JPH0625064B2 - 制御放出塩化カリウム - Google Patents
制御放出塩化カリウムInfo
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- JPH0625064B2 JPH0625064B2 JP61501241A JP50124186A JPH0625064B2 JP H0625064 B2 JPH0625064 B2 JP H0625064B2 JP 61501241 A JP61501241 A JP 61501241A JP 50124186 A JP50124186 A JP 50124186A JP H0625064 B2 JPH0625064 B2 JP H0625064B2
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- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
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- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、制御放出塩化カリウム錠剤に関する。さらに
詳しくは、本発明は、ポリマー被覆のKCl結晶からなる
制御放出塩化カリウム錠剤に関するものであり、カリウ
ム補足を要求している患者に経口的に投与され、該錠剤
は胃腸管において塩化カリウムの制御された放出を提供
し、実質的には胃粘膜にほとんど刺激をもたらさない。
詳しくは、本発明は、ポリマー被覆のKCl結晶からなる
制御放出塩化カリウム錠剤に関するものであり、カリウ
ム補足を要求している患者に経口的に投与され、該錠剤
は胃腸管において塩化カリウムの制御された放出を提供
し、実質的には胃粘膜にほとんど刺激をもたらさない。
発明の背景 多くの利尿剤投与が、ナトリウムおよびカリウム両方の
***を増すことはよく知られている。このような利尿剤
の患者に対する急性投与は、常態では問題を引き起こさ
ない。しかしながら、利尿剤の患者に対する慢性投与
は、患者にカリウムの欠乏をもたらしうる。例えば、合
併症のない高血圧症の患者にとって、毎日の利尿剤投与
は、血漿カリウム濃度のわずかな減少を生じる。浮腫患
者においては、結果はさらに一定しない。ある患者は、
実質的なカリウム欠乏になるが、一方、他の者は、何ら
欠乏の形跡を示さない。鉱性皮質様ホルモン活性を有す
る薬剤であるカルベノキソロンおよび利尿剤で同時に治
療した患者においては、激しいカリウム不足の高い発生
がある。
***を増すことはよく知られている。このような利尿剤
の患者に対する急性投与は、常態では問題を引き起こさ
ない。しかしながら、利尿剤の患者に対する慢性投与
は、患者にカリウムの欠乏をもたらしうる。例えば、合
併症のない高血圧症の患者にとって、毎日の利尿剤投与
は、血漿カリウム濃度のわずかな減少を生じる。浮腫患
者においては、結果はさらに一定しない。ある患者は、
実質的なカリウム欠乏になるが、一方、他の者は、何ら
欠乏の形跡を示さない。鉱性皮質様ホルモン活性を有す
る薬剤であるカルベノキソロンおよび利尿剤で同時に治
療した患者においては、激しいカリウム不足の高い発生
がある。
前記からわかるように、種々の治療が、カリウム欠乏、
すなわち低カリウム血症をもたらしうる。カリウム欠乏
は、炭水化物に対する耐性の減少およびグリコーゲン蓄
積の不足によりもたらされうる。さらに、抗バソプレシ
ン多尿症が、顕著な微候であるカリウム不足は、腎臓の
プロスタグランジン合成を増加させさらに末端ネフロン
の水透過性を減少させ、尿崩症様症候群を引き起こしう
る。
すなわち低カリウム血症をもたらしうる。カリウム欠乏
は、炭水化物に対する耐性の減少およびグリコーゲン蓄
積の不足によりもたらされうる。さらに、抗バソプレシ
ン多尿症が、顕著な微候であるカリウム不足は、腎臓の
プロスタグランジン合成を増加させさらに末端ネフロン
の水透過性を減少させ、尿崩症様症候群を引き起こしう
る。
カリウムを正常な食事といつしよに摂取する場合、カリ
ウムは腸管からゆつくりと吸収される。分布および細胞
による摂取のあとで、腎臓は適当量を放出し適当なバラ
ンスを維持する。多量の分布および腎臓の急速な応答の
結果、細胞外および細胞内の該イオンの濃度は、比較的
狭い範囲内で正常に維持される。
ウムは腸管からゆつくりと吸収される。分布および細胞
による摂取のあとで、腎臓は適当量を放出し適当なバラ
ンスを維持する。多量の分布および腎臓の急速な応答の
結果、細胞外および細胞内の該イオンの濃度は、比較的
狭い範囲内で正常に維持される。
カリウムを薬剤として投与する場合、その分布の速度お
よび程度を制御できる因子が、主に重要である。カリウ
ムの全身体含量を、正常量以上に著しく増すことは可能
ではない。しかしながら、細胞外の濃度を過度に上昇さ
せることは、非常に容易である。生命−脅威毒性を決定
するのは、細胞外液の濃度である。それゆえ、たとえ投
与したカリウムが、結局細胞により排出されるか、吸収
されるかのいずれかであるとしても、血漿において達成
された一時的な濃度の知識は、治療剤としてのカリウム
の使用を制御するはずである。
よび程度を制御できる因子が、主に重要である。カリウ
ムの全身体含量を、正常量以上に著しく増すことは可能
ではない。しかしながら、細胞外の濃度を過度に上昇さ
せることは、非常に容易である。生命−脅威毒性を決定
するのは、細胞外液の濃度である。それゆえ、たとえ投
与したカリウムが、結局細胞により排出されるか、吸収
されるかのいずれかであるとしても、血漿において達成
された一時的な濃度の知識は、治療剤としてのカリウム
の使用を制御するはずである。
多量の塩化カリウムの経口投与が、胃腸刺激、利通、虚
弱、および循環障害を引き起こすことがありうるという
ことはよく知られている。カリウム欠乏が前記したよう
に、患者に問題を引き起こすこともありうるので、望ま
しくない副作用を伴わず、制御された方法でカリウムを
補充する、塩化カリウムの制御した放出処方が大いに必
要となる。カリウム補足物として用いることのできる調
剤単位を提供する必要性に応ずる試みにおいて、多くの
異なる調剤形が開発される。例えば、米国特許第４３５
２７９１号は、カリウムおよび治療上許容されるサリチ
ル酸のサリチル酸塩からなる組成物を開示している。該
組成物は、カリウム療法において用いられ、いくつかの
点で有用であるが、胃腸瘍の予防に関しては十分な保護
を提供しない。
弱、および循環障害を引き起こすことがありうるという
ことはよく知られている。カリウム欠乏が前記したよう
に、患者に問題を引き起こすこともありうるので、望ま
しくない副作用を伴わず、制御された方法でカリウムを
補充する、塩化カリウムの制御した放出処方が大いに必
要となる。カリウム補足物として用いることのできる調
剤単位を提供する必要性に応ずる試みにおいて、多くの
異なる調剤形が開発される。例えば、米国特許第４３５
２７９１号は、カリウムおよび治療上許容されるサリチ
ル酸のサリチル酸塩からなる組成物を開示している。該
組成物は、カリウム療法において用いられ、いくつかの
点で有用であるが、胃腸瘍の予防に関しては十分な保護
を提供しない。
米国特許第４３４０５８２号は、腸溶皮エリスロマイシ
ン錠、およびそのコアが水溶性である非毒性塩を開示し
ている。このコアは、塩化カリウムでもよい。
ン錠、およびそのコアが水溶性である非毒性塩を開示し
ている。このコアは、塩化カリウムでもよい。
米国特許第４２５９３２３号は、塩化カリウムの悪い味
をマスクする試みの中で、種々の成分を含有する塩化カ
リウム・エマルジョンを開示している。しかしながら、
エマルジョンの利用に従う投与は、該エマルジヨンが沈
降するかもしれず、患者は与えられた量のエマルジヨン
で異なる量のエマルジヨンおよび／または異なる量のKC
lを摂取するかもしれないという問題が、しばしば起こ
る。
をマスクする試みの中で、種々の成分を含有する塩化カ
リウム・エマルジョンを開示している。しかしながら、
エマルジョンの利用に従う投与は、該エマルジヨンが沈
降するかもしれず、患者は与えられた量のエマルジヨン
で異なる量のエマルジヨンおよび／または異なる量のKC
lを摂取するかもしれないという問題が、しばしば起こ
る。
米国特許第４２５９３１５号は、カリウム不足の治療に
おいて用いる制御放出カリウム投与形を開示している。
該調剤形は、制御放出形のマイクロカプセル化されたカ
リウム塩および親水性界面活性剤からなる混合物を含有
するゼラチンカプセルからなる。
おいて用いる制御放出カリウム投与形を開示している。
該調剤形は、制御放出形のマイクロカプセル化されたカ
リウム塩および親水性界面活性剤からなる混合物を含有
するゼラチンカプセルからなる。
ワツクス・マトリツクス中に塩化カリウムを含有する糖
衣錠（非腸溶皮）は、ゆつくりと利用できるカリウム源
として市販されている。フイジシヤンズ・デスク・リフ
アレンス（Physicians Desk Reference）（１９７
９）、７９４頁は、「ワツクス・マトリツクスによれ
ば、腸溶皮塩化カリウム製品と比較して、より少ない腸
病変が観察されるがワツクス錠剤に伴う上胃腸出血が報
告されている。これらワツクス液覆製品の使用はただち
に中止すべきであり、激しい吐気、腹部の痛み、膨張ま
たは胃腸出血が起こる場合、腸障害または穿孔の可能性
が考えられる。」と述べている（米国特許第４２５９３
１５号参照） 遅放出医薬組成物が、米国特許第４２３５８７０号に開
示されている。該組成物は、高級脂肪族アルコールおよ
び水和ヒドロキシ−アルキルセルロースを重量比２：１
から４：１の割合で組み合わせたものからなる。該組成
物は、その組成物の経口投与後、約５〜１０時間のあら
かじめ決められた時間の間に、治療上の活性化合物の遅
放出を提供することを意図するものである。しかしなが
ら、この組成物は、無傷のまま残り、分解しないで、高
濃度のKClを生成する傾向にある。
衣錠（非腸溶皮）は、ゆつくりと利用できるカリウム源
として市販されている。フイジシヤンズ・デスク・リフ
アレンス（Physicians Desk Reference）（１９７
９）、７９４頁は、「ワツクス・マトリツクスによれ
ば、腸溶皮塩化カリウム製品と比較して、より少ない腸
病変が観察されるがワツクス錠剤に伴う上胃腸出血が報
告されている。これらワツクス液覆製品の使用はただち
に中止すべきであり、激しい吐気、腹部の痛み、膨張ま
たは胃腸出血が起こる場合、腸障害または穿孔の可能性
が考えられる。」と述べている（米国特許第４２５９３
１５号参照） 遅放出医薬組成物が、米国特許第４２３５８７０号に開
示されている。該組成物は、高級脂肪族アルコールおよ
び水和ヒドロキシ−アルキルセルロースを重量比２：１
から４：１の割合で組み合わせたものからなる。該組成
物は、その組成物の経口投与後、約５〜１０時間のあら
かじめ決められた時間の間に、治療上の活性化合物の遅
放出を提供することを意図するものである。しかしなが
ら、この組成物は、無傷のまま残り、分解しないで、高
濃度のKClを生成する傾向にある。
粉末が固まる場合、他のものは、界面活性剤を用い、薬
剤の溶解速度を改良しており、溶解速度が胃液の表面張
力の減少に比例することを教示している（レミングトン
−フアーマシユーテイカル−サイエンス（Remington′s
Pharmacecutical Sciences）、１５版、（１９７
３）、２９７頁）。他のものは、マイクロカプセルの製
造時に、内部成分としてのマイクロカプセルに、ポリソ
ルベイト２０（Polysorbate 20）のような界面活性剤を
用いており、マイクロカプセルからの固体の放出速度増
加に対するこのような薬剤の悪影響を検討している（ル
ージーら（Luzzi et al.）のジヤーナル・オブ・フアー
マシユーテイカル・サイエンス（J.Pharm.Sci.）５６
（９）、１１７４〜７（１９６７））。（米国特許第４
２５９３１５号参照） 本発明者らは、現在入手できる塩化カリウム調剤形が、
カリウム補足を要求する患者の全ての要求に応ずること
はできないことを見い出した。かくして、次の発明が開
発された。
剤の溶解速度を改良しており、溶解速度が胃液の表面張
力の減少に比例することを教示している（レミングトン
−フアーマシユーテイカル−サイエンス（Remington′s
Pharmacecutical Sciences）、１５版、（１９７
３）、２９７頁）。他のものは、マイクロカプセルの製
造時に、内部成分としてのマイクロカプセルに、ポリソ
ルベイト２０（Polysorbate 20）のような界面活性剤を
用いており、マイクロカプセルからの固体の放出速度増
加に対するこのような薬剤の悪影響を検討している（ル
ージーら（Luzzi et al.）のジヤーナル・オブ・フアー
マシユーテイカル・サイエンス（J.Pharm.Sci.）５６
（９）、１１７４〜７（１９６７））。（米国特許第４
２５９３１５号参照） 本発明者らは、現在入手できる塩化カリウム調剤形が、
カリウム補足を要求する患者の全ての要求に応ずること
はできないことを見い出した。かくして、次の発明が開
発された。
発明の概要 本発明は、制御放出塩化カリウム錠剤である。さらに詳
しくは、本発明は、約９．８〜１８重量％のポリマー混
合物で被覆された、塩化カリウム結晶を含有する錠剤に
関する。該結晶は、好ましくは、約３０〜５０メツシユ
の範囲のメツシユ−サイズを有しており、該被覆は、約
９．０〜約１５重量部のエチルセルロース、および約
０．５〜約３．０重量部のヒドロキシプロピルセルロー
スからなることが好ましい。該錠剤はまた、圧縮助剤、
崩壊剤および錠剤滑剤を含有してもよい。
しくは、本発明は、約９．８〜１８重量％のポリマー混
合物で被覆された、塩化カリウム結晶を含有する錠剤に
関する。該結晶は、好ましくは、約３０〜５０メツシユ
の範囲のメツシユ−サイズを有しており、該被覆は、約
９．０〜約１５重量部のエチルセルロース、および約
０．５〜約３．０重量部のヒドロキシプロピルセルロー
スからなることが好ましい。該錠剤はまた、圧縮助剤、
崩壊剤および錠剤滑剤を含有してもよい。
本発明の主な目的は、経口投与が可能で、カリウム欠乏
の患者にカリウムを安全に補充する制御放出塩化カリウ
ム錠剤を提供することである。
の患者にカリウムを安全に補充する制御放出塩化カリウ
ム錠剤を提供することである。
本発明のもう１つの他の目的は、経口的に投与された場
合、胃腸刺激、利通、虚弱および循環障害のような悪い
副作用を最小にする制御放出塩化カリウム錠剤を提供す
ることである。
合、胃腸刺激、利通、虚弱および循環障害のような悪い
副作用を最小にする制御放出塩化カリウム錠剤を提供す
ることである。
本発明のさらにもう１つの他の目的は、安全な電解質補
充剤として作用するような制御放出塩化カリウム錠剤を
提供することにある。
充剤として作用するような制御放出塩化カリウム錠剤を
提供することにある。
本発明のもう１つ他の目的は、カリウム欠乏の患者に安
全な治療方法を提供することである。
全な治療方法を提供することである。
本発明のさらにもう１つの他の目的は、患者のカリウム
欠乏を予防するような方法で、患者に利尿剤と一緒に投
与できる制御放出塩化カリウム錠剤を提供することであ
る。
欠乏を予防するような方法で、患者に利尿剤と一緒に投
与できる制御放出塩化カリウム錠剤を提供することであ
る。
本発明のこれらおよび他の目的は、本開示を読むことに
より当該分野の熟練者に明らかになる。
より当該分野の熟練者に明らかになる。
発明の詳説 本発明の本質は、制御放出塩化カリウム錠剤にある。該
錠剤の活性成分は塩、塩化カリウムであり、特にカリウ
ムカチオンである。該カリウムカチオンは、副作用を避
け、カリウム欠乏を予防または軽減するような方法で、
患者に投与することが好ましい。本発明のKClは、利尿
剤と一緒に投与してもよい。
錠剤の活性成分は塩、塩化カリウムであり、特にカリウ
ムカチオンである。該カリウムカチオンは、副作用を避
け、カリウム欠乏を予防または軽減するような方法で、
患者に投与することが好ましい。本発明のKClは、利尿
剤と一緒に投与してもよい。
塩、塩化カリウム（KCl）は、鉱物カリ岩塩またはカリ
岩塩として天然に存在する。塩化カリウムの種々の工業
的調製物がある。さらに、多数の医薬上の塩化カリウム
調製物がある。塩化カリウムは白色結晶であり、結晶粉
末は次の物理性状を有する：比重１．９８；融点７７３
℃；２．８mlの水に、１．８ｇの沸騰水に、１４mlのグ
リセロールに、約２５０mlのアルコールに１ｇ溶解；エ
ーテルおよびアセトンには不溶。
岩塩として天然に存在する。塩化カリウムの種々の工業
的調製物がある。さらに、多数の医薬上の塩化カリウム
調製物がある。塩化カリウムは白色結晶であり、結晶粉
末は次の物理性状を有する：比重１．９８；融点７７３
℃；２．８mlの水に、１．８ｇの沸騰水に、１４mlのグ
リセロールに、約２５０mlのアルコールに１ｇ溶解；エ
ーテルおよびアセトンには不溶。
本発明によれば、約３０〜約５０メツシユ（約0.59〜
０．５９mm）、好ましくは、約４０メツシユ（約０．３
７mm）の粒度分布範囲を有する塩化カリウム結晶を、被
覆またはマイクロカプセル化に付される「種」結晶とし
て用い、その後、錠剤に圧縮する。本発明によれば、ほ
んの小量の結晶が、前記の範囲外にありうる。
０．５９mm）、好ましくは、約４０メツシユ（約０．３
７mm）の粒度分布範囲を有する塩化カリウム結晶を、被
覆またはマイクロカプセル化に付される「種」結晶とし
て用い、その後、錠剤に圧縮する。本発明によれば、ほ
んの小量の結晶が、前記の範囲外にありうる。
前記のサイズを有する塩化カリウム結晶が得られたら、
ついで、主成分としてエチルセルロースおよび副成分と
してヒドロキシプロピルセルロースを含有するポリマー
被覆で被覆する。エチルセルロースのヒドロキシプロピ
ルセルロースに対する重量比は、少なくとも３．０であ
る。本発明によれば、（エチルセルロース：ピドロキシ
プロピルセルロース）重量比は、約３．０：１〜約３
０：１、好ましくは約５．０：１〜約１８：１、さらに
好ましくは約９：１の範囲とすることができる。ヒドロ
キシプロピルセルロース（分子量60000〜1000000、好ま
しくは約100000）は、商標クルセル （Klucel ）の
下、ヘラクレス社（Herwles）により販売されている。
ヒドロキシプロピルセルロースは、全部または一部を、
商標カーボワツクス （Carbowax ）の下、ユニオンカ
ーバイト社（Union Carbide）により販売されているよ
うな、ポリエチレングリコールで置き換えてもよい。分
子量２００〜８０００が、有用であり、好ましくは、１
０００〜６０００である。
ついで、主成分としてエチルセルロースおよび副成分と
してヒドロキシプロピルセルロースを含有するポリマー
被覆で被覆する。エチルセルロースのヒドロキシプロピ
ルセルロースに対する重量比は、少なくとも３．０であ
る。本発明によれば、（エチルセルロース：ピドロキシ
プロピルセルロース）重量比は、約３．０：１〜約３
０：１、好ましくは約５．０：１〜約１８：１、さらに
好ましくは約９：１の範囲とすることができる。ヒドロ
キシプロピルセルロース（分子量60000〜1000000、好ま
しくは約100000）は、商標クルセル （Klucel ）の
下、ヘラクレス社（Herwles）により販売されている。
ヒドロキシプロピルセルロースは、全部または一部を、
商標カーボワツクス （Carbowax ）の下、ユニオンカ
ーバイト社（Union Carbide）により販売されているよ
うな、ポリエチレングリコールで置き換えてもよい。分
子量２００〜８０００が、有用であり、好ましくは、１
０００〜６０００である。
エチルセルロースのヒドロキシプロピルセルロースに対
する適当なバランスを提供することにより、胃において
は完全なまま残るが、（そしてその後）被覆結晶（マイ
クロペレツト）中に含有される塩化カリウムを溶かし、
浸出する胃液に浸透性のポリマーフイルムを種上に形成
できる。さらに、これらのマイクロペレツトは、胃に到
達すると速やかに分離し、かくして、刺激を引き起こす
ことがありうる多量のKClの蓄積を避ける。
する適当なバランスを提供することにより、胃において
は完全なまま残るが、（そしてその後）被覆結晶（マイ
クロペレツト）中に含有される塩化カリウムを溶かし、
浸出する胃液に浸透性のポリマーフイルムを種上に形成
できる。さらに、これらのマイクロペレツトは、胃に到
達すると速やかに分離し、かくして、刺激を引き起こす
ことがありうる多量のKClの蓄積を避ける。
結晶上のポリマー被覆（エチルセルロースおよびヒドロ
キシプロピルセルロースの組合せ）は、マイクロペレツ
ト全重量の約９．５〜約１８％、好ましくはマイクロペ
レツトの重量の約１３．３％になるようにする。より少
ない量であると、すなわち、マイクロペレツト全重量の
約９％より少ない量だと、圧縮工程の間に、塩化カリウ
ム結晶上のベアースポツト形成を生じ、経口投与後、体
内で塩化カリウムの好ましくない速やかな放出を導くこ
とになりうる。ポリマー被覆の量を、実質的に１８％以
上に上げることは、塩化カリウムの放出を、患者が完全
に吸収できない程に遅くしうる。
キシプロピルセルロースの組合せ）は、マイクロペレツ
ト全重量の約９．５〜約１８％、好ましくはマイクロペ
レツトの重量の約１３．３％になるようにする。より少
ない量であると、すなわち、マイクロペレツト全重量の
約９％より少ない量だと、圧縮工程の間に、塩化カリウ
ム結晶上のベアースポツト形成を生じ、経口投与後、体
内で塩化カリウムの好ましくない速やかな放出を導くこ
とになりうる。ポリマー被覆の量を、実質的に１８％以
上に上げることは、塩化カリウムの放出を、患者が完全
に吸収できない程に遅くしうる。
本発明者らは、マイクロペレツトの総重量に基づいて、
約９．０〜約１５重量％、さらに好ましくは１１．９重
量％の量のエチルセルロース、および約０．５〜３．０
％の量のヒドロキシプロピルセルロースからなる被覆を
用いることが好ましいということを見い出した。
約９．０〜約１５重量％、さらに好ましくは１１．９重
量％の量のエチルセルロース、および約０．５〜３．０
％の量のヒドロキシプロピルセルロースからなる被覆を
用いることが好ましいということを見い出した。
１００と命名され、商標エトセル スタンダードプレミ
アム１００（Ethocel Standard Premium 100）または
エトセル ミデイアム１００（Ethocel Medium 10
0）で、ダウ・ケミカル社（Dow Chemical）より販売さ
れているような、高分子量エチルセルロースを用いるこ
とが特に好ましい。１００命名物質のような高分子物質
の使用は、圧縮時における破損を制限する。エチルセル
ロースに関する数値命名は、一般に、該製品の粘度に対
応し、大きな数値命名は、より高粘度およびより高分子
量を示す。１００の命名は、８０％トルエン−２０％エ
タノール溶媒中の５％溶液で測定した場合の約８５〜１
１０cpの粘度に相当する。有用なエチルセルロースの命
名は、７およびそれ以上であり、少なくとも６cpの粘度
に相当し、錠剤に圧縮する結晶にとつては、４０ cp 以
上（命名４５またはそれ以上）であることが好ましい。
エトキシル含量は、約４５〜４９．５％、好ましくは４
５〜４６．５％とすることができる。本発明者らは、他
のエチルセルロース製品と比較した場合、圧縮時におけ
る破損が少ないので、エチルセルロース１００が好まし
いと決定した。タイプ１０のような低粘度エチルセルロ
ースは、圧縮による破損が問題でない、カプセル投与用
の被覆結晶を作製するのに特に有用である。
アム１００（Ethocel Standard Premium 100）または
エトセル ミデイアム１００（Ethocel Medium 10
0）で、ダウ・ケミカル社（Dow Chemical）より販売さ
れているような、高分子量エチルセルロースを用いるこ
とが特に好ましい。１００命名物質のような高分子物質
の使用は、圧縮時における破損を制限する。エチルセル
ロースに関する数値命名は、一般に、該製品の粘度に対
応し、大きな数値命名は、より高粘度およびより高分子
量を示す。１００の命名は、８０％トルエン−２０％エ
タノール溶媒中の５％溶液で測定した場合の約８５〜１
１０cpの粘度に相当する。有用なエチルセルロースの命
名は、７およびそれ以上であり、少なくとも６cpの粘度
に相当し、錠剤に圧縮する結晶にとつては、４０ cp 以
上（命名４５またはそれ以上）であることが好ましい。
エトキシル含量は、約４５〜４９．５％、好ましくは４
５〜４６．５％とすることができる。本発明者らは、他
のエチルセルロース製品と比較した場合、圧縮時におけ
る破損が少ないので、エチルセルロース１００が好まし
いと決定した。タイプ１０のような低粘度エチルセルロ
ースは、圧縮による破損が問題でない、カプセル投与用
の被覆結晶を作製するのに特に有用である。
塩化カリウムは、通常、１日に２〜４ｇの範囲の比較的
多量の経口投与量で供給される。患者に与えられる塩の
大量ゆえに、胃腸刺激が普通である。この刺激は、わず
かな不快から胃潰瘍までの範囲でありうる。前記の方法
で結晶をマイクロペレツトに含め、ついで常法で錠剤に
圧縮することにより、胃腸刺激が緩和され、除去され
る。
多量の経口投与量で供給される。患者に与えられる塩の
大量ゆえに、胃腸刺激が普通である。この刺激は、わず
かな不快から胃潰瘍までの範囲でありうる。前記の方法
で結晶をマイクロペレツトに含め、ついで常法で錠剤に
圧縮することにより、胃腸刺激が緩和され、除去され
る。
前記のメツシユ・サイズを有する塩化カリウムの個々の
結晶は、常法で、適当な徐放性剤で被覆され、錠剤に圧
縮される。個々の被覆結果に水性環境が接触すると比較
的速やかに分解できるように、すなわち、経口投与後、
５分以内に分解が起こるような方法で、錠剤を被覆し、
圧祝する。
結晶は、常法で、適当な徐放性剤で被覆され、錠剤に圧
縮される。個々の被覆結果に水性環境が接触すると比較
的速やかに分解できるように、すなわち、経口投与後、
５分以内に分解が起こるような方法で、錠剤を被覆し、
圧祝する。
用いる製法は、ワツクス−マトリツクスおよび／または
コアセルベーシヨン処方に比べ、より均一な溶解を行な
うことの可能なように制御した均一な被覆を用いる。よ
つて、本発明に従い製造される錠剤の速やかな分解およ
び制御した溶解は、腸の蠕動運動が、広い表面積にわた
つて被覆結晶を分布させることを可能にする。従つて、
濃縮された量の塩化カリウムが、胃腸粘膜と接触するよ
うになることもなく、この為、胃潰瘍の機会が減少す
る。これは、本発明の最も重要な特徴の１つである。
コアセルベーシヨン処方に比べ、より均一な溶解を行な
うことの可能なように制御した均一な被覆を用いる。よ
つて、本発明に従い製造される錠剤の速やかな分解およ
び制御した溶解は、腸の蠕動運動が、広い表面積にわた
つて被覆結晶を分布させることを可能にする。従つて、
濃縮された量の塩化カリウムが、胃腸粘膜と接触するよ
うになることもなく、この為、胃潰瘍の機会が減少す
る。これは、本発明の最も重要な特徴の１つである。
カリウム補足療法の重要法は、十分に認識されている。
医者は、慢性利尿剤治療の間、低カリウム血症を予防す
る製品を必要としている。このタイプの療法を行なうに
は、患者の同意が必須である。大部分の患者に推奨され
る投与量は、分割投与で、１日当たり４０mEqである。
現在承認されているラベル表示に従い、２０ｍＥｑ、ま
たは１０ｍＥｑのサイズを有する錠を１日に２回服用
し、１日量の４０ｍＥｑを得るべきである。本発明によ
り提供される処方では、錠剤は２０ｍＥｑ含有してお
り、１回投用当たりのカリウムの推奨有効量は変わらな
い。１日量は、１日に１錠を２回で達成でき、投与当た
りの個々の単位の少ないために同意が容易となる。２０
ｍＥｑ錠剤はまた医者に、２０ｍＥｑ液体療法よりさら
に好ましい投与形と、同様の徐放処方の２つの錠剤を処
方する別法を提供する。
医者は、慢性利尿剤治療の間、低カリウム血症を予防す
る製品を必要としている。このタイプの療法を行なうに
は、患者の同意が必須である。大部分の患者に推奨され
る投与量は、分割投与で、１日当たり４０mEqである。
現在承認されているラベル表示に従い、２０ｍＥｑ、ま
たは１０ｍＥｑのサイズを有する錠を１日に２回服用
し、１日量の４０ｍＥｑを得るべきである。本発明によ
り提供される処方では、錠剤は２０ｍＥｑ含有してお
り、１回投用当たりのカリウムの推奨有効量は変わらな
い。１日量は、１日に１錠を２回で達成でき、投与当た
りの個々の単位の少ないために同意が容易となる。２０
ｍＥｑ錠剤はまた医者に、２０ｍＥｑ液体療法よりさら
に好ましい投与形と、同様の徐放処方の２つの錠剤を処
方する別法を提供する。
高投与量の利尿剤療法の間、低カリウム血症の激しい場
合、カリウムの損失を減少させるため、高投与量（６０
〜８０ｍＥｑ）のカリウムが要求される。このような場
合においては、医者は、彼の判断で、同意の問題を伴な
う患者を治療する際に、安全な高強度錠剤を入手でき
る。本発明により製造された錠剤は、胃腸管に対し、非
刺激性および非毒性である証拠がある。
合、カリウムの損失を減少させるため、高投与量（６０
〜８０ｍＥｑ）のカリウムが要求される。このような場
合においては、医者は、彼の判断で、同意の問題を伴な
う患者を治療する際に、安全な高強度錠剤を入手でき
る。本発明により製造された錠剤は、胃腸管に対し、非
刺激性および非毒性である証拠がある。
本発明に従つて製造された錠剤は、水の中に置かれ、ま
たは水性食品の上に置かれた場合、多数のサブ・ユニツ
トに崩壊する。サブ・ユニツトまたはマイクロペレツト
に分解した後、子供および大きな錠剤をのみ込むことが
しばしば困難である老人患者に、本発明の塩化カリウム
をさらに容易に投与できる。該錠剤は、通常の圧縮助
剤、例えば、微結晶性セルロース、崩壊剤、例えば、ク
ロスポビドンおよび滑剤、例えば、ステアリン酸マグネ
シウムを含有することもできる。
たは水性食品の上に置かれた場合、多数のサブ・ユニツ
トに崩壊する。サブ・ユニツトまたはマイクロペレツト
に分解した後、子供および大きな錠剤をのみ込むことが
しばしば困難である老人患者に、本発明の塩化カリウム
をさらに容易に投与できる。該錠剤は、通常の圧縮助
剤、例えば、微結晶性セルロース、崩壊剤、例えば、ク
ロスポビドンおよび滑剤、例えば、ステアリン酸マグネ
シウムを含有することもできる。
実施例は、以下に示すように調製する： 実施例１ 塩化カリウム結晶（３０〜５０メツシユ）を、６″ウル
スター（Wurster）流動床カラムを用い、１５％（w/w）
のエトセル １０およびPEG4500E（14：１比）で被覆し
た。エトセル タイプ１０およびPEG4500Eを、クロロホ
ルムおよびメタノール（４：１比）の混合溶媒系に溶か
した。結晶を入口温度６０℃で被覆した。噴霧圧は１．
５バールで、噴霧速度は、１分当り約１５mlであつた。
その後、９３％の被覆結晶、６％のアビセル PH101(Av
icel PH101）（微結晶性セルロース）および１％のク
ロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）を十分に混
合し、カプセル−成形パンチを備えたストークスDS3プ
レス（Stokes DS 3 Press）（0.34″×0.873″×0.08
6″）で錠剤に圧縮した。錠剤の用量は、20mEqまたは15
00mgKClであつた。
スター（Wurster）流動床カラムを用い、１５％（w/w）
のエトセル １０およびPEG4500E（14：１比）で被覆し
た。エトセル タイプ１０およびPEG4500Eを、クロロホ
ルムおよびメタノール（４：１比）の混合溶媒系に溶か
した。結晶を入口温度６０℃で被覆した。噴霧圧は１．
５バールで、噴霧速度は、１分当り約１５mlであつた。
その後、９３％の被覆結晶、６％のアビセル PH101(Av
icel PH101）（微結晶性セルロース）および１％のク
ロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）を十分に混
合し、カプセル−成形パンチを備えたストークスDS3プ
レス（Stokes DS 3 Press）（0.34″×0.873″×0.08
6″）で錠剤に圧縮した。錠剤の用量は、20mEqまたは15
00mgKClであつた。
塩化カリウム結晶のもう１つのバツチを、１５％（w/
w）のエトセル 100およびPEG4500E（14：１比）で被覆
し、前記の賦形剤を含有する錠剤に圧縮した。用いたエ
チルセルロースのタイプを除いては、全ての実験操作
は、前記と同様にした。
w）のエトセル 100およびPEG4500E（14：１比）で被覆
し、前記の賦形剤を含有する錠剤に圧縮した。用いたエ
チルセルロースのタイプを除いては、全ての実験操作
は、前記と同様にした。
被覆結晶（マイクロペレツト）の溶解研究は、脱イオン
水中で行なつた。
水中で行なつた。
次の表は、溶解試験の概要である： 実施例２ 塩化カリウム結晶（３０〜５０メツシユサイズ）を、
６″ウルスター流動床カラムを用い、15％（w/w）のエ
トセル １０、クルセル L.F.(Klucel L.F.)およびス
テアリン酸マグネシウム（8.5：１：0.5比）で被覆し
た。エトセル １０およびクルセル L.F.を、クロロホ
ルムおよびメタノールの混合溶媒系に溶かした。ついで
ステアリン酸マグネシウムを、ポリマー溶液に加え懸濁
液を形成した。該懸濁液を、被覆プロセスの間中、ラボ
撹拌器を用い撹拌し、ステアリン酸マグネシウムの沈殿
を避けた。結晶を入口温度６０℃で被覆した。噴霧圧
は、1.5バールであり、噴霧速度は、１分当り約15mlで
あつた。その後、９３％の被覆結晶、６％のアビセル
PH101（微結晶性セルロース）および１％のクロスポビ
ドン（架橋ポリビニルピロリドン）を十分に混合し、カ
プセル形錠剤に圧縮する。該錠剤の用量は、２０ mEq
または15mgKClであつた。
６″ウルスター流動床カラムを用い、15％（w/w）のエ
トセル １０、クルセル L.F.(Klucel L.F.)およびス
テアリン酸マグネシウム（8.5：１：0.5比）で被覆し
た。エトセル １０およびクルセル L.F.を、クロロホ
ルムおよびメタノールの混合溶媒系に溶かした。ついで
ステアリン酸マグネシウムを、ポリマー溶液に加え懸濁
液を形成した。該懸濁液を、被覆プロセスの間中、ラボ
撹拌器を用い撹拌し、ステアリン酸マグネシウムの沈殿
を避けた。結晶を入口温度６０℃で被覆した。噴霧圧
は、1.5バールであり、噴霧速度は、１分当り約15mlで
あつた。その後、９３％の被覆結晶、６％のアビセル
PH101（微結晶性セルロース）および１％のクロスポビ
ドン（架橋ポリビニルピロリドン）を十分に混合し、カ
プセル形錠剤に圧縮する。該錠剤の用量は、２０ mEq
または15mgKClであつた。
塩化カリウム結晶のもう１つのバツチを、１５％（w/
w）のエトセル 100、クルセル L.F.およびステアリン
酸マグネシウム（8.5：１：0.5比）で被覆し、前記と同
一の賦形剤で錠剤に圧縮した。用いたエチルセルロース
のタイプ以外は、全ての実験操作は、前記と同様にし
た。
w）のエトセル 100、クルセル L.F.およびステアリン
酸マグネシウム（8.5：１：0.5比）で被覆し、前記と同
一の賦形剤で錠剤に圧縮した。用いたエチルセルロース
のタイプ以外は、全ての実験操作は、前記と同様にし
た。
被覆結晶および錠剤の溶解研究を、脱イオン水中で行な
つた。
つた。
次の表は、溶解試験の概要である： 本発明の好ましい具体例によれば、1500mgの塩化カリウ
ムを含有する塩化カリウム錠剤が製造される。カリウム
結晶は、これら錠剤の約６８〜約８６．５重量％を構成
し、塩化カリウム結晶で形成されるマイクロペレツトの
重量に基づいて、９〜１５重量％の範囲の量におけるエ
チルセルロース（好ましくは、エトセル 100）；マイ
クロペレツトの重量に基づいて０．５〜３重量％のヒド
ロキシプロピルセルロース；錠剤の重量に基づいて０．
５〜２重量％のステアリン酸マグネシウム；錠剤の重量
に基づいて３〜１０重量％の微結晶性セルロース；錠剤
の重量に基づいて０．５〜２重量％のクロスポビドンで
被覆される。
ムを含有する塩化カリウム錠剤が製造される。カリウム
結晶は、これら錠剤の約６８〜約８６．５重量％を構成
し、塩化カリウム結晶で形成されるマイクロペレツトの
重量に基づいて、９〜１５重量％の範囲の量におけるエ
チルセルロース（好ましくは、エトセル 100）；マイ
クロペレツトの重量に基づいて０．５〜３重量％のヒド
ロキシプロピルセルロース；錠剤の重量に基づいて０．
５〜２重量％のステアリン酸マグネシウム；錠剤の重量
に基づいて３〜１０重量％の微結晶性セルロース；錠剤
の重量に基づいて０．５〜２重量％のクロスポビドンで
被覆される。
各々のこれら範囲のうち、1500mg 錠剤は、79重量％の
塩化カリウム、１１．９重量％のエチルセルロース（好
ましくは、エトセル 100）、１．４重量％のヒドロキ
シプロピルセルロース、０．７重量％のステアリン酸マ
グネシウム、６重量％の微結晶性セルロースおよび１重
量％のクロスポビドンを含有することが特に好ましい。
塩化カリウム、１１．９重量％のエチルセルロース（好
ましくは、エトセル 100）、１．４重量％のヒドロキ
シプロピルセルロース、０．７重量％のステアリン酸マ
グネシウム、６重量％の微結晶性セルロースおよび１重
量％のクロスポビドンを含有することが特に好ましい。
本発明によれば、臨床バツチの塩化カリウム1500mg錠剤
が製造された。次の第３表に示すように、錠剤を構成し
た。
が製造された。次の第３表に示すように、錠剤を構成し
た。
比較実験 本発明の安全性を説明するために、本発明により製造さ
れた塩化カリウム錠剤（20mEq）を、次の４市販製品：
スローＫ (Slow-K ）（チバ社（Ciba）の糖衣ワツク
ス・マトリツクス錠剤）；ミクロ−Ｋエクステンカツプ
ス （Micro-K Extencops ）（エイ・エツチ・ロビン
ス社）（A・H・Robins）のポリマー被覆結晶質KCl粒子の
カプセル剤）；カオン エリキシル（Kaon Elixir）
（液体グルコン酸カリウム）、およびプラセボ、と比較
する臨床試験を行なつた。
れた塩化カリウム錠剤（20mEq）を、次の４市販製品：
スローＫ (Slow-K ）（チバ社（Ciba）の糖衣ワツク
ス・マトリツクス錠剤）；ミクロ−Ｋエクステンカツプ
ス （Micro-K Extencops ）（エイ・エツチ・ロビン
ス社）（A・H・Robins）のポリマー被覆結晶質KCl粒子の
カプセル剤）；カオン エリキシル（Kaon Elixir）
（液体グルコン酸カリウム）、およびプラセボ、と比較
する臨床試験を行なつた。
１日当り80mEq の投与量で、20mEqのKCl錠剤を、４標準
製品と比較する、この特定の検査員盲験において、重大
な内視鏡による病変は、本発明の錠剤には見い出されな
かつた。全体に、該錠剤の安全性は、比較例と比べて同
等であるかまたはどれよりも優れていた。
製品と比較する、この特定の検査員盲験において、重大
な内視鏡による病変は、本発明の錠剤には見い出されな
かつた。全体に、該錠剤の安全性は、比較例と比べて同
等であるかまたはどれよりも優れていた。
本発明を、その最も好ましい具体例であると考えられる
事を本明細書に開示し、記載した。本明細書を読むこと
により当該分野における熟練者は、変形を思いつくこと
ができ、そのような変形も、本発明の範囲内のものと意
図されることに注意すべきである。
事を本明細書に開示し、記載した。本明細書を読むこと
により当該分野における熟練者は、変形を思いつくこと
ができ、そのような変形も、本発明の範囲内のものと意
図されることに注意すべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭57−14525（ＪＰ，Ａ) 特表 昭59−501067（ＪＰ，Ａ) Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，94（８）：52812ｂ （1981)
Claims (9)
- 【請求項１】複数の被覆塩化カリウム結晶からなる錠剤
の形態であり、塩化カリウムの量が、錠剤の全重量に基
づいて６８〜８６．５重量％の範囲内にあり、個々の塩
化カリウム結晶用の被覆物質が、被覆結晶の全重量に基
づいて９〜１５重量％の範囲内の量の粘度４０ｃｐ以上
のエチルセルロースと、被覆結晶の全重量に基づいて
０．５〜３重量％の範囲内の量のヒドロキシプロピルセ
ルロースおよびポリエチレングリコールから選ばれる少
なくとも１つの物質とからなることを特徴とする経口投
与用の塩化カリウムの医薬調剤単位。 - 【請求項２】錠剤がさらに、錠剤の全重量に基づいて
０．５〜２．０重量％の範囲内の量のステアリン酸マグ
ネシウムを含有する請求の範囲第１項記載の医薬調剤単
位。 - 【請求項３】錠剤がさらに、錠剤の全重量に基づいて３
〜１０重量％の範囲内の量の微結晶性セルロースを含有
する請求の範囲第２項記載の医薬調剤単位。 - 【請求項４】さらに、錠剤の全重量に基づいて０．５〜
２．０重量％の範囲内の量のクロスポピドンを含有する
請求の範囲第３項記載の医薬調剤単位。 - 【請求項５】塩化カリウムが、３０〜５０メッシュの範
囲内のメッシュ・サイズを有する結晶形である請求の範
囲第１項記載の医薬調剤単位。 - 【請求項６】塩化カリウム結晶が、４０メッシュのメッ
シュ・サイズである請求の範囲第５項記載の医薬調剤単
位。 - 【請求項７】エチルセルロースが、８５〜１１０ｃｐの
範囲内の粘度を有する請求の範囲第１項記載の医薬調剤
単位。 - 【請求項８】ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリ
エチレングリコールから選択した物質が、ヒドロキシプ
ロピルセルロースである請求の範囲第１項記載の医薬調
剤単位。 - 【請求項９】ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリ
エチレングリコールから選択した物質が、ポリエチレン
グリコールである請求の範囲第１項記載の医薬調剤単
位。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70271485A | 1985-02-19 | 1985-02-19 | |
| US702714 | 1985-02-19 | ||
| PCT/US1986/000318 WO1986004817A1 (en) | 1985-02-19 | 1986-02-19 | Controlled release potassium chloride |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62501845A JPS62501845A (ja) | 1987-07-23 |
| JPH0625064B2 true JPH0625064B2 (ja) | 1994-04-06 |
Family
ID=24822313
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61501241A Expired - Fee Related JPH0625064B2 (ja) | 1985-02-19 | 1986-02-19 | 制御放出塩化カリウム |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0211946B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0625064B2 (ja) |
| AU (1) | AU583903B2 (ja) |
| DE (1) | DE3671373D1 (ja) |
| DK (1) | DK165123C (ja) |
| ES (1) | ES8801121A1 (ja) |
| FI (1) | FI87528C (ja) |
| GR (1) | GR860479B (ja) |
| IE (1) | IE59066B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ215241A (ja) |
| SG (1) | SG120392G (ja) |
| WO (1) | WO1986004817A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA861242B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4704285A (en) * | 1985-11-18 | 1987-11-03 | The Dow Chemical Company | Sustained release compositions comprising hydroxypropyl cellulose ethers |
| US4710384A (en) * | 1986-07-28 | 1987-12-01 | Avner Rotman | Sustained release tablets made from microcapsules |
| GB8628359D0 (en) * | 1986-11-27 | 1986-12-31 | Zyma Sa | Galenical formulation |
| GB8702411D0 (en) * | 1987-02-03 | 1987-03-11 | Zyma Sa | Swellable pellets |
| IE63242B1 (en) * | 1988-06-24 | 1995-04-05 | Abbott Lab | Pharmaceutical granules and tablets made therefrom |
| US5009897A (en) * | 1988-06-24 | 1991-04-23 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical granules and tablets made therefrom |
| US5612059A (en) * | 1988-08-30 | 1997-03-18 | Pfizer Inc. | Use of asymmetric membranes in delivery devices |
| ES2067957T3 (es) * | 1990-08-07 | 1995-04-01 | Pfizer | Uso de membranas polimerizadas interfacialmente en dispositivos de liberacion. |
| US5436011A (en) * | 1993-04-16 | 1995-07-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Solid pharmaceutical dosage form and a method for reducing abrasion |
| US5397574A (en) * | 1993-10-04 | 1995-03-14 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release potassium dosage form |
| US5458888A (en) * | 1994-03-02 | 1995-10-17 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release tablet formulation |
| DK1067910T3 (da) | 1998-04-03 | 2004-10-04 | Egalet As | Komposition med styret afgivelse |
| WO2003024430A1 (en) | 2001-09-21 | 2003-03-27 | Egalet A/S | Morphine polymer release system |
| US20040234602A1 (en) | 2001-09-21 | 2004-11-25 | Gina Fischer | Polymer release system |
| US20040151772A1 (en) | 2002-11-08 | 2004-08-05 | Egalet A/S | Controlled release carvedilol compositions |
| ES2307003T3 (es) | 2003-03-26 | 2008-11-16 | Egalet A/S | Composiciones matriciales para el suministro controlado de sustancias medicamentosas. |
| EP1610767B1 (en) | 2003-03-26 | 2011-01-19 | Egalet A/S | Morphine controlled release system |
| NZ580972A (en) | 2007-06-04 | 2012-02-24 | Egalet Ltd | Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect |
| CA2751667C (en) | 2009-02-06 | 2016-12-13 | Egalet Ltd. | Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol |
| EP2445487A2 (en) | 2009-06-24 | 2012-05-02 | Egalet Ltd. | Controlled release formulations |
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