JP2002525587A - 試料中の分析物を測定するための方法および装置 - Google Patents

試料中の分析物を測定するための方法および装置

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JP2002525587A
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エフ シュテーラー コルト
エフ シュテーラー ペール
ミュラー マンフレート
シュテーラー フリッツ
リントナー ハンス
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フェビット フェラリウス バイオテクノロジー ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
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Abstract

(57)【要約】 次の過程：（ａ）試料を（ｉ）数多くの種の微粒子、この場合全ての種は、一定の分析物の検出に適しておりかつ別の種と光学的に区別しうる一定のコーディングを有し、および（ｉｉ）信号を発する群を支持するかまたは信号を発する群と結合しうる、数多くの可溶性の分析物特異性の検出試薬と接触させ、（ｂ）引続き微粒子を支持体上にもたらし、少なくとも（ｃ）コーディングおよび少なくとも１つの種の個々の微粒子上で信号を発する群の量、存在または／および不在を支持体上で光学的に検出することによって、分析物を測定することを含む、試料中の数多くの分析物を測定する方法が記載される。更に、本発明の対象は、前記方法を実施するための測定装置である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、試料中の数多くの分析物を測定するための方法および装置に関する
。更に、本発明の対象は、本方法を実施する際に使用するためのキットおよび測
定物質用支持体である。
【０００２】 １使用分野 １．１背景 生物科学における基礎研究および医学的診断学のための基礎研究ならびに若干
の別の学問分野のための基礎研究には、定義された試験物質において生物学的に
該当する分子の正確な検出が著しく重要である。全ての有機体は、最終的に種々
の生物学的巨大分子、しばしばポリマー、例えば核酸および蛋白質、およびこれ
らから誘導される物質ならびに特異的な酵素合成効率の産物から構成されている
。この場合には、ＤＮＡの多種多様な異なる核酸配列の形の遺伝子情報が存在す
る。この情報の実現により、ＲＮＡへのＤＮＡの転写の作成を経て多くの場合に
蛋白質の合成が生じ、この蛋白質は、その側でしばしば生化学反応に関与する。
それによって、二次的に数多くの有機化合物、一部は低分子量化合物が形成され
かつ分解される。
【０００３】 それによって、多種多様の物質が体内で生じる。その上、さらに身体に外側か
ら供給される別の分子、例えば薬物または乱用されている薬物も加わる。
【０００４】 有機体の健康状態ならびに疾病状態の記述に関連して、少なくとも重要な前記
分子の存在、量および変換率についての知識は、極めて有用である。この知識が
増えるにつれて、相関関係および有用性についての理解が指数的に増す。医学に
おいて、著しく大量にインビトロ診断（ＩＶＤ）によって患者の重要なパラメー
ターを測定するための器具が開発され、治療する医師に提供されることができた
。多数の疾病には、この器具なしでは十分に早期の時点での診断は不可能であろ
う（例えば、ＨＩＶ、ＨＢＶ等のような感染症）。同様のことは、特異的なパラ
メーターを有する疾病を随伴する対照についても云えることである（糖尿の場合
の血糖値）。基礎研究と臨床的研究の狭い噛み合わせの点で、生物医学において
は、若干の病状の分子的誘因および（病理学的）関連を遺伝情報が平均化するま
で解明することができた。しかし、この開発は、なお初歩的であり、まさに治療
戦略に移るためには、徹底した努力が著しく必要とされた。
【０００５】 １．２要件 臨床的診断学において、ＩＶＤ法は、断念不可能な補助手段になっている。こ
の場合には、決定可能なパラメーターの数を増加させることがますます試みられ
ている。新規の技術は、所謂多重化分析を生じ、この場合には、多数の分析また
は数多くの分析物を１つの方法に組み込むことが試みられている。この場合には
、同時に装置を小型化するかまたは極小化することが試みられている。多くの場
合、ＩＶＤ法は、僅かなパラメーター、即ち１００未満だけを１回の通過のうち
に検出する。例えば、遺伝子の前析出を確認するために、核酸および別のファク
ター、例えば：自動免疫疾病の範囲内の自動抗体、例えばリュウマチの同時の検
出は、これまで行なわれていない。例えば、ＨＩＶでの感染を検出しうる核酸診
断は、これまで分子生物学的方法、例えばポリメラーゼ鎖反応（ＰＣＲ）または
配列決定を設定し、この場合これらの方法は、制限されてのみ情報を供給するか
または極めて費用がかかり、ひいては高価である。従って、この核酸診断は、幅
広い使用における大きなデータ量の増加のためには、既に費用の理由から部分的
に不適当である。新規で数多くの注目される発端は、固体の下地上、例えば珪素
マトリックス上での不動態化されたオリゴヌクレオチド（オリゴス（Oligos））
でのハイブリダイズによる核酸分析である。このような所謂ＤＮＡチップの場合
、不動態化されたオリゴスへの相補鎖の結合によって１つの信号が発生され、こ
の場合には、チップ上でのオリゴスの極めて緻密で極小化された配置が例えばフ
ォトリソグラフィー合成によって達成され、それによって試験１回当たりの測定
点の数は、極めて高められる。しかし、このようなＤＮＡチップの調製には、極
めて費用がかかり、高価であり；さらに、オリゴスの長さは制限されている。全
ての付加的な構成成分は、大規模な合成過程および洗浄過程を必要とする、この
ようなバイオチップスの使用は、現在、核酸分析に限定されている。遺伝子、即
ち核酸を基礎とするにすぎない生理的な関係の分析は、不可能である。所謂機能
遺伝子学は、例えばバイオチップを用いての遺伝子分析に基づき、数多くの遺伝
子の相互作用を解読することを試みている（機能遺伝子学）。遺伝子産物（多く
の場合、蛋白質）の分析および遺伝子の相互作用は、全体的に超概念の蛋白質化
学の下で行なわれる。しかし、この場合には、核酸分析とは異なり、高度の組み
込まれた形成体、例えばＤＮＡチップスのための発端は殆んど存在せず、この作
業は、僅かに組み込まれかつ多くの場合に連続的な機能法で実施される。それに
も拘わらず、既に疾病の診断および治療についての前記機能法に基づいて極めて
有用な知識が得られる。将来の前記作業については、新規の方法的前提条件およ
び装置的前提条件が必要とされる。生物学的基礎研究および生体医学的基礎研究
においては、まさに遺伝子産物の分析ならびに細胞および有機体の記載内容での
意味において、今日まで一般に手動的な作業過程が著しく支配的であった。それ
によって、一面で、変動は、例えば実験およびアッセイの実施に結び付いている
が、しかし、発生された情報１回当たりの相応する個人的費用および多くの場合
に高い時間的費用と結び付いている。
【０００６】 患者の世話に対する現在の生体医学の期待を果たすために、１０２〜１０６の
パラメーターの多重化分析を高度に並行に可能にしなければならず、理想的には
、多種多様な分析物、例えば蛋白質、ホルモンまたは核酸の共通の検出を、相対
的に高い費用をかけることなく、可能にしなければならない。このような技術は
、本明細書中に記載されている。
【０００７】 １．３発明の使用分野 インビトロ診断および臨床的診断 急性診断および日常的試験（予防医学）への数多くのパラメーターの合一；こ
れから、多種多様の病状の（極端に）早期の診断に対して統計的に評価すべき有
用な知識が導かれ；生じたデーター量は、情報工学における展開によって初めて
評価可能になる。
【０００８】 ＤＮＡおよびＲＮＡの診断 − 感染症（ＨＩＶ、ＨＢＶ等）、 − 腫瘍の早期認識、 − 腫瘍の分類（型および状態）、 − 遺伝子疾病、 − 腫瘍学。
【０００９】 生物学的基礎研究、殊に遺伝子学および蛋白質化学 試験された系、例えば実験された全ての遺伝子、または培地から放出される全
ての蛋白質および成長因子の検出；これから、生物学的基礎研究（開発生物学、
菌株細胞培養、組織工学、移植医学、再生）における膨大な知識の獲得が導かれ
、この知識の獲得により、生体医学における重要な突破口および対応する使用が
導かれる。
【００１０】 法医学 遺伝学的パラメーターならびに免疫学的パラメーターは、痕跡分析に使用され
る。
【００１１】 食品分析 本発明によれば、例えば一定の遺伝子または蛋白質の存在についての食品の迅
速で安価な分析を可能にするはずである。
【００１２】 医学製品のスクリーニング 例えば、血液調製物の製造は、依然として純度に対する安全性の予防対策に係
る高い費用と結び付いている。このような試料を時間を掛けずに安価にスクリー
ニングすることは、本発明により可能になる。
【００１３】 ２．公知技術水準 バイオチップは、例えば特異的な相互作用成分として使用することができる、
生物学的成分および工業的成分、例えば表面で不動態化された生体材料を有する
、極小化されたハイブリッド機能素子および珪素マトリックスである。多くの場
合、この機能素子が列および段をなして配置されている場合には、バイオチップ
アレイと呼ばれる。バイオチップ上には数千個の生化学的機能素子が配置されて
いてもよいので、この機能素子は、ミクロ技術的方法で製造されなければならな
い。
【００１４】 これまで、公知のバイオチップは、次の判断基準により分級することができる
： 検出原理： クロマトグラフィー法 − 分析物と固定相、多くの場合に不動態化された相互作用成分との相互作用（
例えば、ＤＮＡオリゴヌクレオチドでの核酸のハイブリダイズ）。
【００１５】 − 検出法（光学的、電気的）。
【００１６】 標識を基礎とする（例えば、吸収、蛍光または発光）かまたは標識なしの検出
法（反応検出のための光の発生）。
【００１７】 − 分析物とその支持体［固定相］との相互配置 （支持体１個当たり１個よりも多い不動態化された相互作用成分を有するARRAY
または支持体１個当たり１個だけの不動態化された相互作用成分を有するSINGLE
）。
【００１８】 製造方法（例えば、オリゴヌクレオチドを直接にバイオチップ上で光活性化し
て合成し、完成合成されたオリゴヌクレオチドを点在させ、ビーズまたはチュー
ブを被覆する）。
【００１９】 支持体の種類（ガラスチップ、プラスチックチップ、微量滴定板、チューブま
たはビーズ）。
【００２０】 − 検出のための表示（連続、平行）。
【００２１】 光学的検出（スキャナーで連続的またはＣＣＤカメラで並行に）。
【００２２】 バイオチップの周囲で、フォトリトグラフィー技術により平面状の支持体の表
面上でオリゴヌクレオチドの形のポリマー試料を調製することは、例えば米国特
許第５７４４３０５号明細書の記載から公知である。この場合には、１ｃｍ２当
たり数千個の試料を有する特に高い程度の極小化を達成することができ、この場
合には、試料は１つのアレイで配置されている。
【００２３】 しばしば、異なる撮影機または流体中に存在する試料を小型ないし極めて小型
の液滴の形で固体の支持体上にもたらし、そこで場合によっては不動態化するよ
うな方法が記載されている。支持体のこの種の製造に関する技術的解決の一部分
は、インキジェット印刷技術に由来する。この種の方法は、個々の貯蔵容器中で
貯蔵される、流体中での完成試料の取扱いによって、支持体上での異なる撮影機
の数の点で制限されている。現在公知の使用は、極めて費用のかかる実施形式の
場合に支持体１個当たり１００００個の異なる試料が達成される。
【００２４】 微粒子を用いての方法の場合には、細胞計算機（蛍光により活性化された細胞
のソーティング（Fluorescent activated cell sorting FACS））と関連させて
、このような粒子を使用することが記載されている。更に、極めて小さな粒子は
、微粒子の蛍光標識で支持されている方法で、エッチングされたガラス繊維マイ
クロウェルの使用によって逆光で検査されることができ、その上、１つの分析測
定法が形成される。
【００２５】 米国特許第４７６７２０５号明細書には、選択された対象をコーディングによ
り同定する方法が記載されており、この場合２〜２０μｍの大きさを有する同形
の微粒子は、大きさ、形状および色の特定の組合せに関連してコーディングされ
、かつ同定すべき対象中に導入される。この特許明細書には、分析物を測定する
ための方法については何も指摘されていない。
【００２６】 ドイツ連邦共和国特許出願公開第３６２８８号明細書には、１つの免疫学的試
験方法が記載されており、この方法の場合には、その表面で多数の分析物特異性
の抗体が不動態化されている反応容器が使用される。試料中に存在する分析物の
不動態化後、同様に分析物特異性の抗体を有する標識粒子が添加され、こうして
不動態化された分析物が測定される。微粒子を粒子状固定相として使用すること
は、この刊行物には、指摘されていない。
【００２７】 ＷＯ ９８／００２９２には、試料中の抗原を検出する１つの方法が記載され
ており、この場合には、着色された固定相、例えば微量滴定板が使用される。粒
子状固定相については何も指摘されていない。
【００２８】 米国特許第４４９４８３０号明細書には、生体液中の分析物を種々に着色され
る試験棒を使用しながら免疫学的に検出する方法が記載されている。微粒子の使
用については、何も指摘されていない。
【００２９】 ３．本発明の対象およびそれによって解決される課題 本発明は、例えばバイオチップまたは”被覆されたチューブ”によって表わさ
れているように、別の並行の方法および多重化形成体に対する１つの重要な選択
を表わす。
【００３０】 本発明の対象は、請求項１の記載によれば、 次の過程： （ａ）試料を （ｉ）数多くの種の微粒子、この場合全ての種は、一定の分析物の検出に適して
おりかつ別の種と光学的に区別しうる一定のコーディングを有し、および （ｉｉ）信号を発する群を支持するかまたは信号を発する群と結合しうる、数多
くの可溶性の分析物特異性の検出試薬と接触させ、 （ｂ）引続き微粒子を支持体上にもたらし、少なくとも （ｃ）コーディングおよび量、支持体上での少なくとも１つの種の個々の微粒子
上の信号を発する群の存在または／および不在を光学的に検出することによって
、分析物を測定することを含む、試料中の数多くの分析物を測定する方法である
。
【００３１】 本方法の好ましい他の態様は、請求項２から２７までのいずれか１項に記載さ
れている。
【００３２】 本発明による方法は、殊に臨床的パラメーターの診断、例えば核酸の診断、生
物学的基礎研究、法医学、食品分析および医薬製品のスクリーニングに使用可能
である。
【００３３】 更に、本発明の対象は、請求項２９記載に記載された、殊に請求項１から２７
までのいずれか１項に記載の方法を実施するためのキットである。このキットは
、 （ａ）数多くの種の遊離形での微粒子、この場合全ての種は、一定の分析物の検
出に適しておりかつ別の種と光学的に区別しうる一定のコーディングを有し、 （ｂ）数多くの可溶性の分析物特異性の検出試薬および （ｃ）支持体 を含む。
【００３４】 更に、対象は、試料中の数多くの分析物を測定するため、殊に本発明の方法に
より、請求項３０に記載された測定装置である。この測定装置は、試料と接触さ
れる、支持体上にもたらされる微粒子の集団の光学的挙動を本質的に拡大されな
い画像に応じて検出するための電子的画像検出センサーと、支持体上での微粒子
の集団内で微粒子に対して信号を発する基の信号の発信を励起させるための装置
と、微粒子の集団の検出された光学的挙動を基礎とする試料内で一定の分析物の
存在に関する情報を準備するために、電子的画像検出センサーの画像データを評
価するデータ処理装置とを含む。
【００３５】 電子的画像検出センサーは、有利にカラー効率を有するＣＣＤ画像撮影機であ
る。この画像撮影機は、直接に支持体と結合されていてもよく、したがって煩雑
な像伝送レンズ、光導波路および光学的拡大素子は省略することができる。
【００３６】 本発明による請求項３０に記載された測定装置の好ましい他の態様は、請求項
３１から３８までのいずれか１項に記載されている。
【００３７】 更に、本発明の対象は、本発明による方法を実施するための支持体であり、こ
の場合この支持体は、空隙、殊に微粒子の平面側で互いに対向する２つの板の間
で微粒子の集団を受け容れるための平らに延びた毛管間隙を有し、その中の少な
くとも１つは透明である。
【００３８】 ２つの板の間の間隔は、空隙内でそれぞれ並んで存在する微粒子の１つの層だ
けが適合するように選択されている。場合によっては、板の間の間隔は、選択的
に調節可能であってもよい。
【００３９】 更に、本発明の対象は、本発明による方法を実施するための支持体であり、こ
の場合この支持体は、殊に互いに平行に走る多数の毛管通路を有しかつ少なくと
も毛管通路の範囲内で光学的に透明である。最後に記載された支持体は、簡単な
方法で光学的検出の間に微粒子の運動による提示を可能にする。
【００４０】 本明細書中で”フラクタルSMARTチップ−FSC”と呼称されている支持体を用い
た場合には、数千の異なるアッセイ（測定法）を１つの測定過程で実施されてよ
い。フラクタルバイオチップの原理は、不動態化成分として使用される、微粒子
（ビーズ）からなる固定相の二重のコーディングに基づく。このコーディングさ
れたビーズ（例えば、色コーディングされたガラス玉またはポリマービーズ）に
対して捕捉分子（例えば、オリゴヌクレオチド）が不動態化され、それによって
”識別力を有する個別的な”SMARTビーズが生成される。SMARTビーズのコーディ
ングによって、捕捉分子は、SMARTビーズの表面上で常に局在化可能であり、か
つ確認することができる。他面、例えば試料中で見い出された目的分析物（例え
ば、DNA分析物）もコーディングされてよい（例えば、蛍光ラベル）。更に、分
析系中で捕捉分子に接してそのつど通過する目的分析物分子は、SMARTビーズ表
面上に堆積される。この堆積は、有利に立体容器中で相応する有利な流動技術的
混合条件の下で行なわれる。
【００４１】 そのつどの分子堆積の検出および評価のために、SMARTビーズは、支持体上に
もたらされ、この支持体は、有利に平面状の配置を形成する。この場合、SMART
ビーズは、固定格子または幾何学的ラスター中に導入する必要はない。SMARTビ
ーズおよび二重の光化学的コーディングの平面状の方向付けに基づき、全てのSM
ARTビーズの検出は、ＣＣＤ技術により並行に行なうことができ、実際にSMARTビ
ーズの静止状態ならびに運動状態で行なうことができる。
【００４２】 平行な方向を示す光が使用されかつSMARTSの大きさがカラーＣＣＤチップスの
十分な数のピクセル素子を覆うように選択される場合には、検出の際に光学的に
結像するレンズ形を省略することができる。ピクセル（光学的測定点もしくはセ
ンサー）の大きな数（現在、１ｃｍ２当たり８百万個のカラーピクセル）を有す
る高度に平行なＣＣＤマトリックスの前記の直接的な利用（光学素子なし）によ
って、数多くのSMARTビーズをその特異的な色コーディング（スペクトルによる
同定）につき検出することが可能である。支持体（チップ）のための費用のかか
る運動装置、またはスキャナーに必要とされるような検出単位装置は全く不要で
ある。ＣＣＤチップスの所定の寸法決定（数ｃｍ２）は、中程度の粒径（数１０
μｍ）を有する数多くのSMARTビーズ（数１０００００個）の使用を可能にし、
この使用は、吸収原理によるスペクトルの同定をも可能にする。それによって、
蛍光着色の際に可能である同一性よりも本質的に多数の同一性（色）が欠陥なし
に確認されることができる。現在、ＣＣＤチップスは、約１６百万の色を確認す
ることができる。なお欠陥なしに検出することができる、最大数の異なるスペク
トルの同一性は、光学的測定のために必要とされるスペクトルの段階付けならび
に再生プロセスにおいてSMARTビーズの再生可能な着色の可能性によって記載さ
れる。
【００４３】 確認は、SMARTビーズ種（色）の測定ならびに正確な位置を含む。これは、SMA
RTビーズ毎に検出に提供される、数多くのＣＣＤピクセルによって可能になる。
この多数の測定値は、個々のSMARTビーズの確認の際に二次元アレイで数多くの
数学的倍数化を可能にする基礎を提供する。生じるデータ量の処理は、性能の展
開によって同時の現在の計算機システムの価格崩壊で問題なしに可能である。
【００４４】 検出反応の検出は、定性的ならびに定量的に述べることができる。
【００４５】 ＊捕捉分子もしくはポリマー試料（ビーズの色または場合によっては特性を示す
形状の輪郭についての評価）が如何なるものであるかにより、堆積成分が見い出
された（局在化されたビーズについての蛍光標識されたラベルの評価）。
【００４６】 ＊１つの種類の捕捉分子が幾つあるかにより、ハイブリダイジング成分が見い出
された。
【００４７】 別のビーズ法に対して比較的大きなSMARTビーズは、生産（製造および生化学
的被覆）の際ならびに検出単位装置を含めて分析系の場合に簡単に流動的取扱い
を可能にし、この流動的取扱いにより、個々の微粒子の取扱いにまで最適にされ
ることができる。同様のことは、検出についても云えることである。この場合も
、特にＤＮＡ分析における使用に対して、個々のSMARTビーズの同一であること
の確認を可能にする。
【００４８】 従って、本発明は、臨床的診断において次の要件を保証する： ＊同時に決定可能な多数のパラメーター（極小化されたSMARTビーズおよび高解
像度の光学的検出によって達成される）。
【００４９】 ＊迅速な評価（なおも可動するSMARTビーズの検出によって促進されうる平面状
の施与における並行な光学的評価によって達成される）。
【００５０】 ＊安価（高価でマイクロシステム技術的成分および光学的成分ならびにバイオチ
ップ製造の際に費用のかかる合成過程の省略によって達成される）。
【００５１】 本発明の価値は、顕著に前記技術の適当な組合せにある。
【００５２】 ４．解決法の根本的特質 前記系における原理的な解決法は、提示および検出されるまで分析系において
SMARTビーズと試験すべき試料との混合により、SMARTビーズの検出法（ラベリン
グまたはコーティング）のための表面の生化学的被覆に関連するコーディング（
個々の微粒子の特異的な同一性）から出発する。
【００５３】 ４．１フラクタル固定相（SMARTビーズ）および特異的なコーディング 個々のSMARTビーズ（定義された大きさおよび幾何学的寸法の微粒子）を後に
明らかに定義しうるために、ビーズは個別的にコーディングされる。意味のある
全てのSMARTビーズの種類は、固有の同一性を維持しており、それによって単一
の支持体から同一であることを確認することができる個体になし、このことは、
個々のSMARTビーズの種類（この場合、１つの種類は、同じ同一性を有するSMART
ビーズよりも多い）の再認識を検出単位装置中で可能にする。微粒子（ビーズま
たは微小球面）は、個別的なコーディングによって初めて固有のSMARTビーズに
なる。
【００５４】 一般にコーディングの場合には、例えば粒径、粒子の幾何学的寸法、粒子の質
量および物理的性質、例えば磁性化可能性等を使用することができる。しかし、
この原理は、極めて減縮された数の”段階付け”を有し、したがって僅かな異な
るコーディングを生じさせることができる。
【００５５】 SMARTビーズは、有利に少なくとも１０μｍ、特に少なくとも２０μｍ、特に
有利に２５〜２００μｍ、殊に有利に２５〜８０μｍの平均直径を有する。光学
的に透明または光学的に不透明のビーズが使用されてよく、この場合には、でき
るだけ高い光学的透明度を有するビーズが有利であり、この高い光学的透明度は
、透過光法で簡単な分析を可能にする。更に、好ましいのは、できるだけ僅かな
大きさの変動を有するSMARTビーズの使用であり、この場合には、ビーズの少な
くとも５０％、特に有利に少なくとも７０％および多くの場合に有利に少なくと
も９０％は、最大で２０％まで、有利に１０％までがそれぞれSMARTビーズ種の
平均直径から偏倚している直径を有している。
【００５６】 SMARTビーズの色コーディングのための方法としては、なかんずく材料の光透
過性着色、表面の光透過性着色、材料の光不透過性着色、表面の光不透過性着色
、蛍光染料の埋設または発光法が考えることができる。
【００５７】 これに対して、色コーディングまたは電磁的コーディングは、多数の段階付け
を有し、このことは、極めて多数のSMARTビーズの同一性の確認を可能にする。
本発明の理想は、光学的検出のためにＣＣＤマトリックスチップの絶えず成長す
る性能との組合せで色コーディングの利用、即ちSMARTビーズのスペクトル同一
性に基づく。このチップは、現在約７０百万の色を確認することができる。
【００５８】 ４．２分析物の測定−基本原理 分析物を測定するための一般的な原理として、特異的に不動態化された相互作
用成分への分析物の結合は、定義されたSMARTビーズの表面上で利用される。
【００５９】 この場合、この相互作用の特異性は、そのために相応して備えられた、即ち不
動態化された相互成分を有するSMARTビーズだけへの分析物の選択的結合を可能
にし、ひいては分子の確認および不均質混合物中での分析物の引続く検出を可能
にする。同じスペクトル特性（色）によってクラスとして定義された全てのSMAR
Tビーズは、不動態化された相互作用成分を同様に備えており、この場合相互作
用成分の結合は、有利に共有結合形で行なうことができるが、しかし吸収的また
は特異的な高度に親和性の相互作用（例えば、ビチオン／アビジンもしくはスト
レプトアビジンまたはハプテン／抗アプテン（Anti-Apten）抗体）により行なう
こともできる。それによって、試験物質中での分析物の存在により、SMARTビー
ズについての前記のスペクトルで確認可能なクラスについてのみ結合、ひいては
信号の発生を生じる。この信号は、クラスに特異的なそれぞれの装備を認識する
際に、結合された分析物の確認、ひいては試験物質中での検出のために使用され
る。
【００６０】 それによって、検出原理は、例えばELISA試験（固相酵素免疫検定法）の開発
の際に確定された方法に相当する。不動態化された相互作用成分でのビーズの被
覆は、”人造の立場”である（例えば、磁性体ビーズのアビジン被覆、ジナール
（Dynal）；ELISA形成体中での抗体被覆、ルミネックス（Luminex）のフローメ
トリックス（Flowmetrix））。
【００６１】 ４．３分析系中でのSMARTビーズと試料との混合 特異的に色コーディングおよび分析物コーディングされたSMARTビーズは、分
析系中で試験すべき試料と混合される。この方法は、”場所的に自由な”固相（
例えば、LuminexのFlowmetrix）を用いる、ビーズを基礎とする別の方法と同一
である。これは、例えば１００個のクラスの中の１００個のSMARTビーズ当たり
１００００個の微粒子からなる、特殊な使用のために構成された、１組のSMART
ビーズが相応して準備された試料と一緒に容器中に導入され、恒温保持され、適
当な条件下で、例えば適当なハイブリダイゼーション条件下で、十分な確率で全
てのSMARTビーズが反応体を見出すという可能性を有していたことから出発する
ことができるまで、混合される。
【００６２】 ４．４検出のためのSMARTビーズの提示 検出のためにSMARTビーズを提示する全ての方法および技術の場合には、でき
るだけ迅速で、同時に確実、ひいては有効な検出を達成するという目的が存在す
る。それというのも、測定結果に対して正確に測定される事実だけが貢献するか
らである。
【００６３】 検出の際に高い通過量で１つの方法を達成することは、フロー・サイトメータ
ーの原理と同様に、検出器でのSMARTビーズのできるだけ迅速な提示にあり、こ
の場合には、粒子は、高速で毛管によって圧縮され、出口で”オンライン”で”
粒子噴射”中に測定される。本発明によれば、好ましい可能性は、例えば検出器
でのSMARTビーズの二次元的な提示によって、検出を並行に行なうことである（S
MARTビーズアレイ）。
【００６４】 勿論、使用される検出器は、信号を十分に迅速かつ並行に検出する状態になけ
ればならない。このために、有利にＣＣＤチップスは、直接に、即ち光学素子の
使用なしに使用されるべきである。それによって、SMARTビーズの検出の準備を
する表面に対する寸法決定が予め定められる。即ち、現在、高解像度の標準チッ
プ（特殊に完成されていない）は、約２５×３７ｍｍの外形寸法を有する。この
表面上には、例えば約２０００００個のSMARTビーズが配置されるので、全てのS
MARTビーズは、６０μｍの直径を有するが、しかし、それにも拘わらず、全ての
SMARTビーズは、なお約４０個のカラーピクセルを覆い、このことは、信頼でき
る検出を初めて可能にする。列をなすことによって最も緻密に梱包した場合には
、むしろなお多数のSMARTビーズを入れることができるか、またはSMARTビーズは
、なおさらに大きくともよい。極小化、ひいてはさらに並行化も考えることがで
きる。SMARTビーズを支持体上で平らにもたらすための方法としては、次の技術
が可能である：二次元の毛管間隙、平行な毛管または管、刷毛塗り、型押し（血
液の刷毛塗りと同様）またはロール塗り、または点滴。
【００６５】 ４．５励起光源 SMARTビーズを平面状の施与の際に認識することができるようにするために、
１つの励起光源が必要とされ、この励起光源は、SMARTビーズの表面上に対して
行なわれた反応に対して選択された検出法と同様に、使用される色コーディング
法の要件にとって十分なものである。場合により、例えばSMARTビーズの同一性
を吸収性の測定によって行ない、反応の検出を蛍光信号によって行なう場合には
、２つの過程のために２つの別個の光源を設けることができる。可能な光の種類
は、平行で平面状の光（連続的または閃光として）であるか、例えば光の縞また
は光の点によるその場所に限った局所的な励起である。
【００６６】 この光の種類は、要件に応じて単色である（例えば、蛍光励起のためのレーザ
ー光）かまたは不均質である（例えば、吸収測定のための白色光）。
【００６７】 ４．６SMARTビーズの確認 SMARTビーズアレイ中での個々のSMARTビーズのスペクトル同一性の光学的認識
は、次の２つの情報を生じる： （１）何れかのSMARTビーズクラス（例えば、同一の色を有するSMARTビーズ）に
は、一定のSMARTビーズが属し、その上、このSMARTビーズ上で結合された分析物
を測定することができる（同一性：”私は誰であり、したがって表面上に結合さ
れた分析物は何が重要であるのか”）。
【００６８】 （２）平面状のSMARTビーズアレイの何処にそれぞれSMARTビーズが正確に存在す
るのか（位置：”私は何処にいるのか”）。
【００６９】 SMARTビーズの検出のために、有利に現在の高解像度のＣＣＤカメラチップが
利用される。このＣＣＤカメラチップは、光信号の極めて迅速な検出ならびに光
信号の高度に並行の検出を可能にする。
【００７０】 位置認識の第２の情報は、正確な所定の位置（毛管間隙、刷毛塗り等）なしの
提示方法の場合に必要とされ、検出方法の引続く信号は、正確にSMARTビーズに
対応配置することができる。所定の位置（斑点等）を有する方法の場合には、情
報は、品質の保証のために使用されることができる。
【００７１】 ４．７特異的な検出反応（分析物の結合）のＣＣＤ検出 ６．２．３において詳細に記載されているように、分析物の結合は、直接的ま
たは間接的に検出可能な信号、有利に光信号を生じる。これは、例えば励起光（
蛍光）によって行なうことができるかまたはフォトン放出（発光）によって行な
うことができる。分析物信号の検出およびビーズコーディングの認識の過程は、
任意の順序で行なうことができる。
【００７２】 光信号は、ＣＣＤチップ上に検出され、実際に波長（色）ならびに同一性によ
り区別される。吸収されたスペクトルは、定量的または定性的に評価することが
できる。その上、波長と同一性との区別は、信号源の区別を可能にする。
【００７３】 ５．存在する系と比較して発展された改善、ひいては得られた利点 本発明によるフラクタルチップ（ＦＳＣ）は、フラクタル成分のコーディング
のために、局在化された合成または被覆（例えば、フォトリソグラフィー、スポ
ッティング）の測定点を装備することにより、情報を移動する。それによって、
多重化分析のために巨大な潜在能力を有する極端に融通の利く装置が生じる。
【００７４】 更に、前記形成体において、固有のセンサー（即ち、SMARTビーズ）の合成と
試験物質を有する恒温保持との分離により、生化学的診断の極めて異なる範囲を
結合させることに成功する。具体的には、ＤＮＡと、蛋白質と、別の重要なパラ
メーターとの同時の分析を可能にする。
【００７５】 １組の試験のために確実なSMARTクラスを常に新しく組み合わせることによっ
て、バッチ法で得られたSMARTビーズは、数多くの診断学的疑問および分析学的
疑問のために提供することができる。このことから、まさに生産のために大きな
利点が得られ、このことは、費用を減少させる。
【００７６】 前記配合物中で、なかんずくSMARTビーズの中程度の大きさ、直接の検出およ
び高度に発展されたＣＣＤ技術の利用によって、測定路内で１０３〜１０６の区
分可能なSMARTビーズクラスを実現しようと努力される。これは、公知技術水準
の本質的な改善を意味する。それというのも、例えばビーズの蛍光により支持さ
れるコーディングの場合には、既に６４の区分可能な種類から大きな問題が起こ
るからである。それによって、測定点の密度に対してまさに発達されたＤＮＡア
レイと競合しうる多重化法が提供されるが、しかし、この場合には、ＤＮＡ分析
に限定されることもないし、費用のかかる高価な全チップ合成に限定されること
もない。個々の成分の融通性および使用者により決定される分解可能性は、本発
明の本質的な利点である。
【００７７】 ５．１吸収測定のための色コーディングされたSMARTビーズ 現在約２５×３７ｍｍのＣＣＤチップの大きさに相当する面積上でのSMARTビ
ーズの並行および直接的な検出の利点は、着色の観点から粒径が中程度であるこ
とにある。即ち、約６０μｍの直径を有するSMARTビーズは、良好に製造するこ
とができ、色コーディング、生化学的に標識化することができ、流動的に取り扱
うことができ、かつSMARTビーズの確認の場合ならびに引続く反応検出の場合に
強い光信号を供給する。
【００７８】 それによって、SMARTビーズ確認のための光学的測定方法としての吸収測定は
、概して初めて可能になり、この場合この吸収測定は、次の特性を有する：明ら
かに測定可能な色の変化（段階付け）に対して極めて大きな多様化を達成するこ
とができ、このことは、例えば蛍光法の場合には、明らかに制限されており、低
い光学的分解可能性が必要とされ、即ち粒子は、蛍光測定の場合に必要とされる
ものよりも大きくてもよい。
【００７９】 この特性は、ＣＣＤチップの大きさによって制限された、SMARTビーズの相対
的大きさに合致している。即ち、SMARTビーズを用いた場合には、極めて多数の
種々の色コーディングされたマイクロ支持体を製造することができ、このことは
、特にＤＮＡ分析において系ＦＳＣの使用にとって重要である。
【００８０】 ＦＳＣの場合に種々の色のSMARTビーズに対して達成可能な最適化は、次のパ
ラメーターによって定められる：SMARTビーズを明らかに確認するための化学的
に可能な着色の数、SMARTビーズの欠陥のない確認（十分に強い光信号）のため
の許容される最少の数および欠陥のない確認のためのSMARTビーズ１個当たりの
ＣＣＤピクセルの十分な数。
【００８１】 系の電位およびSMARTビーズの場合による他の最少化は、他の最少化とともに
同時に感度を上昇させた場合にＣＣＤセンサーに先行して動作される。
【００８２】 絶対的な試料量は、例えば３ｍｌでSMARTビーズ６０μｍの２０００００個の
断片の利用のために極めて道理に適った体積範囲内にある。殊に、全てのSMART
ビーズを測定に取り入れる、即ち吸収測定に対してSMARTビーズの材料の光透過
生の色またはSMARTビーズの表面の光透過生の色を有する全てのSMARTビーズの１
００％の測定を実施することが可能である。
【００８３】 SMARTビーズを被覆する場合の生化学的方法の利点は、次に記載された観点に
ある： ＊ 個々の種の別個の合成は、極めて異なる不動態化された相互作用成分をビー
ズに結合させることを可能にする。
【００８４】 ＊ 最初にＤＮＡ、ＰＮＡ、蛋白質等を１つの形成体に合わせることができる。
【００８５】 ＊ ＤＮＡ分析、特に実験される遺伝子の測定のためには、全部のｃＤＮＡまた
はＥＳＴ’ｓ（発現された配列ｔａｇ）の潜在的な結合は、”古典的”なＤＮＡ
チップと比較して大きな利点である。それというのも、ＲＮＡまたはＤＮＡの明
らかな確認のためには、短いオリゴヌクレオチドのアレイの場合よりも極めて僅
かな測定点で十分である（理想的な場合には、１つだけの測定点）。
【００８６】 ５．２着色されたSMARTビーズの分析物特異性の標識化（被覆） 生産技術の観点からSMARTビーズを生化学的に被覆する場合の利点は、使用物
質と支持体粒子との多重化の可能性および高い通過量でのバッチ法における並行
化可能な生産にある。この場合、全ての取扱い過程および生産過程は、流動的に
物理的に好ましい流動過程を利用しながら実施されてよい。更に、この方法は、
簡単であり、ひいては自動化可能である（減少された作業費、ひいては安価な生
産）。
【００８７】 生産においてSMARTビーズを生化学的に被覆する場合には、使用物質（例えば
、Ｇ、Ａ、Ｃ、Ｔまたは長いオリゴ配列）または洗浄液ならびにSMARTビーズク
ラス（１つの色の微粒子）の融通の利く多重化による進行は、簡単に最適化され
うる。即ち、SMARTビーズ調製の並行化、分析物調製の並行化およびバッチ法に
おける調製の場合の自由に選択可能な装入量の大きさからの有効試験の組合せが
得られる。
【００８８】 ５．３最適な流動過程および取扱い過程 有利な流動技術的混合過程から、定義された洗浄過程およびすすぎ過程と同様
に結合成分（分析物）を有するSMARTビーズの表面の極めて良好な湿潤が得られ
る。このことから、殊に例えば平面状のＤＮＡチップの場合に支持体上で使用さ
れるような流動技術的に極めて不利な平面的方法と比較して、明らかに僅かな使
用物質消費量が生じる。それによって、全体的に極めて良好な再生可能性および
品質の保証が達成される。
【００８９】 SMARTビーズの大きさのために、個々のSMARTビーズの取扱いは簡易化され、こ
のことは、生産ならびに分析において、定性的な混合過程および分離過程もしく
は選択過程の利点を維持する。これに対して、極めて小さな粒子の場合、定量的
な取扱いのみが可能である。これは、流量を１つのクラスの粒子の静的に測定可
能な含量と分離または混合することを意味する。SMARTビーズは、個々の利点を
有する２つの方法を可能にする。
【００９０】 従って、既に生産において２次元的に緻密に包装されたアレイで製造されるバ
イオチップと比較して本発明による系の利点は、一面で卓越した流動過程にあり
、したがって僅かな試料物質が必要とされ、試料物質でのSMARTビーズの表面の
良好な湿潤が達成される。これは、試料中で低い濃度を有する希有な試料成分の
検出を可能にする。他面、簡単で自動化可能な流動過程によって、より高い情報
収量および信頼できる結果を達成することができる。
【００９１】 ５．４ARRAY装置およびSMARTビーズの検出 ＦＳＣ技術の測定原理は、高解像度の画像検出センサー、殊に多数のSMARTビ
ーズを並行に検出するためのＣＣＤチップスの絶えず成長する電位を利用するこ
とにある。これは、有利に検出のために最適なＣＣＤチップセンサーにつき二次
元のアレイでできるだけ緻密に準備される（検出器での提示）。
【００９２】 ＣＣＤチップスの利用に応じて、通過量を上昇させるために、検出の並行化に
系を焦点合わせさせる。それによって、同時に測定の速度が上昇されるだけでな
く、数多くのできるだけ並行の参照測定に基づく測定品質が高められる。
【００９３】 それによって、できるだけ緻密に包装された平面状のアレイがSMARTビーズか
ら製造され、この場合には、個々のSMARTビーズは、有利に直接に並置しており
、したがってこのSMARTビーズは、ＣＣＤカメラにより同時に検出することがで
きる。
【００９４】 ５．４．１SMARTビーズの識別および／または状態の確認 SMARTビーズの識別の確認： 本発明の範囲内には、微粒子（SMARTビーズ）を所定の幾何学的配置で支持体
上に位置決めすることが設けられていてよい。
【００９５】 前記変法において、アレイには、位置決めもしくは提示の処理過程により、マ
イクロビーズの幾何学的配置が型押しされ、この場合マイクロビーズの確認は、
色に基づいてマイクロビーズのクラスの区別にのみ利用され、マイクロビーズの
状態の測定には利用されない。それというのも、この確認は、まさに格子構造に
よって既に予め設定されているからである。
【００９６】 SMARTビーズを提示、引続く検出の際に既に位置に合わせて位置決めする、も
う１つの新規方法は、支持体上にSMARTビーズを点在させることである。この方
法は、新規である。それというのも、個々の微粒子は、点在され、液体ではない
からである。考えることができる支持体は、ガラス小板またはプラスチック小板
（固有の意味でのチップス）、可動ベルト、支持体上のシート等である。
【００９７】 選択的に、毛管の二次元の平面状の間隙（Neubauer Kammer参照）を使用する
ことができ、この間隙の表面上には、疎水性の格子が施こされており、この格子
は、間隙内に分布されたSMARTビーズに正確な位置を間隙内で割り当てる。
【００９８】 SMARTビーズの所定の位置に合わせた配置を有する前記変法と比較して本質的
に優雅な、本発明による方法は、二次元アレイにおけるSMARTビーズの定義され
ていない、自由で常に新しい、前述のフラクタルな配置、”フラクタルSMARTチ
ップ − ＦＳＣ”である。この場合、ＣＣＤチップスの高い分解能（１９９８
年５月での研究の状況：８１百万個の色ピクセル）は、状態検出のためにも利用
される。この場合ビーズの提示は、毛管の二次元の平面状の間隙（Neubauer Kam
mer参照）、平行な毛管（２つの寸法での強制原理、流動方向でのみ必要とされ
る状態検出）、刷毛塗りまたは型押し法（血液の刷毛塗りと同様）またはロール
塗りによって行なうことができる。
【００９９】 この測定原理により、アレイは、そのつど新規に未定義の空間的配置で検出器
の表面上で生じる。個々の結合位置の同一性は、ビーズに内在しているコードに
よって定められ、１つのチップ上での所定の局在化によって定められるわけでは
ない。
【０１００】 ５．５並行の検出および動的検出 微粒子（SMARTビーズ）を検出（スキャニング過程なし）するための平面状の
ＣＣＤチップスを利用することのもう１つの潜在性は、可動SMARTビーズを動的
に検出する”効率上昇電位”を同時に利用することの可能性にある。それによっ
て、速度と並行性の潜在能力を１つの系中で合わせられ、このことは、３つの記
載された公知の系の中の何れも不可能である。
【０１０１】 この場合、ＣＣＤチップ検出器でのSMARTビーズの動的（可動）提示は、有利
に並行な通路、例えば毛管として構成されている、例えば多数の液体区画または
二次的空間内で行なうことができる。
【０１０２】 ５．６光学的な拡大素子なしの直接的検出 透過光信号（SMARTビーズ支持体と検出器、有利にＣＣＤ画像撮影機との間に
光学的素子なし）の好ましい直接的な検出は、エネルギー量が本質的に低いとい
う利点を有し、この場合このエネルギー量は、欠陥のない検出のための光を必要
とする。ＣＣＤ画像変換器とSMARTビーズ支持体との間の光学的素子は、光を吸
収し、それによって測定装置の感度を減少させる。僅かな光強さにより、望まし
くない散乱光効果は、使用される光源の場合により必要とされる冷却と同様に著
しく減少される。更に、光学素子の排除は、大きな場所の節約ならびに検出単位
装置の製造費の減少を意味する。
【０１０３】 ５．７”一体で（in one）”の確認および検出方法 現在の高度に並行なＣＣＤチップスの使用は、SMARTビーズの確認と一緒にク
ラスおよび状態によりアレイ中で測定の際にそれぞれの検出反応を検出する方法
を開示する。
【０１０４】 この場合、信号の検出は、スペクトル（色）標識されたSMARTビーズの共局在
化および分析物結合によって発生される信号に基づく。それによって、信号検出
以外に非特異的な背景を最少化することもできる。それによって、光強さの差ま
たは色の変化の検出は、SMARTビーズの表面上で行なわれた反応に基づいて可能
である。勿論、それにも拘わらず、明らかな区別可能性は、維持されたままでな
ければならない。即ち、SMARTビーズは、表面上での反応なしに現在４０９６の
強さの段階の中の１０だけ色通路内で区別され、結合成分が見い出されたSMART
ビーズは、生化学的反応によって２〜３の強さの段階だけ下方にあるかまたは上
方にある。
【０１０５】 ５．８廃棄可能なチップス − 連行なし ＣＣＤチップを用いての直接的な検出のためのSMARTビーズの平面的な提示に
対して本発明による系にとって考えることができる全ての方法は、微粒子の点在
を例外として、簡単に廃棄可能な方法（使い捨て製品としての支持体チップ）と
して実施することができる。実際に、フォトリソグラフィーにより得られるＤＮ
Ａチップスは、使い捨て製品として提供されるが、しかし、この場合には、チッ
プスの製造に費用がかかることに基づいて、１回だけの測定後に廃棄されること
に対して極めて高い価格であると云える。
【０１０６】 ５．９使用の融通性および使用分野の幅 使用の幅は、試料の希有な成分による試験、極端な場合には、唯一のSMARTビ
ーズクラス（１つの色コーディング）だけを有する”干し草の山の中の針”によ
る試験ないし常に１つのクラスの唯一のSMARTビーズだけを有する超高処理量ス
クリーニング（Ultra High Throughput Screening）-UHTS-により達成される。
それによって、全ての公知の現在見通しのつく使用は、”古典的な”免疫学”か
ら現在の将来性のあるＤＮＡ分析に到るまで本発明による系で可能になる。
【０１０７】 測定の結果が満足できないものであるか、またはなお第１の測定によって明ら
かにされる、特殊な解明が必要とされる場合には、簡単になお付加的にSMARTビ
ーズが添加され、検出され、このことは、系に同様に公知のGenChipsに対して著
しい融通性の利点を提供する。
【０１０８】 ６ 本発明の一致した好ましい外観の概要 ６．１SMARTビーズの個別的なコーディング 色コーディングのために、種々の方法、例えばSMARTビーズ（微粒子）が製造
される、物質（例えば、ガラス、多糖類またはプラスチック）の光透過性の着色
、SMARTビーズの表面の光透過性の着色および適当な色を有するビーズの恒温保
持、SMARTビーズ中への蛍光染料（もしくは標識体）の埋設、SMARTビーズ中への
吸収性染料の埋設または発光性標識体を用いての粒子表面の化学的被覆が該当す
る。
【０１０９】 また、他の秩序原理、例えば粒子の形状もしくは大きさまたは電磁的性質なら
びに材料特性（磁気的、非磁気的）は、補足事項として考えることができる。
【０１１０】 ６．２分析物の測定 ６．２．１分析物 本発明による方法は、任意の分析物の測定に適当である。例として挙げること
ができるのは、全ての外観形の核酸（ＤＮＡ、ＲＮＡ、特殊な場合には、ＰＮＡ
も）、蛋白質、ポリペプチドおよびペプチド、例えばホルモン、成長因子、酵素
、腫瘍抗原、血清因子、抗体、種々の組合せ物の炭水化物、例えば食品中または
農業用植物中の種々の糖、機能性糖、ポリマー、脂質、例えばステロイド、”第
２メッセンジャー”、膜脂質、コレステロールまたは別の有機分子、例えば”濫
用される薬剤”、医薬品、代謝物、アミノ酸、伝達物質、農薬、殺虫剤、塗料、
種々の毒素等である。更に、細胞、細胞より小さい粒子またはウィルス性粒子を
測定することもできる。
【０１１１】 ６．２．２不動態化された相互作用成分の変種 微粒子への分析物の結合は、不動態化された相互作用成分での特異的な結合に
より行なわれる。唯一の測定の間に、多数のクラスの微粒子を使用する場合には
、それぞれの相互作用成分への種々の分析物の結合が行なわれる。この方法は、
種々の型の分析物結合反応の使用、例えば相補的な核酸のハイブリダイゼーショ
ンを可能にし、この場合には、より長い分子、例えばｃＤＮＡ、合成オリゴヌク
レオチド、ＰＮＡ、ＲＮＡが相互作用成分として使用されることができる。また
、分析物は、受容体−配位子反応または抗体−抗原反応によって測定されること
ができ、この場合に、例えば天然の抗体、組換え抗体およびその下位単位、抗原
、一般的な蛋白質およびポリペプチドが不動態化された相互作用成分として使用
されることは重要である。また、ペプチド、例えば合成ペプチド、天然ペプチド
は、不動態化された相互作用成分として使用されてもよい。更に、組合せ化学の
生成物は、直接にビーズ上に合成されてもよい。
【０１１２】 ６．２．３信号発生のための変法 信号発生のための２つの原理が優先的に使用される：先にかまたは反応で標識
化された分析物の直接の検出および分析物と同じ物質の標識化された標準との競
合反応による間接的な検出。第１の変法は、若干の使用にとっては良好に確立さ
れているが、しかし、例えば血清成分の診断のためには、むしろ劣悪に不適当で
ある。従って、第２の変法は、前記使用にとって好ましく、さらに原理的には、
使用者による簡単な試料調製を可能にする。
【０１１３】 直接的な検出は、蛍光染料、リポーター酵素での分析物の標識化および例えば
介在（蛍光）染料による核酸、二重鎖を結合する蛋白質または抗体の場合に結合
された分析物の選択的な標識化による反応（例えば、化学発光および生体発光）
によって行なうことができる。
【０１１４】 二次的検出は、第二の成分を有する結合された分析物の検出、例えばＰＮＡ−
ＤＮＡハイブリッドの場合にＤＮＡ特異的抗体によって可能である。
【０１１５】 競合的検出反応にとって標識化された標準としては、線量結合、蛍光結合また
は酵素結合（例えば、アルカリ性ホスファターゼ、ペルオキシダーゼ等を用いて
の化学発光および生体発光）した分析物分子を使用することができる。蛋白質標
準は、融合蛋白質としてリポーター酵素（上記参照）を用いて得られるかまたは
自動蛍光蛋白質（例えば、ＧＦＰ）は、例えば組換え抗体、蛋白質ホルモン、成
長因子等にために得られる。
【０１１６】 ６．３検出のためのビーズの提示 ＣＣＤチップを用いての光学的検出のためのSMARTビーズの提示のためには、
殊に次の実施態様の変法が設けられている： ＊ 二次元（平面状）の毛管間隙（Neubauer-KammerまたはThoma-Kammer参照）
： 場合によっては、間隙を充填するために毛管力で十分であり、さもなければSM
ARTビーズは、間隙入口側での過圧で間隙中に輸送されおよび／または間隙出口
側での低圧で間隙中に輸送される。更に、理論的に４０ｇまでを達成することが
できる毛管力は、相応する吸引能を有する物質（フリース）によって間隙出口側
で強化されてよい。２Ｄの毛管を有する支持体のための材料としては、例えばガ
ラスまたはプラスチックが可能であり、この場合には、毛管を有する支持体は、
なかんずく射出成形法の場合には、安価に廃棄物（使い捨て製品）として形成さ
れていてよい。
【０１１７】 ＊ ガラスチップまたはプラスチックチップ中での並行な毛管。この場合には、
いずれにせよ、毛管間隙に関する場合と同様に、同一のフレーム条件が当てはま
り、この場合この変法は、特に可動性SMARTビーズの測定に適している。
【０１１８】 ＊ 血液の刷毛塗りに使用される方法に基づく刷毛塗りまたは型押し法。
【０１１９】 ＊ 支持体上、例えばガラス小板またはプラスチック小板（透過光測定も可能で
ある）、適当な材料、支持体上のシート等からなる可動ベルト上の点滴。
【０１２０】 必要とされる”Single Microparticle Handling”は、個々のSMARTビードキッ
ツ（Bead Kits）を組み合わせた場合に選択的な過程に使用可能である。
【０１２１】 ６．４ 励起／検出単位装置 SMARTビードアレイ（Bead Array）からの情報の読取りは、有利に組み合わさ
れた励起／検出単位装置中で行なうことができ、この場合には、卓越した系とし
ては、励起光源の装置は、直接にSMARTビードアレイの上方に配置され、ＣＣＤ
チップスの配置は、直接にアレイの下方に（もしくは可逆的に）配置される。こ
のできるだけコンパクトな構造形式によって、光の走行路、ひいては必要とされ
る光の強さは、隣接したSMARTビーズの重なり効果と同様に最少化される。費用
がかかり、場所をとり、光を吸収する高価な光学素子の使用は、励起側ならびに
検出側で有利に省略される。
【０１２２】 もう１つの変法は、チップスの垂直方向での配向にあり、したがってSMARTビ
ーズを用いてのチップスの積載および荷下ろしのために重量が使用されてもよい
。
【０１２３】 ６．４．１ 励起光源 光源としては、SMARTビーズの色コーディング（吸収または蛍光等）および例
えば分析物結合のために選択された検出法（蛍光または発光等）に応じて、電灯
（白色光）からの高度に並行な光、閃光管からの高度に並行な光、高度に並行な
単色光、単色光のレーザー光の線（局部的な励起は、スキャナーの原理に相当し
、したがってもはやＣＣＤカメラの並行性を利用しない）または単色光のレーザ
ー光（局部的な励起は、スキャナーの原理に相当し、したがってもはやＣＣＤカ
メラの並行性を利用しない）がこれに該当する。
【０１２４】 この場合には、相応する光学的格子および／または相応する光学素子が励起光
源とSMARTビードチップとの間に存在していてよい。
【０１２５】 ６．４．２ ＣＣＤカメラによる検出 検出単位装置は、ＣＣＤチップを含む。この検出単位装置は、実際に約２５×
３７ｍｍの面積に約２０００×３０００個の色ピクセルを有し、これは、６百万
個の色ピクセルまたは１８百万個の個別的なピクセル（ピクセルの前方で極小化
された色フィルターによるＲＧＢ原理）に相当する（Cannon社）。２５×３７ｍ
ｍのこのような表面上には、６０μｍの直径を有する微粒子（SMARTビーズ）が
直接的な検出のために配置されており、こうして少なくとも２０００００個の微
粒子（SMARTビーズ）が得られる。この場合、全ての微粒子は、９〜１０μｍの
辺の長さを有する約４０個の正方形の色ピクセルを覆う。それによって、白黒ピ
クセル１個当たり４０９６個の離散した輝度段階のデジタルの光の強さの段階で
SMARTビーズ１個当たり４０の色信号または１２０の白黒信号が得られる。従っ
て、全ての場合に静的な信号を証明するのに十分な量のデータが存在する。
【０１２６】 最大で同期的に検出可能な種々に色コーディングされたSMARTビーズの限界は
、SMARTビーズの特異的なコーディング可能性（再現可能な色発生の化学的限界
）の方法ならびにＣＣＤチップを用いて色の差異を光学的に検出する方法にある
。１つの色（ＲＧＢ）につき２５６の強さの段階を１０段階に分割した場合には
、検出することができる２５３＝１５６２５の可能な色が得られる。色クラスの
数を他の色フィルターによって構成する場合には、検出可能な色の数をさらに高
めることができる。上記のＣＣＤチップの前方に多重にカラーフィルター（例え
ば、ＲＧＢおよびマゼンタ）を用いた場合には、理論的に２５＊２５３＝３９０
６２５色の色を認識することができた。勿論、なお約３０の多重色ピクセルを用
いてよい。ＣＣＤ技術における大きな進歩のために、記載された数を用いた場合
には、実際に公知技術水準だけが記載されている。第１のプロト型は、既に同じ
面積で８１百万個のピクセルを有する。それによって、ＣＣＤチップ技術の記載
された適用にとって大きな成長の潜在性が生じ、１０６個の個別的なSMARTビー
ズの並行の検出は、工業的に行なうことができる。
【０１２７】 場合によっては相応する光学的格子および／または相応する光学素子は、SMAR
Tビード−アレイとＣＣＤカメラチップとの間に存在する。
【０１２８】 ６．４．３ 並行な検査単位装置 本発明の範囲内での特に重要な観点は、”並行な検査単位装置”の使用にある
。
【０１２９】 この場合には、制御可能な光源マトリックスを有する光放出−検出装置が重要
であり、この光源マトリックスは、例えばリフレクターマトリックス、光弁マト
リックス（例えば、ＬＣＤ）または自己発光する照射マトリックスであることが
でき、光源マトリックスに対向して所属する光センサーマトリックスの１つ、即
ちＣＣＤ画像撮影機であることもでき、この場合には、支持体上または支持体中
に存在するSMARTビーズを有する支持体は、光源マトリックスとＣＣＤセンサー
との間に配置することができる。
【０１３０】 この検査単位装置の１つの利点は、（場所的または／および時間的に）意図的
な励起および意図的な検出を、制御および信号評価のための現在の高性能の計算
機と関連して組み合わせたことから明らかになる融通の利く可能性にある。それ
によって、まさに光学的な検査方法および検出方法に対して新しい技術的プラッ
トフォームが得られる。ＣＣＤ検出および信号の評価に適当なアルゴリズムと一
緒に作用する、個々の光点もしくは光点列の”十分な調整（Durchtunen）”また
は”走査パターン（Abraster）”によって、”LCD-CCD光格子”（検査単位装置
）中の個々の測定点における最も小さな変化が可能になる。本発明の範囲内でＤ
ＮＡ分析の範囲で測定場所でのハイブリダイゼーションの直接的な検出を考慮す
ることができる。二次元の光源マトリックスとしてのＬＣＤ単位装置は、それぞ
れの場所を測定するための吸収測定用の光源としてならびに分析物測定の際（場
合によっては別の背景の照明を有する）の蛍光励起のための吸収測定用光源とし
て採用されることができる。
【０１３１】 ７．注釈 場合によっては、本発明による方法の次の変法もしくは変化は、独立的に重要
である： 請求項１記載の方法は、次のように変えることができる：特徴ｂ）による支持
体上に微粒子をもたらす過程は、試料を接触させる過程ａ）の前に数多くの種の
微粒子を用いて行なうことができる。本方法の前記の変法の場合には、支持体と
して有利に毛管間隙を有する平面上の支持体もしくはチップが使用され、この場
合このような平面状（場合によっては中空）の板状支持体は、直接にＣＣＤ画像
撮影機と結合され、微粒子を試料と接触させた際に事象の拡大せずに画像に応じ
ての検出を実施することができる。
【０１３２】 場合によっては、SMARTビーズの集団が可動する際にＣＣＤ画像撮影機を用い
ての検出の外観もしくはSMARTビーズの観察は、独立的に重要であり、この場合
この種の動的な測定には、殊に毛管を有する支持体がこれに該当する。
【０１３３】 ８．例示的な実施態様 ８．１ 着色された微粒子 クロマトグラフィーマトリックスの粒子、例えばDEAEIセファロース、セファ
クリル（Sephacryl）、セファデックス（Sephadex）またはセファセル（Sephace
l）を５分間の恒温保持によって染料エオシンレッド（Eosinrot）、エバンブル
ー（Evanblau）およびライトグリーン（Lichtgruen）で着色した。この場合には
、着色されたビーズが得られ、このビーズは、透過光法によって明らかに分級す
ることができた。
【０１３４】 ８．２ 光源 キセノン灯およびハロゲン灯ならびに冷たい光源は、光源として適当であるこ
とが証明された。
【０１３５】 光学素子を光源と支持体との間に挿入することによって、支持体上に衝突する
光の並行性は、改善することができた。適当な光学素子は、例えば８０〜２００
ｎｍのテレオプティーク（Teleoptik）（対物レンズ Tokina）、色消しテレオ
プティーク（Teleoptik）（対物レンズ ３００ｎｍ Achromat）またはコリメ
ーター（Melis-Criot）であった。
【０１３６】 更に、６０ｍｍ２のチップ面積（対角線４６ｍｍ、側面比５：４）、７８６４
３２個のピクセル数（８３０μｍ２のピクセル面積に相当する）を有するＬＣＤ
マトリックス LCX017AL （Sony）は、成果を収めて試験した。
【０１３７】 ８．４ ＣＣＤチップ １６９３３ｍｍの対角線、５：４の側面比（１０．５７ｍｍ×８．５ｍｍ）お
よび１３００×３０３０の有効ピクセル数（計算されたピクセル面積７．９５μ
ｍ２）を有するＣＣＤチップ ICX085AK（Sony）は、成果を収めて試験した。
【０１３８】 次に、本発明を図面に関連して例につき詳説する。
【０１３９】 図１によれば、過程Ａにおいて、試料物質１は、調製された微粒子（SMARTビ
ーズ）と混合装置５中で混合される。このために導入された、微粒子３の集団は
、多数の異なる着色された透明な微粒子３を含み、この場合には、均一に着色さ
れた微粒子３は、均一に微粒子３で不動態化された捕捉分子（例えば、オリゴヌ
クレオチド）を有する１つの種に属する。試料中に存在する目的分析物の存在は
、分析物に特異的な標識化された検出試薬の使用によって、ビーズへの目的分析
物の結合により検出することができる溶解された形で検出される。
【０１４０】 次に、過程Ａの間に、水素化条件下でそれぞれに適合する目的分析物の分子は
、当該微粒子（SMARTビーズ）の表面上で捕捉分子に付着されることができる。
【０１４１】 図１によれば、混合過程Ａには、増幅過程（例えば、ＰＣＲ増幅等）を続ける
ことができる。
【０１４２】 試料１と接触された微粒子３からの測定物質は、測定物質支持体７上で微粒子
３の任意の分布で平面状の配置にもたらされる。測定物質支持体７は、最も簡単
な場合には、ガラス板または透明なプラスチック板であることができ、これらの
板の上には、微粒子の測定物質３が例えば刷毛塗りされるか、ロール塗りされる
か、または型押しされる。
【０１４３】 図１における過程Ｃによれば、第１の測定通路内で測定物質支持体７上に配置
された、微粒子３からの集団を画像に応じて吸収測定し、この場合には、画像検
出センサーとしてＣＣＤ画像撮影機が使用される。示された例において、測定物
質支持体７は、ＣＣＤ画像撮影機と広幅のバンドでスペクトルを発光する光源と
の間に存在し、この場合この光源は、図１においてグロー放電灯で示されている
。有利に、過程Ｃによる吸収測定の場合には、測定物質支持体７およびその上に
設けられた測定物質層の透過照明は、光源１１の平行光線で行なわれる。この場
合、ＣＣＤ画像撮影機９は、測定物質支持体７上で微粒子３の集合の画像を検出
し、この場合データ処理／制御装置１３は、ＣＣＤ画像撮影機の画像データを評
価し、ＣＣＤ画像撮影機９の画像点の場所が何処にあるかを記憶し、この場合こ
のＣＣＤ画像撮影機は、一定の色の微粒子３を記録する。
【０１４４】 図１に示されたように、微粒子３の大きさは、それぞれの微粒子３が平面の投
影においてＣＣＤ画像撮影機９の多数のピクセル（画像点センサー）１５を覆う
ように選択されている。
【０１４５】 過程Ｃにおいて、種々の微粒子種がその位置に対応配置されて撮影された画像
内で確認された後で、過程Ｄにおいて、検出反応が検出される。この例の場合に
は、反応の検出は、微粒子３から出発する蛍光信号によって行なわれ、この場合
この微粒子には、分析物に特異的な検出試薬が付着されていた。蛍光励起光源と
しては、ＵＶ光源１７が使用され、このＵＶ光源は、図１においてグロー放電灯
によって表わされ、平行光線を放出する。蛍光ビームは、画像撮影機９により、
それぞれの蛍光性微粒子３の位置に対応配置されて記録される。次に、データ処
理系は、当該蛍光信号を放出する微粒子３が如何なる種の微粒子３に属するのか
という過程ＣおよびＤの結果から測定することができる。こうして確認された微
粒子３またはそれに対して不動態化された捕捉分子は、試料からの一定の目的分
析物とのみ反応することができたので、それによって、目的分析物は試料中に存
在することが確認された。
【０１４６】 図２は、ＣＣＤ画像撮影機９についての測定装置中での測定物質支持体チップ
７ａを示す。更に、測定物質支持体チップ７ａ（フラクタルSMARTチップもしく
はFSCとも呼称される）は、図３において平面図で示されている。チップ７ａは
、円盤状の毛管間隙または空隙１９を有し、これら毛管間隙または空隙は、下方
および上方から図２に示されているように透明な板区間２１、２３によって制限
されている。間隙高さｈ（図４参照）は、これが微粒子３の平均直径Ｄよりも大
きく、微粒子３の二倍の直径（２Ｄ）よりも小さいように選択されており、した
がってそれぞれ並んで存在する微粒子３の１つの層だけが毛管間隙１９中の板状
区間２１、２３内に場所を有する。
【０１４７】 測定物質支持体チップ７ａは、図３および４の右側端部で測定物質（試料との
混合後の微粒子３）を供給するための試料注入部２５を有する。試料注入部２５
は、毛管間隙１９と結合している。図３から判断することができるように、毛管
間隙１９は、平面状に検出領域２７に亘って延在し、画像撮影機９と支持体チッ
プ７ａとが図２に示された検出単位装置に組み立てられている場合には、前記の
検出領域は、図２によれば、２９で示された、ＣＣＤ画像撮影機９の活性の画像
検出場と並置されている。
【０１４８】 図２および３において左側にある、毛管間隙１９の出口側には、示された実施
例において、吸着性材料３０がチップ７ａの１つの室内に設けられており、この
チップは、間隙１９を測定物質で充填するために毛管力を測定物質の吸引作用に
よって強化する。測定物質支持体７ａは、有利に射出成形法でプラスチックから
完成されており、したがってこの測定物質支持体は、安価に使い捨て商品（ディ
スポーザブル）として使用されることができる。
【０１４９】 なお、追記すべきことは、チップ７ａの検出領域２７の大きさがＣＣＤセンサ
ーの活性の画像検出場２９の大きさに本質的に相当することである。１つの実施
形式の場合には、検出領域は、２．５ｃｍ×３．７ｃｍの寸法を有する。
【０１５０】 図５は、ＬＣＤマトリックス３５を有する図２による装置を二次元の測定光源
もしくは励起光源として略示し、これら光源の光源素子は、意図的に光の強さお
よび色により場所および時間に依存して制御されることができ、この場合には、
当該の制御装置は、ＬＣＤマトリックスとＣＣＤマトリックスにとって共通の制
御装置である。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明による実施態様を説明するための略図。
【図２】 ＣＣＤ画像撮影機および測定物質支持体からなる検出単位装置を示す略示斜視
図。
【図３】 図２による測定物質支持体を示す平面図。
【図４】 図３においてＩＶ−ＩＶで示された区間面に沿って測定物質支持体を示す略示
断面図。
【図５】 ＬＣＤマトリックス（液晶表示マトリックス）、図２による支持体チップおよ
びＣＣＤマトリックスからなるサンドイッチ状配置での検査単位装置を示す略図
。
【符号の説明】
１ 試料物質、 ３ 微粒子、 ５ 混合装置、 ７、７ａ 支持体、 ９
画像検出装置、 １１ 光源、 １３ データ処理装置、 １５ ピクセル、
１７ ＵＶ光源、 １９ 毛管間隙、 ２１、２３ 板状区間、 ２５ 試料注
入部、 ２７ 検出領域、 ２９ 活性の画像検出場、 ３０ 吸着性材料
【手続補正書】
【提出日】平成１３年３月１日（２００１．３．１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【請求項４０】 板（２１；２３）の間の間隔が選択的に調節可能である、
請求項３９記載の支持体。
【請求項４１】 支持体が数多くの殊に互いに平行に走る毛管通路を有し、
少なくとも毛管通路の範囲内で光学的に透明である、請求項３９または４０記載
の支持体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５９】 この場合、この相互作用の特異性は、そのために相応して備えられた、即ち不
動態化された相互成分を有するSMARTビーズだけへの分析物の選択的結合を可能
にし、ひいては分子の確認および不均質混合物中での分析物の引続く検出を可能
にする。同じスペクトル特性（色）によってクラスとして定義された全てのSMAR
Tビーズは、不動態化された相互作用成分を同様に備えており、この場合相互作
用成分の結合は、有利に共有結合形で行なうことができるが、しかし吸収的また
は特異的な高度に親和性の相互作用（例えば、ビチオン／アビジンもしくはスト
レプトアビジンまたはハプテン／抗ハプテン（Anti-Apten）抗体）により行なう
こともできる。それによって、試験物質中での分析物の存在により、SMARTビー
ズについての前記のスペクトルで確認可能なクラスについてのみ結合、ひいては
信号の発生を生じる。この信号は、クラスに特異的なそれぞれの装備を認識する
際に、結合された分析物の確認、ひいては試験物質中での検出のために使用され
る。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３３
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１３３】 ８．例示的な実施態様 ８．１ 着色された微粒子 クロマトグラフィーマトリックスの粒子、例えばDEAEセファロース、セファク
リル（Sephacryl）、セファデックス（Sephadex）またはセファセル（Sephacel
）を５分間の恒温保持によって染料エオシンレッド（Eosinrot）、エバンブルー
（Evanblau）およびライトグリーン（Lichtgruen）で着色した。この場合には、
着色されたビーズが得られ、このビーズは、透過光法によって明らかに分級する
ことができた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｇ０１Ｎ 33/543 ５０１ Ｇ０１Ｎ 33/543 ５０１Ｄ (31)優先権主張番号 １９８ ３９ ２５６．７ (32)優先日 平成10年８月28日(1998．8．28) (33)優先権主張国 ドイツ（ＤＥ） (31)優先権主張番号 １９９ ０７ ０８０．６ (32)優先日 平成11年２月19日(1999．2．19) (33)優先権主張国 ドイツ（ＤＥ） (31)優先権主張番号 １９９ ２４ ３２７．１ (32)優先日 平成11年５月27日(1999．5．27) (33)優先権主張国 ドイツ（ＤＥ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，Ｊ Ｐ，ＵＳ (72)発明者 マンフレート ミュラー ドイツ連邦共和国 ミュンヘン ロイター シュトラーセ 76／ベー (72)発明者 フリッツ シュテーラー ドイツ連邦共和国 ヴァインハイム ゲッ セルヴェーク 15 (72)発明者 ハンス リントナー ドイツ連邦共和国 シユツツトガルト フ ィールライヒェンヴェーク 27 Ｆターム(参考） 2G020 AA08 DA05 DA13 DA23 DA31 DA63 2G043 AA04 BA16 CA04 DA02 EA01 HA01 KA02 KA03 KA09 LA03 NA01 2G045 BB22 BB24 CA25 CA26 CB01 CB03 CB07 CB14 DA30 DA36 DA60 FA11 FA19 FB12 2G054 AA06 AA07 AA08 BB08 CA21 CA22 CA23 CE01 CE02 EA01 EA03 FB01 GA04 GB10 GE01 GE07 GE09

Claims (42)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の過程： （ａ）試料を （ｉ）数多くの種の微粒子（３）、この場合全ての種は、一定の分析物の検出に
    適しておりかつ別の種と光学的に区別しうる一定のコーディングを有し、および
    （ｉｉ）信号を発する群を支持するかまたは信号を発する群と結合しうる、数多
    くの可溶性の分析物特異性の検出試薬と接触させ、 （ｂ）引続き微粒子（３）を支持体（７；７ａ）上にもたらし、少なくとも （ｃ）コーディングおよび少なくとも１つの種の個々の微粒子（３）上の信号を
    発する群の量、存在または／および不在を支持体（７；７ａ）上で光学的に検出
    することによって、分析物を測定することを含む、試料中の数多くの分析物を測
    定する方法。
  2. 【請求項２】 分析物を細胞、細胞内粒子、核酸、ポリペプチド、ペプチド
    、糖蛋白質、リポ蛋白質、単糖類、オリゴ糖類および多糖類、脂質、代謝物、ホ
    ルモン、媒介物質、神経伝達物質、農薬、殺虫剤、毒性物質、薬理学的に有効な
    物質およびこれらの組合せ物から選択する、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 試料として体液、例えば血清、血液、血漿、尿、リンパ液、
    脳延髄液、***、唾液等、組織、組織抽出液、細胞、細胞抽出液、植物性試料、
    環境試料および***物試料から選択された生体試料を使用する、請求項１または
    ２記載の方法。
  4. 【請求項４】 有機粒子、例えば有機ポリマーラテックス、または多糖類粒
    子、無機粒子、例えば磁性体粒子およびガラス粒子、ならびに有機無機複合体粒
    子から選択された微粒子（３）を使用する、請求項１から３までのいずれか１項
    に記載の方法。
  5. 【請求項５】 光学的に透明または光学的に不透明の微粒子（３）を使用す
    る、請求項１から４までのいずれか１項に記載の方法。
  6. 【請求項６】 １０６までの数の種の微粒子（３）を使用する、請求項１か
    ら５までのいずれか１項に記載の方法。
  7. 【請求項７】 全ての種の微粒子（３）がこの微粒子の表面上で少なくとも
    １つの不動態化された、異なる分析物特異性の受容体を含む、請求項１から６ま
    でのいずれか１項に記載の方法。
  8. 【請求項８】 不動態化された分析物特異性の受容体を、核酸、例えばＤＮ
    ＡおよびＲＮＡ、核酸類似物、例えばペプチド核酸（ＰＮＡ）、抗体、抗体断片
    、抗原、ペプチド、ハプテンおよび合成受容体から選択する、請求項７記載の方
    法。
  9. 【請求項９】 微粒子（３）のコーディングを、色コーディング、例えば物
    質の呈色、表面の着色または／および着色剤の埋設によって発生させる、請求項
    １から８までのいずれか１項に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 測定（６）を少なくとも２つの種の異なる微粒子上で行な
    う、請求項１から９までのいずれか１項に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 全ての分析物の測定のために、分析物特異性の受容体およ
    び分析物類似物から選択される、少なくとも１つの可溶性の分析物特異性の検出
    試薬を使用する、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 可溶性の分析物特異性の検出試薬を、核酸、例えばＤＮＡ
    およびＲＮＡ、核酸類似物、例えばペプチド核酸（ＰＮＡ）、抗体、抗体断片、
    抗原、ペプチド、ハプテンおよび合成受容体から選択する、請求項１１記載の方
    法。
  13. 【請求項１３】 可溶性の分析物特異性の検出試薬を、信号を発する基と直
    接にカップリングする、請求項１から１２までのいずれか１項に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 可溶性の分析物特異性の検出試薬が信号を発する基、有利
    に高度に親和性の生体交換作用により結合しうる基を有する、請求項１から１２
    までのいずれか１項に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 数多くの分析物の測定のために、同じ信号を発する基を使
    用する、請求項１３または１４記載の方法。
  16. 【請求項１６】 信号を発する基として発光性基、蛍光性基または燐光性基
    を使用する、請求項１から１５までのいずれか１項に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 平面状の支持体（７）を使用する、請求項１から１６まで
    のいずれか１項に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 プラスチック、ガラス、半導体材料および金属から選択さ
    れた表面を有する支持体（７）を使用する、請求項１から１７までのいずれか１
    項に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 支持体としてチップ（７ａ）を使用する、請求項１８記載
    の方法。
  20. 【請求項２０】 光学的に透明な支持体（７；７ａ）を使用する、請求項１
    から１９までのいずれか１項に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 構造化された表面領域を有する支持体を使用する、請求項
    １から２０までのいずれか１項に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 施与が支持体（７）上への微粒子を含有する懸濁液の刷毛
    塗り、ロール塗り、型押しまたはスポッティングを含む、請求項１から２１まで
    のいずれか１項に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 施与が毛管作用による支持体（７ａ）上への微粒子の移動
    を含む、請求項１から２２までのいずれか１項に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 支持体上での微粒子の静的または動的な配置を定める、請
    求項１から２３までのいずれか１項に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 高解像度の画像検出装置（９）、例えばＣＣＤカメラを用
    いて測定を行なう、請求項１から２４までのいずれか１項に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 各微粒子（３）が少なくとも２個、有利に少なくとも４個
    、特に有利に少なくとも９個、最も多くの場合に有利に少なくとも１６個の個々
    のピクセルの１つの面積を覆う程度に、微粒子（３）の大きさを選択する、請求
    項２５記載の方法。
  27. 【請求項２７】 微粒子（３）が少なくとも１０μｍ、有利に２０μｍ、特
    に有利に２５μｍ〜８０μｍの平均直径を有する、請求項１から２６までのいず
    れか１項に記載の方法。
  28. 【請求項２８】 臨床的パラメーターの診断、例えば核酸の診断、生物学的
    な基礎研究、法医学、食品分析および医薬製品のスクリーニングのための請求項
    １から２７までのいずれか１項に記載の方法の使用。
  29. 【請求項２９】 次のもの： （ａ）遊離形での数多くの種の微粒子（３）、この場合全ての種は、一定の分析
    物の検出に適しておりかつ別の種と光学的に区別しうる一定のコーディングを有
    し、 （ｂ）数多くの可溶性の分析物特異性の検出試薬および （ｃ）支持体（７；７ａ） を含む、殊に請求項１から２７までのいずれか１項に記載の方法を実施するため
    のキット。
  30. 【請求項３０】 次のもの： − 試料と接触される、支持体（７；７ａ）上にもたらされる微粒子（３）の集
    団の光学的挙動を本質的に拡大されずに画像に応じて検出するための電子的画像
    検出センサー（９）と、 − 支持体（７；７ａ）上での微粒子の集団内で微粒子（３）に対して信号を発
    する基の信号の発信を励起させるための装置（１７）と、 − 微粒子（３）の集団の検出された光学的挙動を基礎とする試料内で一定の分
    析物の存在に関する情報を準備するために、電子的画像検出センサーの画像デー
    タを評価するデータ処理装置（１３）とを含む、殊に請求項１から２７までのい
    ずれか１項に記載の方法により、試料中の数多くの分析物を測定するために測定
    装置。
  31. 【請求項３１】 画像検出センサーがＣＣＤ画像撮影機である、請求項３０
    記載の測定装置。
  32. 【請求項３２】 微粒子（３）が色コーディングされており、画像検出セン
    サー（９）が、検出される画像点の位置に対応配置されて微粒子（３）の集団の
    それぞれ撮影される画像の画像点の色の差を検出するのに適しており、微粒子の
    集団の光学的挙動を画像に応じて検出するために、支持体（７；７ａ）上でそれ
    ぞれ同じ色コーディングの微粒子（３）の状態を測定することができる、請求項
    ３０または３１記載の測定装置。
  33. 【請求項３３】 画像検出センサー（９）を用いて微粒子（３）の集団の個
    々の個体の光学的吸収挙動または反射挙動を並行に測定するための殊にスペクト
    ルの幅広のバンドの光を準備する少なくとも１つの光源（１１）を含む、請求項
    ３０から３２までのいずれか１項に記載の測定装置。
  34. 【請求項３４】 信号の発信を励起させるための装置（１７）が信号を発す
    る基を有する少なくとも１つの種の微粒子（３）を蛍光励起させるための少なく
    とも１つの光源を含み、画像検出センサー（９）が微粒子（３）の各集団の光学
    的挙動を画像に応じて検出する際に場合によっては蛍光を発する個体の画像点の
    位置に対応配置されて蛍光を検出するのに適している、請求項３０から３３まで
    のいずれか１項に記載の測定装置。
  35. 【請求項３５】 微粒子（３）がその形状に関連してコーディングされてお
    り、画像検出センサー（９）とデータ処理装置（１３）とからなる光学的測定装
    置が、個々の種の微粒子（３）を異なる形状輪郭に基づいてそれぞれ吸収される
    画像で区別するのに適している、請求項３０から３４までのいずれか１項に記載
    の測定装置。
  36. 【請求項３６】 支持体が画像検出センサーの殊に平面状の窓であり、この
    窓が画像検出センサーの画像撮影の場を外向きに覆っている、請求項３０から３
    ５までのいずれか１項に記載の測定装置。
  37. 【請求項３７】 支持体（７）と画像検出センサー（９）が定義された位置
    で互いに相対的に１つの共通のホルダーで固定することができるかまたは互いに
    直接に交換可能であるように固定することができる、請求項３０から３６までの
    いずれか１項に記載の測定装置。
  38. 【請求項３８】 支持体（７ａ）が微粒子（３）のための少なくとも１つの
    流路を有し、測定装置は、微粒子（３）の集団が流路に沿って移動する間に微粒
    子（３）の光学的挙動を画像に応じて検出する目的で設置されている、請求項３
    ０から３７までのいずれか１項に記載の測定装置。
  39. 【請求項３９】 支持体（７ａ）が空隙（１９）、殊に微粒子（３）の平面
    側で互いに対向する２つの板（２１、２３）の間で微粒子（３）の集団を受け容
    れるための平らに延びた毛管間隙を有し、その中の少なくとも１つが透明である
    、請求項１から２７までのいずれか１項に記載の方法を実施するため、殊に請求
    項３０から３８までのいずれか１項に記載の測定装置のための支持体。
  40. 【請求項４０】 ２つの板の間の間隔は、空隙（１９）内でそれぞれ並んで
    存在する微粒子の１つの層だけが適合するように選択されている、請求項３９記
    載の支持体。
  41. 【請求項４１】 板（２１；２３）の間の間隔が選択的に調節可能である、
    請求項３９または４０記載の支持体。
  42. 【請求項４２】 支持体が数多くの殊に互いに平行に走る毛管通路を有し、
    少なくとも毛管通路の範囲内で光学的に透明である、請求項１から２７までのい
    ずれか１項に記載の方法を実施するため、殊に請求項１から３８までのいずれか
    １項に記載の測定装置のための支持体。
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