CZ292335B6 - Tetrahydropyridoethery, jejich použití a farmaceutický prostředek - Google Patents

Tetrahydropyridoethery, jejich použití a farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ292335B6
CZ292335B6 CZ20011082A CZ20011082A CZ292335B6 CZ 292335 B6 CZ292335 B6 CZ 292335B6 CZ 20011082 A CZ20011082 A CZ 20011082A CZ 20011082 A CZ20011082 A CZ 20011082A CZ 292335 B6 CZ292335 B6 CZ 292335B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
och
hydroxy
methoxyethoxy
dimethyl
methoxy
Prior art date
Application number
CZ20011082A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20011082A3 (cs
Inventor
Jörg Senn-Bilfinger
Stefan Dr. Postuis
Wolfgang-Alexander Dr. Simon
Gerhard Dr. Grundler
Guido Dr. Hanauer
Reinhard Dr. Huber
Wolfgang Prof. Dr. Kromer
Ernst Dr. Sturm
Original Assignee
Altana Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Altana Pharma Ag filed Critical Altana Pharma Ag
Publication of CZ20011082A3 publication Critical patent/CZ20011082A3/cs
Publication of CZ292335B6 publication Critical patent/CZ292335B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Abstract

Tetrahydropyridoethery obecn ho vzorce I, v n m R1 znamen methyl nebo hydroxymethyl, jeden ze substituent R2a a R2b znamen atom vod ku a druh² znamen hydroxyskupinu, methoxy-, ethoxy-, isopropoxy-, methoxyethoxy- nebo methoxypropoxyskupinu, jeden ze substituent R3a a R3b znamen atom vod ku a druh² znamen hydroxyskupinu, methoxy-, ethoxy-, isopropoxy-, methoxyethoxy- nebo methoxypropoxyskupinu, za p°edpokladu, e na jedn stran R2a nebo R2b a na druh stran R3a a R3b neznamenaj sou asn hydroxyskupiny, jako i soli t chto slou enin, jsou l tky s ochrann²m · inkem na alude n a st°evn sliznici a s inhibi n m · inkem na sekreci alude n kyseliny. Jejich pou it pro l en a prevenci gastrointestin ln ch chorob, zejm na z n tliv²ch chorob a v°edov²ch chorob.\

Description

Vynález se týká skupiny tetrahydropyridoeťherů, použitelných ve farmaceutickém průmyslu jako účinné složky farmaceutických prostředků.
Dosavadní stav techniky
V US 4468400 se popisují tricyklické imidazo[l,2-a]pyridiny s různými kruhovými systémy, kondenzovanými do imidazopyridinové struktury. Uvádí se, že tyto látky je možno použít k léčení žaludečních vředů.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu tvoří tetrahydropyridoethery obecného vzorce I
kde
R1 znamená methyl nebo hydroxymethyl, jeden ze substituentů
R2a a R2b znamená atom vodíku a druhý znamená hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, izopropoxyskupinu, methoxyethoxyskupinu nebo methoxypropoxyskupinu, jeden ze substituentů
R3a a R3b znamená atom vodíku a druhý znamená hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, izopropoxyskupinu, methoxyethoxyskupinu nebo methoxypropoxyskupinu, za předpokladu, že na jedné straně R2a nebo R2b a na druhé straně R3a nebo R3b neznamenají současně hydroxyskupiny, jakož i soli těchto sloučenin.
Vhodnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou zvláště všechny adiční soli s kyselinami. Zvláště je nutno uvést farmaceuticky přijatelné soli anorganických a organických kyselin, obvykle užívané ve farmacii. Z vhodných ve vodě rozpustných a ve vodě nerozpustných adičních solí s kyselinami je možno uvést například soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, fosforečnou, dusičnou, sírovou, octovou, citrónovou, D-glukonovou, benzoovou, 2-(hydroxybenzoyl)benzoovou, máselnou, sulfosalicylovou, maleinovou, laurovou, jablečnou, filmařovou, jantarovou, šťavelovou, vinnou, embonovou, stearovou, toluensulfonovou, methansulfonovou nebo 3-hydroxy-2-naftoovou, přičemž kyseliny se při výrobě solí používají v ekvimolámím
-1CZ 292335 B6 kvantitativním poměru nebo v odlišném poměru v závislosti na tom, zda běží o jednosytnou nebo vícesytnou kyselinu a v závislosti na tom, jaká sůl je požadována.
Farmaceuticky nepřijatelné soli, které je možno získat jako první produkty, například při výrobě sloučenin podle vynálezu v průmyslovém měřítku je možno převést na farmaceuticky přijatelné soli známými postupy.
Sloučeniny podle vynálezu a jejich soli mohou například v případě izolace v krystalické formě obsahovat různá množství rozpouštědel. Do rozsahu vynálezu proto spadají všechny solváty a zvláště hydráty sloučenin obecného vzorce I a také všechny solváty a zvláště hydráty solí těchto sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce I mají tři středy chirality. Vynález se týká všech osmi stereoizomerů v jakémkoliv poměru ve vzájemné směsi včetně čistých enantiomerů, které jsou zvláště výhodné.
Ve výhodném provedení se vynález týká tetrahydropyridoetherů obecného vzorce I*
Rl
kde
Rl znamená methyl nebo hydroxymethyl, jeden ze substituentů
R2a a R2b znamená atom vodíku a druhý znamená hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, izopropoxyskupinu, methoxyethoxyskupinu nebo methoxypropoxyskupinu, jeden ze substituentů
R3a a R3b znamená atom vodíku a druhý znamená hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, izopropoxyskupinu, methoxyethoxyskupinu nebo methoxypropoxyskupinu, za předpokladu, že na jedné straně R2a nebo R2b a na druhé straně R3a nebo R3b neznamenají současně hydroxyskupiny, jakož i soli těchto sloučenin.
V jednom z nových provedení vynálezu (provedení a) se vynález týká sloučenin obecného vzorce I*, kde Rl znamená methyl, jeden ze substituentů R2a a R2b znamená atom vodíku a druhý znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu, izopropoxyskupinu, methoxyethoxyskupinu nebo methoxypropoxyskupinu, jeden ze substituentů R3a a R3b znamená atom vodíku a druhý znamená hydroxyskupinu, a jejich solí.
V dalším provedení (provedení b) se vynález týká sloučenin obecného vzorce I*, kde Rl znamená methyl, jeden ze substituentů R2a a R2b znamená atom vodíku a druhý znamená hydroxyskupinu, jeden ze substituentů R3a a R3b znamená atom vodíku a druhý znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu, izopropoxyskupinu, methoxyethoxyskupinu nebo methoxypropoxyskupinu.
-2CZ 292335 B6
V dalším provedení (provedení c) vynálezu se vynález týká sloučenin obecného vzorce I*, kde R1 znamená methyl, jeden ze substituentů R2a a R2b znamená atom vodíku a druhý znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu, izopropoxyskupinu, methoxyethoxyskupinu nebo methoxypropoxyskupinu, jeden ze substituentů R3a a R3b znamená atom vodíku a druhý znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu, skupinu, methoxyethoxyskupinu nebo methoxypropoxyskupinu, a jejich solí.
Podle dalšího provedení (provedení d) se vynález týká sloučenin obecného vzorce I*, kde R1 znamená hydroxymethyl, jeden ze substituentů R2a a R2b znamená atom vodíku a druhý znamená methoxyethoxyskupinu nebo methoxypropoxyskupinu, jeden ze substituentů R3a a R3b znamená atom vodíku a druhý znamená hydroxyskupinu, a jejich solí.
Podle dalšího provedení (provedení e) se vynález týká sloučenin obecného vzorce I*, kde R1 znamená hydroxymethyl, jeden ze substituentů R2a a R2b znamená atom vodíku a druhý hydroxyskupinu, jeden ze substituentů R3a a R3b znamená atom vodíku a druhý znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu, izopropoxyskupinu, methoxyethoxyskupinu nebo methoxypropoxyskupinu, a jejich solí.
V dalším provedení (provedení f) se vynález týká sloučenin obecného vzorce I*, kde R1 znamená hydroxymethyl, jeden ze substituentů R2a a R2b znamená atom vodíku a druhý znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu, izopropoxyskupinu, methoxyethoxyskupinu nebo methoxypropoxyskupinu, jeden ze substituentů R3a a R3b znamená atom vodíku a druhý znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu, izopropoxyskupinu, methoxyethoxyskupinu nebo methoxypropoxyskupinu, a jejich solí.
Výhodnými sloučeninami podle provedení a až f jsou ty látky, v nichž R3b znamená atom vodíku.
Zvláště výhodnými sloučeninami v provedení a až f jsou ty látky, v nichž R2a a R3b znamenají atomy vodíku.
Výhodnými sloučeninami jsou zejména ty látky, které je možno vyjádřit obecným vzorcem I**
kde jeden ze substituentů
Ra a Rb znamená atom vodíku a druhý znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu, izopropoxyskupinu, methoxyethoxyskupinu nebo methoxypropoxyskupinu a jejich soli.
Zvláště výhodné sloučeniny podle provedení (a) jsou ty látky vzorce I**, v nichž Ra znamená atom vodíku a Rb znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu, izopropoxyskupinu, methoxyethoxyskupinu nebo methoxypropoxyskupinu a jejich soli.
-3CZ 292335 B6
Ze sloučenin obecného vzorce I* je možno zejména uvést jako příklady výhodné sloučeniny podle vynálezu v závislosti na významech substituentů Rl, R2a, R2b, R3a a R3b, tak jak jsou shrnuty v následující tabulce 1.
Tabulka 1
Rl R2a R2b R3a R3b
ch3 H och3 OH H
ch3 H oc2h5 OH H
ch3 H OCH(CH3)2 OH H
ch3 H och2ch2och3 OH H
ch3 H och2ch2ch2och3 OH H
ch3 H OH och3 H
ch3 H OH oc2h5 H
ch3 H OH OCH(CH3)2 H
ch3 H OH och2ch2och3 H
ch3 H OH och2ch2ch2och3 H
ch3 H och3 och3 H
ch3 H oc2h5 oc2h5 H
ch3 H OCH(CH3)2 OCH(CH3)2 H
ch3 H och2ch2och3 och2ch2och3 H
ch3 H och2ch2ch2och3 och2ch2ch2och3 H
ch2oh H och3 OH H
ch2oh H oc2h5 OH H
ch2oh H OCH(CH3)2 OH H
ch2oh H och2ch2och3 OH H
ch2oh H och2ch2ch2och3 OH H
ch2oh H OH och3 H
ch2oh H OH oc2h5 H
ch2oh H OH ΟΟΗ(ΟΗ3)2 H
ch2oh H OH och2ch2och3 H
ch2oh H OH och2ch2ch2och3 H
ch2oh H och3 och3 H
ch2oh H oc2h5 oc2h5 H
ch2oh H OCH(CH3)2 OCH(CH3)2 H
ch2oh H och2ch2och3 och2ch2och3 H
ch2oh H och2ch2ch2och3 och2ch2ch2och3 H
ch3 och3 Η OH H
ch3 oc2h5 H OH H
ch3 OCH(CH3)2 H OH H
ch3 och2ch2och3 H OH H
ch3 och2ch2ch2och3 H OH H
ch3 OH H och3 H
ch3 OH H oc2h5 H
ch3 OH H OCH(CH3)2 H
ch3 OH H och2ch2och3 H
ch3 OH H och2ch2ch2och3 H
ch3 OCH3 H och3 H
ch3 oc2h5 H oc2h5 H
ch3 OCH(CH3)2 H OCH(CH3)2 H
ch3 och2ch2och3 H och2ch2och3 H
ch3 och2ch2ch2och3 H och2ch2ch2och3 H
ch2oh och3 H OH H
ch2oh oc2h5 H OH H
-4CZ 292335 B6
R1 R2a R2b R3a R3b
CH2OH OCH(CH3)2 H OH H
ch2oh och2ch2och3 H OH H
ch2oh och2ch2ch2och3 H OH H
ch2oh OH H och3 H
ch2oh OH H oc2h5 H
ch2oh OH H OCH(CH3)2 H
ch2oh OH H och2ch2och3 H
ch2oh OH H och2ch2ch2och3 H
ch2oh och3 H och3 H
ch2oh oc2h5 H oc2h5 H
ch2oh ΟΟΗ(ΟΗ3)2 H OCH(CH3)2 H
ch2oh och2ch2och3 H och2ch2och3 H
ch2oh och2ch2ch2och3 H och2ch2ch2och3 H
a soli těchto sloučenin.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit tak, jak bude popsáno v následujících příkladech nebo při použití analogických postupů a příslušných výchozích látek. Základní postupy jsou popsány například v EP-A-0299470 nebo v publikaci Kaminski a další, J. Med. Chem. 1985, 28, 876-892. Výchozí látky jsou známé neboje možno je připravit analogickými postupy jako známé sloučeniny. Sloučeniny podle vynálezu je například možno připravit z N-chráněných 8-amino1 o imidazo [ 1,2-a]pyridinu podle následuj ícího reakčního schématu
Svrchu uvedené schéma představuje příklad enantioselektivní syntézy. N-ochranná skupina Piv znamená běžnou ochrannou skupinu, například pivaloylovou skupinu. Postupuje se tak, že se 8-aminoimidazo[l,2-a]pyridin, deprotonovaný v poloze 7, nechá reagovat s enantiomemě čistým 15 dioxolanem. Tím se získá nejprve kondenzační produkt, který je pak možno cyklizovat v silně kyselém prostředí za současného odstranění ochranné skupiny. Následující redukce ketoskupiny při použití hydroborátu sodného vede k vyšší než 90% enantiomemí čistotě získaného 7,8
-5CZ 292335 B6 transdiolu. Následná etherifikace, která se provádí známým způsobem, například tak, jak bude uvedeno v příkladové části, vede k získání produktů obecného vzorce I*, v nichž R2a a R3b znamenají atomy vodíku. Odpovídající 7,8-cis-deriváty je možno připravit z matečného louhu po oddělení 7,8-transderivátů chromatografickým čištěním.
Sloučeniny podle vynálezu je možno izolovat a čistit známými postupy, například oddestilováním rozpouštědla ve vakuu a překry statováním odparků z vhodného rozpouštědla nebo jinými čisticími postupy, například chromatografíí na sloupci vhodného materiálu.
Soli je možno připravit tak, že se volná látka rozpustí v příslušném rozpouštědle, například v chlorovaném uhlovodíku, jako dichlormethanu nebo chloroformu nebo alifatickém alkoholu s nízkou molekulovou hmotností, jako je ethanol nebo izopropanol, rozpouštědlo obsahuje požadovanou kyselinu nebo se k němu příslušná kyselina přidá. Soli se izolují filtrací, opakovaným srážením, srážením pomocí rozpouštědla, v němž adiční sůl není rozpustná nebo odpařením rozpouštědla. Takto připravené soli je možno převést okyselením nebo alkalizací na volné látky, které je pak případně možno převést na jiné soli. Tímto způsobem je možno například převést farmaceuticky vhodné soli na farmaceuticky přijatelné soli.
Čisté enantiomeiy, zvláště enantiomeiy obecného vzorce I*, které jsou výhodnými sloučeninami, je možno připravit známým způsobem, například enantioselektivní syntézou podle svrchu uvedeného schématu, chromatografickým dělením na chirálních sloupcích, tvorbou derivátu s chirálními pomocnými reakčními složkami s následným rozdělením diastereomerů a odstraněním chirální pomocné skupiny, tvorbou solí s chirálními kyselinami s následným oddělením solí uvolněním požadované látky ze soli nebo (funkční) krystalizací z vhodného rozpouštědla. Získané transderiváty, v nichž R2a i R3b znamenají atomy vodíku, je možno alespoň z části převést na odpovídající cisderiváty, v nichž R2b a R3b znamenají atomy vodíku stáním v kyselém prostředí v přítomnosti například 2 ekvivalentů kyseliny, například kyseliny sírové v odpovídajícím alkoholu R2a-OH. Tyto cisprodukty, získané jako výsledné látky je naopak možno převést na odpovídající transprodukty. Oba uvedené typy produktů je možno od sebe oddělit například chromatografíí nebo krystalizací.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu. Další sloučeniny obecného vzorce I, jejichž výroba není v příkladech výslovně uvedena, je možno připravit analogickými postupy při použití příslušných výchozích látek. V příkladové části je zkratka ee uvedena pro přebytek enantiomeru.
Příklady provedení vynálezu
Výsledné produkty
IA. (7R,8R,9R)-2,3-dimethyI-8-hydroxy-7-methoxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-h] [ 1,7]naftyridin
Postup a g, 65 mmol (7R,8R,9R)-2,3-dimethyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridinu se rozpustí ve 350 ml methanolu, přidá se 13,5 g kyseliny sírové a roztok se míchá 48 hodin při teplotě 50 °C. Po zchlazení se reakční směs vlije do 250 ml vody. Hodnota pH se upraví přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného na neutrální pH. Sraženina se oddělí a čistí na silikagelu při použití diethyletheru jako elučního činidla. Tímto způsobem se získá 2,5 g produktu ve formě bezbarvých krystalků s teplotou tání 164 až 165 °C po překrystalování z 2-propanolu.
-6CZ 292335 B6
Postup b g, 32,5 mmol [7R,8R,9R)-2,3-dimethyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[l,2-h][l,7]naftyridinu se rozpustí ve 200 ml bezvodého dimethylformamidu. Pak se po malých podílech při teplotě místnosti přidá 1,5 g běžně dodávaného hydridu sodíku ve 4 ml dimethylformamidu a směs se ještě jednu hodinu míchá. Pak se reakční směs vlije do chladné vody. Přidá se 20 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a vzniklá žlutá sraženina se oddělí a odloží. Filtrát se několikrát extrahuje ethylacetátem, organické fáze se spojí, několikrát se promyjí vodou a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Pevný podíl se čistí na silikagelu při použití diethyletheru jako elučního činidla, čímž se získají 2 g produktu ve formě bezbarvých krystalků s teplotou tání 164 až 165 °C (2-propanol).
1B. (7S,8S,9S)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-7-methoxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2h][l,7]naftyridin
Výsledný produkt s teplotou tání 161 až 162 °C se připraví obdobným způsobem jako v příkladu 1, postupu (a) při použití (7S,8S,9S)-2,3-dimethyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h]-[l,7]naftyridinu jako výchozí látky.
2A. (7S,8R,9R)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-7-methoxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-h] [ 1,7]naftyridin g výsledné látky se získá ve formě bezbarvého prášku s teplotou tání 108 až 110 °C po čistění na silikagelu způsobem podle příkladu IA, postup (a), jako výchozí látka se užije (7S,8R,9R)2,3-dimethyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[l ,2-h] [1,7]naftyridin.
2B. (7R,8S,9S)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-7-methoxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroiniidazo[ 1,2-h] [ 1,7]naftyridin
Výsledný produkt s teplotou tání 171 až 172 °C se získá z matečného louhu z příkladu 1B po čištění na silikagelu, elučním činidlem je diethylether.
3. (7R,8R,9R)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-7-ethoxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l ,2h][l,7]naftyridin
500 mg výsledného produktu se získá reakcí (7R,8R,9R)-2,3-dimethyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridinu sethanolem a kyselinou sírovou způsobem podle příkladu 1, postup (a) po čistění na silikagelu při použití diethyletheru jako elučního činidla. Teplota tání produktu je 188 až 190 °C.
4. (7S,8R,9R)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-7-ethoxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2h][l,7]naftyridin
800 mg výsledného produktu s teplotou tání 135 až 137 °C se připraví ve formě pevné látky dalším čištěním matečného louhu z příkladu 3 na silikagelu.
5A. (7R,8R,9R)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-h] [ 1,7]naftyridin
-7CZ 292335 B6
Postup a g produktu s teplotou tání 130 až 131 °C ser připraví reakcí 20 g (7R,8R,9R)-2,3-dimethyl7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridinu s 2-methoxyethanolem podle příkladu 1, postup (a).
Postup b
K roztoku 100 g (7R,8R,9R}-2,3-dimethyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridinu v 1 litru 2-ethoxyethanolu se pomalu při teplotě místnosti v argonové atmosféře přidá 64 g koncentrované kyseliny sírové. Rychlost přidávání se řídí tak, aby teplota reakční směsi nepřekročila 35 °C. Po dalších 15 hodinách míchání při teplotě místnosti se zelenavý roztok vlije do směsi 1 kg drceného ledu a 800 ml dichlormethanu. Hodnota pH směsi se upraví na 7,5 přidáním 10 M vodného roztoku hydroxidu sodného, organická vrstva se oddělí, vodná vrstva se extrahuje 3 x 200 ml dichlormethanu, dichlormethanové vrstvy se spojí, promyjí se 6 x 500 ml vody a pak se vysuší síranem sodným. Po úplném odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se k olejovitému zbytku přidá 450 ml acetonu, Čímž se získá 75 g bělavých krystalků, tvořených výslednou látkou a jejím (7S,8R,9R)epimerem v poměru 1:1. Tato směs se rozdělí preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií HPLC při použití methanolu jako elučního činidla. Tímto způsobem se po překrystalování z ethylacetátu získá 28 g výsledné látky s teplotou tání 128 až 129 °C.
5B. (7S,8S,9S)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-h] [ 1,7]naftyridin
Výsledný produkt s teplotou tání 130 až 131 °C se připraví obdobným způsobem jako v příkladu 5A, postup (a) při použití (7S,8S,9S)-2,3-dimethyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridinu jako výchozí látky.
6A. (7S,8R,9R)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-h] [ 1,7]naftyridin
7,8 g výsledného produktu s teplotou tání 131 až 132 °C se získá v pevné formě z matečného louhu příkladu 5A po čištění na silikagelu při použití diethyletheru jako elučního činidla.
6B. (7R,8S,9S)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l ,2-h] [1,7]naftyridin
Výsledná látka s teplotou tání 131 až 132 °C se získá z matečného louhu příkladu 6B po čištění na silikagelu při použití diethyletheru jako elučního činidla.
7. (7S,8R,9R)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-7-(2-propoxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-h] [ 1,7]naftyridin g výsledného produktu s teplotou tání 168 až 169 °C se získá reakcí 3 g (7S,8R,9R)-2,3-dimethyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-h] [ 1,7]naftyridinu s 2-propanolem způsobem podle příkladu 1, postup (a).
-8CZ 292335 B6
8. (7R,8R,9R)-2,3-dimethyl-7,8-dimethoxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridinu g výsledného produktu s teplotou tání 155 až 156 °C se získá reakcí 10 g (7R,8R,9R)-2,3-dimethyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridinu s 1,9 g 80% hydridu sodíku a 9,1 g methyljodidu způsobem podle příkladu 1, postup (b).
Výchozí látky
AI. 2,3-dimethyl-7-[(2R,3S)-2,3-0-izopropyliden-3-fenylpropan-l-on-l-yl]-8-pivaloylaminoimidazo[l ,2-a]pyridin g, 0,245 mol 2,3-dimethyl-8-pivaloylaminoimidazo[l,2-a]pyridinu se rozpustí v 1,5 litrech bezvodého diethyletheru za nepřístupu vody a argonové atmosféře a roztok se zchladí na -78 °C. Pomocí ohebné jehly se po kapkách přidá 408 ml, 0,612 mol 1,5 M roztoku terc-butyllithia v n-pentanu tak, aby teplota nepřekročila -65 °C, což trvá přibližně 30 minut. Vznikne červeně zbarvená suspenze. Po ukončeném přidávání se suspenze ještě 30 minut míchá při teplotě -75 °C. Pak se pomalu po kapkách při teplotě nižší než -65 °C v průběhu 30 minut přidá 1/3 roztoku 145 g methyl(2R,3S)-2,3-0-izopropyliden-3-fenylpropionátu (ee: 99,05 %, Daicel Chiralcel HPLC) ve 150 ml bezvodého THF. Pak se zbývající množství roztoku přidá v průběhu 5 minut, čímž teplota stoupne na -60 °C. Po skončeném přidávání se chladicí lázeň odstraní. Jakmile směs dosáhne vnitřní teploty -30 °C, přidá se 20 ml methanolu a při vnitřní teplotě směsi 0 °C ještě 200 ml destilované vody. Vodná fáze se oddělí při použití dělicí nálevky, organická fáze se promyje 5 x 100 ml destilované vody, organická fáze se extrahuje 10% kyselinou sírovou, a to 200 ml, 50 ml a 50 ml. Fáze, extrahované kyselinou sírovou se spojí, přidá se 200 ml dichlormethanu a pH se upraví na 2,3 přidáním 10N roztoku hydroxidu sodného za chlazení ledem a energického míchání. Organická vrstva se oddělí. Vodná fáze se extrahuje 30 ml dichlonnethanu. Dichlormethanová fáze se 2krát promyje malým množstvím destilované vody. Pak se organická fáze vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se úplně odpaří ve vakuu. Získá se hnědý olej, k němuž se přidá 50 ml diethyletheru. Po naočkování se vytvoří krystalky, které se po stání směsi přes noc odfiltrují a promyjí se diethyletherem. Po usušení ve vakuu se ve výtěžku 52,5 % získá 57,7 g výsledné látky s teplotou tání 76 až 80 °C ve formě bledě žlutého prášku (ee > 99 %, Daicel Chiralcel HPLC).
A2. 2,3-dimethyl-7-[(2S,3R)-2,3-O-izopropyliden-3-fenylpropan-l-on-l-yl]-8-pivaloylaminoimidazofl ,2-a]pyridin
Výsledná látka (ee: 98,3 %, Daicel Chiralcel HPLC) se připraví obdobným způsobem jako v příkladu AI při použití methyl(2S,3R)-2,3-0-izopropylidem-3-fenylpropionátu (ee: 98 %, Daicel Chiralcel HPLC) jako acylačního činidla.
Β1. (8R,9R)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l ,2-h] [1,7]naftyridin-7-on
10,8 g, 24 mmol 2,3-dimethyl-7-[(2R,3S)-2,3-O-izopropyliden-3-fenylpropan-l-on-l-yl]-8pivaloylaminoimidazo[l,2-a]pyridinu (ee > 95 %, Daicel Chiralcel HPLC) se přidá do 50 ml 70% kyseliny sírové v průběhu 4 minut za chlazení ledem. V průběhu této doby se vytvoří suspenze, která se po 30 minutách změní na oranžový roztok. Po skončeném přidávání se ledová lázeň odstraní a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 50 hodinách se reakční roztok vlije do směsi ledu a vody a přidá se dichlormethan, načež se směs upraví na pH 8 přidáním 6 N roztoku hydroxidu sodného a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, vodná fáze se 2krát extrahuje dichlormethanem, organické fáze se spojí a promyjí se malým množstvím destilované vody. Pak se organická vrstva vysuší bezvodým síranem sodným, zfíltruje a odpaří ve vakuu na rotačním odpařovači. Koncentrovaný odparek se chromatografuje
-9CZ 292335 B6 na silikagelu při použití směsi dichlormethanu a methanolu 100:1 jako elučního činidla. Hlavní frakce se zahustí, přidá se ethylacetát a výsledná látka se nechá krystalizovat. Vytvoří se žlutá sraženina. Tato sraženina se odfiltruje za odsávání a pak se suší do stálé hmotnosti ve vakuu při teplotě 50 °C, čímž se ve výtěžku 57 % získá 4,22 g výsledné látky s teplotou tání 231 až 234 °C (ee > 95 %, Daicel Chiralcel HPLC).
B2. (8S,9S)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-9-fenyl-7,8,9,10~tetrahydroimidazo[ 1,2-h] [ 1,7]naftyridin-7-on
Výsledný produkt (ee: 94,0 %, Daicel Chralcel HPLC) se připraví způsobem podle příkladu Bl, jako výchozí látka se užije 2,3-dimethyl-7-[(2S,3R)-2,3-O-izopropyliden-3-fenylpropan-lon-l-yl]-8-pivaloylammoimidazo[l,2-a]pyridin.
C1. (7R,8R,9R)-2,3-dimethyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-h] [1,7]naftyridin g, 19,52 mmol (8R,9R)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydronnidazo[l,2-h][l,7]naftyridin-7-onu (ee > 90 %, Daicel Chiralcel HPLC) se uvede do suspenze v 60 ml methanolu a suspenze se zchladí na -5 až 0 °C v lázni s methanolem a ledem. Při uvedené teplotě se v průběhu 1/2 hodiny postupně přidá 0,81 g, 21,47 mmol hydroborátu sodného, přičemž se vyvíjí plyn. Po skončeném přidávání se směs ještě 10 minut míchá a pak se odpaří ve vakuu na rotačním odpařovači při teplotě lázně 40 °C. Získaný olejovitý zbytek se smísí s destilovanou vodou a extrahuje se 3krát chloroformem. Organické fáze se spojí, promyjí se malým množstvím vody a pak se suší bezvodým síranem sodným a zfiltrují. Filtrát se odpaří na rotačním odpařovači společně s acetonem, v průběhu tohoto postupu dojde ke krystalizaci výsledné látky. Sraženina se odfiltruje, promyje se acetonem a suší do stálé hmotnosti při teplotě 50 °C ve vakuu, čímž se ve výtěžku 85,3 % získá 5,15 g výsledného produktu ve formě bezbarvých krystalků s teplotou tání 206 až 209 °C (ee > 90 %, Daicel Chiralcel HPLC).
C2. (7S,8S,9S)-2,3-dimethyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-h] [1,7]naftyridin
Výslednou látku s teplotou tání 207 až 208 °C (ee: 98,7 %, Daicel Chiralcel HPLC) je možno připravit způsobem podle příkladu Cl při použití (8S,9S)-2,3-dimethyl-8-4iydroxy-9-fenyl7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridin-7-onu jako výchozí látky.
D. (7S,8R,9R)-2,3-dimethyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridin g matečného louhu z příkladu Cl se chromatografújí na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a methanolu 19:1. Tímto způsobem se získá 0,35 g produktu ve formě oleje, který po přidání ethylacetátu krystalizuje. Teplota tání je 199 až 200 °C (ethylacetát).
Průmyslové využití
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají užitečné farmakologické vlastnosti, které dovolují jejich průmyslové využití. Jde zvláště o silné inhibitory sekrece žaludeční kyseliny a látky s dobrým ochranným účinkem na sliznici žaludku a střev v teplokrevných živočichů, zvláště u člověka. Sloučeniny podle vynálezu jsou vysoce selektivní, mají výhodný dlouhodobý účinek, zvláště dobrou účinnost při eventuálním podání, jsou prosté význačných vedlejších účinků a mají velmi dobrý terapeutický index.
-10CZ 292335 B6
Pod pojmem „ochranný účinek na žaludeční a střevní sliznici“ se v průběhu přihlášky rozumí schopnost prevence a léčení gastrointenstinálních chorob, zvláště zánětlivých chorob a různých poškození, jako jsou žaludeční nebo dvanáctníkové vředy, zánět žaludeční sliznice, překyselení žaludku nebo funkční poruchy, vyvolané působením léků, dále poruchy, vyvolané mikroorganismy, například Helicobacter pyroli, bakteriálními toxiny, například některými protizánětlivými a antirevmatickými léky, chemickými látkami, například ethanolem, působením žaludeční kyseliny nebo stresovými situacemi.
Sloučeniny podle vynálezu mají žádoucí vlastnosti, které jsou zcela neočekávané výhodnější než vlastnosti známých látek na různých modelech, na nichž se obvykle provádějí zkoušky na protivředovou a protisekreční účinnost. Vzhledem k uvedeným vlastnostem jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli velmi vhodné pro použití v lidském i veterinárním lékařství, zvláště pro léčení a/nebo prevenci poruch žaludeční a/nebo střevní sliznice.
Podstatu vynálezu tedy tvoří také tetrahydropyridoethery obecného vzorce I pro použití k léčení a/nebo prevenci svrchu uvedených chorob.
Vynález se rovněž týká použití tetrahydropyridoetherů obecného vzorce I pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení a/nebo profylaxi uvedených chorob.
Dále se vynález týká farmaceutických prostředků, které jako svou účinnou složku obsahují alespoň jeden tetrahydropyridoether obecného vzorce I a/nebo farmaceuticky přijatelnou sůl.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravit běžnými postupy. Svrchu uvedené látky obecného vzorce I je možno použít jako takové, s výhodou se však užívají v kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami, s nimiž se zpracovávají na tablety, povlékané tablety, kapsle, čípky, náplasti, například pro transdermální vstřebávání, emulze, suspenze nebo roztoky, které obsahují účinnou látku s výhodou v množství 0,1 až 95 %, přičemž při použití příslušných pomocných látek je možno připravit farmaceutický prostředek například s řízeným uvolněním nebo v enterosolventní formě tak, aby bylo dosaženo požadovaného nástupu nebo trvání účinku farmaceutického prostředku.
K výrobě uvedených farmaceutických prostředků je možno použít běžné pomocné látky, ve farmacii obvyklé. Kromě rozpouštědel, látek, tvořících gel, základů pro čípky, pomocných látek pro tablety nebo nosičů je možno použít například také antioxidační nebo dispergační činidla, emulgátory, protipěnivé látky, látky pro úpravu chuti, konzervační prostředky, pomocná rozpouštědla, barviva a zvláště látky, které usnadní vstřebávání a komplexotvomé látky, jako cyklodextriny.
Účinné látky podle vynálezu je možno podávat perorálně, parenterálně nebo pokožkou.
Bylo prokázáno, že v lidském lékařství je výhodné podávat účinné látky perorálně při denní dávce v rozmezí 0,01 až 20, s výhodou 0,05 až 5 a zvláště 0,1 až 1,5 mg/kg tělesné hmotnosti najednou nebo rozděleně v několika denních dávkách, s výhodou jde o 1 až 4 dávky. V případě parenterálního podání je možno použít zpravidla nižších dávek, zvláště v případě nitrožilního podání. Optimální dávku a způsob podání musí ve všech případech určit ošetřující lékař.
V případě, že jsou sloučeniny podle vynálezu a/nebo jejich soli použity k léčení svrchu uvedených chorob, mohou farmaceutické prostředky s jejich obsahem obsahovat také jednu nebo větší počet dalších účinných látek z jiné skupiny. Mohou být obsaženy například látky s uklidňujícím účinkem, jako benzodiazepiny, například diazepam, protikřečové látky, jako bietamiverin nebo camylofin, anticholinergní látky, jako oxyfencyclimin nebo phencarbamid, látky s místně znecitlivujícím účinkem, jako tetracain nebo procain a také enzymy, vitaminy nebo aminokyseliny.
-11 CZ 292335 B6
V této souvislosti je zvláště možno zdůraznit kombinaci sloučenin podle vynálezu s látkami, vyvolávajícími inhibici sekrece kyseliny, jako jsou například H2-blokátory, jako cimetidin nebo ranitidin, inhibitoiy H+/k+-ATPázy, jako omeprazol nebo pantoprazol a dále tak zvané periferní anticholinergní látky, jako pirenzepin nebo telezepin a látky, antagonizující gastrin tak, aby bylo možno zesílit hlavní účinnost farmaceutického prostředku a/nebo vyloučit nebo snížit vedlejší účinky. Možná je také kombinace s antibakteriálními látkami, jako cefalosporiny, tetracykliny, peniciliny, makrolidy, nitroimidazoly nebo solemi bizmutu pro potlačení růstu Helicobacter pyroli. Z antibakteriálních látek, vhodných pro použití při této kombinaci je možno uvést mezlocilin, ampicilin, amoxycilin, cefalothion, cefoxitin, cefotaxim, imipenem, gentamycin, amikacin, erythromycin, ciprofloxacin, metronidazol, clarithromycin, azithromycin a jejich kombinace, je například možno použít kombinaci clarithromycinu a metronidazolu.
Farmakologie
Velmi dobrou ochrannou účinnost na žaludeční sliznici a inhibiční účinnost na sekreci žaludeční kyseliny je možno prokázat na živočišných modelech s použitím pokusných zvířat. Bylo prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu mají v tomto smyslu dobrou účinnost.
Zkoušky na inhibici sekrece na perfundovaném krysím žaludku
V následující tabulce A je shrnuta účinnost sloučenin podle vynálezu na sekreci kyseliny, stimulovanou pentagastrinem na perfundovaném krysím žaludku in vivo po nitrožilním podání.
Tabulka A
Příklad číslo Dávka (pmol/kg) i.v. Inhibice sekrece kyseliny (%)
1 3 100
2 3 100
3 3 100
4 3 100
5 3 100
6 3 100
7 3 100
8 3 100
Provedení zkoušky
Krysí samice CD s hmotností 200 až 250 g se anestetizují urethanem 1,5 g/kg nitrisvalově a po tracheotomii se otevře břicho horním středním řezem, načež se zavede a fixuje transorálně v jícnu katétr z polyvinylchloridu a další se zavede do pyloru tak, že konce těchto trubic vyčnívají do nitra žaludku. Katétr vedoucí z piloru se vyvede ven pravou stranou břišní stěny zvláštním otvorem.
Po promytí přibližně 50 až 100 ml se kontinuálně nechá procházet žaludkem teplý fyziologický roztok chloridu sodného s teplotou 37 °C, rychlostí 0,5 ml/min a při pH 6,8 až 6,9 (BraunUnital). Stanoví se pH pomocí pH-metru 632 se skleněnou elektrodou EA 147 s průměrem 5 mm (Metrohn) a současně se stanoví kyselina chlorovodíková titrací čerstvě připraveným 0,01 N roztokem NaOH na pH 7 (Dosimat 665 Metrohm) každých 15 minut.
Sekrece žaludeční šťávy se stimuluje kontinuální infuzí 1 mikrogram/kg (1,65 ml/h) pentagastrinu nitrožilně do levé stehenní žíly po dobu přibližně 30 minut po konci operace po odebrání dvou předběžných frakcí. Zkoumané látky se podávají nitrožilně v objemu 1 ml/kg od 60. minuty po začátku kontinuální infuze pentagastrinu.
-12CZ 292335 B6
Tělesná teplota pokusných zvířat byla udržována na hodnotě 37,8 až 38 °C ozařováním infračerveným světlem a teplou předložkou, teplota byla kontrolována automaticky činidlem, zavedeným do konečníku.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Tetrahydropyridoethery obecného vzorce I kde
    R1 znamená methyl nebo hydroxymethyl, jeden ze substituentů
    R2a a R2b znamená atom vodíku a druhý znamená hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, izopropoxyskupinu, methoxyethoxyskupinu nebo methoxypropoxyskupinu, jeden ze substituentů
    R3a a R3b znamená atom vodíku a druhý znamená hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, izopropoxyskupinu, methoxyethoxyskupinu nebo methoxypropoxyskupinu, za předpokladu, že na jedné straně R2a nebo R2b a na druhé straně R3a nebo R3b neznamenají současně hydroxyskupinu, jakož i soli těchto sloučenin.
  2. 2. Tetrahydropyridoethery podle nároku 1, obecného vzorce I*
    -13CZ 292335 B6 kde
    Rl znamená methyl nebo hydroxymethyl, jeden ze substituentů
    R2a a R2b znamená atom vodíku a druhý znamená hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, izopropoxyskupinu, methoxyethoxyskupinu nebo methoxypropoxyskupinu, jeden ze substituentů
    R3a a R3b znamená atom vodíku a druhý znamená hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, izopropoxyskupinu, methoxyethoxyskupinu nebo methoxypropoxyskupinu, za předpokladu, že na jedné straně R2a nebo R2b a na druhé straně R3a nebo R3b neznamenají současně hydroxyskupiny, jakož i soli těchto sloučenin.
  3. 3. Tetrahydropyridoethery podle nároku 2, obecného vzorce I*, kde
    Rl znamená methyl, jeden ze substituentů
    R2a a R2b znamená atom vodíku a druhý znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu, izopropoxyskupinu, methoxyethoxyskupinu nebo methoxypropoxyskupinu, jeden ze substituentů
    R3a a R3B znamená atom vodíku a druhý znamená hydroxyskupinu,a jejich soli.
  4. 4. Tetrahydropyridoethery podle nároku 2, obecného vzorce I*, kde
    Rl znamená methyl, jeden ze substituentů
    R2a a R2b znamená atom vodíku a druhý znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu, izopropoxyskupinu, methoxyethoxyskupinu nebo methoxypropoxyskupinu, jeden ze substituentů
    R3a a R3b znamená atom vodíku a druhý znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu, izopropoxyskupinu, methoxyethoxyskupinu nebo methoxypropoxyskupinu a jejich soli.
  5. 5. Tetrahydropyridoethery podle nároků 2, 3 nebo 4 obecného vzorce I*, v nichž R3b znamená atom vodíku.
  6. 6. Tetrahydropyridoetheiy podle nároku 2, 3 nebo 4 obecného vzorce I*, v nichž R2a a R3b znamenají atomy vodíku.
  7. 7. Tetrahydropyridoethery podle nároku 1, obecného vzorce I**
    -14CZ 292335 B6 kde jeden ze substituentů
    Ra a Rb znamená atom vodíku a druhý znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu, izopropoxyskupinu, methoxyethoxyskupinu nebo methoxypropoxyskupinu a jejich soli.
  8. 8. Tetrahydropyridoethery podle nároku 7, obecného vzorce I**, v nichž
    Ra znamená atom vodíku a
    10 Rb znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu, izopropoxyskupinu, methoxyethoxyskupinu nebo methoxypropoxyskupinu a jejich soli.
  9. 9. Tetrahydropyridoethery podle nároku 2, obecného vzorce I*
    15 kde substituenty Rl, R2a, R3a a R3b mají význam, uvedený v následující tabulce
    Tabulka 1
    Rl R2a R2b R3a R3b ch3 H och3 OH H ch3 H oc2h5 OH H ch3 H OCH(CH3)2 OH H ch3 H och2ch2och3 OH H ch3 H och2ch2ch2och3 OH H ch3 H OH och3 H ch3 H OH oc2h5 H ch3 H OH OCH(CH3)2 H ch3 H OH och2ch2och3 H ch3 H OH och2ch2ch2och3 H ch3 H och3 och3 H ch3 H oc2h5 oc2h5 H ch3 H OCH(CH3)2 OCH(CH3)2 H ch3 H och2ch2och3 och2ch2och3 H ch3 H och2ch2ch2och3 och2ch2ch2och3 H ch2oh H och3 OH H ch2oh H oc2h5 OH H ch2oh H OCH(CH3)2 OH H ch2oh H och2ch2och3 OH H ch2oh H och2ch2ch2och3 OH H ch2oh H OH och3 H
    -15CZ 292335 B6
    R1 R2a R2b R3a R3b ch2oh H OH OC2H5 H ch2oh H OH OCH(CH3)2 H ch2oh H OH och2ch2och3 H ch2oh H OH och2ch2ch2och3 H ch2oh H och3 och3 H ch2oh H oc2h5 oc2h5 H ch2oh H OCH(CH3)2 OCH(CH3)2 H ch2oh H OCH2CH2OCH3 OCH2CH2OCH3 H ch2oh H OCH2CH2CH2OCH3 OCH2CH2CH2OCH3 H ch3 och3 H OH H ch3 oc2h5 H OH H ch3 OCH(CH3)2 H OH H ch3 och2ch2och3 H OH H ch3 och2ch2ch2och3 H OH H ch3 OH H och3 H ch3 OH H oc2h5 H ch3 OH H OCH(CH3)2 H ch3 OH H och2ch2och3 H ch3 OH H och2ch2ch2och3 H ch3 och3 H och3 H ch3 oc2h5 H oc2h5 H ch3 OCH(CH3)2 H OCH(CH3)2 H ch3 och2ch2och3 H och2ch2och3 H ch3 och2ch2ch2och3 H och2ch2ch2och3 H ch2oh och3 H OH H ch2oh oc2h5 H OH H ch2oh OCH(CH3)2 H OH H ch2oh och2ch2och3 H OH H ch2oh och2ch2ch2och3 H OH H ch2oh OH H och3 H ch2oh OH H oc2h5 H ch2oh OH H OCH(CH3)2 H ch2oh OH H OCH2CH2OCH3 H ch2oh OH H OCH2CH2CH2OCH3 H ch2oh OCH3 H och3 H ch2oh oc2h5 H oc2h5 H ch2oh OCH(CH3)2 H OCH(CH3)2 H ch2oh OCH2CH2OCH3 H och2ch2och3 H ch2oh och2ch2ch2och3 H och2ch2ch2och3 H
    a soli těchto sloučenin.
    5 10. Tetrahydropyridoethery podle nároku 1, ze skupiny (7R,8R,9R)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-7-niethoxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h]- [1.7] naftyridin,
  10. 10 (7S,8S,9S)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-7-niethoxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h]- [1.7] nafityridin, (7S,8R,9R)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-7-methoxy-9-fenyl-7,8}9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h]- [l,7]naftyridin,
    -16CZ 292335 B6 (7R,8S,9S)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-7-methoxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h]- [1.7] nafityridin, (7R,8R,9R)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-7-ethoxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h]- [1.7] naftyridin, (7S,8R,9R)-2,3-diniethyl-8-hydroxy-7-ethoxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-h]- [1.7] nafřyridin, (7R,8R,9R)-2,3-dimethyl-8-liydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazof 1,2—h]—[ 1,7]naftyridin, (7S,8S,9S)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2—h]—[ 1,7]naftyridiii, (7S,8R,9R)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2—h]—[ 1,7]naftyridin, (7R,8S,9S)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-h] [ 1,7]naftyridin, (7S,8R,9R)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-9-fenyl-7-(2-propoxy)-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2h]-[ 1,7]naftyridin, (7R,8R,9R)-2,3-dimethyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l ,2-h] [1,7]naftyridin nebo jejich soli.
  11. 11. Tetrahydropyridoether podle nároku 1, kterým je (7R,8R,9R)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-7(2-methoxyethoxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-a] [ 1,7]naftyridin a jeho soli.
  12. 12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje tetrahydropyridoether podle nároku 1, obecného vzorce I a/nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s farmaceutickými pomocnými látkami.
  13. 13. Použití tetrahydropyridoetherů podle nároku 1, obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu farmaceutických prostředků pro prevenci a léčení gastrointestinálních chorob.
CZ20011082A 1998-09-23 1999-09-17 Tetrahydropyridoethery, jejich použití a farmaceutický prostředek CZ292335B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98117988 1998-09-23
DE19843504 1998-09-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20011082A3 CZ20011082A3 (cs) 2001-09-12
CZ292335B6 true CZ292335B6 (cs) 2003-09-17

Family

ID=26049024

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011082A CZ292335B6 (cs) 1998-09-23 1999-09-17 Tetrahydropyridoethery, jejich použití a farmaceutický prostředek

Country Status (31)

Country Link
US (4) US6436953B1 (cs)
EP (1) EP1115725B1 (cs)
JP (1) JP4145492B2 (cs)
KR (1) KR100668400B1 (cs)
CN (2) CN100506821C (cs)
AT (1) ATE231862T1 (cs)
AU (1) AU763463B2 (cs)
BG (1) BG65195B1 (cs)
BR (1) BR9914044A (cs)
CA (1) CA2344251A1 (cs)
CZ (1) CZ292335B6 (cs)
DE (1) DE69905178T2 (cs)
DK (1) DK1115725T3 (cs)
EA (1) EA005377B1 (cs)
EE (1) EE04677B1 (cs)
ES (1) ES2191464T3 (cs)
GE (1) GEP20032926B (cs)
HK (1) HK1038360B (cs)
HR (1) HRP20010224A2 (cs)
HU (1) HUP0102990A3 (cs)
ID (1) ID28896A (cs)
IL (2) IL142063A0 (cs)
NO (1) NO317304B1 (cs)
NZ (1) NZ510610A (cs)
PL (1) PL193616B1 (cs)
PT (1) PT1115725E (cs)
RS (1) RS50145B (cs)
SI (1) SI1115725T1 (cs)
SK (1) SK285165B6 (cs)
TR (1) TR200100805T2 (cs)
WO (1) WO2000017200A1 (cs)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL193616B1 (pl) 1998-09-23 2007-02-28 Altana Pharma Ag Tetrahydropirydoetery
CA2370231A1 (en) * 1999-04-17 2000-10-26 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Haloalkoxy imidazonaphthyridines
CA2285516C (en) * 1999-05-12 2010-12-07 President And Fellows Of Harvard College Dopamine transporter imaging agents
EA005597B1 (ru) * 2000-03-29 2005-04-28 Алтана Фарма Аг Пролекарства производных имидазопиридина
PL365165A1 (en) * 2000-03-29 2004-12-27 Altana Pharma Ag Tricyclic imidazopyridines
JP2004512338A (ja) 2000-10-25 2004-04-22 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト 胃液分泌抑制剤としてのポリ置換イミダゾピリジン
UA80393C2 (uk) 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
EE05234B1 (et) * 2001-03-08 2009-12-15 Astrazeneca Ab 6-karboksamidoimidaso[1,2-a] pridiinihendite kasutamine ravimi p?hjustatud maohaavandi v„ltimiseks
JP2005500372A (ja) 2001-08-02 2005-01-06 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト 三環エポキシド
EP1417208A1 (en) * 2001-08-03 2004-05-12 ALTANA Pharma AG Amino-substituted imidazopyridines for the treatment of gastrointestinal diseases
JP2005504048A (ja) * 2001-08-03 2005-02-10 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト 胃腸障害治療用のアルカリ置換されたイミダゾピリジン
CN1633435A (zh) 2002-02-15 2005-06-29 奥坦纳医药公司 三环n－酰基化合物
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
WO2003094967A2 (en) * 2002-05-07 2003-11-20 Altana Pharma Ag New combination of reversible proton pump inhibitors and airway therapeutics for treating airway disorders
CA2506027A1 (en) 2002-11-19 2004-06-03 Altana Pharma Ag 8-substituted imidazopyridines
DE60323138D1 (de) 2002-12-12 2008-10-02 Nycomed Gmbh Kombinationsarzneimittel aus r,r-formoterol und ciclesonide
RS20050449A (en) * 2002-12-20 2007-11-15 Altana Pharma Ag., 8-trialkysyloxy-2-methyl-9-phenyl- 7oxo-7,8,9,10- tetrahydroimidazo/1,2- h//1,7/naphthyridines
EP1599175A2 (en) * 2003-02-17 2005-11-30 ALTANA Pharma AG Imidazopyridines containing combinations and their use in treating gastrointestinal inflammatory disorders
EA009985B1 (ru) 2003-03-10 2008-04-28 Никомед Гмбх Новый способ получения рофлумиласта
TW200503783A (en) * 2003-04-11 2005-02-01 Altana Pharma Ag Oral pharmaceutical preparation for proton pump antagonists
SA04250092B1 (ar) * 2003-05-14 2008-05-04 التانا فاروا ايه جي مركب وسيط جديد لتحضير مركبات إيميدازوبيريدين imidazopyridines فعالة علاجياً
JP2006528231A (ja) * 2003-05-27 2006-12-14 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト プロトンポンプ阻害剤と胃腸運動性を変更する化合物との医薬品組合せ物
AU2004268641A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for treating gastrointestinal motility disorders
ES2452691T5 (es) 2003-09-16 2022-09-14 Covis Pharma Gmbh Uso de ciclesonida para el tratamiento de enfermedades respiratorias
AU2004285394B2 (en) * 2003-11-03 2009-01-08 Astrazeneca Ab Imidazo (1,2-A) pyridine derivatives for the treatment of silent gastro-esophageal reflux
US7326784B2 (en) 2003-12-19 2008-02-05 Altana Pharma Ag Intermediates for the preparation of tricyclic dihydropyrano-imidazo-pyridines derivatives
NZ549011A (en) * 2004-02-17 2009-04-30 Altana Pharma Ag Tricyclic imidazopyridines and intermediates for the synthesis thereof
DK1784402T3 (da) 2004-09-03 2011-11-14 Yuhan Corp Pyrrolo[3,2-c]pyridinderivater samt fremgangsmåder til deres fremstilling
US7662832B2 (en) 2004-09-03 2010-02-16 Yuhan Corporation Pyrrolo[2,3-c]pyridine derivatives and processes for the preparation thereof
CA2579127C (en) 2004-09-03 2011-08-02 Yuhan Corporation Pyrrolo[3,2-b]pyridine derivatives and processes for the preparation thereof
CA2601250C (en) * 2005-03-16 2014-10-28 Nycomed Gmbh Taste masked dosage form containing roflumilast
EP2080513A1 (en) 2008-01-16 2009-07-22 Schraermeyer, Ulrich, Prof. Dr. rer. nat Tetrahydropyridoethers for treatment of AMD
WO2011004882A1 (ja) 2009-07-09 2011-01-13 ラクオリア創薬株式会社 消化管運動異常が関与する疾患を治療するためのアシッドポンプ拮抗剤
WO2012027240A1 (en) * 2010-08-23 2012-03-01 Schering Corporation Fused tricyclic inhibitors of mammalian target of rapamycin
BR112014031396B1 (pt) * 2012-06-15 2019-11-26 Bio Pharm Solutions Co Ltd composto de sulfamato de fenilalquila e composição de relaxante muscular compreendendo o mesmo
EP3054949A1 (en) 2013-10-08 2016-08-17 Katairo GmbH Tetrahydropyridoethers for the treatment of stargardt's disease

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4468400A (en) * 1982-12-20 1984-08-28 Schering Corporation Antiulcer tricyclic imidazo [1,2-a]pyridines
JP2656101B2 (ja) 1987-07-16 1997-09-24 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング 新規ジアゾール
SE9401197D0 (sv) * 1994-04-11 1994-04-11 Astra Ab Active compounds
JPH10505332A (ja) * 1994-07-28 1998-05-26 ビイク グルデン ロンベルク ヒェーミッシェ ファブリーク ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アシルイミダゾピリジン
EA002402B1 (ru) * 1997-03-24 2002-04-25 Бык Гульден Ломберг Хемише Фабрик Гмбх Тетрагидропиридо-соединения
HUP0001555A3 (en) * 1997-10-30 2001-01-29 Altana Pharma Ag Tetrahydro-imidazo-naphthyridine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and process for their preparation
PL193616B1 (pl) * 1998-09-23 2007-02-28 Altana Pharma Ag Tetrahydropirydoetery

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0102990A2 (hu) 2002-01-28
CA2344251A1 (en) 2000-03-30
DE69905178D1 (de) 2003-03-06
ID28896A (id) 2001-07-12
KR100668400B1 (ko) 2007-01-17
NZ510610A (en) 2003-07-25
CN1560055A (zh) 2005-01-05
RS50145B (sr) 2009-03-25
EE200100172A (et) 2002-06-17
CN1155598C (zh) 2004-06-30
ES2191464T3 (es) 2003-09-01
BG105270A (en) 2001-11-30
EA005377B1 (ru) 2005-02-24
BG65195B1 (bg) 2007-06-29
KR20010075223A (ko) 2001-08-09
HUP0102990A3 (en) 2002-09-30
SK285165B6 (sk) 2006-07-07
NO20011243L (no) 2001-03-12
NO317304B1 (no) 2004-10-04
US6436953B1 (en) 2002-08-20
ATE231862T1 (de) 2003-02-15
US20040162310A1 (en) 2004-08-19
JP2002526499A (ja) 2002-08-20
GEP20032926B (en) 2003-03-25
WO2000017200A1 (en) 2000-03-30
BR9914044A (pt) 2001-12-04
US6696460B2 (en) 2004-02-24
DE69905178T2 (de) 2003-07-17
AU763463B2 (en) 2003-07-24
PT1115725E (pt) 2003-06-30
EA200100315A1 (ru) 2001-10-22
AU6192099A (en) 2000-04-10
JP4145492B2 (ja) 2008-09-03
EE04677B1 (et) 2006-08-15
DK1115725T3 (da) 2003-06-23
SI1115725T1 (en) 2003-06-30
NO20011243D0 (no) 2001-03-12
HK1038360B (zh) 2003-05-16
US7393860B1 (en) 2008-07-01
EP1115725B1 (en) 2003-01-29
IL142063A (en) 2007-10-31
CN100506821C (zh) 2009-07-01
IL142063A0 (en) 2002-03-10
HRP20010224A2 (en) 2002-04-30
PL346617A1 (en) 2002-02-25
US20020169320A1 (en) 2002-11-14
HK1038360A1 (en) 2002-03-15
CZ20011082A3 (cs) 2001-09-12
EP1115725A1 (en) 2001-07-18
YU21401A (sh) 2004-03-12
CN1319101A (zh) 2001-10-24
US7105676B2 (en) 2006-09-12
PL193616B1 (pl) 2007-02-28
SK3992001A3 (en) 2001-12-03
TR200100805T2 (tr) 2001-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ292335B6 (cs) Tetrahydropyridoethery, jejich použití a farmaceutický prostředek
US5665730A (en) Pharmaceutically useful imidazopyridines
EP0971922B1 (en) Tetrahydropyrido compounds
JP4138022B2 (ja) テトラヒドロピリド化合物
HU220066B (hu) Imidazo[1,2-a]piridinek alkoxi-alkil-karbamátjai, alkalmazásuk, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
KR20030015221A (ko) 알킬화된 이미다조피리딘 유도체
AU700730B2 (en) Imidazopyridine-azolidinones
ZA200102107B (en) Tetrahydropyridoethers.
MXPA01003047A (en) Tetrahydropyridoethers

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090917