CZ2001660A3

CZ2001660A3 - Alkynylsubstituované chinolin-2-ony, farmaceutické kompozice a způsoby léčení na jejich bázi a způsob výroby těchto sloučenin

Info

Publication number: CZ2001660A3
Application number: CZ2001660A
Authority: CZ
Inventors: Greca Susan Deborah La; Joseph Peter Lyssikatos
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1998-08-27
Filing date: 1999-08-06
Publication date: 2002-05-15
Also published as: BR9913138B1; NO20010964L; KR20010072991A; HUP0103228A3; CO5130017A1; EA200100135A1; US6294552B1; ID27562A; JP2002523504A; US20020128287A1; IS5818A; US6579887B2; EP1107963A1; BG105365A; EE200100118A; AU4925499A; TR200101343T2; SK2442001A3; ATE321037T1; DE69930518D1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká řady alkynylsubstituovaných chinolin-2-onů, které jsou užitečné při léčení hyperproliferačních chorob, jako rakoviny, u savců. Vynález se také týká použití těchto sloučenin při léčení hyperproliferačních chorob a infekcí u savců, zejména lidí, a odpovídajících farmaceutických kompozic. Dále se vynález týká způsobu výroby výše uvedených sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Onkogeny často kódují proteinové složky transdukčních drah signálu, které vedou ke stimulaci buněčného růstu a mitogenesi. Exprese onkogenu v buněčných kulturách vede k transformaci buněk charakterizované schopností buněk růst v měkkém agaru a nárůstem buněk ve formě hustých ložisek postrádajících kontaktní inhibici, kterou vykazují netransformované buňky. Mutace a/nebo nadexprese některých onkogenů je často spojena s lidskou rakovinou.

Aby prekursor onkoproteinu Ras dosáhl transformačního potenciálu, musí prodělat farnesylaci cysteinového zbytku na karboxyterminálním tetrapeptidu. Inhibitory enzymu, který tuto modifikaci katalyzuje, farnesyl protein transferasy, tedy byly navrženy jako činidla proti nádorům, u nichž se na transformaci podílí Ras. Zmutované, onkogenní formy Ras se často vyskytují u řady lidských rakovin, nejvýrazněji u více než 50% karcinomů tlustého střeva a « » slinivky (Kohl et al., Science sv. 260, 1834 až 1837, 1993). Sloučeniny podle vynálezu vykazují aktivitu inhibitorů enzymu farnesyl protein transferasy, a jsou tedy považovány za užitečné jako protirakovinová a protinádorová činidla. Sloučeniny podle vynálezu dále mohou být účinné proti všem nádorům, které proliferují působením farnesyl protein transferasy.

WO 97/16443 a WO 97/21701 se týkají derivátů 2-chinolonu inhibujících farnesyl transferasu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou alkynylsubstituované chinolin-2-ony obecného vzorce 1

přerušovaná čára vyjadřuje, že vazba mezi C-3 a C-4 chinolin-2-onového kruhu je jednoduchá nebo dvojná;

R¹ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu -(CR¹³R¹⁴)qC(O)R¹², -(CR¹³R¹⁴)gC(O)OR¹⁵, -(CR¹³R¹⁴)q0R¹², -(CR¹³R¹⁴)qSO₂R¹⁵, -(CR¹³R¹⁴)^.(cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku), -(CR¹³R¹⁴)t(aryl se 6 až 10 atomy uhlíku) nebo -(CR¹³R¹⁴)t(čtyř- až desetičlenný heterocyklus), kde t představuje celé číslo 0 až 5 a q představuje celé číslo 1 až 5, přičemž cykloalkylové, arylové • · · · • ·

• ·· · · ·· ···· a heterocyklické skupiny v R¹ jsou popřípadě anelované k arylskupině se 6 až 10 atomy uhlíku, nasycené cyklické skupině s 5 až 8 atomy uhlíku nebo čtyř- až desetičlenné heterocyklické skupině; a výše uvedené skupiny v R¹ kromě vodíku, ale včetně všech výše uvedených případných anelovaných kruhů, jsou popřípadě substituovány 1 až 4 skupinami R⁶;

R² představuje halogen, kyanoskupinu, skupinu

-C(O)OR¹⁵ nebo skupinu zvolenou ze substituentů uvedených v definici R¹²;

R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, merkaptoskupiny, trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny -0R¹², -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -nr¹³so2r¹⁵, -so2nr¹²r¹³, -nr¹³c(o)r¹², -c(o)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j představuje celé číslo 0 až 2, -(CR¹³R¹⁴)t(aryl se 6 až 10 atomy uhlíku), -(CR³-³R³-⁴)^(čtyř- až desetičlenný heterocyklus), -(CR¹³R¹⁴)t(cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku) a -(CR¹³R¹⁴)_tC=CR¹⁶, přičemž ve skupinách R³, R⁴, R$, a R⁷ t představuje celé číslo 0 až 5; cykloalkylové, arylové a heterocyklické zbytky výše uvedených skupin jsou popřípadě anelovány k arylskupině se 6 až 10 atomy uhlíku, nasycené cyklické skupině s 5 až 8 atomy uhlíku nebo čtyř- až desetičlenné heterocyklické skupině; a alkylové, alkenylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvole • · · · · · nými ze souboru sestávajícího z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny -nr¹³so2r¹⁵, -so2nr¹²r¹³, -c(o)r¹², -c(o)or¹², -OC(O)R¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -nr¹³c(o)r¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -0R¹², alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, skupiny -(CR¹³R¹⁴)t(aryl se 6 až 10 atomy uhlíku) a -(CR¹³R¹⁴)t(čtyř- až desetičlenný heterocyklus), kde t představuje celé číslo 0 až 5;

R⁸ představuje vodík, skupinu -0R¹², -NR¹²R¹³,

-NR¹²C(O)R¹³, kyanoskupinu, -C(O)OR¹³, -SR¹², -(CR¹³R¹⁴)^.(čtyř- až desetičlenný heterocyklus), kde t představuje celé číslo 0 až 5, nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž heterocyklické a alkylové zbytky jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty R⁶;

R⁹ představuje skupinu -(CR¹³R¹⁴ )^_(imidazolyl), kde t představuje celé číslo 0 až 5 a imidazolylová část je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty R⁶;

R¹⁰ a R¹¹ je každý nezávisle zvolen ze substituentů uvedez:

ných v definici R ;

R¹² je vždy nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, skupiny -(CR¹³R¹⁴)t(cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku), -(CR¹³R¹⁴)t(aryl se 6 až 10 atomy uhlíku) a -(CR¹³R¹⁴)_t(čtyř- až desetičlenný heterocyklus), kde t představuje celé číslo 0 až 5; přičemž cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny v R¹² jsou popřípadě anelovány k arylskupině se 6 až 10 atomy uhlíku, nasycené cyklické skupině s 5 až 8 atomy uhlíku nebo čtyř- až desetičlenné heterocyklické skupině; a výše uvedené substituenty R¹², s výjimkou vodíku, jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny -C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;

ίο 14

R a R představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž když R¹³ a R¹⁴jsou v seskupení -(CR-^R·¹·⁴) nebo -(CR¹³R¹⁴)^.

a q a t je větší než 1, je každý z R¹³ a R¹⁴definován při každém svém výskytu nezávisle;

R¹⁵ je zvolen ze substituentů uvedených v definici R¹² s tou výjimkou, ze R nepředstavuje vodík;

R¹⁶ je zvolen ze souboru sestávajícího ze substituentů uvedených v definici R¹² a -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹;

R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle zvoleny ze substituentů uvedených v definici R¹² stou výjimkou, že R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ nepředstavují atomy vodíku; a přičemž alespoň jeden z R³, R⁴ a R⁵ představuje skupinu -(CR¹³R¹⁴)^.C=CR¹⁶, kde t představuje celé číslo 0 až 5, a R¹³, R¹⁴ a R¹⁶ mají výše uvedený význam;

a jejich farmaceuticky vhodné soli, proléčiva a solváty.

• · *·· ·

♦ · · · · ·* · · • · · · · ·· • · · · · · · ·· • · · · *· · • ·· · ··· ·· ·· · ·

Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce 1, kde R¹ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cyklopropylmethylskupinu; R² představuje vodík; R³představuje skupinu -OCR¹⁶; a R⁸ představuje skupinu -NR¹²R¹³, -0R¹² nebo heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z triazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyla piperidylskupiny, přičemž tato heterocyklická skupina je popřípadě substituována skupinou R⁶. Větší přednost se dává n sloučeninám, kde R představuje imidazolylskupinu popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; R⁸představuje hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo triazolylskupinu; a R⁴, R⁵, R¹⁰ a R¹¹ představuje každý nezávisle vodík nebo halogen.

Jinými přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce 1, kde R¹ představuje skupinu -(CR¹³R¹⁴)_t(cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku), kde t představuje celé číslo 0 až 3; R² představuje vodík; R³ představuje skupinu -C^CR¹⁶ a R⁸ představuje skupinu -NR¹²R¹³, -0R¹² nebo heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z triazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl a piperidylskupiny, přičemž tato heterocyklická skupina je popřípadě substituována skupinou R⁶. Větší přednost se dává sloučeninám, kde R⁹ představuje imidazolylskupinu popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; R⁸ představuje hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo triazolylskupinu; R⁴, R⁵, R¹⁰ a R¹¹ představuje každý nezávisle vodík nebo halogen; a R¹ představuje cyklopropylmethylskupinu.

Jinými přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce 1, kde R³ představuje ethynylskupinu a zbývající substituenty mají výše uvedený význam.

Jako konkrétní přednostní sloučeniny je možno uvést •4 44*4

- 7 6-[(4-chlorfenyl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethynylfenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-on (enantiomer A);

6-[(4-chlorfenyl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methylJ-4-(3-ethynylfenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-on (enantiomer B);

6-[amino-(4-chlorfenyl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethynylfenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-on (enantiomer A);

6-[amino-(4-chlorfenyl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethynylfenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-on (enantiomer B);

6-[(4-chlorfenyl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethynyl-4-fluorfenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-on;

a farmaceuticky vhodné soli, proléčiva a solváty výše uvedených sloučenin, jakož i jejich stereoisomery.

Předmětem vynálezu jsou také meziprodukty obecného vzorce 28 kde R¹, R²,

význam.

Předmětem vynálezu jsou dále následující konkrétní meziprodukty, kterých je možno používat při výrobě sloučenin podle vynálezu:

• ♦ · «· ·

- 8 6-[(4-chlorfenyl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-l-methyl-4-(3-trimethylsilanylethynylfenyl)-lH-chinolin-2-on;

6-[(4-chlorfenyl)-hydroxy-(2-merkapto-3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-l-methyl-4-(3-trimethylsilanylethynylfenyl)-lH-chinolin-2-on;

6-(4-chlorbenzoyl)-l-methyl-4-(3-trimethylsilanylethynylfenyl)-lH-chinolin-2-on;

6-(4-chlorbenzoyl)-l-methyl-4-[3-(4-trityloxybut-l-ynyl)fenyl]-lH-chinolin-2-on; a

6-(4-chlorbenzoyl)-l-cyklopropylmethyl-4-(3-trimethylsilanylethynylf enyl )-lH-chinolin-2-on.

Dále je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin

O obecného vzorce 1, kde R představuje ethynylskupinu, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce 29

mají výše (29) uvedený význam; nechá reagovat s tetrabutylamoniumfluoridem.

Předmětem vynálezu je také způsob léčení abnormálního buněčného růstu u savců, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává sloučenina

• *		♦ ·
• ·	«	•	•
• •	• • 1	•	•
« ·	•	•
····	«	• ·

»4		<··
9 ·	•	«	• ·
•	•	•
•	•	4	•
····	• ·		·· >·

obecného vzorce 1, definovaná výše, nebo její farmaceuticky vhodná sůl, proléčivo nebo solvát v množství, které je účinné při inhibici farnesyl protein transferasy. V jednom provedení tohoto způsobu je abnormálním buněčným růstem rakovina. Jako neomezující příklady rakoviny je možno uvést rakovinu plic, rakovinu kostí, rakovinu slinivky, rakovinu kůže, rakovinu hlavy nebo krku, kožní nebo nitrooční melanom, rakovinu dělohy, rakovinu vaječníků, rakovinu konečníku, rakovinu anální oblasti, rakovinu žaludku, rakovinu tlustého střeva, rakovinu prsu, rakovinu dělohy, karcinom vejdovodů, karcinom endometria, karcinom čípku, karcinom vagíny, karcinom vulvy, Hodgkinovu chorobu, rakovinu jícnu, rakovinu tenkého střeva, rakovinu endokrinního systému, rakovinu štítné žlázy, rakovinu příštítné žlázy, rakovinu nadledvinek, sarkom měkkých tkání, rakovinu močové trubice, rakovinu penisu, rakovinu prostaty, chronickou nebo akutní leukémii, lymfocytové lymfomy, rakovinu měchýře, rakovinu ledvin nebo močovodu, karcinom ledvinných buněk, karcinom ledvinné pánvičky, neoplasmy centrálního nervového systému (CNS), primární lymfom CNS, míšní tumory, gliom mozkového kmene, adenom hypofýzy a kombinace jednoho či více druhů uvedených rakovin. Podle jiného provedení tohoto způsobu se abnormálním buněčným růstem benigní proliferační choroba, jejímž neomezujícím příkladem je psoriasis, benigní hypertrofie prostaty nebo restenosa.

Dále je předmětem vynálezu způsob léčení abnormálního buněčného růstu u savců, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává sloučenina obecného vzorce 1, definovaná výše, nebo její farmaceuticky vhodná sůl nebo proléčivo nebo solvát, v množství, které je účinné při léčení abnormálního buněčného růstu.

• · · · • *

- 10 Předmětem vynálezu je také způsob léčení abnormálního buněčného růstu u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky vhodné soli, proléčiva nebo solvátu v kombinaci s protinádorovým činidlem zvoleným ze souboru sestávajícího z inhibitorů mitosy, alkylačních činidel, antimetabolitů, interkalačních antibiotik, inhibitorů růstových faktorů, inhibitorů buněčného cyklu, enzymů, inhibitorů topoisomeras, modifikátorů biologické odpovědi, antihormonů a antiandrogenů.

Předmětem vynálezu je také způsob léčení infekcí u savců, včetně člověka, na nichž se podílí farnesyl protein transferasa, jako jsou infekce hepatickým delta virem nebo malárie, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává terapeuticky účinné množství sloučenin obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky vhodné soli, proléčiva nebo solvátu.

Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení abnormálního buněčného růstu u savců, včetně člověka, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce 1, definovanou výše, nebo její farmaceuticky vhodná sůl, proléčivo nebo solvát v množství, které je účinné při inhibici farnesyl protein transferasy, a farmaceuticky vhodný nosič. Podle jednoho provedení této kompozice je abnormálním buněčným růstem rakovina. Jako neomezující příklady rakoviny je možno uvést rakovinu plic, rakovinu kostí, rakovinu slinivky, rakovinu kůže, rakovinu hlavy nebo krku, kožní nebo nitrooční melanom, rakovinu dělohy, rakovinu vaječníků, rakovinu konečníku, rakovinu anální oblasti, rakovinu žaludku, rakovinu tlustého střeva, rakovinu prsu, rakovinu dělohy, karcinom vejdovodů, karcinom endometria, karcinom čípku, karcinom vagíny, karcinom vulvy, Hodgkinovu chorobu, rakovinu jícnu, rakovinu tenkého střeva, ·· ···· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · ♦ · · • · ·· ··· · .11- ·· ····♦··· •1- -Λ- Λ Λ Λ · · ··· rakovinu endokrinního systému, rakovinu štítné žlázy, rakovinu příštítné žlázy, rakovinu nadledvinek, sarkom měkkých tkání, rakovinu močové trubice, rakovinu penisu, rakovinu prostaty, chronickou nebo akutní leukémii, lymfocytové lymfomy, rakovinu měchýře, rakovinu ledvin nebo močovodu, karcinom ledvinných buněk, karcinom ledvinné pánvičky, neoplasmy centrálního nervového systému (CNS), primární lymfom CNS, míšní tumory, gliom mozkového kmene, adenom hypofýzy a kombinace jednoho či více druhů uvedených rakovin. Podle jiného provedení této kompozice je abnormálním buněčným růstem benigní proliferační choroba, jejímž neomezujícím příkladem je psoriasis, benigní hypertrofie prostaty nebo restenosa.

Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice pro léčení abnormálního buněčného růstu u savců, včetně člověka, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce 1, definovanou výše, nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo proléčivo nebo solvát, v množství, které je účinné při léčení abnormálního buněčného růstu, a farmaceuticky vhodný nosič.

Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení abnormálního buněčného růstu u savců, včetně člověka, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky vhodné soli, proléčiva nebo solvátu v kombinaci s farmaceuticky vhodným nosičem a protinádorovým činidlem zvoleným ze souboru sestávajícího z inhibitorů mitosy, alkylačních činidel, antimetabolitů, interkalačních antibiotik, inhibitorů růstových faktorů, inhibitorů buněčného cyklu, enzymů, inhibitorů topoisomeras, modifikátorů biologické odpovědi, antihormonů a antiandrogenů.

• · · · · · ···· · ·· ···· ··

Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení infekcí u savců, včetně člověka, na nichž se podílí farnesyl protein transferasa, jako je malarie nebo infekce hepatickým delta virem, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučenin obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky vhodné soli, proléčiva nebo solvátu, a farmaceuticky vhodný nosič.

Pod pojmem abnormální buněčný růst se v tomto textu rozumí, pokud není uvedeno jinak buněčný růst, který je nezávislý na normálních regulačních mechanismech (například kontaktní inhibici). Jako příklady abnormálního buněčného růstu je možno uvést abnormální růst: (1) nádorových buněk (nádorů) exprimujících aktivovaný onkogen Ras; (2) nádorových buněk, v nichž je protein Ras aktivován jako výsledek onkogenní mutace v jiném genu; (3) benigních a maligních buněk jiných proliferačních chorob, u nichž dochází k aberantní aktivaci Ras; a (4) všechny nádory, které proliferují účinkem farnesyl protein transferasy.

Pod pojmem léčení se rozumí revertování, aleviace, zastavení progrese nebo prevence choroby nebo stavu, k němuž se tento pojem vztahuje, nebo jednoho či více ze symptomů, které takovou chorobu nebo stav doprovázejí.

Pod pojmem halogen se rozumí fluor, chlor, brom nebo jod, přednostně fluor, chlor a brom.

Pod pojmem alkyl se rozumí nasycený jednovazný uhlovodíkový zbytek s řetězcem přímým nebo rozvětveným.

Pod pojmem cykloalkyl se rozumí cyklický alkylový zbytek, kde alkyl má výše uvedený význam.

• · · · • ·

- 13 Pod pojmem alkenyl se rozumí alkylový zbytek, který však obsahuje alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík, přičemž alkyl má výše uvedený význam.

Pod pojmem alkynyl se rozumí alkylový zbytek, který však obsahuje alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík, přičemž alkyl má výše uvedený význam.

Pod pojmem alkoxy se rozumí skupina vzorce O-alkyl, kde alkyl má výše uvedený význam.

Pod pojmem aryl se rozumí organický zbytek odvozený od aromatického uhlovodíku odstraněním jednoho atomu vodíku, jako fenyl nebo naftyl.

Pod pojmem čtyř- až desetičlenný heterocyklus se rozumí aromatická nebo nearomatická heterocyklická skupina obsahující jeden či více heteroatomů, obvykle 1 až 4 heteroatomy, zvolených z kyslíku, síry a dusíku, obsahující čtyři až deset atomů v kruhovém systému. Do rozsahu nearomatických heterocyklických skupin spadají i skupiny obsahující pouze čtyři atomy v kruhovém systému, ale aromatické heterocyklické skupiny musí v kruhovém systému obsahovat alespoň 5 atomů. Do rozsahu heterocyklických skupin spadají také benzoanelované kruhové systémy a kruhové systémy substituované jednou či více oxoskupinami. Jako příklad čtyřčlenné heterocyklické skupiny je možno uvést azetidinylskupinu (odvozenou od azetidinu). Jako příklad pětičlenné heterocyklické skupiny lze uvést thiazolylskupinu a jako příklad desetičlenné heterocyklické skupiny je možno uvést chinolylskupinu. Jako příklady nearomatických heterocyklických skupin lze uvést pyrrolidinyl-, tetrahydrofuryl-, tetrahydrothienyl-, tetrahydropyranyl-, tetrahydrothiopyranyl-, piperidino-, morfolino-, thiomorfolino-, thioxanyl-, piperazinyl-, azetidinyl-, oxetanyl-, thietanyl-, • · ♦ · · · • · • · ·· ·· • · · · · · ·· • e · ·· · — 14 ~ · · ·····» ···· ♦ ·· «··« ·*a··· homopiperidyl-, oxepanyl-, thiepanyl-, oxazepinyl-, diazepinyl-, thiazepinyl-, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl-, 2-pyrrolinyl-, 3-pyrrolinyl-, indolinyl-, 2H-pyranyl-, 4H-pyranyl-, dioxanyl-, 1,3-dioxolanyl-, pyrazolinyl-, dithianyl-, dithiolanyl-, dihydropyranyl-, dihydrothienyl-, dihydrofuryl-, pyrazolidinyl-, imidazolinyl-, imidazolidinyl-, 3-azabicyklo[3,1,0]hexanyl-, 3-azabicyklo[4,l,0]heptanyl-, 3H-indolyl- a chinolizinylskupinu. Jako příklady aromatických heterocyklických skupin je možno uvést pyridyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, pyrazolyl-, triazolyl-, pyrazinyl-, tetrazolyl-, furyl-, thienyl-, isoxazolyl-, thiazolyl-, oxazolyl-, isothiazolyl-, pyrrolyl-, chinolyl-, isochinolyl-, indolyl-, benzimidazolyl-, benzofuryl-, cinnolinyl-, indazolyl-, indolizinyl-, ftalazinyl-, pyridazinyl-, triazinyl-, isoindolyl-, pteridinyl-, purinyl-, oxadiazolyl-, thiadiazolyl-, furazanyl-, benzofurazanyl-, benzothiofenyl-, benzothiazolyl-, benzoxazolyl-, chinazolinyl-, chinoxalinyl-, naftyridinyla furopyridylskupinu. Tyto skupiny, odvozené ze sloučenin výše uvedeným způsobem, mohou být, v případě, že je to možné, C-vázány nebo N-vázány. Například skupinou odvozenou od pyrrolu může být pyrrol-l-ylskupina (N-vázaná) nebo pyrrol-3-ylskupina (C-vázaná).

Když R¹³ a R¹⁴ jsou v seskupení -(CR¹³R¹⁴)g nebo -(CR¹³R¹⁴)t a q a t je větší než 1, je každý z R¹³ a R¹⁴definován při každém svém výskytu nezávisle. To znamená, že například když q nebo t představuje 2, do definičního rozsahu spadají také alkylenové zbytku typu -CH2-CH(CH₃)a jiné asymetricky rozvětvené skupiny.

Pokud není uvedeno jinak, pod pojmem farmaceuticky vhodné soli se v tomto textu rozumí soli, které tvoří kyselé nebo bázické skupiny přítomné ve sloučeninách obecného vzorce 1. Jako příklady farmaceuticky vhodných solí je možno • · • · · · • · uvést sodné, vápenaté nebo draselné soli skupin karboxylové kyseliny a hydrochloridové soli aminoskupin. Jinými farmaceuticky vhodnými solemi, které tvoří aminoskupiny, jsou hydrobromidy, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, acetáty, sukcináty, citráty, tartráty, laktáty, mandeláty, methansulfonáty a p-toluensulfonáty. Příprava takových solí je popsána dále.

Do rozsahu vynálezu také spadají sloučeniny značené isotopy, které jsou identické se sloučeninami obecného vzorce 1 až na to, že v nich je jeden atom nebo více atomů nahrazeno atomem s atomovou hmotností nebo hmotnostním číslem odlišným od atomové hmotnosti nebo hmotnostního čísla s jakým se obvykle nacházejí v přírodě. Jako příklady isotopů, které je možno začlenit do sloučenin podle tohoto vynálezu je možno uvést isotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, fluoru a chloru, jako je ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸0, ¹⁷0, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F a ³⁶C1. Sloučeniny podle vynálezu, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin nebo proléčiv, které obsahují výše uvedené isotopy a/nebo jiné isotopy jiných atomů rovněž spadají do tohoto vynálezu. Určité isotopově značené sloučeniny podle vynálezu, například sloučeniny značené radioaktivními isotopy, o Ί A jako H nebo C, jsou uzitecne pri zkouškách distribuce léčiva nebo substrátu v tkáních. Zvláštní přednost se dává tritiovaným isotopům tj. ³H, a ¹⁴C isotopům, jelikož je lze snadno připravovat a detekovat. Nahrazením těžšími isotopy, jako deuteriem, tj. ²H, je možno dosáhnout určitých terapeutických výhod vyplývajících z vyšší metabolické stability, například prodloužení poločasu in vivo nebo snížení potřebných dávek, čemuž se za určitých okolností dává přednost. Isotopově značené sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu a jejich proléčiva lze obvykle připravovat prováděním způsobů znázorněných ve schématech a/nebo popsaných v příkladech provedení nebo preparativ• · · · · ·

- 16 ·« ·· *· • · ♦ · · · · · · · · 9 9 · · ···* • « r · · ····· • · · · · ··· ···· 9 ·· ···· ······ nich postupech, při nichž se reakční činidlo neznačené isotopem nahradí snadno dostupným činidlem značeným isotopem.

Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické kompozice, které obsahují proléčiva sloučenin obecného vzorce 1 a způsoby léčení bakteriálních infekcí, při nichž se těchto proléčiv používá. Sloučeniny obecného vzorce 1, které obsahují volnou aminoskupinu, amidoskupinu, hydroxyskupinu nebo karboxyskupinu, je možno převést na proléčiva. Jako proléčiva je možno uvést sloučeniny obecného vzorce 1, v nichž k volné aminoskupině, hydroxyskupině nebo karboxyskupině je kovalentně prostřednictvím amidové nebo esterové vazby připojen zbytek aminokyseliny nebo polypeptidový řetězec dvou nebo více (například dvou, tří nebo čtyř) aminokyselinových zbytků. Aminokyselinové zbytky zahrnují například 20 v přírodě se vyskytujících aminokyselin, které se standardně označují třípísmenným kódem a dále také mohou zahrnovat 4-hydroxyprolin, hydroxylysin, demosin, isodemosin, 3-methylhistidin, norvalin, beta-alanin, gamma-aminomáselnou kyselinu, citrulin, homocystein, homoserin, ornithin a methionin sulfon.

Do rozsahu vynálezu spadají ještě další typy proléčiv. Například volné karboxyskupiny je možno derivatizovat na amidy nebo alkylestery. Amidové a esterové zbytky mohou například obsahovat etherové nebo aminové funkční skupiny nebo funkční skupiny karboxylových kyselin, ale nejen je. Volné hydroxyskupiny je možno derivatizovat za použití takových skupin, jejichž neomezujícími příklady jsou hemisukcináty, fosfátové estery, dimethylaminoacetáty a fosforyloxymethyloxykarbonyly - viz D. Fleisher, R. Bong, B. H. Stewart, Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Do rozsahu vynálezu také spadají karbamátová proléčiva utvořená na hydroxy a aminoskupinách, jako jsou karbonátová proléčiva • · « ··♦· • a · • a · • · ·

a sulfátoesterová proléčiva vytvořená na hydroxyskupinách. Do rozsahu proléčiv spadají také typy získané derivatizací hydroxyskupin na (acyloxy)methylethery a (acyloxy)ethylethery, v nichž acylovou skupinou může být alkylesterová skupina, které jsou popřípadě substituovány skupinami, jako jsou etherové, aminové a karboxylové funkční skupiny, nebo v nichž acylovou skupinou může být ester aminokyseliny popsaný výše. Proléčiva tohoto typu jsou popsána v publikaci R. P. Robinson et al., J. Medicinal Chemistry (1996), 39, 10.

Některé sloučeniny obecného vzorce 1 mohou obsahovat centra asymetrie, a mohou se tedy vyskytovat v různých enantiomerních formách. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny optické isomery a stereoisomery sloučenin obecného vzorce 1 a jejich směsi. Co se týče sloučenin obecného vzorce 1, předmětem vynálezu je také použití racemátu, jedné či více enantiomerních forem nebo jedné či více diastereomerních forem a jejich směsí. Potenciálním centrem chirality je zejména uhlík, k němuž jsou vázány zbytky R⁸ a R⁹; do rozsahu vynálezu spadají všechny stereoisomery na bázi tohoto centra chirality. Sloučeniny obecného vzorce 1 se také mohou vyskytovat ve formě tautomerů. Předmětem vynálezu je použití všech takových tautomerů a jejich směsí. Některé sloučeniny obecného vzorce 1 také mohou obsahovat oximové zbytky, jak je tomu například v případě, že R³, R⁴, R⁵, R⁶nebo R⁷ představuje skupinu -CH=NOR¹², které jsou v E nebo Z konfiguraci. Do rozsahu vynálezu spadají racemické směsi sloučenin obecného vzorce 1, které takové oximové zbytky obsahují, jakož i konkrétní E nebo Z isomery takových sloučenin.

Následuje podrobnější popis vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce 1 je možno připravovat následujícími způsoby.

• · ♦ · · ·

- 18 Při postupu podle následujícího schématu 1 je sloučeniny obecného vzorce 1 možno připravovat hydrolýzou intermediárního etheru obecného vzorce 2, kde R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, za použití o sobě známých způsobů, například tak, že se meziprodukt obecného vzorce 2 míchá ve vodném roztoku kyseliny. Vhodnou kyselinou je například kyselina chlorovodíková. Výsledný chinolinon obecného vzorce 1, kde R¹ představuje vodík, je možno převést na chinolinon, kde R¹ má výše uvedený význam s výjimkou vodíku, N-alkylačními postupy známými odborníkům v tomto oboru.

Schéma 1

Při postupu podle následujícího schématu 2 je sloučeniny obecného vzorce l(b), což jsou sloučeniny obecného vzorce 1, kde R⁸ představuje hydroxyskupinu, možno připravovat tak, že se intermediární keton obecného vzorce 3 nechá reagovat s meziproduktem obecného vzorce H-R⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam, přičemž volný atom dusíku imidazolylového zbytku v R⁹ je možno chránit případnou chránící skupinou, jako sulfonylskupinou (například dimethylaminosulfonylskupinou), kterou lze odstranit po adiční reakci. Taková reakce vyžaduje přítomnost vhodné silné báze, jako sek-butyllithia, ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, a přítomnost vhodného silanového derivátu, jako chlorterc-butyldimethylsilanu. Silylskupinu lze odstranit • ♦ • 9

- 19 působením zdroje fluoridu, jako tetrabutylamoniumfluoridu. Také je možno použít jiných postupů za použití chránících skupin podobných silanovým derivátům.

Schéma 2

Při postupu podle následujícího schématu 3 je sloučeniny obecného vzorce l(b-l), což jsou sloučeniny obecného vzorce 1, kde přerušovaná čára představuje vazbu a R¹ představuje vodík, možno připravovat reakcí meziproduktů obecného vzorce 21 s meziprodukty obecného vzorce H-R⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam. Ve výsledném meziproduktu obecného vzorce 22 se otevře isoxazolový zbytek tak, že se tento meziprodukt míchá s kyselinou, jako chloridem titanitým, za přítomnosti vody. Vzniklý meziprodukt obecného vzorce 23 se nechá reagovat s vhodným činidlem, jako sloučeninou obecného vzorce R²CH2COC1 nebo R²CH2COOC₂H₅, kde R² má výše uvedený význam, čímž se získá buď přímo sloučenina obecného vzorce l(b-l) nebo meziprodukt, který je na sloučeninu obecného vzorce l(b-l) možno převést reakcí s bází, jako terc-butoxidem draselným.

•4 ♦♦··

	^RV ^R‘“O		R—	R\ \zjz-	R⁵
R⁹	_χΟΗ
22			O~^r11	R\
	H₂hT	V-	R¹⁰	0^	1 H	R⁶ R¹⁰
		23				1 (b-1)
	Meziprodukty	obecného	vzorce 21	je	možno přípravo-

vat reakcí meziproduktu obecného vzorce 16, uvedeného ve schématu 9, za kyselých podmínek.

Při postupu podle následujícího schématu 4 je sloučeniny obecného vzorce 1, kde R⁸ představuje skupinu vzorce -NR¹²R¹³, kde R¹² a R¹³ mají výše uvedený význam (tyto sloučeniny jsou dále označovány jako sloučeniny obecného vzorce l(g)), možno připravovat reakcí meziproduktu obecného vzorce 13, kde W představuje vhodnou odstupující skupinu, jako halogen, s činidlem obecného vzorce 14. Tuto reakci lze provádět tak, že se reaktanty míchají ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu.

· ♦ · · ·

Sloučeniny obecného vzorce l(g) nebo jiné sloučeny obecného vzorce 1, kde přerušovaná čára představuje vazbu, je možno převádět na sloučeniny, kde přerušovaná čára nepředstavuje vazbu, za použití o sobě známých hydrogenačních postupů. Sloučeniny, kde přerušovaná čára nepředstavuje vazbu, je na sloučeniny, kde přerušovaná čára představuje vazbu, za použití oo sobě známých oxidačních postupů.

Při postupu podle následujícího schématu 5 je sloučeniny obecného vzorce 1, kde R⁸ představuje hydroxyskupinu (tyto sloučeniny odpovídají obecnému vzorci l(b)), je možno převádět na sloučeniny obecného vzorce l(c), kde R¹² má výše uvedený význam, avšak nepředstavuje vodík, za použití o sobě známých způsobů, jako jsou O-alkylační nebo O-acylační reakce. Jako příklad takových způsobů lze uvést reakci sloučeniny obecného vzorce l(b) s alkylačním činidlem, jako činidlem obecného vzorce R¹²-W, kde R¹² má výše uvedený význam, za vhodných podmínek, jako v dipolárním aprotickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu, za přítomnosti báze, jako hydridu sodného. W představuje vhodnou odstupující skupinu, jako halogen nebo sulfonylskupinu.

9 9999 herna

R¹²-W

Při alternativním postupu je sloučeniny obecného vzorce l(c) možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce (lb) s činidlem obecného vzorce R¹²-OH, kde R¹² má výše uvedený význam, v kyselém médiu.

Sloučeniny obecného vzorce l(b) je také možno převádět na sloučeniny obecného vzorce l(g), kde R¹² představuje vodík a R¹³ je nahrazen alkylkarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, reakcí sloučeniny obecného vzorce l(b) v kyselém médiu, jako kyselině sírové, se sloučeninou alkyl-CN s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části při reakci Ritterova typu. Sloučeniny obecného vzorce l(b) je také možno převádět na sloučeniny obecného vzorce l(b), kde R¹² a R¹³ představují atomy vodíku, reakcí sloučeniny obecného vzorce l(b) s octanem amonným a následnou reakcí s vodným amoniakem.

Při postupu podle následujícího schématu 6 je sloučeniny obecného vzorce l(b), uvedeného výše, možno také převádět na sloučeniny obecného vzorce l(d), kde R⁸ představuje vodík, tak, že se sloučenina obecného vzorce l(b) podrobí vhodným redukčním podmínkám, jako je mícháni v trifluoroctové kyselině za přítomnosti vhodného redukčního činidla, jako tetrahydroboritanu sodného, nebo alternativně tak, že se sloučenina obecného vzorce l(b) míchá v kyselině ·· ·♦··

- 23 octové za přítomnosti formamidu. Sloučeniny obecného vzorce l(d), kde R⁸ představuje vodík, je dále možno převádět na sloučeniny obecného vzorce l(e), kde R¹² představuje alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, tak, že se sloučenina obecného vzorce l(d) nechá reagovat s činidlem obecného vzorce 5, kde W představuje vhodnou odstupující skupinu, ve vhodném rozpouštědle, jako diglyme, za přítomnosti báze, jako terc-butoxidu draselného.

Schéma 6

Pri postupu podle následujícího sloučeniny obecného vzorce 1 možno připravovat tak, že se nitron

obecného vzorce 6 nechá reagovat s anhydridem karboxylové kyseliny, jako acetanhydridem, čímž se získá odpovídající ester ve 2-poloze chinolinového zbytku. Tento ester chinolinu je možno hydrolyzovat in sítu za použití báze, jako uhličitanu draselného, na odpovídající chinolinon.

Schéma 7

Alternativně je sloučeniny obecného vzorce 1 možno připravovat tak, že se nitron obecného vzorce 6 nechá reagovat s elektrofilním činidlem obsahující sulfonylový zbytek, jako p-toluensulfonylchloridem, za přítomnosti báze, jako vodného uhličitanu draselného. Při reakci zpočátku vzniká 2-hydroxychinolinový derivát, který se následuje tautomerizuje na požadovaný derivát chinolinonu. Rychlost reakce je možno zvýšit použitím podmínek katalyzovaného fázového přenosu, které jsou odborníku v tomto oboru známy.

Sloučeniny obecného vzorce 1 je také možno připravovat intramolekulárním fotochemickým přesmykem ve sloučenině obecného vzorce 6, uvedeného výše. Tento přesmyk lze provádět tak, že se reagenty rozpustí v rozpouštědle inertním vůči reakci a vzniklý roztok se ozáří při vlnové délce 366 nm. Ve výhodném provedení se používá odplyněných roztoků a reakce se provádí v inertní atmosféře, jako atmosféře argonu nebo dusíku neobsahující kyslík. Tím se minimalizují nežádoucí vedlejší reakce či zlepší výtěžek.

Substituenty ve sloučeninách obecného vzorce 1 je možno převádět na jiné substituenty spadající do rozsahu obecného vzorce 1 za použití o sobě známých reakcí nebo transformací funkčních skupin. Řada takových transformací φφ ··»· 99 ····

Φ φ · Φ Φ · Φ 9 · 9 · φ· · Φ ♦*φφ* — 25 — ·· · · ♦♦ · · • ΦΦΦ Φ ΦΦ «ΦΦΦ 999999 jíž byla popsána výše. Dále je možno uvést například hydrolýzu esterů karboxylových kyselin na odpovídající karboxylové kyseliny nebo alkoholy; hydrolýzu amidů na odpovídající karboxylové kyseliny nebo aminy; hydrolýzu nitrilů na odpovídající amidy; vytěsnění aminoskupin na imidazolových nebo fenylových zbytcích vodíkem, které se provádí za použití o sobě známých diazotačních reakcí a následným vytěsněním diazoskupiny vodíkem; převedení alkoholů na estery a ethery; převedení primárních aminů na sekundární nebo terciární aminy; a hydrogenaci dvojných vazeb na odpovídající vazby jednoduché.

Při postupu podle následujícího schématu 8 je meziprodukt obecného vzorce 3, uvedené výše, možno připravit reakcí chinolinonového derivátu obecného vzorce 8 s meziproduktem obecného vzorce 9 nebo nebo jeho funkčním derivátem za vhodných podmínek, jako za přítomnosti silné kyseliny (například kyseliny polyfosforečné) ve vhodném rozpouštědle. Meziprodukt obecného vzorce 8 lze získat cyklizací meziproduktu obecného vzorce 7, které je možno dosáhnout tak, že se tato sloučenina míchá za přítomnosti silné kyseliny, jako kyseliny polyfosforečné. Po takové cyklizační reakci popřípadě může následovat stupeň oxidace, který je možno provádět tak, že se meziprodukt vzniklý cyklizací míchá ve vhodném rozpouštědle, jako halogenovaném aromatickém rozpouštědle (například brombenzenu), za přítomnosti oxidačního činidla, jako bromu nebo jodu. V této fázi je zbytek ve významu R¹ možno změnit na zbytek s jiným významem za použití o sobě známých transformací funkčních skupin.

- 26 ·· ·♦«« ···· ·· ·· ♦ 9 9 99

9 99

9 9 9 99

9 99

999999

9999

9 99

99

999999

Schéma 8

Při postupu podle následujícího schématu 9 je meziprodukt obecného vzorce 3(a-l), což je meziprodukt obecného vzorce 3, kde přerušovaná čára představuje vazbu a R¹ a R²představují vodíky, možno připravit z meziproduktu obecného vzorce 17, jako výchozí látky. Meziprodukt obecného vzorce 17 se obvykle připravuje zavedením ochrany odpovídajícího ketonu. Meziprodukt obecného vzorce 17 se míchá s meziproduktem obecného vzorce 18 za přítomnosti báze, jako hydroxidu sodného, ve vhodném rozpouštědle, jako alkoholu (například methanolu). Ve vzniklém meziproduktu obecného vzorce 16 se poté hydrolyzuje ketal a otevře se kruh isoxazolového zbytku tak, že se meziprodukt obecného vzorce 16 míchá s kyselinou, jako chloridem titanitým, za přítomnosti vody. Poté je možno použít acetanhydridu, čímž se získá meziprodukt obecného vzorce 15, v němž se uzavře kruh za přítomnosti báze, jako terc-butoxidu draselného.

Meziprodukty obecného vzorce 3(a-l) je možno převádět na meziprodukty obecného vzorce 3(a), což jsou meziprodukty obecného vzorce 3, kde přerušovaná čára přestavuje 9 * - Ί vazbu, R představuje vodík a R ma vyznám odlišný od vodíku definovaný výše, za použití o sobě známých N-alkylačních postupů.

4

A ····

4» 4···

A

Q·	• 4	»4 4«
•	4 · 4	v 4 4 4
	4 4	«· ·
• ·	4 9	4 4« ·
•	« 4	♦ · 4
»·	«444	«4 4444

V následujícím schématu 10 je znázorněn alternativní způsob výroby meziproduktů obecného vzorce 3(a-l), kde R¹představuje vodík. Při tomto postupu je výchozí meziprodukt obecného vzorce 16 možno převést na meziprodukt obecného vzorce 19 za použití podmínek katalytické hydrogenace, jako je použití plynného vodíku a palladia na uhlíku v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako tetrahydrofuranu. Mezipro• ·

dukt obecného vzorce 19 lze převést na meziprodukt obecného vzorce 20 tak, že se meziprodukt obecného vzorce 19 podrobí acetylační reakci, jako je reakce s anhydridem karboxylové kyseliny (například acetanhydridem) v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako toluenu, a následné reakci s bází, jako terc-butoxidem draselným, v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako 1,2-dimethoxyethanu. Meziprodukt obecného vzorce 3(a-l) je možno získat tak, že se meziprodukt obecného vzorce 20 podrobí kyselým podmínkám.

Schéma 10

Při postupu podle následujícího schématu 11 je meziprodukt obecného vzorce 2, uvedeného výše, možno připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce 10, kde W představuje vhodnou odstupující skupinu, jako halogen, s intermediárním ketonem obecného vzorce 11. Tato reakce se provádí tak, že se meziprodukt obecného vzorce 10 převede na organokovovou sloučeninu tak, že se míchá se silnou bází, jako butyllithiem, a následně se přidá intermediární keton obecného vzorce 11. Ačkoliv se při této reakci získá nejprve hydroxyderivát (R⁸ představuje hydroxyskupinu), je tento hydroxyderivát možno převést na jiné meziprodukty, kde R⁸ má jiný význam, za použití o sobě známých transformací funkčních skupin.

• · • · · ·

- 29 Schéma

Při postupu podle následujícího schématu 12 je intermediární nitron obecného vzorce 6 možno připravit N-oxidací chinolinového derivátu obecného vzorce 12 za použití vhodného oxidačního činidla, jako m-chlorperoxobenzoové kyseliny nebo peroxidu vodíku, ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu.

Tuto N-oxidaci je také možno provádět na prekursoru chinolinu obecného vzorce 12.

Meziprodukt obecného vzorce 12 může být in vivo metabolizován na sloučeninu obecného vzorce 1 přes meziprodukt obecného vzorce 6. Meziprodukty obecného vzorce 12 • · · · • 9

- 30 a 6 tedy mohou působit jako proléčiva sloučenin obecného vzorce 1. Taková proléčiva spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Při postupu podle následujícího schématu 13 je do sloučenin obecného vzorce 24, kde Y představuje brom, jod nebo trifluormethansulfonyloxyskupinu, možno zavádět skupiny R³, R⁴ nebo R⁵ (ve schématu je ilustrováno zavedení R³) obecného vzorce -C^cr¹⁶, zejména terminálního alkynu, jako (trimethylsilyl)acetylenu, za katalýzy palladiem (za použití činidla na bázi palladia, jako chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého) za přítomnosti mědné soli, jako jodidu měďného, v aminovém rozpouštědle, jako diethylaminu, při teplotě od 0 do 100°C, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 28, kde R³ představuje alkynylskupinu, jak je definováno výše. Z důvodu zvýšení solubilizace reaktantů je možno přidávat korozpouštědla, jako Ν,Ν-dimethylformamid. Další způsoby zavádění alkynylskupin jsou uvedeny v

US patentu c. 5 747 498. m a 13

Podle následujícího schématu 14 je sloučeninu obecného vzorce 26 možno připravit tak, že se sloučenina obecného vzorce 25 nechá reagovat s meziproduktem obecného vzorce 27, kde R¹² představuje vodík nebo fenylskupinu. Tato reakce vyžaduje přítomnost vhodné báze, jako terc-butyllithia (když • ·

- 31 R¹² představuje vodík) nebo lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidinu (když R¹² představuje fenylskupinu), ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu. Skupinu obecného vzorce -SR¹² je ze sloučeniny obecného vzorce 26 možno odstranit redukcí za použití Raneyova niklu nebo oxidací kyselinou dusičnou nebo vodným peroxidem vodíku v kyselině octové.

Sloučeniny obecného vzorce 1 a některé meziprodukty popsané výše mohou ve své struktuře obsahovat stereogenická centra. Taková stereogenická centra mohou být v R nebo S konfiguraci. Oximové zbytky, jako v případě, že R³, R⁴, R⁵, R⁶ nebo R⁷ představuje skupinu -CH=NOR¹² mohou mít E nebo Z konfiguraci.

Sloučeniny obecného vzorce 1 připravené podle výše popsaných způsobů jsou obvykle racemické směsi enantiomerů, které je od sebe možno oddělovat za použití o sobě známých postupů optického štěpeni. Racemické sloučeniny obecného vzorce 1 je možno převést na odpovídající diastereomerní solné formy reakcí s vhodnou chirální kyselinou. Tyto diastereomerní solné formy se poté oddělí, například selektivní nebo frakčni krystalizací a enantiomery se z nich uvolňují působením alkálií. Jako alternativní způsob oddělení enantiomerních forem sloučenin obecného vzorce 1 je • · ♦ · * · možno uvést kapalinovou chromatografií za použití chirální stacionární fáze. Tyto čisté stereochemicky isomerní formy lze také získat z odpovídajících čistých stereochemicky isomerních forem výchozích látek. Příslušné reakce pak probíhají stereospecificky. Pokud je třeba získat specifický stereoisomer, bude se přednostně syntetizovat za použití stereospecifických způsobů výroby. Při těchto způsobech se s výhodou používá enantiomerně čistých výchozích látek.

Sloučeniny obecného vzorce 1, které mají bázickou povahu, jsou schopny tvořit řadu různých solí s nejrůznějšími anorganickými a organickými kyselinami. Přestože tyto soli musí být pro podávání živočichům farmaceuticky vhodné, často je v praxi žádoucí izolovat sloučeninu obecného vzorce 1 z reakční směsi nejprve ve formě farmaceuticky nevhodné soli, potom tuto nevhodnou sůl převést na volnou bázi zpracováním alkalickým činidlem a nakonec převést vzniklou volnou bázi na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou. Adiční soli bázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se snadno vyrábějí tak, že se na výchozí sloučeninu v podobě báze působí v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém prostředí nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol. Požadovanou pevnou sůl je pak možno získat po šetrném odpaření rozpouštědla. Požadovanou adiční sůl s kyselinou je rovněž možno vysrážet z roztoku volné báze v organickém rozpouštědle tak, že se k tomuto roztoku přidá vhodná minerální nebo organické kyselina. Soli sloučenin obecného vzorce I 1 kationty je možno připravovat podobným postupem, přičemž se však použije reakce karboxylové skupiny s vhodným reakčním činidlem obsahujícím vhodný kationt, jako kationt odvozený od sodíku, draslíku, vápníku, hořčíku, amoniový kationt, kationt odvozený od N,N'-dibenzylethylendiaminu, N-methylglukaminu (megluminu), ethanolaminu, tromethaminu nebo diethanolaminu.

• · · · · · • · ·· ·· 9 · • · · · · · « · · · ·* - 33 « t · · · ··· • ··· · ·· ···· ·« ····

Sloučeniny obecného vzorce 1, jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty (tyto sloučeniny jsou dále souhrnně označovány jako terapeuticky užitečné sloučeniny) je možno podávat perorální, transdermální (například za použití transdermálních náplastí), parenterální nebo topickou cestou. Perorálnímu podávání se dává přednost. Obvykle se tyto sloučeniny nejvhodněji podávají v dávkách v rozmezí od asi 1,0 mg do asi 500 mg za den, přednostně od asi 1 do asi 100 mg za den, ve formě jediné nebo několika dílčích dávek. Terapeuticky užitečné sloučeniny se budou běžně podávat v denních dávkách v rozmezí od asi 0,01 do asi 10 mg/kg tělesné hmotnosti, ve formě jediné nebo několika dílčích dávek, přestože se samozřejmě budou vyskytovat k odchylkám od těchto dávek v závislosti na hmotnosti a stavu léčeného subjektu a konkrétně zvolené cestě podávání. V některých případech může být výhodnější nižší úroveň dávkováni, než je výše uvedená spodní hranice, zatímco v jiných případech může být vhodnější použít i dávek přesahujících výše uvedenou horní hranici, aniž by to vyvolalo nějaké škodlivé vedlejší účinky, za předpokladu, že takové vyšší dávky se nejprve rozdělí do několika menších dílčích dávek, jejichž podání se rozloží v průběhu dne.

Terapeuticky užitečné sloučeniny se mohou podávat samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly některou z výše uvedených cest, přičemž se může podávat jedna nebo více dávek. Nové terapeuticky užitečné sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat ve formě nejrůzněj- ších dávkovačích forem, v nichž mohou být smísena s různými farmaceuticky vhodnými inertními nosiči a zpracována do podoby tablet, tobolek, pastilek, tvrdých bonbonů, prášků, sprejů, krémů, salves, čípků, želé, gelů, past, lotionů, mastí, elixírů, sirupů apod. Takové nosiče zahrnují pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla atd. Farmaceutické • · · · • · · * · w · · • · · · · · · · · · · kompozice pro perorální podávání mohou kromě toho přídavně obsahovat sladidla a/nebo aromatizační přísady.

Pro perorální podávání se může použít tablet obsahujících různé excipienty, jako je mikrokrystalická celulosa, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycin, spolu s různými rozvolňovadly, jako je škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní silikáty, s granulačními pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Pro tabletovací účely mohou být přídavně přítomna lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek. Pevné prostředky podobného typu mohou být také přítomny jako náplně v želatinových tobolkách.

V tomto případě obsahují použité prostředky přednostně také laktosu nebo vysokomolekulární polyethylenglykoly. Při výrobě vodných suspenzí a/nebo elixírů, které se hodí pro perorální podávání, se může účinná přísada mísit s různými sladidly nebo aromatizačními látkami, barvicími přísadami či barvivý a - pokud je to zapotřebí - emulgátory a/nebo suspenzními činidly a dále také takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé kombinace.

Pro parenterální podávání se může použít roztoků terapeuticky užitečných sloučenin bud’ v sezamovém nebo arašídovém oleji, nebo ve vodném propylenglykolu. Vodné roztoky by měly být, pokud je to nutné, účelně pufrovány a kapalné ředidlo by mělo být nejprve isotonizováno. Takové vodné roztoky se hodí pro intravenosní injekční podávání. Olejové roztoky se hodí pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční podávání. Výroba všech takových roztoků za sterilních podmínek se snadno provádí standardními farmaceutickými technologiemi, které jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru.

• · • · ♦ · ♦ • ♦ » · · 9 · * * « * · ··· ···» * · · · · · » «· * ·

Terapeuticky užitečné sloučeniny je také možno podávat topicky, a to se může přednostně provádět za použití krémů, želé, gelů, past, mastí apod., v souladu se standardní farmaceutickou praxí.

Terapeuticky užitečné sloučeniny lze podávat také jiným savcům než člověku. V tomto případě bude dávkování záviset na druhu savce a chorobě nebo stavu, které mají být léčeny. Živočichům je účinné sloučeniny možno podávat ve formě tobolek, bolů, tablet nebo kapalných drenčů a dále také injekčně nebo ve formě implantátů. Takové prostředky se připravují obvyklým postupem v souladu se standardní veterinární praxí. Alternativně je sloučeniny možno podávat spolu s krmivém. Pro tento účel lze připravit koncentrovanou krmivovou přísadu nebo premix, které se mísí s normálním krmivém pro zvířata.

Sloučeniny obecného vzorce 1 vykazují aktivitu inhibitorů Ras farnesylace, a jsou tedy užitečné při léčení rakoviny a inhibici abnormálního buněčného růstu u savců, včetně člověka. Aktivitu sloučenin obecného vzorce 1, jako inhibitorů Ras farnesylace, je možno stanovit jako jejich schopnost inhibovat Ras farnesyl transferasu in vitro vzhledem ke kontrole. Tento postup je popsán dále.

Pro screening sloučenin při zkoušce v 96jamkovém formátu se použije surového přípravku lidské farnesyl transferasy (FTasy) obsahující cytosolickou frakci homogenizované tkáně mozku. Cytosolická frakce se připraví tak, že se asi 40 g čerstvé tkáně homogenizuje ve 100 ml pufru obsahujícího sacharosu, chlorid hořečnatý a EDTA (za použití homogenizátoru Dounce, 10 až 15 rázů), homogenáty se centrifugují 10 minut při 1000 g a 4G, supernatant se znovu centrifuguje 15 minut při 17 000 g a 4G. Výsledný supernatant se shromáždí a zředí tak, aby obsahoval konečnou koncentraci

- 36 • » · · ♦ · ♦ 0 9 0 0 · » · ♦ ♦ · * · * · 0 * « I 0 · ♦ · · 4 · 0 • · · · ♦ < · · · ·* « · ·*· *

50mM Tris (pH 7,5), 5mN DTT, 0,2M chlorid draselný, 20inM chlorid zinečnatý, lmM PMSF a znovu centrifuguje 90 minut při 178 000 g a 4G. Supernatant označený jako surová FTasa se zkouší na koncentraci proteinu a připraví se alikvotní vzorky, které se skladují při -70°C.

Inhibice lidské FTasy in vitro se měří za použití modifikovaného postupu, který firma Amersham LifeScience popisuje pro použití svého kitu Farnesyl transferase (3H) Scintillation Proximity Assay (SPA) kit (TRKQ 7010). Aktivita enzymu FTasy se stanoví v objemu 100 ml obsahující 50mM N-(2-hydroxyethyl)piperazin-N-(2-ethansulfonovou kyselinu) (HEPES), pH 7,5, 30mM chlorid hořečnatý, 20μΜ chlorid draselný, 5mM hydrogenfosforečnan sodný, 5mM dithiothreitol (DTT), 0,01% Triton X-100, 5% dimethylsulfoxid (DMSO), 20 mg surové FTasy, 0,12mM [3H]-farnesylpyrofosfát ([3HJ-FPP; 36 000 rozpadů/min, Amersham LifeScience) a 0,2mM biotinylovaný Ras peptid KTKCVIS (Br-KTKCVIS), který je N-terminálně biotinylovaný na alfa-aminoskupině a byl syntetizován a přečištěn pomocí HPLC u firmy. Reakce se zahájí přídavkem enzymu a po 45minutové inkubaci při 37°C ukončí přídavkem EDTA (která je dodáván jako STOP činidlo v kitu TRKQ 7010). Prenylovaný a neprenylovaný Bt-KTKCVIS se zachybí přídavkem 10 ml SPA perel potažených steptavidinem (TRKQ 7010) na jamku. Reakční směs se inkubuje 30 minut při teplotě místnosti. Množství radioaktivity navázané na SPA perly se stanoví za použití čítače MicroBeta 1450. Za těchto podmínek je aktivita enzymu v lineárním vztahu vzhledem ke koncentracím akceptoru prenylové skupiny, Bt-KTKCVIS a surové FTasy, ale v saturačním vzhledem k donoru prenylu, FPP. Reakční doba při zkoušce je také v lineárním rozmezí.

Zkoušené sloučeniny se rutinně rozpustí ve 100% dimethylsulfoxidu (DMSO). Inhibice aktivity farnesyl transferasy se stanoví tak, že se vypočítá procento začleněného tritiovaného farnesylu za přítomnosti zkoušené sloučeniny proti začlenění v kontrolních jamkách (za nepřítomnosti inhibitoru). Hodnoty IC₅₀, tj. koncentrace potřebné pro dosažení poloviny maximální farnesylace Bt-KTKCVIS, se stanoví ze závislosti odpovědi na dávce.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

6-[(4-Chlorfenyl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-l-methyl-4-(3-trimethylsilanylethynyl)-lH-chinolin-2-on

1A. 5-[2-(4-Chlorfenyl)-[1,3]dioxolan-2-yl]-3-(3-jodfenyl)benzo[c]isoxazol

2-(4-Chlorfenyl)-2-(4-nitrofenyl)-1,3-dioxolan (38,7 g, 127 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku suspenduje ve 190 ml methanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá (3-jodfenyl)acetonitril (46,3 g, 190 mmol) a 25,4 g (625 mmol) hydroxidu sodného. Výsledný roztok se zahřeje ke zpětnému toku a při této teplotě nechá reagovat po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí a za sníženého tlaku se z ní odstraní methanol. Červený olejovítý zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (DCM) a O,1M vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová vrstva se postupně promyje 0,1M vodným hydroxidem sodným a poté vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Tmavočervený olejovitý zbytek se míchá s methanolem a sloučenina uvedená v nadpisu se vysráží jako žlutá pevná látka. Tato pevná látka se ·

* ♦ · · * 4 promyje methanolem a vysuší za vakua. Získá se 52,4 g sloučeniny uvedené v nadpisu, které se použije bez dalšího přečištění.

IB. [6-Amino-3-(4-chlorbenzoyl)cyklohexa-2,4-dienyl)-(3-j odřeny 1 Jmethanon

5-[2-(4-Chlorfenyl-[1,3]dioxolan-2-yl]-3-(3-jodfenyl)benzo[c]isoxazol (65,4 g, 130 mmol) se rozpustí v roztoku tetrahydrofuranu (500 ml) a DCM (100 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá 500 ml chloridu titanitého (10% (hmotn.) roztok ve 20 až 30% (hmotn.) kyselině chlorovodíkové). Reakční směs se 1 hodinu míchá, načež se k ní přidá dalších 100 ml chloridu titanitého (10% (hmotn.) roztok ve 20 až 30% (hmotn.) kyselině chlorovodíkové). Reakční směs se 2,5 hodiny míchá a poté nalije do ledové vody. Vzniklý heterogenní roztok se extrahuje DCM. DCM vrstva se postupně promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oranžového oleje (60 g). Tohoto oleje se použije bez dalšího přečištění.

IC. 6-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3-jodfenyl)-lH-chinolin-2-on [6-Amino-3-(4-chlorbenzoyl)cyklohexa-2,4-dienyl ] -(3-jodfenyl)methanon (60 g, 130 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v bezvodém toluenu (450 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá 180 ml triethylaminu, 50 ml acetanhydridu a 1,60 g (13,0 mmol) 4-dimethylaminopyridinu (DMAP). Reakční směs se zahřeje ke zpětnému toku, při této teplotě míchá po dobu 20 hodin a poté ochladí na teplotu okolí. Sraženina se shromáždí odsátím, promyje diethyletherem a vysuší za vakua. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (63 g), které se použije bez dalšího přečištění.

• ♦ 9 ♦ • * • 9 ·♦ * » 9 · · · 9 9 9 9 9

- 39 - z

ID. 6-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3-jodfenyl)-1-methyl-lH-chinolin-2-on

6-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3-jodfenyl)-lH-chinolin-2-on (63 g, 130 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v tetrahydrofuranu (500 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá 10M vodný hydroxid sodný (550 ml), benzyltriethylamoniumchlorid (13,8 g, 60,5 mmol) a methyljodid (13,5 ml, 212,0 mmol). Reakční směs se 15 minut míchá při teplotě okolí a poté rozdělí mezi DCM a vodu. DCM vrstva se postupně promyje vodou (4x) a poté vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 51,2 g žluté pevné látky, sloučeniny uvedené v nadpisu, které se použije bez dalšího přečištění.

IE. 6-(4-Chlorbenzoyl)-l-methyl-4-(3-trimethylsilanyletnynylfenyl)-lH-chinolin-2-on

6-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3-jodfenyl)-1-methyl-lH-chinolin-2-on (9,98 g, 20,0 mmol) se suspenduje v diethylaminu (300 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá 50 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu (DMF), (trimethylsilylJacetylen (8,5 ml) a chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý (1,40 g, 2,00 mmol). Reakční nádoba se zakryje hliníkovou folií. Přídavek jodidu měďného (780 mg, 4,09 mmol) k reakční směsi vyvolá exotermii. Reakční směs se přes noc míchá pod atmosférou suchého dusíku při teplotě okolí a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu DCM až methanol : DCM 2 : 98. Získá se 8,55 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pevné látky.

IF. 6-[(4-Chlorfenyl)hydroxy-(2-merkapto-3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-l-methyl-4-(3-trimethylsilanylethynylfenyl)-lH-chinolin-2-on • * ·♦

- 40 2-Merkapto-l-methylimidazol (2,08 g, 18,2 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu (200 ml). Výsledný roztok se ochladí na -78°C a přidá se k němu roztok terc-butyllithia (1,7M v pentanu, 22 ml, 37 mmol). Vzniklý roztok se zahřeje na 0°C a po vzniku žluté sraženiny se ochladí na -78 °C a přidá se k němu roztok 6-(4-chlorbenzoyl)-l-methyl-4-(3-trimethylsilanylethynylfenyl)-lH-chinolin-2-onu (8,55 g, 18,2 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (25 ml). Po 30 minutách se roztok zahřeje na 0°C a při této teplotě míchá po dobu 1 hodiny. Reakční směs se zahřeje na teplotu okolí, přes noc míchá, rozloží 20 ml nasyceného vodného chloridu amonného a rozdělí mezi DCM a vodu. DCM vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu DCM až methanol : DCM 3 : 97. Získá se 5,0 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pevné látky.

1G. 6 — [(4-Chlorfenyl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-l-methyl-4-(3-trimethylsilanylethynylfenyl)-1H-chinolin-2-on

6-[(4-Chlorfenyl)hydroxy-(2-merkapto-3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl-1-methy1-4-(3-trimethylsilanylethynylfenyl)-lH-chinolin-2-on (5,0 g, 8,6 mmol) se rozpustí v ethanolu (40 ml), k němuž se přidá Raneyův nikl (asi 10 g). Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku a každých 20 minut se k ní přidává Raneyův nikl, dokud hmotnostní spektrální analýza neukáže, že výchozí látka byla spotřenována. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí a přefiltruje přes celit (infusoriovou hlinku). Celit se promyje hojným množstvím ethanolu. Filtráty se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 3,88 g sloučeniny uvedené v nadpisu. Cl m/z 552 [M+l]; ¹H NMR (CDgOD): δ 7,64 - 7,75 (m, 3H) ,

- 41 Φ Φ φ φ ♦ φ · · ·· ·· *· * · · · ♦ φ φ · · φ ♦

7,17 - 7,48 (m, 9Η), 6,59 (s, 1Η), 6,17 (s, 1Η) , 3,79 (s, 3Η), 3,42 (s, 3Η), 0,23 (s, 9Η)

Příklad 2

6-[(4-Chlorfenyl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethynylfenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-on

6-[(4-Chlorfenyl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-l-methyl-4-(3-trimethylsilynalethynylfenyl)-lH-chinolin-2-on (3,88 g, 7,03 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá l,0M tetrabutylamoniumfluorid v tetrahydrofuranu (20 ml, 20 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi 4-(dikyanomethylen)-2-methyl-6-(4-dimethylaminostyryl)-4H-pyran (DCM) a vodu. DCM vrstva se uschová a promyje ještě třikrát vodou a poto vodným roztokem chloridu sodného. DCM vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na flash silikagelu za použití elučního gradientu DCM až methanol : DCM 4 : 96. Získá se 3,01 g sloučeniny uvedené v nadpisu.

Cl m/z 480 [M+l]; ¹H NMR (CD₃OD): δ 7,75 (dd, J = 2,1, 8,9 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,66 (d, 8,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J =

7,9 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,23 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,60 (s, 1H), 3,42 (s, 3H)

Separace enantiomerů 6-[(4-chlorfenyl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethynylfenyl)-1-methyl-lH-chinolin-2-onu ··· ·

6-[(4-Chlorfenyl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethynylfenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-on (4,96 g) se rozdělí na enantiomery a přečistí vysoceúčinnou kapalinovou chromatografií na Chiralpak^^R^ AD (výrobce Daicel Chemical Industries, LTD, Osaka, Japonsko) (20 μιη; eluční činidlo: směs hexanu, isopropylalkoholu a diethylaminu v poměru 85 : 15 : 0,1; 30°C). Za těchto podmínek se získá 1,73 g rychleji se eluujícího enantiomeru A ([a]D²⁰= -25,1 (c = 50,0 mg/5 ml)) a 2,07 g pomaleji se eluujícího enantiomeru B ([a]D²⁰ = +24,2 (c = 27,7 mg/5 ml)). Oba enantiomery vykazuji více než 97% optickou čistotu.

Příklad 3

6-[Amino-( 4-chlorfenyl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl) methyl ]-4-(3-ethynylfenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-on

6-[(4-Chlorfenyl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethynylfenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-on (1,75 mg, 3,65 mmol) se rozpustí v 5,0 ml thionylchloridu a vzniklý roztok se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti pod atmosférou suchého dusíku. Reakční směs se poté zkoncentruje za sníženého tlaku a pevný zbytek se vyjme do toluenu. Toluenový roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a pevný zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (15 ml). Ke vzniklé směsi se přidá koncentrovaný hydroxid amonný (20 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě okolí a poté rozdělí mezi DCM a l,0M vodný hydroxid sodný. Vodná vrstva se znovu extrahuje DCM. Organické vrstvy se spojí, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Hnědý pevný zbytek se chromátografuje na flash silikagelu za použití elučního gradientu methanol : : ethylacetát : hydroxid amonný 5 : 95 : 0,1 až methanol : : ethylacetát : hydroxid amonný 10 : 90 : 0,1. Získá se 643 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.

·« *«><·* «· 99 ···· * « ♦ ♦ 9 · · · · *·

9 9 9 9 9 ♦ 9 ·· • 9 9 9 9 « ·<

9999 · ♦· 9999 999999

Cl m/z 479 [M+l]; ^XH NMR (CD₃OD): δ 7,84 (dd, J = 2,3, 9,1 HZ, 1H), 7,70 (d, 8,9 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,37 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,21 (dd, J = 1,0, 7,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 1,3 HZ, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,60 (s, 1H), 3,41 (s, 3H)

Separace enantiomerů 6-[amino-(4-chlorfenyl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethynylfenyl)-1-methyl-lH-chinolin-2-onu

6-[Amino-(4-chlorfenyl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethynylfenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-on (5,25 g) se rozdělí na enantiomery a přečistí vysoceúčinnou kapalinovou chromatografií na Chiralcel^^R^ OD (výrobce Daicel Chemical Industries, LTD, Osaka, Japonsko) (20 μιη; eluční činidlo: směs hexanu, isopropylalkoholu a diethylaminu v poměru 67 : 33 : 0,1; 25°C). Za těchto podmínek se získá 2,29 g rychleji se eluujícího enantiomerů A a 1,60 g pomaleji se eluujícího enantiomerů B. Oba enantiomery vykazují více než 97% optickou čistotu.

Příklad 4

6-[(4-Chlorfenyl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-l-methyl-4-[3-(3-methylbut-l-ynyl)fenyl]-lH-chinolin-2-on

Způsobem popsaným v příkladu 1, ale za použití 3-methyl-l-butynu namísto (trimethylsilyl)acetylenu ve stupni 1E, se získá sloučenina uvedená v nadpisu

Cl m/z 522 [M+l]; ¹H NMR (CDClg): δ 7,60 (m, 2H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,25 - 7,29 (m, 5H), 7,17 (d, J = 8,7 HZ, 2H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,31 (brs, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,79 (m, J = 6,9 Hz, 1H), 1,26 (d, J = 6,9 Hz, 6H) • ·

- 44 Příklad 5

6-[(4-Chlorfenyl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-[3—(3,3-dimethylbut-l-ynyl)fenyl]-l-methyl-lH-chinolin-2-on

Způsobem popsaným v příkladu 1, ale za použití 3,3-dimethyl-l-butynu namísto (trimethylsilyl)acetylenu ve stupni 1E, se získá sloučenina uvedená v nadpisu.

Cl m/z 536 [M+l]; ¹H NMR (CDC1₃): δ 7,84 (brs, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,21 - 7,27 (m, 4H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,34 (brs, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 1,30 (s, 9H)

Příklad 6

6-[(4-Chlorfenyl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-l-methyl-4-[3-(4-methylpent-l-ynyl)fenyl]-lH-chinolin-2-on

Způsobem popsaným v příkladu 1, ale za použití 4methyl-l-pentynu namísto (trimethylsilyl)acetylenu ve stupni 1E, se získá sloučenina uvedená v nadpisu. Cl m/z 536 [M+l]; ¹H NMR (CDC1₃): δ 7,84 (brs, 1H), 7,62 (d, J = 8,1 HZ, 1H), 7,39 - 7,44 (m, 2H), 7,25 - 7,30 (m, 5H),

7,17 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,36 (brs, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,31 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 6H)

Příklad 7

6-[(4-Chlorfenyl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-[1,2,4]triazol-l-ylmethyl-4-[3-(3,3-dimethylbut-l-ynyl)fenyl]-1-methyl-lH-chinolin-2-on

6-[(4-Chlorfenyl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-[3-(3,3-dimethylbut-l-ynyl)fenyl]-1-methylt»« ···· ·· ♦ · ···· • # · ♦ · · 1 9 * · ·

- 45 • · «··9 9 9

9999 9 99 9999 999999

-lH-chinolin-2-on (330 mg, 0,633 mmol) se rozpustí ve 4 ml thionylchloridu. Vzniklý roztok se 2 hodiny míchá při teplotě okolí pod proudem suchého dusíku. Reakční směs se poté zkoncentruje za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá toluen (5 ml). Reakční směs se následně zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý pevný zbytek. 210 mg této žluté pevné látky se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 5,0 ml bezvodého dimethylformamidu. Ke vzniklému roztoku se přidá 880 mg uhličitanu draselného a 300 mg 1,2,4-triazolu. Reakční směs se poté zahřeje na 80°C, při této teplotě přes noc míchá a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva se promyje ještě 3 x vodou a poté vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se žlutá pevná látka. Tato pevná látka se chromatografuje na flash silikagelu za použití elučního gradientu methanol : DCM : hydroxid amonný 2 : 98 : 0,1 až 7 : 93 : 0,1. Získá se 150 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky.

^XH NMR (CDC1₃): δ 8,06 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,59 (brs, 1H), 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 1H), 7,22 - 7,27 (m, 5H), 7,00 - 7,05 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,54 (brs, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 1,31 (s, 9H)

Příklad 8

6-[(4-Chlorfenyl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-[1,2,4]triazol-l-ylmethyl]-l-methyl-4-[3-(3-methylbut-l-ynyl)fenyl]-lH-chinolin-2-on

Způsobem popsaným v příkladu 7, ale za použití 6-[(4-chlorfenyl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-l-methyl-4-[3-(3-methylbut-l-ynyl)fenyl]-lH-chinolin-2-onu namísto 6-[(4-chlorfenyl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-[3-(3,3-dimethylbut-l-ynyl)fenyl]-1-methyl- 46 -lH-chinolin-2-onu se získá sloučenina uvedená v nadpisu. ¹H NMR (CDC1₃): S 8,06 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,43 - 7,48 (m, 2H), 7,20 - 7,34 (m, 6H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,98 (S, 1H), 6,79 (m, 3H), 6,70 (s, 1H) , 3,77 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,9 Hz, 6H)

Příklad 9

6- [ (4-Chlorf enyl )hydroxy- ( 3-methyl-3H-imidazol-4-yl )methyl ] -4- (3-ethynyl-4-fluorfenyl) -l-methyl-lH-chinolin-2-on

9A. 4-Brommethyl-l-fluor-2-jodbenzen

4-Fluor-3-jodtoluen (50 g, 210 mmol), N-bromsukcinimid (37,7 g, 212 mmol) a 2,2'-azobis-(2-methylpropionitril) (348 mg, 2,12 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v tetrachlormethanu (300 ml). Vzniklá směs se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s diethyletherem. Filtrát se postupně promyje vodou, nasyceným vodným hydrogenuhličitaném sodným a vodným chloridem sodným. Etherová vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Červený olejovitý zbytek se chromátografuje na flash silikagelu za použití hexanů jako elučního činidla. Získá se 33,8 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky.

9B. (4-Fluor-3-j odfenyl)acetonitril

4-Brommethyl-l-fluor-2-jodbenzen (33,8 g, 107 mmol) se přidá ke 240 ml 0,5M roztoku kyanidu lithného v dimethylformamidu. Reakční směs se pod atmosférou dusíku zahřeje na 80°C a při této teplotě míchá přes noc, poté ochladí na teplotu okolí a rozdělí mezi diethylether a 0,lM vodný hydroxid sodný. Etherová vrstva se poté promyje ještě 4x 0,lM vodným φ« ·«*· hydroxidem sodným, vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 24,7 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě červené pevné látky, které se použije bez dalšího přečištění.

9C. 6- [ (4-Chlorfenyl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethynyl-4-fluorfenyl)-1-methyl-lH-chinolin-2-on

Způsobem popsaným v příkladech 1 a 2, ale za použití (4-fluor-3-jodfenyl)acetonitrilu) namísto (3-jodfenyl)acetonitrilu ve stupni 1A, se získá sloučenina uvedená v nadpisu.

Cl m/z 498 [M+1J; ^TH NMR (CDC1₃): δ 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (brs, 1H), 7,36 (d, 9,0 Hz, 1H), 7,04 - 7,33 (m, 8H), 6,52 (s, 1H), 6,21 (brs, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,36 (S, 1H)

Příklad 10

6-[(4-Chlorfenyl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-l-methyl-4-(3-fenylethynylfenyl)-lH-chinolin-2-on

Způsobem popsaným v příkladu 1, ale za použití fenylacetylenu namísto (trimethylsilyl)acetylenu ve stupni 1E, se získá sloučenina uvedená v nadpisu.

Cl m/z 556 [M+1J; ^XH NMR (CDC1₃): δ 7,60 (dd, J = 2,1, 8,8 HZ, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,43 (brs, 1H), 7,21 - 7,37 (m, 9H),

7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,26 (brs, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,38 (s, 3H)

Příklad 11

6- [ (4-Chlorfenyl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-[3-(4-hydroxybut-l-ynyl)fenyl]-l-methyl-lH-chinolin-2-on ·· 4»· ··♦· • · · · · · 4 · ·4 e ’ · 4*4«44 ···· 4 ·· ··♦· *·4·»·

IIA. 6-(4-Chlorbenzoyl)-l-methyl-4-[3-(4-trityloxybut-l-ynyl)fenyl]-lH-chinolin-2-on

6-(4-Chlorbenzoyl)-4-[3-(4-hydroxybut-l-ynyl)fenyl]-l-methyl-lH-chinolin-2-on (1,41 g, 3,20 mmol), který se připraví způsobem popsaným v příkladu 1, ale za použití 3-butyn-l-olu namísto (trimethylsilyl)acetylenu ve stupni 1E, a triethylamin (900 ml, 6,40 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v DCM (15 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá trifenylmethylchlorid (980 mg, 3,50 mmol). Výsledná směs se 4 hodiny míchá při teplotě okolí a poté rozdělí mezi směs diethyletheru a ethylacetátu a vodu. Organická vrstva se znovu promyje vodou a poté nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny, které se použije bez dalšího přečištění.

IIB. 6-[(4-Chlorfenyl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-[3-(4-hydroxybut-l-ynyl)fenyl]-1-methyl-1H-chinolin-2-on

2-Merkapto-l-methylimidazol (400 mg, 3,50 mmol) se pod proudem suchého dusíku rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu (7,0 ml). Vzniklý roztok se ochladí na -78°C a přidá se k němu 2,8 ml 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanech. Po dokončení přídavku se reakční směs zahřeje na teplotu okolí a při této teplotě 1 hodinu míchá, poté ochladí na -78°C a přidá se k ní roztok (4-chlorbenzoyl)-l-methyl-4-[3-(4-trityloxybut-l-ynyl)fenyl]-lH-chinolin-2-on v tetrahydrofuranu (7,0 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu okolí, přes noc míchá, poté rozloží nasyceným vodným chloridem amonným (25 ml) a rozdělí mezi DCM a vodu. DCM vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zelený pevný zbytek se rozpustí ve 30 ml kyseliny »« «« »·♦· • 4·· • · · · · · · · · ·· • · · · · · ·* — 49 ~ ·*· · · ·«»· ···· ♦ ·· ···· ···4·» octové, výsledný roztok se ochladí na asi 5°C a přikape se k němu 2,0 ml 30% vodného peroxidu vodíku. Po dokončení přídavku se reakční směs 30 minut míchá při teplotě místnosti, poté ochladí na 0’C a přidá se k ní 200 ml vody. Vodná směs se pomalým přídavkem hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 10 a po částech se k ní přidává siřičitan sodný, dokud se zkouškou za použití jod-škrobového papírku neukáže, že již nezbývá žádný peroxid vodíku. Reakční směs se rozdělí mezi DCM a vodu. DCM vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na zelenou pevnou látku. Tato látka se rozpustí v roztoku methanolu a DCM v poměru 25 : 3 s přídavkem 3M vodné kyseliny chlorovodíkové (3,0 ml). Vzniklý roztok se zahřeje na 68 °C, při této teplotě nechá reagovat po dobu 2 hodin a zkoncentruje za sníženého tlaku. Výsledná hustá suspenze se rozdělí mezi DCM a 0,01M vodný hydroxid sodný. DCM vrstva se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se chromátografuje na flash silikagelu za použití elučního gradientu methanol : ethylacetát : hydroxid amonný 5 : 95 : 0,1 až 10 : 90 : 0,1. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu.

Cl m/z 524 [M+1J; ¹H NMR (CDC1₃): δ 7,53 (m, 1H), 7,43 (brs, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16 - 7,26 (m, 8H), 7,03 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,61 (m, 2H)

Příklad 12

6-[(4-Chlorfenyl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-l-cyklopropylmethyl-4-(3-ethynylfenyl)-lH-chinolin-2-on

12A. 6-(4-Chlorbenzoyl)-l-cyklopropylmethyl-4-(3-jodfenyl)-lH-chinolin-2-on

Roztok 6-(4-chlorbenzoyl)-4-(3-jodfenyl)-lH-chinolin-2-onu (9,68 g, 19,9 mmol), připraveného způsobem ♦ · 9999

99 9999

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99

9 9 9 9 9 99

9999 9 9» 9999 999999 popsaným v PCT mezinárodní patentové přihlášce WO 97/21701, zveřejněné 19. června 1997, (3,10 g, 7,87 mmol) v dimethylformamidu (70 ml) se smísí s uhličitanem česným (23,1 g,

19,9 mmol) a (brommethyl)cyklopropanem (5,37 g, 39,8 mmol). Reakční směs se 12 hodin míchá při teplotě místnosti, zředí DCM (75 ml) a DCM směs se promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml) a vodným chloridem sodným (100 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na černý zbytek. Po přečištění mžikovou chromatografii na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 9 až 3 : 7 se získá 6-(4-chlorbenzoyl)-l-cyklopropylmethyl-4-(3-jodfenyl)-lH-chinolin-2-on (6,79 g, 63 %) ve formě žluté pevné látky.

Cl m/z 540 [M+l]; ¹H NMR (CDC1₃): δ 8,05 (dd, J = 9,0, 2,0 HZ, 1H), 7,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,80 - 7,77 (m, 2H), 7,71 - 7,64 (m, 3H), 7,50 - 7,46 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,22 - 7,17 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,32 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 1,34 - 1,23 (m, 1H), 0,64 - 0,56 (m, 4H) 12B. 6-(4-Chlorbenzoyl)-l-cyklopropylmethyl-4-(3-trimethylsilanylethynylfenyl)-lH-chinolin-2-on

Roztok 6-(4-chlorbenzoyl)-l-cyklopropylmethyl-4-(3-jodfenyl)-lH-chinolin-2-onu (4,0 g, 7,41 mmol) ve směsi dimethylformamidu a diethylaminu v poměru 1 : 1 (80 ml) se smísí s chloridem bis(trifenylfosfin)palladnatým (0,26 g, 0,37 mmol), trimethylsilylacetylenem (1,09 g, 11,1 mmol) a jodidem mědným (0,21 g, 1,09 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, zkoncentruje za sníženého tlaku a nalije do vody (450 ml). Vodná směs se přefiltruje, čímž se získá surová hnědá pěna. Po přečištění mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi diethyletheru a petroletheru v poměru 1 : 1 jako elučního činidla se získá 6-(4-chlorbenzoyl)-l-cyklopropylmethyl-4-(3-trimethylsila• 4 »·*·

« ·»·· nylethynylfenyl)-lH-chinolin-2-on (3,47 g, 92 %) ve formě žluté pevné látky.

Cl m/z 510 [M+l]; ¹H NMR (CDC1₃): δ 8,08 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,72 - 7,65 (m, 3H), 7,58

- 7,29 (m, 6H), 6,69 (s, 1H), 4,33 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,34

- 1,25 (m, 1H), 0,63 - 0,55 (m, 4H), 0,26 (s, 9H)

12C. 6-[(4-Chlorfenyl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-l-cyklopropylmethyl-4-(3-ethynylfenyl) -1Hchinolin-2-on

Roztok 2-(terc-butyldimethylsilanyl)-1-methyl-lH-imidazolu (1,71 g, 8,7 mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml) se při -78°C smísí se sek-butyllithiem (1,3M v cyklohexanu, 8,4 ml, 10,9 mmol). Reakční směs se zahřeje na 0°C, 3 hodiny míchá, ochladí na -78°C a kanylou se k ní přikape 6-(4-chlorbenzoyl)-l-cyklopropylmethyl-4-(3-trimethylsilanylethynylfenyl)-lH-chinolin-2-on (3,47 g, 6,8 mmol) (2,87 g, 6,4 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml). Reakční směs se pomalu zahřeje na teplotu místnosti, přes noc míchá, rozloží chloridem amonným (12 ml) a zředí etherem (200 ml). Etherová směs se promyje vodou (200 ml) a vodným chloridem sodným (200 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 6-[[2-(terc-butyldimethylsilanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-(4-chlorfenyl)hydroxymethyl]-1-cyklopropylmethyl-4-(3-trimethylsilanylethynylfenyl)-lH-chinolin-2-on (4,50 g) ve formě žluté pěny. Tohoto surového produktu se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.

Roztok 6-[[2-(terc-butyldimethylsilanyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-(4-chlorfenyl)hydroxymethyl]-1-cyklopropylmethyl-4-(3-trimethylsilanylethynylfenyl)-lH-chinolin-2-onu (4,50 g surového) v tetrahydrofuranu (100 ml) se smísí s tetrabutylamoniumchloridem (1M v tetrahydrofuranu, 10,0

It ····

- 52 9· ·· ··»· ·· · · · · · · · · · 43 ·» · · ·· • · 4 4 4 · · · ♦· * 4 4 4 ·444 ··»· 4 ·9 ···· ···>·4 mmol). Reakční směs se 12 hodin míchá při teplotě místnosti, nalije do vody (200 ml) a vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí 1M kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), vodným hydrogenuhličitanem sodným (100 ml) a vodným chloridem sodným (100 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na světle zelenou pěnu. Tento zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu, petroletheru a hydroxidu amonného v poměru 1 : 1 : 0,01 jako elučního činidla. Získá se 6-[(4-chlorfenyl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-l-cyklopropylmethyl-4-(3-ethynylfenyl)-lH-chinolin-2-on (1,82 g, 51 %) ve formě žlutého prášku.

Cl m/z 520 [M+l]; ¹H NMR (CDC1₃): δ 7,59 (dd, J = 9,1, 2,1

Hz,	1H) ,	7,53	- 7,51 (m, 2H), 7,35 -	7,25	(m,	6H), 7,18 -
7,15	(m,	3H) ,	6,60	(s, 1H), 6,30 (s,	1H) ,	4,25	(d, J = 7,1
Hz,	2H),	3,37	(S,	3H), 3,13 (s, 1H),	1,76	(brs	, 1H), 1,39
1,25	(m,	1H) ,	0,59	- 0,51 (m, 4H)

Separace enantiomerů 6-[(4-chlorfenyl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-l-cyklopropylmethyl-4-(3-ethynylfenyl)-lH-chinolin-2-onu

6-[(4-Chlorfenyl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-l-cyklopropylmethyl-4-(3-ethynylfenyl)-lH-chinolin-2-on (1,02 g) se rozdělí na enantiomery a přečistí vysoceúčinnou kapalinovou chromatografii na Chiralcel^^R^ OD (výrobce Daicel Chemical Industries, LTD, Osaka, Japonsko) (20 μιη; eluční činidlo: směs hexanu, isopropylalkoholu a diethylaminu v poměru 65 : 35 : 0,1; ,25’C). Za těchto podmínek se získá 0,42 g rychleji se eluujícího enantiomerů A a 0,43 g pomaleji se eluujícího enantiomerů B. Oba enantiomery vykazují více než 97% optickou čistotu.

- 53 Příklad 13

6-[Amino- (4-chlorf enyl) - (3-methyl-3H-imidazol-4-yl )methyl ] -l-cyklopropylmethyl-4-(3-ethynylfenyl)-lH-chinolin-2-on

Způsobem popsaným v příkladu 3, ale za použití 6-[(4-chlorfenyl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-l-cyklopropylmethyl-4-(3-ethynylfenyl)-lH-chinolin-2-onu (1,80 g, 3,5 mmol) namísto 6-[(4-chlorfenyl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethynylfenyl)-1-methyl-lH-chinolin-2-onu, se získá 6-[amino-(4-chlorfenyl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-l-cyklopropylmethyl-4-(3-ethynylfenyl)-lH-chinolin-2-on (1,12 g, 62 %) ve formě žluté pěny.

Cl m/z 519 [M+l]; ^ΣΗ NMR (CDC1₃): δ 7,57 - 7,51 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,36 - 7,31 (m, 2H), 7,26 - 7,22 (m, 2H), 7,18 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,09 - 7,05 (m, 3H), 6,63 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,28 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,13 (s, 1H), 2,11 (brs, 2H), 1,31 - 1,27 (m, 1H), 0,61 - 0,52 (m, 4H)

Příklad 14

6-[(4-Chlorfenyl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-[1,2,4]triazol-1-ylmethyl]-l-cyklopropylmethyl-4-(3-ethynylfenyl)-1H-chinolin-2-on

Způsobem popsaným v příkladu 7, ale za použití

6-[(4-chlorfenyl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-l-cyklopropylmethyl-4-(3-ethynylfenyl)-lH-chinolin-2-onu namísto 6-[(4-chlorfenyl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-[3-(3,3-dimethylbut-l-ynyl)fenyl]-1-methyl-lH-chinolin-2-onu se získá 6-[(4-chlorfenyl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-[1,2,4]triazol-l-ylmethyl]-l-cyklopropylmethyl-4-(3-ethynylfenyl)-lH-chinolin-2-on (21,0 mg, 55 %) ve formě žlutého filmu.

·· ···· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · ····

- 54 • · · · · · · · ···· · ·· ···· ·· ····

Cl m/z 571 [M+l]; ¹H NMR (CDClg): δ 8,06 (s, 1H), 7,89 (s,

1H), 7,56 - 7,52 (m, 3H), 7,34 - 7,25 (m, 5H), 7,14 (dd, J= 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,95 - 6,91 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,26 (d, J = 6,9 Hz, 2H),

3,14 (S, 1H), 3,06 (S, 3H), 1,30 - 1,23 (m, 1H), 0,61 - 0,52 (rn, 4H); IR: V_max = 3500, 1650, 1500, 1325, 1275, 1125, 1100, 1025 cm¹ • ·

-55 - ·········· —* ·· ··· ··· ···· · ·· ···· ·· ···· // ZW

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Alkynylsubstituované chinolin-2-ony obecného vzorce 1 přerušovaná čára vyjadřuje, že vazba mezi C-3 a C-4 chinolin-2-onového kruhu je jednoduchá nebo dvojná;

R¹ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu -(CR¹³R¹⁴)qC(O)R¹², -(CR¹³R¹⁴)qC(O)OR¹⁵, -(CR¹³R¹⁴)q0R¹², -(CR¹³R¹⁴)gSO₂R¹⁵, -(CR¹³R¹⁴)t(cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku), -(CR¹³R¹⁴)t(aryl se 6 až 10 atomy uhlíku) nebo -(CR¹³R¹⁴)_t(čtyř- až desetičlenný heterocyklus), kde t představuje celé číslo 0 až 5 a q představuje celé číslo 1 až 5, přičemž cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny v R¹ jsou popřípadě anelované k arylskupině se 6 až 10 atomy uhlíku, nasycené cyklické skupině s 5 až 8 atomy uhlíku nebo čtyř- až desetičlenné heterocyklické skupině; a výše uvedené skupiny v R¹ kromě vodíku, ale včetně všech výše uvedených případných anelovaných kruhů, jsou popřípadě substituovány 1 až 4 skupinami R⁶;

R² představuje halogen, kyanoskupinu, skupinu

-C(O)OR¹⁵ nebo skupinu zvolenou ze substituentů uvedených v definici R^²;

• · ♦ · · · • ·

R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)0R¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -nr¹³so2r¹⁵, -so2nr¹²r¹³, -nr¹³c(o)r¹², -c(o)nr¹²r¹³, -nr¹²r¹³, -CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j představuje celé číslo 0 až 2, -(CR¹³R¹⁴ ) ^.( ary 1 se 6 až 10 atomy uhlíku), -(CR¹³R¹⁴ )^.(čtyř- až desetičlenný heterocyklus), -(CR¹³R¹⁴)|.(cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku) a -(CR¹³R¹⁴)tC=CR¹⁶, přičemž ve skupinách R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ t představuje celé číslo 0 až 5; cykloalkylové, arylové a heterocyklické zbytky výše uvedených skupin jsou popřípadě anelovány k arylskupině se 6 až 10 atomy uhlíku, nasycené cyklické skupině s 5 až 8 atomy uhlíku nebo čtyř- až desetičlenné heterocyklické skupině; a alkylové, alkenylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny -nr¹³so2r¹⁵, -so₂nr¹²r¹³, -C(O)R¹², -c(o)or¹², -OC(O)R¹², -nr¹³c(o)or¹⁵, -nr¹³c(o)r¹²,

-C(0)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, skupiny -(CR¹³R¹⁴)_t(aryl se 6 až 10 atomy uhlíku) a -(CR¹³R¹⁴){.(čtyř- až desetičlenný heterocyklus), kde t představuje celé číslo 0 až 5;

·· ···· ·· »· ·· ·9

R⁸ představuje vodík, skupinu -OR¹², -NR¹²R¹³,

-NR¹²C(O)R¹³, kyanoskupinu, -C(O)OR¹³, -SR¹², -(CR¹³R¹⁴)_t(čtyř- až desetičlenný heterocyklus), kde t představuje celé číslo 0 až 5, nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž heterocyklické a alkylové zbytky jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty R⁶;

R⁹ představuje skupinu -(CR¹³R¹⁴)_t(imidazolyl), kde t představuje celé číslo 0 až 5 a imidazolylová část je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty R⁶;

Π 1 Ί

R a R je každý nezávisle zvolen ze substituentů uvedených v definici R ;

R¹² je vždy nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, skupiny -(CR¹³R¹⁴)t(cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku), -(CR¹³R¹⁴)t(aryl se 6 až 10 atomy uhlíku) a -(CR¹³R¹⁴)_t(čtyř- až desetičlenný heterocyklus), kde t představuje celé číslo 0 až 5; přičemž cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny v R¹²jsou popřípadě anelovány k arylskupině se 6 až 10 atomy uhlíku, nasycené cyklické skupině s 5 až 8 atomy uhlíku nebo čtyř- až desetičlenné heterocyklické skupině; a výše uvedené substituenty R¹², s výjimkou vodíku, jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny -C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;

R¹³ a R¹⁴ představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž když R¹³ a R¹⁴jsou v seskupení -(CR¹³R¹⁴)g nebo -(CR¹³R¹⁴)t a q a t je větší než 1, je každý z R¹³ a R¹⁴definován při každém svém výskytu nezávisle;

R¹⁵ je zvolen ze substituentů uvedených v definici R¹² s tou výjimkou, že R¹⁵ nepředstavuje vodík;

R je zvolen ze souboru sestávajícího ze substituentů uvedených v definici R¹² a -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹;

R , R^x a R jsou nezávisle zvoleny ze substituentů uvedených v definici R¹² s tou výjimkou, že R¹⁷, R a R nepředstavuji atomy vodíku; a přičemž alespoň jeden z R³, R⁴ a R⁵ představuje skupinu -(CR¹³R¹⁴)_tC^CR¹⁶, kde t představuje celé číslo 0 až 5, a R¹³, R¹⁴ a R¹⁶ mají výše uvedený význam;

a jejich farmaceuticky vhodné soli, proléčiva a solváty.
2. Alkynylsubstituované chinolin-2-ony podle nároku obecného vzorce 1, kde R¹ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cyklopropylmethylskupinu; R²představuje vodík; R³ představuje skupinu -C=CR¹⁶; a R⁸

10 ί 9 představuje skupinu -NR R , -OR nebo heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z triazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl- a piperidylskupiny, přičemž tato heterocyklická skupina je popřípadě substituována skupinou R⁶; a jejich farmaceuticky vhodné soli, proléčiva a solváty.
3. Alkynylsubstituované chinolin-2-ony podle nároku obecného vzorce 1, kde R⁹ představuje imidazolylskupinu popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy • · ·· ·· uhlíku; R⁸ představuje hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo triazolylskupinu; a R⁴, R⁵, R¹⁰ a R¹¹ představuje každý nezávisle vodík nebo halogen; a jejich farmaceuticky vhodné soli, proléčiva a solváty.
4. Alkynylsubstituované chinolin-2-ony podle nároku obecného vzorce 1, kde R¹ představuje skupinu -(CR¹³R¹⁴)_t(cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku), kde t představuje celé číslo 0 až 3; R² představuje vodík; a R⁸ představuje skupinu -NR¹²R¹³, -OR¹² nebo heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z triazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl a piperidylskupiny, přičemž tato heterocyklická skupina je popřípadě substituována skupinou R⁶; a jejich farmaceuticky vhodné soli, proléčiva a solváty.
5. Alkynylsubstituované chinolin-2-ony podle nároku obecného vzorce 1, kde R⁹ představuje imidazolylskupinu popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; R⁸ představuje hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo triazolylskupinu; R³ představuje skupinu -C=CR¹⁶; R⁴, R⁵, R a R představuje každý nezávisle vodík nebo halogen; a R¹ představuje cyklopropylmethylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli, proléčiva a solváty.
6. Alkynylsubstituované chinolin-2-ony podle nároku obecného vzorce 1, kde R³ představuje ethynylskupinu;

a jejich farmaceuticky vhodné soli, proléčiva a solváty.
7. Alkynylsubstituované chinolin-2-ony podle nároku

O obecného vzorce 1, kde R^J představuje ethynylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli, proléčiva a solváty.
8. Alkynylsubstituované chinolin-2-ony podle nároku zvolené ze souboru sestávajícího z • · · ·

6-[(4-chlorfenyl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethynylfenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-onu (enantiomeru A) ;

6-[(4-chlorfenyl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethynylfenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-onu (enantiomeru B);

6-[amino-(4-chlorfenyl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethynylfenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-onu (enantiomeru A) ;

6-[amino-(4-chlorfenyl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethynylfenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-onu (enantiomeru B);

6-[(4-chlorfenyl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethynyl-4-fluorfenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-onu;

a farmaceuticky vhodných solí, proléčiv a solvátů výše uvedených sloučenin, jakož i jejich stereoisomerů.
9. Způsob léčení abnormálního buněčného růstu u savců, vyznačující se tím, že se takovému savci podává alkynylsubstituovaný chinolin-2-on podle nároku 1 obecného vzorce 1, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, proléčivo nebo solvát v množství, které je účinné při inhibici farnesyl protein transferasy.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se t í m , že abnormálním buněčným růstem je rakovina.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se t í m , že rakovina zahrnuje rakovinu plic, rakovinu kostí, rakovinu slinivky, rakovinu kůže, rakovinu hlavy nebo krku, kožní nebo nitrooční melanom, rakovinu dělohy, rakovinu vaječníků, rakovinu konečníku, rakovinu anální oblasti, rakovinu žaludku, rakovinu tlustého střeva, rakovinu prsu, rakovinu dělohy, karcinom vejdovodů, karcinom endometria, • · karcinom čípku, karcinom vagíny, karcinom vulvy, Hodgkinovu chorobu, rakovinu jícnu, rakovinu tenkého střeva, rakovinu endokrinního systému, rakovinu štítné žlázy, rakovinu příštítné žlázy, rakovinu nadledvinek, sarkom měkkých tkání, rakovinu močové trubice, rakovinu penisu, rakovinu prostaty, chronickou nebo akutní leukémii, lymfocytové lymfomy, rakovinu měchýře, rakovinu ledvin nebo močovodu, karcinom ledvinných buněk, karcinom ledvinné pánvičky, neoplasmy centrálního nervového systému, primární lymfom CNS, míšní tumory, gliom mozkového kmene, adenom hypofýzy a kombinace jednoho či více druhů uvedených rakovin.
12. Způsob podle nároku 9, vyznačující se t í m , že abnormálním buněčným růstem je benigní proliferační choroba.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se t í m , že benigní proliferační chorobou je psoriasis, benigní hypertrofie prostaty nebo restenosa.
14. Způsob léčení abnormálního buněčného růstu u savců, vyznačující se tím, že se takovému savci podává terapeuticky účinné množství alkynylsubstituovaného chinolin-2-onu podle nároku 1 obecného vzorce 1, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli, proléčiva nebo solvátu v kombinaci s protinádorovým činidlem zvoleným ze souboru sestávajícího z inhibitorů mitosy, alkylačních činidel, antimetabolitů, interkalačních antibiotik, inhibitorů růstových faktorů, inhibitorů buněčného cyklu, enzymů, inhibitorů topoisomeras, modifikátorů biologické odpovědi, antihormonů a antiandrogenů.
15. Způsob léčení abnormálního buněčného růstu u savců, vyznačující se tím, že se takovému savci podává alkynylsubstituovaný chinolin-2-on • · • · · · • · • ·

-62- · · «·« « · · ···· · ·· ···· ♦· a··* podle nároku 1 obecného vzorce 1, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, proléčivo nebo solvát v množství, které je účinné při léčení abnormálního buněčného růstu.
16. Farmaceutická kompozice pro léčení abnormálního buněčného růstu u savců, vyznačující se tím, že obsahuje alkynylsubstituovaný chinolin-2-on podle nároku 1 obecného vzorce 1, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, proléčivo nebo solvát v množství, které je účinné při inhibici farnesyl protein transferasy, a farmaceuticky vhodný nosič.
17. Farmaceutická kompozice podle nároku 16, vyznačující se tím, že abnormálním buněčným růstem je rakovina.
18. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že rakovina zahrnuje rakovinu plic, rakovinu kostí, rakovinu slinivky, rakovinu kůže, rakovinu hlavy nebo krku, kožní nebo nitrooční melanom, rakovinu dělohy, rakovinu vaječníků, rakovinu konečníku, rakovinu anální oblasti, rakovinu žaludku, rakovinu tlustého střeva, rakovinu prsu, rakovinu dělohy, karcinom vejdovodů, karcinom endometria, karcinom čípku, karcinom vagíny, karcinom vulvy, Hodgkinovu chorobu, rakovinu jícnu, rakovinu tenkého střeva, rakovinu endokrinního systému, rakovinu štítné žlázy, rakovinu příštítné žlázy, rakovinu nadledvinek, sarkom měkkých tkání, rakovinu močové trubice, rakovinu penisu, rakovinu prostaty, chronickou nebo akutní leukémii, lymfocytové lymfomy, rakovinu měchýře, rakovinu ledvin nebo močovodu, karcinom ledvinných buněk, karcinom ledvinné pánvičky, neoplasmy centrálního nervového systému, primární lymfom CNS, míšní tumory, gliom mozkového kmene, adenom hypofýzy a kombinace jednoho či více druhů uvedených rakovin.

«· ···* ·· ·· ·· ·» • 4 ♦ · · · · » · ·
19. Farmaceutická kompozice podle nároku 16, vyznačující se tím, že abnormálním buněčným růstem je benigní proliferační choroba.
20. Farmaceutická kompozice podle nároku 19, vyznačující se tím, že benigní proliferační chorobou je psoriasis, benigní hypertrofie prostaty nebo restenosa.
21. Farmaceutická kompozice pro léčení abnormálního buněčného růstu u savců, vyznačující se tím, že obsahuje alkynylsubstituovaný chinolin-2-on podle nároku 1 obecného vzorce 1, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, proléčivo nebo solvát v množství, které je účinné při léčení abnormálního buněčného růstu, a farmaceuticky vhodný nosič.
22. Farmaceutická kompozice pro léčení abnormálního buněčného růstu u savců, vyznačuj ící se t í m , že obsahuje terapeuticky účinné množství alkynylsubstituovaného chinolin-2-onu podle nároku 1 obecného vzorce 1, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli, proléčiva nebo solvátu v kombinaci s farmaceuticky vhodným nosičem a protinádorovým činidlem zvoleným ze souboru sestávajícího z inhibitorů mitosy, alkylačních činidel, antimetabolitů, interkalačnich antibiotik, inhibitorů růstových faktorů, inhibitorů buněčného cyklu, enzymů, inhibitorů topoisomeras, modifikátorů biologické odpovědi, antihormonů a antiandrogenů.
23. Způsob léčení infekcí u savců, na nichž se podílí farnesyl protein transferasa, vyznačuj i cí se tím, že se takovému savci podává terapeuticky účinné množství alkynylsubstituovaného chinolin-2-onu ·· »»♦· podle nároku 1 obecného vzorce 1, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli, proléčiva nebo solvátu.
24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že infekcí je infekce hepatickým delta virem nebo malárie.
25. Farmaceutická kompozice pro léčení infekcí u savců, na nichž se podílí farnesyl protein transferasa, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství alkynylsubstituovaného chinolin-2-onu podle nároku 1 obecného vzorce 1, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli, proléčiva nebo solvátu, a farmaceuticky vhodný nosič.
26. Farmaceutická kompozice podle nároku 25, vyznačující se tím, že infekcí je infekce hepatickým delta virem nebo malárie.
27. Sloučenina obecného vzorce 28 λ

kde

R¹ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu -(CR¹³R¹⁴)gC(O)R¹², -(CR¹³R¹⁴)qC(O)OR¹⁵, -(CR¹³R¹⁴)qOR¹², -(CR¹³R¹⁴)gSO₂R¹⁵, -(CR¹³R¹⁴)_t(cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku), ·**♦ ·· ·· ·· ·· • » · · 9 ♦ · * · ·

-(CR¹³R¹⁴)t(aryl se 6 až 10 atomy uhlíku) nebo -(CR¹³R¹⁴)t(čtyř- až desetičlenný heterocyklus), kde t představuje celé číslo 0 až 5 a q představuje celé číslo 1 až 5, přičemž cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny v R¹ jsou popřípadě anelované k arylskupině se 6 až 10 atomy uhlíku, nasycené cyklické skupině s 5 až 8 atomy uhlíku nebo čtyř- až desetičlenné heterocyklické skupině; a výše uvedené skupiny v R¹ kromě vodíku, ale včetně všech výše uvedených případných anelovaných kruhů, jsou popřípadě substituovány 1 až 4 skupinami R⁶;

R představuje halogen, kyanoskupinu, skupinu

-C(O)OR¹⁵ nebo skupinu zvolenou ze substituentů uvedených v definici R^x ,·

R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -nr¹³so2r¹⁵, -so2nr¹²r¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j představuje celé číslo 0 až 2, -(CR¹³R¹⁴)t(aryl se 6 až 10 atomy uhlíku), -(CR¹³R¹⁴ )^.( čtyř- až desetičlenný heterocyklus), -(CR¹³R¹⁴)t(cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku) a -(CR¹³R¹⁴)_tC=CR¹⁶, přičemž ve skupinách R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ t představuje celé číslo 0 až 5; cykloalkylové, arylové a heterocyklické zbytky výše uvedených skupin jsou popřípadě anelovány k arylskupině se 6 až 10 atomy uhlíku, nasycené cyklické skupině s 5 až 8 atomy • * ♦·· ·

- 66 uhlíku nebo čtyř- až desetičlenné heterocyklické skupině; a alkylové, alkenylové, cykloalkylové, arylově a heterocyklické skupiny jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny -nr¹³so2r¹⁵, -so2nr¹²r¹³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -OC(O)R¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -0R¹², alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, skupiny -(CR¹³R¹⁴)t(aryl se 6 až 10 atomy uhlíku) a -(CR¹³R¹⁴)t(čtyř- až desetičlenný heterocyklus), kde t představuje celé číslo 0 až 5;

R a R je každý nezávisle zvolen ze substituentů uvedených v definici R⁶;

R¹² je vždy nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, skupiny -(CR¹³R¹⁴)t(cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku), -(CR¹³R¹⁴)t(aryl se 6 až 10 atomy uhlíku) a -(CR¹³R¹⁴)_t(čtyř- až desetičlenný heterocyklus), kde t představuje celé číslo 0 až 5; přičemž cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny v R¹²jsou popřípadě anelovány k arylskupině se 6 až 10 atomy uhlíku, nasycené cyklické skupině s 5 až 8 atomy uhlíku nebo čtyř- až desetičlenné heterocyklické skupině; a výše uvedené substituenty R¹², s výjimkou vodíku, jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny -C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴,

- 67 -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;

R¹³ a R¹⁴ představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž když R¹³ a R¹⁴jsou v seskupení -(CR¹³R¹⁴)g nebo -(CR¹³R¹⁴)t a q a t je větší než 1, je každý z R¹³ a R¹⁴definován při každém svém výskytu nezávisle;

R¹⁵ je zvolen ze substituentů uvedených v definici R¹² s tou výjimkou, že R¹⁵ nepředstavuje vodík;

R¹⁶ je zvolen ze souboru sestávajícího ze substituentů uvedených v definici R¹² a -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹;

Ί 7 Ί Q IQ

R , R a jsou nezávisle zvoleny ze substituentů uvedených v definici R¹² s tou výjimkou, že R¹⁷, ί o iq _v

R a R nepředstavuji atomy vodíku; a přičemž alespoň jeden z R³, R⁴ a R⁵ představuje skupinu -(CR¹³R¹⁴)_tC=CR¹⁶, kde t představuje celé číslo 0 až 5, a R¹³, R¹⁴ a R¹⁶ mají výše uvedený význam.
28. Sloučeniny zvolené ze souboru sestávajícího z

6-[(4-chlorfenyl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-l-methyl-4-(3-trimethylsilanylethynylfenyl)-lH-chinolin-2-onu;

6-[(4-chlorfenyl)-hydroxy-(2-merkapto-3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-l-methyl-4-(3-trimethylsilanylethynylfenyl)-lH-chinolin-2-onu;

·· ···»

- 68 6-(4-chlorbenzoyl)-l-methyl-4-(3-trimethylsilanylethynylfenyl)-lH-chinolin-2-onu;

6-(4-chlorbenzoyl)-l-methyl-4-[3-(4-trityloxybut-l-ynyl)fenyl]-lH-chinolin-2-onu; a

6- ( 4-chlorbenzoyl) -l-cyklopropylmethyl-4- (3-trimethylsilanylethynylfenyl)-lH-chinolin-2-onu.
29. Způsob výroby alkynylsubstituovaných chinolin-2-onů podle nároku 1, kde R³ představuje ethynylskupinu, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce 29 kde R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, r¹⁰ a R¹¹ mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat s tetrabutylamoniumfluoridem.

01-287-01-Ma