 例１０９ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（５−クロロ−４−プロピルスルホニルピリジン−２−アミノ）プロパン
酸 例９１の化合物の水酸化リチウム加水分解によって、標題の化合物を製造した
；δH(DMSO d6)10.84(1H,s),8.77(2H,s),8.18(1H,s),7.80(1H, 広いm),7.53(2H,
d,J8.5Hz),7.26(3H,m),4.60(1H,m),3.41(2H,m),3.30-3.10(1H,m),3.10-2.80(1H,
m),1.50(2H,m),1.50(2H,m),0.91(3H,t,J7.5Hz);m/z(EI+70V)571 。
【０２１８】 例１１０ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（５−クロロピリジン−２−アミノ）プロパン酸 例９２の化合物の水酸化リチウム加水分解によって、標題の化合物を製造した
；δH(DMSO d6)12.40(1H,広いs),10.71(1H,s),8.68(2H,s),7.79(1H,s),7.40(2H,
d,J8.4Hz),7.28(1H,m),7.12(2H,d,J8.4Hz),6.91(1H,d,J8.2Hz),6.47(1H,d,J8.9H
z),4.45(1H,m),2.95(1H,m),2.77(1H,m); m/z(EI+70V)465 。
【０２１９】 例１１１ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（４−ピロピルスルホニルピリジン−２−アミノ）プロパン酸 例９４の化合物の水酸化リチウム加水分解によって、標題の化合物を製造した
；δH(DMSO d6)10.86(1H,s),8.78(2H,s),8.19(1H,d,J5.3Hz),7.55(3H,m),7.28(2
H,d,J8.5Hz),7.07(1H,s),6.88(1H,m),4.64(1H, 広いm),3,27(2H,t,J7.7Hz),3.12
(1H,m),2.92(1H,m),1.50(2H,m),0.91(3H,t,J7.4Hz);m/z(EI+70V)537 。
【０２２０】 例１１２ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（５−カルボキシ−４−プロピルスルホニルピリジン−２−アミノ）プロ
パン酸 例９６の化合物の水酸化リチウム加水分解によって、標題の化合物を製造した
；δH(DMSO d6)13.0(1H, 広いs),10.85(1H,s),8.78(2H,s),8.48(1H,s),7.55(2H,
d,J8.6Hz),7.26(3H,m),4.70(1H,広いs),3.66(2H,t,J7.7Hz),3.40-2.90(2H,m),1,
58(2H,m),0.94(3H,t,J7.4Hz);m/z(EI+70V)581 。
【０２２１】 例１１３ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニ
ル］−２−（５−カルボキシ−４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルア
ミノ）プロパン酸 中間体３およびメチル２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン５
−カルボキシレートから、引き続く加水分解後に、標題の化合物を製造した；δ
H(DMSO d6)10.80(1H,広いs),8.77(1H,s),8.75(2H,s),8.51 および8.38( 共に、1
H,d,J8.0Hz),7.53(2H,d,J8.0Hz),7.32(2H,d,J8.0Hz),4.65-4.50(1H,広いm),3.21
(1H,dd,J13.9,3.9Hz)および3.03(1H,dd,J13.9,10.4Hz); m/z(EI+60V)545 。
【０２２２】 例１１４ Ｓ−エチル−３−［４−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオカ
ルボキシアミド）フェニル］−２−（６−プロピルスルホニルピリミジン−４−
イル）プロパノエートおよびＳ−エチル−３−［４−（３，５−ジクロロ−１−
オキシド−４−ピリジニオカルボキシアミド）フェニル］−２−（６−プロピル
スルホニル−１−オキシド−４−ピリミジニオ）プロパノエート ジクロロメタン（３００ｍｌ）中の例６の化合物（１４．０ｇ、２５．２ｍｍ
ｏｌ）およびｍＣＰＢＡ（３０ｇ，１０５ｍｍｏｌ，推定純度６０％）の溶液を
、室温で８時間撹拌した。この混合物を次いで、１０％水性亜硫酸ナトリウム溶
液（２００ｍｌ）で処理し、次いで５分間撹拌した。追加のＤＣＭ２００ｍｌを
添加した後、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２００ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）お
よび水（２００ｍｌ）で順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで減圧蒸発
させた。得られた黄色固形物を、クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル→酢
酸エチル／メタノール（１０％））に付し、Ｓ−エチル−３−［４−（３，５−
ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオカルボキシアミド）フェニル］−２−
（６−プロピルスルホニルピリミジン−４−イル）プロパノエート（３．０ｇ）
およびＳ−エチル−３−［４−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジ
ニオカルボキシアミド）フェニル］−２−（６−プロピルスルホニル−１−オキ
シド−４−ピリミジニオ）プロパノエート（５．５ｇ）を得た。 これらの物質は、特徴確認することなく、例１１５および１１６で使用した。
【０２２３】 例１１５ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオカルボキシ
アミド）フェニル］−２−（６−プロピルスルホニルピリミジン−４−イルアミ
ノ）プロパン酸 ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１：１、１００ｍｌ）中の例１１４からのモノ−Ｎ−オキシ
ド（３．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム１水化物（０．３２ｇ、
７．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一夜にわたり撹拌した。ＴＨＦを減圧蒸発
により除去し、次いで水（１００ｍｌ）を添加した。この反応混合物のｐＨを塩
酸（１Ｍ）でｐＨ３にし、次いで濾過し、沈殿物を採取し、次いで乾燥させた。
再結晶（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）により精製し、標題の化合物を白色粉末とし
て得た（５００ｍｇ、１７％）；δH(DMSO d6)10.83(1H,s),8.72(2H,s),8.57(1H
,s),8.45(1H,d,J7.7Hz),7.55(2H,d,J8.5Hz),7.27(1H,d,J8.6Hz),7.22(1H,s),4.7
8(1H,dt,J8.6,5.0Hz),3.2(m, Ｈ2Ｏにより不明瞭にされた),3.00(2H,dd,J13.9,9
.11Hz),1.59(2H,q,J7.6Hz),0.94(3H,t,J7.4Hz); m/z(EI+80V)554 。
【０２２４】 例１１６ Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオカルボキシ
アミド）フェニル］−２−（６−プロピルスルホニル−１−オキシド−４−ピリ
ミジニオアミノ）プロパン酸 ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ１：１（１００ｍｌ）中の例１１４からのジ−Ｎ−オキシド（
５．５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム１水化物（０．６ｇ、１３．
８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一夜にわたり撹拌した。ＴＨＦを次いで、減圧蒸
発により除去し、次いで残りの溶液をＨ2Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、次いで１
Ｍ ＨＣｌを添加して、そのｐＨを３にした。沈殿を濾過により採取し、乾燥さ
せ、標題の化合物を、淡黄色固形物として得た（４０ｇ、７６％）；δH(DMSO d 6 )10.83(1H,s),8.72(2H,s),8.57(1H,s),8.45(1H,d,J7.7Hz),7.55(2H,d,J8.5Hz),
7.27(1H,d,J8.5Hz),7.22(1H,s),4.78(1H,m),3.2(m, Ｈ2Ｏにより不明瞭にされた
),1.60(2H,q,J7.6Hz),0.93(3H,t,J7.4Hz);m/z(EI+80V)572 。
【０２２５】 例１１７ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（６−プロピルピリド−２−イルアミノ）プロパン酸 無水トルエン（２．５ｍｌ）中の中間体２５（１５０ｍｇ）、ジロジウムテト
ラアセテート（１．８ｍｇ、５．１μｍｏｌ）および２−アミノ−６−プロピル
ピリジンの混合物を、室温で０．５時間、次いで８０゜で６時間、撹拌した。樹
脂を濾別し、次いでＤＣＭ、ＤＭＦ、メタノール、水、メタノール、ＤＭＦおよ
びＤＣＭで洗浄した。この樹脂を、ＤＣＭ（４．０ｍｌ）中の５０％三フッ化酢
酸で、撹拌しながら３時間処理し、次いで濾過した。この樹脂を次いで、４．０
ｍｌづつのＤＣＭで洗浄した。集めた濾液を減圧蒸発させ、粗生成物（４８ｍｇ
）を得た。この生成物をプリペラティブＨＰＬＣにより精製し、標題の化合物（
２．７ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.19分；ＭＨ+：473 。
【０２２６】 ＨＰＬＣ−ＭＳ ＨＰＬＣ−ＭＳは、ダイオードアレイ検出器を備えたヒューレット パッカー
ド １１００／ＭＳＤ ＥＤ シングル クアドロポール(Hewlett Packard 110
0/MSD ES Single Quadropole) 装置でルナ(Luna)C18(2)502.0MM (3μm)カラムを
用い、９５％［０．１％水性ギ酸］から、５％［アセトニトリル中の０．１％ギ
酸］〜１０％［０．１％水性ギ酸］、９０％［アセトニトリル中の０．１％ギ酸
］までの勾配で２分間操作し、次いで移動相をさらに１分間、その比で維持して
行った。流動速度：０．８ｍｌ／分。ＭＳは、正イオンモードのＡＰＩ電子スプ
レイにより、７０Ｖにおいて１５０から７５０ａｍｕまで走査して得た。
【０２２７】 下記例１１８〜１６８の化合物を、例１１７の化合物と同様の方法で製造した
。各場合、２−アミノ−６−プロピルピリジンの代わりに、指示されている出発
物質を使用した。 例１１８ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イルアミノ）プロパン酸 ５−アミノ−３−メチルイソオキサゾールから、標題の化合物を得た（０．７
ｍｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.37分；ＭＨ+：435 。
【０２２８】 例１１９ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−［２−アセチル−５−（４−クロロフェニル）チエン−３−イルアミノ］
プロパン酸 ２−アセチル−３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）チオフェンから、標
題の化合物を得た（２．６ｍｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.90分；ＭＨ+：588 。 例１２０ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（２−メチルキノール−６−イルアミノ］プロパン酸 ６−アミノ−２−メチルキノリンから、標題の化合物を得た（５．０ｍｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.17分；ＭＨ+：495 。
【０２２９】 例１２１ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（キノール−６−イルアミノ］プロパン酸 ６−アミノキノリンから、標題の化合物を得た（３．３ｍｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.15分；ＭＨ+：481 。 例１２２ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（キノール−２−イルアミノ）プロパン酸 ２−アミノキノリンから、標題の化合物を得た（４．３ｍｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.20分；ＭＨ+：481 。
【０２３０】 例１２３ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（キノール−３−イルアミノ）プロパン酸 ３−アミノキノリンから、標題の化合物を得た（５．１ｍｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.22分；ＭＨ+：481 。 例１２４ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−［４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−６−イルアミノ）プロパ
ン酸 ６−アミノ−４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジンから、標題の化合物
を得た（１．４ｍｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.63分；ＭＨ+：512 。
【０２３１】 例１２５ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（３，５−ジクロロ−２，６−ジフルオロピリド−４−イルアミノ）プロ
パン酸 ４−アミノ−３，５−ジクロロ−２，６−ジフルオロピリジンから、標題の化
合物を得た（１．１ｍｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.81分；ＭＨ+：535 。 例１２６ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（４，６−ジメチルピリド−２−イルアミノ）プロパン酸 ２−アミノ−４，６−ジメチルピリジンから、標題の化合物を得た（３．９ｍ
ｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.11分；ＭＨ+：459 。
【０２３２】 例１２７ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルアミノ）プロパン酸 ２−アミノ−４，６−ジメトキシピリミジンから、標題の化合物を得た（３．
０ｍｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.56分；ＭＨ+：492 。 例１２８ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（２−メチルピリド−４−イルアミノ）プロパン酸 ４−アミノ−２−メチルピリジンから、標題の化合物を得た（１．３ｍｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.09分；ＭＨ+：445 。
【０２３３】 例１２９ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（６−クロロピリド−３−イルアミノ）プロパン酸 ３−アミノ−６−クロロピリジンから、標題の化合物を得た（２．７ｍｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.52分；ＭＨ+：465 。 例１３０ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（５−ブロモピリド−２−イルアミノ）プロパン酸 ２−アミノ−５−ブロモ−２−ピリジンから、標題の化合物を得た（２．６ｍ
ｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.60分；ＭＨ+：510 。
【０２３４】 例１３１ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（２，６−ジクロロピリド−４−イルアミノ）プロパン酸 ４−アミノ−２，６−ジクロロピリジンから、標題の化合物を得た（１．６ｍ
ｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.62分；ＭＨ+：499 。 例１３２ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（３，５−ジブロモピリド−２−イルアミノ）プロパン酸 ２−アミノ−３，５−ジブロモピリジンから、標題の化合物を得た（０．２ｍ
ｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.83分；ＭＨ+：589 。
【０２３５】 例１３３ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルアミノ）プロパン酸 ２−アミノ−４，６−ジメチルピリミジンから、標題の化合物を得た（２．７
ｍｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.23分；ＭＨ+：460 。 例１３４ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（３−エチル−６−メチルピリド−２−イルアミノ）プロパン酸 ２−アミノ−３−エチル−６−ピリジンから、標題の化合物を得た（１．３ｍ
ｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.23分；ＭＨ+：473 。
【０２３６】 例１３５ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（４−エチルピリド−２−イルアミノ）プロパン酸 ２−アミノ−４−エチルピリジンから、標題の化合物を得た（０．８ｍｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.14分；ＭＨ+：459 。 例１３６ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（６−エチルピリド−２−イルアミノ）プロパン酸 ２−アミノ−６−エチルピリジンから、標題の化合物を得た（２．４ｍｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.14分；ＭＨ+：459 。
【０２３７】 例１３７ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（２，５−ジクロロピリド−３−イルアミノ）プロパン酸 ３−アミノ−２，５−ジクロロピリジンから、標題の化合物を得た（１．０ｍ
ｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.68分；ＭＨ+：501 。 例１３８ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）プロパン酸 ２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリミジンから、標題の化合物を得た（
１．２ｍｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.62分；ＭＨ+：500 。
【０２３８】 例１３９ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）プロパン酸 ２−アミノ−５−ブロモピリミジンから、標題の化合物を得た（０．６ｍｇ）
。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.56分；ＭＨ+：511 。 例１４０ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（２−クロロピリド−３−イルアミノ）プロパン酸 ３−アミノ−２−クロロピリジンから、標題の化合物を得た（２．５ｍｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.52分；ＭＨ+：465 。
【０２３９】 例１４１ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（４−トリフルオロメチル−６−メチルピリミジン−２−イルアミノ）プ
ロパン酸 ２−アミノ−４−トリフルオロメチル−６−メチルピリミジンから、標題の化
合物を得た（３．１ｍｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.65分；ＭＨ+：514 。 例１４２ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン−５−イルアミノ）プロパン
酸 ５−アミノ−４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジンから、標題の化合物を
得た（１．７ｍｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.55分；ＭＨ+：516 。
【０２４０】 例１４３ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（４，６−ジメトキシピリミジン−５−イルアミノ）プロパン酸 ５−アミノ−４，６−ジメトキシピリミジンから、標題の化合物を得た（０．
９ｍｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.43分；ＭＨ+：492 。 例１４４ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（３−ベンジルオキシピリド−２−イルアミノ）プロパン酸 ２−アミノ−３−ベンジルオキシピリジンから、標題の化合物を得た（２．８
ｍｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.33分；ＭＨ+：537 。
【０２４１】 例１４５ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−［４−（５−クロロピリド−２−イルオキシ）フェニルアミノ］プロパン
酸 ４−（５−クロロピリド−２−イルオキシ）アニリンから、標題の化合物を得
た（１．７ｍｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.73分；ＭＨ+：557 。 例１４６ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（２−クロロ−５−フェニルピリド−６−イルアミノ）プロパン酸 ６−アミノ−２−クロロ−５−フェニルピリジンから、標題の化合物を得た（
０．５ｍｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.87分；ＭＨ+：541 。
【０２４２】 例１４７ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（１−オキシドピリド−３−イルアミノ）プロパン酸 ３−アミノピリジン−１−オキシドから、標題の化合物を得た（１．１ｍｇ）
。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.16分；ＭＨ+：447 。 例１４８ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−［４−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ］プロパン酸 ２−アミノ−４−（４−メチルフェニル）ピリミジンから、標題の化合物を得
た（２．２ｍｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.57分；ＭＨ+：522 。
【０２４３】 例１４９ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−［４−（４−クロロフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ］プロパン酸 ２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）ピリミジンから、標題の化合物を得
た（０．８ｍｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.67分；ＭＨ+：542 。 例１５０ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（４−クロロ−６−ピロリジノピリミジン−２−イルアミノ］プロパン酸 ２−アミノ−４−クロロ−６−ピロリジノピリミジンから、標題の化合物を得
た（３．２ｍｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.59分；ＭＨ+：537 。
【０２４４】 例１５１ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−［４−（クロロジフルオロメチル）−６−メチルピリミジン−２−イルア
ミノ］プロパン酸 ２−アミノ−４−（クロロジフルオロメチル）−６−メチルピリミジンから、
標題の化合物を得た（０．６ｍｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.66分；ＭＨ+：532 。 例１５２ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）プロパン酸 ３，５−ジフルオロアニリンから、標題の化合物を得た（１ｍｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.67分；ＭＨ+：466 。
【０２４５】 例１５３ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）プロパン酸 ２，４，６−トリメチルアニリンから、標題の化合物を得た（４ｍｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.77分；ＭＨ+：472 。 例１５４ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（２，６−ジエチルフェニルアミノ）プロパン酸 ２，６−ジエチルアニリンから、標題の化合物を得た（６ｍｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.85分；ＭＨ+：486 。
【０２４６】 例１５５ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）プロパン酸 ３−（トリフルオロメチル）アニリンから、標題の化合物を得た（３ｍｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.74分；ＭＨ+：498 。 例１５６ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（２−プロピルフェニルアミノ）プロパン酸 ２−プロピルアニリンから、標題の化合物を得た（２ｍｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.80分；ＭＨ+：472 。
【０２４７】 例１５７ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（４−エチルフェニルアミノ）プロパン酸 ４−エチルアニリンから、標題の化合物を得た（２ｍｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.72分；ＭＨ+：458 。 例１５８ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（３，４，５−トリクロロフェニルアミノ）プロパン酸 ３，４，５−トリクロロアニリンから、標題の化合物を得た（１ｍｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.86分；ＭＨ+：532 。
【０２４８】 例１５９ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（３，４，５−トリフルオロフェニルアミノ）プロパン酸 ３，４，５−トリフルオロアニリンから、標題の化合物を得た（３ｍｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.70分；ＭＨ+：484 。 例１６０ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（２−ベンジルフェニルアミノ）プロパン酸 ２−ベンジルアニリンから、標題の化合物を得た（１ｍｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.84分；ＭＨ+：520 。
【０２４９】 例１６１ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）プロパン酸 ３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリンから、標題の化合物を得た（１
ｍｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.87分；ＭＨ+：566 。 例１６２ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（４−イソプロピルフェニルアミノ）プロパン酸 ４−イソプロピルアニリンから、標題の化合物を得た（２ｍｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.80分；ＭＨ+：472 。
【０２５０】 例１６３ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（３−トリフルオロメトキシフェニルアミノ）プロパン酸 ３−トリフルオロメトキシアニリンから、標題の化合物を得た（４ｍｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.76分；ＭＨ+：514 。 例１６４ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］プロパン
酸 ２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリンから、標題の化合物を得
た（４ｍｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.75分；ＭＨ+：516 。
【０２５１】 例１６５ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）プロパン酸 ３−クロロ−４−フルオロアニリンから、標題の化合物を得た（６ｍｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.70分；ＭＨ+：482 。 例１６６ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（３−ニトロフェニルアミノ）プロパン酸 ３−ニトロアニリンから、標題の化合物を得た（２ｍｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.62分；ＭＨ+：475 。
【０２５２】 例１６７ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニルアミノ）プロパン酸 ２，３，５，６−テトラフルオロアニリンから、標題の化合物を得た（１ｍｇ
）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.72分；ＭＨ+：502 。 例１６８ ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル］
−２−（３−クロロフェニルアミノ）プロパン酸 ３−クロロアニリンから、標題の化合物を得た（１ｍｇ）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間：2.70分；ＭＨ+：464 。
【０２５３】 本発明の化合物の力価と選択性を証明するために、以下の測定法を使用するこ
とができる。これらの測定法のそれぞれにおいて、ＩＣ50値は、各試験化合物に
ついて決定され、細胞接着の５０％阻害を達成するのに必要な化合物の濃度であ
る（ここで、１００％＝試験化合物の非存在下で評価される接着であり、０％＝
細胞を入れなかったウェル中の吸光度である）。
【０２５４】 ＶＣＡＭ−Ｉｑへのα４β１インテグリン依存性ジャーカット（Jurkat）細胞接
着 ９６ウェルヌンクプレートを、Ｆ(ab')2断片ヤギ抗ヒトＩｇＧ Ｆc γ−特異
抗体［ジャックソン・イムノ・リサーチ１０９−００６−０９８：０．１Ｍ Ｎ
ａＨＣＯ3（ｐＨ８．４）中２μg/mlを１００μｌ］で、４℃で一晩被覆した。
プレートをリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄（３×）し、次に振動台上
で室温で１時間、ＰＢＳ／１％ＢＳＡ中でブロックした。洗浄（ＰＢＳ中で３×
）後、ＰＢＳ／１％ＢＳＡで希釈した精製２ｄ ＶＣＡＭ−Ｉｇの９ng/ml を加
え、プレートを室温で６０分振動台上に放置した。プレートを洗浄（ＰＢＳ中で
３×）後、力価測定した試験化合物の存在下または非存在下で、２．５×１０5
ジャーカット細胞を含有する２００μｌの総容量で、３７℃で３０分間測定を行
なった。
【０２５５】 各プレートを、媒体で洗浄（２×）し、接着細胞を１００μｌメタノールで１
０分間固定し、次にさらに洗浄した。ＰＢＳ中の０．２５％ローズベンガル（Ro
se Bengal ）（シグマ（Sigma ）Ｒ４５０７）１００μｌを、室温で５分間加え
、プレートをＰＢＳで洗浄した（３×）。ＰＢＳ中の５０％(v/v) エタノール１
００μｌを加え、プレートを６０分間放置し、次に吸光度（５７０nm）を測定し
た。
【０２５６】 ＭＡｄＣＡＭ−Ｉｇへのα４β７インテグリン依存性ＪＹ細胞接着 α４β１測定法と同じ方法で測定を行なったが、２ｄ ＶＣＡＭ−Ｉｇの代わ
りにＭＡｄＣＡＭ−Ｉｇ（１５０ng/ml ）を使用し、ジャーカット細胞の代わり
にβ−リンパ芽球細胞株ＪＹの亜株を使用した。各試験化合物のＩＣ50値を、α
４β１インテグリン測定法に記載したように測定した。
【０２５７】 フィブロネクチンへのα５β１インテグリン依存性Ｋ５６２細胞接着 ９６ウェル組織培養プレートを、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中５μg/
mlのヒト血漿フィブロネクチン（シグマ（Sigma ）Ｆ０８９５）で、３７℃で２
時間被覆した。プレートを洗浄（ＰＢＳ中３×）し、次に振動台上で、ＰＢＳ／
１％ＢＳＡ １００μｌ中で室温で１時間ブロックした。ブロックしたプレート
を洗浄（ＰＢＳ中で３×）後、力価測定した試験化合物の存在下または非存在下
で、２．５×１０5Ｋ５６２細胞、１０ng/ml のホルボール−１２−ミリステー
ト−１３−アセテートを含有する２００μｌの総容量で、３７℃で測定を行なっ
た。インキュベーション時間は３０分間である。各プレートを固定し、上記α４
β１測定法で記載したように染色した。
【０２５８】 プラスチックへのαｍβ２依存性ヒト多形核好中球接着 ９６ウェル組織培養プレートを、ＲＰＭＩ１６４０／１０％ＦＣＳで、３７℃
で２時間被覆した。１０ng/ml のホルボール−１２−ミリステート−１３−アセ
テートの存在下でかつ試験化合物の存在下または非存在下で、２００μｌの総容
量で、２×１０5の新鮮な単離したヒト静脈多形核好中球（ＰＭＮ）をウェルに
加え、３７℃で３０分間インキュベートし、次に室温で３０分間インキュベート
した。プレートを媒体で洗浄し、０．０５Ｍリン酸カリウム（ｐＨ６．０）中の
０．１％(w/v) ＨＭＢ（ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、シグマ
（Sigma ）Ｈ５８８２）１００μｌを各ウェルに加えた。プレートを振動台の上
で、室温で６０分間放置した。次に、テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）を使用
して以下のように測定した：ＰＭＮ溶解物試料を、０．１Ｍ酢酸ナトリウム／ク
エン酸緩衝液（ｐＨ６．０）中の０．２２％Ｈ2Ｏ2（シグマ（Sigma ））と５０
μg/mlのＴＭＢ（ベーリンガーマンハイム（Boehringer Mannheim ））と混合し
、６３０nmで吸光度を測定した。
【０２５９】 αIIｂ／β3 依存性ヒト血小板凝集 クロノログ全血ルミアグリゴメーター（Chronolog Whole Blood Lumiaggregom
eter）でインピーダンス凝集を使用して、ヒト血小板凝集を評価した。０．３８
％(v/v) クエン酸三ナトリウムを抗凝固剤として加えた新鮮なヒト静脈血を、２
２０×ｇで１０分間遠心分離してヒト血小板多血漿（ＰＲＰ）を得て、自己血漿
で細胞密度６×１０8／mlに希釈した。キュベットは、等量のＰＲＰと濾過した
タイロード（Tyrode）緩衝液（ｇ／リットル：ＮａＣｌ ８．０；ＭｇＣｌ2・
Ｈ2Ｏ ０．４２７；ＣａＣｌ2 ０．２；ＫＣｌ ０．２；Ｄ−グルコース １
．０；ＮａＨＣＯ3 １．０；ＮａＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏ ０．０６５）を含有した
。インヒビターの存在下または非存在下で、２．５μM ＡＤＰ（シグマ（Sigma
））を添加後、凝集を追跡した。
【０２６０】 上記測定法において、本発明の化合物は一般に、α４β１およびα４β７測定
法で１μＭおよびそれ以下のＩＣ50値を有する。例の化合物は典型的には、これ
らの測定法で１００nMおよびそれ以下のＩＣ50値を有し、α４β１の選択的阻害
を証明した。他のサブグループのαインテグリンを特徴とする他の測定法で、同
じ化合物は、５０μＭおよびそれ以上のＩＣ50値を示し、従ってα４インテグリ
ンに対するその作用の力価と選択性を証明している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/497 Ａ６１Ｋ 31/497 31/498 31/498 31/501 31/501 31/506 31/506 31/53 31/53 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 3/10 3/10 11/06 11/06 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 25/00 25/00 29/00 29/00 １０１ １０１ 37/02 37/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 213/81 Ｃ０７Ｄ 213/81 215/38 215/38 251/46 251/46 Ｃ 401/14 401/14 409/12 409/12 413/12 413/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ウォールロウ、グレアム、ジョン イギリス国 ミドルセックス、ノースウッ ド、ウィーランド ロード ４、オークサ イド (72)発明者 アーチボルド、サラ、キャサリン イギリス国 バークシャー、メイドンヘッ ド、カレッジ グレン ５ (72)発明者 ハチンソン、ブライアン、ウッドサイド イギリス国 バッキンガムシャー、バーナ ム、リトルブルック アベニュー 148エ イ Ｆターム(参考） 4C031 JA03 4C055 AA01 AA17 BA01 BA02 BA39 BA42 BA52 BB02 BB04 BB10 BB11 CA02 CA03 CA39 CA51 CA52 CA57 CB01 CB02 CB11 DA01 DA47 DA58 DB01 DB02 DB04 DB11 4C063 AA01 BB02 BB09 CC14 CC28 CC29 CC34 CC43 CC51 CC92 DD10 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC28 BC41 BC42 BC48 BC64 BC71 BC73 GA03 GA07 GA08 GA09 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA59 ZA66 ZA89 ZA96 ZB07 ZB11 ZB13 ZB15 ZB21 ZC35

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（１）で表わされる化合物、およびその塩、溶媒和物、水
    化物およびＮ−酸化物： 式中、 Ａｒ1は、芳香族またはヘテロ芳香族基であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、同一または相違していてもよく、それぞれ
    原子または基−Ｌ2（Ａｌｋ3）tＬ3（Ｒ7）uであり、ここでＬ2およびＬ3は同一
    または相違していてもよく、それぞれ共有結合もしくはリンカー原子またはリン
    カー基であり、ｔはゼロまたは整数１であり、ｕは１、２または３の整数であり
    、Ａｌｋ3は脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であり、およびＲ7は水素またはハロゲ
    ン原子、もしくはアルキル、−ＯＲ8［ここで、Ｒ8は水素原子または置換されて
    いてもよいアルキル基である］、−ＳＲ8、−ＮＲ8Ｒ9［ここで、Ｒ9はＲ8につ
    いて直前に定義されているとおりであり、同一または相違していてもよい］、−
    ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ8、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ8、−ＯＣＯ2Ｒ8、−ＣＯＮ
    Ｒ8Ｒ9、−ＯＣＯＮＲ8Ｒ9、−ＣＳＮＲ8Ｒ9、−ＣＯＲ8、−ＯＣＯＲ8、−Ｎ（
    Ｒ8）ＣＯＲ9、−Ｎ（Ｒ8）ＣＳＲ9、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ8）（Ｒ9）、−Ｎ（Ｒ8）Ｓ
    Ｏ2Ｒ9、−Ｎ（Ｒ8）ＣＯＮ（Ｒ9）（Ｒ10）［ここで、Ｒ10は水素原子または置
    換されていてもよいアルキル基である］、−Ｎ（Ｒ8）ＣＳＮ（Ｒ9）（Ｒ10）ま
    たは−Ｎ（Ｒ8）ＳＯ2Ｎ（Ｒ9）（Ｒ10）であり； Ａｌｋ1は、置換されていてもよい脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であり； Ｌ1は、共有結合もしくはリンカー原子またはリンカー基であり； Ａｌｋ2は、直鎖状または分枝鎖状アルキレン鎖であり； ｍは、ゼロまたは整数１であり； Ｒ6は、水素原子またはメチル基であり； ｒは、ゼロまたは整数１であり； Ｒは、カルボン酸（−ＣＯ2Ｈ）またはその誘導体であり； Ｒaは、水素原子またはメチル基であり； ｇは、ゼロまたは整数１であり； Ａｒ2は、置換されていてもよい芳香族またはヘテロ芳香族基である。
  2. 【請求項２】 Ｒが、−ＣＯ2Ｈ基である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ａｌｋ2が、−ＣＨ2−鎖であり、またｍが整数１である、請
    求項１または２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ6およびＲaがそれぞれ、水素原子である、請求項１〜３の
    いずれか一項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ａｒ1が、フェニル、ピリジルまたはピリミジル基であり、
    Ｒ1およびＲ2が、それぞれハロゲン原子、アルキルまたはハロアルキル基、もし
    くはアルコキシまたはハロアルコキシ基であり、およびＲ3が、水素である、請
    求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 （Ａｌｋ1）rＬ1が、−ＣＯＮＨ−基である、請求項１〜５
    のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ａｒ2が、置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピリ
    ミジル、ピリダジニルまたは１，３，５−トリアジニル基である、請求項１〜６
    のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボ
    キシアミド）フェニル］−２−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン
    −２−イルアミノ）プロパン酸； Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
    ニル］−２−（６−プロピルスルホニルピリミジン−４−イルアミノ）プロパン
    酸； Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
    ニル］−２−（６−プロピルスルフィニルピリミジン−４−イルアミノ）プロパ
    ン酸； Ｓ−３−［３−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシ
    アミド）フェニル］−２−（６−ジエチルアミノスルホニルピリミジン−４−イ
    ルアミノ）プロパン酸； Ｓ−３−［３，５−ジクロロ−４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカル
    ボキシアミド）フェニル］−２−（６−ジエチルアミノスルホニルピリミジン−
    ４−イルアミノ）プロパン酸； Ｓ−３−［３−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシ
    アミド）フェニル］−２−（６−プロピルアミノスルホニルピリミジン−４−イ
    ルアミノ）プロパン酸； Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
    ニル］−２−（６−メトキシ−２−メチルスルホニルピリミジン−４−イルアミ
    ノ）プロパン酸； Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
    ニル］−２−（６−メトキシ−２−プロピルスルホニルピリミジン−４−イルア
    ミノ）プロパン酸； Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
    ニル］−２−（６−メチルスルホニルピリミジン−４−イルアミノ）プロパン酸
    ； Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
    ニル］−２−（４−メトキシ−６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１，３，
    ５−トリアジン−２−イルアミノ）プロパン酸； Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
    ニル］−２−（４−メトキシ−６−（４−カルボキシピペリジニル）−１，３，
    ５−トリアジン−２−イルアミノ）プロパン酸； Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
    ニル］−２−（４−メトキシ−６−ピペラジニル−１，３，５−トリアジン−２
    −イルアミノ）プロパン酸； Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
    ニル］−２−（６−メチル−２−プロピルスルホニルピリミジン−４−イルアミ
    ノ）プロパン酸； Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
    ニル］−２−（６−ベンジルスルホニルピリミジン−４−イルアミノ）プロパン
    酸； Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
    ニル］−２−（６−カルボキシ−２−プロピルスルホニルピリミジン−４−イル
    アミノ）プロパン酸； Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
    ニル］−２−（６−クロロピリダジン−３−イルアミノ）プロパン酸； Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
    ニル］−２−（３−プロピルスルホニルピラジン−２−イルアミノ）プロパン酸
    ； ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル
    ］−２−（３−プロピルスルホニルベンゼンアミノ）プロパン酸； ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル
    ］−２−（５−クロロ−４−プロピルスルホニルピリジン−２−イルアミノ）プ
    ロパン酸； ３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェニル
    ］−２−（５−カルボキシ−４−プロピルスルホニルピリジン−２−イルアミノ
    ）プロパン酸； Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
    ニル］−２−（５−カルボキシ−４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル
    アミノ）プロパン酸； Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジノ−４−イルカルボ
    キシアミド）フェニル］−２−（６−プロピルスルホニルピリミジン−４−イル
    アミノアミノ）プロパン酸； Ｓ−３−［４−（３，５−ジクロロピリド−４−イルカルボキシアミド）フェ
    ニル］−２−（４−メトキシ−６−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）１，３，
    ５−トリアジン−２−イルアミノ）プロパン酸； である化合物、ならびにその塩、溶媒和物、水化物およびＮ−酸化物。
  9. 【請求項９】 １種または２種以上の医薬上で許容される担体、賦形剤また
    は稀釈剤とともに、請求項１に記載の化合物を含有する医薬組成物。
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