ES2341510T3 - Microemulsiones como formas farmaceuticas solidas para la administracion oral. - Google Patents
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Abstract
Una composición en microemulsión en forma de un polvo compresible que fluye libremente, que comprende: una mezcla de una microemulsión que contiene fármaco y un adsorbente de partículas sólidas; donde dicha microemulsión tiene un tamaño de gotita menor de 100 nm y es adsorbida sobre dicho adsorbente de partículas sólidas y forma un polvo compresible que fluye libremente, dicha microemulsión que contiene fármaco es una microemulsión de aceite en agua y dicho adsorbente de partículas sólidas se selecciona del grupo que consiste en caolín, bentonita, hectorita, silicato de aluminio y magnesio, dióxido de silicio, trisilicato de magnesio, hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio y talco.
Description
Microemulsiones como formas farmacéuticas
sólidas para la administración oral.
La presente invención se refiere al campo de las
composiciones farmacéuticas orales que tienen una formulación
aceptable para el paciente, conveniente, y buena biodisponibilidad.
En particular, las composiciones farmacéuticas orales de la
presente invención incluyen formas farmacéuticas orales sólidas que
incorporan microemulsiones que contienen fármaco.
Es ampliamente conocida la dificultad de
transformar sustancias farmacéuticas con una biodisponibilidad
problemática en una forma farmacéuticamente administrable que sea
satisfactoria. En el caso de muchos fármacos, la absorción puede
ser tan pequeña como 30%, o menos, de la dosis administrada
oralmente cuando se administra en una forma farmacéutica
convencional, es decir, cuando no se usa ningún mecanismo especial
para incrementar la absorción del fármaco. Por otra parte, los
fármacos que son poco adsorbidos a menudo presentan una gran
variabilidad en la biodisponibilidad tanto entre sujetos como en un
mismo sujeto. Véase Aungst, B.J., J. Pharm. Sci.
82:979-987, 1993. Ejemplos específicos (con la
biodisponibilidad promedio indicada entre paréntesis) incluyen
metildopa (25%) con un rango de 8% a 62%; y nalbufina
(aproximadamente 17%) con un rango de 6% a 40%.
\vskip1.000000\baselineskip
La absorción de la mayoría de los fármacos
depende de dos procesos:
(1) la disolución del fármaco en los líquidos
fisiológicos y
(2) el proceso de absorción en sí mismo, es
decir, el proceso mediante el cual un fármaco en solución penetra
en las células en el sitio de absorción y, finalmente penetra en la
circulación general. Muchos fármacos son adsorbidos por difusión
pasiva, es decir, una migración espontánea de las moléculas del
fármaco desde una región de alta concentración a una región de baja
concentración. Otros fármacos son adsorbidos mediante transporte
activo o facilitado que implica el gasto de energía por parte del
organismo. En cualquiera de los casos, la disolución del fármaco es
el primer paso en el proceso de absorción a menos que el fármaco sea
administrado como una solución. Por otra parte, algunos fármacos
son adsorbidos mediante el proceso de pinocitosis o endocitosis que
implican la fagocitosis de partículas sólidas y la incorporación de
dichas partículas al contenido celular.
Para compensar la escasa adsorción que presentan
muchos fármacos, una formulación farmacéutica puede utilizar uno o
más mecanismos para incrementar la magnitud en que es adsorbido el
fármaco administrado. Si bien existen una gran cantidad de tales
técnicas, dichas técnicas se pueden agrupar en las amplias
categorías siguientes: (1) aumento de la velocidad o la magnitud de
la disolución; (2) facilitación de un proceso de absorción que
hubiera ocurrido naturalmente; y (3) inducción de un mecanismo de
absorción que no hubiera ocurrido naturalmente o que hubiera
ocurrido en un grado insignificante. Por consiguiente, la
incorporación de una sustancia química que abre conexiones
estrechas para aumentar la velocidad de absorción de un fármaco que
normalmente hubiera sido adsorbido lentamente a través de la ruta
paracelular es un ejemplo de la segunda técnica. Por otra parte, la
incorporación de un fármaco dentro de gotitas de aceite con el
objetivo de involucrar al sistema linfático en la absorción del
fármaco (donde, de otro modo, esto no hubiera ocurrido) es un
ejemplo de la tercer técnica.
Más recientemente, se ha propuesto la tecnología
de las soluciones en polvo como una técnica para la administración
de fármacos insolubles en agua. Véase Spireas et al.,
"Powdered Solution Technology": Principles and Mechanisms,
Pharm. Research, Vol. 9, No. 10 (1992) y Sheth, A. y Jarowski, C.I.,
"Use Of Powdered Solutions To Improve The Dissolution Rate Of
Polythiazide Tablets," Drug Development and Industrial Pharmacy,
16(5), 769-777 (1990). El concepto de
soluciones en polvo implica convertir soluciones de fármaco o
fármacos líquidos en un polvo seco, no adherente, compresible, que
fluye libremente, mezclando los fármacos líquidos o soluciones de
fármacos con un portador elegido. Aunque el fármaco está en forma
sólida, se mantiene en un estado de líquido solubilizado, que
aumenta las propiedades de humectación del fármaco, y por
consiguiente aumenta la disolución. Desafortunadamente, la
aplicación de la tecnología de las soluciones en polvo ha sido
limitada porque las propiedades de fluidez y compresibilidad de la
mezcla de polvo resultante son generalmente malas y erráticas.
US 5,656,289 divulga formulaciones farmacéuticas
administrables por vía oral o rectal que comprenden una
microemulsión, en la que la fase hidrófila contiene un principio
biológicamente activo y la fase hidrófoba contiene quilomicrones o
material a partir del cual se forman quilomicrones in vivo.
La microemulsión resultante puede ser absorbida en partículas
sólidas del portador. Las partículas centrales del portador
recubiertas con un precursor de emulsión se recubren a continuación
con un recubrimiento entérico para producir una formulación
administrable por vía oral. US 5,656,289 no divulga una mezcla de
una microemulsión con un tamaño de gotita menor de 100 nm y un
adsorbente en forma de un polvo compresible que fluye
libremente.
US 5,206,219 divulga una
pre-emulsión de medicamentos proteínicos con la que
se puede recubrir un sólido adsorbente a partir del cual se pueden
formar gránulos. La pre-emulsión administra el
medicamento a las vellosidades del tracto intestinal en forma de
una microemulsión formada in situ. La microemulsión no tiene,
sin embargo, un tamaño de gotita menor de 100 nm.
Se divulgan nuevas composiciones farmacéuticas
que mejoran la velocidad y/o la magnitud de la absorción de
fármacos. Las nuevas composiciones farmacéuticas de la presente
invención comprenden microemulsiones que contienen fármaco
adsorbidas sobre partículas sólidas que se pueden a su vez formular
como formas farmacéuticas sólidas. Las composiciones en
microemulsión de acuerdo con la invención están en forma de un polvo
compresible que fluye libremente que comprende:
una mezcla de una microemulsión que contiene
fármaco y un adsorbente de partículas sólidas; donde
dicha microemulsión tiene un tamaño de gotita
menor de 100 nm y es adsorbida sobre dicho adsorbente de partículas
sólidas y forma un polvo compresible que fluye libremente,
dicha microemulsión que contiene fármaco es una
microemulsión de aceite en agua, y
dicho adsorbente de partículas sólidas se
selecciona del grupo que consiste en caolín, bentonita, hectorita,
silicato de aluminio y magnesio, dióxido de silicio, trisilicato de
magnesio, hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, óxido de
magnesio y talco.
Las formas farmacéuticas sólidas de acuerdo con
la invención son formas farmacéuticas sólidas para la administración
oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco, que
comprenden:
una mezcla de una microemulsión que contiene
fármaco y un adsorbente de partículas sólidas; donde
dicha microemulsión tiene un tamaño de gotita
menor de 100 nm y es adsorbida sobre dicho adsorbente de partículas
sólidas y forma un polvo compresible que fluye libremente,
donde,
dicha microemulsión que contiene fármaco es una
microemulsión de aceite en agua; y,
dicho adsorbente de partículas sólidas se
selecciona del grupo que consiste en caolín, bentonita, hectorita,
silicato de aluminio y magnesio, dióxido de silicio, trisilicato de
magnesio, hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, óxido de
magnesio y talco.
Las composiciones y las formas farmacéuticas en
las formas preferidas de la presente invención mejoran la
biodisponibilidad de una amplia gama de fármacos, incluso aquellos
que se sabe, o se sospecha que tienen mala biodisponibilidad,
mediante la utilización de varios mecanismos diferentes.
En un aspecto de la invención, la administración
de las microemulsiones sobre adsorbentes de partículas sólidas que
preferentemente tienen diámetros en el rango de los nanómetros
facilita la absorción del fármaco. Aunque la presente invención no
está limitada a ningún modo de funcionamiento, se cree que luego de
la desintegración de un comprimido o multiparticulado que contiene
la microemulsión, las partículas de adsorbente ayudan a la
distribución de las gotitas de la microemulsión a través de un gran
volumen de los líquidos gastrointestinales lo que evita la
formación de grandes aglomerados de gotitas individuales.
En otro aspecto de la invención, las
composiciones y formas farmacéuticas de la presente invención se
usan para aumentar la biodisponibilidad de fármacos escasamente
adsorbidos que son oleosolubles, mediante la administración de
estos fármacos como microemulsiones de aceite en agua (o/w). El
fármaco oleosoluble se distribuye como gotitas de una solución
oleosa en toda la dosis. Las gotitas oleosas pueden ser adsorbidas
junto con los fármacos incorporados, o las gotitas oleosas pueden
ser posicionadas contiguas a la superficie adsorbente. Desde dichas
gotitas oleosas el fármaco difunde al interior de la membrana
celular. Además, debido al hecho de que hay muchas de tales
gotitas, el área superficial de los tejidos adsorbentes con los
cuales las gotitas hacen contacto, es grande, facilitando de este
modo la absorción.
En otro aspecto de la presente invención, las
composiciones en microemulsión de la presente invención se pueden
usar para promover la absorción a través de las células M de los
parches de Peyer que participan en la absorción de partículas
sólidas muy pequeñas del orden de 10 micrómetros. Las partículas
sólidas de soporte individuales, liberan sólo parcialmente las
gotitas de las microemulsiones. Por lo tanto, luego de la
administración existen gotitas de microemulsión libres así como una
cantidad de gotitas de microemulsión que permanecen unidas a las
partículas sólidas. El pequeño tamaño de las partículas de las
gotitas de microemulsión significa que también pueden ser
adsorbidas por esta ruta.
Además, los fármacos que están sujetos a ruptura
o degradación metabólicas en el tracto gastrointestinal, como, por
ejemplo, péptidos, proteínas, oligonucleótidos y otras sustancias de
origen biológico, pueden estar protegidas dentro de las gotitas
oleosas de las microemulsiones. El componente microemulsión de la
presente invención dificulta que las enzimas y otras sustancias
químicas reaccionen con dichas moléculas de fármaco cuando éstas
están encerradas en aceite.
Las microemulsiones han sido administradas
previamente sólo en forma de cápsulas de gelatina blanda o dura, o
como un líquido administrado directamente en la boca del paciente.
Las microemulsiones de la presente invención se administran en
forma de partículas sólidas que luego se pueden formular como formas
farmacéuticas sólidas. Las microemulsiones que contienen fármaco
son adsorbidas sobre un particulado sólido (es decir, un polvo).
Aunque el fármaco está en forma sólida, se mantiene como una
microemulsión lo cual aumenta por consiguiente la diso-
lución.
lución.
Además de aumentar la concentración de
saturación (solubilidad de saturación) de la sustancia farmacéutica,
las composiciones farmacéuticas y las formas farmacéuticas sólidas
de la presente invención también incrementan el área superficial de
la sustancia de la microemulsión que contiene fármaco. Las
partículas adsorbentes incrementan el área disponible para
interactuar con los líquidos gastrointestinales y/o con el sitio de
absorción para promover consecuentemente la absorción del
fármaco.
La administración de las microemulsiones y como
forma farmacéutica sólida libre, también ofrece ventajas
significativas con respecto a los métodos de administración de los
que se disponía previamente. Por ejemplo, las cubiertas de las
cápsulas de gelatina contienen agua que puede migrar a
microemulsiones de agua en aceite ("w/o"). Esto puede cambiar
las proporciones de las diferentes fases y/o hacer que la cubierta
de gelatina se torne seca y propensa a quebrarse. Alternativamente,
una microemulsión w/o puede perder agua hacia la gelatina en cuyo
caso se hincha y se torna blanda. Los surfactantes y cosurfactantes
dentro de las microemulsiones también pueden reaccionar con la
cubierta de la cápsula. Por otra parte, las microemulsiones de
aceite en agua ("o/w") no se pueden incorporar en dichas
cápsulas porque el agua de la fase externa reaccionaría con la
cubierta de la cápsula.
Las cápsulas que contienen líquidos también
presentan problemas de manipulación tanto para el paciente como
para los fabricantes. Las pérdidas de las cápsulas son un problema
común y por lo tanto se deben emplear sistemas de detección
sofisticados para controlar las pérdidas. Luego de la manipulación
física por el paciente, la cápsula también se puede ablandar o
tener pérdidas. Con el almacenamiento prolongado a niveles de
temperatura y humedad que no son controlados tan estrictamente como
el ambiente de una planta farmacéutica, la cápsula también puede
hincharse, contraerse o tener pérdidas. Por consiguiente la presente
invención elimina o reduce estos problemas.
Otro aspecto de esta invención es la
presentación de microemulsiones en una forma farmacéutica que es
conveniente y fácil de manipular en comparación con las
presentaciones existentes. Las formas farmacéuticas sólidas
presentan una dosificación más consistente y estable.
Otro aspecto de la invención se refiere a una
forma farmacéutica que es más aceptable para el paciente y que por
lo tanto tiene el potencial de mejorar el cumplimiento por parte del
paciente. Hay muchos pacientes a los que no les gusta tomar
cápsulas y para los cuales una forma farmacéutica alternativa, como
un comprimido, es preferible. Además, la presente invención
proporciona una forma para la administración oral de péptidos. Los
péptidos se administran generalmente mediante inyección, que es
desagradable para el paciente.
Otro objetivo de esta invención se refiere a un
mejor método de fabricación de microemulsiones en comparación con
la preparación de cápsulas rellenas de líquido. La forma
farmacéutica sólida más robusta y fácil facilita la producción y el
acondicionamiento.
Aún otro aspecto de la invención se refiere al
uso de diversos ingredientes y/o técnicas en combinación con las
formas farmacéuticas de la presente invención para aumentar aún más
la biodisponibilidad, que incluye, la administración de agentes que
ayudan a la liberación de las microemulsiones que contienen fármaco
en el sitio específico, agentes que aumentan la velocidad de
disolución, como, por ejemplo, agentes efervescentes y
desintegrantes, y agentes que aumentan la absorción en el sitio
deseado, que incluyen, por ejemplo, sustancias para ajustar el pH y
bioadhesivos.
La Fig. 1 es una vista ampliada del plano de la
parte superior de un comprimido con una microemulsión que contiene
fármaco adsorbida.
La Fig. 2 es un esquema para la preparación de
un comprimido blando que consiste en aglomerados de adsorbente que
contienen microemulsión adsorbida los cuales están recubiertos con
un material entérico.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención comprenden microemulsiones portadoras farmacéuticas que
están adsorbidas sobre adsorbentes particulados sólidos. El término
adsorbentes de microemulsiones "portadoras" se usa para
referirse al producto de absorción. En vez de administrar la
microemulsión en una de las formas farmacéuticas convencionales,
por ejemplo, como un líquido administrado directamente en la boca
del paciente desde un dispositivo de medición, o dentro de una
cápsula de gelatina blanda o dura, los adsorbentes de
microemulsiones portadoras se administran de manera deseable como
una forma farmacéutica oral sólida, como comprimidos, gránulos,
pellets (pastillas) u otros multiparticulados, cápsulas que pueden
contener el fármaco en forma de minicomprimidos, bolitas o un
polvo.
Las partículas sólidas de la microemulsión y/o
las formas farmacéuticas se preparan adsorbiendo la microemulsión
sobre material sólido particulado de modo de proporcionar el
adsorbente en forma de un polvo. El polvo se puede transformar
después en otras formas farmacéuticas sólidas por combinación con
excipientes adicionales, usando un procesamiento adecuado.
Una microemulsión es un sistema ópticamente
isotrópico y termodinámica o cinéticamente estable. Las
microemulsiones se componen de una fase oleosa, una fase acuosa, un
surfactante y algunas veces un cosurfactante. Las microemulsiones
difieren de las emulsiones (macro o gruesas) en que la fase dispersa
consiste en glóbulos menores de 100 nanómetros (nm) (0.1
micrómetros) y más particularmente de aproximadamente 30 a
aproximadamente 60 nm de diámetro. Las diferencias entre emulsiones
gruesas y microemulsiones, sin embargo, no es sólo el tamaño de la
fase dispersa. Las microemulsiones no se separan en reposo, en
tanto que las emulsiones se separarán, aún cuando esto pueda
ocurrir únicamente después de varios años. Las microemulsiones son
transparentes debido a que las pequeñas gotitas de la fase interna
no refractan la luz.
Las microemulsiones también se forman
fácilmente, a veces espontáneamente, cuando los componentes se
combinan en las proporciones correctas. En otros casos, una ligera
mezcla con equipos simples como un mezclador de hélice es
suficiente para formar la microemulsión. A menos que se usen
ingredientes que sean sólidos a temperatura ambiente, no es
necesario el uso de calor en la preparación de microemulsiones. Esto
es diferente para las emulsiones gruesas que generalmente requieren
equipos especializados, como mezcladores y homogeneizadores de
turbina para la preparación de los líquidos que generalmente deben
ser calentados. Aumentar la escala desde los lotes de investigación
y desarrollo a los lotes de producción también es fácil. Las
microemulsiones también tienen una vida útil prolongada, una baja
viscosidad para un fácil transporte y mezclado, y, al ser
traslúcidas, son fáciles de controlar espectroscópicamente. Por lo
tanto, la preparación de microemulsiones, particularmente a escala
industrial, está simplificada (en comparación con las
emulsiones).
Las microemulsiones de la presente invención son
microemulsiones de aceite en agua (o/w), en las cuales el aceite
está en la fase interna.
Las microemulsiones de agua en aceite que
contienen fármaco (que no están de acuerdo con la invención) se
preparan mediante la disolución de un fármaco en una fase hidrófila,
después la mezcla de la solución con un aceite, y finalmente con
una fase acuosa. Las microemulsiones de aceite en agua que contienen
fármaco de manera similar mezclando los diversos componentes. un
SMEDDS (sistema de liberación de fármaco
auto-microemulsionable, por sus siglas en inglés)
aceptable (que no está de acuerdo con la invención) se puede
preparar de conformidad con lo divulgado en Owen et al. U.S.
Pat. Nº 5,444,041.
Para la fabricación de microemulsiones, se puede
utilizar cualquier mezclador industrial de un tamaño adecuado. No
es necesario usar un mezclador de alto cizallamiento, un mezclador
de hélice convencional puede ser suficiente. Tampoco es necesario
calentar los diversos componentes de la microemulsión.
En las microemulsiones se puede usar cualquier
aceite atóxico. Éstos incluyen mono-, di- y triglicéridos, ácidos
grasos y sus ésteres y ésteres de propilenglicol u otros polioles.
Los ácidos grasos y los ésteres usados tal cual o cuando forman
parte de un glicérido pueden ser de cadena corta, media o larga. Los
ingredientes pueden ser de origen vegetal o animal, sintéticos o
semisintéticos. Los aceites incluyen, pero no exclusivamente,
aceites naturales, como aceite de semilla de algodón, aceite de
soja, aceite de girasol; aceite de colza; Captex® (diferentes
grados); Miglyol®; y Myvacet®.
Se puede usar cualquier surfactante atóxico en
la microemulsión, incluidos, pero no exclusivamente, diversos
grados de los productos comerciales siguientes: Arlacel®; Tween®;
Capmul®; Centrophase®; Cremophor®; Labrafac®; Labrafil®; Labrasol®;
Myverol®; y Tagat®.
A menudo es innecesario incluir un cosurfactante
en la microemulsión cuando la microemulsión se formula con la
elección adecuada de surfactantes de HLB bajo y HLB alto. Sin
embargo, cuando es necesario un cosurfactante, el cosurfactante se
selecciona preferentemente entre los alcoholes atóxicos de cadena
corta y media, pero no está limitado a éstos.
La microemulsión liquida puede ser adsorbida
sobre el adsorbente sólido particulado mediante el uso de un
mezclador planetario, un mezclador de hoja Z, un rotogranulador o un
equipo similar. La cantidad de microemulsión se mantiene
suficientemente baja de modo que la mezcla de adsorbente y
microemulsión forme un polvo fácilmente compresible que fluya
libremente. La proporción entre microemulsión y soporte sólido varía
preferentemente entre aproximadamente 1:20 y aproximadamente 10:1.
Más preferentemente, la proporción entre microemulsión y soporte
sólido es de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 2:1.
Se usa un adsorbente atóxico adecuado de
conformidad con la presente invención. Preferentemente, se usan
adsorbentes particulados finos. Los adsorbentes para la preparación
de los productos descritos en esta publicación son caolín,
bentonita, hectorita y Veegum®; dióxido de silicio
(Cab-O-Sil® o Aerosil®); trisilicato
de magnesio; hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, óxido de
magnesio o talco. Más preferentemente el adsorbente es dióxido de
silicio.
El producto resultante es un polvo compresible
que fluye libremente. Una vez que la microemulsión es adsorbida
sobre el soporte sólido, idealmente, el polvo debería asemejarse a
un polvo completamente seco (tanto como pueda discernir la
observación visual) y el polvo debería también fluir libremente.
Esto se consigue más fácilmente con una microemulsión o/w, en parte
debido al hecho de que el agua de la fase externa se evapora
parcialmente durante el proceso de incorporación. Existe una
cantidad en equilibrio de agua que es retenida sobre las partículas
del soporte sólido. Cuando se adsorbe una microemulsión w/o, existe
una mayor tendencia a que el polvo aparezca ligeramente
"húmedo". Sin embargo, aún con una microemulsión w/o el polvo
debe ser cohesivo. Obviamente, las proporciones entre microemulsión
y soporte sólido determinarán la medida en que el polvo permanece
seco y fluyendo libremente. No obstante, con las proporciones entre
soporte sólido y microemulsión mencionadas previamente, es posible
obtener una mezcla que no sea cohesiva. Esta mezcla se mezcla
después con los otros componentes de la compresión para obtener una
mezcla compresible. Es fundamental que esta mezcla compresible fluya
libremente. Esto se determina mediante la prueba del ángulo de
reposo según se detalla en cualquier texto farmacéutico estándar
como "The Theory And Practice Of Industrial Pharmacy" de
Lachman, Lieberman y Kanig (Lea y Febiger, editores). Se prefiere
la prueba del ángulo de reposo estático. Cuando se lleva a cabo
dicha prueba, la mezcla de polvo final debe tener preferentemente
un ángulo de reposo menor de 42 grados, y preferentemente menor de
40 grados.
Se puede usar cualquier principio activo en la
microemulsión portadora. Tanto los fármacos líquidos como las
soluciones de fármacos son adecuados para usar en la presente
invención. Además la presente invención se puede aplicar tanto a
fármacos solubles en agua como insolubles en agua. Si se usan
fármacos insolubles en agua, éstos se pueden disolver en cualquier
solvente atóxico, incluidos, por ejemplo, los aceites
comestibles.
Las composiciones farmacéuticas y las formas
farmacéuticas de la presente invención son particularmente adecuadas
para la administración oral de principios activos que tienen una
escasa biodisponibilidad, una absorción lenta o un t_{máx}
prolongado. Éstos incluyen los fármacos que son poco adsorbidos,
fármacos que se degradan durante el pasaje a través del sistema
digestivo, como, por ejemplo, proteínas, péptidos y otras sustancias
de origen biológico. En particular, la protección ofrecida a un
fármaco contenido en la fase oleosa interna de una microemulsión
hace a este sistema particularmente adecuado para las proteínas, los
péptidos y otras sustancias biológicas. Las composiciones
farmacéuticas y las formas farmacéuticas también son adecuadas para
la administración de fármacos de moléculas pequeñas y suplementos
nutritivos, como vitaminas y minerales.
Los ejemplos de fármacos adecuados para su
incorporación en los sistemas descritos incluyen, pero no
exclusivamente: aciclovir; auranofina; bretilio; citarabina;
doxepina; doxorubicina; hidralazina; ketamina; labetalol;
mercaptopur; metildopa; nalbufina; nalozona; pentoxifill;
piridostigmina; terbutalina; verapamil; buserelina; calcitonina;
ciclosporina; y oxitocina.
Las microemulsiones se pueden administrar en
forma de comprimidos, gránulos, pellets u otros multiparticulados,
cápsulas que pueden contener el fármaco en forma de minicomprimidos,
bolitas y como un polvo, o cualquier otra forma farmacéutica
adecuada.
Las formas farmacéuticas contienen
preferentemente materiales que ayudan a la liberación del fármaco en
una sección específica del tubo digestivo, promoviendo de ese modo
la liberación en el sitio específico. El sitio elegido para la
liberación del fármaco es generalmente la parte del tubo digestivo
que adsorbe más eficazmente el fármaco en cuestión, o una que se
selecciona debido que ofrece alguna otra ventaja terapéutica.
Existen varios mecanismos mediante los cuales dichos materiales
promueven la liberación en un sitio específico y esta invención no
está limitada a ningún mecanismo. Por ejemplo, el material puede ser
metabolizado por enzimas que están presentes en una parte
específica del tubo digestivo, liberando de este modo el fármaco en
esa sección. Los materiales utilizados para promover la absorción
en un sitio específico se pueden usar como materiales de
recubrimiento y/o matriz para ayudar a la liberación en un sitio
específico, e incluyen, por ejemplo, azúcares, polisacáridos,
almidones, polímeros y similares.
Si se usa un recubrimiento, se puede aplicar a
toda la forma farmacéutica o a las partículas individuales en las
cuales consiste. El recubrimiento también se puede usar junto con un
material efervescente para que se produzca la efervescencia en
áreas específicas del tubo digestivo. Los ejemplos de recubrimientos
utilizados en la presente invención incluyen: derivados de la
celulosa incluido acetato ftalato de celulosa (CAP, por sus siglas
en inglés); laca y ciertos materiales que se venden con el nombre
comercial Eudragit^{TM} (se pueden usar diversos grados en
combinaciones específicas). El material de recubrimiento preferido
es ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa en un grado que se
disuelva a pH 5.
El recubrimiento se puede llevar a cabo
preferentemente en un equipo para recubrimiento de lecho fluidizado
("fbc", por sus siglas en inglés) o en un tambor de
recubrimiento. Si bien se puede usar cualquiera de los tipos tanto
para comprimidos como para multiparticulados, se prefiere el fbc
para los multiparticulados en tanto que se prefiere el tambor de
recubrimiento para los comprimidos. En el proceso en fbc, los
multiparticulados se calientan primero dentro del equipo soplando
aire caliente a través del recipiente. Si el principio activo es un
péptido, se usan bajas temperaturas de modo que la potencia del
fármaco no sea afectada. El volumen de aire fluidificante que
penetra al lecho por hora se elige de modo que el material a
recubrir se fluidifique y fluya de manera suave. El efecto del aire
de atomización debería, además, ser tenido en cuenta. El lecho de
material no debe ser estacionario ni ser levantado en gran medida
hacia las bolsas de filtración. La solución de recubrimiento se
rocía a una velocidad tal que humedecerá el material a recubrir
dentro de la zona de rociado, tendrá tiempo de fluir alrededor de
los particulados y después será secada dentro de la zona de secado
del equipo. Si la velocidad de rociado del líquido es demasiado
baja (o la temperatura del aire de entrada es demasiado alta, o el
aire de entrada es demasiado rápido), las gotitas de líquido se
secan antes de tocar las partículas, lo que da lugar al agregado de
material secado por aspersión a los multiparticulados. Cuando la
velocidad de rociado es demasiado baja (o el aire de entrada se
introduce demasiado lentamente, o su temperatura es demasiado baja)
el líquido no se seca suficientemente rápido. El material permanece
húmedo, lo que provoca la aglomeración del material. En las
condiciones correctas, el material de recubrimiento ni se seca
demasiado rápidamente ni humedece al material a recubrir durante un
tiempo prolongado. Estas condiciones pueden ser elegidas
adecuadamente por un técnico con experiencia.
Cuando se recubren comprimidos, esto se puede
hacer preferentemente en un tambor de recubrimiento. Muchos de los
tambores perforados modernos tienen características que contribuyen
a un recubrimiento más eficaz. Como ejemplo se puede usar el
Hicoater (Vector Corporation, Iowa). Los comprimidos dentro del
tambor se precalientan y el tambor se gira a una velocidad que
permite que los comprimidos giren y den vueltas suavemente. Muchos
de los comentarios con respecto al proceso actual (como velocidad de
humectación del material) hechos para el fbc, se aplican asimismo
al equipo de recubrimiento de tambor. La solución de recubrimiento
no debe ser acuosa cuando se incorpora un material efervescente en
la preparación.
También se pueden utilizar materiales de
pre-recubrimiento en la presente invención. Los
ejemplos de materiales de pre-recubrimiento
incluyen derivados de la celulosa como metilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o combinaciones y
ciertos materiales que se venden con el nombre comercial
Eudragit^{TM} (diferentes grados que se pueden combinar).
El material de recubrimiento preferido es
ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa en un grado que se disuelva a
pH 5.
Se pueden usar preferentemente otros
ingredientes o técnicas con las formas farmacéuticas de la presente,
para aumentar la absorción del principio activo farmacéutico, para
mejorar el perfil de desintegración, y/o para mejorar las
propiedades organolépticas del material, etc. La técnica de aumento
seleccionada está preferentemente relacionada con la ruta de
absorción del fármaco, es decir, paracelular o transcelular. Estas
técnicas incluyen, pero no exclusivamente, el uso de otros
potenciadores químicos de la penetración; materiales mucoadhesivos;
parejas efervescentes; complejación o apareamiento de iones; y el
uso de otros portadores de fármacos lípidos y/o surfactantes.
Se puede incluir en la forma farmacéutica un
polímero bioadhesivo para aumentar el tiempo de contacto entre la
forma farmacéutica y la mucosa de la sección del tubo digestivo que
adsorbe más eficazmente. Véase Jonathan D. Eichman,
"Mechanastic Studies On Effervescent-Induced
Permeability Enhancement," University of
Wisconsin-Madison (1997). Los ejemplos de
bioadhesivos conocidos utilizados en la presente invención incluyen:
carbopol (varios grados), carboximetilcelulosa sódica,
metilcelulosa, policarbofil (Noveon AA-1),
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, alginato de
sodio y hialuronato de sodio.
También se pueden emplear desintegrantes para
facilitar la dispersión del fármaco en el tubo digestivo. Los
desintegrantes incluyen cualquier agente efervescente
farmacéuticamente aceptable. Además de los desintegrantes que
producen efervescencia, una forma farmacéutica de acuerdo con la
presente invención puede incluir desintegrantes no efervescentes
adecuados. Los ejemplos no limitantes de desintegrantes incluyen:
celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona,
almidones y almidones modificados.
Aparte del material efervescente dentro del
comprimido, algunos otros componentes efervescentes o,
alternativamente, sólo bicarbonato de sodio (u otra sustancia
alcalina) pueden estar presentes en el recubrimiento que rodea la
forma farmacéutica. El objetivo de este último material
efervescente/alcalino es que reaccione con el contenido del
estómago y promueva un vaciado más rápido del estómago.
Además, se pueden usar sustancias que ajustan el
pH, como las descritas en las solicitudes de patente de los Estados
Unidos Nº 09/302,105 y 09/327,814, para aumentar la absorción de un
fármaco.
Los diversos componentes pueden estar presentes
en capas dentro de la forma farmacéutica o se pueden emplear formas
especializadas y disposiciones geométricas. La figura 1 ilustra un
comprimido elaborado de conformidad con la presente invención.
Cuando el comprimido alcanza el intestino delgado, el recubrimiento
entérico se disuelve, exponiendo la capa efervescente. La reacción
de esta capa con el líquido acuoso del tubo digestivo libera
dióxido de carbono. Esto facilita la absorción de varias maneras
incluida, por ejemplo, el adelgazamiento de la capa de mucus, y
pone al comprimido en un contacto más estrecho con la mucosa. Al
disolverse la capa efervescente, el núcleo del comprimido queda
expuesto, facilitando tanto la liberación de las gotitas de
microemulsión desde el adsorbente como la subsiguiente liberación
del fármaco desde la microemulsión.
Un segundo diseño, que se ilustra en la figura
2, consiste en aglomerados de adsorbente (que contienen
microemulsión absorbida) que están recubiertos con un material
entérico. Un lote diferente de gránulos efervescentes está
recubierto de manera similar con un material entérico. Después los
dos conjuntos de gránulos se comprimen juntos en forma de un
comprimido relativamente blando de acuerdo con la técnica OraSolve®,
con el agregado de saborizantes, edulcorantes, desintegrantes y
otros excipientes. Un comprimido como ese, que puede ser mucho más
grande que un comprimido convencional, se puede dejar desintegrar
dentro de la cavidad bucal. La desintegración, que generalmente se
produce en el transcurso de 2 minutos y más preferentemente en el
transcurso de 1 minuto, libera los gránulos con recubrimiento
entérico que se tragan. Esto permite que la absorción se produzca en
un sitio distante de la cavidad bucal. La absorción se produce
generalmente en el duodeno, sin embargo, la preparación puede
contener otros componentes que promuevan la absorción en otros
sitios como, pero no exclusivamente, el colon.
Una variante de este diseño es una en la cual el
material no contiene un recubrimiento entérico, ni se desintegra
rápidamente, pero es retenido en la cavidad bucal donde el fármaco
se libera para su absorción por la mucosa bucal. Cuando se utiliza
el último diseño, el comprimido puede contener otros potenciadores
de la penetración, mucoadhesivos u otros agentes que faciliten la
absorción en la cavidad bucal.
Los comprimidos se pueden fabricar mediante
granulación húmeda, granulación seca, compresión directa o cualquier
otra técnica de fabricación de comprimidos. Los comprimidos blandos
se elaboran preferentemente mediante compresión directa de
conformidad con lo divulgado en la patente de los Estados Unidos Nº
5,178,878. Para los péptidos y otras sustancias de origen
biológico, son preferibles fuerzas de compresión bajas porque estas
sustancias son sensibles a las fuerzas de compresión. En el caso de
dichos compuestos, la conformación del compuesto y su actividad
biológica pueden cambiar con las fuerzas de compresión
convencionales.
El comprimido puede ser un comprimido en capas
que conste de una capa de principio activo sobre capas de diversas
composiciones. De conformidad con la presente invención, el tamaño
del comprimido es preferentemente de hasta 1.9 cm (3/4''). La
dureza del comprimido es preferentemente entre aproximadamente 5 N y
aproximadamente 50 N y más preferentemente entre aproximadamente 5
N y 35 N. Se pueden usar rellenos excipientes en relación con la
presente invención para facilitar la compresión. Los ejemplos de
rellenos incluyen: manitol, dextrosa, lactosa, sacarosa y carbonato
de calcio. Para un comprimido destinado a desintegrarse en la
cavidad bucal, la masa del comprimido debería, preferentemente, no
exceder los 2.5 g. Si se incluye un agente efervescente, el nivel
de efervescencia del comprimido es preferentemente entre 5% y 95% en
peso basado en el peso del comprimido terminado.
Se pueden fabricar pellets u otros
multiparticulados mediante granulación, técnicas de separación en
capas, extrusión y esferonización u otros métodos de fabricación de
pellets. Los multiparticulados se elaboran preferentemente mediante
granulación en seco (que incluye la compactación con rodillos
Chilsonator). El tamaño del multiparticulado es preferentemente de
hasta aproximadamente 3 mm. El recubrimiento de las formas
farmacéuticas o los multiparticulados se puede llevar a cabo en un
equipo de recubrimiento de lecho fluidizado o mediante otras
técnicas de recubrimiento. Los multiparticulados se pueden envasar
en cápsulas.
Los gránulos se pueden elaborar mediante un
proceso de granulación húmeda o un proceso de granulación seca.
Cuando se usa granulación húmeda, se usa alcohol isopropílico,
alcohol etílico u otro agente no acuoso como agente de granulación.
La granulación seca se puede lograr a través de enladrillado o
compactación con rodillos chilsonator. La separación en capas se
puede hacer en un equipo de lecho fluidizado o un tambor de
recubrimiento. Se usan aglutinantes no acuosos para facilitar la
adherencia del material agregado (fármaco, efervescente,
potenciador de la penetración y excipientes) al material de partida.
Los ejemplos de material de partida o núcleos son grajeas
(sacarosa) o perlas de celulosa microcristalina.
La invención se describirá aún más por
referencia a los ejemplos detallados siguientes. Estos ejemplos se
proporcionan sólo con fines ilustrativos.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Calentar Brij 96 (surfactante no iónico) en un
baño de agua a 90ºC. Después, dejar enfriar y agregar Miglyol 812 y
propionato de testosterona a lo anterior. Esta mezcla se agita
vigorosamente hasta que se obtiene una dispersión homogénea. Se
agrega agua a esta dispersión y se agita hasta que se obtiene una
microemulsión transparente.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento: Tomar el dióxido de silicio
coloidal en un mezclador planetario y agregar lentamente la
microemulsión mezclando continuamente para obtener un polvo.
Tamaño del comprimido: 1.3 cm (1/2'')
Peso del comprimido: 500 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento: Pesar y tamizar todos los
materiales excepto el estearato de magnesio y mezclar durante 30
minutos en un mezclador. Después pesar y tamizar el estearato de
magnesio, agregar a la mezcla anterior y mezclar durante otros 5
minutos. Descargar la mezcla y comprimir en forma de
comprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento: La solución de recubrimiento se
prepara agregando HP 55S a etanol y acetona, y agitando
vigorosamente en un vaso de boca ancha grande. La mezcla se deja en
agitación hasta que el HP 55S se haya disuelto completamente.
Después se agrega citrato de trietilo y se agita más para obtener la
solución final usada para recubrir los comprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
El recubrimiento se lleva a cabo en un tambor de
recubrimiento para evitar la friabilidad de los comprimidos.
El flujo de aire durante el recubrimiento se
mantiene a 30 CMH (metros cúbicos/h) y la velocidad de rociado es
de 9.5 g/min. La velocidad del tambor se mantiene a 20 rpm. La
temperatura del aire de entrada se mantiene entre 42 y 45ºC y el
recubrimiento se continúa hasta que se obtiene un aumento de peso de
15%.
La invención se refiere a las industrias
farmacéutica y médica y a la producción de formas farmacéuticas.
Claims (18)
1. Una composición en microemulsión en forma de
un polvo compresible que fluye libremente, que comprende:
una mezcla de una microemulsión que contiene
fármaco y un adsorbente de partículas sólidas; donde
dicha microemulsión tiene un tamaño de gotita
menor de 100 nm y es adsorbida sobre dicho adsorbente de partículas
sólidas y forma un polvo compresible que fluye libremente,
dicha microemulsión que contiene fármaco es una
microemulsión de aceite en agua y
dicho adsorbente de partículas sólidas se
selecciona del grupo que consiste en caolín, bentonita, hectorita,
silicato de aluminio y magnesio, dióxido de silicio, trisilicato de
magnesio, hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, óxido de
magnesio y talco.
2. La composición en microemulsión de la
reivindicación 1, donde la microemulsión que contiene fármaco es un
fármaco que tiene mala biodisponibilidad en el tubo digestivo de un
mamífero, donde dicho fármaco se administra en una forma diferente
de dicha microemulsión.
3. La composición en microemulsión de la
reivindicación 1, donde el fármaco en dicha microemulsión que
contiene fármaco incluye un fármaco seleccionado del grupo que
consiste en péptidos, proteínas y oligonucleótidos.
4. La composición en microemulsión de la
reivindicación 1, donde dicha microemulsión que contiene fármaco
incluye un fármaco seleccionado del grupo que consiste en fármacos
de moléculas pequeñas y suplementos nutri-
tivos.
tivos.
5. La composición en microemulsión de la
reivindicación 1, donde dicha microemulsión que contiene fármaco
incluye un fármaco seleccionado del grupo que consiste en
aciclovir; auranofina; bretilio; citarabina; doxepina; doxorubicina;
hidralazina; ketamina; labetalol; mercaptopur; metildopa;
nalbufina; nalozona; pentoxifill; piridostigmina, terbutalina;
veraparamil; buserelina; calcitonina; ciclosporina; y oxitocina.
6. Una forma farmacéutica sólida para la
administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de un
fármaco, que comprende:
una mezcla de una microemulsión que contiene
fármaco y un adsorbente de partículas sólidas; donde
dicha microemulsión tiene un tamaño de gotita
menor de 100 nm y es adsorbida sobre dicho adsorbente de partículas
sólidas y forma un polvo compresible que fluye libremente, donde
dicha microemulsión que contiene fármaco es una
microemulsión de aceite en agua; y
dicho adsorbente de partículas sólidas se
selecciona del grupo que consiste en caolín, bentonita, hectorita,
silicato de aluminio y magnesio, dióxido de silicio, trisilicato de
magnesio, hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, óxido de
magnesio y talco.
7. La forma farmacéutica sólida de la
reivindicación 6, donde dicha forma farmacéutica sólida es un
comprimido.
8. La forma farmacéutica sólida de la
reivindicación 6, donde dicha forma farmacéutica sólida es un
pellet.
9. La forma farmacéutica sólida de la
reivindicación 6, donde dicha forma farmacéutica sólida es un
multiparticulado.
10. La forma farmacéutica sólida de la
reivindicación 6, donde dicha forma farmacéutica sólida es un
minicomprimido.
11. La forma farmacéutica sólida de la
reivindicación 6, donde dicha forma farmacéutica sólida comprende
además un bioadhesivo.
12. La forma farmacéutica sólida de la
reivindicación 6, donde dicha forma farmacéutica sólida comprende
además un recubrimiento entérico mantenido sobre dicha forma
farmacéutica; donde dicho recubrimiento entérico evita la
liberación de dicha microemulsión que contiene fármaco hasta un
momento en el cual dicha forma farmacéutica alcanza una zona que es
el objetivo, luego de la administración oral.
13. La forma farmacéutica sólida de la
reivindicación 6, donde dicha forma farmacéutica sólida comprende
además al menos un agente efervescente.
\newpage
14. La forma farmacéutica sólida de la
reivindicación 6; que comprende además al menos un desintegrante;
donde dicho desintegrante causa la dispersión rápida de dicha
microemulsión que contiene fármaco en una zona que es el objetivo,
luego de la administración oral.
15. La forma farmacéutica sólida de la
reivindicación 6, que comprende además una sustancia para ajustar el
pH.
16. Un método para preparar una microemulsión,
que comprende los pasos de:
preparar una microemulsión que contenga fármaco
con un tamaño de gotita menor de 100 nm;
convertir dicha microemulsión que contiene
fármaco en un polvo compresible que fluya libremente, mezclando
dicha microemulsión que contiene fármaco con un adsorbente de
partículas sólidas; donde
dicha microemulsión que contiene fármaco es una
microemulsión de aceite en agua, y
dicho adsorbente de partículas sólidas se
selecciona del grupo que consiste en caolín, bentonita, hectorita,
silicato de aluminio y magnesio, dióxido de silicio, trisilicato de
magnesio, hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, óxido de
magnesio y talco.
17. Un método para preparar una forma
farmacéutica sólida para la administración oral de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un fármaco, que comprende los pasos
de:
preparar una microemulsión que contenga fármaco
con un tamaño de gotita menor de 100 nm;
convertir dicha microemulsión que contiene
fármaco en un polvo compresible, mezclando dicha microemulsión que
contiene fármaco con un adsorbente de partículas sólidas;
comprimir dicho polvo compresible que fluye
libremente como una forma farmacéutica sólida, donde
dicha microemulsión que contiene fármaco es una
microemulsión de aceite en agua, y
dicho adsorbente de partículas sólidas se
selecciona del grupo que consiste en caolín, bentonita, hectorita,
silicato de aluminio y magnesio, dióxido de silicio, trisilicato de
magnesio, hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, óxido de
magnesio y talco.
18. El uso de una composición en microemulsión
de la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento.
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Families Citing this family (68)
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|---|---|---|---|---|
| US5858401A (en) * | 1996-01-22 | 1999-01-12 | Sidmak Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition for cyclosporines |
| US6350470B1 (en) * | 1998-04-29 | 2002-02-26 | Cima Labs Inc. | Effervescent drug delivery system for oral administration |
| US6793934B1 (en) | 1999-12-08 | 2004-09-21 | Shire Laboratories, Inc. | Solid oral dosage form |
| AUPQ573300A0 (en) * | 2000-02-21 | 2000-03-16 | Australian Nuclear Science & Technology Organisation | Controlled release ceramic particles, compositions thereof, processes of preparation and methods of use |
| GB0008785D0 (en) * | 2000-04-10 | 2000-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1318790A4 (en) * | 2000-09-19 | 2006-02-01 | Cima Labs Inc | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR RECTAL AND VAGINAL ADMINISTRATION |
| US7799342B2 (en) * | 2000-12-06 | 2010-09-21 | Wyeth Llc | Fast dissolving tablet |
| WO2002083102A1 (en) * | 2001-02-23 | 2002-10-24 | Cima Labs Inc. | Emulsions as solid dosage forms for oral administration |
| US6692771B2 (en) * | 2001-02-23 | 2004-02-17 | Cima Labs Inc. | Emulsions as solid dosage forms for oral administration |
| MXPA03010165A (es) * | 2001-06-22 | 2004-03-10 | Pfizer Prod Inc | Composiciones farmaceuticas de adsorbatos de farmaco amorfo. |
| US20030068356A1 (en) | 2001-07-10 | 2003-04-10 | Pather S. Indiran | Sequential drug delivery systems |
| ITMI20011756A1 (it) * | 2001-08-09 | 2003-02-09 | Remedia S R L | Composizione farmaceutica comprendente una microemulsione doppia acqua/olio/acqua incorporata in un supporto solido |
| US20030083286A1 (en) * | 2001-08-22 | 2003-05-01 | Ching-Leou Teng | Bioadhesive compositions and methods for enhanced intestinal drug absorption |
| US20030124196A1 (en) * | 2001-08-22 | 2003-07-03 | Susan Weinbach | Pulsatile release compositions and methods for enhanced intestinal drug absorption |
| EA008072B1 (ru) * | 2001-12-03 | 2007-02-27 | Новацея, Инк. | Фармацевтические составы, содержащие соединения активного витамина d |
| ITMI20012694A1 (it) * | 2001-12-19 | 2003-06-19 | Remedia S R L | Composizione farmaceutica comprendente una microemulsione doppia olio/acqua/olio incorporata in un supporto solido |
| CA2474838C (en) | 2002-02-01 | 2009-01-06 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials |
| ITMI20021392A1 (it) * | 2002-06-25 | 2003-12-29 | Nicox Sa | Forme farmaceutiche per la somministrazione orale di farmaci liquidi a temperatura ambiente dotate di migliore biodisponibilita' |
| CN100515388C (zh) * | 2002-06-26 | 2009-07-22 | 金拓 | 难溶药物快速溶出固体剂型 |
| US20040115226A1 (en) * | 2002-12-12 | 2004-06-17 | Wenji Li | Free-flowing solid formulations with improved bio-availability of poorly water soluble drugs and process for making the same |
| FR2851918B1 (fr) * | 2003-03-06 | 2006-06-16 | Poudre impregnee ameliorant la biodisponibilite et/ou la solubilite et procede de fabrication | |
| ATE540671T1 (de) * | 2003-08-04 | 2012-01-15 | Bend Res Inc | Pharmazeutische zusammensetzungen von adsorbaten von amorphen arzneimitteln und lipophilen mikrophasen-bildenden materialien |
| US7390503B1 (en) | 2003-08-22 | 2008-06-24 | Barr Laboratories, Inc. | Ondansetron orally disintegrating tablets |
| EP1715853A4 (en) * | 2004-02-17 | 2012-07-18 | Transcept Pharmaceuticals Inc | COMPOSITIONS FOR THE DISTRIBUTION OF HYPNOTICS IN THE FIELD OF MUNICHCHLEIMHÄUTE AND USE METHOD THEREOF |
| US20050220866A1 (en) * | 2004-04-02 | 2005-10-06 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Novel capsule formulations of etoposide for oral use |
| US20050238675A1 (en) * | 2004-04-26 | 2005-10-27 | Wenjie Li | Water-soluble formulations of fat soluble vitamins and pharmaceutical agents and their applications |
| US20060014677A1 (en) * | 2004-07-19 | 2006-01-19 | Isotechnika International Inc. | Method for maximizing efficacy and predicting and minimizing toxicity of calcineurin inhibitor compounds |
| CA2578356C (en) | 2004-09-24 | 2013-05-28 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | A new class of surfactant-like materials |
| US20090169583A1 (en) * | 2005-02-08 | 2009-07-02 | Pfizer, Inc. | Solid Adsorbates of Hydrophobic Drugs |
| US8492369B2 (en) | 2010-04-12 | 2013-07-23 | Clarus Therapeutics Inc | Oral testosterone ester formulations and methods of treating testosterone deficiency comprising same |
| WO2006113505A2 (en) | 2005-04-15 | 2006-10-26 | Clarus Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical delivery systems for hydrophobic drugs and compositions comprising same |
| US8242131B2 (en) * | 2005-05-25 | 2012-08-14 | Transcept Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating middle-of-the-night insomnia |
| US20070287740A1 (en) * | 2005-05-25 | 2007-12-13 | Transcept Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of treating middle-of-the night insomnia |
| US20070225322A1 (en) * | 2005-05-25 | 2007-09-27 | Transoral Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia |
| JP5050322B2 (ja) * | 2005-06-21 | 2012-10-17 | 三菱化学株式会社 | 含油固形物およびその製造方法 |
| US20080069891A1 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Cima Labs, Inc. | Abuse resistant drug formulation |
| WO2008063910A2 (en) * | 2006-11-08 | 2008-05-29 | Novavax, Inc. | Method of preparing solid dosage forms of multi-phasic pharmaceutical compositions |
| WO2008091588A1 (en) | 2007-01-22 | 2008-07-31 | Targacept, Inc. | Intranasal, buccal, and sublingual administration of metanicotine analogs |
| WO2008135855A2 (en) | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Pfizer Products Inc. | Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and a nonionizable polymer |
| WO2008135828A2 (en) | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Pfizer Products Inc. | Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt |
| US8974827B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-10 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer |
| US9545384B2 (en) | 2007-06-04 | 2017-01-17 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glocol succinate |
| US20090060993A1 (en) * | 2007-09-04 | 2009-03-05 | Joseph Schwarz | Solid pharmaceutical composition for enhanced delivery of coenzyme q-10 and ubiquinones |
| WO2009073215A1 (en) | 2007-12-06 | 2009-06-11 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material |
| US9233078B2 (en) | 2007-12-06 | 2016-01-12 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an Amine-functionalized methacrylate copolymer |
| GB0724279D0 (en) * | 2007-12-12 | 2008-01-23 | Photocure Asa | Use |
| EP2111854A1 (en) | 2008-04-22 | 2009-10-28 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Self-microemulsifying systems incorporated into liquid core microcapsules |
| JP5661630B2 (ja) * | 2008-09-09 | 2015-01-28 | シマ ラブス インク． | 弱イオン性化合物の剤形 |
| CA2750216A1 (en) * | 2008-12-15 | 2010-07-08 | Fleming And Company, Pharmaceuticals | Rapidly dissolving vitamin formulation and methods of using the same |
| KR101004205B1 (ko) * | 2008-12-17 | 2010-12-24 | 동아제약주식회사 | 유데나필 함유 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물 |
| CA2763837A1 (en) * | 2009-06-11 | 2010-12-16 | Photocure Asa | Solid compositions comprising 5-aminolevulinic acid |
| ES2385240B1 (es) | 2010-07-26 | 2013-09-23 | Gp-Pharm, S.A. | Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades de la próstata. |
| US20120213855A1 (en) * | 2011-02-17 | 2012-08-23 | Cima Labs Inc. | Dosage forms for weakly ionizable compounds |
| US20170325481A1 (en) * | 2011-06-28 | 2017-11-16 | Kemin Industries, Inc. | Method of forming encapsulated compositions with enhanced solubility and stability |
| US20130004619A1 (en) * | 2011-06-28 | 2013-01-03 | Kemin Industries, Inc. | Method of Forming Encapsulated Compositions with Enhanced Solubility and Stability |
| JP6384964B2 (ja) | 2012-10-30 | 2018-09-05 | ネクター セラピューティクス | オピオイド作動薬としてのα−６−ＭＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンの固体塩およびその使用 |
| KR102237799B1 (ko) | 2012-11-14 | 2021-04-08 | 더블유.알. 그레이스 앤드 캄파니-콘. | 생물학적 활성 물질 및 비-정렬된 무기 산화물을 함유하는 조성물 |
| WO2014096139A1 (en) * | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Solural Pharma ApS | Solid oral dosage form of testosterone derivative |
| WO2014128564A2 (en) | 2013-02-21 | 2014-08-28 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical compositions of cetp inhibitors |
| WO2015100406A1 (en) | 2013-12-26 | 2015-07-02 | Clarus Therapeutics, Inc. | Use of oral pharmaceutical products combining testosterone esters with hypolipidemic agents |
| EA036836B1 (ru) * | 2014-06-19 | 2020-12-25 | Солурал Фарма Апс | Фармацевтическая композиция для обеспечения лимфатической абсорбции липофильных соединений после еды и натощак |
| CA2958696C (en) | 2014-08-28 | 2022-09-06 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Formulations of testosterone and methods of treatment therewith |
| KR101994129B1 (ko) | 2015-05-28 | 2019-06-28 | 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 | 통증 치료를 위한 셀레콕시브 경구용 조성물 |
| ITUA20164228A1 (it) * | 2016-06-09 | 2017-12-09 | Labomar S R L | Formulazione a matrice grassa auto-emulsionante e gastro-resistente e relativo metodo di preparazione |
| PL3500349T3 (pl) * | 2016-08-22 | 2022-03-28 | Remediation Products, Inc. | Kompozycja do bioremediacji za pomocą materiałów o przedłużonym uwalnianiu w celu usuwania związków energetycznych z zanieczyszczonych środowisk |
| US11471415B2 (en) | 2017-10-10 | 2022-10-18 | Douglas Pharmaceuticals, Ltd. | Extended release pharmaceutical formulation and methods of treatment |
| US10441544B2 (en) | 2017-10-10 | 2019-10-15 | Douglas Pharmaceuticals, Ltd. | Extended release pharmaceutical formulation |
| US10869838B2 (en) | 2017-10-10 | 2020-12-22 | Douglas Pharmaceuticals, Ltd. | Extended release pharmaceutical formulation |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH586568A5 (es) * | 1972-04-10 | 1977-04-15 | Hoffmann La Roche | |
| US3962384A (en) * | 1972-04-10 | 1976-06-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Spray-drying technique for preparing agglomerated powders |
| JPS5157813A (en) * | 1974-11-14 | 1976-05-20 | Sankyo Co | Ll dooba mataha sonojudotaiseizaino seiho |
| SE421042B (sv) * | 1976-06-29 | 1981-11-23 | Kockums Chem | Sett att minska den for en viss biologisk effekt erforderliga mengden biologiskt aktiv substans |
| US4360061A (en) | 1980-04-03 | 1982-11-23 | Exxon Research And Engineering Co. | Oil recovery process using polymer microemulsion complexes |
| US4353806A (en) | 1980-04-03 | 1982-10-12 | Exxon Research And Engineering Company | Polymer-microemulsion complexes for the enhanced recovery of oil |
| DE3224619A1 (de) | 1981-07-14 | 1983-05-19 | Freund Industrial Co., Ltd., Tokyo | Orale pharmazeutische zusammensetzung |
| FR2594693B1 (fr) * | 1986-02-24 | 1990-01-05 | Farah Nabil | Nouveaux procedes de preparation a partir d'emulsions seches de formes orales solides a liberation modifiee et retardee de leur principes actifs |
| GB8822857D0 (en) * | 1988-09-29 | 1988-11-02 | Patralan Ltd | Pharmaceutical formulations |
| US5364632A (en) * | 1989-04-05 | 1994-11-15 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Medicinal emulsions |
| US5178878A (en) | 1989-10-02 | 1993-01-12 | Cima Labs, Inc. | Effervescent dosage form with microparticles |
| US5688761A (en) | 1991-04-19 | 1997-11-18 | Lds Technologies, Inc. | Convertible microemulsion formulations |
| EP0580778B1 (en) | 1991-04-19 | 1999-08-11 | LDS Technologies, Inc. | Convertible microemulsion formulations |
| US5206219A (en) * | 1991-11-25 | 1993-04-27 | Applied Analytical Industries, Inc. | Oral compositions of proteinaceous medicaments |
| US5393527A (en) | 1993-01-04 | 1995-02-28 | Becton, Dickinson And Company | Stabilized microspheres and methods of preparation |
| US5435936A (en) | 1993-09-01 | 1995-07-25 | Colgate Palmolive Co. | Nonaqueous liquid microemulsion compositions |
| ES2094688B1 (es) * | 1994-08-08 | 1997-08-01 | Cusi Lab | Manoemulsion del tipo de aceite en agua, util como vehiculo oftalmico y procedimiento para su preparacion. |
| SE9503143D0 (sv) * | 1995-09-12 | 1995-09-12 | Astra Ab | New preparation |
| US5800834A (en) | 1996-06-10 | 1998-09-01 | Spireas; Spiridon | Liquisolid systems and methods of preparing same |
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