JP2002523504A - 抗癌薬として有用なアルキニル置換キノリン−２−オン誘導体 - Google Patents

抗癌薬として有用なアルキニル置換キノリン−２−オン誘導体

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11が本明細書中に定義の通りである式（１）の化合物、およびそれらの薬学的に許容しうる塩、プロドラッグおよび溶媒和化合物に関する。上の式（１）の化合物は、哺乳動物における癌のような過増殖性疾患の治療において有用である。本発明は、式（１）の化合物を含有する医薬組成物、および癌を含めた哺乳動物の異常な細胞成長を阻止する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に式（１）の化合物を投与することによる方法にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景 本発明は、哺乳動物における癌などの過増殖性疾患の治療において有用である
一連のアルキニル置換キノリン−２−オン誘導体に関する。本発明は、哺乳動物
、特にヒトの場合の過増殖性疾患の治療におけるこのような化合物の使用方法、
およびこのような化合物を含有する医薬組成物にも関する。
【０００２】 癌遺伝子は、しばしば、細胞成長および有糸***誘発の刺激をもたらすシグナ
ル伝達経路のタンパク質成分をコードしている。培養細胞中での癌遺伝子発現は
、軟寒天中で成長する細胞の能力および形質転換されていない細胞によって示さ
れる接触阻止を欠いた密集フォーカスとしての細胞成長を特徴とする細胞形質転
換をもたらす。ある種の癌遺伝子の突然変異および／または過発現は、しばしば
、ヒト癌に関係している。
【０００３】 形質転換を可能にするためには、Ｒａｓオンコプロテインの前駆体に、カルボ
キシル末端テトラペプチド中に位置するシステイン残基のファルネシル化を施す
必要がある。この修飾を触媒する酵素の阻害剤であるファルネシルタンパク質ト
ランスフェラーゼは、したがって、Ｒａｓが形質転換の原因である腫瘍と戦う物
質として示唆されている。Ｒａｓの突然変異した癌遺伝子の形は、しばしば、多
数のヒト癌において、特に、５０％を越える結腸癌および膵臓癌において見出さ
れる（Kohl ら，Science, Vol.260,1834-1837,1993）。本発明の化合物は、ファ
ルネシルタンパク質トランスフェラーゼ酵素の阻害剤としての活性を示すので、
抗癌薬および抗腫瘍薬として有用であると考えられる。更に、本発明の化合物は
、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼによって増殖する全ての腫瘍に対
して活性でありうる。
【０００４】 発明の要旨 本発明は、式１
【０００５】
【化４】 ［式中、破線は、キノリン−２−オン環のＣ−３およびＣ−４間の結合が、単結
合または二重結合であることを示し； Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、−（ＣＲ13Ｒ14）qＣ（Ｏ）Ｒ12、−（ＣＲ1 3 Ｒ14）qＣ（Ｏ）ＯＲ15、−（ＣＲ13Ｒ14）qＯＲ12、−（ＣＲ13Ｒ14）qＳＯ2
Ｒ15、−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル）、−（ＣＲ13Ｒ14）t（
Ｃ6−Ｃ10アリール）および−（ＣＲ13Ｒ14）t（４〜１０員複素環式）より選択
され、ここにおいて、ｔは０〜５の整数であり、ｑは１〜５の整数であり、この
シクロアルキル基、アリール基および複素環式基Ｒ1は、Ｃ6−Ｃ10アリール基、
Ｃ5−Ｃ8飽和環状基または４〜１０員複素環式基に縮合していてよく；そしてＨ
を除くが、上に挙げられる任意の縮合環をいずれも含む前述の基Ｒ1は、１〜４
個の基Ｒ6で置換されていてよく； Ｒ2は、ハロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、またはＲ12の定義に与えられる置
換基より選択される基であり； Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル
、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、ハロ、シアノ、ニトロ、メルカプト、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ12、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）
ＯＲ12、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、−ＮＲ13ＳＯ2Ｒ15、−
ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ12Ｒ1 3 、−ＣＨ＝ＮＯＲ12、−Ｓ（Ｏ）jＲ12（式中、ｊは０〜２の整数である）、−
（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−（ＣＲ13Ｒ14）t（４〜１０員複素
環式）、−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル）および−（ＣＲ13Ｒ14 ）tＣ≡ＣＲ16より選択され、そしてここにおいて、前述の基Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ 6 およびＲ7中のｔは０〜５の整数であり；前述の基のシクロアルキル残基、アリ
ール残基および複素環式残基は、Ｃ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環状基ま
たは４〜１０員複素環式基に縮合していてよく；そしてそれらアルキル基、アル
ケニル基、シクロアルキル基、アリール基および複素環式基は、ハロ、シアノ、
ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ13ＳＯ2
Ｒ15、−ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−ＯＣ（Ｏ）
Ｒ12、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13 、−ＮＲ12Ｒ13、−ＯＲ12、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−
Ｃ10アルキニル、−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）および−（ＣＲ13Ｒ 14 ）t（４〜１０員複素環式）より独立して選択される１〜３個の置換基で置換
されていてよく、ここにおいて、ｔは０〜５の整数であり； Ｒ8は、Ｈ、−ＯＲ12、−ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ12Ｃ（Ｏ）Ｒ13、シアノ、−Ｃ
（Ｏ）ＯＲ13、−ＳＲ12、−（ＣＲ13Ｒ14）t（４〜１０員複素環式）（式中、
ｔは０〜５の整数である）またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、ここにおいて、この
複素環式残基およびアルキル残基は、１〜３個の置換基Ｒ6で置換されていてよ
く； Ｒ9は、−（ＣＲ13Ｒ14）t（イミダゾリル）であり、ここにおいて、ｔは０〜
５の整数であり、このイミダゾリル残基は、１個または２個の置換基Ｒ6で置換
されていてよく； Ｒ10およびＲ11は、それぞれ独立して、Ｒ6の定義に与えられる置換基より選
択され； Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ 3 −Ｃ10シクロアルキル）、−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）および−
（ＣＲ13Ｒ14）t（４〜１０員複素環式）より選択され、ここにおいて、ｔは０
〜５の整数であり；このシクロアルキル基、アリール基および複素環式基Ｒ12は
、Ｃ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環状基または４〜１０員複素環式基に縮
合していてよく；そしてＨを除く前述の置換基Ｒ12は、ハロ、シアノ、ニトロ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｃ（
Ｏ）ＯＲ13、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ13、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14 、−ＮＲ13Ｒ14、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ1−Ｃ6アルコキシより
独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく； Ｒ13およびＲ14は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、そ
してＲ13およびＲ14が−（ＣＲ13Ｒ14）qまたは−（ＣＲ13Ｒ14）tとしてある場
合、それぞれ独立して、１より大きいｑまたはｔそれぞれの反復について定義さ
れ； Ｒ15は、Ｒ15が水素ではないことを除き、Ｒ12の定義に与えられる置換基より
選択され； Ｒ16は、Ｒ12の定義に与えられる置換基のリストおよび−ＳｉＲ17Ｒ18Ｒ19よ
り選択され； Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は、それぞれ独立して、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19が水素で
はないことを除き、Ｒ12の定義に与えられる置換基より選択され；そして 但し、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の内の少なくとも一つは−（ＣＲ13Ｒ14）tＣ≡ＣＲ 16 （式中、ｔは０〜５の整数であり、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は上に定義の通りで
ある）であるという条件付きである］ を有する化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩、プロドラッグおよび溶媒
和化合物に関する。
【０００６】 式１の好ましい化合物には、Ｒ1が、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはシクロプロ
ピルメチルであり；Ｒ2がＨであり；Ｒ3が−Ｃ≡ＣＲ16であり；そしてＲ8が、
−ＮＲ12Ｒ13、−ＯＲ12、またはトリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよ
びピペリジニルより選択される複素環式基であり、ここにおいて、その複素環式
基が基Ｒ6で置換されていてよい化合物が含まれる。より好ましい化合物には、
Ｒ9が、Ｃ1−Ｃ6アルキルで置換されていてよいイミダゾリルであり；Ｒ8が、ヒ
ドロキシ、アミノまたはトリアゾリルであり；そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ10およびＲ11 が、それぞれ独立して、Ｈおよびハロより選択される化合物が含まれる。
【０００７】 他の好ましい式１化合物には、Ｒ1が−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ3−Ｃ10シクロア
ルキル）であり、ここにおいて、ｔは０〜３の整数であり；Ｒ2がＨであり；Ｒ3 が−Ｃ≡ＣＲ16であり；そしてＲ8が、−ＮＲ12Ｒ13、−ＯＲ12、またはトリア
ゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびピペリジニルより選択される複素環式
基であり、ここにおいて、その複素環式基が基Ｒ6で置換されていてよい化合物
が含まれる。より好ましい化合物には、Ｒ9が、Ｃ1−Ｃ6アルキルで置換されて
いてよいイミダゾリルであり；Ｒ8が、ヒドロキシ、アミノまたはトリアゾリル
であり；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ10およびＲ11が、それぞれ独立して、Ｈおよびハロより選
択され；そしてＲ1がシクロプロピルメチルである化合物が含まれる。
【０００８】 他の好ましい式１化合物には、Ｒ3がエチニルであり、他の置換基が上に定義
の通りである化合物が含まれる。 具体的な好ましい化合物には、次の、 ６−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニルフェニル）−１−メチル−１
Ｈ−キノリン−２−オン（鏡像異性体Ａ）； ６−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニルフェニル）−１−メチル−１
Ｈ−キノリン−２−オン（鏡像異性体Ｂ）； ６−［アミノ−（４−クロロフェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール
−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−
キノリン−２−オン（鏡像異性体Ａ）； ６−［アミノ−（４−クロロフェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール
−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−
キノリン−２−オン（鏡像異性体Ｂ）； ６−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−４−フルオロフェニル）−
１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；および 前述の化合物の薬学的に許容しうる塩、プロドラッグおよび溶媒和化合物、更
には、前述の化合物の立体異性体が含まれる。
【０００９】 本発明は、式２８
【００１０】
【化５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ10およびＲ11は、上に定義の
通りである） を有する中間体にも関する。
【００１１】 本発明は、本発明の化合物の製造において用いることができる次の具体的な中
間体、 ６−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）−メチル］−１−メチル−４−（３−トリメチルシラニルエチ
ニルフェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン； ６−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−（２−メルカプト−３−メチル
−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−１−メチル−４−（３−トリメ
チルシラニルエチニルフェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン； ６−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−４−（３−トリメチルシラニル
エチニルフェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン； ６−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−４−［３−（４−トリチルオキ
シブト−１−イニル）−フェニル］−１Ｈ−キノリン−２−オン； ６−（４−クロロベンゾイル）−１−シクロプロピルメチル−４−（３−トリ
メチルシラニルエチニルフェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン にも関する。
【００１２】 本発明は、Ｒ3がエチニルである式１の化合物を製造する方法であって、式２
９
【００１３】
【化６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、上に定
義の通りである） を有する化合物を、フッ化テトラブチルアンモニウムを用いて処理することを含
む上記方法にも関する。
【００１４】 本発明は、ヒトを含めた哺乳動物における異常な細胞成長の治療方法であって
、その哺乳動物に、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する場合
に有効である量の上に定義の式１の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、プ
ロドラッグ若しくは溶媒和化合物を投与することを含む上記方法にも関する。こ
の方法の一つの実施態様において、異常な細胞成長は、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮
膚癌、頭部または頸部の癌、皮膚および眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌
、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管の癌、子宮内膜癌
、子宮頸癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状
腺癌、上皮小体癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性また
は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、
腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、
脳幹グリオーム、下垂体腺腫、または前述の癌の二つまたはそれ以上の組合せが
含まれるがそれらに制限されるわけではない癌である。この方法のもう一つの実
施態様において、その異常な細胞成長は、乾癬、良性前立腺肥大または再狭窄が
含まれるがそれらに制限されるわけではない良性増殖性疾患である。
【００１５】 本発明は、ヒトを含めた哺乳動物における異常な細胞成長の治療方法であって
、その哺乳動物に、異常な細胞成長を治療する場合に有効である量の上に定義の
式１の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ若しくは溶媒和化
合物を投与することを含む上記方法にも関する。
【００１６】 本発明は、哺乳動物における異常な細胞成長の治療方法であって、その哺乳動
物に、治療的有効量の式１の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラ
ッグ若しくは溶媒和化合物を、有糸***阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、介
在性抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼイン
ヒビター、生物学的応答調節剤、抗ホルモンおよび抗アンドロゲンから成る群よ
り選択される抗腫瘍薬と組み合わせて投与することを含む上記方法にも関する。
【００１７】 本発明は、ヒトを含めた哺乳動物における感染であって、デルタ肝炎ウイルス
またはマラリアのような、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼによって
促進される感染の治療方法であって、その哺乳動物に、治療的有効量の式１の化
合物またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ若しくは溶媒和化合物を投
与することを含む上記方法にも関する。
【００１８】 本発明は、ヒトを含めた哺乳動物における異常な細胞成長の治療用の医薬組成
物であって、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する場合に有効
である量の上に定義の式１の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラ
ッグ若しくは溶媒和化合物および薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物
にも関する。その組成物の一つの実施態様において、その異常な細胞成長は、肺
癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頸部の癌、皮膚および眼内の黒色腫、子
宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロピウ
ス管の癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、食道癌、小腸
癌、内分泌系癌、甲状腺癌、上皮小体癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌
、前立腺癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または
尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリ
ンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーム、下垂体腺腫、または前述の癌の二つまた
はそれ以上が含まれるがそれらに制限されるわけではない癌である。その医薬組
成物のもう一つの実施態様において、その異常な細胞成長は、乾癬、良性前立腺
肥大または再狭窄が含まれるがそれらに制限されるわけではない良性増殖性疾患
である。
【００１９】 本発明は、ヒトを含めた哺乳動物における異常な細胞成長の治療用の医薬組成
物であって、異常な細胞成長を治療する場合に有効である量の上に定義の式１の
化合物またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ若しくは溶媒和化合物お
よび薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物にも関する。
【００２０】 本発明は、ヒトを含めた哺乳動物における異常な細胞成長の治療用の医薬組成
物であって、治療的有効量の上に定義の式１の化合物またはその薬学的に許容し
うる塩、プロドラッグ若しくは溶媒和化合物を、有糸***阻害剤、アルキル化剤
、代謝拮抗薬、介在性抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポ
イソメラーゼインヒビター、生物学的応答調節剤、抗ホルモンおよび抗アンドロ
ゲンから成る群より選択される抗腫瘍薬および薬学的に許容しうる担体と組み合
わせて含む上記医薬組成物にも関する。
【００２１】 本発明は、ヒトを含めた哺乳動物における感染であって、デルタ肝炎ウイルス
またはマラリアのような、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼによって
促進される感染の治療用の医薬組成物であって、異常な細胞成長を治療する場合
に有効である量の上に定義の式１の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、プ
ロドラッグ若しくは溶媒和化合物および薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬
組成物にも関する。
【００２２】 本明細書中で用いられる“異常な細胞成長”とは、特に断らない限り、正常な
調節機序とは無関係な細胞成長を意味する（例えば、接触阻止の喪失）。これに
は、（１）活性Ｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）Ｒａｓタン
パク質が別の遺伝子の癌遺伝子突然変異の結果として活性化されている腫瘍細胞
；（３）異常なＲａｓ活性化が起こっている他の増殖性疾患の良性および悪性の
細胞；および（４）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼによって増殖す
る任意の腫瘍が含まれる。
【００２３】 本明細書中で用いられる“治療すること”という用語は、特に断らない限り、
このような用語が用いられている疾患または状態、またはこのような疾患または
状態の一つまたはそれ以上の症状を逆転させること、軽減すること、その進行を
阻止すること、または予防することを意味する。本明細書中で用いられる“治療
”という用語は、特に断らない限り、上に“治療すること”が定義されているよ
うに、治療する行為を意味する。
【００２４】 本明細書中で用いられる“ハロ”という用語は、特に断らない限り、フルオロ
、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましいハロ基は、フルオロ、クロ
ロおよびブロモである。
【００２５】 本明細書中で用いられる“アルキル”という用語は、特に断らない限り、直鎖
または分岐状の残基を有する飽和一価炭化水素残基を含む。 本明細書中で用いられる“シクロアルキル”という用語は、特に断らない限り
、アルキルが上に定義の通りである環状アルキル残基を含む。
【００２６】 本明細書中で用いられる“アルケニル”という用語は、特に断らない限り、少
なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する、アルキルが上に定義の通りである
アルキル残基を含む。
【００２７】 本明細書中で用いられる“アルキニル”という用語は、特に断らない限り、少
なくとも一つの炭素−炭素三重結合を有する、アルキルが上に定義の通りである
アルキル残基を含む。
【００２８】 本明細書中で用いられる“アルコキシ”という用語は、特に断らない限り、ア
ルキルが上に定義の通りであるＯ−アルキル基を含む。 本明細書中で用いられる“アリール”という用語は、特に断らない限り、芳香
族炭化水素から１個の水素の除去によって誘導されるフェニルまたはナフチルの
ような有機基を含む。
【００２９】 本明細書中で用いられる“４〜１０員複素環式”という用語は、特に断らない
限り、Ｏ、ＳおよびＮよりそれぞれ選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子
、概して、１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族および非芳香族の複素環式基
であって、その環系中にそれぞれ４〜１０個の原子を有する複素環式基を含む。
非芳香族複素環式基には、それら環系中に４個の原子だけを有する基が含まれる
が、芳香族複素環式基は、それら環系中に少なくとも５個の原子を有する必要が
ある。複素環式基には、ベンゾ縮合環系および１個またはそれ以上のオキソ残基
で置換された環系が含まれる。４員複素環式基の例は、（アゼチジンから誘導さ
れる）アゼチジニルである。５員複素環式基の例はチアゾリルであり、１０員複
素環式基の例はキノリニルである。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、
テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラ
ヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル
、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル
、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、
１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、
インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオ
キソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジ
ヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダ
ゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［
４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルである。芳香族
複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、ト
リアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル
、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキ
ノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、
インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、
イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル
、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベ
ンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロ
ピリジニルである。上に挙げられた化合物から誘導される前述の基は、可能なと
ころでは、Ｃ結合していてよいしまたはＮ結合していてよい。例えば、ピロール
から誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合）であってよいしまたはピロ
ール−３−イル（Ｃ結合）であってよい。
【００３０】 Ｒ13およびＲ14が、（ＣＲ13Ｒ14）qまたは（ＣＲ13Ｒ14）tとしてある場合、
それぞれ独立して、１より大きいｑまたはｔそれぞれの反復について定義される
。これは、例えば、ｑまたはｔが２である場合、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−型のア
ルキレン残基および他の非対称に分岐した基が含まれることを意味する。
【００３１】 本明細書中で用いられる“薬学的に許容しうる塩”という用語は、特に断らな
い限り、式１の化合物中に存在しうる酸性または塩基性の基の塩を含む。例えば
、薬学的に許容しうる塩には、カルボン酸基のナトリウム塩、カルシウム塩およ
びカリウム塩、およびアミノ基の塩酸塩が含まれる。アミノ基の他の薬学的に許
容しうる塩は、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、
リン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、マンデ
ル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシラート）およびｐ−トルエンスルホン酸塩で
ある。このような塩の製造を下に記載する。
【００３２】 本発明は、同位体標識された化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩も含
むが、それらは、１個またはそれ以上の原子が、天然に通常見出される原子質量
すなわち質量数とは異なる原子質量すなわち質量数を有する原子で置き換えられ
ているということ以外は、式１に挙げられた化合物と一致する。本発明の化合物
中に包含されうる同位体の例には、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、 35 Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および
塩素それぞれの同位体が含まれる。前述の同位体および／または他の原子の他の
同位体を含有する本発明の化合物、それらのプロドラッグ、およびそれら化合物
またはそれらのプロドラッグの薬学的に許容しうる塩は、本発明の範囲内である
。本発明の若干の同位体標識化合物、例えば、3Ｈおよび14Ｃのような放射性同
位体が包含されているものは、薬物および／または基質の組織分布検定において
有用である。トリチウム化された、すなわち3Ｈおよび炭素−１４、すなわち14
Ｃの同位体は、それらの製造および検出の容易さについて特に好適である。更に
、重水素、すなわち2Ｈのようなより重い同位体を用いた置換は、より大きい代
謝安定性によって生じる若干の治療的利点、例えば、増加した in vivo 半減期
または減少した投薬要件を与えることができるので、ある場合においては好適で
ありうる。本発明の式１の同位体標識化合物およびそれらのプロドラッグは、概
して、下のスキームにおよび／または実施例および製造例に開示される手順を行
うことにより、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換え
ることによって製造することができる。
【００３３】 本発明は、式１の化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物およびそれらプ
ロドラッグを投与することによって細菌感染を治療する方法も包含する。フリー
のアミノ基、アミド基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基を有する式１の化合物
は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグには、アミノ残基、ま
たは２個またはそれ以上（例えば、２個、３個または４個）のアミノ酸残基のポ
リペプチド鎖が、アミド結合またはエステル結合によって式１の化合物のフリー
のアミノ基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基に共有結合している化合物が含ま
れる。それらアミノ酸残基には、三文字記号で一般的に示される２０種類の天然
に存在するアミノ酸が含まれるがそれらに制限されるわけではなく、４−ヒドロ
キシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチ
ジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン
、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含まれる。
【００３４】 更に別の種類のプロドラッグも包含される。例えば、フリーのカルボキシル基
は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化することができる。それらア
ミドおよびエステル残基は、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基が含まれ
るがそれらに制限されるわけではない基を包含しうる。フリーのヒドロキシ基は
、D.Fleisher, R.Bong, B.H.Srewart, Advanced Drug Delivery Reviews (1996)
19,115 に概説されるように、ヘミスクシネート、リン酸エステル、ジメチルア
ミノアセテートおよびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルが含まれるがそ
れらに制限されるわけではない基を用いて誘導体化することができる。ヒドロキ
シ基およびアミノ基のカルバメートプロドラッグも、カーボネートプロドラッグ
およびヒドロキシ基の硫酸エステルと同様に包含される。アシル基が、エーテル
、アミンおよびカルボン酸官能基が含まれるがそれらに制限されわけではない基
で置換されていてよいアルキルエステルであってよい場合、またはアシル基が上
記のようなアミノ酸エステルである場合の（アシルオキシ）メチルおよび（アシ
ルオキシ）エチルのようなヒドロキシ基の誘導体化も包含される。この種類のプ
ロドラッグは、R.P.Robinson ら，J.Medicinal Chemistry (1996) 39,10 に記載
されている。
【００３５】 式１の若干の化合物は、不斉中心を有することがありうるので、いろいろな鏡
像異性体で存在しうる。式１の化合物の光学異性体および立体異性体、およびそ
れらの混合物は全て、本発明の範囲内であると考えられる。式１の化合物に関し
て、本発明は、ラセミ化合物、１種類またはそれ以上の鏡像異性体、１種類また
はそれ以上のジアステレオ異性体、またはそれらの混合物の使用を含む。特に、
基Ｒ8およびＲ9が結合している炭素は、潜在的なキラル中心であり、本発明は、
このキラル中心に基づく立体異性体を全て包含する。式１の化合物は、互変異性
体としても存在しうる。本発明は、このような互変異性体およびそれらの混合物
全ての使用に関する。式１の若干の化合物は、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7が
−ＣＨ＝ＮＯＲ12である場合のように、ＥまたはＺ立体配置で存在するオキシム
残基を含んでいてもよい。本発明は、このようなオキシム残基を含む式１の化合
物のラセミ混合物またはこのような化合物の具体的なＥ若しくはＺ異性体を含む
。
【００３６】 発明の詳細な記述 式１の化合物は、下記のように製造することができる。 下のスキーム１に関して、式１の化合物は、当業者に公知の方法にしたがって
、ＲがＣ1−Ｃ6アルキルである式２の中間体エーテルを酸水溶液中で撹拌するこ
となどによって式２の中間体を加水分解することにより製造することができる。
適当な酸は、例えば、塩酸である。得られたＲ1が水素である式１のキノリノン
は、当業者に公知のＮアルキル化法によって、Ｒ1が水素とは別の上に定義の意
味を有するキノリノンに変換することができる。
【００３７】 スキーム１
【００３８】
【化７】 下のスキーム２に関して、Ｒ8がヒドロキシである式１の化合物である式１（
ｂ）の化合物は、式３の中間体ケトンを式Ｈ−Ｒ9の中間体と反応させることに
よって製造することができ、ここにおいて、Ｒ9は上に定義の通りであり、その
基Ｒ9のイミダゾリル残基中、フリーの窒素原子は、付加反応後に除去すること
ができるスルホニル基（例えば、ジメチルアミノスルホニル基）などの任意の保
護基で保護されていてよい。その反応は、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒
中の sec−ブチルリチウムのような適当な強塩基の存在、およびクロロ−tert−
ブチルジメチルシランのような適当なシラン誘導体の存在を必要とする。そのシ
リル基は、フッ化テトラブチルアンモニウムのようなフッ化物源を用いて除去す
ることができる。シラン誘導体に類似の保護基を用いた他の手順も用いることが
できる。
【００３９】 スキーム２
【００４０】
【化８】 下のスキーム３に関して、破線が結合であり且つＲ1が水素である式１の化合
物である式１（ｂ−１）の化合物は、式２１の中間体を、Ｒ9が上に定義の通り
である式Ｈ−Ｒ9の中間体と反応させることによって製造することができる。得
られた式２２の中間体は、水の存在下においてＴｉＣｌ3のような酸と一緒にそ
れを撹拌することによってイソオキサゾール残基の開環が行われる。その後、得
られた式２３の中間体を、Ｒ2ＣＨ2ＣＯＣｌまたはＲ2ＣＨ2ＣＯＯＣ2Ｈ5（式中
、Ｒ2は上に定義の通りである）のような適当な試薬を用いて処理することによ
り、式１（ｂ−１）の化合物を直接的にかまたは、カリウム tert−ブトキシド
のような塩基を用いた処理によって式１（ｂ−１）の化合物に変換することがで
きる中間体を生じる。
【００４１】 スキーム３
【００４２】
【化９】 式２１の中間体は、スキーム９に関して下に論及される式１６の中間体を酸性
条件下で処理することによって製造することができる。
【００４３】 下のスキーム４に関して、Ｒ8が式−ＮＲ12Ｒ13の基であり、ここにおいて、
Ｒ12およびＲ13が上記の通りである式１の化合物（それら化合物は、下に式１（
ｇ）で示される）は、Ｗがハロなどの適当な脱離基である式１３の中間体を、式
１４の試薬と反応させることによって製造することができる。その反応は、テト
ラヒドロフランなどの適当な溶媒中でそれら反応物を撹拌することによって行う
ことができる。
【００４４】 スキーム４
【００４５】
【化１０】 破線が結合を示す式１（ｇ）の化合物、すなわち式１の他の実施態様は、当業
者に公知の水素化法によって、破線が結合ではない化合物に変換することができ
る。破線が結合ではない化合物は、当業者に公知の酸化法によって、破線が結合
を示す化合物に変換することができる。
【００４６】 下のスキーム５に関して、Ｒ8がヒドロキシである式１の化合物（それら化合
物は、式１（ｂ）で示される）は、Ｏ−アルキル化またはＯ−アシル化反応を含
めた当業者に知られている方法によって、Ｒ12が水素ではないこと以外は上記の
意味を有する式１（ｃ）の化合物に変換することができるが、式１（ｂ）の化合
物と、Ｒ12が上記の通りであるＲ12−Ｗのようなアルキル化試薬とを、水素化ナ
トリウムなどの塩基の存在下のＤＭＦなどの両性非プロトン性溶媒中のような適
当な条件において反応させることなどによる。Ｗは、ハロ基またはスルホニル基
のような適当な脱離基である。
【００４７】 スキーム５
【００４８】
【化１１】 上の反応手順に代わるものとして、式１（ｃ）の化合物は、式１（ｂ）の化合
物と、Ｒ12が上記の通りである式Ｒ12−ＯＨの試薬とを、酸性基剤中で反応させ
ることによって製造することもできる。
【００４９】 式１（ｂ）の化合物は、リッター型反応において、硫酸などの酸性基剤中の式
１（ｂ）の化合物をＣ1−Ｃ6アルキル−ＣＮと反応させることによって、Ｒ12が
水素であり且つＲ13がＣ1−Ｃ6アルキルカルボニルで置き換えられている式１（
ｇ）の化合物に変換することもできる。更に、式１（ｂ）の化合物は、式１（ｂ
）の化合物を酢酸アンモニウムと反応させた後、ＮＨ3（水性）を用いた処理を
行うことによって、Ｒ12およびＲ13が水素である式１（ｇ）の化合物に変換する
こともできる。
【００５０】 下のスキーム６に関して、上に論及される式１（ｂ）の化合物は、水素化ホウ
素ナトリウムのような適当な還元剤の存在下のトリフルオロ酢酸中で撹拌するな
どの適当な還元条件を式１（ｂ）の化合物に施すか、或いは、式１（ｂ）の化合
物をホルムアミドの存在下の酢酸中で撹拌することによって、Ｒ8が水素である
式１（ｄ）の化合物に変換することもできる。更に、Ｒ8が水素である式１（ｄ
）の化合物は、式１（ｄ）の化合物と、Ｗが適当な脱離基である式５の試薬とを
、カリウム tert−ブトキシドのような塩基の存在下、ジグリムのような適当な
溶媒中で反応させることによって、Ｒ12がＣ1−Ｃ10アルキルである式１（ｅ）
の化合物に変換することができる。
【００５１】 スキーム６
【００５２】
【化１２】 下のスキーム７に関して、式１の化合物は、式６のニトロンを、無水酢酸のよ
うなカルボン酸の無水物と反応させ、それによってキノリン残基の２位で該当す
るエステルを形成させることによって製造することができる。そのキノリンエス
テルは、炭酸カリウムのような塩基を用いて現場で加水分解して、該当するキノ
リノンにすることができる。
【００５３】 スキーム７
【００５４】
【化１３】 或いは、式１の化合物は、式６のニトロンと、ｐ−トルエンスルホニルクロリ
ドのようなスルホニル含有求電子試薬とを、水性炭酸カリウムのような塩基の存
在下で反応させることによって製造することができる。その反応は、最初、２−
ヒドロキシキノリン誘導体の形成を伴い、その後、それを所望のキノリノン誘導
体に互変異性化させる。当業者に公知である相間移動触媒の条件の適用は、反応
速度を増加させることがありうる。
【００５５】 式１の化合物は、上に論及される式６の化合物の分子内光化学転位によって製
造することもできる。その転位は、反応不活性溶媒中に試薬を溶解させ、３６６
ｎｍの波長で照射することによって行うことができる。脱気溶液を使用すること
および酸素不含のアルゴンまたは窒素ガスのような不活性雰囲気下で反応を行う
ことは、望ましくない副反応または量子収量の減少を最小限にするのに好都合で
ある。
【００５６】 式１の化合物の置換基は、当業者に公知の反応または官能基変換によって、式
１の範囲内にある他の置換基に変換することができる。多数のこのような変換は
、上に既に記載されている。他の例は、カルボン酸エステルの該当するカルボン
酸またはアルコールへの加水分解；アミドの該当するカルボン酸またはアミンへ
の加水分解；ニトリルの該当するアミドへの加水分解；イミダゾールまたはフェ
ニル残基上のアミノ基は、当業者に公知のジアゾ化反応後、ジアゾ基の水素によ
る置換によって水素で置き換えることができる；アルコールは、エステルおよび
エーテルに変換することができる；第一級アミンは、第二級または第三級アミン
に変換することができる；二重結合は、水素化して該当する単結合にすることが
できることである。
【００５７】 下のスキーム８に関して、上に論及される式３の中間体は、式８のキノリノン
誘導体と、式９の中間体またはその機能性誘導体とを、適当な溶媒中の強酸（例
えば、ポリリン酸）の存在下のような適当な条件下で反応させることによって製
造することができる。式８の中間体は、式７の中間体の環化により、ポリリン酸
のような強酸の存在下で撹拌することによって形成されうる。場合により、その
環化反応後に酸化工程を行ってよく、それは、環化後形成される中間体を、臭素
またはヨウ素のような酸化剤の存在下のハロゲン化芳香族溶媒（例えば、ブロモ
ベンゼン）のような適当な溶媒中で撹拌することによって行うことができる。こ
の段階で、置換基Ｒ1は、当業者に公知の官能基変換反応によって別の残基に変
更することができる。
【００５８】 スキーム８
【００５９】
【化１４】 下のスキーム９に関して、破線が結合であり且つＲ1およびＲ2が水素である式
３の中間体である式３（ａ−１）の中間体は、該当するケトンを保護することに
よって好都合に製造される式１７の中間体から出発して製造することができる。
その式１７の中間体を、アルコール（例えば、メタノール）などの適当な溶媒中
において水酸化ナトリウムのような塩基の存在下で式１８の中間体と一緒に撹拌
する。得られた式１６の中間体は、水の存在下でＴｉＣｌ3などの酸と一緒に式
１６の中間体を撹拌することにより、ケタールの加水分解およびイソオキサゾー
ル残基の開環を行うであろう。続いて、無水酢酸を用いて、式１５の中間体を製
造することができるが、それは、カリウム tert−ブトキシドのような塩基の存
在下で閉環するであろう。
【００６０】 式３（ａ−１）の中間体は、当業者に公知のＮアルキル化法を用いて、破線が
結合を示し、Ｒ2が水素であり、そしてＲ1が水素以外の上に定義の通りである式
３の中間体である式３（ａ）の中間体に変換することができる。
【００６１】 スキーム９
【００６２】
【化１５】 下のスキーム１０に関して、Ｒ1が水素である式３（ａ−１）の中間体を製造
する別の方法は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの反応不活性溶媒中で水素
ガスおよび炭素上パラジウムを用いることなどによる接触水素添加条件を用いて
、式１９の中間体に変換することができる式１６の中間体を用いて開始する。式
１９の中間体は、トルエンのような反応不活性溶媒中でカルボン酸の無水物（例
えば、無水酢酸）を用いた処理後、１，２−ジメトキシエタンのような反応不活
性溶媒中でカリウム tert−ブトキシドのような塩基を用いた処理を行うことな
どによるアセチル化反応を式１９の中間体に施すことによって、式２０の中間体
に変換することができる。式３（ａ−１）の中間体は、式２０の中間体に酸性条
件を施すことによって得ることができる。
【００６３】 スキーム１０
【００６４】
【化１６】 下のスキーム１１に関して、上に論及される式２の中間体は、Ｗがハロなどの
適当な脱離基である式１０の中間体を式１１の中間体ケトンと反応させることに
よって製造することができる。この反応は、式１０の中間体をブチルリチウムの
ような強塩基と一緒に撹拌後、式１１の中間体ケトンを加えることによってそれ
を有機金属化合物に変換することにより行われる。この反応は、まず最初にヒド
ロキシ誘導体（Ｒ8はヒドロキシである）を生じるが、そのヒドロキシ誘導体は
、当業者に公知の官能基変換を行うことにより、Ｒ8が別の定義を有する他の中
間体に変換することができる。
【００６５】 スキーム１１
【００６６】
【化１７】 下のスキーム１２に関して、式６の中間体ニトロンは、ジクロロメタンのよう
な適当な溶媒中においてｍ−クロロペルオキシ安息香酸またはＨ2Ｏ2のような適
当な酸化剤を用いて式１２のキノリン誘導体をＮ酸化することによって製造する
ことができる。
【００６７】 スキーム１２
【００６８】
【化１８】 そのＮ酸化は、式１２のキノリンの前駆体について行うこともできる。
【００６９】 式１２の中間体は、in vivo で代謝されて、式６の中間体を経て式１の化合物
にすることができる。したがって、式１２および６の中間体は、式１の化合物の
プロドラッグとして作用しうる。このようなプロドラッグは、本発明の範囲内で
ある。
【００７０】 下のスキーム１３に関して、Ｙがブロモ、ヨードまたはトリフルオロメタンス
ルホニルオキシである式２４の化合物を、ジエチルアミンのようなアミン溶媒中
において、ヨウ化銅（Ｉ）のような銅（Ｉ）塩の存在下でパラジウム触媒（塩化
ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（II）のようなパラジウム試薬を
含む）を用いて０℃〜１００℃の温度で反応させて、式−Ｃ≡ＣＲ16の基Ｒ3、
Ｒ4またはＲ5（Ｒ3の付加を示す）、特に、（トリメチルシリル）アセチレンの
ような末端アルキンを加えて、Ｒ3が上記のアルキンである式２８の化合物を生
じることができる。（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）ＤＭＦのような補助溶媒
を加えて、反応物を容易に可溶化させことができる。このようなアルキン付加を
行う別の方法は、米国特許第５，７４７，４９８号に論及されている。
【００７１】 スキーム１３
【００７２】
【化１９】 下のスキーム１４に関して、式２６の化合物は、式２５の化合物を、Ｒ12がＨ
またはフェニルである式２７の中間体と反応させることによって製造することが
できる。この反応は、ＴＨＦのような適当な溶媒中において、tert−ブチルリチ
ウム（Ｒ12＝Ｈの場合）またはリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ン（Ｒ12＝フェニルの場合）のような適当な塩基の存在を必要とする。基−ＳＲ 12 は、式２６の化合物から、ＲＡＮＥＹTMニッケルを用いてまたは酸化的に、酢
酸中の水性過酸化水素または硝酸を用いて還元的に除去することができる。
【００７３】 スキーム１４
【００７４】
【化２０】 式１の化合物および上記中間体のいくつかは、それらの構造中に１個またはそ
れ以上の立体形成中心を有することがありうる。このような立体形成中心は、Ｒ
またはＳ立体配置中に存在しうる。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7が−ＣＨ＝Ｎ
ＯＲ12であるようなオキシム残基は、ＥまたはＺ立体配置で存在しうる。
【００７５】 上の方法で製造される式１の化合物は、概して、当業者に公知の分割法にした
がって互いに分離することができる鏡像異性体のラセミ混合物である。式１のラ
セミ化合物は、適当なキラル酸との反応によって、該当するジアステレオマー塩
の形に変換することができる。次に、そのジアステレオマー塩の形を、例えば、
選択的または分別結晶によって分離し、それら鏡像異性体をアルカリによってそ
こから遊離させる。式１の化合物の鏡像異性体を分離する別の方法は、キラル固
定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。それら純粋な立体化学的異性体は
、その反応が立体特異的に起こるという条件ならば、適当な出発物質の該当する
純粋な立体化学的異性体から誘導することもできる。好ましくは、特定の立体異
性体が望まれるならば、その化合物は、立体特異的製造法によって合成されるで
あろう。これら方法は、好都合には、鏡像異性体的に純粋な出発物質を用いるで
あろう。
【００７６】 天然に塩基性である式１の化合物は、いろいろな無機酸および有機酸と一緒に
、広範囲の異なった塩を形成することができる。このような塩は、動物への投与
のために薬学的に許容しうる必要があるが、実際には、式１の化合物を最初は薬
学的に許容しえない塩として反応混合物から単離した後、それを、アルカリ性試
薬を用いた処理によって単純に変換して遊離塩基化合物に戻し、続いて、その遊
離塩基を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することがしばしば望まれる。本発
明の塩基化合物の酸付加塩は、その塩基化合物を、実質的に等量の選択される無
機酸または有機酸を用いて水性溶媒中かまたはメタノール若しくはエタノールの
ような適当な有機溶媒中で処理することによって容易に製造される。溶媒の蒸発
により、所望の固体塩が容易に得られる。所望の酸付加塩は、遊離塩基の有機溶
媒中の溶液から、その溶液に適当な無機酸または有機酸を加えることによって沈
澱させることもできる。式１の化合物の陽イオン塩は、ナトリウム、カリウム、
カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジア
ミン、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）、エタノールアミン、トロメタミン
またはジエタノールアミンのような適当な陽イオン塩試薬とカルボキシ基の反応
による以外は同様に製造される。
【００７７】 式１の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩および溶媒和化合物（以下
、集合的に、“治療的化合物”と称される）は、経口、経皮（例えば、パッチの
使用による）、非経口または局所に投与することができる。経口投与が好適であ
る。概して、式１の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩および溶媒和化
合物は、最も望ましくは、１回または分割（すなわち、多数回）量で約１．０ｍ
ｇ〜約５００ｍｇ／日まで、好ましくは、約１〜約１００ｍｇ／日の用量で投与
される。それら治療的化合物は、通常は、１回または分割量で約０．０１〜約１
０ｍｇ／ｋｇ体重／日の１日量で投与されるであろう。治療される個人の体重お
よび状態、および選択される具体的な投与経路に依って、変更がありうる。ある
場合には、前述の範囲の下限より低い用量レベルが適量を越えるかもしれないし
、他の場合には、一層多い用量を、有害な副作用を全く伴うことなく用いること
ができるが、但し、このようなより多い用量は、当日中に投与するために、最初
にいくつか少ない用量に分けられるという条件付きである。
【００７８】 治療的化合物は、単独で、または予め指示される二つの経路のどちらかによっ
て薬学的に許容しうる担体または希釈剤と組み合わせて投与することができるが
、このような投与は、１回または多数回用量で行ってよい。より詳しくは、本発
明の新規な治療的化合物は、広範囲の異なった剤形で投与することができる、す
なわち、それらは、種々の薬学的に許容しうる不活性担体と一緒に、錠剤、カプ
セル剤、口中錠、トローチ、硬キャンディー、散剤、噴霧剤、クリーム剤、膏薬
、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、ローション剤、軟膏剤、エリキシル剤、
シロップ剤等の形で組み合わせることができる。このような担体には、固体希釈
剤または充填剤、滅菌水性基剤および種々の無毒性有機溶媒等が含まれる。更に
、経口医薬組成物には、適当に甘味剤および／または着香剤を加えることができ
る。
【００７９】 経口投与用には、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム
、リン酸二カルシウムおよびグリシンのような種々の賦形剤を含有する錠剤を、
デンプン（好ましくは、トウモロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）、
アルギン酸およびある種の錯ケイ酸塩のような種々の崩壊剤と、ポリビニルピロ
リドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムのような造粒結合剤と一緒に
用いることができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ムおよびタルクのような滑沢剤は、しばしば、錠剤成形用に極めて有用である。
同様の種類の固体組成物は、ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いてもよく
、これに関して好ましい材料には、ラクトースすなわち乳糖、更には、高分子量
ポリエチレングリコールも含まれる。経口投与用に水性の懸濁剤および／または
エリキシル剤が望まれる場合、活性成分を、種々の甘味剤または着香剤、着色剤
または色素、そして所望ならば、乳化剤および／または懸濁化剤も一緒に、水、
エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの種々の類似の組
合せのような希釈剤と一緒に混合してよい。
【００８０】 非経口投与用には、ゴマ油若しくはラッカセイ油中かまたは水性プロピレング
リコール中の治療的化合物の溶液を用いることができる。それら水性液剤は、必
要ならば、適当に緩衝化されるべきであり、液体希釈剤を最初に等張にさせる。
これら水性液剤は、静脈内注射用に適している。油状液剤は、関節内、筋肉内お
よび皮下注射用に適している。無菌条件下でのこれら全ての液剤の製造は、当業
者に周知の標準的な製剤技術によって容易に行われる。
【００８１】 更に、それら治療的化合物を局所に投与することも可能であり、これは、好ま
しくは、標準的な医薬慣例にしたがって、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、パス
タ剤、軟膏剤等によって行うことができる。
【００８２】 治療的化合物は、ヒト以外の哺乳動物に投与してもよい。哺乳動物に投与され
る用量は、治療される動物種および疾患または障害に依るであろう。治療的化合
物は、カプセル剤、巨丸剤、錠剤または液状飲薬の形で動物に投与することがで
きる。治療的化合物は、注射によってまたは植込錠として動物に投与することも
できる。このような製剤は、標準的な獣医学慣例にしたがって慣用法で製造され
る。他には、治療的化合物を動物用飼料と一緒に投与することができ、この目的
には、普通の動物用飼料と混合するための濃厚飼料添加剤またはプレミックスを
製造することができる。
【００８３】 式１の化合物は、Ｒａｓファルネシル化阻害剤としての活性を示すので、ヒト
を含めた哺乳動物における癌の治療および異常な細胞成長の阻止において有用で
ある。Ｒａｓファルネシル化阻害剤としての式１の化合物の活性は、対照に相対
して、Ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼを in vitro で阻害するそれらの
能力によって決定することができる。この手順を下に記載する。
【００８４】 ホモジナイゼーションされた脳組織のサイトゾル画分を含むヒトファルネシル
トランスフェラーゼ（ＦＴアーゼ）の粗製標品を、９６ウェル検定フォーマット
で化合物をスクリーニングするのに用いる。そのサイトゾル画分は、約４０グラ
ムの新鮮な組織を１００ｍｌのスクロース／ＭｇＣｌ2／ＥＤＴＡ緩衝液中でホ
モジナイゼーションし（Dounce ホモジナイザーを用いる；１０〜１５ストロー
ク）、１０００グラムのホモジネートを４Ｇで１０分間遠心分離し、１７，００
０グラムのその上澄みを４Ｇで１５分間再度遠心分離した後、得られた上澄みを
集めることによって調製される。この上澄みを、５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７
．５）、５ｍＮ ＤＴＴ、０．２Ｍ ＫＣｌ、２０ｍＭ ＺｎＣｌ2、１ｍＭ
ＰＭＳＦの最終濃度を含有するように希釈し、１７８，０００グラムを４Ｇで９
０分間再度遠心分離する。“粗製ＦＴアーゼ”と称されるその上澄みを、タンパ
ク濃度について検定し、分別し、−７０℃で貯蔵した。
【００８５】 ヒトＦＴアーゼの in vitro 阻害を測定するのに用いられる検定は、Amersham
LifeScience によって記載の方法の、同社のファルネシルトランスフェラーゼ
（３Ｈ）Scintillation Proximity Assay（ＳＰＡ）キット（ＴＲＫＱ７０１０
）を用いる変法である。ＦＴアーゼ酵素活性は、５０ｍＭ Ｎ−（２−ヒドロキ
シエチル）ピペラジン−Ｎ−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）、ｐＨ７
．５、３０ｍＭ ＭｇＣｌ2、２０ｕＭ ＫＣｌ、５ｍＭ Ｎａ2ＨＰＯ4、５ｍ
Ｍジチオトレイトール（ＤＴＴ）、０．０１％トリトンＸ−１００、５％ジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、２０ｍｇの粗製ＦＴアーゼ、０．１２ｍＭ ［３
Ｈ］−ファルネシルピロリン酸（［３Ｈ］−ＦＰＰ；３６０００ｄｐｍ／ｐｍｏ
ｌ，Amersham LifeScience）、およびαアミノ基にＮ末端ビオチニル化されてい
る、合成され且つハウス内ＨＰＬＣによって精製された０．２ｍＭビオチニル化
ＲａｓペプチドＫＴＫＣＶＩＳ（Ｂｔ−ＫＴＫＣＶＩＳ）を含有する１００ｍｌ
の容量中で決定される。その反応は、酵素の添加によって開始され、そして３７
℃で４５分間インキュベーション後、ＥＤＴＡ（キットＴＲＫＱ７０１０中のＳ
ＴＯＰ試薬として供給される）の添加によって終了する。プレニル化および非プ
レニル化Ｂｔ−ＫＴＫＣＶＩＳは、１０ｍｌ／ウェルのストレプトアビジン被覆
ＳＰＡビーズ（ＴＲＫＱ７０１０）を加え、その反応混合物を室温で３０分間イ
ンキュベートすることによって捕捉される。ＳＰＡビーズに結合した放射能の量
は、MicroBeta １４５０プレートカウンターを用いて測定する。これら検定条件
下において、酵素活性は、プレニル基受容体、Ｂｔ−ＫＴＫＣＶＩＳおよび粗製
ＦＴアーゼの濃度に関して直線的であるが、プレニル供与体ＦＰＰに関して飽和
している。検定反応時間も直線の範囲内である。
【００８６】 試験化合物は、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に常套法で溶解
させる。ファルネシルトランスフェラーゼ活性の阻害は、試験化合物の存在下の
トリチウム化ファルネシルの包含％を対照ウェル（阻害剤不含）での包含に対し
て計算することによって決定される。ＩＣ50値、すなわち、Ｂｔ−ＫＴＫＣＶＩ
Ｓの半最大ファルネシル化を生じるのに必要な濃度は、得られる用量−反応から
決定される。
【００８７】 次の実施例は、本発明を更に詳しく説明する。次の実施例において、“Ｅｔ”
はエチルを意味し、“Ｍｅ”はメチルを意味し、そして“Ａｃ”はアセチルを意
味する。
【００８８】 実施例１ ６−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）−メチル］−１−メチル−４−（３−トリメチルシラニルエチ
ニルフェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン １Ａ． ５−［２−（４−クロロフェニル）−［１．３］ジオキソラン−２−
イル］−３−（３−ヨードフェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール ２−（４−クロロフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−１，３−ジオキ
ソラン（３８．７ｇ，１２７ｍＭｏｌ）を、１９０ｍＬのメタノール（ＭｅＯＨ
）中に、乾燥Ｎ2の雰囲気下で懸濁させた。この溶液に、（３−ヨードフェニル
）アセトニトリル（４６．３ｇ，１９０ｍＭｏｌ）および２５．４ｇ（６２５ｍ
Ｍｏｌ）の水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を加えた。次に、その溶液を加熱して
還流させ、この温度で２時間反応させた。その反応混合物を周囲温度まで冷却し
、ＭｅＯＨを真空下で除去した。得られた赤色油状物を、ジクロロメタン（ＤＣ
Ｍ）と０．１Ｎ水性ＮａＯＨとに分配した。ＤＣＭ層を、０．１Ｎ水性ＮａＯＨ
および次にブラインを用いて逐次的に洗浄した。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ4上で乾燥
させ、濾過し、真空下で濃縮して、暗赤色油状物を生じた。その油状物をＭｅＯ
Ｈ中で撹拌し、そして標題化合物を黄色固体として析出した。その黄色固体をＭ
ｅＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させて、５２．４ｇの標題化合物を生じ、それを
更に精製することなく用いた。
【００８９】 １Ｂ． ［６−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）−シクロヘキサ−２，
４−ジエニル］−（３−ヨードフェニル）−メタノン ５−［２−（４−クロロフェニル）−［１．３］ジオキソラン−２−イル］−
３−（３−ヨードフェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール（６５．４ｇ，１
３０ｍＭｏｌ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５００ｍＬ）およびＤＣＭ
（１００ｍＬ）の溶液中に溶解させた。この溶液に、５００ｍＬの塩化チタン（
III）（２０〜３０重量％塩酸（ＨＣｌ）中の１０重量％溶液）を加え、その反
応混合物を１時間撹拌した。追加の１００ｍＬの塩化チタン（III）（２０〜３
０重量％ＨＣｌ中の１０重量％溶液）を反応混合物に加え、その反応混合物を２
．５時間撹拌した。次に、その反応混合物を氷水中に注ぎ、得られた不均一溶液
を、ＤＣＭを用いて抽出した。そのＤＣＭ層を、水性飽和ＮａＨＣＯ3およびブ
ラインを用いて逐次的に洗浄した。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し
、真空下で濃縮して、標題化合物を橙色油状物（６０ｇ）として生じた。その油
状物を更に精製することなく用いた。
【００９０】 １Ｃ． ６−（４−クロロベンゾイル）−４−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ
−キノリン−２−オン ［６−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）−シクロヘキサ−２，４−ジエ
ニル］−（３−ヨードフェニル）−メタノン（６０ｇ，１３０ｍＭｏｌ）を、無
水トルエン（４５０ｍＬ）中に乾燥Ｎ2の雰囲気下で溶解させた。この溶液に、
１８０ｍＬのトリエチルアミン（ＮＥｔ3）、５０ｍＬの無水酢酸（Ａｃ2Ｏ）お
よび１．６０ｇ（１３．０ｍＭｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ
）を加えた。次に、その反応混合物を加熱して還流させ、この温度で２０時間撹
拌した。その反応混合物を周囲温度まで冷却し、沈澱を吸引濾過によって集めた
。その固体を、エチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）を用いて洗浄し、真空下で乾燥させ
て、標題化合物（６３ｇ）を生じ、それを更に精製することなく用いた。
【００９１】 １Ｄ． ６−（４−クロロベンゾイル）−４−（３−ヨードフェニル）−１−
メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン ６−（４−クロロベンゾイル）−４−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ−キノリ
ン−２−オン（６３ｇ，１３０ｍＭｏｌ）を、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中に乾燥Ｎ 2 の雰囲気下で溶解させた。この溶液に、１０Ｎ水性ＮａＯＨ（５５０ｍＬ）、
塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１３．８ｇ，６０．５ｍＭｏｌ）および
ヨウ化メチル（１３．５ｍＬ，２１２．０ｍＭｏｌ）を加えた。その反応混合物
を周囲温度で１５時間撹拌した後、それをＤＣＭと水とに分配した。ＤＣＭ層を
、水（４回）および次にブラインを用いて逐次的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ 4 上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、５１．２ｇの黄色固体を標題化合
物として生じ、それを更に精製することなく用いた。
【００９２】 １Ｅ． ６−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−４−（３−トリメチル
シラニルエチニルフェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン ６−（４−クロロベンゾイル）−４−（３−ヨードフェニル）−１−メチル−
１Ｈ−キノリン−２−オン（９．９８ｇ，２０．０ｍＭｏｌ）を、ジエチルアミ
ン（３００ｍＬ）中に懸濁させた。この溶液に、５０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）、（トリメチルシリル）アセチレン（８．５ｍＬ）お
よび塩化ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（II）（１．４０ｇ，２
．００ｍＭｏｌ）を加えた。そのフラスコをアルミニウム箔で覆った後、ヨウ化
銅（Ｉ）（７８０ｍｇ，４．０９ｍＭｏｌ）を加え、反応混合物を発熱させた。
乾燥Ｎ2の雰囲気下において周囲温度で一晩撹拌後、その反応混合物を真空下で
濃縮し、残留物を、フラッシュシリカゲル上においてＤＣＭ〜ＭｅＯＨ／ＤＣＭ
（２：９８）の勾配を用いて溶離するクロマトグラフィーによって分離して、８
．５５ｇの標題化合物を固体として生じた。
【００９３】 １Ｆ． ６−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−（２−メルカプト−３
−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−１−メチル−４−（３
−トリメチルシラニルエチニルフェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン ２−メルカプト−１−メチルイミダゾール（２．０８ｇ，１８．２ｍＭｏｌ）
を、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中に乾燥Ｎ2の雰囲気下で溶解させた。その溶液
を−７８℃まで冷却し、tert−ブチルリチウムの溶液（ペンタン中１．７Ｍ，２
２ｍＬ，３７ｍＭｏｌ）を加えた。次に、その溶液を０℃まで加温した。黄色沈
澱が形成した後、その溶液を−７８℃まで冷却し、６−（４−クロロベンゾイル
）−１−メチル−４−（３−トリメチルシラニルエチニルフェニル）−１Ｈ−キ
ノリン−２−オン（８．５５ｇ，１８．２ｍＭｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）
中溶液を加えた。３０分後、その溶液を０℃まで加温し、この温度で１時間撹拌
した。次に、その反応混合物を周囲温度まで加温し、一晩撹拌した。その反応を
、２０ｍＬの飽和水性塩化アンモニウム（ＮＨ4Ｃｌ）を用いて急冷した後、Ｄ
ＣＭと水とに分配した。ＤＣＭ層を硫酸ナトリウム（Ｎａ2ＳＯ4）上で乾燥させ
、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲル上においてＤＣ
Ｍ〜ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３：９７）の勾配を用いて溶離するクロマトグラフィー
によって分離して、５．０ｇの標題化合物を固体として生じた。
【００９４】 １Ｇ． ６−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−
イミダゾール−４−イル）−メチル］−１−メチル−４−（３−トリメチルシラ
ニルエチニルフェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン ６−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−（２−メルカプト−３−メチル
−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−１−メチル−４−（３−トリメ
チルシラニルエチニルフェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（５．０ｇ，８．
６ｍＭｏｌ）を、エタノール（４０ｍＬ）中に溶解させ、それに、RaneyTMニッ
ケル（約１０ｇ）を加え、その反応を加熱して還流させた。その反応の質量スペ
クトル分析が、出発物質が消費されたことを示すまで、RaneyTMニッケルを更に
２０分毎に加えた。その反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＣＥＬＩＴＥTM（珪
藻土）を介して濾過した。ＣＥＬＩＴＥTMは、多量のエタノールを用いて洗浄し
た。濾液を一緒にし、真空下で濃縮して、３．８８ｇの標題化合物を生じた。
【００９５】
【化２１】 実施例２ ６−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニルフェニル）−１−メチル−１
Ｈ−キノリン−２−オン ６−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）−メチル］−１−メチル−４−（３−トリメチルシラニルエチ
ニルフェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（３．８８ｇ，７．０３ｍＭｏｌ）
を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に乾燥Ｎ2の雰囲気下で溶解させた。この溶液に、１
．０Ｎフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ中溶液（２０ｍＬ，２０ｍＭｏ
ｌ）を加えた。その反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した後、真空下で濃縮した
。その残留物を、４−（ジシアノメチレン）−２−メチル−６−（４−ジメチル
アミノスチリル）−４Ｈ−ピラン（ＤＣＭ）と水とに分配した。そのＤＣＭ層を
取り、水で更に３回、次にブラインを用いて洗浄した。ＤＣＭ層をＮａ2ＳＯ4上
で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲル上に
おいてＤＣＭ〜ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（４：９６）の勾配を用いて溶離するクロマト
グラフィーによって分離して、３．０１ｇの標題化合物を固体として生じた。
【００９６】
【化２２】 ６−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニルフェニル）−１−メチル−１
Ｈ−キノリン−２−オンの鏡像異性体の分離 ６−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニルフェニル）−１−メチル−１
Ｈ−キノリン−２−オン（４．９６ｇ）を、その鏡像異性体に分離し、ＣＨＩＲ
ＡＬＰＡＫTMＡＤ（Daicel Chemical Industries, ＬＴＤ，大阪，日本によって
製造される）上の高性能液体クロマトグラフィー（２０μｍ；溶離剤：ヘキサン
／イソプロパノール／ジエチルアミン８５／１５／０．１；３０℃）によって精
製した。これら条件下において、１．７３ｇのより速く溶離する鏡像異性体Ａ（
｛α｝D 20＝−２５．１（ｃ＝５０．０ｍｇ／５ｍＬ））および２．０７ｇのよ
り遅く移動する鏡像異性体Ｂ（｛α｝D 20＝＋２４．２（ｃ＝２７．７ｍｇ／５
ｍＬ））を得た。鏡像異性体は両方とも、＞９７％の光学純度であった。
【００９７】 実施例３ ６−［アミノ−（４−クロロフェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール
−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−
キノリン−２−オン ６−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニルフェニル）−１−メチル−１
Ｈ−キノリン−２−オン（１．７５ｍｇ，３．６５ｍＭｏｌ）を、５．０ｍＬの
塩化チオニル（ＳＯＣｌ2）中に溶解させ、乾燥Ｎ2の雰囲気下において室温で２
時間撹拌した。次に、その反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をトルエ
ン中に取り、真空下で濃縮した。得られた固体をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解さ
せ、この混合物に、濃水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）を加えた。その反応混合
物を周囲温度で１時間撹拌した後、ＤＣＭと１．０Ｎ水性ＮａＯＨとに分配した
。水性層を、再度ＤＣＭを用いて抽出後、有機層を一緒にし、Ｎａ2ＳＯ4上で乾
燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、褐色固体を生じた。その残留物を、フラッ
シュシリカゲル上においてＭｅＯＨ／酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／水酸化アンモ
ニウム（ＮＨ4ＯＨ）（５：９５：０．１）〜ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＮＨ4ＯＨ
（１０：９０：０．１）の勾配を用いて溶離するクロマトグラフィーによって分
離して、６４３ｍｇの標題化合物を生じた。
【００９８】
【化２３】 ６−［アミノ−（４−クロロフェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール
−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−
キノリン−２−オンの鏡像異性体の分離 ６−［アミノ−（４−クロロフェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール
−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−
キノリン−２−オン（５．２５ｇ）を、その鏡像異性体に分離し、ＣＨＩＲＡＬ
ＣＥＬTMＯＤ（Daicel Chemical Industries, ＬＴＤ，大阪，日本によって製造
される）上の高性能液体クロマトグラフィー（２０μｍ；溶離剤：ヘキサン／イ
ソプロパノール／ジエチルアミン６７／３３／０．１；２５℃）によって精製し
た。これら条件下において、２．２９ｇのより速く溶離する鏡像異性体Ａおよび
１．６０ｇのより遅く移動する鏡像異性体Ｂを得た。鏡像異性体は両方とも、＞
９７％の光学純度であった。
【００９９】 実施例４ ６−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）−メチル］−１−メチル−４−［３−（３−メチルブト−１−
イニル）−フェニル］−１Ｈ−キノリン−２−オン 実施例１に記載されたのと同様の手順を、工程１Ｅにおいて（トリメチルシリ
ル）アセチレンの代わりに３−メチル−１−ブチンを用いることを除いて行って
、標題化合物を生じた。
【０１００】
【化２４】 実施例５ ６−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）−メチル］−４−［３−（３，３−ジメチルブト−１−イニル
）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン 実施例１に記載されたのと同様の手順を、工程１Ｅにおいて（トリメチルシリ
ル）アセチレンの代わりに３，３−ジメチル−１−ブチンを用いることを除いて
行って、標題化合物を生じた。
【０１０１】
【化２５】 実施例６ ６−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）−メチル］−１−メチル−４−［３−（４−メチルペント−１
−イニル）−フェニル］−１Ｈ−キノリン−２−オン 実施例１に記載されたのと同様の手順を、工程１Ｅにおいて（トリメチルシリ
ル）アセチレンの代わりに４−メチル−１−ペンチンを用いることを除いて行っ
て、標題化合物を生じた。
【０１０２】
【化２６】 実施例７ ６−［（４−クロロフェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）−［１．２．４］トリアゾール−１−イルメチル］−４−［３−（３，３−
ジメチルブト−１−イニル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−
オン ６−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）−メチル］−４−［３−（３，３−ジメチルブト−１−イニル
）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（３３０ｍｇ，０．６
３３ｍＭｏｌ）を、４ｍＬの塩化チオニル中に溶解させ、乾燥Ｎ2流下において
周囲温度で２時間撹拌した。次に、その反応混合物を真空下で濃縮し、トルエン
（５ｍＬ）をその反応混合物に加えた後、それを真空下で濃縮して黄色固体を生
じた。２１０ｍｇのその黄色固体を、５．０ｍＬの無水ＤＭＦ中に乾燥Ｎ2の雰
囲気下で溶解させた。この溶液に、８００ｍｇの炭酸カリウムおよび３００ｍｇ
の１，２，４−トリアゾールを加えた後、その反応混合物を８０℃まで加熱し、
この温度で一晩撹拌した。次に、その反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ
と水とに分配した。ＥｔＯＡｃ層を、水で更に３回、次にブラインを用いて洗浄
した。次に、ＥｔＯＡｃ層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し
て、黄色固体を生じた。その固体を、フラッシュシリカゲル上においてＭｅＯＨ
／ＤＣＭ／ＮＨ4ＯＨ（２／９８／０．１）〜ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＮＨ4ＯＨ（７
／９３／０．１）の勾配を用いて溶離するクロマトグラフィーによって分離して
、１５０ｍｇの標題化合物を白色固体として生じた。
【０１０３】
【化２７】 実施例８ ６−［（４−クロロフェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）−［１．２．４］トリアゾール−１−イルメチル］−１−メチル−４−［３
−（３−メチルブト−１−イニル）−フェニル］−１Ｈ−キノリン−２−オン 実施例７に記載されたのと同様の手順を、６−［（４−クロロフェニル）−ヒ
ドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−［
３−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−
キノリン−２−オンの代わりに６−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−（
３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−１−メチル−４−［
３−（３−メチルブト−１−イニル）−フェニル］−１Ｈ−キノリン−２−オン
を用いることを除いて行って、標題化合物を生じた。
【０１０４】
【化２８】 実施例９ ６−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−４−フルオロフェニル）−
１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン ９Ａ． ４−ブロモメチル−１−フルオロ−２−ヨードベンゼン ４−フルオロ−３−ヨードトルエン（５０ｇ，２１０ｍＭｏｌ）、Ｎ−ブロモ
スクシンイミド（３７．７ｇ，２１２ｍＭｏｌ）および２，２’−アゾビス−（
２−メチルプロピオニトリル）（３４８ｍｇ，２．１２ｍＭｏｌ）を、四塩化炭
素（３００ｍＬ）中に乾燥Ｎ2の雰囲気下で溶解させた。その混合物を加熱して
４時間還流させた後、周囲温度まで冷却した。その混合物を真空下で濃縮し、Ｅ
ｔ2Ｏを用いて研和した。その濾液を、水、水性飽和ＮａＨＣＯ3およびブライン
を用いて逐次的に洗浄した。エーテル層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真
空下で濃縮して、赤色油状物を生じた。その油状物を、フラッシュシリカゲル上
においてヘキサンを用いて溶離するクロマトグラフィーによって分離して、３３
．８ｇの標題化合物を白色固体として生じた。
【０１０５】 ９Ｂ． （４−フルオロ−３−ヨードフェニル）−アセトニトリル ４−ブロモメチル−１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（３３．８ｇ，１０７
ｍＭｏｌ）を、シアン化リチウムのＤＭＦ中０．５Ｍ溶液２４０ｍＬに加えた。
その反応混合物を、乾燥Ｎ2の雰囲気下において８０℃まで加熱し、この温度で
一晩撹拌した。次に、その混合物を周囲温度まで冷却し、Ｅｔ2Ｏと０．１Ｎ水
性ＮａＯＨとに分配した。次に、Ｅｔ2Ｏ層を、０．１Ｎ水性ＮａＯＨを用いて
更に４回洗浄した。次に、Ｅｔ2Ｏ層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下
で濃縮して、２４．７ｇの標題化合物を赤色固体として生じ、それを更に精製す
ることなく用いた。
【０１０６】 ９Ｃ． ６−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−
イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−４−フルオロフェ
ニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン 実施例１および２の場合と同様の手順を、工程１Ａにおいて（３−ヨードフェ
ニル）アセトニトリルの代わりに（４−フルオロ−３−ヨードフェニル）−アセ
トニトリルを用いることを除いて行って、標題化合物を生じた。
【０１０７】
【化２９】 実施例１０ ６−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）−メチル］−１−メチル−４−（３−フェニルエチニルフェニ
ル）−１Ｈ−キノリン−２−オン 実施例１の場合と同様の手順を、工程１Ｅにおいて（トリメチルシリル）アセ
チレンの代わりにフェニルアセチレンを用いることを除いて行って、標題化合物
を生じた。
【０１０８】
【化３０】 実施例１１ ６−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）−メチル］−４−［３−（４−ヒドロキシブト−１−イニル）
−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン １１Ａ． ６−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−４−［３−（４−ト
リチルオキシブト−１−イニル）−フェニル］−１Ｈ−キノリン−２−オン ６−（４−クロロベンゾイル）−４−［３−（４−ヒドロキシブト−１−イニ
ル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．４１ｇ，３．
２０ｍＭｏｌ）を、実施例１の工程１Ｅにおいて（トリメチルシリル）アセチレ
ンを３−ブチル−１−オールに置き換えることによって製造し、これとトリエチ
ルアミン（９００ｍＬ，６．４０ｍＭｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中に乾燥Ｎ 2 の雰囲気下で溶解させた。この溶液に、トリフェニルメチルクロリド（９８０
ｍｇ，３．５０ｍＭｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で４時間撹拌した。次
に、その反応混合物をＥｔ2Ｏ／ＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を再度水
で、次に飽和水性ＮａＨＣＯ3を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し
、真空下で濃縮して、白色泡状物を標題化合物として生じ、それを更に精製する
ことなく用いた。
【０１０９】 １１Ｂ． ６−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ
−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−［３−（４−ヒドロキシブト−１
−イニル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン ２−メルカプト−１−メチルイミダゾール（４００ｍｇ，３．５０ｍＭｏｌ）
を、無水ＴＨＦ（７．０ｍＬ）中に乾燥Ｎ2流下で溶解させた。次に、その溶液
を−７８℃まで冷却した後、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中２．５Ｍ溶液の２
．８ｍＬ溶液を加えた。添加を終了後、反応混合物を周囲温度まで加温し、この
温度で１時間撹拌した。次に、その反応混合物を−７８℃まで冷却し、そして（
４−クロロベンゾイル）−１−メチル−４−［３−（４−トリチルオキシブト−
１−イニル）−フェニル］−１Ｈ−キノリン−２−オンのＴＨＦ（７．０ｍＬ）
中溶液をその混合物に加えた。その反応を周囲温度まで加温し、一晩撹拌した。
反応混合物を、飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（２５ｍＬ）を用いて急冷し、ＤＣＭと水と
に分配した。そのＤＣＭ層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し
て緑色固体を生じた。その緑色固体を、３０ｍＬの酢酸（ＡｃＯＨ）中に溶解さ
せ、その溶液を約５℃まで冷却した。この溶液に、２．０ｍＬの３０％水性過酸
化水素（Ｈ2Ｏ2）を滴加した。添加を終了後、反応混合物を周囲温度で３０分間
撹拌した。次に、その反応混合物を０℃まで冷却し、２００ｍＬの水を加え、そ
してその反応を、ＮａＯＨを徐々に加えてｐＨ＝１０まで塩基性にした。デンプ
ン−ヨウ素紙を用いた試験で、残っているＨ2Ｏ2が示されなくなるまで、亜硫酸
ナトリウムを少量ずつ加えた。その反応混合物をＤＣＭと水とに分配した。ＤＣ
Ｍ層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して緑色固体を生じた。
その緑色固体を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２５：３）の溶液中に溶解させ、それに３
Ｎ水性ＨＣｌ（３．０ｍＬ）を加えた。次に、その溶液を６８℃まで加熱し、こ
の温度で２時間反応させた。その溶液を真空下で濃縮して濃厚スラッジにした後
、ＤＣＭと０．０１Ｎ水性ＮａＯＨとに分配した。ＤＣＭ層を真空下で濃縮し、
フラッシュシリカゲル上においてＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＮＨ4ＯＨ（５：９５
：０．１）〜ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＮＨ4ＯＨ（１０：９０：０．１）の勾配
を用いて溶離するクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物を生じた。
【０１１０】
【化３１】 実施例１２ ６−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）−メチル］−１−シクロプロピルメチル−４−（３−エチニル
フェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン １２Ａ． ６−（４−クロロベンゾイル）−１−シクロプロピルメチル−４−
（３−ヨードフェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン ＰＣＴ国際特許出願公開第ＷＯ９７／２１７０１号（１９９７年６月１９日公
開）に記載のように製造される６−（４−クロロベンゾイル）−４−（３−ヨー
ドフェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（９．６８ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）（
３．１０ｇ，７．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）中溶液を、炭酸セシウム
（２３．１ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロプロパン（５
．３７ｇ，３９．８ｍｍｏｌ）を用いて処理した。その反応混合物を室温で１２
時間撹拌し、ジクロロメタン（７５ｍＬ）を用いて希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｘ
５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄した。合わせた有機抽出
物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮して黒色残留物を生じた。
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ，酢酸エチル：石油エーテル１：
９〜３：７）による精製により、６−（４−クロロベンゾイル）−１−シクロプ
ロピルメチル−４−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（６．
７９ｇ，６３％）を黄色固体として生じた。
【０１１１】
【化３２】 １２Ｂ． ６−（４−クロロベンゾイル）−１−シクロプロピルメチル−４−
（３−トリメチルシラニルエチニルフェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン ６−（４−クロロベンゾイル）−１−シクロプロピルメチル−４−（３−ヨー
ドフェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（４．０ｇ，７．４１ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＦ／ジエチルアミン（１：１，８０ｍＬ）中溶液を、パラジウム（II）ビス（
トリフェニル）ホスフィンクロリド（０．２６ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、トリメ
チルシリルアセチレン（１．０９ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）
（０．２１ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を用いて処理した。その反応混合物を室温で
３時間撹拌し、真空中で濃縮し、Ｈ2Ｏ（４５０ｍＬ）中に注ぎ、濾過して、粗
製褐色泡状物を生じた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ，エーテ
ル：石油エーテル１：１）による精製により、６−（４−クロロベンゾイル）−
１−シクロプロピルメチル−４−（３−トリメチルシラニルエチニルフェニル）
−１Ｈ−キノリン−２−オン（３．４７ｇ，９２％）を黄色固体として生じた。
【０１１２】
【化３３】 １２Ｃ． ６−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ
−イミダゾール−４−イル）−メチル］−１−シクロプロピルメチル−４−（３
−エチニルフェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン ２−（tert−ブチルジメチルシラニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（
１．７１ｇ，８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を−７８℃で、sec
−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．３Ｍ，８．４ｍＬ，１０．９ｍｍｏｌ
）を用いて処理した。その反応混合物を０℃まで加温し、３時間撹拌し、−７８
℃まで冷却した。６−（４−クロロベンゾイル）−１−シクロプロピルメチル−
４−（３−トリメチルシラニルエチニルフェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
（３．４７ｇ，６．８ｍｍｏｌ）（２．８７ｇ，６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２
０ｍＬ）中溶液を、反応混合物中にカニューレで注入し、室温まで徐々に加温し
、一晩撹拌した。その反応混合物を、塩化アンモニウム（１２ｍＬ）を用いて急
冷し、エーテル（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）およびブライン
（２００ｍＬ）を用いて洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、
真空中で濃縮して、６−［［２−（tert−ブチルジメチルシラニル）−３−メチ
ル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−クロロフェニル）−ヒドロキシメ
チル］−１−シクロプロピルメチル−４−（３−トリメチルシラニルエチニルフ
ェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（４．５０ｇ）を黄色泡状物として生じた
。その粗製物質を、それ以上精製することなく次の工程で用いた。
【０１１３】 ６−［［２−（tert−ブチルジメチルシラニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル］−（４−クロロフェニル）−ヒドロキシメチル］−１−シク
ロプロピルメチル−４−（３−トリメチルシラニルエチニルフェニル）−１Ｈ−
キノリン−２−オン（４．５０ｇ粗製）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を、塩化
テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ，１０．０ｍｍｏｌ）を用いて処理し
た。その反応混合物を室温で１２時間撹拌し、Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ、
酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を、１Ｎ
ＨＣｌ（１００ｍＬ）、水性ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）およびブライン（１
００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮し
て淡緑色泡状物を生じた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ，Ｅｔ
ＯＡｃ：石油エーテル：ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）による精製により、６
−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール
−４−イル）−メチル］−１−シクロプロピルメチル−４−（３−エチニルフェ
ニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．８２ｇ，５１％）を黄色粉末として生
じた。
【０１１４】
【化３４】 ６−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）−メチル］−１−シクロプロピルメチル−４−（３−エチニル
フェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オンの鏡像異性体の分離 ６−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）−メチル］−１−シクロプロピルメチル−４−（３−エチニル
フェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．０２ｇ）をその鏡像異性体に分離
し、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬTMＯＤ（Daicel Chemical Industries, ＬＴＤ，大阪，
日本によって製造される）上の高性能液体クロマトグラフィー（２０μｍ；溶離
剤：ヘキサン／イソプロパノール／ジエチルアミン６５／３５／０．１；２５℃
）によって精製した。これら条件下において、０．４２ｇのより速く溶離する鏡
像異性体Ａおよび０．４３ｇのより遅く移動する鏡像異性体Ｂを得た。鏡像異性
体は両方とも、＞９７％の光学純度であった。
【０１１５】 実施例１３ ６−［アミノ−（４−クロロフェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール
−４−イル）−メチル］−１−シクロプロピルメチル−４−（３−エチニルフェ
ニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン 実施例３に用いられたのと同様の手順を、６−［（４−クロロフェニル）−ヒ
ドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−（
３−エチニルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンの代わりに６
−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール
−４−イル）−メチル］−１−シクロプロピルメチル−４−（３−エチニルフェ
ニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．８０ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を用いるこ
とを除いて行って、６−［アミノ−（４−クロロフェニル）−（３−メチル−３
Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−１−シクロプロピルメチル−４−（
３−エチニルフェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．１２ｇ，６２％）を
黄色泡状物として生じた。
【０１１６】
【化３５】 実施例１４ ６−［（４−クロロフェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）−［１．２．４］トリアゾール−１−イルメチル］−１−シクロプロピルメ
チル−４−（３−エチニルフェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン 実施例７に用いられたのと同様の手順を、６−［（４−クロロフェニル）−ヒ
ドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−［
３−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−
キノリン−２−オンの代わりに６−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−（
３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−１−シクロプロピル
メチル−４−（３−エチニルフェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オンを用いるこ
とを除いて行って、６−［（４−クロロフェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル）−［１．２．４］トリアゾール−１−イルメチル］−１−
シクロプロピルメチル−４−（３−エチニルフェニル）−１Ｈ−キノリン−２−
オン（２１．０ｍｇ，５５％）を黄色膜状物として生じた。
【０１１７】
【化３６】
【手続補正書】
【提出日】平成１３年４月２０日（２００１．４．２０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、破線は、キノリン−２−オン環のＣ−３およびＣ−４間の結合が、単結
合または二重結合であることを示し； Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、−（ＣＲ13Ｒ14）qＣ（Ｏ）Ｒ12、−（ＣＲ1 3 Ｒ14）qＣ（Ｏ）ＯＲ15、−（ＣＲ13Ｒ14）qＯＲ12、−（ＣＲ13Ｒ14）qＳＯ2
Ｒ15、−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル）、−（ＣＲ13Ｒ14）t（
Ｃ6−Ｃ10アリール）および−（ＣＲ13Ｒ14）t（４〜１０員複素環式）より選択
され、ここにおいて、ｔは０〜５の整数であり、ｑは１〜５の整数であり、該シ
クロアルキル基、アリール基および複素環式基Ｒ1は、Ｃ6−Ｃ10アリール基、Ｃ 5 −Ｃ8飽和環状基または４〜１０員複素環式基に縮合していてよく；そしてＨを
除くが、上に挙げられる任意の縮合環をいずれも含む前述の基Ｒ1は、１〜４個
の基Ｒ6で置換されていてよく； Ｒ2は、ハロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、またはＲ12の定義に与えられる置
換基より選択される基であり； Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル
、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ12、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−Ｎ
Ｒ13Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、−ＮＲ13ＳＯ2Ｒ15、−ＳＯ2ＮＲ12Ｒ 13 、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ12Ｒ13、−ＣＨ＝Ｎ
ＯＲ12、−Ｓ（Ｏ）jＲ12（式中、ｊは０〜２の整数である）、−（ＣＲ13Ｒ14
）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−（ＣＲ13Ｒ14）t（４〜１０員複素環式）、−（
ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル）および−（ＣＲ13Ｒ14）tＣ≡ＣＲ1 6 より選択され、そしてここにおいて、前述の基Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中
のｔは０〜５の整数であり；前述の基のシクロアルキル残基、アリール残基およ
び複素環式残基は、Ｃ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環状基または４〜１０
員複素環式基に縮合していてよく；そして該アルキル基、アルケニル基、シクロ
アルキル基、アリール基および複素環式基は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ13ＳＯ2Ｒ15、−ＳＯ2ＮＲ 12 Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、−ＮＲ13Ｃ（
Ｏ）ＯＲ15、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ12Ｒ13、−
ＯＲ12、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−
（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）および−（ＣＲ13Ｒ14）t（４〜１０員
複素環式）より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、こ
こにおいて、ｔは０〜５の整数であり； Ｒ8は、Ｈ、−ＯＲ12、−ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ12Ｃ（Ｏ）Ｒ13、シアノ、−Ｃ
（Ｏ）ＯＲ13、−ＳＲ12、−（ＣＲ13Ｒ14）t（４〜１０員複素環式）（式中、
ｔは０〜５の整数である）またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、ここにおいて、該複
素環式残基およびアルキル残基は、１〜３個の置換基Ｒ6で置換されていてよく
； Ｒ9は、−（ＣＲ13Ｒ14）t（イミダゾリル）であり、ここにおいて、ｔは０〜
５の整数であり、該イミダゾリル残基は、１個または２個の置換基Ｒ6で置換さ
れていてよく； Ｒ10およびＲ11は、それぞれ独立して、Ｒ6の定義に与えられる置換基より選
択され； Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ 3 −Ｃ10シクロアルキル）、−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）および−
（ＣＲ13Ｒ14）t（４〜１０員複素環式）より選択され、ここにおいて、ｔは０
〜５の整数であり；該シクロアルキル基、アリール基および複素環式基Ｒ12は、
Ｃ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環状基または４〜１０員複素環式基に縮合
していてよく；そしてＨを除く前述の置換基Ｒ12は、ハロ、シアノ、ニトロ、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ
）ＯＲ13、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ13、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、
−ＮＲ13Ｒ14、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ1−Ｃ6アルコキシより独
立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく； Ｒ13およびＲ14は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、そ
してＲ13およびＲ14が−（ＣＲ13Ｒ14）qまたは−（ＣＲ13Ｒ14）tとしてある場
合、それぞれ独立して、１より大きいｑまたはｔそれぞれの反復について定義さ
れ； Ｒ15は、Ｒ15が水素ではないことを除き、Ｒ12の定義に与えられる置換基より
選択され； Ｒ16は、Ｒ12の定義に与えられる置換基のリストおよび−ＳｉＲ17Ｒ18Ｒ19よ
り選択され； Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は、それぞれ独立して、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19が水素で
はないことを除き、Ｒ12の定義に与えられる置換基より選択され；そして 但し、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の内の少なくとも一つは−（ＣＲ13Ｒ14）tＣ≡ＣＲ 16 （式中、ｔは０〜５の整数であり、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は上に定義の通りで
ある）であるという条件付きである］ を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化
合物。
【化２】 ［式中、Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、−（ＣＲ13Ｒ14）qＣ（Ｏ）Ｒ12、−
（ＣＲ13Ｒ14）qＣ（Ｏ）ＯＲ15、−（ＣＲ13Ｒ14）qＯＲ12、−（ＣＲ13Ｒ14） q ＳＯ2Ｒ15、−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル）、−（ＣＲ13Ｒ14 ）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）および−（ＣＲ13Ｒ14）t（４〜１０員複素環式）よ
り選択され、ここにおいて、ｔは０〜５の整数であり、ｑは１〜５の整数であり
、該シクロアルキル基、アリール基および複素環式基Ｒ1は、Ｃ6−Ｃ10アリール
基、Ｃ5−Ｃ8飽和環状基または４〜１０員複素環式基に縮合していてよく；そし
てＨを除くが、上に挙げられる任意の縮合環をいずれも含む前述の基Ｒ1は、１
〜４個の基Ｒ6で置換されていてよく； Ｒ2は、ハロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、またはＲ12の定義に与えられる置
換基より選択される基であり； Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル
、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ12、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−Ｎ
Ｒ13Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、−ＮＲ13ＳＯ2Ｒ15、−ＳＯ2ＮＲ12Ｒ 13 、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ12Ｒ13、−ＣＨ＝Ｎ
ＯＲ12、−Ｓ（Ｏ）jＲ12（式中、ｊは０〜２の整数である）、−（ＣＲ13Ｒ14
）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−（ＣＲ13Ｒ14）t（４〜１０員複素環式）、−（
ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル）および−（ＣＲ13Ｒ14）tＣ≡ＣＲ1 6 より選択され、そしてここにおいて、前述の基Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中
のｔは０〜５の整数であり；前述の基のシクロアルキル残基、アリール残基およ
び複素環式残基は、Ｃ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環状基または４〜１０
員複素環式基に縮合していてよく；そして該アルキル基、アルケニル基、シクロ
アルキル基、アリール基および複素環式基は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ13ＳＯ2Ｒ15、−ＳＯ2ＮＲ 12 Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、−ＮＲ13Ｃ（
Ｏ）ＯＲ15、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ12Ｒ13、−
ＯＲ12、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−
（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）および−（ＣＲ13Ｒ14）t（４〜１０員
複素環式）より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、こ
こにおいて、ｔは０〜５の整数であり； Ｒ10およびＲ11は、それぞれ独立して、Ｒ6の定義に与えられる置換基より選
択され； Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ 3 −Ｃ10シクロアルキル）、−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）および−
（ＣＲ13Ｒ14）t（４〜１０員複素環式）より選択され、ここにおいて、ｔは０
〜５の整数であり；該シクロアルキル基、アリール基および複素環式基Ｒ12は、
Ｃ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環状基または４〜１０員複素環式基に縮合
していてよく；そしてＨを除く前述の置換基Ｒ12は、ハロ、シアノ、ニトロ、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ
）ＯＲ13、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ13、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、
−ＮＲ13Ｒ14、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ1−Ｃ6アルコキシより独
立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく； Ｒ13およびＲ14は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、そ
してＲ13およびＲ14が−（ＣＲ13Ｒ14）qまたは−（ＣＲ13Ｒ14）tとしてある場
合、それぞれ独立して、１より大きいｑまたはｔそれぞれの反復について定義さ
れ； Ｒ15は、Ｒ15が水素ではないことを除き、Ｒ12の定義に与えられる置換基より
選択され； Ｒ16は、Ｒ12の定義に与えられる置換基のリストおよび−ＳｉＲ17Ｒ18Ｒ19よ
り選択され； Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は、それぞれ独立して、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19が水素で
はないことを除き、Ｒ12の定義に与えられる置換基より選択され；そして 但し、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の内の少なくとも一つは−（ＣＲ13Ｒ14）tＣ≡ＣＲ 16 であり、ここにおいて、ｔは０〜５の整数であり、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は上
に定義の通りであるという条件付きである］ を有する化合物。
【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、請求項
１に定義の通りである） を有する化合物を、フッ化テトラブチルアンモニウムを用いて処理することを含
む上記方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｄ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB04 CC25 CC41 DD14 EE01 4C086 AA02 AA03 BC38 BC60 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA81 ZA89 ZB26 ZC20

Claims (29)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式１ 【化１】 ［式中、破線は、キノリン−２−オン環のＣ−３およびＣ−４間の結合が、単結
    合または二重結合であることを示し； Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、−（ＣＲ13Ｒ14）qＣ（Ｏ）Ｒ12、−（ＣＲ1 3 Ｒ14）qＣ（Ｏ）ＯＲ15、−（ＣＲ13Ｒ14）qＯＲ12、−（ＣＲ13Ｒ14）qＳＯ2
    Ｒ15、−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル）、−（ＣＲ13Ｒ14）t（
    Ｃ6−Ｃ10アリール）および−（ＣＲ13Ｒ14）t（４〜１０員複素環式）より選択
    され、ここにおいて、ｔは０〜５の整数であり、ｑは１〜５の整数であり、該シ
    クロアルキル基、アリール基および複素環式基Ｒ1は、Ｃ6−Ｃ10アリール基、Ｃ 5 −Ｃ8飽和環状基または４〜１０員複素環式基に縮合していてよく；そしてＨを
    除くが、上に挙げられる任意の縮合環をいずれも含む前述の基Ｒ1は、１〜４個
    の基Ｒ6で置換されていてよく； Ｒ2は、ハロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、またはＲ12の定義に与えられる置
    換基より選択される基であり； Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル
    、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフ
    ルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ12、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−Ｎ
    Ｒ13Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、−ＮＲ13ＳＯ2Ｒ15、−ＳＯ2ＮＲ12Ｒ 13 、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ12Ｒ13、−ＣＨ＝Ｎ
    ＯＲ12、−Ｓ（Ｏ）jＲ12（式中、ｊは０〜２の整数である）、−（ＣＲ13Ｒ14
    ）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−（ＣＲ13Ｒ14）t（４〜１０員複素環式）、−（
    ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル）および−（ＣＲ13Ｒ14）tＣ≡ＣＲ1 6 より選択され、そしてここにおいて、前述の基Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中
    のｔは０〜５の整数であり；前述の基のシクロアルキル残基、アリール残基およ
    び複素環式残基は、Ｃ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環状基または４〜１０
    員複素環式基に縮合していてよく；そして該アルキル基、アルケニル基、シクロ
    アルキル基、アリール基および複素環式基は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフル
    オロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ13ＳＯ2Ｒ15、−ＳＯ2ＮＲ 12 Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、−ＮＲ13Ｃ（
    Ｏ）ＯＲ15、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ12Ｒ13、−
    ＯＲ12、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−
    （ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）および−（ＣＲ13Ｒ14）t（４〜１０員
    複素環式）より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、こ
    こにおいて、ｔは０〜５の整数であり； Ｒ8は、Ｈ、−ＯＲ12、−ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ12Ｃ（Ｏ）Ｒ13、シアノ、−Ｃ
    （Ｏ）ＯＲ13、−ＳＲ12、−（ＣＲ13Ｒ14）t（４〜１０員複素環式）（式中、
    ｔは０〜５の整数である）またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、ここにおいて、該複
    素環式残基およびアルキル残基は、１〜３個の置換基Ｒ6で置換されていてよく
    ； Ｒ9は、−（ＣＲ13Ｒ14）t（イミダゾリル）であり、ここにおいて、ｔは０〜
    ５の整数であり、該イミダゾリル残基は、１個または２個の置換基Ｒ6で置換さ
    れていてよく； Ｒ10およびＲ11は、それぞれ独立して、Ｒ6の定義に与えられる置換基より選
    択され； Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ 3 −Ｃ10シクロアルキル）、−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）および−
    （ＣＲ13Ｒ14）t（４〜１０員複素環式）より選択され、ここにおいて、ｔは０
    〜５の整数であり；該シクロアルキル基、アリール基および複素環式基Ｒ12は、
    Ｃ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環状基または４〜１０員複素環式基に縮合
    していてよく；そしてＨを除く前述の置換基Ｒ12は、ハロ、シアノ、ニトロ、ト
    リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ
    ）ＯＲ13、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ13、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、
    −ＮＲ13Ｒ14、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ1−Ｃ6アルコキシより独
    立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく； Ｒ13およびＲ14は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、そ
    してＲ13およびＲ14が−（ＣＲ13Ｒ14）qまたは−（ＣＲ13Ｒ14）tとしてある場
    合、それぞれ独立して、１より大きいｑまたはｔそれぞれの反復について定義さ
    れ； Ｒ15は、Ｒ15が水素ではないことを除き、Ｒ12の定義に与えられる置換基より
    選択され； Ｒ16は、Ｒ12の定義に与えられる置換基のリストおよび−ＳｉＲ17Ｒ18Ｒ19よ
    り選択され； Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は、それぞれ独立して、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19が水素で
    はないことを除き、Ｒ12の定義に与えられる置換基より選択され；そして 但し、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の内の少なくとも一つは−（ＣＲ13Ｒ14）tＣ≡ＣＲ 16 （式中、ｔは０〜５の整数であり、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は上に定義の通りで
    ある）であるという条件付きである］ を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化
    合物。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはシクロプロピルメチル
    であり；Ｒ2がＨであり；Ｒ3が−Ｃ≡ＣＲ16であり；そしてＲ8が、−ＮＲ12Ｒ1 3 、−ＯＲ12、またはトリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびピペリジ
    ニルより選択される複素環式基であり、ここにおいて、該複素環式基が基Ｒ6で
    置換されていてよい請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ9が、Ｃ1−Ｃ6アルキルで置換されていてよいイミダゾリ
    ルであり；Ｒ8が、ヒドロキシ、アミノまたはトリアゾリルであり；そしてＲ4、
    Ｒ5、Ｒ10およびＲ11が、それぞれ独立して、Ｈおよびハロより選択される請求
    項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1が−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル）であ
    り、ここにおいて、ｔは０〜３の整数であり；Ｒ2がＨであり；そしてＲ8が、−
    ＮＲ12Ｒ13、−ＯＲ12、またはトリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよび
    ピペリジニルより選択される複素環式基であり、ここにおいて、該複素環式基が
    基Ｒ6で置換されていてよい請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ9が、Ｃ1−Ｃ6アルキルで置換されていてよいイミダゾリ
    ルであり；Ｒ8が、ヒドロキシ、アミノまたはトリアゾリルであり；Ｒ3が−Ｃ≡
    ＣＲ16であり；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ10およびＲ11が、それぞれ独立して、Ｈおよびハロ
    より選択され；そしてＲ1がシクロプロピルメチルである請求項４に記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】 Ｒ3がエチニルである請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ3がエチニルである請求項２に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 前記化合物が、 ６−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ
    ール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニルフェニル）−１−メチル−１
    Ｈ−キノリン−２−オン（鏡像異性体Ａ）； ６−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ
    ール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニルフェニル）−１−メチル−１
    Ｈ−キノリン−２−オン（鏡像異性体Ｂ）； ６−［アミノ−（４−クロロフェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール
    −４−イル）−メチル］−４−（３−エチニルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−
    キノリン−２−オン（鏡像異性体Ａ）； ６−［アミノ−（４−クロロフェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール
    −４−イル）−メチル］−４−（３−エチニルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−
    キノリン−２−オン（鏡像異性体Ｂ）； ６−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ
    ール−４−イル）−メチル］−４−（３−エチニル−４−フルオロフェニル）−
    １−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；および 前述の化合物の薬学的に許容しうる塩、プロドラッグおよび溶媒和化合物 から成る群より選択される請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 哺乳動物における異常な細胞成長の治療方法であって、該哺
    乳動物に、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する場合に有効で
    ある量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む上記方法。
  10. 【請求項１０】 前記異常な細胞成長が癌である請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記癌が、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頸部
    の癌、皮膚および眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、
    結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管の癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外
    陰部癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、上皮小体癌、副
    腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、リンパ
    球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（
    ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーム、下垂
    体腺腫、または前述の癌の二つまたはそれ以上の組合せを含む請求項１０に記載
    の方法。
  12. 【請求項１２】 前記異常な細胞成長が良性増殖性疾患である請求項９に記
    載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記良性増殖性疾患が、乾癬、良性前立腺肥大または再狭
    窄を含む請求項１２に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 哺乳動物における異常な細胞成長の治療方法であって、該
    哺乳動物に、治療的有効量の請求項１に記載の化合物を、有糸***阻害剤、アル
    キル化剤、代謝拮抗薬、介在性抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵
    素、トポイソメラーゼインヒビター、生物学的応答調節剤、抗ホルモンおよび抗
    アンドロゲンから成る群より選択される抗腫瘍薬と組み合わせて投与することを
    含む上記方法。
  15. 【請求項１５】 哺乳動物における異常な細胞成長の治療方法であって、該
    哺乳動物に、異常な細胞成長を治療する場合に有効である量の請求項１に記載の
    化合物を投与することを含む上記方法。
  16. 【請求項１６】 哺乳動物における異常な細胞成長の治療用の医薬組成物で
    あって、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する場合に有効であ
    る量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組
    成物。
  17. 【請求項１７】 前記異常な細胞成長が癌である請求項１６に記載の医薬組
    成物。
  18. 【請求項１８】 前記癌が、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頸部
    の癌、皮膚および眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、
    結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管の癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外
    陰部癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、上皮小体癌、副
    腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、リンパ
    球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（
    ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーム、下垂
    体腺腫、または前述の癌の二つまたはそれ以上の組合せを含む請求項１７に記載
    の医薬組成物。
  19. 【請求項１９】 前記異常な細胞成長が良性増殖性疾患である請求項１６に
    記載の医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 前記良性増殖性疾患が、乾癬、良性前立腺肥大または再狭
    窄を含む請求項１９に記載の医薬組成物。
  21. 【請求項２１】 哺乳動物における異常な細胞成長の治療用の医薬組成物で
    あって、異常な細胞成長を治療する場合に有効である量の請求項１に記載の化合
    物および薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物。
  22. 【請求項２２】 哺乳動物における異常な細胞成長の治療用の医薬組成物で
    あって、治療的有効量の請求項１に記載の化合物を、有糸***阻害剤、アルキル
    化剤、代謝拮抗薬、介在性抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、
    トポイソメラーゼインヒビター、生物学的応答調節剤、抗ホルモンおよび抗アン
    ドロゲンから成る群より選択される抗腫瘍薬および薬学的に許容しうる担体と組
    み合わせて含む上記医薬組成物。
  23. 【請求項２３】 哺乳動物における感染であって、ファルネシルタンパク質
    トランスフェラーゼによって促進される該感染の治療方法であって、該哺乳動物
    に、治療的有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む上記方法。
  24. 【請求項２４】 前記感染が、デルタ肝炎ウイルスまたはマラリアである請
    求項２３に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 哺乳動物における感染であって、ファルネシルタンパク質
    トランスフェラーゼによって促進される該感染の治療用の医薬組成物であって、
    治療的有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容しうる担体を含む上
    記医薬組成物。
  26. 【請求項２６】 前記感染が、デルタ肝炎ウイルスまたはマラリアである請
    求項２５に記載の医薬組成物。
  27. 【請求項２７】 式２８ 【化２】 ［式中、Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、−（ＣＲ13Ｒ14）qＣ（Ｏ）Ｒ12、−
    （ＣＲ13Ｒ14）qＣ（Ｏ）ＯＲ15、−（ＣＲ13Ｒ14）qＯＲ12、−（ＣＲ13Ｒ14） q ＳＯ2Ｒ15、−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル）、−（ＣＲ13Ｒ14 ）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）および−（ＣＲ13Ｒ14）t（４〜１０員複素環式）よ
    り選択され、ここにおいて、ｔは０〜５の整数であり、ｑは１〜５の整数であり
    、該シクロアルキル基、アリール基および複素環式基Ｒ1は、Ｃ6−Ｃ10アリール
    基、Ｃ5−Ｃ8飽和環状基または４〜１０員複素環式基に縮合していてよく；そし
    てＨを除くが、上に挙げられる任意の縮合環をいずれも含む前述の基Ｒ1は、１
    〜４個の基Ｒ6で置換されていてよく； Ｒ2は、ハロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、またはＲ12の定義に与えられる置
    換基より選択される基であり； Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル
    、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフ
    ルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ12、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−Ｎ
    Ｒ13Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、−ＮＲ13ＳＯ2Ｒ15、−ＳＯ2ＮＲ12Ｒ 13 、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ12Ｒ13、−ＣＨ＝Ｎ
    ＯＲ12、−Ｓ（Ｏ）jＲ12（式中、ｊは０〜２の整数である）、−（ＣＲ13Ｒ14
    ）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−（ＣＲ13Ｒ14）t（４〜１０員複素環式）、−（
    ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル）および−（ＣＲ13Ｒ14）tＣ≡ＣＲ1 6 より選択され、そしてここにおいて、前述の基Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中
    のｔは０〜５の整数であり；前述の基のシクロアルキル残基、アリール残基およ
    び複素環式残基は、Ｃ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環状基または４〜１０
    員複素環式基に縮合していてよく；そして該アルキル基、アルケニル基、シクロ
    アルキル基、アリール基および複素環式基は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフル
    オロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ13ＳＯ2Ｒ15、−ＳＯ2ＮＲ 12 Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、−ＮＲ13Ｃ（
    Ｏ）ＯＲ15、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ12Ｒ13、−
    ＯＲ12、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−
    （ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）および−（ＣＲ13Ｒ14）t（４〜１０員
    複素環式）より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、こ
    こにおいて、ｔは０〜５の整数であり； Ｒ10およびＲ11は、それぞれ独立して、Ｒ6の定義に与えられる置換基より選
    択され； Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ 3 −Ｃ10シクロアルキル）、−（ＣＲ13Ｒ14）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）および−
    （ＣＲ13Ｒ14）t（４〜１０員複素環式）より選択され、ここにおいて、ｔは０
    〜５の整数であり；該シクロアルキル基、アリール基および複素環式基Ｒ12は、
    Ｃ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環状基または４〜１０員複素環式基に縮合
    していてよく；そしてＨを除く前述の置換基Ｒ12は、ハロ、シアノ、ニトロ、ト
    リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ
    ）ＯＲ13、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ13、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、
    −ＮＲ13Ｒ14、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ1−Ｃ6アルコキシより独
    立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく； Ｒ13およびＲ14は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、そ
    してＲ13およびＲ14が−（ＣＲ13Ｒ14）qまたは−（ＣＲ13Ｒ14）tとしてある場
    合、それぞれ独立して、１より大きいｑまたはｔそれぞれの反復について定義さ
    れ； Ｒ15は、Ｒ15が水素ではないことを除き、Ｒ12の定義に与えられる置換基より
    選択され； Ｒ16は、Ｒ12の定義に与えられる置換基のリストおよび−ＳｉＲ17Ｒ18Ｒ19よ
    り選択され； Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は、それぞれ独立して、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19が水素で
    はないことを除き、Ｒ12の定義に与えられる置換基より選択され；そして 但し、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の内の少なくとも一つは−（ＣＲ13Ｒ14）tＣ≡ＣＲ 16 であり、ここにおいて、ｔは０〜５の整数であり、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は上
    に定義の通りであるという条件付きである］ を有する化合物。
  28. 【請求項２８】 ６−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−（３−メチ
    ル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−１−メチル−４−（３−トリ
    メチルシラニルエチニルフェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン； ６−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−（２−メルカプト−３−メチル
    −３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−１−メチル−４−（３−トリメ
    チルシラニルエチニルフェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン； ６−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−４−（３−トリメチルシラニル
    エチニルフェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン； ６−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−４−［３−（４−トリチルオキ
    シブト−１−イニル）−フェニル］−１Ｈ−キノリン−２−オン；および ６−（４−クロロベンゾイル）−１−シクロプロピルメチル−４−（３−トリ
    メチルシラニルエチニルフェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン から成る群より選択される化合物。
  29. 【請求項２９】 Ｒ3がエチニルである請求項１に記載の化合物を製造する
    方法であって、式２９ 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、請求項
    １に定義の通りである） を有する化合物を、フッ化テトラブチルアンモニウムを用いて処理することを含
    む上記方法。
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