JP2003535081A - ３−置換イソキノリン−１−イル誘導体 - Google Patents

３−置換イソキノリン−１−イル誘導体

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JP2003535081A JP2002500847A JP2002500847A JP2003535081A JP 2003535081 A JP2003535081 A JP 2003535081A JP 2002500847 A JP2002500847 A JP 2002500847A JP 2002500847 A JP2002500847 A JP 2002500847A JP 2003535081 A JP2003535081 A JP 2003535081A
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ポーター、ジョン、ロバート
アーチボルド、セアラ、キャサリン
ウォーレロウ、グレアム、ジョン
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セルテック アール アンド ディ リミテッド
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Abstract

(57)【要約】 式（1）［式中、Ar1は3-置換イソキノリン-1-イル基であり、L2は共有結合またはリンカー原子または基であり、Ar2は任意に置換された芳香族またはヘテロ芳香族鎖であり、Alkは鎖（a）、（b）、（c）または（d）であり、Rはカルボン酸（-CO2H）またはその誘導体もしくはビオステレであり、R1は水素原子またはC 1-6アルキル基であり、L1は共有結合またはリンカー原子または基であり、Alk1は任意に置換された脂肪族鎖であり、nは0または整数1であり、R2は水素原子または任意に置換されたヘテロ脂肪族、シクロ脂肪族、ポリシクロ脂肪族、ヘテロポリ脂肪族、芳香族もしくはヘテロ芳香族基である］のスクエア酸を含有する3-置換イソキノリン、ならびにその塩、溶媒和化合物、水和化合物およびN-オキシド。これらの化合物はインテグリンのそれらのリガンドへの結合を阻害することが可能であり、不適当な成長または細胞の遊走が関与する免疫性または炎症性障害（単数または複数）の予防および処置に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は一連の3-置換イソキノリン-1-イル誘導体、それらを含有する組成物
、それらの製造方法、および医療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】 （背景技術） この数年間に、炎症性白血球同士および体内の他の細胞との物理学的相互作用
が免疫および炎症応答の調節に重要な役割を果たしていることが次第に明らかに
なってきた（Springer, T. A. Nature 346: 425, 1990；Springer, T. A. Cell 76 : 301, 1994）。集合的に細胞接着分子と呼ばれる特異的な細胞表面分子がこ
れらの相互作用の多くを仲介している。
【０００３】 接着分子はそれらの構造に基づいて異なるグループにさらに分類されている。
免疫および炎症応答の調節にとくに重要な役割を果たすと考えられている接着分
子の一ファミリーはインテグリンファミリーである。細胞表面糖タンパク質のこ
のファミリーは典型的な非共有結合で連結するヘテロダイマー構造を有している
。少なくとも16の異なるインテグリンα鎖および8つの異なるインテグリンβ鎖
が同定されている（Newman, P.ら, Molecular Medicine Today 304, 1996）。こ
のファミリーのメンバーは通常、それらのヘテロダイマー組成によって命名され
るが、本分野では慣用の命名法が広く行きわたっている。たとえば、インテグリ
ンα4β1は4個のインテグリンα鎖に1個のインテグリンβ鎖が会合して構成され
るが、また同時に広く超後期抗原4またはLVA-4とも呼ばれている。インテグリン
αおよびβ鎖のペアリング、すべての可能性はまだ天然に観察されていないが、
今日までに認められたペアリングに基づきインテグリンファミリーは多くのサブ
グループに分類されている（Sonnenberg, A. Current Topics in Microbiology
and Immunology 184: 7, 1993）。
【０００４】 正常な生理学的応答におけるインテグリン機能の重要性は、インテグリン機能
に欠陥がある2種のヒト欠損疾患において特徴的である。すなわち、白血球接着
不全（LAD）と命名された疾患では白血球上に発現するインテグリンファミリー
の一つに欠陥がある（Martin, S. D.ら, J. Exp. Med. 164: 855, 1986）。この
疾患に冒された患者は炎症部位への白血球の補給能が低下し、再発する感染症に
悩まされ、極端な場合には致命的である。グランツマン血小板無力症（β3イン
テグリンファミリーのメンバーにおける欠損）と命名されている疾患に冒された
患者の場合には、血液凝固に欠陥がある（Hodivala-Dilke, K. M. J. Clin. Inv
est. 103: 229, 1999）。
【０００５】 細胞の接着に有益な方法でインテグリンの機能を修飾する可能性が、これらの
分子の様々な機能をブロックする特異的な抗体およびペプチドを用いる動物モデ
ルにおいて広範に検討されてきた（たとえばIssekutz, T. B. J. Immunol. 149: 3394, 1992；Li, Z.ら, Am. J. Physiol. 263: L723, 1992；Mitjans, F.ら, J
. Cell Sci. 108: 2825, 1995；Brooks, P. C.ら, J. Clin. Invest. 96: 1815,
1995；Binns, R. M.ら, J. Immunol. 157: 4094, 1996；Hammes, H.-P.ら, Nat
ure Medicine 2: 529, 1996；Srivata, S. ら, Cardiovascular Res. 36: 408,
1997）。インテグリン機能をブロックする数多くの抗体が現在、ヒト疾患におけ
るそれらの治療活性の可能性を検討されていて、血小板αIIbβ3に対する一つの
キメラ抗体、ReoProが冠状血管形成術後の心脈管系併発症の患者に用いられる強
力な抗血栓剤として使用されている。
【０００６】 インテグリンは細胞表面および細胞外マトリックスリガンドの両者を認識し、
リガンドの特異性はその分子のα-βサブユニットにおける特定の組み合わせに
よって決定される（Newman, P. 前出）。興味ある特定のインテグリンサブグル
ープの一つには、2種の異なるβ鎖、β1およびβ7とペアリングできるα4鎖が包
含される（Sonnenberg, A. 前出）。α4β1ペアリングは多くの循環白血球（た
とえばリンパ球、単球、好酸球および好塩基球）で起こるが、循環好中球上には
存在しないか、わずかしか存在しない。α4β1は接着分子（血管細胞接着分子-
１はまたVCAM-1としても知られる）に結合し、多くの場合炎症部位において内皮
細胞上で上方調整される（Osborne, L. Cell 62: 3, 1990）。この分子はマトリ
ックス分子、フィブロネクチン中の少なくとも3つの部位において結合すること
も示されている（Humphries, M.J.ら, Ciba Foundation Symposium, 189: 177,
1995）。モノクローナル抗体により、動物モデルで得られたデータに基づいて、
他の細胞上および細胞外マトリックス上におけるα4β1とリガンドの間の相互作
用が白血球遊走および活性化に重要な役割を果たしていると考えられる（Yednoc
k, T. A.ら, Nature 356: 63, 1992；Podolsky, D. K.ら, J. Clin. Invest. 92 : 372, 1993；Abraham, W. M.ら, J. Clin. Invest. 93: 776, 1994）。
【０００７】 α4とβ7のペアリングによって生成したインテグリンはLAMP-1と命名されてい
る（Holzmann, B. & Weissman, I. L. EMBO J. 8: 1735, 1989）。α4β7ペアリ
ングはTおよびBリンパ球のある種のサブ集団ならびに好酸球上に現れる（Erle,
D. J.ら, I. Immunol. 153: 517, 1994）。α4β1と同様、α4β7はVCAM-1およ
びフィブロネクチンに結合する。さらにα4β7は粘膜組織への白血球のホーミン
グに関与すると考えられるMAdCAM-1と命名された接着分子に結合する（Berlin,
C. ら, Cell 74: 185, 1993）。α4β7およびMAdCAM-1の間の相互作用はまた、
粘膜組織の外側における重要な炎症部位でもある（Yang, X.-D.ら, PNAS 91: 12
604, 1994）。
【０００８】 α4β1およびα4β7がそれらのリガンドに結合する場合に認識されるペプチド
配列の領域が同定されている。α4β1はフィブロネクチンにおけるLDV, IDAまた
はREDVペプチド配列ならびにVCAM-1におけるQIDSP配列を認識するように思われ
る（Humphries, M.ら, 前出）が一方、α4β7はMAdCAM-1におけるLDT配列を認識
する（Birskin, M. J.ら, J. Immunol. 156: 719, 1996）。これらの短いペプチ
ド配列の修飾によって設計されたこれらの相互作用の阻害剤について幾つかの報
告がある（Cardarelli, P. M.ら, J. Biol. Chem. 269: 18668, 1994；Shorff,
H. N.ら, Biorganic Med. Chem. Lett. 6: 2495, 1996；Vanderslice, P.ら, J.
Immunol. 158: 1710, 1997）。フィグロネクチン中のα4β1結合部位に由来す
る短いペプチド配列の修飾から、これらの相互作用に対する数種の阻害剤の設計
が報告されている（Cardarelli, P.ら, J. Biol. Chem. 269: 18668, 1994; Sh
orff, H, N.ら, Biorganic Med. Chem. Lett. 6: 2495, 1995; Vanderslice, P.
ら, J, Immunol. 158: 1710, 1997）。フィブロネクチンのα4β1結合部位由
来の短いペプチド配列がトリニトロクロロベンゼン感作マウスにおける接触過敏
性反応を阻害できることも報告されている（Ferguson, T. A.ら, PNAS 88: 8072
, 1991）。
【０００９】 インテグリンのα4サブグループは白血球上に支配的に発現されるので、それ
らの阻害は多くの免疫または炎症状態に有益であることが期待できる。しかしな
がら、インテグリンファミリーにおける他のメンバーの普遍的な分布とそれらに
よって行われる広範囲な機能により、α4サブグループの選択的な阻害剤を同定
することが重要である。
【００１０】 本発明者らは今回、α4-インテグリンの強力な選択的阻害剤である3-置換イソ
キノリン-1-イル誘導体のグループを発見した。このグループのメンバーはα4イ
ンテグリンたとえばα4β1およびα4β7を、それらが他のサブグループαインテ
グリンに、一般的には全くまたは最小の阻害作用しか示さない濃度において、阻
害することができる。3-置換イソキノリン-1-イル誘導体はまた、非置換イソキ
ノリン-1-イル誘導体に比べて、予期に反してα4-インテグリンの高い阻害を示
す。したがって、これらの化合物は、たとえば以下に記載するような免疫または
炎症障害の予防および処置における医薬として使用される。
【００１１】 したがって本発明の一態様によれば、式（1）： ［式中、Ar1は3-置換イソキノリン-1-イル基であり； L2は共有結合またはリンカー原子または基であり； Ar2は任意に置換された芳香族またはヘテロ芳香族鎖であり； Alkは鎖： （式中、Rはカルボン酸（-CO2H）またはその誘導体もしくはビオステレである）
であり； R1は水素原子またはC1-6アルキル基であり； L1は共有結合またはリンカー原子または基であり； Alk1は任意に置換された脂肪族基であり； nは0または整数1であり； R2は水素原子または任意に置換されたヘテロ脂肪族、シクロ脂肪族またはヘテ
ロシクロ脂肪族、ポリシクロ脂肪族、ヘテロポリシクロ脂肪族、芳香族またはヘ
テロ芳香族基である］の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和化合物、水和化合物
およびN-オキサイドを提供する。
【００１２】 式（1）の化合物は1または2個以上のキラル中心を有し、エナンチオマーまた
はジアステレオマーとして存在する場合があることを理解すべきである。本発明
はこのようなエナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物たとえば
ラセミ体にも拡大されることを理解すべきである。式（I）および以下に記載す
る式（複数）は、とくに他の指示がない限り、個々の異性体およびそれらの混合
物を表す意図である。さらに、式（1）の化合物は互変異性体たとえばケト（CH2 - C=O）-エノール（CH=CHOH）互変異性体として存在することができる。式（1）
および以下に示す式は、とくに他の指示がない限り、すべての個々の互変異性体
およびそれらの混合物を表す意図である。
【００１３】 Ar1によって表されるイソキノリン-1-イル基はイソキノリン環の3-位置におい
て、たとえば -L3(Alk2)tL4(R4)u（式中、L3およびL4は同種または異種であり、
それぞれ共有結合またはリンカー原子もしくは基であり、tは0または整数1であ
り、uは整数1,2または3であり、Alk2は脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であり、R4
は水素もしくはハロゲン原子であるか、または任意に置換されたC1-6アルキルも
しくはC3-8シクロアルキル、-OR5（式中、R5は水素原子、任意に置換されたC1-6 アルキルもしくはC3-8シクロアルキル基である）、-SR5, NR5R6（式中、R6はR5
について定義した通りで、R5と同種または異種である）、-NO2, -CN, -CO2R5, -
SO3H, -SOR5, -SO2R5, -SO3R5, -OCO2R5, -CONR5R6, -OCONR5R6, -CSNR5R6, -CO
R5, -OCOR5, -N(R5)COR6, -N(R5)C-SR6, -SO2N(R5)(R6), -N(R5)SO2SR6, -N(R5)
CON(R6)(R7)（式中、R7は水素原子、任意に置換されたC1-6アルキルもしくはC3- 8 シクロアルキル基である）、-N(R5)CSN(R6)(R7) または -N(R5)SO2(R6)- (R7)
から選択される。ただし、tが0であり、L3およびL4は共有結合である場合には、
uは整数1であり、R4は水素原子以外である）から選択される置換基により置換さ
れている。
【００１４】 L3および／またはL4 がこれらの置換基中にリンカー原子または基として存在
する場合には、それは任意の2価の連結原子または基である。特定の例には、-O-
もしくは -S- 原子または -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2 -, -N(R8)-（式中、R8は水素原子または任意に置換されたC1-6アルキル基である
）、-N(R8)O-, -N(R8)N-, -CON(R8)-, -OC(O)N(R8)-, -CSN(R8)-, -N(R8)CO-, -
N(R8)C- (O)O-, -N(R8)CS-, -S(O)2N(R8)-, -N(R8)S(O)2-, -N(R8)NON(R8)-, -N
(R8)CSN(R8)-または-N(R8)SO2N(R8)- 基が包含される。リンカー基が2個のR8置
換基を含有する場合は、これらは同種でも異種でもよい。
【００１５】 R4,R5,R6,R7および／またはR8がC1-6アルキル基として存在する場合には、そ
れは直鎖状または分岐鎖状C1-6アルキル基、たとえばC1-3アルキル基たとえばメ
チルまたはエチル基である。R4,R5,R6,R7および／またはR8によって表されるC3- 8 シクロアルキル基にはたとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チルおよびシクロヘキシル基のようなC3-6シクロアルキル基が包含される。この
ような基上に存在してもよい任意の置換基には、同種または異種でもよい、たと
えば1,2または3個の置換基が包含され、たとえばハロゲン原子、たとえばフッ素
、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、またはヒドロキシもしくはC1-6アルコキシた
とえばメトキシもしくはエトキシ基から選択される。
【００１６】 基R5およびR6またはR6およびR7がいずれもC1-6アルキル基である場合には、こ
れらの基はそれらが結合するN原子とともに連結し、ヘテロ環を形成してもよい
。このようなヘテロ環は通常、さらに -O-, -S- または -N(R5)-から選択される
ヘテロ原子により任意に中断されていてもよい。このようなヘテロ環の特定な例
には、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、イミダ
ゾリジニルおよびピペラジニル環が包含される。
【００１７】 Alk2が脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖として存在する場合には、たとえばAlk1に
ついて以下に記載する脂肪族鎖に相当する任意の2価の鎖または末端水素原子の
一つが結合によって置換されているR2について記載のヘテロ脂肪族基である。
【００１８】 任意のAr1置換基中にR4によって表されるハロゲン原子には、フッ素、塩素、
臭素またはヨウ素原子が包含される。
【００１９】 -L3(Alk2)tL4(R4)uによって表される置換基の例には、本発明の化合物中Ar1に
より表されるイソキノリン環の3-位置に存在する場合、-L3Alk2L4R4, -L3Alk3R4 , -L3R4, -R4および -Alk2R4（式中、L3, Alk2, L4およびR4は上に定義した通り
である）の原子または基が包含される。このような置換基の特定の例には-L3CH2 L4R4, -L3CH(CH3)L4R4, -L3CH(CH3)2 L4R4, -L3CH3R4, -L3CH(CH3)R4, -L3(CH2)2 R4, -CH3R4, -CH(CH3)R4, -(CH2)2R4およびR4基が包含される。
【００２０】 すなわち、本発明の化合物中におけるイソキノリン-1-イル基は3-位置に任意
に置換され、たとえば、1,2,3またはそれ以上のハロゲン原子、たとえばフッ素
、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、またはC1-6アルキルたとえばメチル、エチル
、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチルもしくはt-ブチル、C3-8シクロアルキルた
とえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル
、C1-6ヒドロキシアルキルたとえばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルもしく
は -C(OH)(CF3)2, カルボキシC1-6アルキルたとえばカルボキシエチル、C1-6ア
ルキルチオたとえばメチルチオもしくはエチルチオ、カルボキシC1-6アルキルチ
オたとえばカルボキシメチルチオ、2-カルボキシエチルチオもしくは3-カルボキ
シプロピルチオ、C1-6アルコキシたとえばメトキシもしくはエトキシ、ヒドロキ
シC1-6アルコキシたとえば2-ヒドロキシエトキシ、ハロC1-6アルキルたとえば -
CF3, -CHF2, -CH2F, ハロC1-6アルコキシたとえば -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, C1- 6 アルキルアミノたとえばメチルアミノもしくはエチルアミノ、アミノ（-NH2）
、アミノC1-6アルキルたとえばアミノメチルもしくはアミノエチル、C1-6ジアル
キルアミノたとえばジメチルアミノもしくはジエチルアミノ、C1-6アルキルアミ
ノC1-6アルキル、たとえばエチルアミノエチル、C1-6ジアルキルアミノC1-6アル
キル、たとえばジエチルアミノエチル、アミノC1-6アルコキシたとえばアミノエ
トキシ、C1-6アルキルアミノC1-6アルコキシたとえばメチルアミノエトキシ、C1 -6 ジアルキルアミノC1-6アルコキシ、たとえばジメチルアミノ-エトキシ、ジエ
チルアミノエトキシ、イソプロピルアミノエトキシもしくはジメチルアミノ-プ
ロポキシ、ニトロ、シアノ、アミジノ、ヒドロキシル（-OH）、ホルミル（HO(O)
-）、カルボキシル（-CO2H）、-CO2Alk3（式中、Alk3はAlk7について以下に定義
する通りである）、C1-6アルカノイルたとえばアセチル、チオール（-SH）、チ
オC1-6アルキルたとえばチオメチルもしくはチオエチル、スルホニル（-SO3H）
、-SO3Alk3, C1-6アルキルスルフィニルたとえばメチルスルフィニル、C1-6アル
キルスルホニルたとえばメチルスルホニル、アミノスルホニル（-SO2NH2）、C1- 6 アルキルアミノスルホニルたとえばメチルアミノスルホニルもしくはエチルア
ミノスルホニル、C1-6ジアルキルアミノスルホニル、たとえばジメチルアミノス
ルホニルもしくはジエチルアミノスルホニル、カルボキシアミド（-CONH2）、C1 -6 アルキルアミノカルボニルたとえばメチルアミノカルボニルもしくはエチルア
ミノカルボニル、C1-6ジアルキルアミノカルボニル、たとえばジメチルアミノカ
ルボニルもしくはジエチルアミノカルボニル、アミノC1-6アルキルアミノカルボ
ニルたとえばアミノエチルアミノカルボニル、C1-6ジアルキルアミノC1-6アルキ
ルアミノカルボニルたとえばジエチルアミノエチルアミノカルボニル、アミノカ
ルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、たとえばメチルアミノ
カルボニルアミノもしくはエチルアミノカルボニルアミノ、C1-6ジアルキルアミ
ノカルボニルアミノたとえばジメチルアミノカルボニルアミノもしくはジエチル
アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルC1-6アルキルアミノた
とえばメチルアミノカルボニルメチルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、C1 -6 アルキルアミノチオカルボニルアミノたとえばメチルアミノチオカルボニルア
ミノもしくはエチルアミノチオカルボニルアミノ、C1-6ジアルキルアミノチオカ
ルボニルアミノ、たとえばジメチルアミノチオカルボニルアミノもしくはジエチ
ルアミノチオカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノチオカルボニルC1-6アルキ
ルアミノたとえばエチルアミノチオカルボニルメチルアミノ、C1-6アルキルスル
ホニルアミノたとえばメチルスルホニルアミノもしくはエチルスルホニルアミノ
、C1-6はジアルキルスルホニルアミノたとえばジメチルスルホニルアミノもしく
はジエチルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ（-NHSO2NH2）、C1-6ア
ルキルアミノスルホニルアミノたとえばメチルアミノスルホニルアミノもしくは
エチルアミノスルホニルアミノ、C1-6ジアルキルアミノスルホニルアミノたとえ
ばジメチルアミノスルホニルアミノもしくはジエチルアミノスルホニルアミノ、
C1-6アルカノイルアミノたとえばアセチルアミノ、アミノC1-6アルカノイルアミ
ノたとえばアミノアセチルアミノ、C1-6ジアルキルアミノC1-6アルカノイルアミ
ノたとえばジメチルアミノアセチルアミノ、C1-6アルカノイルアミノC1-6アルキ
ルたとえばアセチルアミノメチル、C1-6アルカノイルアミノC1-6アルキルアミノ
たとえばアセトアミドエチルアミノ、C1-6アルコキシカルボニルアミノたとえば
メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノもしくはt-ブトキシカル
ボニルアミノ基で任意に置換されていてもよい。
【００２１】 Ar1によって表されるイソキノリン-1-イル基の4,5,6,7および8-位置はそれぞ
れさらに、ハロゲン原子たとえばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、また
はC1-6アルキルたとえばメチルもしくはエチル、C3-8シクロアルキルたとえばシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル、ハロC1 -6 アルキルたとえばハロメチルもしくはハロエチルたとえばジフルオロメチルも
しくはトリフルオロメチル、C1-6アルコキシたとえばメトキシもしくはエトキシ
、ハロC1-6アルコキシたとえばハロメトキシもしくはハロエトキシたとえばジフ
ルオロメトキシもしくはトリフルオロメトキシ、チオール、C1-6アルキルチオた
とえばメチルチオもしくはエチルチオ、-OH, -N(R3)2（式中、R3はR8について本
明細書で定義した原子または基である）、-CN, -CO2R3, -NO2, -CON(R3)2, -CSN
(R3)2, -COR3, - CON(R3)2, - N(R3)COR3, -N(R3)CSR3, -SO2N(R3)2, -N(R3)- S
O2R3, -N(R3)SO2R3, -N(R3)CON(R3)2, -N(R3)CON(R3)2 または -N(R3)-SO2 -N(R3 )2基から選択される任意の置換基（R17）によって置換される。2つのR3原子ま
たは基がこれらの置換基中に存在する場合、それらは同種または異種である。
【００２２】 所望により、2個のR17置換基が互いに連結して環状基たとえば環状エーテル、
たとえばC1-6アルキレンジオキシ基たとえばメチレンジオキシまたはエチレンジ
オキシを形成してもよい。
【００２３】 L2が本発明の化合物中に存在する場合には、リンカー原子もしくは基L2aまた
はリンカー-Alka(L2a)y-（式中、Alkaは先にAlk2について定義されたように任意
に置換された脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であり、L2aはL3およびL4について上
述した共有結合またはリンカー原子もしくは基であり、yは0または整数1である
）とすることができる。
【００２４】 Ar2によって表される任意に置換された芳香族またはヘテロ芳香族基には、そ
れぞれR2芳香族またはヘテロ芳香族基に関して以下に記載する芳香族またはヘテ
ロ芳香族基が包含される。この場合、上記の基は2価の連結基たとえばフェニレ
ン、ピリジニレンまたはピリミジニレン基となる。これらの基上に存在する任意
の置換基には1,2,3または4個の任意の置換基（R17a, R17b, R17cおよびR17d）が
包含される。このような置換基には以下に記載するR17の任意の置換基が包含さ
れる。
【００２５】 基Rが本発明の化合物中にカルボン酸の誘導体として存在する場合には、それ
はたとえばカルボン酸のエステルまたはアミドとして存在することができる。特
定のエステルおよびアミドには本明細書で定義した-CO2Alk7および-CON R5R6が
包含される。Rがカルボン酸のビオステレである場合には、それはたとえば、テ
トラゾールまたは他の酸たとえば、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、ス
ルフィン酸もしくはボロン酸またはアシルスルホンアミド基である。
【００２６】 式（1）の化合物におけるカルボン酸基（-CO2H）のエステル（-CO2Alk7）およ
びアミド（-CONR5R6）誘導体は活性化合物のプロドラッグとして有利に使用され
る。このようなプロドラッグは、それらの薬理学的作用を発揮する前にバイオト
ランスフォーメーションを受ける化合物であり、本発明はとくに式（1）の酸の
プロドラッグまで拡張される。このようなプロドラッグは本技術分野で周知であ
る。たとえば、国際特許公開WO 00/23419, Bodor, N.（Alfred Benzon Symposiu
m, 1982, 17, 156-177）、Singh, G.ら（J. Sci. Ind. Res. 55: 497-510, 1996
）およびBundgaard, H.（Design of Prodrug, 1985, Elsevier, Amsterdam）参
照。
【００２７】 エステル化されたカルボキシル基は、基-CO2Alk7（式中、Alk7は直鎖状または
分岐状の任意に置換されたC1-8アルキル基たとえばメチル、エチル、n-プロピル
、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチルもしくはt-ブチル基；任意に置換
されたC2-8アルケニル基、たとえばプロペニルたとえば2-プロペニルもしくはブ
テニルたとえば2-ブテニルもしくは3-ブテニル基、任意に置換されたC2-8アルキ
ニル基、たとえばエチニル、プロピニルたとえば2-プロピニルまたはブチニルた
とえば2-ブチニルもしくは3-ブチニル基、任意に置換されたC3-8シクロアルキル
基、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
もしくはシクロヘプチル基；任意に置換されたC3-8シクロアルキルC1-8アルキル
基、たとえばシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルもしくはシクロヘキ
シルエチル基；任意に置換されたC3-8ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル基、た
とえばモルホリニル-N-エチル、チオモルホリニル-N-メチル、ピロリジニル-N-
エチル、ピロリジニル-N-プロピル、ピペリジニル-N-エチル、ピラゾリジニル-N
-メチルもしくはピペラジニル-N-エチル基；任意に置換されたC1-6アルキルオキ
シC1-6アルキル基、たとえばメチルオキシエチルもしくはプロピルオキシエチル
基；任意に置換されたC1-6アルキルチオC1-6アルキル基たとえばエチルチオエチ
ル基；任意に置換されたC1-6アルキルスルフィニルC1-6アルキル基たとえばメチ
ルスルフィニルエチル基；任意に置換されたC1-6アルキルスルホニルC1-6アルキ
ル基たとえばメチルスルホニルメチル基；任意に置換されたC3-8シクロアルキル
オキシC1-6アルキル基たとえばシクロヘキシルオキシメチル基；任意に置換され
たC3-8シクロアルキルチオC1-6アルキル基たとえばシクロペンチルチオメチル基
；任意に置換されたC3-8シクロアルキルスルフィニルC1-6アルキル基たとえばシ
クロペンチルスルフィニルメチル基；任意に置換されたC3-8シクロアルキルスル
ホニルC1-6アルキル基、たとえばシクロペンチルスルホニルメチル基；任意に置
換されたC1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキル基たとえばイソブトキシカ
ルボニルプロピル基；任意に置換されたC1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アル
ケニル基たとえばイソブトキシカルボニルペンテニル基；任意に置換されたC1-6 アルキルオキシカルボニルオキシC1-6アルキル基、たとえばイソプロポキシカル
ボニルオキシエチルたとえば1-(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル、2-(
イソプロポキシカルボニルオキシ)エチルもしくはエチルオキシカルボニルオキ
シメチル基；任意に置換されたC1-6アルキルオキシカルボニルオキシC1-6アルケ
ニル基たとえばイソプロポキシカルボニルオキシブテニル基；任意に置換された
C3-8シクロアルキルオキシカルボニルオキシC1-6アルキル基、たとえばシクロヘ
キシルオキシカルボニルオキシエチルたとえば2-(シクロヘキシルオキシカルボ
ニルオキシ)エチル基；任意に置換されたN-ジ-C1-8アルキルアミノC1-8アルキル
基たとえばN-ジメチルアミノエチルもしくはN-ジエチルアミノエチル基；任意に
置換されたN-C6-12アリール-N-C1-6アルキルアミノC1-6アルキル基たとえばN-フ
ェニル-N-メチルアミノメチル基；任意に置換されたN-ジ-C1-8アルキルカルバモ
イルC1-8アルキル基たとえばN-ジエチルカルバモイルメチル基；任意に置換され
たC6-10アリールC1-6アルキル基、たとえば任意に置換されたベンジル、フェニ
ルエチル、フェニルプロピル、1-ナフチルメチルもしくは2-ナフチルメチル基；
C6-10アリール基たとえば任意に置換されたフェニル、1-ナフチルもしくは2-ナ
フチル基；C6-10アリールオキシC1-8アルキル基たとえば任意に置換されたフェ
ニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、1-ナフチルオキシメチルもしくは2-
ナフチルオキシメチル基；C6-12アリールチオC1-8アルキル基たとえば任意に置
換されたフェニルチオエチル基；C6-12アリールスルフィニルC1-8アルキル基た
とえば任意に置換されたフェニルスルフィニルメチル基；C6-12アリールスルホ
ニルC1-8アルキル基たとえば任意に置換されたフェニルスルホニルメチル基；任
意に置換されたC1-8アルカノイルオキシC1-8アルキル基たとえばアセトキシメチ
ル、エトキシカルボニルオキシエチル、ピバロイルオキシメチル、プロピオニル
オキシエチルもしくはプロピオニルオキシプロピル基；任意に置換されたC4-8イ
ミドC1-8アルキル基たとえばスクシンイミドメチルもしくはフタルアミドエチル
基；C6-12アロイルオキシC1-8アルキル基たとえば任意に置換されたベンゾイル
オキシエチルもしくはベンゾイルオキシプロピル基、またはトリグリセライド、
たとえば2-置換トリグリセライドたとえば1,3-ジC1-8アルキルグリセロール-2-
イル基たとえば1,3-ジヘプチルグリセロール-2-イル基である）が包含される。A
lk7基上に存在する任意の置換基には上述のR13a置換基が包含される。
【００２８】 Alk7基の上述のリストにおいて、式（1）の化合物の残部に結合する点は、Alk7 基の最後に記載の部分を介して行われることを理解すべきである。すなわち、
たとえばメトキシエトキシ基はエチル基によって結合し、一方モルホリニル-N-
エチル基はN-エチル基を介して結合する。
【００２９】 Alk7基の上述のリストにおいて、とくに言及しなかった場合でも、アルキル基
はアルケニルまたはアルキニル基によって置換することができることを理解すべ
きである。この場合このような基はAlk1について先に定義される。さらにこれら
のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は1,2または3個のリンカー原子また
は基（このようなリンカー原子または基はL3について先に定義した通りである）
によって任意に中断されていてもよい。
【００３０】 本発明の化合物中に基R1がC1-6アルキル基として存在する場合は、それはたと
えば直鎖状または分岐状のC1-6アルキル基、たとえばC1-3アルキル基たとえばメ
チルまたはエチル基とすることができる。
【００３１】 式（1）の化合物中でL1によって表されるリンカー原子または基はリンカー原
子または基L3について上述した任意のリンカー原子または基である。
【００３２】 式（1）の化合物中に基Alk1が任意に置換された脂肪族鎖として存在する場合
には、それは任意に置換されたC1-10脂肪族鎖とすることができる。特定の例に
は任意に置換された直鎖状または分岐状の鎖、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレ
ンまたはC2-6アルキニレン鎖が包含される。
【００３３】 Alk1によって表される脂肪族鎖の特定な例には、任意に置換された -CH2-, -(
CH2)2-, -CH(CH3)CH2-, -(CH2)2CH2-, -(CH2)3CH2-, -CH(CH3)(CH2)2-, -CH2- C
H(CH3)CH2-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -(CH2)2C(CH3)2CH2-, -(CH2)4 -CH2-, -(CH2)5CH2-, -CHCH-, -CHCHCH2-, -CH2CHCH-, -CHCHCH2CH2-, -CH3CHCH
CH2-, -(CH2)2CHCH-, -CC-, CCCH2-, -CH2CC-, -CCCH2CH2-, -CH2CCCH2- または
-(CH2)2CCH- 基が包含される。
【００３４】 式（1）の化合物中に基R2によって表されるヘテロ脂肪族基にはAlk1について
記載された脂肪族鎖が包含されるが、それぞれ末端水素原子を含有し、さらに1,
2,3または4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含有する。とくにヘテロ原
子または基には、原子または基L5（式中、L5はL3がリンカー原子または基である
場合にL3について上に定義した通りである）が包含される。L5原子または基はそ
れぞれ、脂肪族基を中断してもよく、またはその末端炭素原子に位置してその基
を隣接する原子または基に連結させてもよい。特定な例には、任意に置換された
-L5CH3, -CH2L5CH3, -L5CH2CH3, -CH2L5CH2CH3, -CH2L5CH3, -(CH2)3- L5CH3, L5 (CH2)3 および -(CH2)2L5CH2CH3基が包含される。
【００３５】 それぞれAlk1およびR2によって表される脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖上に存在
する任意の置換基は、それぞれ同種または異種であり、ハロゲン原子たとえばフ
ッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、または -OH, -CO2H, -CO2R9（式中、R9
は上にR4について定義された任意に置換された直鎖状または分岐状のC1-6アルキ
ル基である）、-CONHR9, -CON(R9)2, -COCH3, C1-6アルコキシたとえばメトキシ
もしくはエトキシ、チオール、-S(O)R9, -S(O)2R9, C1-6アルキルチオたとえば
メチルチオもしくはエチルチオ、アミノまたは置換アミノ基である1,2,3または
それ以上の置換基を包含する。置換アミノ基には -NHR9 および -N(R9)2 基が包
含される。任意の上記置換基に2個の R9基が存在する場合には、これらは互いに
同種でも異種でもよい。
【００３６】 本発明の化合物中R2基によって表される任意に置換されたシクロ脂肪族基には
任意に置換されたC3-10シクロ脂肪族基が包含される。特定の例には、任意に置
換されたC3-10シクロアルキルたとえばC3-7シクロアルキルまたはC3-10シクロア
ルケニルたとえばC3-7シクロアルケニル基が包含される。
【００３７】 基R2基によって表される任意に置換されたヘテロシクロ脂肪族基には任意に置
換されたC3-10ヘテロシクロ脂肪族基が包含される。特定の例には、任意に置換
されたC3-10ヘテロシクロアルキルたとえばC3-7ヘテロシクロアルキルまたはC3- 10 ヘテロシクロアルケニルたとえばC3-7ヘテロシクロアルケニル基が包含され、
上記基はそれぞれ上に定義した1,2,3または4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含
有基L5を含有する。
【００３８】 基R2によって表される任意に置換されたポリシクロ脂肪族基には任意に置換さ
れたC7-10ビ- もしくはトリシクロアルキルまたはC7-10ビ- もしくはトリシクロ
アルケニル基が包含される。基R2によって表される任意に置換されたヘテロポリ
シクロ脂肪族基には、上述した通りの任意に置換されたポリシクロアルキル基が
包含されるが、それぞれの基はさらに1,2,3または4個のL5原子または基を含有す
る。
【００３９】 基R2によって表されるシクロ脂肪族、ポリシクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族
およびヘテロポリシクロ脂肪族基の特定の例には、任意に置換されたシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、2-シ
クロブテン-1-イル、2-シクロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル、ア
ダマンチル、ノルボルニル、ノルボルネニル、テトラヒドロフラニル、ピロリン
、たとえば2-もしくは3-ピロリニル、ピロリジニル、ピロリジノン、オキサゾリ
ジニル、オキサゾリジノン、ジオソラニルたとえば1,3-ジオソラニル、イミダゾ
リニルたとえば2-イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニルたとえば2-
ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピラニルたとえば2-もしくは4-ピラニル、ピペ
リジニル、ホモピペリジニル（アゼパニル）、ヘプタメチレンイミニル、ピペリ
ジノン、1,4-ジオキサニル、モルホリニル、モルホリノン、1,4-ジチアニル、チ
オモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、1,3,5-トリチアニル、オキ
サジニルたとえば2H-1,3-, 6H-1,3-, 6H-1,2-, 2H-1,2- もしくは4H-1,4-オキサ
ジニル、1,2,5-オキサチアジニル、イソキサジニルたとえば o- もしくは p-イ
ソキサジニル、オキサチアジニルたとえば1,2,5もしくは1,2,6-オキサチアジニ
ルまたは1,3,5-オキサジアジニル基が包含される。
【００４０】 基R2によって表されるシクロ脂肪族、ポリシクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族
またはポリヘテロポリシクロ脂肪族基上に存在する任意の置換基にはそれぞれ、
ハロゲン原子たとえばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、またはC1-6アル
キル基たとえばメチルもしくはエチル、ハロC1-6アルキル基たとえばハロメチル
もしくはハロエチルたとえばジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチル、ヒ
ドロキシルによって任意に置換された、たとえば -C(OH)(CF3)2, C1-6アルコキ
シたとえばメトキシもしくはエトキシ、ハロC1-6アルコキシたとえばハロメトキ
シもしくはハロエトキシたとえばジフルオロメトキシもしくはトリフルオロメト
キシ、チオール、C1-6アルキルチオたとえばメチルチオもしくはエチルチオ、ま
たは -(Alk4)vR10基（式中、Alk4は直鎖状または分岐状C1-3アルキレン鎖であり
、vは0または整数1であり、R10は -OH, -SH, -N(R11)2であり、R11はR8について
本明細書に定義した原子または基である）、-CN, -CO2R11, -NO2, -CON(R11)2,
-CSN(R11)2, -COR11, -CSN(R11)2, -N(R11)COR11, -N(R11)CSR11, -SO2N(R11)2,
-N(R11)SO2R11, -N(R11)CON(R11)2, -N(R11)CSN(R11), -N(R11)SO2N(R11)2また
は任意に置換されたフェニル基から選択される1,2,3またはそれ以上の置換基が
包含される。これらの置換基に2個のR11原子または基が存在する場合は、これら
は互いに同種でも異種でもよい。任意に置換されたフェニル基には、以下に記載
するR13基1,2または3個によって置換されたフェニルが包含される。
【００４１】 Alk4鎖の特定例には-CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- および -CH(CH3)CH2- 鎖
が包含される。
【００４２】 基R2が1または2以上の窒素原子を含有するヘテロシクロ脂肪族基である場合に
は、さらに、それぞれの窒素原子は基 -(L6)p(Alk5)qR12（式中、L6は-C(O)-, -
C(O)O-, -C(S)-, -S(O)2-, -CON(R11)-, -CSN(R11)- または-SO2N(R11)-であり
、pは0または整数1であり、Alk5は任意に置換された脂肪族またはヘテロ脂肪族
鎖であり、qは0または整数1であり、R12は水素原子または任意に置換されたシク
ロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、ポリシクロ脂肪族、ポリヘテロシクロ脂肪族、
芳香族またはヘテロ芳香族基である）によって任意に置換されていてもよい。
【００４３】 Alk5により表される任意に置換された脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖には、Alk2 について上述の任意に置換された鎖が包含される。
【００４４】 R12によって表されるシクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、ポリシクロ脂肪族
またはポリヘテロシクロ脂肪族基には、基R2について記述した基がそのまま包含
される。これらの基の上に存在できる任意の置換基にはAlk1およびR2脂肪族およ
びヘテロ脂肪族鎖の関連で上述した基が包含される。R12によって表される任意
に置換された芳香族またはヘテロ芳香族基には、以下に記載する任意に置換され
たR2芳香族およびヘテロ芳香族基が包含される。
【００４５】 基R2によって表される任意に置換された芳香族基には、たとえば任意に置換さ
れた単環式または二環式融合環のC6-12芳香族基たとえばフェニル、1- もしくは
2-ナフチル、1- もしくは2-テトラヒドロナフチル、インダニルまたはインデニ
ル基が包含される。
【００４６】 基R2によって表される任意に置換されたヘテロ芳香族基にはたとえば、酸素、
硫黄または窒素原子から選択される、たとえば1,2,3または4個のヘテロ原子を含
有する、任意に置換されたC1-9ヘテロ芳香族基が包含される。一般的にヘテロ芳
香族基はたとえば、単環式または二環式融合環ヘテロ芳香族基である。単環式ヘ
テロ芳香族基には、酸素、硫黄または窒素原子から選択される1,2,3または4個の
ヘテロ原子を含有するたとえば5-または6-員のヘテロ芳香族基が包含される。二
環式ヘテロ芳香族基には、酸素、硫黄または窒素から選択される1,2または3個以
上のヘテロ原子を含有するたとえば8〜13員の融合環が包含される。
【００４７】 これらのタイプに属するヘテロ芳香族基の特定例には、ピローリル、フリル、
チエニル、イミダゾリル、N-C1-6アルキルイミダザリル、オキサゾリル、イソキ
サゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,
2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-
オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾール、ピリジル
、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,4-トリ
アジニル、1,2,3-トリアジニル、ベンゾフリル、[2,3-ジヒドロ]ベンゾフリル、
[2,3-ジヒドロ]ベンゾチエニル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、インド
リル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ベン
ゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、[2,3-ジヒドロ]ベンゾピ
ラニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピリド[3,4-b]ピリ
ジル、ピリド[3,2-b]ピリジル、ピリド[4,3-b]ピリジル、キノリニル、イソキノ
リニル、テトラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリニル、5,6,7,8-テトラヒド
ロイソキノリニル、およびイミジル、たとえばスクシンイミジル、フタルイミジ
ルまたはナフタルイミジルたとえば1,8-ナフタルイミジルが包含される。
【００４８】 基R2によって表される芳香族またはヘテロ芳香族基上に存在することができる
任意の置換基には、それぞれ原子または基R13［R13はR13aまたは -Alk6(R13a)m
であり、R13aはハロゲン原子、またはアミノ（-NH2）、置換アミノ、ニトロ、シ
アノ、アミジノ、ヒドロキシル（-OH）、置換ヒドロキシル、ホルミル、カルボ
キシル（-CO2H）、エステル化カルボキシル、チオール（-SH）、置換チオール、
-COR14（R14は-Alk6(R13a)m, シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールま
たはヘテロアリール基である）、-CSR14, -SO3H, -SOR14, -SO2R14, -SO3R14, -
SO2NH2, -SO2NHR14, -SO2N(R14)2, -CONH2, -CSNH2, -CONHR14, -CSNHR14, -CON
-(R14)2, -CSN(R14)2, -N(R11)SO2R14, -N(SO2R14)2, -NH(R11)SO2NH2, -N(R11 ) -SO2NHR14, -N(R11)SO2N(R14)2, -N(R11)COR14, -N(R11)CONH2, -N(R11)CO -N
HR14, -N(R11)CON(R14)2, -N(R11)CSNH2, -N(R11)CSNHR14, -N(R11)CSN(R14)2,
-N(R11)CSR14, -N(R11)C(O)OR14, -SO2NHet1（-NHet1は1もしくは2以上の他の-O
-もしくは-S-原子を任意に含む任意に置換されたC5-7炭素環基であるか、または
-N(R11)-, -C(O)-, -C(S)-, S(O)もしくは-S(O)2基である）、-CONHet1, CSNHet1 , -N(R11)SO2Nhet1, -N(R11)CONHet1, -N(R11)CSHet1, -SO2N(R11)Het2（Het2
は任意に1または2以上の-O-もしくは-S-原子または -N(R11)-, -C(O)-またはC(S
)- 基を含有する任意に置換された単環式C5-7炭素環基である）、Het2, -CON(R1 1 )Het2, -CSN(R11)Het2, -N(R11)CON(R11)Het2, -N(R11)CSN(R11)Het2, シクロ
脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール基であり、Alk6は
1,2または3個の -O- もしくは -S- 原子または -S(O)n（nは整数1または2である
）もしくは -N(R15) 基（R15-は水素原子またはC1-6アルキルたとえばメチルも
しくはエチル基である）によって任意に中断された、直鎖状または分岐状のC1-6 アルキレン、C2-6アルケニレンまたはC2-6アルキニレン鎖であり、mは0または整
数1,2もしくは3である］を包含する。2個のR11またはR14基が上記1個の置換基中
に存在する場合R11またはR14基は同種であっても異種でもよいことを理解すべき
である。
【００４９】 基 -Alk6(R13a)mにおいてmが整数1,2または3の場合、置換基（単数または複数
）R13aは -Alk6上の適当な炭素原子に存在できることを理解すべきである。2個
以上のR13a置換基が存在する場合には、これらは同種でも異種でもよく、-Alk6
上の同じまたは異なる原子上に存在する。mが0であり、置換基R13aが存在しない
場合は、Alk6によって表されるアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖
がアルキル、アルケニルまたはアルキニルになることは明らかである。
【００５０】 R13aが置換されたアミノ基である場合には、それはたとえば基-NHR14（式中、
R14は上に定義した通りである）または基-N(R14)2（式中、R14基は同種または異
種である）である。
【００５１】 R13aがハロゲン原子である場合には、それはたとえばフッ素、塩素、臭素また
はヨウ素原子である。
【００５２】 R13aが置換されたヒドロキシル基または置換されたチオール基である場合には
、それはそれぞれたとえば基-OR14または-SR14もしくは-SC(=NH)NH2基である。
【００５３】 基R13aによって表されるエステル化カルボキシル基には、式 -CO2Alk7（式中
、Alk7は本明細書に先に定義した基である）の基が包含される。
【００５４】 Alk6がそこにまたは置換基として存在するときは、それは1, 2または3個の-O-
もしくは -S- 原子または -S(O)-, -S(O2)- または -N(R9)-基により任意に中断
される、たとえばメチレン、エチレン、n-プロピレン、i-プロピレン、n-ブチレ
ン、i-ブチレン、s-ブチレン、t-ブチレン、エテニレン、2-プロペニレン、2-ブ
テニレン、3-ブテニレン、エチニレン、2-プロピニレン、2-ブチニレンまたは3-
ブチニレン鎖とすることができる。
【００５５】 基R13aまたはR14によって表されるシクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族基
には、上記R2について記載の任意に置換されたC3-10シクロ脂肪族またはC3-10ヘ
テロシクロ脂肪族基が包含される。
【００５６】 基R13またはR14によって表されるアリールまたはヘテロアリール基には、基R2 について上述した単環式または二環式の任意に置換されたC6-12芳香族またはC1- 9 ヘテロ芳香族基が包含される。芳香族およびヘテロ芳香族基は式（1）の残部に
任意の炭素またはヘテロたとえば窒素原子によって適宜、結合される。
【００５７】 -NHet1または-Het2が置換基R13の部分を形成する場合にはそれぞれ、たとえば
任意に置換されたピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル
、チオモルホリニル、ピペリジニルまたはチアゾリジニル基とすることができる
。さらに、Het2はたとえば任意に置換されたシクロペンチルまたはシクロヘキシ
ル基を表すことができる。-NHet1または-Het2上に存在する任意の置換基には上
述のR7ヘテロシクロ脂肪族基が包含される。
【００５８】 R13によって表されるとくに有用な原子または基には、フッ素、塩素、臭素も
しくはヨウ素原子、またはC1-6アルキルたとえばメチル、エチル、n-プロピル、
i-プロピル、n-ブチルもしくはt-ブチル、任意に置換されたフェニル、ピリジル
、ピリミジニル、ピロリル、フリル、チアゾリル、チエニル、モルホリニル、チ
オモルホリニル、ピペラジニルたとえばt-ブチルオキシカルボニルピペラジニル
、ピロリジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、オキサゾリジニル、チアゾリ
ジニル、イミダゾリジニルもしくはピペリジニル、C1-6ヒドロキシアルキル、た
とえばヒドロキシメチルもしくはヒドロキシエチル、カルボキシC1-6アルキルた
とえばカルボキシエチル、C1-6アルキルチオたとえばメチルチオもしくはエチル
チオ、カルボキシC1-6アルキルチオたとえばカルボキシメチルチオ、2-カルボキ
シエチルチオもしくは3-カルボキシプロピルチオ、C1-6アルコキシたとえばメト
キシもしくはエトキシ、ヒドロキシC1-6アルコキシたとえば2-ヒドロキシエトキ
シ、任意に置換されたフェノキシ、ピリジルオキシ、チアゾリルオキシ、フェニ
ルチオもしくはピリジルチオ、C4-7シクロアルキル、たとえばシクロブチル、シ
クロペンチル、C5-7シクロアルコキシたとえばシクロペンチルオキシ、ハロC1-6 アルキルたとえばトリフルオロメチル、ハロC1-6アルコキシたとえばトリフルオ
ロメトキシ、C1-6アルキルアミノたとえばメチルアミノ、エチルアミノもしくは
プロピルアミノ、C6-12アリールC1-6アルキルアミノたとえばベンジルアミノ、4
-フルオロベンジルアミノもしくは4-ヒドロキシフェニルエチルアミノ、アミノ
（-NH2）、アミノC1-6アルキルたとえばアミノメチルもしくはアミノエチル、C1 -6 ジアルキルアミノたとえばジメチルアミノもしくはジエチルアミノ、アミノC1 -6 アルキルアミノたとえばアミノエチルアミノもしくはアミノプロピルアミノ、
任意に置換されたHet1 NC1-6アルキルアミノたとえば3-モルホリノプロピルアミ
ノ、C1-6アルキルアミノC1-6アルキルたとえばエチルアミノエチル、C1-6ジアル
キルアミノC1-6アルキルたとえばジエチルアミノエチル、アミノC1-6アルコキシ
たとえばアミノエトキシ、C1-6アルキルアミノC1-6アルコキシたとえばメチルア
ミノエトキシ、C1-6ジアルキルアミノC1-6アルコキシたとえばジメチルアミノエ
トキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジイソプロピルアミノエトキシもしくはジメ
チルアミノプロポキシ、ヒドロキシC1-6アルキルアミノたとえば2-ヒドロキシエ
チルアミノ、3-ヒドロキシプロピルアミノもしくは3-ヒドロキシブチルアミノ、
イミドたとえばフタルイミドもしくはナフタルイミドたとえば1,8-ナフタルイミ
ド、ニトロ、シアノ、アミジノ、ヒドロキシル（-OH）、ホルミル（HO(O)-）、
カルボキシル（-CO2H）、-CO2Alk7（式中、Alk7は上に定義した通りである）、C1-6 アルカノイルたとえばアセチル、プロピリルもしくはブチリル、任意に置換
されたベンゾイル、チオール（-SH）、チオC1-6アルキルたとえばチオメチルも
しくはチオエチル、-SC(=NH)NH2, スルホニル（-SO3H）、-SO3Alk7, C1-6アルキ
ルスルフィニルたとえばメチルスルフィニル、エチルスルフィニルもしくはプロ
ピルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニルたとえばメチルスルホニル、エチル
スルホニルもしくはプロピルスルホニル、アミノスルホニル（-SO2NH2）、C1-6
アルキルアミノスルホニルたとえばメチルアミノスルホニル、エチルアミノスル
ホニルもしくはプロピルアミノスルホニル、C1-6ジアルキルアミノスルホニルた
とえばジメチルアミノスルホニルもしくはジエチルアミノスルホニル、フェニル
アミノスルホニル、カルボキシアミド（-CONH2）、C1-6アルキルアミノカルボニ
ルたとえばメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニルもしくはプロピル
アミノカルボニル、C1-6ジアルキルアミノカルボニルたとえばジメチルアミノカ
ルボニルもしくはジエチルアミノカルボニル、アミノC1-6アルキルアミノカルボ
ニルたとえばアミノエチルアミノカルボニル、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル
アミノカルボニルたとえばメチルアミノエチルアミノカルボニル、C1-6ジアルキ
ルアミノC1-6アルキルアミノカルボニルたとえばジエチルアミノエチルアミノカ
ルボニル、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノたと
えばメチルアミノカルボニルアミノもしくはエチルアミノカルボニルアミノ、C1 -6 ジアルキルアミノカルボニルアミノたとえばジメチルアミノカルボニルアミノ
もしくはジエチルアミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルC1-6 アルキルアミノたとえばメチルアミノカルボニルメチルアミノ、アミノチオカル
ボニルアミノ、C1-6アルキルアミノチオカルボニルアミノたとえばメチルアミノ
チオカルボニルアミノもしくはエチルアミノチオカルボニルアミノ、C1-6ジアル
キルアミノチオカルボニルアミノたとえばジメチルアミノチオカルボニルアミノ
もしくはジエチルアミノチオカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノチオカルボ
ニルC1-6アルキルアミノたとえばエチルアミノチオカルボニルメチルアミノ、-C
ONHC(=NH)- NH2, C1-6アルキルスルホニルアミノたとえばメチルスルホニルアミ
ノもしくはエチルスルホニルアミノ、ハロC1-6アルキルスルホニルアミノたとえ
ばトリフルオロメチルスルホニルアミノ、C1-6ジアルキルスルホニルアミノたと
えばジメチルスルホニルアミノもしくはジエチルスルホニルアミノ、任意に置換
されたフェニルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ（-NHSO2NH2）、C1- 6 アルキルアミノスルホニルアミノたとえばメチルアミノスルホニルアミノもし
くはエチルアミノスルホニルアミノ、C1-6ジアルキルアミノスルホニルアミノた
とえばジメチルアミノスルホニルアミノもしくはジエチルアミノスルホニルアミ
ノ、任意に置換されたモルホリンスルホニルアミノもしくはモルホリンスルホニ
ルC1-6アルキルアミノ、任意に置換されたフェニルアミノスルホニルアミノ、C1 -6 アルカノイルアミノたとえばアセチルアミノ、アミノC1-6アルカノイルアミノ
たとえばアミノアセチルアミノ、C1-6ジアルキルアミノC1-6アルカノイルアミノ
たとえばジメチルアミノアセチルアミノ、C1-6アルカノイルアミノC1-6アルキル
たとえばアセチルアミノメチル、C1-6アルカノイルアミノC1-6アルキルアミノた
とえばアセトアミドエチルアミノ、C1-6アルコキシカルボニルアミノたとえばメ
トキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノもしくはt-ブトキシカルボ
ニルアミノ、任意に置換されたベンジルオキシ、ピリジルメトキシ、チアゾリル
メトキシ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ
C1-6アルキルたとえばベンジルオキシカルボニルアミノエチル、チオベンジル、
ピリジルメチルチオまたはチアゾリルメチルチオ基が包含される。
【００５９】 所望により、2個のR13置換基は両者を連結させ、環状エーテルのような環状基
たとえばC1-6アルキレンジオキシ基たとえばメチレンジオキシまたはエチレンジ
オキシを形成させることもできる。
【００６０】 2個またはそれ以上のR13置換基が存在する場合、それらは必ずしも同じ原子お
よび／または基である必要はないことを理解すべきである。一般的に、置換基（
単数または複数）はR2によって表される芳香族またはヘテロ芳香族基における利
用可能な環位置に存在することができる。
【００６１】 式（1）の化合物中にある種の置換基が存在すると、その化合物の塩の形成が
可能になる。適当な塩には、医薬的に許容される塩、たとえば無機酸または有機
酸から誘導される酸付加塩、および無機および有機塩基から誘導される塩が包含
される。
【００６２】 酸付加塩には塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、アルキルスルホン酸塩
たとえばメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩もしくはイセチオン酸塩、ア
リールスルホン酸塩たとえばp-トルエンスルホン酸塩、ベシル酸塩もしくはナプ
シル酸塩、リン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピ
オン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩
、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩および安息香酸塩が包含される。
【００６３】 無機または有機塩基から誘導される塩には、アルカリ金属塩たとえばナトリウ
ムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩たとえばマグネシウムもしくはカル
シウム塩、および有機アミン塩たとえばモルホリン、ピペリジン、ジメチルアミ
ンもしくはジエチルアミン塩が包含される。
【００６４】 本発明の化合物のとくに有用な塩は医薬的に許容される塩、とくに酸付加の医
薬的に許容される塩が包含される。
【００６５】 式（1）の化合物における基Ar2は好ましくは、任意に置換されたフェニレン基
である。
【００６６】 本発明のとくに有用な基の化合物は式（2）： [式中、R16は原子または基 -L3(Alk2)tL4(R4)u（式中、L3, Alk2, t, L4, R4お
よびuは先に一般的におよび特定的に定義した通りであり、 R17aおよびR17bはそれぞれ水素原子またはR17について定義された任意の置換
基であり、 R17, L1, L2, Ar2, Alk, R1, Alk1, n およびR2は式（1）について定義した通
りであり、 gは0または整数1,2,3,4もしくは5である］を有する化合物ならびにそれらの塩
、溶媒和化合物、水和化合物およびN-オキサイドである。
【００６７】 式（2）の化合物中に存在する場合とくに有用なR16置換基には、ハロゲン原子
とくにフッ素もしくは塩素原子、または直鎖状もしくは分岐状のC1-6アルキル、
とくにメチル、エチルもしくはイソプロピル、C3-8シクロアルキルとくにシクロ
プロピル、ハロC1-6アルキルとくにハロメチル、最も好ましくは -CF3 もしくは
CHF2, 直鎖状もしくは分岐状のC1-6アルコキシとくにメトキシもしくはエトキシ
、ハロC1-6アルコキシとくにハロメトキシ、最も好ましくは -OCF3もしくは-OCH
F2, -SR5とくにメチルチオもしくはエチルチオ、-CN, -CO2CAlk3, とくに -CO2,
CH3, -NO2, アミノ（-NH2）、置換アミノ（-NR5R6）および-N(R5)COR6, とくに
-NHCOCH3および -COR5, とくにCOCH3基が包含される。
【００６８】 式（2）の化合物中に存在する場合とくに有用なR16置換基には、ハロゲン原子
とくにフッ素および塩素原子、ならびに直鎖状もしくは分岐状のC1-6アルキル、
とくにメチル、エチルもしくはイソプロピル、最も好ましくはメチル基が包含さ
れる。
【００６９】 本発明の化合物におけるAlkは、好ましくは とくに-CH2CH(R)-である。
【００７０】 式（1）および（2）の好ましいクラスの化合物においては、Rは-CO2H基である
。
【００７１】 式（1）および（2）の他の好ましいクラスの化合物においては、Rは式-CO2Alk7 のエステル化されたカルボキシル基である。このクラスの化合物において、Alk7 は、好ましくはC1-8アルキル基、とくにメチル、エチル、プロピル、i-プロピ
ル、ブチルもしくはペンチル基、任意に置換されたC3-8シクロアルキル基、とく
にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシ
クロヘプチル基、任意に置換されたC6-10アリール基、とくにフェニル基、任意
に置換されたC6-10アリールC1-8アルキル基、とくにベンジル基、任意に置換さ
れたC3-8ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル基、とくにモルホリニル-N-エチル
基、任意に置換されたN-ジ-C1-8アルキルアミノC1-8アルキル基、とくにN-ジメ
チルアミノエチルもしくはN-ジエチルアミノエチル基、またはC1-6アルキルオキ
シC1-6アルキル基とくにメチルオキシエチル基である。とくに好ましいエステル
化カルボキシル基には -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3および -CO2CH- (C
H3)2基が包含される。
【００７２】 一般的に、式（1）および（2）の化合物において、R1は好ましくは水素原子で
ある。
【００７３】 一般的に、式（1）および（2）の化合物において、L2は好ましくはL2a（L2aは
-O-原子である）または -N(R8) 基（R8は好ましくは水素原子またはメチル基で
ある）である。とくに好ましい -N(R8) 基は -NH- である。
【００７４】 一般的に、式（2）の化合物においては、任意の置換基として存在する場合、R17 , R17aおよびR17bはそれぞれ好ましくはハロゲン原子とくにフッ素もしくは塩
素原子、またはC1-6アルキル基とくにメチル、エチル、プロピルもしくはイソプ
ロピル基、ハロC1-6アルキル基とくに -CF3、C1-6アルコキシとくにメトキシ、
エトキシ、プロポキシもしくはイソプロポキシ、ハロC1-6アルコキシとくにトリ
フルオロメトキシもしくはジフルオロメトキシ、-CN, -COR3, とくに -COCH3, C1-6 アルキルチオ基とくにメチルチオもしくはエチルチオ、C3-8シクロアルキル
基とくにシクロペンチルもしくはシクロヘキシル、またはC1-6アルキレンジオキ
シ基とくにメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシ基である。
【００７５】 式（2）化合物の好ましいクラスの一つでは、R17はハロゲン原子とくにフッ素
もしくは塩素原子、またはC1-6アルコキシ基とくにメトキシ基である。
【００７６】 式（2）の一つの好ましいクラスの化合物ではgは0である。
【００７７】 式（2）の化合物の他の好ましいクラスでは、gは整数1である。このクラスの
とくに有用な化合物はR17が3-置換イソキノリン環の6-, 7-または8-位置にある
化合物である。このクラスでとくに最も有用な化合物はR17が3-置換イソキノリ
ン環の 7-位置にある化合物である。
【００７８】 一般に式（1）および（2）の化合物では、nが0または整数1である場合、基R2
がとくに任意に置換されたヘテロ脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族
またはヘテロ芳香族基は本明細書に定義した通りである。このタイプのとくに有
用な基には、任意に置換されたC2-6ヘテロアルキル、とくにC1-3アルキル、とく
にメトキシプロピル、任意に置換されたC3-7-シクロアルキル、とくに任意に置
換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシ
ル、任意に置換されたC5-7ヘテロシクロ脂肪族、とくに任意に置換されたピロリ
ジニル、チアゾリジニル、任意に置換されたフェニルおよび任意に置換されたC5 -7 ヘテロ芳香族とくに任意に置換されたピリジル基である。これらの基上におけ
る任意の置換基にはとくにR13 原子または基（この基は芳香族またはヘテロ芳香
族基である）および先に記載したような -(L6)p(Alk5)qR12基（この基は窒素含
有ヘテロシクロ脂肪族基、たとえばピロリジニルまたはチアゾリジニルである）
、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ヘプタメチレンイミニル、
モルホリニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニルが包含される。とくに有用
な-(L6)p- (Alk5)qR12基にはL6が -CO- の化合物が包含される。これらの基にお
いてAlk5は好ましくは存在し（すなわち、qは好ましくは整数1である）、とくに
-CH2-鎖である。このタイプの化合物では、R12は水素原子または任意に置換され
た芳香族またはヘテロ芳香族基、とくに任意に置換されたフェニル、ピリジルま
たはイミダゾリル基であることがとくに好ましい。
【００７９】 式（1）および（2）の一つの好ましいクラスの化合物において、L1は -N(R8)-
基として存在する。とくに有用な -N(R8)- 基には、-NH- および -N(C1-6アルキ
ル)、とくに -N(CH3)-, -N(CH2CH3)- および -(N(CH2CH2CH3)- が包含される。
このクラスの化合物では、nは好ましくは整数1であり、Alk1は任意に置換された
直鎖状または分岐状C1-6アルキレン鎖である。とくに有用なAlk1鎖には、-CH3-,
-CH2CH3-, -CH2CH2CH3- および -C(CH3)2CH2- が包含される。このクラスの化
合物におけるR2は好ましくは水素原子である。
【００８０】 式（1）および（2）の他の好ましいクラスの化合物においては、L1は共有結合
であり、nは整数1であり、Alk1は任意に置換された直鎖状または分岐状C1-6アル
キレン鎖である。とくに有用なAlk1鎖としては、任意に置換された-CH3-, -CH2C
H3-, -CH2CH2CH3-, -CH(CH3)CH2- ,とくにC(CH3)2CH2- が包含される。このクラ
スの化合物におけるR2は水素原子であることが好ましい。とくに最も有用な任意
に置換されたAlk1 R2基は-C(CH3)3 である。
【００８１】 式（1）および（2）の他の好ましいクラスの化合物において、L1は共有結合で
あり、nは0であり、R2は任意に置換されたC5-7ヘテロシクロ脂肪族基、最も好ま
しくは任意に置換されたC5-7ヘテロシクロアルキル基である。とくに有用なC5-7 ヘテロシクロアルキル基には任意に置換されたピペリジニル、ホモピペリジニル
（アゼパニル）、ヘプタメチレンイミニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ホモ
ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニル基が包含される。最も好ま
しいC5-7ヘテロシクロ脂肪族基は環窒素原子を介して式（1）または（2）の化合
物の残部に連結している。とくに最も有用なC5-7ヘテロシクロ脂肪族基には、任
意に置換されたピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イルおよびホモピペリジン-
1-イル基が包含される。これらのC5-7ヘテロシクロ脂肪族基上のとくに有用な任
意の置換基には、任意に置換されたC1-6アルキル基、とくにメチル、エチルおよ
びi-プロピル基が包含される。最も好ましい任意に置換されたC5-7ヘテロシクロ
脂肪族基には2-メチル-ピロリジン-1-イル、シスおよびトランス2,5-ジメチルピ
ロリジン-1-イル、2-メチルピリジン-1-イル、シスおよびトランス2,6-ジメチル
ピペリジン-1-イル、ホモピペリジン-1-イル（アゼパン-1-イル）、2-メチルホ
モピペリジン-1-イル（2-メチルアゼパン-1-イル）ならびにシスおよび2,7-ジメ
チルホモピペリジン-1-イル基が包含される。
【００８２】 本発明のとくに有用な化合物には、 (S)-3-[4-(3-メチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-N,N-ジエチル
アミノ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イルアミノ)プロパン酸； (S)-3-[4-(3-メチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[2-(トランス)-2,
5-ジメチルピロリジニル]-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン
酸； (S)-3-[4-(7-クロロ-3-メチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-(シ
ス-2,5-ジメチルピロリジニル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロ
パン酸； (S)-3-[4-(7-フルオロ-3-メチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-N
,N-ジメチルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸； (S)-3-[4-(7-フルオロ-3-メチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-(
シス-2,5-ジメチルピロリジニル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プ
ロパン酸； (S)-3-[4-(7-メトキシ-3-メチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-N
,N-ジメチルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸； (S)-3-[4-(7-メトキシ-3-メチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-(
シス-2,5-ジメチルピロリジニル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プ
ロパン酸； (S)-3-[4-(3-クロロ-1-イソキノリニルオキシ)フェニル]-2-[2-(N,N-ジプロピ
ルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸； (S)-3-[4-(3-クロロ-1-イソキノリニルオキシ)フェニル]-2-{[2-(トランス-2,
5-ジメチルピロリジニル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル]アミノ}プロパノ
エート； (S)-3-{4-[(3-クロロ-1-イソキノリニル)オキシ]フェニル}-2-{[2-(トランス-
2,5-ジメチルピロリジニル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル]アミノ}プロパ
ン酸； (S)-3-{4-[3-クロロ-1-イソキニリニルオキシ]フェニル}-2-{[(2-アゼパン-1-
イル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル]アミノ}プロパン酸； (S)-3-[4-(7-メトキシ-3-メチル-7-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-
アゼパニル-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸；ならびにそ
の塩、溶媒和化合物、水和化合物、N-オキシドおよびカルボン酸エステルとくに
メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルエステルが包含される。
【００８３】 本発明の最も好ましい化合物には、 (S)-3-[4-(7-クロロ-3-メチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-(シ
ス-2,5-ジメチルピロリジニル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロ
パン酸； (S)-3-[4-(7-フルオロ-3-メチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-(
シス-2,5-ジメチルピロリジニル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プ
ロパン酸； (S)-3-[4-(3-クロロ-1-イソキノリニルオキシ)フェニル]-2-[2-(N,N-ジプロピ
ルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸； (S)-3-[4-(3-クロロ-1-イソキノリニルオキシ)フェニル]-2-{[2-(トランス-2,
5-ジメチルピロリジニル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル]アミノ}プロパン
酸； (S)-3-{4-[3-クロロ-1-イソキニリニルオキシ]フェニル}-2-{[(2アゼパン-1-
イル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル]アミノ}プロパン酸；ならびにその塩
、溶媒和化合物、水和化合物、N-オキシドおよびカルボン酸エステルとくにメチ
ル、エチル、プロピルおよびイソプロピルエステルが包含される。
【００８４】 本発明による化合物は、α4インテグリンの強力な選択的阻害剤であり、とく
にRがカルボン酸エステルまたはアミドである化合物は有利なクリアランス性を
有する。このように作用する化合物の能力は、以下の実施例に記載されたような
試験を用いることによって簡単に決定することができる。
【００８５】 これらの化合物は細胞接着の修飾、とくに白血球の血管外遊出にある役割を果
たす炎症が関与する疾患または障害の予防および処置に使用することが可能であ
り、本発明はこのような使用およびこのような疾患または障害を処置するための
医薬の製造における上記化合物の使用に拡張される。
【００８６】 このタイプの疾患または障害には、炎症性関節炎たとえば慢性関節リウマチ、
血管炎または多発性皮膚筋炎、多発性硬化症、同種移植片拒絶、糖尿病、炎症性
皮膚病たとえば乾癬もしくは皮膚炎、喘息および炎症性腸疾患が包含される。
【００８７】 疾患の予防または処置のためには本発明の化合物は医薬組成物として投与する
ことが可能であり、本発明の更なる態様においては、式（1）の化合物と1または
2種以上の医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤からなる医薬組成物が
提供される。
【００８８】 本発明の医薬組成物は、経口、バッカル、非経口、経鼻、局所もしくは経直腸
投与に適当な形態または吸入もしくは気体注入による投与に適当な形態とするこ
とができる。
【００８９】 経口投与には、医薬組成物は医薬的に許容される賦形剤たとえば結合剤（たと
えば、プレゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒド
ロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（たとえば、ラクトース、微結晶セ
ルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（たとえば、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（たとえば、馬鈴薯デンプンまたはグ
リコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム）
とともに慣用方法によって製造される錠剤、ロゼンジまたはカプセルの形態とす
ることができる。錠剤は本技術分野において周知の方法によってコーティングす
ることができる。経口投与のための液体製剤はたとえば溶液、シロップもしくは
懸濁液の形態とするか、またはそれらは使用前に水もしくは他の適当なビヒクル
によって構築するための乾燥製品として提供することができる。このような液体
製剤は、慣用方法により、医薬的に許容される添加物たとえば懸濁剤、乳化剤、
非水ビヒクルおよび防腐剤を用いて調製することができる。製剤にはまた緩衝塩
、フレーバー、着色剤および甘味剤を適宜含有させることも可能である。
【００９０】 経口投与のための製剤は、活性化合物の制御放出を提供するように適当に処方
することができる。
【００９１】 バッカル投与のためには、組成物は慣用方法で製剤化された錠剤またはロゼン
ジの形態とすることができる。
【００９２】 式（1）の化合物は注射たとえばボーラス注射または輸液による非経口投与の
ために製剤化することができる。注射用の製剤はたとえばガラスアンプルまたは
多重用量容器たとえばガラスバイアル中単位剤形として提供される。注射用組成
物は油性または水性ビヒクル中、懸濁液、溶液または乳化液の形態とし、公定の
物質たとえば懸濁剤、安定化剤、防腐剤および／または分散剤を含有させる。別
法として、活性成分は、使用前に適当なビヒクルたとえば滅菌した、パイロジェ
ンを含まない水で構築するための粉末の形態としてもよい。粒子仲介投与のため
には、式（1）の化合物を粒子たとえば顕微鏡的金粒子の上にコーティングする
。
【００９３】 上述の製剤化のほかに、式（1）の化合物はまたデポ製剤として製剤化するこ
ともできる。このような長期間作用型製剤は移植または筋肉内注射によって投与
することができる。
【００９４】 経鼻投与または吸入による投与のためには、本発明により使用される化合物は
、適当な噴射剤たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン
、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当な気体もしくは気
体混合物を用いて、加圧パックまたはネブライザーによるエアゾルスプレーでの
提供用形態として送達するのが便利である。
【００９５】 組成物は所望により、活性成分を含む1または2以上の単位剤形で含有するパッ
クまたはディスペンサーデバイス中に提供することもできる。パックまたはディ
スペンサーデバイスには投与説明書を添付する。
【００９６】 特定の状態の予防または処置に必要な本発明の化合物の量は、選択された化合
物および処置される患者の状態に依存して変動する。しかしながら、一般的に、
1日投与量は、経口またはバッカル投与の場合、約100 ng/kg〜100 mg/kg体重、
たとえば約0.01 mg/kg〜40 mg/kg体重、非経口投与の場合約10 ng/kg〜50 mg/kg
体重、経鼻または吸入もしくは気体注入による投与の場合、約0.05 mg〜約1000
mgたとえば約0.5 mg〜約1000 mgの範囲である。
【００９７】 本発明の化合物は以下に一般的におよびさらに特定的に以下の実施例に記載す
るように多くの方法によって製造することができる。以下の方法の説明中に記載
された式に使用される場合、記号Ar1, Ar2, Alk, R1, R2, L1, L2, Alk1およびn
は、他に指示がない限り、式（1）に関して上述した基を表すものと理解すべき
である。以下に記述する反応においては、最終生成物に望まれる反応性の官能基
たとえばヒドロキシ、アミノ、チオまたはカルボキシ基の反応への望ましくない
参加を回避するために保護する必要がある。標準的実務に従って慣用の保護基が
使用される（たとえば、Green, T. W. “Protective Groups in Organic Synthe
sis”, John Wiley and Sons, 1999参照）。場合により、脱保護が式（1）の化
合物合成の最終工程であり、以下に記述する本発明の方法はこのような保護基の
除去まで拡張されるものであることを理解すべきである。便宜上、以下に記載す
る方法はすべて式（1）の化合物の製造に関するものであるが、その記載が式（2
）の化合物の製造にも同等に適用できることは明瞭である。
【００９８】 したがって、本発明の更なる態様によれば、式（1）においてRが -CO2H基であ
る化合物は式（3）： ［式中、Alkは基： または （式中、Ryはアルキル基たとえばC1-6アルキル基である）を表す］のエステルの
加水分解によって得られる。
【００９９】 加水分解はRyの性質に依存して酸または塩基のいずれかを用いて実施される。
たとえば、有機酸たとえばトリフルオロ酢酸または無機塩基たとえば水酸化リチ
ウム、ナトリウムもしくはカリウムを用いて、任意に水性有機溶媒たとえばアミ
ドたとえばジメチルホルムアミドのような置換アミド、エーテルたとえばテトラ
ヒドロフランもしくはジオキサンのような環状エーテル、またはアルコールたと
えばメタノール中で常温から還流温度までの温度で行われる。所望により、この
ような溶媒の混合物も使用できる。
【０１００】 本発明の更なる態様によれば、式（1）の化合物は、式（4）： （式中、Raは離脱基である）の化合物から離脱基をアミンAr1L2Ar2AlkN(R1)Hま
たはその塩で置換することによって製造することができる。Raによって表される
適当な離脱基には、ハロゲン原子とくに塩素および臭素原子、アルコキシたとえ
ばメトキシ、エトキシもしくはイソプロポキシ、アリールオキシたとえばジニト
ロフェニルオキシ、またはアラールキルオキシたとえばベンジルオキシ基が包含
される。
【０１０１】 反応は、不活性溶媒または溶媒混合物中、たとえばジメチルホルムアミドのよ
うな置換アミド、エタノールのようなアルコールおよび／またはジクロロメタン
のようなハロゲン化炭化水素中、0℃から還流温度までの温度で実施することが
できる。必要に応じて、たとえばAr1L2Ar2AlkN(R1)Hの塩が使用される場合、有
機塩基たとえばジイソプロピルエチルアミンを添加することができる。
【０１０２】 式（4）の中間体に存在するカルボン酸基またはAr1L2Ar2AlkN(R1)Hは、置換反
応時に、たとえばエチルエステルとして保護することが必要な場合がある。所望
の酸はついで、とくに上述したようにおよび以下に一般的に記載するように、続
く加水分解によって得られる。
【０１０３】 置換反応は、式（5）： （式中、RbはRaについて定義した通りの離脱基である）の化合物に、中間体R2(A
lk1)nL1H（式中、L1Hは官能基たとえばアミン（-NH2）である）を使用して、直
前に述べた反応条件により実施することもできることを理解すべきである。
【０１０４】 所望により反応は、式（4）または（5）の中間体上でも行うことが可能で、た
とえばAr1またはR2基を介してAr1L2Ar2AlkN(R1)HまたはR2(Alk1)nL1Hを固体支持
体たとえばポリスチレン樹脂に連結させる。反応後、式（1）の所望の化合物を
、選択された最初の連結に依存する任意の慣用方法で支持体から外す。
【０１０５】 式（4）および（5）の中間体は、容易に入手できるかまたは式（6）： （式中、RaおよびRbは先に定義した通りである）の中間体およびアミンAr1L2-Ar2 AlkN(R1)HまたはR2(Alk1)nN(R8)Hから、式（1）の化合物について直前に記載の
ように置換して製造することができる。
【０１０６】 式Ar1L2-Ar2AlkN(R1)HおよびR2(Alk1)nN(R8)Hの中間体はより簡単な既知の化
合物から、置換、酸化、還元または切断反応を用いる1または2以上の標準的合成
方法を用いて得られる。とくに置換によるアプローチには、慣用のアルキル化、
アリール化合物、ヘテロアリール化、アシル化、チオアシル化、ハロゲン化、ス
ルホニル化、ニトロ化、ホルミル化およびカップリング操作が包含される。これ
らの方法はまた、適当な官能基がこれらの化合物に存在する式（1）および（2）
の他の化合物を得るため、または修飾するためにも使用できる。
【０１０７】 すなわち、本発明の化合物およびその中間体は、アルキル化、アリール化また
はヘテロアリール化によって製造される。たとえば、-L1Hまたは-L2H基（L1およ
びL2はそれぞれリンカー原子または基である）を含有する化合物はカップリング
剤R2(Alk1)nX1またはAr1X1（X1は離脱原子または基たとえばハロゲン原子たとえ
ばフッ素、臭素、ヨウ素もしくは塩素原子またはスルホニルオキシ基たとえばア
ルキルスルホニルオキシたとえばトリフルオロメチルスルホニルオキシまたはア
リールスルホニルオキシたとえばp-トルエンスルホニルオキシ基である）とそれ
ぞれ処理する。
【０１０８】 反応は、双極性非プロトン性溶媒、たとえばアミドたとえばジメチルホルムア
ミドのような置換アミドまたはエーテルたとえばテトラヒドロフランのような環
状エーテル中、塩基たとえば炭酸塩たとえば炭酸セシウムまたはカリウム、アル
コキシドたとえばカリウムt-ブトキシド、水素化物たとえば水素化ナトリウム、
有機アミンたとえばトリエチルアミンもしくはN,N-ジイソプロピルエチルアミン
、または環状アミンたとえばN-メチルモルホリンもしくはピリジンの存在下に行
われる。
【０１０９】 式Ar1X1およびR2(Alk1)nX1の中間体は一般に既知の容易に入手できる化合物で
あるか、またはたとえば本明細書に記載のように既知の化合物から標準的な置換
および他の合成操作によって調製することができる。すなわち、たとえば式Ar1X1 （式中、Ar1は3-置換イソキノリン-1-イル基である）の化合物は式Ar1OHのアル
コールから、高温たとえば110℃で、ハロゲン化剤たとえばオキシハライドリン
たとえばオキシ塩化リンとの反応で製造できる。
【０１１０】 式Ar1OH（式中、Ar1は任意に置換されたイソキノリン-1-イル基である）の中
間体アルコールは本技術分野の熟練者には周知の方法、たとえば Wu M.-J. ら,
Tetrahedron, 55, 13193-200, 1999；Hiebl Jら, Tetrahedron Lett. 40: 7935-
8, 1999およびBurn E. M. ら, Synlett, 7: 1080-90, 1999方法によって調製で
きる。
【０１１１】 式Ar1 X1（式中、たとえばAr1はイソキノリン-1-イル基である）の更なるアル
キル化剤はFalk H. ら, Monatsch. Chem. 25: 325-33, 1994およびDeady, L. W. ら, Aust. J. Chem. 42: 1029-34, 1989の方法によって調製することができる
。
【０１１２】 更なる例では、式Ar1L2Ar2AlkN(R1)Hの中間体は式Ar1L2Hの化合物を式 X1Ar2A
lkN(R1)Hの化合物と直前に記載の反応条件下に反応させて得ることができる。
【０１１３】 式Ar1L2H（式中、たとえばAr1は3置換イソキノリン-1-イル基であり、L2は-N(
R8)-基を表す）の化合物はBordner, J. ら, J. Med. Chem. 31: 1036-9, 1988お
よびMolina P. ら, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1727-31, 1990の方法によ
り調製することができる。
【０１１４】 他の例では、-L1Hもしくは-L2H基または上に定義した基を含有する化合物はア
シル化またはチオアシル化、たとえば直前に記載のアルキル化剤の1種（ただし
、X1はC(O)X2, C(S)X2, -N(R8)COX2または-N(R8)C(S)X2基によって置換され、X2 はX1について記載した離脱原子または基である）との反応により官能化されてい
てもよい。反応は塩基たとえば、水素化物たとえば水素化ナトリウム、またはア
ミンたとえばトリエチルアミンもしくはN-メチルモルホリンの存在下に溶媒たと
えばハロゲン化炭化水素たとえばジクロロメタンもしくは四塩化炭素またはアミ
ドたとえばジメチルホルムアミド中、常温で実施される。別法としてアシル化は
酸（たとえば上述のアルキル化剤の1種であるが、X1は-CO2H基によって置換され
ている）により、縮合剤たとえばジイミドたとえば1-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)-3-エチルカルボジイミドまたはN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、好
ましくはN-ヒドロキシ化合物たとえばN-ヒドロキシトリアゾールたとえば1-ヒド
ロキシベンゾトリアゾールのような触媒の存在下に同条件で実施することもでき
る。別法として、所望のアシル化反応に先立って、酸はクロロギ酸エステルたと
えばクロロギ酸エチルエステルと反応させることもできる。
【０１１５】 更なる例では、化合物は-OH基を含有する化合物の、上記アルキル化剤の1種（
ただし、X1は-S(O)Halまたは-SO2Hal基によって置換されている。Halはハロゲン
原子たとえば塩素原子である）を塩基たとえば無機塩基たとえば水素化ナトリウ
ムの存在下に、溶媒たとえばアミドたとえば置換アミドたとえばジメチルホルム
アミド中、たとえば常温で反応させる -OH基含有化合物のスルホン化によって得
ることができる。
【０１１６】 他の例では、上に定義した-L1Hまたは-L2H基を含む化合物を、直前に記載した
アルキル化剤の1種（ただし、X1は-OH基によって置換されている）を溶媒たとえ
ばテトラヒドロフラン中、ホスフィンたとえばトリフェニルホスフィンおよびア
クティベーターたとえばジエチル、ジイソプロピルまたはジメチルアゾカルボン
酸エステルの存在下に、カップリングすることによって得られる。
【０１１７】 更なる例においては、化合物中のエステル基たとえば-CO2R5, -CO2RAlk3また
は-CO2Alk7を、基R5, Alk3またはAlk7の性質に応じて酸または塩基触媒加水分解
により相当する酸（-CO2H）に変換する。酸または塩基触媒加水分解は、たとえ
ば有機酸もしくは無機酸で、たとえば水性溶媒中トリフルオロ酢酸もしくは溶媒
たとえばジオキサン中鉱酸たとえば塩酸により、または水酸化アルカリ金属で、
たとえば含水アルコールたとえば水性メタノール中水酸化リチウムにより処理し
て達成される。
【０１１８】 更なる例では、式（1）の化合物における-OR5または-OR14基（式中、R5または
R14はそれぞれアルキル基たとえばメチル基を表す）は溶媒たとえばハロゲン化
炭化水素たとえばジクロロメタン中、低温たとえば−78℃付近において、三臭化
ホウ素と反応させて相当するアルコール-OHに切断することができる。
【０１１９】 アルコール（-OH）基はまた相当する-OCH2R14基（式中、R14はアルキル基であ
る）を、溶媒たとえばエタノール中、ギ酸アンモニウム、シクロヘキサジエンま
たは水素の存在下、常温から還流温度までの温度で、支持体たとえば炭素上金属
触媒たとえばパラジウムを用いて水素化しても得られる。他の例では、-OH基は
相当するエステル（CO2Alk3またはCO2R5）またはアルデヒド（-CHO）から、溶媒
たとえばメタノール中、たとえば複合金属水素化物たとえば水素化リチウムアル
ミニウムまたはナトリウムボロハイドライドを用いて還元することによって発生
させる。
【０１２０】 他の例では、化合物中のアルコール-OH基を、溶媒たとえばテトラヒドロフラ
ン中、ホスフィンたとえばトリフェニルホスフィンおよびアクティベーターたと
えばジエチル、ジイソプロピルまたはジメチルアゾカルボン酸エステルの存在下
に、試薬R5OHまたはR14OHとカップリングさせて相当する-OR5または-OR14基に変
換することができる。
【０１２１】 化合物中のアミノスルホニルアミノ（-NHSO2NHR2-または-NHSO2NHAr1）基は、
他の例において、相当するアミン（-NH2）をスルファミドR2-NHSO2NH2またはAr1 NHSO2NH2と有機塩基たとえばピリジンの存在下に、高温たとえば還流温度で反応
させることによって得られる。
【０１２２】 他の例では、-NHCSAr1, -CSNHAr1, -NHCSR2または -CSNHR2を含有する化合物
は相当する -NHCOAr1, -CONHAr1, -NHCOR2または -CONHR2基を含有する化合物を
、無水溶媒たとえば環状エーテルたとえばテトラヒドロフラン中、高温たとえば
還流温度で、硫化試薬たとえばLawessonの試薬で処理することによって調製する
ことができる。
【０１２３】 更なる例では、アミン（-NH2）基は、溶媒たとえばハロゲン化炭化水素たとえ
ばジクロロメタン、ケトンたとえばアセトン、またはアルコールたとえばエタノ
ール中、必要に応じて酸たとえば酢酸の存在下、常温付近で、アルデヒドと水素
化ホウ素たとえばトリアセトキシボロハイドライドまたはナトリウムシアノボロ
ハイドライドを用いて還元アルキル化法を行ってアルキル化することができる。
【０１２４】 更なる例では、式（I）の化合物中のアミン（-NH2）基は、相当するイミドか
ら、溶媒たとえばアルコールたとえばエタノール中常温で、ヒドラジンと反応さ
せて加水分解すると得られる。
【０１２５】 他の例では、ニトロ基（-NO2）をアミン（-NH2）に還元することができる。こ
れは溶媒たとえばエーテルたとえばテトラヒドロフランまたはアルコールたとえ
ばメタノール中支持体たとえば炭素上金属触媒たとえばパラジウムの存在下、た
とえば水素による接触還元、または酸たとえば塩酸の存在下における金属たとえ
ば、錫または鉄による化学的還元を用いて行われる。
【０１２６】 化合物中の芳香族ハロゲン置換体は、溶媒たとえばテトラヒドロフラン中所望
により低温において、たとえば−78℃付近で、塩基たとえばリチウム塩基たとえ
ばn-ブチルまたはt-ブチルリチウムでハロゲン-金属交換に付すことができる。
ついで、求電子剤で反応を静めて所望の置換基を導入する。すなわち、たとえば
ホルミル基は求電子剤としてジメチルホルムアミドを用いて、またチオメチル基
は求電子剤としてジメチルジスルフィドを用いて導入することができる。
【０１２７】 他の例では、化合物中の硫黄原子がたとえばリンカー基-L1Hまたは-L2H中の存
在する場合、不活性溶媒たとえばハロゲン化炭化水素たとえばジクロロメタン中
、常温付近の温度で酸化剤たとえば過酸たとえば3-クロロ過安息香さんを用いて
相当するスルホキシドまたはスルホンに酸化することができる。
【０１２８】 他の例では、式Ar1X1（式中、X1はハロゲン原子たとえば塩素、臭素またはヨ
ウ素原子である）の化合物は、たとえば式Ar1L2Ar2AlkN(R1)Hの化合物の合成に
使用するため、一般的参照テキストRodd’s Chemistry of Carbon Compounds, V
olumes 1-15 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Fies
er & Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-19, John Wiley
& Sons, 1999), Comprehensive Heterochemistry, Ed. Katrizkyら, Volumes 1-
8, 1984 and Volumes 1-11, 1994 (Pergamon), Comprehensive Organic Functio
nal Group Transformations, Ed. Katrizkyら, Volumes 1-7, 1984 (Pergamon),
Comprehensive Organic Synthesis, Ed. Trosi & Flemming, Volumes 1-9 (Pre
gamon, 1991), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, Ed. Paquet
te, Volumes 1-8 (John Wiley & Sons, 1995), Larock’s Comprehensive Organ
ic Transformations (VCH Publishers Inc. 1998) およびMarch’s Advanced Or
ganic Chemistry (John Wiley & Sons, 1992) に記載されているように、よく知
られた一般にパラジウム仲介反応条件を用いて、Ar1CO2R20 （式中、R20は任意
に置換されたアルキル、アリールまたはヘテロアリール基である）、Ar1XCHO, A
r1CHCHR20, Ar1CCR20, Ar1N(R20)H, Ar1N(R20)2のような化合物に変換される。
【０１２９】 式（I）の化合物のN-オキシドは、酸たとえば酢酸の存在下、加温して、たと
えば70℃〜80℃付近で過酸化水素のような酸化剤を用いて相当する窒素塩基を酸
化することにより、または溶媒たとえばジクロロメタン中、常温において過酸た
とえば過酢酸との反応で調製される。
【０１３０】 式（I）の化合物の塩は式（I）の化合物を適当な溶媒または溶媒の混合物中、
たとえば有機溶媒たとえばエーテルたとえばジエチルエーテルまたはアルコール
たとえばエタノール中、慣用の操作を用いて、適当な塩基と反応させて調製する
ことができる。
【０１３１】 式（I）の化合物の特定のエナンチオマーを得ることを所望の場合には、相当
するエナンチオマーの混合物から、エナンチオマーを分割する任意の適当な慣用
操作を用いて製造することができる。
【０１３２】 すなわち、たとえばジアステレオマー誘導体たとえば塩を式（I）のエナンチ
オマー混合物たとえばラセミ体と適当なキラル化合物たとえばキラル塩基との反
応により製造することができる。ジアステレオマーはついで任意の慣用方法たと
えば結晶化により分割し、ついで所望のエナンチオマーを、たとえばジアステレ
オマーが塩の場合は酸で処理することにより回収する。
【０１３３】 他の分割方法では、式（I）のラセミ体を、キラル高速液体クロマトグラフィ
ーを用いて分割する。別法として、所望の特定のエナンチオマーは適当なキラル
中間体を用いて上述の方法の一つにより得ることができる。
【０１３４】 クロマトグラフィー、再結晶および他の慣用の分割操作はまた、本発明の特定
の幾何異性体を得ることが所望の場合にも中間体または最終生成物で使用するこ
とができる。
【０１３５】 （実施例） 以下の実施例は本発明を例示するものである。温度はすべて℃である。以下の
略号を用いる。 NMM−N-メチルモルホリン MeOH−メタノール DCM−ジクロロメタン DIPEA−ジイソプロピルエチルアミン Pyr−ピリジン DMSO−ジメチルスルホキシド Et2O−ジエチルエーテル THF−テトラヒドロフラン FMCO−9-フルオレニルメトキシカルボニル RT−室温 EtOAc−酢酸エチル BOC−ブトキシカルボニル AcOH−酢酸 EtOH−エタノール Ar−アリール iPr−イソプロピル Me−メチル DMF−N,N-ジメチルホルムアミド TFA−トリフルオロ酢酸 すべてのNMRは、他の指示がなければ、300 MHzで測定した。
【０１３６】 中間体1 3-エチル-1-イソキノリン THF（75 mL）中o-トルイル酸（2.0 g, 14.7ミリモル）を−78℃に冷却して、s
ec-BuLi（22.5 mL）を徐々に加えた。得られた赤色の溶液を30分間で0℃に加温
し、ついで−78℃に冷却した。THF（10 mL）中プロピオニトリル（1.05 mL）を
加え、溶液を加温してRTで16時間攪拌した。水（100 mL）を加え、生成物をEtOA
c（100 mL）中に抽出し、薄いHCl溶液、水、食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し
、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（SiO2；1〜5％ DCM/MeOH
）で精製すると、標記化合物が白色の固体として得られた（1.12 g, 44％）。δ
H (CDCl3) 8.37 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.63 (1H, t, J 8.0 Hz), 7.48 (1H, d, J
8.0 Hz), 7.42 (1H, t, J 8.0 Hz), 6.33 (1H, s), 2.67 (2H, q, J 7.6 Hz),
1.33 (3H, t, J 7.6 Hz); m/z (ES+, 70V) 174 (MH+)。
【０１３７】 中間体2 1-クロロ-3-エチルイソキノリン 中間体1の化合物（413 mg, 2.39ミリモル）をオキシ塩化リン（5 mL）に溶解
し、80℃で2.5時間加熱した。溶液を冷却し、濃縮し、残留物をDCMに溶解し、氷
冷したNaHCO3溶液、水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、真空中で濃縮すると粗製の
生成物が得られ、これをシリカのプラグを通しDCMで洗浄して精製すると淡褐色
の液体として標記化合物が得られた（438 mg, 95％）。δH (CDCl3) 8.29 (1H,
d, J 8.5 Hz), 7.76 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.66 (1H, t, J 8.5 Hz), 7.60 (1H,
t, J 8.5 Hz), 7.42 (1H, s), 2.93 (2H, q, J 7.5 Hz), 1.38 (3H, t, J 7.5 H
z); m/z (ES+, 70V) 194 (MH+)。
【０１３８】 中間体3 (S)-[2-tert-ブトキシカルボニルアミノ]-3-{4-[3-エチル-1-イソキノリニル
アミノ]フェニル}プロパン酸メチルエステル (S)-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-3-(4-アミノフェニル)プロパン酸メチ
ルエステル（351 mg, 1.19ミリモル）および中間体2の化合物（230 mg）を2-エ
トキシエタノール中で80℃に1時間加熱した。この溶液を冷却し、真空中で濃縮
し、カラムクロマトグラフィー（SiO2；DCM/MeOH 50：1）で精製すると無色の油
状物として標記化合物が得られた（122 mg, 23％）。δH (CDCl3) 7.83 (1H, d,
J 8.5 Hz), 7.68 (2H, d, J 8.0 Hz), 7.67 (1H, d, J 6.9 Hz), 7.60 (1H, t,
J 6.9 Hz), 7.45 (1H, t, J 6.9 Hz), 7.14 (2H, d, J 8.5 Hz), 6.98 (1H, s)
, 5.00 (1H, m), 4.66 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.10 (2H, m), 2.85 (2H, q, J
7.5 Hz), 1.44 (9H, s), 1.39 (3H, t, J 5.7 Hz); m/z (ES+, 70V) 450 (MH+)
。
【０１３９】 中間体4 (S)-2-アミノ-3-{4-[3-エチル-1-イソキノリニルアミノ]フェニル}プロパン酸 メチルエステル 中間体3の化合物（120 mg, 0.27ミリモル）をDCM（2 mL）に溶解し、トリフル
オロ酢酸（0.20 mL）で処理し、3時間攪拌した。ついで溶媒を除去すると、黄色
の油状物として標記化合物が得られ、これは直ちに次の反応に用いた。δH (DMS
O) 8.50 (1H, br m), 8.54 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.78 (3H, m), 7.61 (1H, m),
7.24 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.10 (1H, s), 4.70 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.13 (
2H, d, J 12.1 Hz), 2.72 (2H, q, J 7.5 Hz), 1.26 (3H, t, J 7.5 Hz); m/z (
ES+, 70V) 350 (MH+)。
【０１４０】 中間体5 (S)-3-{4-(3-クロロ-1-イソキノリルオキシ)フェニル}-2-[(t-ブトキシカルボ ニル)アミノ]プロパン酸メチルエステル DMF（10 mL）中N-t-BOC-(S)-チロシンメチルエステル（545 mg, 1.85ミリモル
）に1,3-ジクロロイソキノリン（402 mg, 2.03ミリモル）および炭酸セシウム（
601 mg, 2.03ミリモル）を加え、反応混合物を45℃に18時間加熱した。反応混合
物を濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィー（SiO2; 15〜30％ EtOAc：ヘキサン
）により精製すると、標記化合物（840 mg, 95％）が無色のガラス状物質として
得られた。δH (CDCl3) 8.38 (1H, d, J 9.2 Hz), 7.73 (2H, m), 7.59 (1H, m)
, 7.38 (1H, s), 7.21 (4H, s), 5.05 (1H, br s), 4.62 (1H, br m), 3.73 (3H
, s), 3.13 (2H, m), 1.26 (9H, s); m/z (ES+, 70V) 479 (MH+)。
【０１４１】 中間体6 3-t-ブチル-4-イソプロポキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン THF（30 mL）中3,4-ジイソプロポキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン（594 mg,
3ミリモル）の溶液に、−78℃でt-ブチルリチウム（ペンタン中1.7 M溶液2.29 m
L, 3.9ミリモル）を加えた。5時間後、無水トリフルオロ酢酸（636μL, 4.5ミリ
モル）を加え、−78℃での攪拌を30分間続けた。冷混合物をNH4Cl（水性）中に
注ぎ、EtOAcで抽出し、乾燥（Na2SO4）し、真空中で蒸発させた。カラムクロマ
トグラフィー（SiO2; EtOAc/ヘキサン 15:85）に付すと、標記化合物（408 mg,
69％）が流動性の黄色の油常物として得られた。δH (CDCl3) 5.43(1H, sept, J
6.2 Hz), 1.45 (6H, d, J 6.2 Hz) および1.33 (9H, s); m/z (ES+, 70V) 197
(MH+)。
【０１４２】 中間体7 3-メチル-1-イソキノロン 中間体1の化合物と同様にして調製すると、標記化合物が白色の固体として得
られた。δH (CDCl3) 8.39 (1H, dd, J 8.4, 0.9 Hz), 7.64 (1H, t, J 8.4 Hz)
, 7.44 (1H, d, J 8.4 Hz), 7.39 (1H, t, J 8.4 Hz), 6.30 (1H, s), 2.39 (3H
, d J 0.9 Hz); m/z (ES+, 70V) 160 (MH+)。
【０１４３】 中間体8 3-イソプロピルイソキノロン 中間体1の化合物と同様にして調製すると、標記化合物が白色の固体として得
られた。δH (CDCl3) 8.39 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.62 (1H, t, J 8.0 Hz), 7.49
(1H, d, J 8.0 Hz), 7.42 (1H, t, J 8.0 Hz), 6.33 (1H, s), 2.88 (1H, quin
, J 7.0 Hz), 1.37 (6H, d, J 7.0 Hz); m/z (ES+, 70V) 188 (MH+)。
【０１４４】 中間体9 2-メトキシ-2-メチル安息香酸 THF中マグネシウムリボン（149 mg）および4-ブロモ-3-メチルアニソール（1.
0 g, 4.97ミリモル）をヨウ素の結晶1個で処理し、2時間還流した。この溶液を
冷却し、CO2（気体）を混合物中に通じ、この間2時間攪拌し、Et2Oを加え、混合
物を水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮すると標記化合物が白色の固体として
（620 mg, 75％）得られた。δH (CDCl3) 8.08 (1H, d, J 7.7 Hz), 6.80 (1H,
s), 6.78 (1H, d, J 7.7 Hz), 3.86 (3H, s), 2.65 (3H, s); m/z (ES+, 70V) 1
67 (MH+)。
【０１４５】 中間体10 3-エチル-6-メトキシ-1-イソキノロン 中間体9の化合物およびプロピオニトリルから中間体1と同様にして調製すると
、標記化合物が白色の固体として得られた。δH (MeOD) 8.12 (1H, d, J 9.8 Hz
), 7.03 (1H, d, J 9.8 Hz), 7.02 (1H, s), 6.41 (1H, s), 3.90 (3H, s), 2.6
0 (2H, q, J 7.5 Hz), 1.29 (3H, t, J 7.5 Hz); m/z (ES+, 70V) 204 (MH+)。
【０１４６】 中間体11 3-トリフルオロメチル-1-イソキノロン ホモフタル酸（1.00 g, 5.55ミリモル）を無水トリフルオロ酢酸（7.8 mL）に
溶解し、密閉チューブ内において、110℃で24時間、ついで140℃でさらに24時間
加熱した。反応混合物を水（100 mL）中に注ぎ、1時間放置し、得られた沈殿をE
tOAc（3×50 mL）に抽出した。EtOAc溶液を乾燥し（MgSO4）し、溶媒を減圧下に
除去すると、淡褐色の固体が得られた。LCMSによれば、これらは1-オキソ-3-(ト
リフルオロメチル)-1H-イソクロメン-4-カルボン酸、m/z (ES+, 70V) 259 (MH+)
と3-トリフルオロメチル-1H-イソクロム-1-オン、m/z (ES+, 70V) 215 (MH+)
の1：9混合物であることを示した。 固体を濃水酸化アンモニウム（70 mL）に溶解し、100℃に4日間加熱し、さら
に10 mL の濃水酸化アンモニウムを24時間後に加えた。この溶液を放置して室温
まで冷却させ、沈殿をろ過して除き、ろ液をEtOAc（1×50 mL）で抽出した。こ
のEtOAcを乾燥（MgSO4）し、減圧下に溶媒を除去し、得られた黄色の固体を沈殿
した物質と合わせると、標記化合物（825 mg, 70％）が得られた。δH (CDCl3)
8.48 (1H, d J 7.5 Hz), 7.77 (1H, t), 7.68 (2H, m), 6.95 (1H, s); m/z (ES+ , 70V) 215 (MH+)。
【０１４７】 中間体12 1-クロロ-3-トリフルオロメチルイソキノリン 中間体11（800 mg）をPOCl3中で80℃に8時間加熱し、ついで反応混合物を真空
下で濃縮し、残留物をトルエン（2×20 mL）およびDCM（2×20 mL）と共沸させ
、残留物をDCM（50 mL）に取った。この溶液を急速に攪拌し、氷冷しながら、氷
冷した飽和NaHCO3溶液、pH 9〜10に加えた。有機層を分離し、さらに水層の30 m
L DCM抽出液と合わせて乾燥（MgSO4）し、溶媒を減圧中に除去すると標記化合物 （841 mg, 97％）が褐色の油状物として得られた。δH (CDCD3) 8.42 (1H, d),
8.05 (1H, d), 7.98 (1H, s), 7.90 (2H, m). m/z (ES+, 70V) 232 (MH+)。
【０１４８】 中間体13 (S)-3-{4-[3-トリフルオロメチル-1-イソキノリニルオキシ]フェニル}-2-[t-
ブトキシカルボニルアミノ]プロパン酸メチルエステル 中間体12の化合物から中間体5と同様に調製して標記化合物が無色の固体とし
て得られた。δH (CD3OD) 8.49 (1H, d, J 8.2 Hz), 8.06 (1H, d, J 8.1 Hz),
7.89 (2H, m), 7.83 (1H, t, J 7.6 Hz), 7.30 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.22 (2H,
d, J 8.5 Hz), 4.40 (1H, m), 3.69 (1H, s), 3.14 (1H, dd), 2.99 (1H, dd)
および1.40 (9H, s); m/z (ES+, 70V) 513 (MNa+)。
【０１４９】 中間体14 (S)-[2-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-{4-[(3-トリフルオロメチル-1- イソキノリニル)アミノ]フェニル}プロパン酸エチルエステル 中間体12（318 mg, 1.37ミリモル）および (S)-[(tert-ブトキシカルボニル)
アミノ]-3-(4-アミノフェニル)プロパン酸メエチルエステル（403 mg, 1.31ミリ
モル）をエトキシエタノール（1.5 mL）中120℃で3日間加熱した。溶媒を減圧下
に除去し、残留物をクロマトグラフィー（SiO2; 20％ EtOAc/ヘキサン）で精製
すると、標記化合物（78 mg, 12％）が黄色のガラス状物として得られた。δH (
CD3OD) 8.48 (1H, d, J 10.7 Hz), 7.87 (2H, m), 7.77 (2H, m), 7.55 (1H, s)
, 7.21 (1H, d, 11.4 Hz), 4.37 (1H, m), 4.17 (2H, q, J 9.5 Hz), 3.09 (1H,
m), 2.95 (1H, m), 1.42 (9H, s) および 1.25 (3H, t, J 9.5 Hz); m/z (ES+,
70V) 504 (MH+)。
【０１５０】 中間体15 1-クロロ-3-エチルイソキノリンN-オキサイド DCM中、中間体2（500 mg, 2.6ミリモル）を0℃でDCM中3-クロロペルオキシ安
息香酸（900 mg）で処理し、放置して室温まで加温させた。2時間後、亜硫酸ナ
トリウムの溶液で反応を鎮め、飽和NaHCO3溶液、水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し
、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（SiO2; DCM/MeOH 100：1）で精製する
と、標記化合物（317 mg, 59％）が白色の固体として得られた。δH (CDCl3) 8.
06 (1H, d, J 8.6 Hz), 7.74 (1H, d, J 8.6 Hz), 7.61 (2H, m), 7.52 (1H, s)
, 3.10 (2H, q, J 7.4 Hz), 1.41 (3H, t, J 7.4 Hz); m/z (ES+, 70V) 208+210
(MH+)。
【０１５１】 中間体16 (S)-[2-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-{4-[(3-エチル-1-イソキノリニ ル-N-オキシド)オキシ]フェニル}プロパン酸メチルエステル DMC（1 mL）中N-BOC-(S)-チロシンメチルエステル（160 mg, 0.54ミリモル）
の溶液を、炭酸セシウム（176 mg）および中間体15の化合物（112 mg）で処理し
、50℃で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（SiO2; DC
M/MeOH 100：1）で精製すると、標記化合物（111 mg, 44％）が白色の固体とし
て得られた。δH (CDCl3) 7.94(1H, d, J 8.9 Hz), 7.80 (1H, d, J 8.9 Hz), 7
.57 (2H, m), 7.52 (1H, s), 7.06 (2H, d, J 8.6 Hz), 6.82 (2H, d, J 8.6 Hz
), 5.30 (1H, m), 4.55 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.06 (2H, m), 3.02 (2H, q,
J 7.5 Hz), 1.41 (9H, s) および1.40 (3H, t, J 7.5 Hz); m/z (ES+, 70V) 467
(MH+)。
【０１５２】 中間体17 (S)-3-[4-(3-エチル-1-イソキノリニルオキシ)フェニル]-2-[(t-ブトキシカル ボニル)アミノ]プロパン酸メチルエステル THF（20 mL）中、中間体16（630 mg, 1.35ミリモル）の溶液に、飽和NH4Cl（2
0 mL）、ついで亜鉛末（397 mg, 6.08ミリモル）を加えた。二層の反応混合物を
20分間激しく攪拌し、Celite（登録商標）パッドを通してろ過し、THF層を分離
し、水層をEtO2で抽出した。有機層を合わせて乾燥し（MgSO4）、溶媒を真空中
で除去すると標記化合物が無色のゴム状物として得られた。δH (CD3OD) 8.18 (
1H, d), 7.65 (1H, dd), 7.57 (1H, d), 7.42 (1H, t), 7.20 (2H, d), 7.08 (3
H, m), 4.41 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.08 (1H, dd), 2.96 (1H, dd), 2.58 (2
H, q), 1.32 (9H, s) および1.13 (3H, t); m/z (ES+, 70V) 451 (MH+)。
【０１５３】 中間体18 4-メトキシフェニル-2-メチルアクリル酸エチルエステル THF（200 mL）中2-ホスホノプロピオン酸トリエチルエステル（17.5 g）の溶
液を0℃においてn-ブチルリチウム（ヘキサン中2.5 M, 29.4 mL）で処理し、20
分間攪拌した。THF（50 mL）中p-アニスアルデヒド（10 g, 7.34ミリモル）を加
え、この溶液を室温で16時間攪拌し、水で反応を鎮め、EtOAc中に抽出し、水で
洗浄し、乾燥し（MgSO4）、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（SiO2; EtO
Ac/ヘキサン 1:20）により、標記化合物（14.4 g, 89％）が無色の液体として得
られた。δH (CDCl3) 7.64 (1H, s), 7.39 (2H, d, J 8.7 Hz), 6.91 (2H, d, J
8.7 Hz), 4.25 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.82 (3H, s), 2.13 (3H, s), 1.34 (3H,
t, J 7.1 Hz)。
【０１５４】 中間体19 3-(4-メトキシフェニル)-2-メチルアクリル酸 ジオキサン（10 mL）中、中間体18（8.72 g）の溶液および水酸化ナトリウム
溶液（水120 mL中10 g）を4時間還流し、冷却し、EtO2で洗浄した。水層をpH 2
の酸性にし、生成物をEtOAcに抽出し、乾燥し（MgSO4）、真空中で濃縮すると標 記化合物 が白色の固体（6.59 g, 91％）として得られた。δH (CD3OD) 7.64 (1H
, d, 1.1 Hz), 7.39 (2H, d, J 8.7 Hz), 6.95 (2H, d, J 8.7 Hz), 4.83 (1H,
br s), 3.82 (3H, s), 2.09 (3H, d, J 1.1 Hz); m/z (ES+, 70V) 175 (MH+-H2O
)。
【０１５５】 中間体20 7-メトキシ-3-メチル-1-イソキノロン アセトン（35 mL）中、中間体19（3.5 g）の懸濁液を0℃に冷却し、トリエチ
ルアミン（3 mL）、クロロギ酸エチルエステル（2.1 mL）で処理し、20分間攪拌
した。水（10 mL）中ナトリウムアジド（1.66 g）を加え、混合物を室温に加温
し、2.5時間攪拌した。混合物を水で希釈し、揮発性物質を真空中で除去し、有
機層を乾燥し（MgSO4）、その容量の半分に濃縮し、ついでフェニルエーテルを2
20℃で加えた。混合物を220℃に2時間加熱し、ついで冷却し、EtO2を加え、沈殿
をろ過して単離し、乾燥（MgSO4）すると標記化合物が褐色の固体（2.17 g, 63
％）として得られた。δH (CDCl3) 10.67 (1H, m), 7.76 (1H, s), 7.39 (1H, d
, J 8.7 Hz), 7.25 (1H, d, J 8,7 Hz), 6.30 (1H, s), 3.93 (3H, s) および2.
37 (3H, s); m/z (ES+, 70V) 190 (MH+)。
【０１５６】 中間体21 1-クロロ-7-メトキシ-3-メチルイソキノリン 中間体20の化合物から中間体2の場合と同様にして調製すると、標記化合物が
淡黄色の固体として得られた。δH (DMSO-d6, 400 MHz) 7.89 (1H, d, J 8.9 Hz
), 7.64 (1H, s), 7.47 (1H, dd, J 8.9, 2.5 Hz), 7.43 (1H, d, J 2.5 Hz), 3
.93 (3H, s) および 2.53 (3H, s); m/z (ES+, 70V) 208 (MH+)。
【０１５７】 中間体22 1-クロロ-3-メチル-7-メトキシイソキノリンN-オキシド 中間体15の記載の場合と同様にして調製すると、標記化合物が白色の固体とし
て得られた。δH (CDCl3) 7.63 (1H, d, J 8.9 Hz), 7.52 (1H, s), 7.36 (1H,
m), 7.22 (1H, dd, J 8.9, 2.4 Hz), 3.98 (3H, s) および 2.67 (2H, s); m/z
(ES+, 70V) 224 (MH+)。
【０１５８】 中間体23 (S)-[2-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-{4-[(3-メチル-7-メトキシ-1-
イソキノリニル-N-オキシド)オキシ]フェニル}プロパン酸メチルエステル N-BOC-(S)-チロシンメチルエステルおよび中間体22の化合物から中間体16の記
載の場合と同様にして調製すると標記化合物が白色の固体として得られた。δH
(CDCl3) 7.67 (1H, d, J 8.9 Hz), 7.50 (1H, s), 7.22 (2H, m), 7.08, 5.02 (
1H, m), 4.58 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.74 (3H, m), 3.13 (2H, m), 2.61 (3H
, s) および1.43 (9H, s); m/z (ES+, 70V) 483 (MH+)。
【０１５９】 実施例1 (S)-3-[4-(3-エチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-イソプロポキ シ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸メチルエステル メタノール（2 mL）中、中間体4（0.2ミリモル）を3,4-ジイソプロポキシ-3-
シクロブテン-1,2-ジオン（53 mg）およびDIPEA（0.05 mL）で処理した。この溶
液を16時間攪拌し、ついで濃縮した。残留物をDCMに溶解し、水で洗浄し、乾燥
し（Na2SO4）、ろ過し、濃縮すると粗生成物が得られた。粗生成物をカラムクロ
マトグラフィー（SiO2; DCM/MeOH 50：1）で精製すると、標記化合物が無色の油
状物（130 mg, 100％）として得られた。δH (CDCl3) 7.89 (1H, d, J 6.9 Hz),
7.73 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.63 (1H, d, J 6.9 Hz), 7.46 (1H, t, J 6.9 Hz),
7.09 (2H, d, J 8.3 Hz), 6.99 (1H, s), 5.35 (1H, sepet, J 6.2 Hz), 3.82
(3H, s), 3.19 (2H, m), 2.84 (3H, d, J 6.2 Hz), 1.41 (3H, d, J 6.2 Hz), 1
.38 (3H, t, J 7.8 Hz); m/z (ES+, 70V) 488 (MH+)。
【０１６０】 実施例2 (S)-3-[4-(3-エチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-N,N-ジエチル アミノ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸メチルエステル MeOH（1 mL）中、実施例1の化合物（125 mg, 0.26ミリモル）をジエチルアミ
ン（0.05 mL）で処理し、16時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をDCMに溶解し
、水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（SiO2; D
CM/MeOH 50：1）で精製すると、標記化合物が褐色の油状物（102 mg, 78％）と
して得られた。δH (CDCl3) 7.89 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.73 (2H, d, J 8.5 Hz)
, 7.68 (1H, d, J 7.3 Hz), 7.60 (1H, t, J 7.8 Hz), 7.47 (1H, t, J 6.9 Hz)
, 7.09 (2H, d, J 8.5 Hz), 6.98 (1H, s), 5.43 (1H, m), 5.39 (1H, m), 3.24
(2H, d, J 5.2 Hz), 3.81 (3H, s), 3.55 (4H, m), 3.24 (2H, d, J 5.2 Hz),
2.82 (2H, q, J 7.5 Hz), 1.37 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.23 (6H, t); m/z (ES+,
70V) 501 (MH+)。
【０１６１】 実施例3 (S)-3-[4-(3-エチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-N,N-ジエチル アミノ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸 実施例2の化合物（102 mg, 0.204ミリモル）をTHF（1 mL）および水（1 mL）
に溶解し、水酸化リチウム（11 mg）で処理し、4時間攪拌した。溶媒を除去し、
残留物をカラムクロマトグラフィー[SiO2; DCM/MeOH/AcOH/ H2O 200:20:6:4]に
よって精製すると、黄色の油状物として標記化合物（55 mg, 54％）が得られた
。δH ( DMSO) 8.83 (1H, br m), 8.44 (1H, d, J 8.4 Hz), 7.87 (2H, d, J 8.
4 Hz), 7.63 (1H, t, J 8.4 Hz), 7.49 (1H, t, J 8.3 Hz), 7.25 (1H, br m),
7.19 (2H, d J 8.5 Hz), 6.98 (1H, s), 5.08 (1H, m), 3.55 (4H, m), 3.23 (1
H, dd, 14.1, 4.7 Hz), 3.06 (1H, dd, J 14.1, 4.6 Hz), 2.73 (2H, q, J 7.5
Hz), 1.31 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.15 (6H, t, J 7.1 Hz); m/z (ES+, 70V) 487
(MH+)。
【０１６２】 実施例4 (S)-3-[4-(3-エチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-N,N-ジプロピ ルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸メチルエステル 実施例1の化合物およびジプロピルアミンから実施例2の化合物の場合と同様に
調製して標記化合物が得られた。δH (DMSO 350K) 8.93 (1H, s), 8.45 (1H, d,
J 7.8 Hz), 7.88 (1H, d, J 8.6 Hz), 7.2 (1H, d, J 7.8 Hz), 7.65 (1H, t,
J 7.8 Hz), 7.51 (1H, td, J 7.8, 5.5 Hz), 7.34 (1H, d, J 9.1 Hz), 7.19 (2
H, d, J 8.6 Hz), 6.99 (1H, s), 5.24 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.51 (2H, sex
tet, J 7.3 Hz), 3.25 (1H, dd, J 13.6, 5.0 Hz), 3.10 (1H, dd, J 13.6, 3.4
Hz), 2.74 (2H, q, J 7.5 Hz), 1.56 (2H, sextet, J 7.3 Hz), 1.52 (2H, sex
tet, J 7.3 Hz), 1.31 (3H, t, J 7.5 Hz), 0.86 (6H, t, J 7.3 Hz); m/z (ES+ , 70V) 529 (MH+)。
【０１６３】 実施例5 (S)-3-[4-(3-エチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-N,N-ジプロピ ルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸 実施例4の化合物から実施例3の化合物についての記載と同様にして調製し標記 化合物 を得た。δH (DMSO-d6, 350K) 8.88 (1H, s), 8.45 (1H, d, J 7.4 Hz),
7.89 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.71 (1H, d, J 7.4 Hz), 7.63 (1H, t, J 7.4 Hz),
7.50 (1H, t, J 7.4 Hz), 7.18 (2H, d, J 8.5 Hz), 6.98 (1H, s), 5.10 (1H,
m), 3.52 (2H, sextet, J 7.3 Hz), 3.40 (2H, sextet, J 7.3 Hz), 3.24 (1H,
dd, J 14.1, 4.6 Hz), 3.05 (1H, dd, J 14.1, 9.9 Hz), 2.74 (2H, qd, J 7.5,
0.4 Hz), 1.54 (4H, m), 1.31 (3H, t, J 7.5 Hz), 0.85 (6H, t, J 7.3 Hz);
m/z (ES+, 70V) 515 (MH+)。
【０１６４】 実施例6 (S)-3-[4-(3-エチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-(2,5-ジメチ
ルピロリジニル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸メチル
エステル 実施例1の化合物と2,5-ジメチルピロリジンから実施例2の場合と同様にして調
製し、黄色の泡状固体として標記化合物を得た。δH (DMSO-d6) 9.03 (1H, s),
8.45 (1H, d, J 8.3 Hz), 7.87 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.65 (2H, m), 7.50 (1H,
m), 7.18 (2H, d, J 8.6Hz), 6.97 (1H, s), 5.74 (1H, m), 4.20 (2H,m), 3.71
(3H, m), 2.88 (1H, dd, J 14.1, 5.0 Hz), 2.68 (2H, q, J 7.5 Hz), 2.07 (2
H, m), 1.67 (2H, m), 1.27 (3H, d, J 7.5 Hz), 1.21 (6H, t J 6.3 Hz)。
【０１６５】 実施例7 (S)-3-[4-(3-エチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-(2,5-ジメチ
ルピロリジニル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸 実施例6の化合物から実施例3の場合と同様にして調製し、標記化合物を黄色の
ガラス状固体として得た。δH (DMSO-d6, 350K), 9.02 (1H, s), 8.44 (1H, d,
J 8.4 Hz), 7.85 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.70 (1H, d, J 7.7 Hz), 7.62 (1H, t,
J 7.7 Hz), 7.48 (1H, m), 7.46 (1H, m), 7.17 (2H, d, J 8.4 Hz), 6.97 (1H,
s), 6.50 (1H, m), 4.20 (2H, m), 3.21 (1H, dd, J 14.1, 4.8 Hz), 3.13 (1H
, dd, J 14.1, 9.0 Hz), 2.73 (2H, q, J 7.5 Hz), 2.11 (2H, m), 1.69 (2H, m
), 1.31 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.28 (3H, d, J 5.6 Hz), 1.24 (3H, s, J 6.4 Hz
); m/z (ES+, 70V) 513 (MH+)。
【０１６６】 実施例8 (S)-3-[4-(3-メチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-イソプロポキ シ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸メチルエステル 中間体7から実施例1の記載の場合と同様にして調製し、標記化合物を無色の油
状物として得た。δH (DMSO 350K, 400 MHz), 8.83 (1H, m), 8.42 (1H, dd, J
8.5, 0.7 Hz), 7.87 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.68 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.62 (1H,
t, J 8.5 Hz), 7.49 (1H, t, J 8.5 Hz), 7.17 (2H, d, J 8.6 Hz), 5.19 (1H,
septet, J 6.2 Hz), 3.74 (3H, s), 3.21 (2H, m), 2.45 (3H, s), 1.37 (6H, d
, J 6.2 Hz); m/z (ES+, 70V) 474 (MH+)。
【０１６７】 実施例9 (S)-3-[4-(3-メチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-N,N-ジエチル アミノ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸メチルエステル 実施例8の化合物から実施例2の記載と同様にして調製すると標記化合物が褐色
の固体として得られた。δH(CDCl3) 7.88 (1H, d, J 8.4 Hz), 7.70 (2H, d, J
8.4 Hz), 7.65 (1H, t, J 8.4 Hz), 7.59 (1H, d, J 8.4 Hz), 7.46 (1H, t, J
8.4 Hz), 7.07 (2H, d, J 8.4 Hz), 6.98 (1H, s), 5.41 (1H, m), 3.81 (3H, s
), 3.48 (4H, m), 3.24 (2H, d, J 5.2 Hz), 2.54 (3H, s), 1.23 (6H, t, J 7.
2 Hz); m/z (ES+, 70V) 487 (MH+)。
【０１６８】 実施例10 (S)-3-[4-(3-メチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-N,N-ジエチル アミノ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸 実施例9の化合物から実施例3の化合物についての記載と同様にして調製し,標記化合物 が得られた。δH (DMSO, 350K), 8.85 (1H, br s), 8.44 (1H, dd, J 8.4, 0.8 Hz), 7.85 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.66 (1H, d, J 8.4 Hz), 7.62 (1H,
t, J 8.4 Hz), 7.48 (1H, t, J 8.4 Hz), 7.27 (1H, br m), 7.20 (2H, d, J 8
.6 Hz), 6.97 (1H, s), 5.12 (1H, m), 3.54 (4H, m), 3.24 (1H, dd, J 14.1,
4.8 Hz), 3.07 (1H, dd, J 14.1, 9.5 Hz), 2.44 (3H, s, J 0.7 Hz), 1.15 (6H
, t, J 7.1 Hz). M/z (ES+, 70V) 473 (MH+)。
【０１６９】 実施例11 (S)-3-[4-(3-メチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-N,N-ジプロピ ルアミノ-3,4-ジオキソ-1-シクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸メチルエス
テル 実施例8の化合物およびジプロピルアミンから実施例2記載の場合と同様にして
調製すると標記化合物が橙色の油状物として得られた。δH(CDCl3) 7.89 (1H, d
, J 8.5 Hz), 7.70 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.65 (1H, t, J 8.0 Hz), 7.58 (1H, d
, J 7.0 Hz), 7.47 (1H, t, J 7.0 Hz), 7.07 (2H, d, J 8.4 Hz), 6.98 (1H, s
), 5.41 (1H, m), 5.29 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.45 (4H, m), 3.25 (2H, d,
J 5.2 Hz), 2.45 (3H, s), 1.61 (4H, sextet, J 7.3 Hz), 0.88 (6H, t, J 7.3
Hz). m/z (ES+, 70V) 515 (MH+)。
【０１７０】 実施例12 (S)-3-[4-(3-メチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-N,N-ジプロピ ルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸 実施例11の化合物から実施例3の記載の場合と同様にして調製し、標記化合物
が黄色の油状物として得られた。δH (DMSO-d6) 8.99 (1H, s), 8.44 (1H, d, J
8.0 Hz), 7.85 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.66 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.59 (1H, t, J
8.0 Hz), 7.49 (1H, t, J 8.0 Hz), 7.15 (2H, d, J 8.5 Hz), 6.97 (1H, s),
5.02 (1H, m), 3.49 (4H, m), 3.30 (1H, dd, J 14.1, 4.8 Hz), 3.07 (1H, dd,
J 14.1, 9.3 Hz), 2.41 (3H, s), 1.48 (4H, m), 0.81 (6H, t, J 7.3 Hz). m/
z (ES+, 70V) 501 (MH+)。
【０１７１】 実施例13 (S)-3-[4-(3-メチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-{[2-(2-メチルピ
ペリジニル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル]アミノ}プロパン酸メチルエス
テル 実施例8の化合物および-2-メチルピペリジンから実施例2の化合物と同様に調
製して、標記化合物が淡黄色の泡状物として得られた。δH (DMSO-d6), 8.83 (1
H, s), 8.43 (1H, d, J 8.2 Hz), 7.88 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.63 (3H, m), 7.5
0 (1H, t, J 8.0 Hz), 7.19 (2H, d, J 8.6 Hz), 6.99 (1H, s), 5.23 (1H, m),
4.47 (1H, m), 4.08 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.22 (1H, m), 3.06 (1H, m), 3
.03 (3H, s), 1.72 (3H, m), 1.58 (3H, m), 1.24 (3H, d, J 6.9 Hz). m/z (ES+ , 70V) 513 (MH+)。
【０１７２】 実施例14 (S)-3-[4-(3-メチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-{[2-(2-メチルピ
ペリジニル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル]アミノ}プロパン酸 実施例13の化合物から実施例3の化合物と同様にして調製すると、標記化合物
が淡黄色の泡状物として得られた。δH (DMSO-d6), 8.94 (1H, s), 8.53 (1H, d
, J 8.4 Hz), 7.95 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.71 (2H, m), 7.57 (1H, d, J 8.4 Hz
), 7.27 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.06 (1H, s), 5.20 (1H, m), 4.54 (1H, m), 4.1
2 (1H, m), 3.10 (1H, m), 2.53 (3H, s), 1.69 (6H, m), 1.32 (3H, d, J 6.9
Hz). m/z (ESI, 70V) 499 (MH+)。
【０１７３】 実施例15 (S)-3-[4-(3-メチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-(トランス-2, 5-ジメチルピロリジニル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ}プロパン
酸エチルエステル MeOH（5 mL）中実施例8の化合物（400 mg, 0.76ミリモル）をトランス-2,5-ジ
メチルピロリジン（0.2 mL, 2.28ミリモル）で処理し、50℃で24時間攪拌した。
黄色の沈殿をろ過により単離すると、標記化合物が白色の固体（236 mg, 62％）
として得られた。δH(DMSO-d6, 350K), 8.9 (1H, s), 8.5 (1H, d, J 8.0 Hz),
7.9 (1H, d, J 2.0 Hz), 7.8 (1H, d, J 6.0 Hz), 7.7 (1H, t, J 5.0 Hz), 7.5
(1H, b, J 5.0 Hz), 7.3 (1H, d, J 5.0 Hz), 7.2 (1H, d, 2.0 Hz), 6.9 (1H,
s), 5.2 (1H, b, J 5.0 Hz), 4.3 (2H, b, J 7.0 Hz), 3.7 (3H, s), 3.3 (1H,
d, J 5.0 Hz), 3.2 (1H, dd, J 10.0, 5.0 Hz), 3.1 (1H, dd, J 14.0, 5.0 Hz
), 2.5 (3H, s), 2.1 (2H, d, J 3.0 Hz), 1.5 (2H, d, J 2.0 Hz) および 1.1
(6H, d, J 6.0 Hz). m/z (ES+, 70V) 526 (MH+)。
【０１７４】 実施例16 (S)-3-[4-(3-メチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-{[2-(トランス-2, 5-ジメチルピロリジニル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル]アミノ}プロパン
酸 実施例15の化合物から実施例3の化合物についての記載と同様にして調製し、
標記化合物が黄色の固体として得られた。δH (DMSO-d6, 350K), 8.8 (1H, br),
8.5 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.8 (2H, d, J 8.0 Hz), 7.6 (1H, t, J 7.0 Hz), 7.
5 (1H, t, J 7.0 Hz), 7.1 (2H, d, J 4.0 Hz), 6.9 (1H, s), 4.9 (1H, m, J 7
.0 Hz), 4.2 (2H, sept, J 7.0 Hz), 3.2 (1H, dd, J 14.0, 7.0 Hz), 3.1 (1H,
dd, 14.0, 8.0 Hz), 2.4 (3H, s), 2.1 (2H, q, J 7.0 Hz), 1.5 (2H, J 5.0 H
z) および 1.1 (5H, d, J 7.0 Hz). m/z (ESI, 70V) 498 (MH+)。
【０１７５】 実施例17 (S)-3-[4-(3-メチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-{[2-(シス-2,5-ジ メチルピロリジニル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル]アミノ}プロパン酸メ
チルエステル 実施例8の化合物およびシス-2,5-ジメチルピロリジンから実施例2の化合物の
場合と同様にして調製すると標記化合物が橙色の泡状物質として得られた。δH
(DMSO-d6), 9.03 (1H, s), 8.45 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.86 (2H, d, J 8.5 Hz),
7.63 (3H, m), 7.50 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.20 (2H, d, J 8.5 Hz), 6.99 (1H,
s), 5.17 (1H, m), 4.19 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.23 (1H, dd, 13.8, 4.5 H
z), 3.03 (1H, dd, J 13.8, 10.9 Hz), 2.42 (3H, s), 2.09 (2H, m), 1.68 (2H
, m), 1.25 (3H, d, J 6.5 Hz), 1.21 (3H, d, J 6.5 Hz). m/z (ES+, 70V) 513
(MH+)。
【０１７６】 実施例18 (S)-3-[4-(3-メチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-{[2-(2,5-ジメチ
ルピロリジニル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル]アミノ}プロパン酸 実施例17の化合物から実施例3の化合物と同様にして調製すると、標記化合物
が淡黄色の固体として得られた。δH(DMSO-d6), 8.97 (1H, s), 8.40 (1H, d, J
8.3 Hz), 7.80 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.63 (2H, m), 7.45 (1H, t, J 8.3 Hz),
7.16 (2H, d, J 8.5 Hz), 6.93 (1H, s), 4.97 (1H, m), 4.14 (2H, m), 3.16 (
1H, dd, 14.0, 4.2 Hz), 2.97 (1H, dd, J 14.0, 10.6 Hz), 2.45 (3H, s), 2.0
2 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1.19 (3H, d, J 6.4 Hz), 1.15 (3H, d, J 6.4 Hz).
m/z (ES+, 70V) 499 (MH+)。
【０１７７】 実施例19 (S)-3-[4-(7-クロロ-3-メチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-イ
ソプロポキシ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸メチルエス テル 中間体27から実施例1の化合物と同様にして調製し、標記化合物が赤色油状物
として得られた。δH(DMSO-d6), 7.86 (1H, s), 7.71 (2H, d, J 7.8 Hz), 7.61
(1H, d, J 8.7 Hz), 7.53 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.11 (2H, d, J 8.4 Hz), 6.96
(1H, s), 5.40 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.20-3.10 (2H, m), 2.54 (3H, s), 1
.42 (6H, d); m/z (ES+, 70V) 508 (MH+)。
【０１７８】 実施例20 (S)-3-[4-(7-クロロ-3-メチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-シ
ス-2,5-ジメチルピロリジニル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロ パン酸メチルエステル 実施例19の化合物および2,5-ジメチルピロリジンから実施例2の化合物と同様
に調製して標記化合物が得られた。δH(DMSO-d6), 9.08 (1H, s), 8.60 (1H, s)
, 7.83 (2H, m), 7.73-7.60 (2H, m), 7.20 (2H, d, J 8.5 Hz), 6.99 (1H, s),
5.13 (1H, m), 4.15 (2H, br s), 3.69 (3H, s), 3.25-2.90 (2H, m), 2.38 (3
H, s), 2.05 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1.20 (6H, m); m/z (ES+, 70V) 547 (MH+ )。
【０１７９】 実施例21 (S)-3-[4-(7-クロロ-3-メチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-(シ ス-2,5-ジメチルピロリジニル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロ パン酸 実施例20の化合物から実施例3の化合物と同様にして調製し、標記化合物が固
体として得られた。δH (DMSO-d6), 9.0 (1H, s), 8.56 (1H, s), 7.73 (2H, d,
J 8.4 Hz), 7.65 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.56 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.48 (1H, d
, J 9.0 Hz), 7.13 (2H, d, J 8.5 Hz), 6.92 (1H, s), 4.97 (1H, m), 4.10 (2
H, m), 3.25-2.90 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.00 (2H, m), 1.60 (92H, m), 1.1
6 (6H, m); m/z (ES+, 70V) 533 (MH+)。
【０１８０】 実施例22 (S)-3-[4-(7-クロロ-3-メチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-N,N -ジエチルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパノエート 実施例19の化合物およびジエチルアミンから実施例2の化合物と同様にして調
製し、標記化合物が得られた。δH(DMSO-d6, 340K), 8.94 (1H, s), 8.57 (1H,
s), 7.83 (2H, m), 7.70 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.59 (1H, dd, J 8.7 Hz), 7.50
(1H, br s), 7.19 (2H, d, J 8.6 Hz), 6.98 (1H, s), 5.21 (1H, m), 3.70 (3H
, s), 3.30 -2.90 (2H, m), 2.50 (4H, m), 1.00 (6H, m); m/z (ES+, 70V) 521
(MH+)。
【０１８１】 実施例23 (S)-3-[4-(7-クロロ-3-メチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-N,N -ジエチルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸 実施例22の化合物から実施例3の化合物の場合と同様に調製すると標記化合物
が白色の固体として得られた。δH(DMSO-d6), 9.13 (1H, s), 8.67 (1H, s), 7.
88 (2H, m), 7.85-7.65 (2H, m), 7.26 (2H, d, J 8.5 Hz), 5.15 (1H, m), 3.6
0 (4H, m), 3.40-3.00 (2H, m), 2.45 (3H, s), 1.60 (6H, m); m/z (ES+, 70V)
507 (MH+)。
【０１８２】 実施例24 メチル(S)-3-[4-(7-フルオロ-3-メチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2 -[(2-イソプロポキシ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロピオネー
ト 中間体26から実施例1の化合物と同様に調製すると、標記化合物が固体として
得られた。δH(DMSO-d6), 9.02 (1H, d J 8.4 Hz), 8.85 (1H, s), 8.21 (1H, d
, J 9.7 Hz), 7.74 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.65 (1H, m), 7.43 (1H, m), 7.05 (2
H, d, J 8.4 Hz), 6.91 (1H, s), 5.05 (1H, m), 3.58 (3H, m), 3.10 (2H, m),
2.79 (1H, m), 2.30 (3H, s), 1.20 (6H, m); m/z (ES+, 70V) 492 (MH+)。
【０１８３】 実施例25 (S)-3-[4-(7-フルオロ-3-メチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-N ,N-ジエチルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸メチ
ルエステル 実施例24の化合物およびジエチルアミンから実施例2の化合物と同様に調製す
ると、標記化合物が白色の固体として得られた。δH(DMSO-d6), 8.95 (1H, s),
8.32 (1H, dd, J 11.2, 1.6 Hz), 7.82 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.79 (2H, m), 7.5
6 (1H, dt, J 8.7, 2.4 Hz), 7.19 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.02 (1H, s), 5.20 (1
H, m), 3.72 (3H, s), 3.53 (4H, br s), 3.21 (1H, dd, J 13.9, 4.4 Hz), 3.0
0 (1H, dd, J 13.9, 10.9 Hz), 2.41 (3H, s), 1.10 (6H, t, J 7.1 Hz); m/z (
ES+, 70V) 505 (MH+)。
【０１８４】 実施例26 (S)-3-[4-(7-フルオロ-3-メチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-N ,N-ジエチルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸 実施例25の化合物から実施例3の化合物と同様にして調製すると、標記化合物
が固体として得られた。δH(DMSO-d6), 9.00 (1H, s), 8.37 (1H, d, J 10.8 Hz
), 7.86-7.80 (3H, m), 7.74 (1H, d, J 9.1 Hz), 7.58 (1H, m), 7.22 (2H, d,
J 8.5 Hz), 7.08 (1H, s), 5.10 (1H, m), 3.50-3.40 (4H, m), 3.33-2.95 (2H
, m), 2.45 (3H, s), 1.11 (6H, m); m/z (ES+, 70V) 491 (MH+)。
【０１８５】 実施例27 (S)-3-[4-(7-フルオロ-3-メチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-( シス-2,5-ジメチルピロリジニル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プ ロパン酸メチルエステル 実施例24の化合物および2,5-ジメチルピロリジンから実施例2の化合物と同様
にして調製すると標記化合物が白色の固体物として得られた。δH(DMSO-d6), 8
.71 (1H, s), 8.17 (1H, dd, J 11.3, 1.6 Hz), 7.72 (2H, m), 7.65 (1H, dd,
J 9.0, 3.1 Hz), 7.40 (1H, dt, J 10.8, 2.4 Hz), 7.20 (1H, d, J 8.8 Hz), 7
.08 (2H, d, J 8.6 Hz), 6.90 (1H, s), 5.08 (1H, m), 4.09 (2H, br s), 3.61
(3H, s), 3.11 (1H, dd, J 13.9, 8.9 Hz), 2.96 (1H, dd, J 16.8, 7.0 Hz),
2.40 (3H, s), 2.32 (3H, s), 1.99 (2H, m), 1.58 (2H, m), 1.14 (6H, t, J 6
.8 Hz) ; m/z (ES+, 70V) 533 (MH+)。
【０１８６】 実施例28 (S)-3-[4-(7-フルオロ-3-メチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-( シス-2,5-ジメチルピロリジニル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ)プ ロパン酸 実施例27の化合物から実施例3の化合物と同様に調製して標記化合物が固体と
して得られた。δH (DMSO-d6), 8.90 (1H, s), 8.26 (1H, d, J 9.9 Hz), 8.80-
8.70 (3H, m), 8.50 (2H, m), 7.12 (2H, d, J 8.4 Hz), 6.96 (1H, s), 4.98 (
1H, m), 4.10 (2H, m), 3.20-2.85 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.00 (2H, m), 1.6
0 (2H, m), 1.15 (6H, m); m/z (ES+, 70V) 517 (MH+)。
【０１８７】 実施例29 (S)-3-[4-(3-メチル-7-メトキシ-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-
イソプロポキシ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸エチルエ ステル 中間体21の化合物から実施例1の記載と同様にして標記化合物が橙色の泡状固
体として得られた。δH (DMSO-d6), 8.80 (1H, br s), 8.70 (1H, s), 7.81 (2H
, d, J 8.6 Hz), 7.78 (1H, d, J 8.9 Hz), 7.62 (1H, d, J 8.9 Hz), 7.28 (1H
, dd J 8.9, 2.4 Hz), 7.15 (2H, d, J 8.6 Hz), 6.92 (1H, s), 5.19 (1H, sep
et J 6.2 Hz), 4.16 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.19 (1H, dd, J 14.1, 5.0 Hz), 2.9
7 (1H, dd, J 14.1, 9.8 Hz), 2.38 (3H, d, J 0.7 Hz), 1.34 (6H, d, J 6.2 H
z), 1.21 (3H, t, J 6.2 Hz) および4.70 (1H, m); m/z (ES+, 70V) 518 (MH+)
。
【０１８８】 実施例30 (S)-3-[4-(7-メトキシ-3-メチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-N ,N-ジエチルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸エチ
ルエステル 実施例29の化合物およびジエチルアミンから実施例2の記載と同様に調製して
、標記化合物が淡橙色の泡状固体として得られた。δH (DMSO-d6, 350K), 8.66
(1H, s), 7.80 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.61 (1H, d, J 8.9 Hz), 7.35 (1H, d, J
8.9 Hz), 7.29 (1H, dd, J 8.9, 2.4 Hz), 7.18 (2H, d J 8.6 Hz), 6.93 (1H,
s), 5.19 (1H, m), 4.19 (1H, q, J 7.1 Hz), 4.17 (1H, q, J 7.1 Hz), 3.94 (
3H, s), 3.55 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.53 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.22 (1H, dd, J
14.1, 5.1 Hz), 3.06 (1H, dd, J 14.1, 9.7 Hz), 2.40 (3H, s), 1.23 (3H, t,
J 7.1 Hz) および1.14 (6H, t, J 7.1 Hz); m/z (ES+, 70V) 531 (MH+)。
【０１８９】 実施例31 (S)-3-[4-(7-メトキシ-3-メチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-N ,N-ジエチルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸 実施例30の化合物から実施例3の化合物について記載と同様にして調製すると
、標記化合物が淡黄色の固体として得られた。δH (DMSO-d6), 8.86 (1H, s), 7
.80 (1H, d, J 8.9 Hz), 7.79 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.66 (1H, br d, J 8.1 Hz)
, 7.63 (1H, d, J 8.9 Hz), 7.30 (1H, dd, J 8.9, 2.4 Hz), 7.19 (2H, d, J 8
.3 Hz), 6.94 (1H, s), 5.06 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.51 (6H, m),3.21 (1H,
dd, J 14.0, 4.1 Hz), 2.99 (1H, dd, J 14.0, 10.8 Hz), 2.38 (3H, s), 1.11
(6H, t, J 7.1 Hz); m/z (ES+, 70V) 503 (MH+)。
【０１９０】 実施例32 (S)-3-[4-(7-メトキシ-3-メチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-N ,N-ジプロピルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸メ
チルエステル 実施例29の化合物およびジプロピルアミンから実施例2の記載と同様にして調
製すると、標記化合物が黄色の固体として得られた。δH (DMSO-d6), 8.90 (1H,
s), 7.9 (4H, m), 7.30 (2H, d, J 8.0 Hz), 7.20 (2H, d, J 9.0 Hz), 6.95 (
1H, s), 5.20 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.20 (1H, dd, J 14.0,
5.0 Hz), 3.15 (4H, m), 3.05 (1H, dd, J 14.0, 9.0 Hz), 2.30 (3H, s) およ
び1.50 (4H, m); m/z (ES+, 70V) 544 (MH+)。
【０１９１】 実施例33 (S)-3-[4-(7-メトキシ-3-メチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-N ,N-ジプロピルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸 実施例32の化合物から実施例3の化合物についての記載と同様に調製して、標
記化合物が淡黄色の固体として得られた。δH (DMSO-d6, 400 MHz, 350K) 8.57
(1H, s), 7.9 (1H, s) ,7.8 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.6 (1H, d, J 9.0 Hz), 7.3
(2H, dd, J 9.0, 3.3 Hz), 7.1 (2H, d, J 7.0 Hz), 6.9 (1H, s), 4.4 (1H, t,
J 6.0 Hz), 3.95 (3H, s), 3.5 (2H, m), 3.4 (2H, m), 3.1 (2H, d, J 5.0 Hz
), 2.3 (3H, s), 1.5 (4H, sept, J 7.0 Hz) および0.9 (6H, t, J 7.0 Hz); m/
z (ES+, 70V) 530 (MH+)。
【０１９２】 実施例34 (S)-3-[4-(7-メトキシ-3-メチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-( シス-2,5-ジメチルピロリジニル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プ ロパン酸メチルエステル 実施例29の化合物および2,5-ジメチルピラゾリジンから実施例2の記載の場合
と同様に調製すると、標記化合物が橙色の固体として得られた。δH (DMSO-d6),
8.9 (1H, s), 7.9 (3H, m), 7.8 (1H, d, J 9.0 Hz), 7.7 (1H, d, J 9.0 Hz),
7.3 (1H, d, J 9.0 Hz), 7.2 (2H, d, J 11.0 Hz), 6.9 (1H, s), 5.2 (1H, se
xt, J 5.0 Hz), 4.1 (2H, m), 4.0 (3H, s), 3.7 (3H, s), 3.3 (1H, dd, J 17.
0, 4.0 Hz), 3.05 (1H, dd, J 14.0, 11.0 Hz), 2.4 (3H, s), 2.1 (2H, q, J 5
.0 Hz), 1.7 (2H, q, J 6.0 Hz) および1.3 (6H, q, J 7.0 Hz); m/z (ES+, 70V
) 542 (MH+)。
【０１９３】 実施例35 (S)-3-[4-(7-メトキシ-3-メチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-( シス-2,5-ジメチルピロリジニル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プ ロパン酸 実施例34の化合物から実施例3についての記載と同様にして調製すると標記化
合物が黄色の固体として得られた。δH (DMSO- d6, 350K), 8.7 (1H, s), 7.8 (
1H, m), 7.7 (2H, d, J 2.0 Hz), 7.6 (1H, d, J 9.0 Hz), 7.3 (1H, d, J 3.0
Hz), 7.2 (2H, d, J 2.0 Hz), 6.9 (1H, s), 462 (1H, t, J 6.0 Hz), 4.1 (2H,
m), 3.95 (3H, s), 3.25 (1H, dd, J 13.0, 6.0 Hz), 3.2 (1H, dd, J 14.0, 6
.0 Hz), 2.4 (3H, s), 2.1 (2H, q, J 3.0 Hz), 1.6 (2H, q, J 3.0 Hz), 1.3 (
3H, d, J 6.0 Hz) および1.2 (3H, q, J 7.0 Hz); m/z (ES+, 70V) 542 (MH+)。
【０１９４】 実施例36 (S)-3-[4-(7-メトキシ-3-メチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-
チオモルホリノ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸メチルエ ステル 実施例29の化合物およびチオモルホリンから実施例2の化合物について記載と
同様にして調製すると、標記化合物が褐色の油状物として得られた。δH (DMSO-
d6), 8.9 (1H, s), 7.85 (3H, m), 7.7 (1H, d, J 9.0 Hz), 7.25 (2H, d, J 8
.0 Hz), 7.15 (2H, d, J 7.0 Hz), 6.9 (1H, s), 4.15 (1H, q, J 9.0 Hz), 3.9
0 (3H, s), 3.20 (1H, dd, J m), 3.1 (1H, dd, J m), 2.70 (4H, t, J 2.0 Hz)
, 2.55 (1H, t, J 2.0 Hz), 2.40 (3H, s) および1.2 (1H, t, J 8.0 Hz); m/z
(ES+, 70V) 546 (MH+)。
【０１９５】 実施例37 (S)-3-[4-(7-メトキシ-3-メチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-
チオモルホリノ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸 実施例36の化合物から実施例3についての記載と同様にして調製すると標記化
合物が黄色の固体として得られた。δH (DMSO-d6), 8.9 (1H, s), 7.85-7.8 (3H
, m), 7.71 (1H, d, J 9.0 Hz), 7.36 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.20 (2H, d, J 8.0
Hz), 6.99 (1H, s), 4.75 (1H, m), 4.0 (4H, s), 3.9 (3H, m), 3.37 (2H, m)
, 3.27 (1H, m), 3.01 (1H, dd, J 14.0, 9.0 Hz) および 2.46 (3H, s); m/z (
ES+, 70V) 532 (MH+)。
【０１９６】 実施例38 (S)-3-[4-(7-メトキシ-3-メチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2ア ゼパニル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル]アミノ]プロパン酸メチルエステ
ル 実施例29の化合物とアゼパンから実施例2についての記載と同様にして調製し
、標記化合物が褐色の油状物として得られた。δH (DMSO-d6), 8.03 (1H, s), 7
.66 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.2 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.01 (1H, d, J 7,0 Hz), 6.
96 (1H, s), 6.65 (1H, d, J 9.0 Hz), 5.23 (1H, s, J 8.0 Hz), 3.94 (3H, s)
, 3.73 (3H, s), 3.22 (1H, dd, J 14.0, 4.0 Hz), 3.21 (2H, t, J 6.0 Hz), 2
.75 (1H, dd, J 14.0, 4.0 Hz), 2.61 (2H, t, J 6.0 Hz), 2.53 (3H, s), 1.6
(4H, br) および1.4 (4H, br); m/z (ES+, 70V) 542 (MH+)。
【０１９７】 実施例39 (S)-3-[4-(7-メトキシ-3-メチル-7-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2ア ゼパニル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル]アミノ]プロパン酸 実施例38の化合物から実施例3の記載と同様に調製して、標記化合物が黄色の
固体として得られた。δH (DMSO-d6, 350K), 8.88 (1H, s), 8.0 (1H, s), 7.85
(3H, m), 7.68 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.37 (1H, d, J 2.0 Hz), 7.35 (1H, d, J
2.0 Hz), 7.18 (1H, d, J 2.0 Hz), 6.99 (1H, s), 6.70 (1H, d, J 8.0 Hz),
4.76 (1H, m), 3.9 (3H, s), 3.61 (1H, m), 3.34 (1H, q, J 3.0 Hz), 3.21 (1
H, dd, J 14.0, 5.0 Hz), 3.09 (1H, dd, J 14.0, 8.0 Hz), 2.75 (1H, q, J 9.
0 Hz), 2.48 (1H, m, J 8.0 Hz), 2.45 (3H, s), 2.45 (3H, s), 1.65 (4H, m)
および1.52 (4H, m). m/z (ES+, 70V) 528 (MH+)。
【０１９８】 実施例40 (S)-3-[4-(7-メトキシ-3-メチル-1-イソキノリニルオキシ)フェニル]-2-[(2-
イソプロポキシ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸メチルエ ステル THF（20 mL）中、中間体23（780 mg, 1.62ミリモル）の溶液および30％塩化ア
ンモニウム溶液（20 mL）を亜鉛末（473 mg）で処置し、室温で15分間攪拌した
。生成物をEtOAcに抽出し、水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、真空中で濃縮した。
粗製物質をEtOAcに溶解し、過剰のHClガスで処理し、30分間攪拌し、ついで真空
中で濃縮した。残留物をMeOHに溶解し、Hunigs塩基（0.3 mL）および3,4-ジイソ
プロポキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン（320 mg）で処理し、室温で16時間攪拌
し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（SiO2; DCM/MeOH 100:1〜50:1）に
付すと無色の油状物として標記化合物（550 mg, 67％）が得られた。δH (DMSO-
d6, 350K) 8.81 (1H, m), 7.78 (1H, d, J 8.9 Hz), 7.57 (1H, s), 7.43 (1H,
dd, J 8.9, 2.7 Hz), 7.29 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.28 (1H, s), 7.18 (2H, d, J
8.6 Hz), 5 22 (1H, sepet, J 6.1 Hz), 4.75 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.74 (
3H, s), 3.29 (1H, dd, J 14.1, 4.9 Hz), 3.08 (1H, dd, J 14.1, 9.9 Hz), 2.
35 (3H, d, J 0.8 Hz), 1.38 (3H, d, J 6.1 Hz) および 1.36 (3H, d, J 6.1 H
z); m/z (ES+, 70V) 505 (MH+)。
【０１９９】 実施例41 (S)-3-[4-(7-メトキシ-3-メチル-1-イソキノリニルオキシ)フェニル]-2-[(2-N , N-ジエチルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸メチ ルエステル 実施例40の化合物およびジエチルアミンから実施例2の記載と同様に調製して
、標記化合物が白色の固体として得られた。δH (DMSO-d6, 350K) 7.77 (1H, d,
J 8.9 Hz), 7.56 (1H, d, J 2.6 Hz), 7.40 (1H, dd, J 8.9, 2.6 Hz), 7.30 (
2H, d, J 8.6 Hz), 7.27 (1H, s), 7.16 (2H, d, J 8.6 Hz), 5.27 (1H, dd, J
10.0, 5.1 Hz), 3.91 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.55 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.53
(2H, q, J 7.1 Hz), 3.53 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.29 (1H, dd, J 14.1, 5.1 Hz)
, 3.13 (1H, dd, J 14.1, 10.0 Hz), 2.34 (3H, d, J 0.7 Hz) および 1.4 (6H,
t, J 7.1 Hz); m/z (ES+, 70V) 518 (MH+)。
【０２００】 実施例42 (S)-3-[4-(7-メトキシ-3-メチル-1-イソキノリニルオキシ)フェニル]-2-[(2-N ,N-ジエチルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸 実施例41の化合物から実施例3の記載と同様に調製して、標記化合物が白色の
固体として得られた。δH (DMSO-d6, 350K) 7.77 (1H, d, J 8.9 Hz), 7.56 (1H
, d, J 2.6 Hz), 7.40 (1H, dd, J 8.9, 2.6 Hz), 7.31 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.
26 (1H, s), 7.17 (2H, d, J 8.6 Hz), 5.18 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.55 (4H
, septet, J 7.1 Hz), 3.29 (1H, dd, J 14.1, 4.6 Hz), 3.13 (1H, dd, J 14.1
, 10.1 Hz), 2.34 (3H, d, J 0.8 Hz) および 1.14 (6H, t, J 7.1 Hz); m/z (E
S+, 70V) 504 (MH+)。
【０２０１】 実施例43 (S)-3-[4-(3-メチル-7-メトキシ-1-イソキノリニルオキシ)フェニル]-2-[(2-( シス-2,5-ジメチルピロリジニル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プ ロパン酸メチルエステル 実施例40の化合物およびシス-2,5-ジメチルピロリジンから実施例41の化合物
について記載と同様に調製して、標記化合物が得られた。δH (DMSO-d6) 7.77 (
1H, d, J 8.9 Hz), 7.56 (1H, m), 7.32 (6H, m), 5.22 (1H, m), 4.53 (1H, m)
, 4.16 (2H, m), 3.89 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.58 (1H, m), 3.30 (1H, m),
2.30 (3H, s), 2.05 (2H, m), 1.68 (2H, m) および 1.19 (6H, d, J 6.5 Hz);
m/z (ES+, 70V) 758 (MH+)。
【０２０２】 実施例44 (S)-3-[4-(7-メトキシ-3-メチル-1-イソキノリニルオキシ)フェニル]-2-[(2-( シス-2,5-ジメチルピロリジニル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プ ロパン酸 実施例43の化合物から実施例3の記載と同様に調製して標記化合物が淡黄色の
油状物として得られた。δH (DMSO-d6, 350K) 7.77 (1H, d, J 8.9 Hz), 7.57 (
1H, d, J 2.6 Hz), 7.41 (1H, dd, J 8.9, 2.6 Hz), 7.32 (2H, d, J 8.6 Hz),
7.27 (1H, s), 7.16 (2H, d, J 8.6 Hz), 5.11 (1H, dd, 9.5, 5.5 Hz), 4.21 (
2H, m), 3.92 (3H, s), 3.30 (1H, dd, J 14.2, 4.8 Hz), 3.14 (1H, dd, J 14.
2, 9.6 Hz), 2.35 (3H, d, J 0.7 Hz), 2.11 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.29 (3H
, d, J 6.4 Hz) および 1.24 (3H, d, J 6.4 Hz); m/z (ES+, 70V) 530 (MH+)。
【０２０３】 実施例45 (S)-3-[4-(3-イソプロピル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-イソプ ロポキシ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸エチルエステル 中間体8から実施例1と同様に調製して、標記化合物が淡い褐色の固体として得
られた。δH (DMSO-d6, 350K) 8.86 (1H, s), 8.75 (1H, m), 8.45 (1H, d, J 8
.1 Hz), 7.93 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.73 (1H, d, J 8.1 Hz), 7.64 (1H, t, J 8
.1 Hz), 7.50 (1H, t, J 8.1 Hz), 7.18 (2H, d, J 8.6 Hz), 6.99 (1H, s), 5.
22 (1H, m), 4.71 (1H, m), 4.19 (2H, qd, J 7.1, 0.8 Hz), 3.24 (1H, m), 3.
05 (2H, m), 1.38 (3H, t, 6.1 Hz), 1.36 (3H, t, J 6.2 Hz), 1.31 (3H, t, J
6.9 Hz), 1.23 (3H, t, J 7.1 Hz); m/z (ES+, 70V) 516 (MH+)。
【０２０４】 実施例46 (S)-3-[4-(3-イソプロピル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-N,N-ジ プロピルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸エチルエ ステル 実施例45の化合物およびジプロピルアミンから実施例2と同様に調製して、標
記化合物が淡黄色の固体として得られた。δH (DMSO-d6, 350K) 8.84 (1H, s),
8.44 (1H, d, J 8.4 Hz), 7.92 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.72 (1H, d, J 8.4 Hz),
7.63 (1H, t, J 8.4 Hz), 7.50 (1H, t, J 8.4 Hz), 7.32 (1H, d, J 8.9 Hz),
7.18 (2H, d, J 8.6 Hz), 6.99 (1H, s), 5.25 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.46 (
4H, m), 3.25 (1H, dd, J 14.1, 4.9 Hz), 3.08 (1H, dd, J 14.1, 4.9 Hz), 2.
99 (1H, m), 1.52 (4H, m), 1.31 (6H, d, J 6.9 Hz), 0.86 (6H, t, J 7.3 Hz)
; m/z (ES+, 70V) 543 (MH+)。
【０２０５】 実施例47 (S)-3-[4-(3-イソプロピル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-N,N-ジ プロピルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸 実施例46の化合物から実施例3と同様に調製して、標記化合物が淡黄色のガラ
ス状物質として得られた。δH (DMSO-d6, 350K) 8.83 (1H, s), 8.46 (1H, d, J
8.4 Hz), 7.92 (2H, d, J 8 Hz), 7.72 (1H, d, J 8.4 Hz), 7.63 (1H, t, J 8
.4 Hz), 7.50 (1H, t, J 8.4 Hz), 7.19 (2H, d, J 8.6 Hz), 6.99 (1H, s), 5.
14 (1H, m), 3.51 (2H, quin, J 7.3 Hz), 3.40 (2H, quin, J 7.3 Hz), 3.24 (
1H, dd, J 14.1, 7.3 Hz), 3.06 (1H, dd, J 14.1, 9.8 Hz), 2.99 (1H, sepet,
J 6.8 Hz), 1.54 (4H, m), 1.31 (6H, d, J 6.8 Hz), 0.85 (6H, t, J 7.3 Hz)
; m/z (ES+, 70V) 529 (MH+)。
【０２０６】 実施例48 (S)-3-[4-(3-イソプロピル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-N,N-ジ エチルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸エチルエス テル 実施例45の化合物およびジエチルアミンから実施例2と同様に調製して標記化
合物が淡黄色の固体として得られた。δH (DMSO-d6, 350K) 8.85 (1H, s), 8.44
(1H, d, J 8.4 Hz), 7.91 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.74 (1H, d, J 8.4 Hz), 7.63
(1H, t, J 8.4 Hz), 7.50 (1H, t, J 8.4 Hz), 7.40 (1H, d, J 8.9 Hz), 7.20
(2H, d, J 8.6 Hz), 6.99 (1H, s), 5.24 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.55 (4H,
m), 3.24 (1H, dd, J 14.1, 5.0 Hz), 3.05 (1H, dd, J 14.1, 9.9 Hz), 3.01 (
1H, m), 1.31 (6H, d, J 6.8 Hz), 1.15 (6H, t, J 7.1 Hz); m/z (ES+, 70V) 5
15 (MH+)。
【０２０７】 実施例49 (S)-3-[4-(3-イソプロピル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-N,N-ジ エチルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸 実施例48の化合物から実施例3と同様に調製して標記化合物が淡黄色のガラス
状物質として得られた。δH (DMSO-d6, 350K) 8.83 (1H, s), 8.44 (1H, d, J 8
.4, 0.8 Hz), 7.89 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.71 (1H, d, J 8.0, 1.2 Hz), 7.62 (
1H, ddd, J 8.0, 6.8 Hz), 7.48 (1H, ddd, J 8.3, 6.8, 1,2 Hz), 7.27 (1H, d
, J 9.1 Hz), 7.20 (2H, d, J 8.5 Hz), 6.99 (1H, s), 5.12 (1H, m), 3.24 (1
H, dd, J 14.1, 4.7 Hz), 3.03 (2H, m), 1.32 (3H, d, J 6.9 Hz), 1.31 (3H,
d, J 6.8 Hz), 1.15 (6H, t, J 7.1 Hz); m/z (ES+, 70V) 501 (MH+)。
【０２０８】 実施例50 (S)-3-[4-(3-エチル-6-メトキシ-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-
イソプロポキシ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸エチルエ ステル 中間体10の化合物から実施例1と同様に調製して標記化合物が淡色の泡状物と
して得られた。δH (DMSO-d6, 350K) 8.75 (1H, m), 8.34 (1H, d, J 8.7 Hz),
7.98 (1H, m), 7.85 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.15 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.12 (1H,
s), 7.09 (1H, d, J 8,7 Hz), 6.92 (1H, s), 5.21 (1H, m), 4.70 (1H, m), 4.
20 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.91 (3H, s), 3.23 (1H, m), 3.19 (1H, m), 2.69 (2H
, q, J 7.5 Hz), 1.38 (6H, d, J 6.2 Hz), 1.29 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.23 (3H
, t, 7.1 Hz); m/z (ES+, 70V) 532 (MH+)。
【０２０９】 実施例51 (S)-3-[4-(3-エチル-6-メトキシ-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-N ,N-ジエチルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸エチ
ルエステル 実施例50の化合物およびジエチルアミンから実施例2と同様に調製して標記化
合物が淡橙色の固体として得られた。δH (DMSO-d6, 350K) 8.73 (1H, s), 8.35
(1H, d, J 8.7 Hz), 7.85 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.39 (1H, m), 7.17 (2H, d, J
8.6 Hz), 7.12 (1H, s), 7.11 (1H, d, J 8.7 Hz), 6.91 (1H, s), 5.23 (1H,
m), 3.91 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.53 (4H, septet, J 7.1 Hz), 3.21 (1H, d
d, J 14.0, 5.0 Hz), 3.06 (1H, dd, J 14.0, 9.8 Hz), 2.69 (2H, q, J 7.5 Hz
), 1.28 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.15 (6H, t, 7.1 Hz); m/z (ES+, 70V) 531 (MH+ )。
【０２１０】 実施例52 (S)-3-[4-(3-エチル-6-メトキシ-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-N ,N-ジエチルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸 実施例51の化合物から実施例3と同様に調製して標記化合物が淡黄色のガラス
状固体として得られた。δH (DMSO-d6, 350K) 8.71 (1H, m), 8.34 (1H, d, J 8
.6 Hz), 7.83 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.26 (1H, m), 7.17 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.
10 (1H, s), 7.09 (1H, d, J 8.7 Hz), 6.90 (1H, s), 5.09 (1H, m), 3.91 (3H
, s), 3.54 (4H, m), 3.20 (1H, m), 3.04 (1H, dd, J 14.1, 4.6 Hz), 2.69 (2
H, q, J 7.5 Hz), 1.30 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.15 (6H, t, 7.1 Hz); m/z (ES+,
70V) 517 (MH+)。
【０２１１】 実施例53 (S)-3-[4-(3-エチル-6-メトキシ-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-N ,N-ジプロピルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸エ
チルエステル 実施例50の化合物およびジプロピルアミンから実施例2と同様に調製して標記
化合物が淡橙色の固体として得られた。δH (DMSO-d6, 340K) 8.78 (1H, s), 8.
36 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.86 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.41 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.
16 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.12 (1H, s), 7.10 (1H, d, J 8.8 Hz), 6.91 (1H, s)
, 5.22 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.41 (4H, m), 3.22 (1H, dd,
J 14.0, 4.8 Hz), 2.89 (1H, dd, J 14.0, 10.2 Hz), 2.69 (2H, q, J 7.5 Hz),
1.54 (2H, q, J 7.3 Hz), 1.52 (2H, q, J 7.3 Hz), 1.30 (3H, t, J 7.5 Hz),
0.85 (6H, t, 7.3 Hz); m/z (ES+, 70V) 559 (MH+)。
【０２１２】 実施例54 (S)-3-[4-(3-エチル-6-メトキシ-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-N ,N-ジプロピルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸 実施例53の化合物から実施例3と同様に調製して標記化合物が淡橙色のガラス
状固体として得られた。δH (DMSO-d6, 340K) 8.76 (1H, m), 8.35 (1H, d, J 8
.8 Hz), 7.86 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.27 (1H, d, J 8.9 Hz), 7.17 (2H, d, J 8
.6 Hz), 7.12 (1H, s), 7.09 (1H, d, J 8.8 Hz), 6.91 (3H, s), 5.13 (1H, m)
, 3.91 (3H, s), 3.50 (2H, m), 3.40 (2H, m), 3.22 (1H, dd, J 14.1, 4.7 Hz
), 3.07 (1H, m), 2.70 (2H, q, J 7.5 Hz), 1.53 (4H, m), 1.30 (3H, t, J 7.
5 Hz), 0.85 (6H, t, 7.3 Hz); m/z (ES+, 70V) 545 (MH+)。
【０２１３】 実施例55 (S)-3-[4-(3-エチル-6-メトキシ-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-( 2,5-ジメチルピロリジニル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパ
ン酸エチルエステル 実施例50の化合物および2,5-ジメチルピロリジンから実施例2と同様に調製し
て、標記化合物が橙色の泡状固体として得られた。δH (DMSO-d6) 8.94 (1H, s)
, 8.36 (1H, d, J 9.2 Hz), 7.86 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.67 (1H, d, J 8.9 Hz)
, 7.18 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.13 (1H, s), 7.10 (1H, d, J 9.2 Hz), 6.91 (1H
, s), 5.16 (1H, m), 4.19 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.21 (1H,
dd, J 13.9, 4.2 Hz), 3.03 (1H, m), 2.66 (2H, q, J 7.5 Hz), 2.08 (2H, m),
1.65 (2H, m), 1.21 (9H, m); m/z (ES+, 70V) 557 (MH+)。
【０２１４】 実施例56 (S)-3-[4-(3-エチル-6-メトキシ-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-( 2,5-ジメチルピロリジニル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパ
ン酸 実施例55の化合物から実施例3と同様に調製して、標記化合物が黄色のガラス
状の固体として得られた。δH (DMSO-d6, 340K) 8.76 (1H, m), 8.35 (1H, d, J
8.9 Hz), 7.84 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.17 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.11 (1H, s),
7.08 (1H, d, J 8.9 Hz), 6.90 (1H, s), 5.02 (1H, m), 4.21 (2H, m), 3.90 (
3H, s), 3.22 (1H, dd, J 14.1, 4.7 Hz), 3.08 (1H, dd, J 14.1, 9.2 Hz), 2.
69 (2H, q, J 7.5 Hz), 2.08 (2H, m), 1.67 (2H, m), 1.29 (3H, t, J 7.5 Hz)
, 1.27 (3H, d, J 6.4 Hz), 1.23 (3H, d, J 65.4 Hz); m/z (ES+, 70V) 543 (M
H+)。
【０２１５】 実施例57 (S)-3-[4-(3-トリフルオロメチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2- イソプロポキシ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸エチルエ ステル 中間体14の化合物から実施例1の化合物についての記載と同様に調製して、標
記化合物が灰色のガラス状物質として得られた。δH(CDCl3) 8.45 (1H, d, J 10
.9 Hz), 7.90 (3H, m), 7.80 (2H, m), 7.50 (1H, s), 7.20 (2H, d, J 11.4 Hz
), 5.21 (1H, m), 5.04, 4.60 (1H, 2×br), 4.25 (2H, q, J 9.3 Hz), 3.30 (1
H, m), 2.98 (1H, m), 1.37 (6H, d, J 8.2 Hz) および 1.30 (3H, t, J 9.3 Hz
); m/z (ES+, 70V) 542 (MH+)。
【０２１６】 実施例58 (S)-3-[4-(3-トリフルオロメチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2- (シス-2,5-ジメチルピロリジニル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]
プロパン酸エチルエステル 実施例57の化合物および2,5-ジメチルピロリジンから実施例2の化合物の場合
と同様に調製して標記化合物が灰色のガラス状物質として得られた。δH (CD3OD
) 8.41 (1H, d, J 10.8 Hz), 7.87 (2H, m), 7.71 (2H, m), 7.50 (1H, s), 7.2
1 (2H, d, J 11.4 Hz), 5.26 (1H, m), 4.25 (4H, m), 3.36 (1H, dd, J 18.8,
6.6 Hz), 3.09 (1H, dd, J 18.8, 13.4 Hz), 2.12 (2H, m), 1.73 (2H, m) およ
び 1.28 (9H, m); m/z (ES+, 70V) 581 (MH+)。
【０２１７】 実施例59 (S)-3-[4-(3-トリフルオロメチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-{2-[ (シス-2,5-ジメチルピロリジニル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル]アミノ}
プロパン酸 実施例58の化合物から、実施例3の化合物についての記載と同様に調製して標
記化合物が白色の固体として得られた。δH (DMSO-d6, 340K) 9.29 (1H, s), 8.
62 (1H, d, J 8.3 Hz), 7.99 (1H, d, J 7.8 Hz), 7.81 (4H, m), 7.63 (1H, s)
, 7.22 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.14 (1H, d, J 9.3 Hz), 5.05 (1H, m), 4.17 (2H
, m), 3.24 (1H, dd, J 14.0, 4.7 Hz), 3.08 (1H, dd, J 14.0, 9.5 Hz), 2.08
(2H, m), 1.67 (2H, m), 1.25 (3H, d, J 6.4 Hz) および 1.22 (3H, d, J 6.4
Hz); m/z (ES+, 70V) 553 (MH+)。
【０２１８】 実施例60 (S)-3-[4-(3-エチル-1-イソキノリニルオキシ)フェニル]-2-[(2-イソプロポキ シ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸メチルエステル 中間体17から、実施例8の化合物についての記載と同様に調製して標記化合物
が無色のガラス状物質として得られた。δH (CD3OD) 8.26 (1H, d, J 8.3 Hz),
7.79 (1H, d, J 8.2 Hz), 7.70 (1H, dt, J 7.5, 1.2 Hz), 7.54 (1H, dt, J 7.
6, 1.2 Hz), 7.26 (3H, m), 7.14 (2H, d, J 7.8 Hz), 5.26 (1H, m), 5.11, 4.
66 (1H, 2×m), 3.79 (3H, s), 3.38 (1H, m), 3.03 (1H, m), 2.66 (2H, q, J
7.5 Hz), 1.39 (6H, m) および 1.19 (3H, t, J 7.5 Hz); m/z (ES+, 70V) 489
(MH+)。
【０２１９】 実施例61 (S)-3-[4-(3-エチル-1-イソキノリニルオキシ)フェニル]-2-[(N,N-2-ジプロピ ルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸メチルエステル 実施例60の化合物およびジ-n-プロピルアミンから、実施例2の化合物と同様に
調製して標記化合物が無色のガラス状物質として得られた。δH (CD3OD) 8.26 (
1H, d, J 8.3 Hz), 7.79 (1H, d, J 8.2 Hz), 7.70 (1H, dt, J 7.5, 1.2 Hz),
7.55 (1H, dt, J 7.6, 1.3 Hz), 7.29 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.24 (1H, s), 7.13
(2H, d, J 8.6 Hz), 5.37 (1H, dd, J 10.4, 4.8 Hz), 3.80 (3H, s), 3.51 (4
H, br), 3.42 (1H, dd, J 14.2, 4.8 Hz), 3.10 (1H, dd, J 14.2, 10.4 Hz), 2
.67 (2H, q, J 7.5 Hz), 1.59 (4H, m, J 7.3 Hz), 1.19 (3H, t, J 7.5 Hz), 0
.88 (3H, t, J 7.4 Hz); m/z (ES+, 70V) 530 (MH+)。
【０２２０】 実施例62 (S)-3-[4-(3-エチル-1-イソキノリニルオキシ)フェニル]-2-[(2-N,N-ジプロピ ルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸 実施例61の化合物から、実施例3についての記載の場合と同様に調製して、標
記化合物が淡黄色の固体として得られた。δH (DMSO-d6, 340K) 8.27 (1H, d, J 8.3 Hz), 7.87 (1H, d, J 8.2 Hz), 7.76 (1H, t, J 7.6 Hz), 7.60 (1H, t, J
7.6 Hz), 7.31 (4H, m), 7.18 (2H, d, J 8.6 Hz), 5.19 (1H, m), 3.51 (2H,
q, J 7.1 Hz), 3.41 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.31 (1H, dd, J 14.1, 4.5 Hz), 3.1
1 (1H, dd, J 14.1, 10.4 Hz), 2.65 (2H, q, J 7.5 Hz), 1.54 (4H, m), 1.17
(3H, t, J 7.5 Hz) および 0.84 (6H, t, J 7.4 Hz); m/z (ES+, 70V) 516 (MH+ )。
【０２２１】 実施例63 (S)-3-[4-(3-エチル-1-イソキノリニルオキシ)フェニル]-2-{[2-(シス-2,5-ジ メチルピロリジニル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル]アミノ}プロパン酸メ
チルエステル 実施例60の化合物および2,5-ジメチルピロリジンから、実施例2の化合物の場
合と同様に調製して標記化合物が無色のガラス状物質として得られた。δH (CD3 OD) 8.27 (1H, d, J 8.4 Hz), 7.79 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.70 (1H, t, J 7.6 H
z), 7.55 (1H, t, J 7.6 Hz), 7.1 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.24 (1H, s), 7.14 (2
H, d, J 8.6 Hz), 5.33 (1H, dd, J 10.2, 4.8 Hz), 4.23 (4H, br), 3.80 (3H,
s), 3.43 (1H, dd, J 14.2, 4.8 Hz), 3.13 (1H, dd, J 14.2, 10.3 Hz), 2.67
(2H, q, J 7.5 Hz), 2.15, 1.78 (4H, s×m), 1.34 (3H, d, J 6.5 Hz), 1.27
(3H, d, J 6.5 Hz) および1.22 (3H, t, J 7.2 Hz); m/z (ES+, 70V) 528 (MH+)
。
【０２２２】 実施例64 (S)-3-[4-(3-エチル-1-イソキノリニルオキシ)フェニル]-2-{[2-(シス-2,5-ジ メチルピロリジニル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル]アミノ}プロパン酸 実施例63の化合物から、実施例3についての記載の場合と同様に調製して、標
記化合物が淡黄色の固体として得られた。δH (DMSO-d6, 340K) 8.28 (1H, d, J 8.3 Hz), 7.87 (1H, d, J 8.3 Hz), 7.76 (1H, t, J 7.6 Hz), 7.61 (1H, t, J
7.6 Hz), 7.32 (3H, m), 7.20 (3H, m), 5.15 (1H, m), 4.21 (2H, m), 3.31 (
1H, dd, J 14.1, 4.6 Hz), 3.14 (1H, dd, J 14.2, 10.2 Hz), 2.65 (2H, q, J
7.5 Hz), 2.12 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.29 (3H, d, J 6.4 Hz), 1.23 (3H, d
, J 6.4 Hz) および 1.16 (6H, t, J 7.5 Hz); m/z (ES+, 70V) 514 (MH+)。
【０２２３】 実施例65 (S)-3-[4-(3-トリフルオロメチル-1-イソキノリニルオキシ)フェニル]-2-[(2- イソプロポキシ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸メチルエ ステル 中間体13から、実施例1の化合物の場合と同様に調製して標記化合物が無色の
固体として得られた。δH (CD3OD) 8.60 (1H, d, J 8.3 Hz), 8.18 (1H, d, J 8
.2 Hz), 8.02 (2H, m), 7.96 (1H, t, J 7.6 Hz), 7.45 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.
36 (2H, br s), 5.39 (1H, m), 5.24, 4.79 (1H, 2×br s), 3.91 (3H, s), 3.4
8 (1H, m), 3.20 (1H, m), 1.53 (6H, m); m/z (ES+, 70V) 529 (MH+)。
【０２２４】 実施例66 (S)-3-[4-(3-トリフルオロメチル-1-イソキノリニルオキシ)フェニル]-2-[(2- N, N-ジプロピルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸
メチルエステル 実施例65の化合物およびジn-プロピルアミンから実施例2の化合物の場合と同
様に調製し、標記化合物が無色のガラス状物質として得られた。δH (DMSO-d6,
340K) 8.46 (1H, d, J 7.6 Hz), 8.19 (1H, d, J 8.1 Hz), 8.09 (1H, s), 7.98
(1H, t, J 7.6 Hz), 7.90 (1H, t, J 7.7 Hz), 7.37 (1H, d), 7.35 (2H, d, J
8.7 Hz), 7.26 (2H, d, J 8.7 Hz), 5.29 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.46 (4H,
m), 3.33 (1H, dd, J 14.1, 5.1 Hz), 3.17 (1H, dd, J 14.1, 9.9 Hz), 1.54 (
4H, m) および 0.85 (6H, t, J 7.4 Hz); m/z (ES+, 70V) 570 (MH+)。
【０２２５】 実施例67 (S)-3-[4-(3-トリフルオロメチル-1-イソキノリニルオキシ)フェニル]-2-[(2- N, N-ジプロピルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸 実施例66の化合物から、実施例3の化合物についての記載と同様に調製して標
記化合物が白色の固体として得られた。δH (DMSO-d6, 350K) 8.46 (1H, d, J 8
.4 Hz), 8.19 (1H, d, J 8.0 Hz), 8.09 (1H, s), 7.97 (1H, t, J 7.6 Hz), 7.
90 (1H, t, J 7.6 Hz), 7.34 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.25 (2H, d, J 8.7 Hz), 5.
10 (1H, m), 3.49 (2H, m), 3.42 (2H, m), 3.33 (1H, dd, J 14.1, 4.8 Hz), 3
.17 (1H, dd, J 14.1, 9.4 Hz), 1.56 (4H, m) および 0.85 (6H, t, J 7.4 Hz)
; m/z (ES+, 70V) 556 (MH+)。
【０２２６】 実施例68 (S)-3-[4-(3-トリフルオロメチル-1-イソキノリニルオキシ)フェニル]-2-{[2- (シス-2,5-ジメチルピロリジニル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル]アミノ}
プロパン酸メチルエステル 実施例65の化合物および2,5-ジメチルピロリジンから実施例2の化合物の場合
と同様に調製し、標記化合物が無色のガラス状物質として得られた。δH (CD3OD
) 8.48 (1H, d, J 8.2 Hz), 8.05 (1H, d, J 8.1 Hz), 7.90 (2H, m), 7.83 (1H
, t, J 7.7 Hz), 7.35 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.23 (2H, d, J 8.6 Hz), 5.32 (1H
, m), 4.24 (1H, br), 3.79 (3H, s), 3.45 (1H, dd, 14.2, 4.9 Hz), 3.17 (1H
, dd, J 14.2, 10.4 Hz), 2.16 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.33 (3H, d, J 6.4 H
z) および1.28 (3H, d, J 6.4 Hz); m/z (ES+, 70V) 568 (MH+)。
【０２２７】 実施例69 (S)-3-[4-(3-トリフルオロメチル-1-イソキノリニルオキシ)フェニル]-2-{[2- (シス-2,5-ジメチルピロリジニル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル]アミノ}
プロパン酸 実施例68から実施例3の化合物についての記載の場合と同様に調製し、標記化
合物が白色の固体として得られた。γH (DMSO- d6, 350K) 7.38 (2H, d, J 8.6
Hz), 7.27 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.13 (1H, d, J 9.2 Hz), 5.16 (1H, m), 3.34
(1H, dd, J 14.2, 4.8 Hz), 3.18 (1H, dd, J 14.2, 9.8 Hz), 2.11 (2H, m), 1
.71 (2H, m), 1.30 (3H, d, J 6.4 Hz) および 1.24 (3H, d, J 6.4 Hz); m/z (
ES+, 70V) 554 (MH+)。
【０２２８】 実施例70 (S)-3-[4-(3-クロロ-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-N,N-ジエチル アミノ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸エチルエステル (S)-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-(4-アミノフェニル)プロパン酸エ
チルエステルと1,3-ジクロロイソキノリンから、中間体3および実施例2の記載と
同様にして調製した。δH (CDCl3) 7.79 (1H, d, J 8.4 Hz), 7.70 (2H, d, J 8
.5 Hz), 7.63-7.59 (3H, m), 7.52 (1H, m), 7.11 (1H, obs. signal), 7.10 (2
H, d, J 8.5 Hz), 5.45 (1H, d, J 8.7 Hz), 5.37 (1H, m), 4.24 (2H, q, J 7.
2 Hz), 3.63-3.33 (4H, br m), 3.22 (1H, d, J 5.3 Hz), 1.31 (3H, t, J 7.2
Hz), 1.22 (6H, t, J 7.1 Hz); m/z (ES+, 70V) 521 (MH+)。
【０２２９】 実施例71 (S)-3-[4-(3-クロロ-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-N,N-ジエチル アミノ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸 実施例70の化合物から実施例3に記載の場合と同様にして調製し、標記化合物
が得られた。δH (d6 DMSO) 9.40 (1H, s), 8.52 (1H, d, J 8.4 Hz), 7.81-7.6
4 (3H, m), 7.72 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.59 (1H, t, J 6.9 Hz), 7.24 (2H, d,
J 8.5 Hz), 7.23 (1H, obs. signal), 5.12-5.02 (1H, m), 3.64-3.38 (4H, br
m), 3.23 (1H, dd, J 13.8, 3.0 Hz), 3.00 (1H, dd, J 13.8, 11.2 Hz), 1.09
(6H, t, J 7.1 Hz); m/z (ES+, 70V) 493 (MH+)。
【０２３０】 実施例72 (S)-3-[4-(3-クロロ-1-イソキノリニルオキシ)フェニル]-2-[(2-イソプロポキ シ-3,4-シクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸メチルエステル 中間体5および1,2-ジイソプロポキシ-3,4-ジオキソシクロブテン-1から実施例
1の化合物について記載の場合と同様にして調製した。δH (CD3OD) 8.38 (1H, d
), 7.85 (1H, t), 7.84 (1H, d), 7.67 (1H, t), 7.50 (1H, s), 7.3 (2H, d),
7.2 (2H, d), 5.3 (1H, m), 5.1および4.7 (1H, 2×br), 3.4 (1H, dd), 3.1 (1
H, dd), 1.42 (6H, d, J 6.2 Hz); m/z (ES+, 70V) 495 (MH+)。
【０２３１】 実施例73 (S)-3-[4-(3-クロロ-1-イソキノリニルオキシ)フェニル]-2-[(2-t-ブチル-3,4 -ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸メチルエステル 中間体5（107 mg, 0.23ミリモル）を1：1 THF：DCM（3 mL）に1.5時間溶解し
た。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH（3 mL）に取った。この溶液に中間体6
（51 mg, 0.26ミリモル）およびNMM（47 mg, 0.48ミリモル）を加え、反応混合
物を5日間還流加熱し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（SiO2；25％ EtOA
c/ヘキサン）によって精製すると標記化合物（28 mg, 24％）が灰色の固体とし
て得られた。δH (CD2Cl2) 8.39 (1H, d), 7.76 (2H, m), 7.64 (1H, m), 7.40
(1H, s), 7.24 (4H, s), 6.01 (1H, d, J 8.0 Hz), 5.32 (1H, m), 3.82 (3H, s
), 3.28 (2H, dd), 1.32 (9H, s); m/z (ES+, 70V) 493 (MH+)。
【０２３２】 実施例74 (S)-3-[4-(3-クロロ-1-イソキノリニルオキシ)フェニル]-2-[(2-t-ブチル-3,4 -ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸 実施例73の化合物（28 mg, 0.057ミリモル）を1：1 THF：H2O（4 mL）に懸濁
した液にLiOH・H2O（4 mg, 0.085ミリモル）を加えた。30分後、反応混合物を真
空中で濃縮し、残留物を水（4 mL）に溶解し、この溶液を急速に攪拌しながらHC
l（2M）を滴下して、標記化合物を灰色の固体（28 mg, 100％）として沈殿させ
た。δH (d6 DMSO) 8.62 (1H, d, J 9.0 Hz), 8.42 (1H, m), 8.02 (1H, m), 7.
94 (1H, m), 7.78 (1H, m), 7.75 (1H, s), 7.41 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.27 (2H
, d, J 8.5 Hz), 5.05 (1H, m), 3.41 (1H, m), 3.17 (1H, m), 1.30 (9H, s);
m/z (ES+, 70V) 479 (MH+)。
【０２３３】 実施例75 (S)-3-[4-(3-クロロ-1-イソキノリニルオキシ)フェニル]-2-[(2-N,N-ジエチル アミノ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸メチルエステル 実施例72の化合物から実施例2の化合物の場合と同様にして調製された。δH (
d6 DMSO) 8.34 (1H, d), 7.94 (1H, d), 7.87 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.71 (1
H, t), 7.67 (1H, s), 7.35 (2H, d), 7.21 (2H, d), 5.24 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.51 (4H, br m), 3.30 (1H m), 3.09 (1H, m), 1.09 (6H, t, J 7.1 Hz); m/z (ES+, 70V) 508 (MH+)。
【０２３４】 実施例76 (S)-3-[4-(3-クロロ-1-イソキノリニルオキシ)フェニル]-2-[(2-N,N-ジエチル アミノ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸 実施例75の化合物から実施例3の化合物の場合と同様にして調製された。δH (
d6 DMSO) 8.35 (1H, d), 7.76 (1H, d), 7.88 (1H, t), 7.72 (1H, t), 7.71 (1
H, m), 7.69 (1H, s), 7.37 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.22 (2H, d, J 8.5 Hz), 5.1
4 (1H, m), 3.53 (4H, br), 3.33 (1H, m), 3.11 (1H, m), 1.11 (6H, t, J 7.1 Hz); m/z (ES+, 70V) 494 (MH+)。
【０２３５】 実施例77 (S)-3-[4-(3-クロロ-1-イソキノリニルオキシ)フェニル]-2-[(2-N,N-ジプロピ ルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸メチルエステル 実施例72の化合物から実施例2の化合物の場合と同様にして調製し、無色の泡
状物として標記化合物が得られた。δH (CD3OD) 8.36 (1H, d, J 8.3 Hz), 7.80
(2H, m), 7.65 (1H, t, J 6.8 Hz), 7.47 (1H, s), 7.33 (2H, d, J 8.5 Hz),
7.18 (2H, d, J 8.5 Hz), 5.37 (1H, dd, J 10.2, 4.9 Hz), 3.80 (3H, s), 3.5
0 (4H, br), 3.45 (1H, dd, J 14.2, 4.9 Hz), 3.15 (1H, dd, J 14.1, 10.2 Hz
), 1.60 (4H, m), 0.89 (3H, t, J 7.4 Hz); m/z (ES+, 70V) 536 (MH+)。
【０２３６】 実施例78 (S)-3-[4-(3-クロロ-1-イソキノリニルオキシ)フェニル]-2-[(2-N,N-ジプロピ ルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸 実施例77の化合物から実施例3の化合物の場合と同様にして調製され、標記化
合物が得られた。δH (DMSO- d6) 8.35 (1H, d, J 8.3 Hz), 7.96 (1H, d, J 8.
3 Hz), 7.87 (1H, t), 7.73 (1H, t), 7.66 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.34 (1H,
d), 7.22 (2H, d, J 8.6 Hz), 5.18 (1H, m), 3.51 (2H, m), 3.42 (2H, m), 3
.34 (1H, dd, J 14.1, 4.7 Hz), 3.15 (1H, dd, J 14.1, 10.2 Hz), 1.54 (4H,
m), 0.45 (6H, t, J 7.4 Hz); m/z (ES+, 70V) 522 (MH+)。
【０２３７】 実施例79 (S)-3-[4-(3-クロロ-1-イソキノリニルオキシ)フェニル]-2-{[2-(2,5-ジメチ
ルピロリジニル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル]アミノ}プロパン酸メチル
エステル 実施例72の化合物および2,5-ジメチルピロリジンから実施例2の化合物の場合
と同様にして調製し、標記化合物が無色のガラス状物質として得られた。δH (C
D3OD) 8.36 (1H, d, J 8.4 Hz), 7.81 (2H, m), 7.65 (1H, t, J 6.6 Hz), 7.47
(1H, s), 7.34 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.19 (2H, d, J 8.5 Hz), 5.32 (1H, dd,
J 10.1, 4.9 Hz), 4.24 (2H, br), 3.80 (3H, s), 3.45 (1H, dd, J 14.2, 4.9
Hz), 3.18 (1H, dd, J 14.2, 10.1 Hz), 2.16 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.33 (3
H, d, J 6.5 Hz), 1.29 (3H, d, J 6.5 Hz); m/z (ES+, 70V) 534 (MH+)。
【０２３８】 実施例80 (S)-3-[4-(3-クロロ-1-イソキノリニルオキシ)フェニル]-2-{[2-(2,5-ジメチ
ルピロリジニル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル]アミノ}プロパン酸 実施例79の化合物から実施例3の化合物の場合と同様にして調製し、標記化合
物が白色の固体として得られた。δH (DMSO- d6) 8.35 (1H, d), 7.96 (1H, d),
7.87 (1H, t), 7.73 (1H, t), 7.70 (1H, s), 7.58 (1H, d), 7.38 (2H, d), 7
.24 (2H, d), 5.13 (1H, m), 4.20 (2H, br), 3.33 (1H, m), 3.12 (1H, dd), 2
.10 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.26 (3H, d, J 6.4 Hz), 1.18 (3H, d, J 6.4 Hz
); m/z (ES+, 70V) 520 (MH+)。
【０２３９】 以下の化合物は実施例72の化合物とトランス-2,5-ジメチルピロリジンから実
施例2の化合物の場合と同様にして調製されて、2つのジアステレオマーが得られ
、これらはクロマトグラフィー（SiO2；30 EtOAc：70ヘキサン）によって分離さ
れる。すなわち：
【０２４０】 実施例81 (S)-3-[4-(3-クロロ-1-イソキノリニルオキシ)フェニル]-2-{[2-(トランス-2, 5-ジメチルピロリジニル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル]アミノ}プロパン
酸メチルエステル 白色固体。δH NMR (CD3OD) 8.4 (1H, d, J 8.4 Hz), 7.95 (1H, d), 7.85 (1
H, t, J 6.5 Hz), 7.7 (1H, t, J 6.6 Hz), 7.69 (1H, s), 7.4 (2H, d, J 8.4
Hz), 7.25 (2H, d. J 8.4 Hz), 5.32 (1H, dd, J 10.2, 4.8 Hz), 4.42 (2H, br
), 3.8 (3H, s), 3.35 (1H, dd, J 14.1, 4.8 Hz), 3.25 (1H, dd, J 14.2, 10.
2 Hz), 2.18 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.18 (6H, d); m/z (ES+, 70V) 534 (MH+ )；および
【０２４１】 実施例82 (R)-3-[4-(3-クロロ-1-イソキノリニルオキシ)フェニル]-2-{[2-(トランス-2, 5-ジメチルピロリジニル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル]アミノ}プロパン
酸メチルエステル 白色固体。δH NMR (CD3OD) 8.4 (1H, d, J 8.4 Hz), 7.95 (1H, d), 7.85 (1
H, t, J 6.5 Hz), 7.7 (1H, t, J 6.6 Hz), 7.69 (1H, s), 7.4 (2H, d, J 8.4
Hz), 7.25 (2H, d. J 8.4 Hz), 5.38 (1H, dd, J 10.2, 4.8 Hz), 4.42 (2H, br
), 3.8 (3H, s), 3.35 (1H, dd, J 14.1, 4.8 Hz), 3.25 (1H, dd, J 14.2, 10.
2 Hz), 2.18 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.18 (6H, d); m/z (ES+, 70V) 534 (MH+ )。
【０２４２】 実施例83 (S)-3-[4-(3-クロロ-1-イソキノリニルオキシ)フェニル]-2-{[2-(トランス-2, 5-ジメチルピロリジニル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル]アミノ}プロパン
酸 実施例81の化合物から実施例3の化合物の場合と同様にして、標記化合物が白
色固体として得られた。δH NMR (DMSO- d6) 8.4 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.84
(1H, t), 7.71 (1H, t), 7.68 (1H, s), 7.4 (2H, d), 7.24 (2H, d), 5.21 (1
H, dd, J 10.2, 4.8 Hz), 4.40 (2H, br), 3.33 (1H, dd, 14.2, 4.9 Hd), 3.26
(1H, dd, J 14.2, 10.2 Hz), 2.17 (2H, m), 1.67 (2H, m), 1.17 (6H, d); m/
z (ES+, 70V) 520 (MH+)。
【０２４３】 実施例84 (R)-3-[4-(3-クロロ-1-イソキノリニルオキシ)フェニル]-2-{[2-(トランス-2, 5-ジメチルピロリジニル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル]アミノ}プロパン
酸 実施例82の化合物から実施例3の化合物の場合と同様にして、標記化合物が白
色固体として得られた。δH NMR (DMSO- d6) 8.4 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.84
(1H, t), 7.71 (1H, t), 7.68 (1H, s), 7.4 (2H, d), 7.24 (2H, d), 5.21 (1
H, dd, J 10.2, 4.8 Hz), 4.40 (2H, br), 3.33 (1H, dd, 14.2, 4.9 Hd), 3.26
(1H, dd, J 14.2, 10.2 Hz), 2.17 (2H, m), 1.67 (2H, m), 1.17 (6H, d); m/
z (ES+, 70V) 520 (MH+)。
【０２４４】 実施例85 (S)-3-[4-(3-クロロ-1-イソキノリニルオキシ)フェニル]-2-{[2-(アゼパン-1- イル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル]アミノ}プロパン酸メチルエステル 実施例72の化合物およびアゼパンから実施例2の化合物の場合と同様にして、
標記化合物が白色固体として得られた。δH NMR (DMSO- d6) 8.51 (1H, d, J 8.
2 Hz), 8.13 (1H, d, J 8.2 Hz), 8.07 (1H, t, J 5.5 Hz), 7.91 (1H, t, J 5.
8 Hz), 7.86 (s, 1H), 7.69 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.45 (2H, d, J 8.45 Hz), 5.
37 (1H, dd, J 10.9, 4.5 Hz), 3.88 (3H, s), 3.67 (5H, br m), 3.27 (1H, dd
, J 10.9, 11.1 Hz), 1.78 (4H, br), 1.64 (4H, br); m/z (ES+, 70V) 534 (MH+ )。
【０２４５】 実施例86 (S)-3-[4-(3-クロロ-1-イソキノリニルオキシ)フェニル]-2-{[2-(アゼパン-1- イル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル]アミノ}プロパン酸 実施例85の化合物から実施例3の化合物の場合と同様にして、標記化合物が白
色固体として得られた。δH NMR (DMSO- d6) 8.45 (1H, d, J 8.1 Hz), 8.07 (1
H, d, J 8.1 Hz), 7.99 (1H, t, J 6.8 Hz), 7.85 (1H, t, J 6.5 Hz), 7.81 (s
, 1H), 7.46 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.36 (2H, d, J 8.54 Hz), 5.24 (1H, dd, J
11.1, 4.1 Hz), 3.77 (5H, br m), 3.17 (1H, dd, J 14, 11. Hz), 1.73 (4H, b
r), 1.58 (4H, br); m/z (ES+, 70V) 520 (MH+)。
【０２４６】 実施例87 (S)-3-[4-(3-クロロ-1-イソキノリニルオキシ)フェニル]-2-(2-モルホリノ-3, 4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸 メタノール（0.4 mL）中実施例72の化合物の溶液をモルホリン（0.021 mL, 0.
24ミリモル）で処理し、得られた混合物を60℃で24時間攪拌した。混合物を濃縮
乾固し、ついで無水THF（2.0 mL）に溶解し、ポリスチレンメチルシアナート樹
脂（Argonaut Technologies, 322 mg, 1.49ミリモル/g, 0.48ミリモル）により
室温で24時間処理した。得られた混合物をろ過し、樹脂をメタノール（2.0 mL）
で洗浄した。ろ液を合わせて蒸発乾固し、ついでTHF（0.8 mL）に再溶解し、水
酸化リチウム一水和物の水溶液（水4.0 mL中100 mgの溶液0.4 mL, 0.24ミリモル
）により室温で24時間処理した。氷酢酸（0.014 mL, 0.24ミリモル）で反応を鎮
め、ついで蒸発乾固すると粗生成物が得られ、これをプレパラティブHPLCで精製
すると標記化合物（3 mg）が得られた。HPLC-MS維持時間：4.78分、508 (MH+)。
【０２４７】 HPLC-MS条件：Lunca C18 (2) 50×4.6 mm (3 um) カラム、95％（0.1％水性ギ
酸）、5％（アセトニトリル中0.1％ギ酸）〜5％（0.1％水性ギ酸）95％（アセト
ニトリル中0.1％ギ酸）の勾配を3分で、ついで移動相をその速度でさらに2分で
試行した。流速1.0 m/分。MSは、APIエレクトロスプレーにより陽性イオンモー
ド、80Ｖ，120〜1000 amuの走査を要求した。
【０２４８】 表１における実施例88〜115の化合物は実施例72の化合物から、モルホリンに
代えて適当なアミンを用い、実施例87の化合物と同様に製造した。
【０２４９】 表2に示す実施例116〜121の化合物は中間体、(S)-3-[4-(3-クロロ-1-イソキノ
リニルアミノ)フェニル]-2-[(2-イソプロポキシ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-
イル)アミノ]プロパン酸エチルエステル（実施例1の化合物と同様の様式で製造
された）から、モルホリンに代えて適当なアミンを用い実施例87の化合物と同様
に製造された。
【０２５０】 表3における実施例122〜158の化合物は実施例8の化合物から、モルホリンに代
えて適当なアミンを用い、実施例87の化合物と同様にして製造された。
【０２５１】 表4における実施例159〜167の化合物は実施例65の化合物から、モルホリンに
代えて適当なアミンを用い、実施例87の化合物と同様にして製造された。
【０２５２】 表5における実施例167〜174の化合物は実施例24の化合物から、モルホリンに
代えて適当なアミンを用い、実施例87の化合物と同様にして製造された。
【０２５３】 それぞれ表1〜表5においては、文字X1は、表のヘッドにおける構造内の四角に
アミンフラグメント（R1）の結合点が指示される。
【０２５４】 以下のアッセイは本発明による化合物の効力および選択性を証明するために使
用することができる。これらのアッセイのそれぞれでは、各試験化合物について
のIC50値が決定され、細胞接着の50％阻害の達成に必要な化合物の濃度で表すこ
とができる。この場合、100％は試験化合物の不存在下に評価された接着の阻害
であり、0％は細胞を受けなかった場合のウエルにおける吸収である。
【０２５５】 α4β1インテグリン依存性Jurkat細胞のVCAM-Igへの接着 96ウエルNUNCプレートをF(ab)2フラグメントヤギ抗-ヒトIgG Fcγ-特異的抗体
（Jackson Immuno Research 109-006-098: 100μL, 0.1 M NaHCO3, pH 8.4中2μ
g/mL）で4℃において一夜コーティングした。プレートをリン酸緩衝食塩溶液（P
BS）中で洗浄し（3×）、ついでロッキングプラットホーム上室温で1時間、PBS
／1％BSAでブロックした。洗浄（PBS中3×）後、PBS／１％BSAに希釈した精製2d
VCAM-Ig, 9 ng/mLを加え、ロッキングプラットホーム上室温に60分間放置した
。プレートを洗浄（PBS中3×）し、ついで滴定試験化合物の存在下または不存在
下に、2.5×105 Jurkat細胞を含有する総容量200μL中において37℃で30分間ア
ッセイを実施した。
【０２５６】 各プレートをメジウムで洗浄し（2×）、接着細胞を10分間100μLのメタノー
ルで10分間固定し、ついで洗浄を繰り返した。PBS中0.25％のRose Bengal（Sigm
a R4507）100μLを室温で5分間添加し、プレートをPBS中洗浄した（3×）。PBS
中50％（v/v）エタノール100μLを加え、プレートを60分間放置したのち吸収（5
70 nm）を測定した。
【０２５７】 α4β7インテグリン依存性JY細胞のMAdCAM-Igへの接着 このアッセイは、2d VCAM-Igの代わりにMAdCAM-Ig（150 ng/mL）を用い、β-
リンパ芽球細胞系JYのサブラインをJurkat細胞の代わりに用いるほかは、α4β1 アッセイと同様に実施した。各試験化合物のIC50値はα4β1インテグリンアッセ
イに記載のように決定した。
【０２５８】 α5β1インテグリン依存性K562細胞のフィブロネクチンへの接着 96ウエル組織培養プレートをヒト血漿フィブロネクチン（Sigma F0895）によ
り、リン酸緩衝食塩水（PBS）中5μg/mLで37℃において2時間コーティングした
。プレートを洗浄（PBS中3×）し、ついでロッキングプラットホーム上、室温で
100μLのPBS／1％BSA中１時間ブロックした。ブロックしたプレートを洗浄（PBS
中3×）し、ついで滴定試験化合物の存在下または不存在下に、2.5×105 K562細
胞および10 ng/mLのホルボール-12-ミリステート-13-アセテートを含有する総容
量200μL中において37℃でアッセイを行った。インキュベート時間は30分とした
。各プレートは固定し、上述のα4β1アッセイに記載したように染色した。
【０２５９】 αmβ2-依存性ヒト多型核好中球のプラスチックへの接着 96ウエル組織培養プレートをRPMI 1640/10％FCSにより37℃で2時間コーティン
グした。2.5×105.の新たに単離したヒト静脈血の多型好中球（PMN）を、試験化
合物の存在下または不存在下に、10 ng/mLのホルボール-12-ミリステート-13-ア
セテートを含有する総容量200μL中のウエルに加え、20分間37℃、ついで室温30
分間インキュベートした。プレートをメジウム中で洗浄し、0.05 Mリン酸カリウ
ム緩衝液, pH6.0中0.1％（w/v）HMB（ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロ
ミド, Sigma H5882）100μLを各プレートに添加した。次にプレートを室温で振
盪器上に60分間放置した。ついでテトラメチルベンジジン（TBA）を用い、内因
性ペルオキシダーゼ活性を次のようにして評価した。すなわち0.1 M酢酸／クエ
ン酸ナトリウム緩衝液, pH 6.0中0.22％ H2O2（Sigma）および50μg/mL TMB（Bo
ehringer Mannheim）をPMN加水分解サンプル物と混合し、630 nmにおいて吸収を
測定した。
【０２６０】 αIIb/β3-依存性ヒト血小板の凝集 ヒト血小板の凝集は、Chronology Whole Blood Lumiaggregometerにより、イ
ンピーダンス凝集を用いて評価した。ヒト富血小板血漿（PRP）は、0.38％（v/v
）クエン酸三ナトリウムで抗凝固化した新鮮なヒト静脈血を220×gで10分間遠心
分離し、細胞密度が6×108/mLになるように自己血漿によって希釈した。キュー
ベットは等容量のPRPおよびろ過したタイロード緩衝液を含有した（g/L：NaCl 8
.0；MgCl2・H2O 0.247；CaCl2 0.2；KCl 0.2；D-グルコース1.0；NaHCO3 1.0；N
aHPO4・2H2O 0.065）。凝集は阻害剤の存在下または不存在下に2.5μM ADP（Sig
ma）の添加後にモニタリングを行った。
【０２６１】 上記アッセイにおいて好ましい本発明の化合物は、たとえばα4β1およびα4
β7アッセイにおけるIC50値が一般に1 Mおよびそれ未満の化合物である。他のサ
ブグループのαインテグリンを特徴づける他のアッセイでは、同じ化合物が50μ
MのIC50値を有し、α4インテグリンに対するそれらの作用の効力および選択性が
証明された。
【０２６２】 本発明による化合物のクリアランス性における有利な性質は以下のようにして
証明される：肝臓におけるクリアランス、代謝または胆汁のいずれかが薬物の総
血漿クリアランスに実質的に寄与する。総血漿クリアランスは医薬の薬物動態学
における主要なパラメーターである。有効血漿濃度の達成に要する用量に直接的
なインパクトを有し、また消失半減期したがって投与間隔に対する大きなインパ
クトとなる。さらに、高い肝臓のクリアランスは経口投与後の高い初回通過肝臓
クリアランス、したがって低い経口生物学的利用性を指示する。
【０２６３】 治療的に興味のある多くのペプチド性および非ペプチド性カルボン酸は、血漿
からの高い肝臓クリアランスを起こしやすい。肝臓で機能する薬物を除いて血中
または血漿からの肝臓への取り込みは、化合物が胆汁中に***されるかもしくは
代謝される場合、高い肝臓のクリアランスを招来し、その物質が肝臓のクリアラ
ンスを受けない場合は、肝臓に蓄積し、正常な肝臓機能を妨害する可能性がある
。
【０２６４】 本発明の化合物の総血漿クリアランスは以下のようにして決定することができ
る：小用量の化合物を溶液にして試験動物の静脈内に注射する。その動物の血管
から注射後数回、血液サンプルを採取し、化合物の血清または血漿における濃度
を適当なアッセイを用いて測定する。曲線下面積（AUCiv）を非コンパートメン
ト法（たとえばトラペジウム法）または薬物動態学モデリングによって計算する
。総血漿クリアランス（CLp）は静脈内用量（Div）を血漿濃度のAUCivによって
除し、静脈内経路により投与された薬物の時間経過を計算する：CLp=Div÷AUCiv
。
【０２６５】 この方法で試験した場合には、本発明による化合物は急速ではなくまた肝臓に
より著しく吸収されることもなく、総血漿クリアランスは低い。低いとは、実験
ラット（Sprague Dawley CD）において10 mL/分/kg未満と定義される。これは式
（1）の化合物のスクエア酸骨格および／またはカルボン酸エステルもしくはア
ミドR基は存在しない機能的に均等な、好ましいインテグリン結合成分を包含す
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｋ 31/55 31/551 31/551 Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 37/00 37/00 Ｃ０７Ｄ 217/24 Ｃ０７Ｄ 217/24 401/12 401/12 401/14 401/14 413/12 413/12 417/12 417/12 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (31)優先権主張番号 ００２８８４２．３ (32)優先日 平成12年11月27日(2000．11．27) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ， ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ Ｎ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ヘッド、ジョン、クリフォード イギリス国 バークシャー、スラウ、バス ロード 208、 セルテック アール アンド ディ リミテッド内 (72)発明者 リンズリー、ジャニーン、マーシャ イギリス国 バッキンガムシャー、ハイ ワイコーム、ヒューエンデン ロード 290 (72)発明者 ポーター、ジョン、ロバート イギリス国 バークシャー、スラウ、バス ロード 208、 セルテック アール アンド ディ リミテッド内 (72)発明者 アーチボルド、セアラ、キャサリン イギリス国 バークシャー、スラウ、バス ロード 208、 セルテック アール アンド ディ リミテッド内 (72)発明者 ウォーレロウ、グレアム、ジョン イギリス国 ミドルセックス、ノースウッ ド、 ウィーランド ロード ４、オーク サイド Ｆターム(参考） 4C034 AL03 AM05 4C063 AA01 BB07 BB09 CC15 DD03 EE01 4C086 AA02 BC30 BC31 GA07 GA13 MA01 NA14 ZB07 ZB11

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（1）： ［式中、Ar1は3-置換イソキノリン-1-イル基であり； L2は共有結合またはリンカー原子または基であり； Ar2は任意に置換された芳香族またはヘテロ芳香族鎖であり； Alkは鎖： （式中、Rはカルボン酸（-CO2H）またはその誘導体もしくはビオステレである）
    であり； R1は水素原子またはC1-6アルキル基であり； L1は共有結合またはリンカー原子または基であり； Alk1は任意に置換された脂肪族鎖であり； nは0または整数1であり； R2は水素原子または任意に置換されたヘテロ脂肪族、シクロ脂肪族またはヘテ
    ロシクロ脂肪族、ポリシクロ脂肪族、ヘテロポリシクロ脂肪族、芳香族またはヘ
    テロ芳香族基である］の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和化合物、水和化合物
    およびN-オキサイド。
  2. 【請求項２】 Alk1は鎖： である「請求項1」記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Rはカルボン酸（-CO2H）基である「請求項1または2」記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】 Rは式 -CO2Alk7のエステル化カルボキシル基である「請求項
    1または2」記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ar2は任意に置換されたフェニレン基である「請求項1〜4」
    のいずれか一つに記載の化合物。
  6. 【請求項６】 R1は水素原子である「請求項1〜5」のいずれか一つに記載の
    化合物。
  7. 【請求項７】 L2は-O-原子または -N(R8)- 基である「請求項1〜6」のいず
    れか一つに記載の化合物。
  8. 【請求項８】 R8は水素原子またはメチル基である「請求項7」記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】 L1は -N(R8)- 基であり、R8は水素原子またはC1-6アルキル
    基である「請求項1〜8」のいずれか一つに記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 L1は共有結合であり、nは整数1である「請求項1〜8」のい
    ずれか一つに記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 nは整数1であり、Alk1は任意に置換された直鎖状または分
    岐状のC1-6アルキレン鎖である「請求項1〜10」のいずれか一つに記載の化合物
    。
  12. 【請求項１２】 Alk1は -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2- ま
    たは -C(CH3)2CH2- 鎖である「請求項11」記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 R2は水素原子である「請求項12」記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 L1は共有結合であり、nは0である「請求項1〜8」のいずれ
    か一つに記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 R2は任意に置換されたC5-7ヘテロシクロ脂肪族基である「
    請求項14」記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 R2は任意に置換されたピペリジニル、ホモピペリジニル、
    ヘプタメチレンイミニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モ
    ルホリニルまたはチオモルホリニル基である「請求項15」記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 式（2）： ［式中、gは0または1,2,3,4もしくは5の整数であり； R16は水素原子または -L3(Alk2)tL4(R4)uの原子もしくは基であり；この場合
    、 L3は共有結合またはリンカー原子または基であり； Alk2は脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であり； tは0または整数1であり； L4は共有結合またはリンカー原子または基であり； R4は水素もしくはハロゲン原子、または任意に置換されたC1-6アルキルもしく
    はC3-8シクロアルキル、-OR5（式中、R5は水素原子、任意に置換されたC1-6アル
    キルまたはC3-8シクロアルキル基である）、-SR5, -NR5R6（式中、R6はR5につい
    て定義したのと全く同じであり、同種でも異種でもよい）、-NO2, -CN, -CO2R5,
    -SO3H, -SOR5, -SO2R5, -SO3R5, -OCO2R5, -CONR5R6, -OCONR5R6, -CSNR5R6, -
    COR5, -OCOR5, N(R5)COR6, -N(R5)CSR6, -SO2N(R5)(R6), -N(R5)SO2R6, -N(R5)C
    ON(R6)(R7)（式中R7は水素原子、任意に置換されたC1-6アルキルまたはC3-8シク
    ロアルキル基である）、-N(R5)CSN(R6)(R7) または -N(R5)SO2N(R6)(R7) から選
    択される基であり、ただし、tが0であり、L3およびL4のそれぞれが共有結合であ
    る場合は、uは整数1であり、R4は水素原子以外であり； R17aおよびR17bはそれぞれ水素もしくはハロゲン原子またはC1-6アルキル、C3 -8 シクロアルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、
    チオール、C1-6アルキルチオ、-OH, -N(R3)2（R3は水素原子または任意に置換さ
    れたC1-6アルキル基である）、-CN, -CO2R3, -NO2, -CON(R3)2, -CSN(R3)2, -CO
    R3, -CON(R3)2, -N(R3)COR3, -N(R3)CSR3, -SO2N(R3)2, -N(R3)SO2R3, -N(R3)CO
    -N(R3)2, -N(R3)CON(R3)2 または -N(R3)SO2N(R3)2基である］の「請求項1」記
    載の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和化合物、水和化合物およびN-オキサイド
    。
  18. 【請求項１８】 (S)-3-[4-(3-メチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-
    2-[(2- N,N-ジエチルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパ
    ン酸； (S)-3-[4-(3-メチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[2-(-(トランス-2
    ,5-ジメチルピロリジニル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン
    酸； (S)-3-[4-(7-クロロ-3-メチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-(シ
    ス-2,5-ジメチルピロリジニル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロ
    パン酸； (S)-3-[4-(7-フルオロ-3-メチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-N
    ,N-ジエチルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸； (S)-3-[4-(7-フルオロ-3-メチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-(
    シス-2,5-ジメチルピロリジニル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プ
    ロパン酸； (S)-3-[4-(7-メトキシ-3-メチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-(
    N,N-ジエチルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ)プロパン酸； (S)-3-[4-(7-メトキシ-3-メチル-1-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-(
    シス-2,5-ジメチルピロリジニル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プ
    ロパン酸； (S)-3-{4-[3-クロロ-1-イソキノリニルオキシ]フェニル}-2-[2-(N,N-ジプロピ
    ルアミノ-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸； (S)-3-{4-[3-クロロ-1-イソキノリニルオキシ]フェニル}-2-{[2-(トランス-2,
    5-ジメチルピロリジニル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル]アミノ}プロパノ
    エート； (S)-3-{4-[(3-クロロ-1-イソキノリニル)オキシ]フェニル}-2-{[2-トランス-2
    ,5-ジメチルピロリジニル]-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル}アミノ}プロパン
    酸； (S)-3-{4-[3-クロロ-1-イソキノリニルオキシ]フェニル}-2-｛[(アゼパン-1-
    イル)-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル]アミノ｝プロパン酸； (S)-3-[4-(7-メトキシ-3-メチル-7-イソキノリニルアミノ)フェニル]-2-[(2-
    アゼパニル-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル)アミノ]プロパン酸である化合物
    ならびにそれらの塩、溶媒和化合物、水和化合物、N-オキサイドおよびカルボン
    酸エステルとくにメチル、エチル、プロピルおよびi-プロピルエステル。
  19. 【請求項１９】 「請求項1」記載の化合物と1または2種以上の医薬的に許
    容される担体、賦形剤および希釈剤からなる医薬組成物。
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