FI108538B - Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI108538B
FI108538B FI20010154A FI20010154A FI108538B FI 108538 B FI108538 B FI 108538B FI 20010154 A FI20010154 A FI 20010154A FI 20010154 A FI20010154 A FI 20010154A FI 108538 B FI108538 B FI 108538B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
nickel
citalopram
compound
reaction
Prior art date
Application number
FI20010154A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI20010154A (fi
Inventor
Hans Petersen
Michael Harold Rock
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of FI20010154A publication Critical patent/FI20010154A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI108538B publication Critical patent/FI108538B/fi

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/22—Organic complexes
    • B01J31/2282—Unsaturated compounds used as ligands
    • B01J31/2295—Cyclic compounds, e.g. cyclopentadienyls
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/40—Substitution reactions at carbon centres, e.g. C-C or C-X, i.e. carbon-hetero atom, cross-coupling, C-H activation or ring-opening reactions
    • B01J2231/42—Catalytic cross-coupling, i.e. connection of previously not connected C-atoms or C- and X-atoms without rearrangement
    • B01J2231/4205—C-C cross-coupling, e.g. metal catalyzed or Friedel-Crafts type
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/84—Metals of the iron group
    • B01J2531/847—Nickel

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

. < ', *Λ
Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää hyvin tunnetun masennuksen vastaisen lääkkeen sitalopraamin, 1-[3-(dimetyyliamino)propyyli]-1-(4-fluorifenyy-5 li)-1,3-dihydro-5-isobentsofuraanikarbonitriilin, valmistamiseksi.
Keksinnön tausta
Sitalopraami on hyvin tunnettu masennuksen vastainen lääke, joka on nyt ollut markkinoilla joitakin vuosia ja jolla on seuraavanlainen rakenne: 10 fH3 XCH3 rii
V
F Kaava I
Se on selektiivinen, keskushermostoon vaikuttava serotoniinin (5-hydroksitryptamiini; 5-HT) takaisinottoinhibiittori, jolla on siten masennuksen 20 vastaisia aktiivisuuksia. Yhdisteen masennuksen vastaisesta aktiivisuudesta :· on raportoitu useissa julkaisuissa, esim. julkaisuissa J. Hyttel, Prog. Neuro-
Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277 - 295 ja A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478 - 486. Yhdisteellä on edelleen esitetty olevan vaikutuksia dementian ja aivoverisuonten häiriöiden hoidossa, EP-A 474 580. 25 Sitalopraami esitettiin ensimmäiseksi julkaisussa DE 2 657 271, joka vastaa julkaisua US 4 136 193. Tässä patenttijulkaisussa kuvataan sitalopraamin valmistus yhdellä menetelmällä ja esitetään pääpiirteittäin toinen menetelmä, jota voidaan käyttää sitalopraamin valmistukseen.
Kuvatun menetelmän mukaisesti vastaava 1 -(4-fluorifenyyli)-1,3-di-30 hydro-5-isobentsofuraanikarbonitriili saatetaan reagoimaan 3-(N,N-dimetyyli-: aminojpropyylikloridin kanssa, niin että läsnä on metyylisulfinyylimetidi kon- densointiaineena. Lähtöaine valmistettiin vastaavasta 5-bromijohdannaisesta reaktiolla kupari(l)syanidin kanssa.
Vain pääpiirteittäin esitetyn menetelmän mukaisesti sitalopraami 35 voidaan aikaansaada suorittamalla renkaanmuodostus yhdisteelle: 2 j HB 538
Br\^^CH2°H
^Lx„, 9
Kaava II
10 dehydratointiaineen läsnä ollessa ja seuraavaksi vaihtamalla 5-bromiryhmä syaaniin käyttämällä kupari(l)syanidia. Kaavan II mukainen lähtöaine saadaan 5-bromiftalidista kahdella peräkkäisellä Grignard-reaktiolla, so. 4-fluorifenyyli-magnesiumkloridin ja vastaavasti N.N-dimetyyliaminopropyylimagnesiumklori-15 din kanssa.
Uusi ja yllättävä menetelmä ja välituote sitalopraamin valmistusta varten kuvattiin US-patentissa nro 4 650 884, jonka mukaan välituotteelle, jolla on kaava
20 CH20H
H iT ch3 ^ch3 25 F Kaavaili • · * • · *···’ suoritetaan renkaanmuodostusreaktio dehydratoimalla vahvalla rikkihapolla, jotta aikaansaadaan sitalopraami. Kaavan III mukainen välituote valmistettiin 30 5-syaaniftalidista kahdella peräkkäisellä Grignard-reaktiolla, so. 4-fluorifenyyli- magnesiumhalogenidin ja vastaavasti N,N-dimetyyliaminopropyylimagnesium- . 3.: halogenidin kanssa.
* · ; Muita menetelmiä esitetään kansainvälisissä patenttihakemuksis sa nro WO 98 019 511, WO 98 019 512 ja WO 98 019 513. Julkaisut WO :.·.·* 35 98 019 512 ja WO 98 019 513 koskevat menetelmiä, joissa 5-amino-, 5-karbok- si- tai 5-(sek-aminokarbonyyli)ftalidille suoritetaan kaksi peräkkäistä Grignard- 3 1 Π 8 5 38 reaktiota, renkaanmuodostus ja saadun 1,3-dihydroisobentsofuraanijohdan-naisen konversio vastaavaksi syaaniyhdisteeksi, so. sitalopraamiksi. Kansainvälisessä patenttihakemuksessa nro WO 98 019 511 esitetään sitalopraamin valmistusmenetelmä, jossa (4-substituoitu-2-hydroksimetyylifenyyli-(4-fluorife-5 nyylijmetanoliyhdisteelle suoritetaan renkaanmuodostus ja saatu 5-substituoitu 1-(4-fluorifenyyli)-1,3-dihydroisobentsofuraani muutetaan vastaavaksi 5-syaani-johdannaiseksi, joka alkyloidaan (3-dimetyyliamino)propyylihalogenidilla, jotta aikaansaadaan sitalopraami.
Lopuksi menetelmiä sitalopraamin yksittäisten enantiomeerien valio mistamiseksi on esitetty US-patentissa nro 4 943 590, josta myös ilmenee, että kaavan III mukaisen välituotteen renkaanmuodostus voidaan toteuttaa labiilin esterin kautta emäksen kanssa.
Mitä tulee edellä mainittuihin menetelmiin sitalopraamin valmistamiseksi, menetelmä, joka käsittää 5-bromiryhmän vaihtamisen syaaniin, ei ole 15 osoittautunut kovin sopivaksi kaupallisessa mittakaavassa, koska saanto oli melko alhainen, tuote oli epäpuhdas ja erityisesti oli vaikeaa erottaa muodostunut sitalopraami vastaavasta 5-bromiyhdisteestä.
Nyt on todettu, että sitalopraami voidaan saada suurella saannolla hyvin puhtaana tuotteena uudella katalyyttisellä menetelmällä, jossa 5-syaani 20 vaihdetaan 5-bromi- tai 5-klooriryhmään 1-[3-(dimetyyliamino)propyyli]-1-(4-fluorifenyyli)-1,3-dihydroisobentsofuraanissa, jolloin vältetään vanhan syanidi-. ·:· vaihtomenetelmän laaja jatkokäsittely.
; Keksinnön yhteenveto • · · ·
Sen mukaisesti tämä keksintö koskee uutta menetelmää sitalopraa-’ ·· · ‘ 25 min valmistamiseksi, jossa menetelmässä yhdiste, jolla on kaava IV
,,, 'N; NMe, 30 v ^
F
' ‘ Kaava IV
: 35 jossa R on Cl tai Br, saatetaan reagoimaan syanidilähteen kanssa, esimerkiksi KCN:n, NaCN:n tai (R'4N)CN:n kanssa, jossa R'4 tarkoittaa neljää ryhmää, jot- : 5 n 8 b o 8 4 ka voivat olla samat tai erilaiset ja jotka on valittu joukosta, jonka muodostavat vetyjä haarautumaton tai haarautunut Ci„6-alkyyli, nikkelikatalyytin läsnä ollessa, ja vastaava 5-syaaniyhdiste, so. sitalopraami H |^° ?h3 ch3
F
' Kaava I
erotetaan emäksenä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävänä suolana.
Eräässä aspektissa keksintö koskee edellä mainittua menetelmää, 15 jossa kaavan IV mukainen yhdiste on S-enantiomeeri.
Keksinnön mukaisella menetelmällä sitalopraami saadaan puhtaana tuotteena suurella saannolla, jolloin vähennetään kalliita puhdistusmenetelmiä. Lisäksi reaktio voidaan toteuttaa sopivammissa liuottimissa, alhaisessa lämpötilassa ja CN~:n pienellä ylimäärällä tunnettuun 20 syaanivaihtomenetelmään verrattuna. Menetelmällä on etuja ympäristön kannalta sikäli, että siinä käytetään vain pieniä määriä raskaskemikaaleja. Lopuksi tällä menetelmällä saadaan parempi kiteinen tuote, joka mahdollistaa : helpon konversion halutuiksi suoloiksi.
:··; Käytetty syanidilähde voi olla mikä tahansa käyttökelpoinen lähde.
.···.. 25 Edullisia lähteitä ovat KCN, NaCN tai (R'4N)CN, jossa R'4 on edellä määritelty.
Syanidilähdettä käytetään stoikiometrisenä määränä tai ylimääränä, edullisesti * · ..... käytetään 1-2 ekvivalenttia kaavan IV mukaisen lähtöaineen ekvivalenttia kohti. R'4N+ voi sopivasti olla (Bu)4N+. Syanidiyhdiste on edullisesti NaCN tai KCN tai Zn(CN)2.
‘ 1 30 Nikkelikatalyytti voi olla mikä tahansa sopiva Ni(0)- tai Ni(ll)-pitoinen kompleksi, joka toimii katalyyttinä, kuten Ni(PPh3)3, (a-aryyli)-Ni(PPh3)2CI jne. ....: Nikkelikatalyyttejä ja niiden valmistus on kuvattu julkaisussa WO 96/11 906, ....: EP-A-613 720 tai EP-A-384 392.
· » • · » * » t * »
5 !i>8b3S
Keksinnön eräässä suoritusmuodossa reaktio toteutetaan niin, että läsnä on katalyyttinen määrä Cu+:a tai Zn2+:a.
Erityisen edullisessa suoritusmuodossa nikkeli(0)kompleksi valmistetaan in situ ennen syanointireaktiota pelkistämällä nikkeli(ll)prekursori, kuten 5 NiCI2 tai NiBr2, metallilla, kuten sinkillä, magnesiumilla tai mangaanilla, niin että läsnä on ylimäärä kompleksiligandeja, edullisesti trifenyylifosfiinia.
Ni-katalyyttiä käytetään sopivasti määränä, joka on 0,5 -10, edullisesti 2-6, edullisimmin noin 4-5 mol-%.
Cu+:n ja vastaavasti Zn2+:n katalyyttiset määrät tarkoittavat pienem-10 piä kuin stoikiometrisiä määriä, kuten 0,1 - 5, edullisesti 1-3 ekv.-%. Mitä ta-! hansa sopivaa Cu*:n ja Zn2+:n lähdettä voidaan käyttää. Cu+:a käytetään edul lisesti Cul:n muodossa ja Zn2+:a käytetään sopivasti Zn(CN)2-suolana tai se muodostetaan in situ pelkistämällä nikkeli(ll)yhdisteet sinkkiä käyttäen.
Keksinnön edullisessa suoritusmuodossa R on kloori.
15 Keksinnön erityisen edullisessa suoritusmuodossa kaavan IV mu kainen yhdiste, jossa R on kloori, saatetaan reagoimaan NaCN:n tai KCN:n kanssa niin, että läsnä on Ni(PPh3)3, joka edullisesti valmistetaan in situ, kuten edellä on kuvattu.
Kaavan IV mukainen välituote, jossa R on bromi tai kloori, voidaan 20 valmistaa bromi- ja vastaavasti klooriftalidista, kuten julkaisussa DE 2 657 271 ja sitä vastaavassa julkaisussa US 4 136 193 on kuvattu.
Reaktio voidaan suorittaa missä tahansa sopivassa liuottimessa, ·.: · edullisesti asetonitriilissä, propionitriilissä, THF:ssa ja etyyliasetaatissa.
:*·: Muut reaktio-olosuhteet, liuottimet jne. ovat tällaisille reaktioille ta- : 25 vanomaisia olosuhteita ja alan ammattimies pystyy ne helposti määrittämään.
·;··: Yleisen kaavan I mukaista yhdistettä voidaan käyttää vapaana .··. emäksenä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuolana. Hap- poadditiosuoloina voidaan käyttää sellaisia suoloja, jotka on muodostettu or-. gaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa. Esimerkkejä tällaisista orgaa- 30 nisistä suoloista ovat suolat maleiini-, fumaari-, bentsoe-, askorbiini-, meripihka-, oksaali-, bismetyleenisalisyyli-, metaanisulfoni-, etaanidisulfoni-, etikka-, *:*·: propioni-, viini-, salisyyli-, sitruuna-, glukoni-, maito-, omena-, manteli-, kaneli-, ·:··· sitrakoni-, asparagiini-, steariini-, palmitiini-, itakoni-, glykoli-, p-aminobentsoe-, \ glutaami-, bentseenisulfoni- ja teofylliinietikkahappojen kanssa sekä 8-halo- 35 geeniteofylliinien kanssa, esimerkiksi 8-bromiteofylliinin kanssa. Esimerkkejä I 6 1B 5 3 8 tällaisista epäorgaanisista suoloista ovat suolat suola-, bromivety-, rikki-, sul-faami-, fosfori- ja typpihappojen kanssa.
Yhdisteiden happoadditiosuolat voidaan valmistaa alalla tunnetuilla menetelmillä. Emäs saatetaan reagoimaan joko hapon lasketun määrän kans-5 sa veteen sekoittuvassa liuottimessa, kuten asetonissa tai etanolissa, jolloin suola seuraavaksi erotetaan väkevöimällä ja jäähdyttämällä, tai hapon ylimäärän kanssa veteen sekoittumattomassa liuottimessa, kuten etyylieetterissä, etyyliasetaatissa tai dikloorimetaanissa, jolloin suola erottuu spontaanisti.
Farmaseuttiset koostumukset voidaan antaa millä tahansa sopivalla 10 tavalla ja missä tahansa sopivassa muodossa, esimerkiksi oraalisesti tablettien, kapselien, jauheiden tai siirappien muodossa, tai parenteraalisesti tavallisten injektointia varten tarkoitettujen steriilien liuosten muodossa.
Farmaseuttiset formulaatiot voidaan valmistaa alalla tavanomaisilla menetelmillä. Esimerkiksi tabletit voidaan valmistaa sekoittamalla aktiivinen 15 aineosa tavallisten adjuvanttien ja/tai laimentimien kanssa ja seuraavaksi puristamalla seos tavanomaisessa tabletointikoneessa. Esimerkkejä adjuvanteista tai laimentimista ovat: maissitärkkelys, perunatärkkelys, talkki, magnesiumstearaatti, gelatiini, laktoosi, kumit ja niiden kaltaiset. Mitä tahansa muuta adjuvanttia tai lisäväriaineita, aromiaineita, säilöntäaineita jne. voidaan 20 käyttää, edellyttäen, että ne ovat aktiivisten aineosien kanssa yhteensopivia.
Injektioita varten tarkoitetut liuokset voidaan valmistaa liuottamalla | aktiivinen aineosa ja mahdolliset lisäaineet osaan injektointia varten i : tarkoitetusta liuottimesta, joka on edullisesti steriiliä vettä, säätämällä liuoksen
• · · I
:··: tilavuus halutuksi, steriloimalla liuos ja täyttämällä sillä sopivat ampullit tai 25 viaalit. Voidaan lisätä mitä tahansa alalla tavallisesti käytettyä sopivaa ...h lisäainetta, kuten tonisuusaineita, säilöntäaineita, antioksidantteja jne.
* I I
Esimerkit Tätä keksintöä valaistaan edelleen seuraavien esimerkkien avulla.
* » M
Esimerkki 1 30 Sitalopraami, oksalaatti . Seosta, jonka muodostivat NiCb (0,077 g, 0,006 mol) ja trifenyyli- . ’ fosfiini (0,63 g, 0,0024 mol) asetonitriilissä (50 ml) ja joka oli typpiatmosfääris- sä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 45 minuuttia. Huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen lisättiin sinkkijauhetta (0,39 g, 0,006 mol) ja sekoitettiin 35 15 minuuttia, ennen kuin lisättiin 1-(4'-fluorifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyy- 7 ; 1H 5 58 li)-5-klooriftalaanin (5,0 g, 0,015 mol) liuos asetonitriilissä (25 ml). Kun oli sekoitettu vielä 10 minuuttia, lisättiin NaCN:a (0,32 g, 0,0065 mol), ja reaktio-seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen yön yli, jäähdytettiin, laimennettiin dietyylieetterillä ja sitten suodatettiin celiten läpi. Suodos pestiin suolaliuoksel-5 la, kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin asetoniin (50 ml), ja lisättiin sekoittaen oksaalihapon (1,35 g, 0,015 mol) liuos asetonissa (10 ml). Sitalopraamioksalaatti erotettiin suodattamalla, sitten uudelleenki-teytettiin etanolista ja kuivattiin tyhjössä puhtaaksi sitalopraamin oksalaatiksi (3,4 g, 55 %).
*

Claims (12)

  1. 8 1 ') B b ό 8
  2. 1. Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi, jossa menetelmässä yhdiste, jolla on kaava IV 5 NMe. [I J/O s_/ 10 F Kaava IV jossa R on Cl tai Br, saatetaan reagoimaan syanidilähteen kanssa nikkelika-15 talyytin läsnä ollessa ja vastaava 5-syaaniyhdiste, so. sitalopraami T X/° ?H3 ^ CH 3 j F Kaava I *« * · ' 25 erotetaan emäksenä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävänä suolana. ’···*’ 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jossa R on kloori.
  3. 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, jossa syanidi-lähde on KCN, NaCN, Zn(CN)2 tai (R’4N)CN, jossa R’4 tarkoittaa neljää ryhmää, jotka voivat olla samat tai erilaiset ja jotka on valittu joukosta, jonka : · · j 30 muodostavat vety ja haarautumaton tai haarautunut C^-alkyyli. ” ‘. 4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, jossa sy- anidilähde on NaCN tai KCN. • · · I *
  4. 5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, jossa nik-' : kelikatalyytti on Ni(PPh3)3 tai (a-aryyli)-Ni(PPh)2CI.
  5. 6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, jossa ·. : nikkelikatalyytti on nikkeli(0)kompleksi, joka on valmistettu in situ ennen sya- ' ! 1H b ό8 nointireaktiota pelkistämällä nikkeli(ll)prekursori, kuten NiCfe, metallilla, kuten sinkillä, magnesiumilla tai mangaanilla, niin että läsnä on ylimäärä kompleksili-gandeja.
  6. 7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, jossa nikkeli(ll)-5 prekursori on NiCb, metalli on sinkki ja kompleksiligandit ovat trifenyylifosfiineja.
  7. 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jossa kaavan IV mukainen yhdiste, jossa R on Cl, saatetaan reagoimaan NaCN:n tai KCN:n kanssa Ni(PPh3)3-katalyytin läsnä ollessa.
  8. 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jossa Ni(PPh3)3 valmistetaan in situ ennen syanointireaktiota pelkistämällä NiCk sinkillä, niin että läsnä on ylimäärä kompleksitrifenyylifosfiiniligandeja.
  9. 10. Jonkin patenttivaatimuksen 1 - 9 mukainen menetelmä, jossa reaktio toteutetaan niin, että läsnä on katalyyttinen määrä Cu+:a, edullisesti
  10. 15 Cul:n muodossa.
  11. 11. Jonkin patenttivaatimuksen 1 - 9 mukainen menetelmä, jossa reaktio toteutetaan niin, että läsnä on katalyyttinen määrä Zn2+:a.
  12. 12. Jonkin patenttivaatimuksen 1-11 mukainen menetelmä, jossa kaavan IV mukainen yhdiste on S-enantiomeeri. * · · # * · · ' ♦ » • · · · • · • · * · ' · * »♦ • · » * I » · * I I > » • Il I I | s i • • I I M 1 * * f * I I I ίο '' 1! H S 5 8
FI20010154A 1999-06-25 2001-01-25 Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi FI108538B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK92199 1999-06-25
DKPA199900921 1999-06-25
DK9900643 1999-11-19
PCT/DK1999/000643 WO2000011926A2 (en) 1999-06-25 1999-11-19 Method for the preparation of citalopram

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI20010154A FI20010154A (fi) 2001-02-09
FI108538B true FI108538B (fi) 2002-02-15

Family

ID=8099044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI20010154A FI108538B (fi) 1999-06-25 2001-01-25 Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi

Country Status (36)

Country Link
US (1) US6750358B2 (fi)
EP (1) EP1105382B1 (fi)
JP (1) JP3389571B2 (fi)
KR (1) KR100491369B1 (fi)
CN (1) CN1129593C (fi)
AR (1) AR020573A1 (fi)
AT (3) ATE213237T1 (fi)
AU (2) AU2001100433B4 (fi)
BG (1) BG106190A (fi)
BR (1) BR9917367A (fi)
CA (1) CA2290125C (fi)
CH (1) CH691304A5 (fi)
CZ (1) CZ292174B6 (fi)
DE (2) DE19983486C2 (fi)
DK (1) DK1105382T3 (fi)
EA (1) EA002661B1 (fi)
ES (1) ES2172356T3 (fi)
FI (1) FI108538B (fi)
GB (1) GB2354240B (fi)
HK (1) HK1047745B (fi)
HU (1) HUP0103417A3 (fi)
IL (1) IL145960A0 (fi)
IS (1) IS5862A (fi)
IT (1) ITMI991579A1 (fi)
MX (1) MXPA01010986A (fi)
NO (1) NO20010318L (fi)
NZ (1) NZ514982A (fi)
PL (1) PL345971A1 (fi)
PT (1) PT1105382E (fi)
SE (1) SE516689C2 (fi)
SI (1) SI1105382T1 (fi)
SK (1) SK18412001A3 (fi)
TR (1) TR200103700T2 (fi)
UA (1) UA62023C2 (fi)
WO (1) WO2000011926A2 (fi)
ZA (1) ZA200108855B (fi)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000039112A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyanophthalide
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
EP1173431B2 (en) 1999-04-14 2009-08-26 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
GB2360281B (en) 1999-10-25 2002-01-16 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
DE69935355T2 (de) 1999-10-25 2007-11-08 H. Lundbeck A/S, Valby Verfahren zur Herstellung von Citalopram
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
DE69915713T2 (de) 1999-12-28 2005-03-03 H. Lundbeck A/S Verfahren zur herstellung von citalopram
MXPA02006504A (es) 1999-12-30 2002-12-09 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram.
SI1254129T1 (en) 2000-01-14 2004-02-29 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyanophthalide
FR2805812A1 (fr) 2000-02-24 2001-09-07 Lundbeck & Co As H Procede de preparation du citalopram
IES20010157A2 (en) 2000-03-03 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
IES20010206A2 (en) 2000-03-13 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
TR200202195T2 (tr) * 2000-03-13 2002-12-23 H. Lundbeck A/S 5-Yer değiştirmiş 1-(4-florofenil)-1,3- dihidroizobenzofuran'ın adım adım alkillenmesi
CZ20023384A3 (cs) 2000-03-13 2003-01-15 H. Lundbeck A/S Způsob výroby citalopramu a meziprodukt
GB2357762B (en) * 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
CA2402557A1 (en) 2000-03-14 2001-09-20 Hans Petersen Method for the preparation of citalopram
MXPA02008652A (es) * 2000-03-16 2003-02-24 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuranos.
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
EA200200332A1 (ru) * 2000-07-06 2002-06-27 Х.Лундбекк А/С Способ получения циталопрама
IL144817A0 (en) 2000-08-18 2002-06-30 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
WO2001045483A2 (en) 2000-12-22 2001-06-28 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of pure citalopram
EA003459B1 (ru) * 2000-12-28 2003-06-26 Х.Лундбекк А/С Способ получения чистого циталопрама
EP1355897A1 (en) 2001-01-30 2003-10-29 Orion Corporation Fermion Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile
CN1221541C (zh) * 2001-03-09 2005-10-05 兰贝克塞实验室有限公司 制备西酞普兰的方法
PL366995A1 (en) * 2001-07-31 2005-02-07 H.Lundbeck A/S Crystalline composition containing escitalopram
US7148364B2 (en) 2002-01-07 2006-12-12 Sun Pharmaceutical Industries Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile
PE20040991A1 (es) 2002-08-12 2004-12-27 Lundbeck & Co As H Separacion de intermediarios para la preparacion de escitalopram
AU2003223105A1 (en) * 2003-03-24 2004-10-18 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate
US7019153B2 (en) 2003-06-10 2006-03-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran acetamido-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid
TWI339651B (en) 2004-02-12 2011-04-01 Lundbeck & Co As H Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram
JP2006008603A (ja) * 2004-06-25 2006-01-12 Sumitomo Chemical Co Ltd 光学活性シタロプラムの製造方法、その中間体およびその製造方法
WO2006021971A2 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Sun Pharmaceutical Industries Limited 'process for preparation of citalopram and enantiomers'
WO2006103550A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of citalopram and its intermediate 5-aminophthalide
TWI358407B (en) 2005-06-22 2012-02-21 Lundbeck & Co As H Crystalline base of escitalopram and orodispersibl
US7834201B2 (en) 2005-06-22 2010-11-16 H. Lundbeck A/S Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
EP2017271A1 (en) 2007-07-06 2009-01-21 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of escitalopram

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143703A (fi) 1965-03-18
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
CA2010159A1 (en) 1989-02-21 1990-08-21 James J. Maul Cyanation of haloaromatics utilizing catalysts generated in situ starting with nic1 or nic1 6h 0
US5296507A (en) 1990-09-06 1994-03-22 H.Lundbeck A/S Treatment of cerbrovascular disorders
DE19626659A1 (de) 1996-07-03 1998-01-08 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
DE19627697A1 (de) 1996-07-10 1998-01-15 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
DE19706648A1 (de) 1997-02-20 1998-08-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen Nitrilen
CN1206207C (zh) 1997-07-08 2005-06-15 H.隆德贝克有限公司 氰酞氟苯胺的制备方法
UA62985C2 (en) 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
BR9714925A (pt) 1997-11-11 2003-07-22 Lundbeck & Co As H Método para preparação de citalopran, composto e composição farmacêutica antidepressiva
JP3892667B2 (ja) 1998-10-20 2007-03-14 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット シタロプラムの製造方法
WO2000039112A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyanophthalide
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
US6331628B1 (en) 1999-03-29 2001-12-18 Nissan Chemical Industries, Ltd. Process for the preparation of benzonitrile compounds
EP1173431B2 (en) 1999-04-14 2009-08-26 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
ITMI991581A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
GB2360281B (en) 1999-10-25 2002-01-16 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
US6310222B1 (en) 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
WO2001045483A2 (en) 2000-12-22 2001-06-28 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of pure citalopram
EA003459B1 (ru) 2000-12-28 2003-06-26 Х.Лундбекк А/С Способ получения чистого циталопрама

Also Published As

Publication number Publication date
PL345971A1 (en) 2002-01-14
PT1105382E (pt) 2002-07-31
AT409960B (de) 2002-12-27
CA2290125C (en) 2004-08-10
AU2001100433A4 (en) 2001-11-01
GB2354240B (en) 2001-05-23
AU1374800A (en) 2000-03-21
BR9917367A (pt) 2002-03-05
HUP0103417A2 (hu) 2002-01-28
EA002661B1 (ru) 2002-08-29
TR200103700T2 (tr) 2002-05-21
NZ514982A (en) 2004-01-30
AT4366U1 (de) 2001-06-25
CZ2001319A3 (en) 2001-05-16
HUP0103417A3 (en) 2003-01-28
DE19983486T1 (de) 2001-10-18
SE516689C2 (sv) 2002-02-12
ES2172356T3 (es) 2002-09-16
ATE213237T1 (de) 2002-02-15
ZA200108855B (en) 2002-08-28
HK1047745B (zh) 2004-09-10
NO20010318L (no) 2001-02-20
SI1105382T1 (en) 2002-06-30
ITMI991579A1 (it) 2001-01-15
EP1105382B1 (en) 2002-02-13
SK18412001A3 (sk) 2002-05-09
IL145960A0 (en) 2002-07-25
GB2354240A (en) 2001-03-21
JP2002523432A (ja) 2002-07-30
CN1356993A (zh) 2002-07-03
ATA904099A (de) 2002-05-15
KR100491369B1 (ko) 2005-05-24
EA200101071A1 (ru) 2002-02-28
DK1105382T3 (da) 2002-05-27
MXPA01010986A (es) 2002-06-04
BG106190A (en) 2002-08-30
US20020061925A1 (en) 2002-05-23
CH691304A5 (de) 2001-06-29
AU2001100433B4 (en) 2002-01-17
KR20020011982A (ko) 2002-02-09
JP3389571B2 (ja) 2003-03-24
DE69900891D1 (de) 2002-03-21
NO20010318D0 (no) 2001-01-19
SE0100194L (sv) 2001-04-25
ITMI991579A0 (it) 1999-07-15
GB0101508D0 (en) 2001-03-07
DE19983486C2 (de) 2002-09-05
WO2000011926A2 (en) 2000-03-09
IS5862A (is) 2001-02-23
US6750358B2 (en) 2004-06-15
EP1105382A2 (en) 2001-06-13
SE0100194D0 (sv) 2001-01-24
WO2000011926A3 (en) 2000-06-29
CN1129593C (zh) 2003-12-03
HK1047745A1 (en) 2003-03-07
CZ292174B6 (cs) 2003-08-13
CA2290125A1 (en) 2000-12-25
AR020573A1 (es) 2002-05-15
UA62023C2 (en) 2003-12-15
FI20010154A (fi) 2001-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI108538B (fi) Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi
FI108641B (fi) Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi
US6426422B1 (en) Method for the preparation of citalopram
JP2003519121A (ja) 純粋なシタロプラムの製造方法
US6660873B2 (en) Method for the preparation of citalopram
AU2001258239A1 (en) Method for the preparation of citalopram

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired