JP2002526499A

JP2002526499A - テトラヒドロピリドエーテル

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Publication number: JP2002526499A
Application number: JP2000574109A
Authority: JP
Inventors: ポスティウスシュテファン; ジモンヴォルフガング−アレクサンダー; グルンドラーゲルハルト; ハーナウアーグイド; フーバーラインハルト; クローマーヴォルフガング; シュトゥルムエルンスト; ゼン−ビルフィンガーイェルク
Original assignee: ビイクグルデンロンベルクヒエーミツシエフアブリークゲゼルシヤフトミツトベシユレンクテルハフツング
Priority date: 1998-09-23
Filing date: 1999-09-17
Publication date: 2002-08-20
Anticipated expiration: 2019-09-17
Also published as: HUP0102990A2; CA2344251A1; DE69905178D1; ID28896A; KR100668400B1; NZ510610A; CN1560055A; RS50145B; EE200100172A; CN1155598C; ES2191464T3; BG105270A; EA005377B1; BG65195B1; KR20010075223A; HUP0102990A3; SK285165B6; NO20011243L; NO317304B1; US6436953B1

Abstract

(57)【要約】式Ｉ：【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の適用分野本発明は、医薬剤の製造のための活性化合物として製薬工業において使用され
る新規の化合物に関する。

【０００２】公知の技術的背景米国特許（ＵＳ）第４４６８４００号明細書に、イミダゾピリジン由来構造上
に縮合された様々な環系を有する三環系のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンが記
載されていて、これは、消化性潰瘍疾患の治療に好適であると記載されている。

【０００３】発明の説明本発明は、式Ｉ：

【０００４】

【化４】

【０００５】［式中、Ｒ１は、メチル又はヒドロキシメチルであり、置換基Ｒ２ａ及びＲ２ｂの一方は、水素であり、他方は、ヒドロキシ、メトキシ
、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシエトキシ又はメトキシプロポキシであり
、置換基Ｒ３ａ及びＲ３ｂの一方は、水素であり、他方は、ヒドロキシ、メトキ
シ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシエトキシ又はメトキシプロポキシであ
り、ここで、一方で、Ｒ２ａ又はＲ２ｂは、また他方で、Ｒ３ａ又はＲ３ｂは、同時
にヒドロキシではない］の化合物及びその塩に関する。

【０００６】式Ｉの化合物の好適な塩は、殊に、全ての酸付加塩である。特に、製薬学で慣
用の無機及び有機酸の薬物学的に認容性の塩が挙げられる。その好適な塩は、酸
、例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン
酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリ
チル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、蓚酸、酒石
酸、エンボン酸（embonic acid)、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との水溶性及び水不溶性の酸付
加塩であり、この際、これらの酸は、塩製造の際に（一塩基性酸が関係されるの
か又は多塩基性酸が関係されるかに依って、及びどんな塩が所望されるかに依っ
て）、当モル量の比率で又はそれと異なる量で使用される。

【０００７】例えば、工業的規模で本発明による化合物を製造する際に、工程生成物として
最初に得ることができる薬物学的に非認容性の塩は、当業者に公知の方法によっ
て薬物学的に認容性の塩に変換される。

【０００８】専門的知識によって、本発明の化合物並びにその塩は、例えば単離の際に、溶
剤の量を変えて、結晶形で得ることができる。従って、式Ｉの化合物の全ての溶
媒化物、殊に全ての水和物、並びに式Ｉの化合物の塩の全ての溶媒化物、殊に全
ての水和物も、本発明の範囲に包含される。

【０００９】式Ｉの化合物は、３つのキラル中心を有する。本発明は、純粋なエナンチオマ
ーを包含する相互に任意の所望の混合比で全部で８つ考えられる立体異性体に関
し、これらは、本発明の有利な目的物である。

【００１０】本発明の有利な１実施態様は、式Ｉ＊：

【００１１】

【化５】

【００１２】［式中、Ｒ１は、メチル又はヒドロキシメチルであり、置換基Ｒ２ａ及びＲ２ｂの一方は、水素であり、他方は、ヒドロキシ、メトキシ
、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシエトキシ又はメトキシプロポキシであり
、置換基Ｒ３ａ及びＲ３ｂの一方は水素であり、他方はヒドロキシ、メトキシ、
エトキシ、イソプロポキシ、メトキシエトキシ又はメトキシプロポキシであり、
ここで、一方で、Ｒ２ａ又はＲ２ｂは、また他方で、Ｒ３ａ又はＲ３ｂは、同時
にヒドロキシではない］の化合物及びその塩である。

【００１３】本発明の１実施態様（実施態様ａ）は、式中のＲ１はメチルであり、置換基Ｒ２ａ及びＲ２ｂの一方は水素であり、他方
はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシエトキシ又はメトキシプロポ
キシであり、置換基Ｒ３ａ及びＲ３ｂの一方は水素であり、他方はヒドロキシで
ある、式Ｉ＊の化合物及びその塩である。

【００１４】本発明のもう１つの実施態様（実施態様ｂ）は、式中のＲ１はメチルであり、置換基Ｒ２ａ及びＲ２ｂの一方は水素であり、他方
はヒドロキシであり、置換基Ｒ３ａ及びＲ３ｂの一方は水素であり、他方はメト
キシ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシエトキシ又はメトキシプロポキシで
ある、式Ｉ＊の化合物及びその塩である。

【００１５】本発明のもう１つの実施態様（実施態様ｃ）は、式中のＲ１はメチルであり、置換基Ｒ２ａ及びＲ２ｂの一方は水素であり、他方
はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシエトキシ又はメトキシプロポ
キシであり、置換基Ｒ３ａ及びＲ３ｂの一方は水素であり、他方はメトキシ、エ
トキシ、イソプロポキシ、メトキシエトキシ又はメトキシプロポキシである、式
Ｉ＊の化合物及びその塩である。

【００１６】本発明のもう１つの実施態様（実施態様ｄ）は、式中のＲ１はヒドロキシメチルであり、置換基Ｒ２ａ及びＲ２ｂの一方は水素で
あり、他方はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシエトキシ又はメト
キシプロポキシであり、置換基Ｒ３ａ及びＲ３ｂの一方は水素であり、他方はヒ
ドロキシである、式Ｉ＊の化合物及びその塩である。

【００１７】本発明のもう１つの実施態様（実施態様ｅ）は、式中のＲ１はヒドロキシメチルであり、置換基Ｒ２ａ及びＲ２ｂの一方は水素で
あり、他方はヒドロキシであり、置換基Ｒ３ａ及びＲ３ｂの一方は水素であり、
他方はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシエトキシ又はメトキシプ
ロポキシである、式Ｉ＊の化合物及びその塩である。

【００１８】本発明のもう１つの実施態様（実施態様ｆ）は、式中のＲ１はヒドロキシメチルであり、置換基Ｒ２ａ及びＲ２ｂの一方は水素で
あり、他方はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシエトキシ又はメト
キシプロポキシであり、置換基Ｒ３ａ及びＲ３ｂの一方は水素であり、他方はメ
トキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシエトキシ又はメトキシプロポキシ
である、式Ｉ＊の化合物及びその塩である。

【００１９】実施態様ａ〜ｆの有利な化合物は、式中のＲ３ｂが水素である化合物である。

【００２０】実施態様ａ〜ｆの特に有利な化合物は、式中のＲ２ａ及びＲ３ｂが水素である
化合物である。

【００２１】本発明の範囲における有利な化合物は、式Ｉ＊＊：

【００２２】

【化６】

【００２３】［式中、置換基Ｒａ及びＲｂの一方は水素であり、他方はメトキシ、エトキシ、
イソプロポキシ、メトキシエトキシ又はメトキシプロポキシである］を特徴とす
る実施態様ａの化合物及びその塩である。

【００２４】実施態様ａの特に有利な化合物は、式中のＲａは水素であり、Ｒｂはメトキシ
、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシエトキシ又はメトキシプロポキシである
、式Ｉ＊＊の化合物及びその塩である。

【００２５】一般式Ｉ＊に依り、次の模範的な有利な本発明による化合物は、次の第１表に
おけるＲ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂを表わす置換基によって実際
に挙げることができる：

【００２６】

【表１】

【００２７】

【表２】

【００２８】本発明による化合物は、次の例中に例を用いて記載されたようにして、又は適
当な出発化合物から出発する類似の方法工程によって製造することができる（例
えば、ＥＰ−Ａ−０２９９４７０又はKaminski et al.、J. Med. Chem. 1985、2
8、876-892 参照）。出発化合物は公知であるか又は公知の化合物に類似して製
造することができる。本発明による化合物は、例えば、Ｎ−保護された８−アミ
ノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンから出発して、次の反応式によって製造す
ることができる：

【００２９】

【化７】

【００３０】前記の反応式は、エサンチオ選択的合成の例を表わす。Ｎ−保護され（Pivは
慣用の保護基、有利にピバロイル基を表わす）、７−位で脱プロトン化された８
−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを、エナンチオマー的に純粋なジオキ
ソランと反応させる。そうして、最初に、縮合生成物が得られ、これを、強酸性
条件下に、保護基の離脱下に、環化することができる。その後の水素化硼素ナト
リウムを用いるケト基の還元によって、表示された７，８−トランス−ジオール
が、９０％以上のエナンチオマー純度で得られる。例えば、例中に記載されてい
るように、引続く公知方法によって実施されるエーテル化によって、式中のＲ２
ａ及びＲ３ｂが水素である式Ｉ＊の最終生成物が得られる。相応する７，８−シ
ス −化合物は、クロマトグラフィー精製による、７，８−トランス−化合物の
離脱後に残留する母液から得られる。

【００３１】本発明による物質は、自体公知の方法で、例えば真空中での溶剤の留去及び好
適な溶剤から得られる残分を再結晶化することによって、又は慣用の精製法の１
つ、例えば好適な支持物質上でのカラムクロマトグラフィーをそれに施すことに
よって単離及び精製される。

【００３２】塩は、好適な溶剤中に、例えば塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン又はク
ロロホルム中、又は所望の酸を含有するか又はそれに所望の酸が次いで加えられ
る低分子量の脂肪族アルコール（エタノール、イソプロパノール）中に、遊離化
合物を溶かすことによって得られる。その塩は、濾過、再沈殿、付加塩に対する
非溶剤での沈殿によって、又は溶剤を蒸発させることによって得られる。得られ
る塩を、アルカリ化によって又は酸性化によって、遊離化合物に変換することが
でき、これも次に塩に変えることができる。この方法で、薬物学的に非認容性の
塩を薬物学的に認容性の塩に変換させることができる。

【００３３】純粋なエナンチオマー、特に、本発明が有利に関係している式Ｉ＊の純粋なエ
ナンチオマーは、当業者に周知の方法で、例えばエナンチオ選択性合成によっ
て（例えば、反応式参照）、キラル分割カラム上でのクロマトグラフィー分割に
よって、キラル助剤での誘導体化、引続くジアステレオマーの分割及びキラル補
助基の除去によって、キラル酸との塩生成、引続く塩の分離及び塩からの所望の
化合物の遊離によって、又は好適な溶剤からの（分別）結晶化によって得ること
ができる。得られるトランス−生成物（Ｒ２ａ及びＲ３ｂ＝水素を有する）は、
相応するアルコールＲ２ａ−ＯＨ中で、酸性条件下（例えば、酸、例えば硫酸２
当量）に置くことによって、相応するシス−生成物（Ｒ２ａ及びＲ３ｂ＝水素を
有する）に変換させることができる（少なくとも部分的に）。得られるシス−生
成物を、同様に、相応するトランス−生成物に変換することができる。このシス
−及びトランス−生成物は、クロマトグラフィーによって、又は結晶化によって
分割される。

【００３４】本発明を、次の実施例によって詳説するが、本発明はこれに限定されるもので
はない。その製造が明白に記載されていない式Ｉの他の化合物は、同様にして、
又は当業者に周知の方法で、慣用の製法で製造することができる。略語 min は
分を表わし、ｈは時間を表わし、eeはエナンチオマー過剰を表わす。

【００３５】実施例最終生成物１Ａ．（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン方法ａ（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−７，８−ジヒドロキシ−９−フェ
ニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナ
フチリジン２０ｇ（６５ミリモル）を、メタノール（３５０ｍｌ）中に溶かす。
硫酸１３．５ｇを加え、溶液を５０℃で４８ｈ撹拌する。冷却後に、反応混合物
を水２５０ｍｌ中に注ぐ。ｐＨを、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、中性ｐＨ
にする。沈殿を集め、シリカゲル上で精製する（溶離剤：ジエチルエーテル）。
表題化合物２．５ｇが、融点１６４〜１６５℃の無色の結晶として得られる（２
−プロパノール）。

【００３６】方法ｂ（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−７，８−ジヒドロキシ−９−フェ
ニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナ
フチリジン１０ｇ（３２．５ミリモル）を、ジメチルホルムアミド２００ｍｌ中
に溶かす。市場で得られるパラフィン中の水素化ナトリウム（８０％）１．９ｇ
を少量づつ室温で加える。１ｈ後に、ジメチルホルムアミド４ｍｌ中に溶かした
沃化メチル９．１ｇ（６５ミリモル）を加え、混合物を更に１時間撹拌する。反
応混合物を冷水中に注ぐ。飽和塩化アンモニウム水溶液２０ｍｌを加え、黄色沈
殿を集めて捨てる。濾液を酢酸エチルで数回抽出し、集めた有機相を水で数回洗
浄し、溶剤を真空中で蒸発させる。固体残分をシリカゲル上で精製する（ジエチ
ルエーテル）。表題化合物２ｇが、融点１６４〜１６５℃での無色の結晶として
得られる（２−プロパノール）。

【００３７】１Ｂ．（７Ｓ，８Ｓ，９Ｓ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン融点１６１〜１６２℃の表題化合物が、出発物質として（７Ｓ，８Ｓ，９Ｓ）
−２，３−ジメチル−７，８−ジヒドロキシ−９−フェニル−７，８，９，１０
−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジンを用いて、例
１の方法ａに記載した方法と同様にして得られる。

【００３８】２Ａ．（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン表題化合物化合物６ｇが、（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−７，８
−ジヒドロキシ−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［
１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジンから出発して、例１Ａ、方法ａに従って、
シリカゲル上での精製後に、融点１０８〜１１０℃の無色の粉末として得られる
。

【００３９】２Ｂ．（７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン融点１７１〜１７２℃の表題化合物が、例１Ｂの母液から、シリカゲル上での
精製（溶離剤：ジエチルエーテル）後に得られる。

【００４０】３．（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−７−エトキシ−８−ヒドロキシ−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン表題化合物５００ｍｇが、例１、方法ａに従って、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２
，３−ジメチル−７，８−ジヒドロキシ−９−フェニル−７，８，９，１０−テ
トラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジンとエタノール及び
硫酸との反応によって、シリカゲル上での精製（溶離剤：ジエチルエーテル）後
に得られる。融点：１８８〜１９０℃。

【００４１】４．（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−７−エトキシ−８−ヒドロキシ−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン融点１３５〜１３７℃の表題化合物８００ｍｇが、シリカゲル上で例３の母液
を更に精製することによって、固体として得られる。

【００４２】５Ａ．（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２ −メトキシエトキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン方法ａ融点１３０〜１℃の表題化合物５ｇが、例１、方法ａに従って、（７Ｒ，８Ｒ
，９Ｒ）−２，３−ジメチル−７，８−ジヒドロキシ−９−フェニル−７，８，
９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジンと２
−メトキシエタノールとの反応によって得られる。

【００４３】方法ｂ２−エトキシエタノール１リットル中の（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメ
チル−７，８−ジヒドロキシ−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ
−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン１００ｇの溶液に、濃硫酸６
４ｇを、アルゴン雰囲気下に室温で徐々に加える。この添加速度は、混合物の温
度が３５℃を越えないようにする。室温で更に１５時間撹拌の後に、帯緑色溶液
を、砕氷１ｋｇ及びジクロロメタン８００ｍｌの混合物に注ぐ。撹拌混合物のｐ
Ｈを、１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の添加によって、７．５に調整し、有機層
を分離し、水層をジクロロメタン（各２００ｍｌ）で３回抽出し、ジクロロメタ
ン層を集合的に水５００ｍｌ（６回）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥
させる。減圧下での溶剤の完全な蒸発後に、残留する油状残分を、アセトン４５
０ｍｌで処理して、表題化合物及びその（７Ｓ、８Ｒ、９Ｒ）−エピマーの１：
１混合物から成る帯灰白色結晶７５ｇが得られる。この混合物を、溶離剤として
メタノールを用いる調製ＨＰＬＣによって分離させる。融点１２８〜１２９℃の
表題化合物２８ｇが、酢酸エチルからの再結晶後に得られる。

【００４４】５Ｂ．（７Ｓ，８Ｓ，９Ｓ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２ −メトキシエトキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン融点１３０〜１３１℃の表題化合物が、出発物質として（７Ｓ，８Ｓ，９Ｓ）
−２，３−ジメチル−７，８−ジヒドロキシ−９−フェニル−７，８，９，１０
−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジンを用いて、例
５Ａ、方法ａに記載の方法と同様にして得られる。

【００４５】６Ａ．（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２ −メトキシエトキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン融点１３１〜１３２℃の表題化合物７．８ｇが、例５Ａの母液から、シリカゲ
ル上での精製（溶離剤：ジエチルエーテル）後に、固体として得られる。

【００４６】６Ｂ．（７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２ −メトキシエトキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン融点１３１〜１３２℃の表題化合物が、例５Ｂの母液から、シリカゲル上での
精製（溶離剤：ジエチルエーテル）後に得られる。

【００４７】７．（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−９−フェニル−７−（２−プロポキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン融点１６８〜９℃の表題化合物１ｇが、例１、方法ａに従って、（７Ｒ，８Ｒ
，９Ｒ）−２，３−ジメチル−７，８−ジヒドロキシ−９−フェニル−７，８，
９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン３ｇ
と２−プロパノールとの反応によって得られる。

【００４８】８．（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−７，８−ジメトキシ−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン融点１５５〜１５６℃の表題化合物８ｇが、例１、方法ｂに従って、（７Ｒ，
８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−７，８−ジヒドロキシ−９−フェニル−７，
８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
１０ｇと水素化ナトリウム（８０％）１．９ｇ及び沃化メチル９．１ｇとの反応
によって得られる。

【００４９】出発化合物Ａ１．２，３−ジメチル−７−［（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−フェニルプロパン−１−オン−１−イル］−８−ピバロイルアミノ− イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２，３−ジメチル−８−ピバロイルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン６
０ｇ（０．２４５モル）を、無水ジエチルエーテル１．５ｌ中に、水分の排除下
及びアルゴン雰囲気下に溶解させ、−７５℃に冷却させる。屈曲針を用いて、ｔ
−ブチルリチウム溶液（ｎ−ペンタン中１．５Ｍ）４０８ｍｌ（０．６１２モル
）を、温度が−６５℃を越えないように滴加する（３０分間）。赤色懸濁液が生
じる。添加完了後に、懸濁液を−７５℃で更に３０分間撹拌する。次いで、無水
ＴＨＦ１５０ｍｌ中の（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−フ
ェニルプロピオン酸メチル１４５ｇの溶液（ｅｅ：９９．０５％、Daicel Chira
lcel HPLC)の１／３を、−６５℃以下の温度で、３０分間かかって徐々に滴加す
る。次いで、残量を迅速に加え（５分間）、−６０℃への温度上昇が起こる。添
加が完了後に、冷却浴を取り外す。−３０℃の内部温度に達成したら、メタノー
ル２０ｍｌを加え、０℃の内部温度で、蒸留水２００ｍｌを加える。水相を分離
ロートで分離させ、有機相を蒸留水１００ｍｌ（各回）で５回洗浄し、次いで有
機相を１０％濃度の硫酸で３回（２００ｍｌ、５０ｍｌ、５０ｍｌ）抽出する。
硫酸相を集め、ジクロロメタン２００ｍｌで処理し、１０Ｎ水酸化ナトリウム溶
液を用いて、氷冷及び強力な撹拌で、ｐＨ２．３に調整する。有機相を分離除去
する。水相をジクロロメタン３０ｍｌで抽出する。集めたジクロロメタン相を少
量の蒸留水で２回洗浄する。次いで、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、溶剤を真空中で完全に除去する。褐色油状物が得られるから、これをジエチル
エーテル５０ｍｌで処理する。播種後に、結晶が形成するから、これを１晩放置
後に濾取し、ジエチルエーテルで洗浄する。真空中で乾燥後に、融点７６〜８０
℃の表題化合物５７．７ｇ（５２．５％、ｅｅ＞９９％、Daicel Chiralcel HPL
C）が、薄黄色粉末として得られる。

【００５０】Ａ２．２，３−ジメチル−７−［（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−フェニルプロパン−１−オン−１−イル］−８−ピバロイルアミノ− イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン表題化合物（ｅｅ：９８．３％、Daicel Chiralcel HPLC）が、アシル化剤と
して（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−フェニルプロピオン
酸メチル（ｅｅ：９８％、Daicel Chiralcel HPLC）を用いて、例Ａ１に記載の
方法と同様にして得られる。

【００５１】Ｂ１．（８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−９−フェニル− ７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン２，３−ジメチル−７−［（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−
３−フェニルプロパン−１−オン−１−イル］−８−ピバロイルアミノ−イミダ
ゾ［１，２−ａ］ピリジン（ｅｅ＞９８％、Daicel Chiralcel HPLC）１０．８
ｇ（２４ミリモル）を、氷冷しながら、４分間かかって、７０％濃度の硫酸５０
ｍｌ中に導入させる。この間に懸濁液が形成され、これは３０分間後に橙色溶液
に変化する。添加完了後に、氷浴を取り外し、混合物を室温で撹拌する。５０ｈ
後に反応溶液を氷水に加え、ジクロロメタンを加え、次いで混合物を、６Ｎ水酸
化ナトリウム溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、ｐＨ８に調整する。有機
相を分離させる。水相をジクロロメタンで２回抽出する。有機相を集め、少量の
蒸留水で洗浄する。次いで、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し
、真空回転蒸発器上で濃縮させる。濃縮残分を、シリカゲル上でクロマトグラフ
ィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール１００／１）。主要フラク
ションを濃縮させ、酢酸エチルで処理し、この間に、表題化合物が黄色固体とし
て結晶する。この沈殿を吸引濾取し、真空乾燥炉中で５０℃で、恒量に達するま
で乾燥させる。融点２３１〜４℃の表題化合物４．２２ｇ（５７％、ｅｅ＞９５
％、Daicel Chiralcel HPLC）が得られる。

【００５２】Ｂ２．（８Ｓ，９Ｓ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−９−フェニル− ７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン表題化合物（ｅｅ：９４．０％、Daicel Chiralcel HPLC）が、２，３−ジメ
チル−７−［（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−フェニルプ
ロパン−１−オン−１−イル］−８−ピバロイルアミノイミダゾ［１，２−ａ］
ピリジンから出発して、例Ｂ１に記載した方法に従って得られる。

【００５３】Ｃ１．（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−７，８−ジヒドロキシ−９ −フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン（８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−９−フェニル−７，８
，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−
７−オン（ｅｅ＞９０％、Daicel Chiralcel HPLC）６ｇ（１９．５２ミリモル
）を、メタノール６０ｍｌ中に懸濁させ、メタノール−氷浴中で−５〜０℃に冷
却させる。この温度で、水素化硼素ナトリウム（０．８１ｇ、２１．４７ミリモ
ル）を、０．５ｈの間にスパーテルで加える（ガスの発生）。添加の完了後に、
混合物を更に１０分間撹拌し、次いで、浴温４０℃で真空回転蒸発器で濃縮させ
る。得られる油状残分を蒸留水中に入れ、クロロホルムで３回抽出する。有機相
を集め、少量の水で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する
。濾液を真空回転蒸発器上で濃縮させ、アセトンと共沸させる；表題化合物がこ
の間に晶出する。沈殿を濾取し、アセトンで洗浄し、真空乾燥炉中で５０℃で恒
量に達するまで乾燥させる。表題化合物５．１５ｇ（８５．３％、ｅｅ＞９０％
、Daicel Chiralcel HPLC）が、融点２０６〜９℃の無色結晶として得られる。

【００５４】Ｃ２．（７Ｓ，８Ｓ，９Ｓ）−２，３−ジメチル−７，８−ジヒドロキシ−９ −フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン融点２０７〜２０８℃の表題化合物（ｅｅ：９８．７％、Daicel Chiralcel H
PLC）が、出発物質として（８Ｓ，９Ｓ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ
−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１
，７］ナフチリジン−７−オンを用いて、例Ｃ１に記載した方法に従って得られ
る。

【００５５】Ｄ．（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−７，８−ジヒドロキシ−９− フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン例Ｃ１の母液２ｇを、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ（溶離剤：酢
酸エチル／メタノール１９／１）、油状物として、表題化合物０．３５ｇが得ら
れ、これは酢酸エチルの添加時に結晶化する。融点：１９９〜２００℃（酢酸エ
チル）。

【００５６】商業的有用性式Ｉの化合物及びその塩は、それらを市場で使用可能にさせる有用な薬物学的
特性を有する。特に、それらは、温血動物、特にヒトにおける胃酸分泌の著しい
抑制及び優れた胃及び腸の保護作用を示す。これに関連して、本発明による化合
物は、作用の高選択性、有利な作用持続時間、特に良好な腸内活性、重大な副作
用の欠如及び大きな治療幅を特徴とする。

【００５７】これに関する”胃及び腸の保護”とは、例えば、微生物（例えば、ヘリコバク
ター・ピロリ(Helicobacter pylori)）、細菌毒素、医薬剤（例えば、一定の抗
炎症剤及び抗リウマチ剤）、化学薬品（例えば、エタノール）、胃酸又はスト
レス症状によって引き起こされ得る、胃腸病、特に胃腸の炎症性疾患及び病変（
例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、胃酸過多又は医薬関連の機能的胃腸病）
の予防及び治療と理解される。

【００５８】その優れた特性において、本発明による化合物は、驚異的に、抗潰瘍及び抗分
泌特性が確認される様々なモデルにおいて、明らかに従来から公知の化合物に勝
っていることが実証される。これらの特性の故に、式Ｉの化合物及び薬物学的に
認容性のその塩は、ヒト及び家畜用医療での使用のために極めて好適であり、こ
れらは、特に胃及び／又は腸の障害の治療及び／又は予防に使用される。

【００５９】従って、更に本発明は、前記の疾患の治療及び／又は予防における使用のため
の本発明による化合物に関する。

【００６０】本発明は、同様に、前記の疾患の治療及び／又は治療のために使用される医薬
剤の製造のための本発明による化合物の使用に関する。

【００６１】更に、本発明は、前記の疾患の治療及び／又は治療のための本発明による化合
物の使用に関する。

【００６２】更に、本発明は、１種以上の式Ｉの化合物及び／又は薬物学的に認容性のその
塩を含有する医薬剤に関する。

【００６３】医薬剤は、当業者に周知である自体公知の方法によって製造される。医薬剤と
して、本発明による薬物学的に活性の化合物（＝活性化合物）は、そのままで、
又は有利に、好適な製薬学的助剤又は賦形剤と組み合わせて、錠剤、コート錠剤
、カプセル剤、座剤、パッチ（例えば、ＴＴＳとして）、エマルジョン、懸濁液
又は溶液の形で使用され、この際、活性化合物濃度は、有利に０．１〜９５％で
あり、助剤及び賦形剤の好適な選択によって、活性化合物及び／又は所望の作用
開始期に適合された製薬学的投与形（例えば、徐放形又は腸溶形）が達成され得
る。

【００６４】当業者は、その専門知識に基づいて、所望の製薬学的組成物に好適である助剤
又は賦形剤に精通している。溶剤、ゲル形成剤、座薬基剤、錠剤助剤及び他の活
性化合物賦形剤の他に、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、抑泡剤、矯味剤、保
存剤、溶解剤、着色剤又は特に浸透促進剤及び錯化剤（例えばシクロデキストリ
ン）を使用することが可能である。

【００６５】活性化合物は、経口、腸管外又は経皮的に投与することができる。

【００６６】一般に、ヒトの医薬剤中において、所望の結果を得るために、１種以上の活性
化合物を、経口投与の場合には、１日用量約０．０１〜約２０、有利に０．０５
〜５、特に０．１〜１．５ｍｇ／体重ｋｇで、好適な場合には、数回、有利に１
〜４回に分けた用量で投与することが有利であると実証された。腸管外治療の場
合には、同様に又は（特に、活性化合物の静脈内投与の場合には）、一般に、よ
り低い用量を使用することができる。各々の場合に必要な活性化合物の最適用量
及び投与方法は、当業者によってその専門知識に基づき容易に決定することがで
きる。

【００６７】本発明による化合物及び／又はその塩が、前記の病気の治療のために使用され
るべき場合には、製薬学的製剤は、他の製薬学的群の薬物学的活性成分１種以上
を含有することもできる。挙げられ得る例は、次のものである：トランキライザ
ー（例えば、ベンゾジアザピン群、例えばジアゼパム）、鎮痙剤（例えばビエタ
ミベリン又はカミロフィン）、抗コリン剤（例えばオキシフェンシクリミン又は
フェンカルバミド）、局所麻酔剤（例えばテトラカイン又はプロカイン）及び好
適な場合には、酵素、ビタミン又はアミノ酸。

【００６８】これに関連して強調すべきことは、特に、本発明による化合物と、酸分泌を抑
制する薬剤、例えばＨ２ブロッカー（例えばシメチジン、ラニチジン）、Ｈ＋／
Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ抑制剤（例えばオメプラゾール、パントプラゾール）又は所
謂、末梢性抗コリン剤（例えば、ピレンゼピン、テレンゼピン）及び付加又は追
加的意味で主要作用を増加させる及び／又は副作用を消去又は減少させる目的の
ガストリン拮抗剤との組合せ、又は更に、ヘリコバクター・ピロリの制御のため
の殺菌作用物質（例えば、セファロスポリン、テトラサイクリン、ペニシリン、
マクロライド、ニトロイミダゾール又は選択的にビスマス塩）との組合せである
。挙げられ得る殺菌活性組合せ成分は、例えばメツロシリン、アンピシリン、ア
モキシシリン、セファロチン、セフォキシチン、セフォタキシム、イミペネム、
ゲンタマイシン、アミカシン、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、メトロ
ニダゾール、クラリスロマイシン、アジスロマイシン及びそれらの組合せ（例え
ば、クラリスロマイシン＋メトロニダゾール）である。

【００６９】薬物学本発明による化合物の優れた胃保護作用及び胃酸分泌−抑制作用は、動物実験
モデルで実証することができる。後記のモデルで調査した本発明による化合物を
、例中のこれらの化合物の番号に相応する番号で示した。

【００７０】潅流したラット胃における分泌−抑制作用の試験後記の表Ａは、静脈内投与後の、生体内での、潅流ラット胃のペンタガストリ
ン−刺激酸分泌への本発明による化合物の作用を示す。

【００７１】

【表３】

【００７２】方法学麻酔したラット（ＣＤラット、メス、２００〜２５０ｇ；ウレタン１．５ｇ／
ｋｇｉ．ｍ．）の腹部を、気管切開後に、中央上腹部切開により開き、１本のＰ
ＶＣカテーテルを経口的に食道に固定し、もう１本を、幽門を経て、管の末端が
胃腔中に差込まれるように固定した。幽門から通じるカテーテルは、外へ向かっ
て側開口を経て右腹壁中へ導かれた。

【００７３】充分な洗浄（約５０〜１００ｍｌ）後に、３７℃の温かい生理的ＮａＣｌ溶液
を連続的に胃に通した（０．５ｍｌ／分間、ｐＨ６．８〜６．９；Braun-Unita
I)。ｐＨ（ｐＨメーター６３２、ガラス電極ＥＡ１４７；φ＝５ｍｍ、Metrohm
）及び新規に製造した０．０１ＮＮａＯＨ溶液でのｐＨ７までへの滴定によっ
て（Dosimat 665 Metrohm)、分泌されたＨＣｌを、１５分間の間隔で集めた各々
の場合の流出液中で測定した。

【００７４】胃腺分泌を、手術終了の約３０分間後に（即ち、２つの予備フラクションの測
定後）、静脈からペンタガストリン１μｇ／ｋｇ（＝１．６５ｍｌ／ｈ）の連続
注入（左大腿静脈）によって刺激した。試験すべき物質を、ペンタガストリン連
続注入の開始６０分間後に、液体容量１ｍｌ／ｋｇで静脈内に投与した。

【００７５】動物の体温を、赤外線照射及びヒート・パッド（直腸温度センサーによる自動
的無段階制御）によって一定の３７．８〜３８℃で保持した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ヴォルフガング−アレクサンダージモンドイツ連邦共和国コンスタンツシューベルトシュトラーセ 17 (72)発明者ゲルハルトグルンドラードイツ連邦共和国コンスタンツメールスブルガーシュトラーセ４ (72)発明者グイドハーナウアードイツ連邦共和国コンスタンツハングヴェーク６ (72)発明者ラインハルトフーバードイツ連邦共和国アレンスバッハエームトヴィーゼンヴェーク 10 (72)発明者ヴォルフガングクローマードイツ連邦共和国コンスタンツヒンターハウザーシュトラーセ５ (72)発明者エルンストシュトゥルムドイツ連邦共和国コンスタンツボールシュトラーセ９ (72)発明者イェルクゼン−ビルフィンガードイツ連邦共和国コンスタンツゼンティスシュトラーセ７Ｆターム(参考） 4C065 AA04 BB09 CC02 DD03 EE03 JJ03 PP03 4C086 AA01 AA02 AA03 CB09 MA01 MA04 NA14 ZA66 ZA68

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ：【化１】［式中、Ｒ１は、メチル又はヒドロキシメチルであり、置換基Ｒ２ａ及びＲ２ｂの一方は、水素であり、他方は、ヒドロキシ、メトキシ
、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシエトキシ又はメトキシプロポキシであり
、置換基Ｒ３ａ及びＲ３ｂの一方は、水素であり、他方は、ヒドロキシ、メトキ
シ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシエトキシ又はメトキシプロポキシであ
り、ここで、一方で、Ｒ２ａ又はＲ２ｂは、また他方で、Ｒ３ａ又はＲ３ｂは、同時
にヒドロキシではない］の化合物及びその塩。
【請求項２】式Ｉ＊：【化２】［式中、Ｒ１は、メチル又はヒドロキシメチルであり、置換基Ｒ２ａ及びＲ２ｂの一方は、水素であり、他方は、ヒドロキシ、メトキシ
、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシエトキシ又はメトキシプロポキシであり
、置換基Ｒ３ａ及びＲ３ｂの一方は、水素であり、他方は、ヒドロキシ、メトキ
シ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシエトキシ又はメトキシプロポキシであ
り、ここで、一方で、Ｒ２ａ又はＲ２ｂは、また他方で、Ｒ３ａ又はＲ３ｂは、同時
にヒドロキシではない］を特徴とする、請求項１に記載の化合物及びその塩。
【請求項３】式中、Ｒ１は、メチルであり、置換基Ｒ２ａ及びＲ２ｂの一
方は、水素であり、他方は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシエ
トキシ又はメトキシプロポキシであり、置換基Ｒ３ａ及びＲ３ｂの一方は、水素
であり、他方は、ヒドロキシである、請求項２に記載の式Ｉ＊の化合物及びその
塩。
【請求項４】式中、Ｒ１は、メチルであり、置換基Ｒ２ａ及びＲ２ｂの一
方は、水素であり、他方は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシエ
トキシ又はメトキシプロポキシであり、置換基Ｒ３ａ及びＲ３ｂの一方は、水素
であり、他方は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシエトキシ又は
メトキシプロポキシである、請求項２に記載の式Ｉ＊の化合物及びその塩。
【請求項５】式中、Ｒ３ｂは、水素である、請求項２、３又は４のいずれ
か１項に記載の式Ｉ＊の化合物。
【請求項６】式中、Ｒ２ａ及びＲ３ｂは、水素である、請求項２、３又は
４のいずれか１項に記載の式Ｉ＊の化合物。
【請求項７】式Ｉ＊＊：【化３】［式中、置換基Ｒａ及びＲｂの一方は、水素であり、他方は、メトキシ、エトキ
シ、イソプロポキシ、メトキシエトキシ又はメトキシプロポキシである］を特徴
とする、請求項１に記載の化合物及びその塩。
【請求項８】式中、Ｒａは水素であり、Ｒｂは、メトキシ、エトキシ、イ
ソプロポキシ、メトキシエトキシ又はメトキシプロポキシである、請求項７に記
載の式Ｉ＊＊の化合物及びその塩。
【請求項９】（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ
−７−（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒ
ドロ−イミ−ダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジンである、請求項１に記
載の化合物及びその塩。
【請求項１０】請求項１に記載の化合物及び／又は薬物学的に認容性のそ
の塩を、慣用の製薬学的助剤及び／又は賦形剤と共に含有する医薬剤。
【請求項１１】胃腸病の予防及び治療のための医薬剤の製造のための、請
求項１に記載の化合物及び薬物学的に認容性のその塩の使用。