JP2002519318A

JP2002519318A - 鼻および肺送達のためのコルチコステロイドを含有する水性組成物

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Publication number: JP2002519318A
Application number: JP2000556766A
Authority: JP
Inventors: サイデイ，ザヒル; クライアシユチツキ，ボリス
Original assignee: エルデイエス・テクノロジーズ・インコーポレーテツド
Priority date: 1998-06-26
Filing date: 1999-06-24
Publication date: 2002-07-02
Anticipated expiration: 2019-06-24
Also published as: AU4717199A; DE69928665D1; WO2000000181A1; EP1089715A4; EP1089715B8; US6241969B1; CA2335900C; ATE311174T1; EP1089715B1; JP4875239B2; DE69928665T2; EP1089715A1; CA2335900A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、鼻および肺投与の方法による呼吸器、特に肺の不快および疾患の治療のための、活性薬剤としてコルチコステロイドを含有している組成物を提供する。コルチコステロイド化合物は、本組成物では溶解された状態において存在している。組成物は、貯蔵のための濃厚な本質的に非水性形態か、または直ぐに送達するための希釈された水性に基づく形態において製剤化することができる。好適な実施態様では、コルチコステロイド組成物は、製剤中に存在する高ＨＬＢ界面活性剤としてビタミンＥのエトキシル化誘導体および／またはポリエチレングリコール脂肪酸エステルを含有する。組成物は、吸入器を用いる吸入送達、または鼻送達のために理想的に適している。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）発明の分野本発明は、コルチコステロイド化合物の吸入投与のために有用な肺薬物送達組
成物およびそれらの投与方法に関する。本送達組成物は、肺の不快および疾患の
治療のために有用である。類似のコルチコステロイド組成物は、鼻送達のために
使用されてもよい。

【０００２】発明の背景罹患している肺組織への治療化合物の直接送達は、いくつかの利点を有する。
薬物は、最初に全身的な循環に入り、そして血液によって希釈されて、血液成分
への結合、または肝臓による代謝および腎臓による***を受けることもなく、標
的組織に到達する。薬物の高い局所濃度が肺において達成できるのに対して、全
身濃度は、逆の副作用を惹起するかもしれない濃度以下に維持される。その上、
肺組織の根尖側−吸い込まれた空気に直接曝露される側−が、根尖表面と血漿の
間のバリヤーを形成している内皮もしくは上皮を容易には横断できないであろう
化合物によって治療することができる。同じような考察は、鼻通路および副鼻洞
を裏打ちしている組織にも適合する。

【０００３】肺もしくは鼻の通路に化合物を直接送達するいくつかの手段が開発されている
。特に水不溶性薬物についての最も普通の剤形は、患者が吸入しながら口中に噴
射される粉末懸濁剤である。噴射は、加圧ガスの使用によるか、またはガス流も
しくは空気流中に細粉を乗せるいずれか種々の機械的手段によって達成される。
この目的のための通常の器具は、定用量吸入器（ＭＤＩ）、ターボ吸入器および
ドライパウダー吸入器を含む。これらの各々は、異なる噴射手段を使用する；し
かしながら、共通の特徴は、治療薬物が一旦器具を離れると、それは微粉である
か、または微粉になることである。ＭＤＩでは、薬物は、非水性噴射剤中に懸濁
されるか溶解されてもよく、噴射剤は、典型的には、室温で加圧下に液体である
クロロフルオロカーボンもしくはフッ素化炭化水素である。ターボ吸入器および
ドライパウダー吸入器では、薬物は微粉化された粉末の形態で存在する。

【０００４】吸入によって送達される場合には、エアゾル化された薬物組成物の粒径分布は
、薬物の治療効率にとって非常に重要である。吸入されるエアゾル剤の研究によ
って、平均気体力学直径において約５μｍを超える粒子もしくは小滴は、実際上
、肺への進入から排除され、そして鼻通路もしくは喉において捕捉され、代わり
に飲み込まれることが指摘されている。かくして、これらの器具によって送達さ
れる薬化合物は、全体の平均気体力学直径（ＭＭＡＤ）が５μｍ以下であるよう
な方式で製剤化されねばならない。その上、薬物が肺における肺胞嚢に深く到達
する場合には、０．５〜２．５μｍのオーダーの一層小さい粒径が必要とされる
。しかしながら、約０．５μｍ以下の気体力学直径をもつ粒子は、薬物が全部肺
表面に沈着される前に吐き出される傾向にある。

【０００５】吸入のためのパウダータイプ薬物送達器具の使用について、さらなる考慮すべ
き点は、器具からの１〜２回の吹き出し中に含有できる限られた薬物量および使
用者が器具の手動操作を上手に吸入と一致させる必要性を含む。この後者の制約
は、不能者、子供もしくは老人であるそれらの患者には特に重要である。

【０００６】噴霧器は、肺に治療剤を投与する別の方法を提供する。これらの器具は、溶液
に適用されるエアージェットもしくは超音波パルスの手段により作動して微小ミ
ストを作成する。溶液中に溶解もしくは懸濁される治療剤はミスト中に組み入れ
ることができる。次いで、患者は、数分間の処置行程にわたってミストを吸入お
よび吐出するが、その間、典型的には薬物製剤１〜３ｍｌが噴霧される。また、
前記粒径についての考察は、ミストの小滴サイズにも当てはまる。しかしながら
、数分の処置の間に一定分量のミストを再呼吸し、そして肺の最深まで浸透でき
る微小滴フラクションの捕捉を増加することが可能である。その上、手動操作と
呼吸の一致は必要ではなく、患者にとって噴霧器を容易に使用させられる。ある
場合には、水溶液において溶解しない薬物を、それを懸濁液において噴霧するこ
とによって投与することが可能になるであろう。しかしながら、噴霧される薬物
を含有する懸濁液の小滴サイズは、懸濁された粒子のそれよりも小さくなるはず
はない。したがって、これらの装置から作成されるより微細な小滴は、いかなる
薬物も含有していないであろう。

【０００７】かくして、噴霧製剤の１つの制約は、それらが、薬物の１治療用量が水溶液１
〜約３ｍｌに溶解できるように十分に水溶性である薬化合物に最適であることで
ある。この制約に関する１つの方法は、極性有機溶媒もしくはそれらの水溶液を
用いて製剤化することである。しかしながら、ほとんどの有機溶媒は、長期間安
全に吸入することはできない。現時点で吸入器具において使用が認可されている
ほとんどの有機溶媒は、噴射剤、例えば環境上の理由のために間もなく製造から
除外されるであろうクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、または新しいハイドロ
フルオロカーボンおよび低沸点炭化水素であるが、これらすべてのものは、肺に
浸透する前に蒸発が予期される。そのような溶媒は、噴霧の間に速やかに蒸発し
、そして薬物を、器具中に残すか、または肺まで運ばれるよりも口もしくは喉に
沈着されると思われる大粒子中に残すであろう。実際、ＭＤＩは、そのような問
題を迂回するために開発された。

【０００８】薬物の溶解性問題を克服するその他の方法は、エタノール、プロピレングリコ
ールもしくはポリエチレングリコールのような補助溶媒と水とを混合することで
ある。しかしながら、吸入される生成物においてこれらの補助溶媒の許容しうる
レベルには限界がある。典型的には、補助溶媒は、噴霧される組成物の約３５重
量％以下にされるが、それは、これらの限界を決定する補助溶媒の全用量ならび
にその濃度である。この限界は、これらの溶媒の性向によって、肺組織の局所刺
激を惹起したり、肺中に液を引き出すであろう高浸透溶液を形成したり、そして
／または患者を中毒症状を起こしたりする。その上、もっとも潜在能力のある疎
水性治療剤は、これらの補助溶媒混合液には十分に可溶性ではない。

【０００９】かくして、水不溶性薬物を噴霧のために可溶化することができる改良されたシ
ステムを開発し、そしてこれを達成するのに必要な補助溶媒レベルを最小化する
ことが必要である。理想的な系、補助溶媒濃度約１５％以下、そしてある場合に
は約５％以下をもつことが望まれる。それは、非毒性成分からなり、そして室温
での長期貯蔵に対して安定であることが必要である。噴霧される場合、それは、
約５μｍ以下のＭＭＡＤをもつ小滴を生成することが望まれる。

【００１０】小滴サイズの配慮は、副鼻洞もしくは鼻投与では決定的なものではないが、安
全な非刺激性成分を使用することが、やはり重要である。鼻および吸入送達の両
方にとってのさらなる配慮は、ある種の製剤は、確実に口にすることができ、そ
して飲み込めることである。したがって、許容しうる味および臭いは、特に、曝
露が長引く場合、そして小児被験者が見込まれる患者集団の重要な部分を形成し
ている場合には、噴霧製剤にとっては特に重要なパラメーターとして考慮されね
ばならない。

【００１１】抗炎症性コルチコステロイド、これは、呼吸器粘膜における炎症細胞に作用す
る本質的に水不溶性薬物であるが、吸入送達の改良が必要な治療化合物の種類で
ある。これらのステロイドは、喘息を含む種々の炎症疾患を治療するのに有用で
ある。

【００１２】喘息は、下部気道の慢性閉塞疾患である。喘息の主要な臨床的および病理学的
特徴は、気管支閉塞、アレルゲンもしくは冷気のような有害な刺激に対する気管
支過敏、および気道の炎症による（部分的に）可逆的な空気流阻害である。抗炎
症性コルチコステロイドは、この最後の症状を治療するために有用である。それ
らは、アレルギー性喘息を治療するために現在利用できるもっとも有効な治療剤
のグループである。ステロイドは、好酸球増多症、上皮剥離および浮腫の抑制を
含む多くの炎症過程を抑制する。これらの作用の細胞的基礎は、活発な研究下に
ある。

【００１３】他のステロイドホルモン類似体のように、コルチコステロイドは、標的細胞中
の細胞質受容体タンパク質に対して高い親和力をもって結合する。受容体ステロ
イド複合体は細胞核に移動し、ここで、それらは核クロマチンと相互作用して、
遺伝子発現を調節する。受容体結合は飽和可能であり、そして非常に少量のステ
ロイドでも、炎症の抑制を含む最大の細胞応答を引き出すのに十分である。

【００１４】抗炎症性ステロイドは、全身的ならびに局所的に作用できる。したがって、抗
炎症性ステロイドの全身投与が、喘息における気道炎症を減少するであろうが、
また、それは、一般的免疫抑制および無機質代謝における不均衡のような逆効果
を惹起できる。喘息治療に共通して使用されるコルチコステロイドは、全身的能
力に対して局所的能力の高い割合を有する。すなわち、これらのコルチコステロ
イドは、炎症部位に直接送達された場合に高い活性があるが、全身循環を通過す
る場合は比較的活性が低い。飲み込まれ、そして腸を通して吸収されるか、また
は肺組織を通して循環液中に吸収される吸入用量の一部は、肝臓によって代謝さ
れ、そして短い半減期をもつ低い活性化合物に変えられる。これらの代謝物は、
速やかに血液から除去され、全身的副作用の発生を低下する。

【００１５】もっとも普通に使用されるステロイドには、アルドステロン、ベクロメタゾン
、ベタメタゾン、ブデソニド、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール
、デオキシコルトン、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルオ
ロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン
、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコル
トロン、フルオロメトロン、フルルアンドレノロン、フルチカソン、ハルシノニ
ド、ヒドロコルチゾン、イコメタゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニソロン
、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニソロン、プレドニソン、チクソコルトー
ル、トリアムシノロンおよびその他、ならびにそれらのそれぞれ製薬学的に許容
しうる誘導体、例えばベクロメタゾンジプロプリオネート、デキサメタゾン２１
−イソニコチネート、フルチカゾンプロピオネート、イコメタゾンエンブテート
、チクソコルトール２１−ピバレート、トリアムシノロンアセトニド、およびそ
の他がある。幸いに、若干のこれらの合成ステロイドは、それらのユニークな構
造と代謝のために、全身的吸収に関して低い潜在力を有している。

【００１６】コルチコステロイドは、通常、クロロフルオロカーボン媒質中に微小薬物粉末
の懸濁物として製剤化されるか、またはにクロロフルオロカーボン不含の噴射剤
とともに製剤化され、そして定用量の吸入器によって送達される。この種類のキ
ャリヤーおよび装置の選択は、コルチコステロイドが、水性媒質中で安定化する
のが非常に困難であり、そしてしばしば、懸濁もしくは溶解された薬物の結晶成
長、沈殿および／または凝集を起こす系を生み出すという事実によって説明され
た。

【００１７】コルチコステロイドは、呼吸器に投与するために種々の薬物送達システムにお
いて製剤化されてきた。米国特許第５，２９２，４９９号は、局所的、肺内、鼻
もしくは吸入投与に有用なエアゾルＣＦＣ噴射剤製剤を用いて製造される親水性
の製薬学的活性化合物の逆ミセルコロイド状分散物に関している。

【００１８】米国特許第５，２０８，２２６号は、新規な併用療法を用いる概念を記述して
いて、これは、従来公知の組み合わせ物よりも大きい有効性と気管支拡張作用を
有し、そして毎日２回の投与処方の確立を可能にする。有効な治療は、ドライパ
ウダーによる定用量吸入器またはクロロフルオロカーボン含有製剤のような吸入
に適する形態におけるベクロメタゾンジプロピオネートと組み合わせられた、興
奮性気管支拡張剤、サルメテロール、および／または生理学的に許容しうるその
塩の投与からなる。

【００１９】米国特許第５，４７４，７５９号は、実質的にクロロフルオロカーボンを含有
せず、そして医学応用に特に利用性をもつエアゾル製剤を開示している。その製
剤は、噴射剤（例えば１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）
、中級脂肪酸プロピレングリコールジエステル、中級トリグリセリド、場合によ
っては界面活性剤および場合によっては補助剤、例えば抗酸化剤、保存剤、バッ
ファー、甘味剤および風味マスキング剤を含有する。これらの製剤は、吸入され
る薬物、例えばアルブテロール、モメストラゾン、イソプレナリン、ジナトリウ
ムクロモグリケート、ペンタミジン、イプラトロピウムブロミド、およびそれら
の塩および包接物の送達のためのキャリヤーとして使用される。

【００２０】近年、数種のコルチコステロイドリポソーム製剤が開発下にある。米国特許第
５，１９２，５２８号は、種々の肺疾患を治療するための吸入によるコルチコス
テロイドの送達を開示している。そのキャリヤーは、薬物を含有している大きさ
を一定にしたリポソームの水性懸濁液からなる。このリポソームに封入された薬
物剤形は、次に空気噴霧器を用いてエアゾル化されて肺に薬物を送達する。コレ
ステロールおよび／または硫酸コレステロールは、肺環境においてリポソームか
らコルチコステロイドの放出を遅延させるシステム中に組み入れることができる
。これらの製剤は、別の水不溶性材料の利用を含む微結晶製剤を越える利点をも
ち、肺放出を持続し、そして細胞内送達を容易にする。しかしながら、製造工程
に関してリポソームにまつわる若干の一般的問題、合成リン脂質（例えばジラウ
ロイルホスファチジルコリン）の使用、および肺におけるエアゾル化されたリポ
ソームの分布パターンが、このタイプのエアゾル化製剤の広い応用には困難を引
き起こすであろう。

【００２１】コルチコステロイドの肺送達に利用しうる上市された商業用のリポソーム、ミ
セルもしくはミクロエマルション製剤は、まだ存在しない。

【００２２】発明の概要本発明は、治療用量のコルチコステロイドを呼吸器に投与するために適当な組
成物および該組成物の投与方法を提供する。

【００２３】１つの実施態様では、コルチコステロイド組成物は、高ＨＬＢ界面活性剤成分
（約１０超のＨＬＢ）、例えばトコフェリルポリエチレングリコール１０００ス
クシネート（「ＴＰＧＳ」）のようなビタミンＥのエトキシル化誘導体約０．１
〜約２０重量％を含有する。ＨＬＢ、もしくは親水性−親油性バランスは、界面
活性剤または界面活性剤混合物の極性の任意のスケールにおける測定値である。
例えば、ＴＰＧＳはＨＬＢ約１５〜１９をもっている。一般に、コルチコステロ
イド組成物は、約５μｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌ量のコルチコステロイドを含有
する。本組成物は、緩衝化、等張化、風味マスキングおよび保存用添加物を含有
できる水相の少なくとも約７０重量％を含有している水性物に基づいている。

【００２４】また、コルチコステロイド組成物は、組成物の加工を助けるため、そしてコル
チコステロイドの溶解度を増加するために、１種以上の製薬学的に許容しうる補
助溶媒を含有することができる。そのような補助溶媒は、一価および多価アルコ
ール、例えばプロピレングリコール、エタノールおよびポリエチレングリコール
を含む。また場合によっては、コルチコステロイド組成物は、低ＨＬＢ界面活性
剤（約８以下のＨＬＢ）および／または油のような成分を含有することができる
。低ＨＬＢ界面活性剤は、リン脂質、中級モノおよびジグリセリド、およびそれ
らの混合物を含む。有用な製薬学的に許容しうる油は、中級脂肪酸のトリグリセ
リドおよびプロピレングリコールジエステルを含む。

【００２５】発明の詳細な記述本発明は、鼻および肺投与の方法による呼吸器、特に肺の不快および疾患の治
療のための、活性薬剤としてコルチコステロイドを含有している組成物を提供す
る。本組成物は、それらが、溶解された状態においてコルチコステロイド活性薬
剤を含有するように製剤化することができる。製剤は、使用時に希釈される濃厚
形態か、またはそのまま使用できる希釈状態かいずれかで貯蔵することができる
。また、本発明は、鼻もしくは吸入送達のための組成物を使用する方法を記述す
る。

【００２６】本発明のコルチコステロイド組成物は、好ましくは、高ＨＬＢ界面活性剤成分
としてビタミンＥのエトキシル化誘導体を用いて製剤化される。この種類の界面
活性剤からの好適な高ＨＬＢ界面活性剤の例は、トコフェリルポリエチレングリ
コール１０００スクシネート（「ＴＰＧＳ」）である。ＴＰＧＳは、「ビタミン
ＥＴＰＧＳ」としてＥａｓｔｍａｎＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙから
市販されていて、そして口摂取のための水溶性ビタミンＥ補助成分として使用さ
れてきた。それは、室温でワックス状固体であり、そして融点４０℃付近を有す
る。コルチコステロイド組成物におけるＴＰＧＳの使用は、コルチコステロイド
を可溶化し、そして水相における希釈により安定なミセル溶液を形成するＴＰＧ
Ｓの能力のために、そしてまたいずれか鼻にもしくは吸入によって投与されるコ
ルチコステロイド組成物において使用される場合のＴＰＧＳのはっきりしない味
のために、特に有利であることが見い出された。その結果、製造の容易さのため
に特に良く適する本発明の実施態様は、コルチコステロイド化合物が、最初にＴ
ＰＧＳに溶解されて、最終コルチコステロイド組成物を形成するために水相によ
り希釈される「濃厚液（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）」を形成する態様である。Ｔ
ＰＧＳの濃度が、３７℃において水中約０．０２ｗｔ．％であるＴＰＧＳの臨界
ミセル濃度（ＣＭＣ）をはるかに超えているので、この組成物はミセル溶液であ
る。この実施態様は、製造のために容易であり、低レベルの添加物をもち、そし
て吸入送達にとってはっきりしない味を有する。

【００２７】吸入投与のために設計された組成物は、最終の希釈されたコルチコステロイド
組成物における高ＨＬＢ界面活性剤レベル約０．１〜約２０、好ましくは約０．
２５〜約１５、より好ましくは約０．５〜約５重量％をもつ。鼻投与のために設
計された組成物は、最終の希釈されたコルチコステロイド組成物における高ＨＬ
Ｂ界面活性剤レベル約１〜約２０、好ましくは約２．５〜約１５、より好ましく
は約５〜約１０重量％をもつ。

【００２８】本発明において有用であるコルチコステロイドは、一般に、グルココルチコイ
ドおよびミネラルコルチコイド、ならびに抗炎症活性をもつ天然に存在するコル
チコステロイドの合成類似体および誘導体を含む、副腎皮質によって産生される
すべてのステロイドを包含する。本発明の組成物において使用できるコルチコス
テロイドの例は、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド
、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニ
ド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルオロコルトロン、フルクロロロ
ン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノニド、フルオコ
ルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、フルオロメトロン、
フルルアンドレノロン、フルチカソン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、イコ
メタゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニソロン、パラメタゾン、プレドニソ
ロン、プレドニソン、チクソコルトール、トリアムシノロン、およびそれらのそ
れぞれ製薬学的に許容しうる誘導体、例えばベクロメタゾンジプロプリオネート
、デキサメタゾン２１−イソニコチネート、フルチカゾンプロピオネート、イコ
メタゾンエンブテート、チクソコルトール２１−ピバレートおよびトリアムシノ
ロンアセトニドを包含する。特に好適な化合物は、ベクロメタゾンジプロプリオ
ネート、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾンプロピオネート、モメタゾン
およびトリアムシノロンアセトニドのような化合物である。

【００２９】コルチコステロイド化合物は、吸入用に設計された最終の希釈されたコルチコ
ステロイド組成物中には、約５μｇ／ｍｌ〜約５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約１０
μｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約２０μｇ／ｍｌ〜約５００μｇ
／ｍｌ量において存在する。例えば、好適な薬物濃度は、投与されるべき容量に
応じて、ベクロメタゾンジプロプリオネートでは約２０〜１００μｇ／ｍｌ、ト
リアムシノロンアセトニドでは約３０〜１５０μｇ／ｍｌ、およびブデソニドで
は約５０〜２００μｇ／ｍｌである。本発明の好適な方法にしたがうことによっ
て、コルチコステロイドの比較的高い溶解度が、水性に基づく組成物において達
成することができる。コルチコステロイドの溶解度は、約５０超、好ましくは約
７５超、より好ましくは約１００超であり、ある場合には約１５０もしくは約２
００超、μｇ／ｍｌであってもよい。

【００３０】同様に、コルチコステロイド化合物は、鼻投与用に設計された最終の希釈され
たコルチコステロイド組成物中には、約５０μｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌ、好
ましくは約１００μｇ／ｍｌ〜約２ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約３００μｇ／
ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌ量において存在する。例えば、好適な薬物濃度は、投与さ
れるべき容量に応じて、ベクロメタゾンジプロプリオネートでは約２００〜９０
０μｇ／ｍｌ、トリアムシノロンアセトニドでは約２５０μｇ／ｍｌ〜１ｍｇ／
ｍｌ、およびブデソニドでは約４００μｇ／ｍｌ〜１．６ｍｇ／ｍｌである。

【００３１】また、コルチコステロイド組成物は、組成物の貯蔵安定性を改善するが、その
新しく製造された状態において組成物の総体的効力には有意には影響しない種々
の添加物を含有できる。そのような添加物は、緩衝剤、浸透圧（張性調整）剤、
低毒性消泡剤および保存剤を含む。

【００３２】緩衝剤は、本組成物において、ｐＨを範囲約４〜約８、好ましくは約４．５〜
約７、より好ましくは約５〜約６．８に調整するために使用される。あるコルチ
コステロイドでは、ｐＨは、さらに低下されて水性組成物の安定性を増強できる
ことが見い出された。例えば、ある種の製剤では、好適なｐＨ範囲は、約３〜約
８、好ましくは約３．２〜約６．５、より好ましくは約３．５〜約６である。ブ
デソニドは、これらのより低いｐＨ範囲において優れた安定性を示したコルチコ
ステロイドの１例である。バッファーの種類は、前記ｐＨ範囲を提供するいかな
る製薬学的に認可されたバッファー、例えばクエン酸塩、燐酸塩、マレイン酸塩
などであってもよい。好適なバッファー溶液は、濃度約０．０００５〜約０．０
５Ｍ、好ましくは約０．００１〜約０．０２５Ｍ、より好ましくは約０．００５
〜約０．０２Ｍをもつクエン酸バッファーである。

【００３３】浸透圧剤は、コルチコステロイド組成物の送達において患者に対して総体的な
安楽を増強するために、組成物において使用することができる。組成物の浸透性
を約２８０〜３００ｍＯｓｍ／ｋｇに調整することが好適である。そのような薬
剤は、肺および鼻送達のために製薬学的に認可されたすべての低分子量水溶性の
種類、例えば塩化ナトリウムおよびグルコースを含む。

【００３４】保存剤は、組成物において微生物増殖を阻止するために使用できる。保存剤の
量は、一般に、少なくとも６カ月の貯蔵期間、組成物における微生物増殖を防ぐ
ことが必要である量である。製薬学的に許容しうる保存剤の例は、パラベン、塩
化ベンズアルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、フェニルエチルアル
コール、ベンジルアルコールおよびソルビン酸カリウムを含む。

【００３５】高ＨＬＢ界面活性剤を含有するコルチコステロイド組成物は、次のように製造
することができる。ＴＰＧＳが、具体的に説明する目的のために代表的な高ＨＬ
Ｂ界面活性剤として使用されるであろう。まず、ＴＰＧＳは、温度少なくとも約
４０℃、好ましくは少なくとも約４５℃、一般に約４５〜６０℃に加熱されても
よい。次いで、コルチコステロイド化合物の適当量が同じ温度において融解され
たＴＰＧＳ中に溶解され、かくして濃厚コルチコステロイド組成物を形成する。
最終の希釈コルチコステロイド組成物を達成するために、融解された濃厚コルチ
コステロイド組成物が、連続撹拌下で水相に徐々に添加される。水相は、好まし
くは、ｐＨおよび張性を調整するのに必要な添加物、および製剤が多用途を意図
するならば保存剤を含有する水である。水相は、分散を助けるために融解された
コルチコステロイド濃厚液の添加前に加熱されることが好適である。一般に、水
相は、約５５〜８５℃、より好ましくは約６０〜７０℃に加熱されねばならない
。

【００３６】希釈コルチコステロイド組成物は、融解されたＴＰＧＳ中に最初に薬物を溶解
し、次いで、この濃厚液を水相に分散することによって製剤化されるのが好適で
ある。薬物がＴＰＧＳと水相の前希釈された混合液に添加される場合、溶解状態
における薬物の最終所望濃度を達成することは不可能であるかもしれない。確実
に、薬物が可溶化され、そして希釈組成物中で安定であるためには、濃厚組成物
中の薬物レベルが、希釈前に約１〜約３０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約２〜約２０
ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約２〜約１０ｍｇ／ｍｌであるのが好適である。濃
厚コルチコステロイド組成物中の水レベルは、５重量％以下、好ましくは２重量
％以下、より好ましくは１重量％以下であるべきであり、そして一般に、濃厚コ
ルチコステロイド組成物にはいかなる水も添加しないことが得策である。

【００３７】水および場合によっては緩衝化、等張化、および／または保存添加物を含んで
なる水相は、ＴＰＧＳを少なくとも約７０、好ましくは少なくとも約８０、より
好ましくは少なくとも９０、なおより好ましくは少なくとも約９５重量％量で含
有する希釈コルチコステロイド組成物において存在する。種々の他の添加物、例
えば緩衝化剤、張性調整剤および保存剤は、好ましくは、水相の一部として組成
物中に混合され、そして用語「水相」の使用は、使用される場合は、そのような
成分を含むことを意図している。

【００３８】これらのＴＰＧＳコルチコステロイド組成物における補助溶媒群のいずれか１
種の含有は、組成物の加工および薬物の可溶化を助けることが見い出された。好
適な補助溶媒は、一価および多価アルコール、例えばプロピレングリコール、エ
タノール、グリセロール、グリコフロール（ＳｉｇｍａからＴｅｔｒａｇｌｙｃ
ｏｌとして市販）、エトキシジグリコール（ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅからＴｒａｎ
ｓｃｕｔｏｌとして市販）、および平均分子量約２００〜４０００、好ましくは
２００〜１０００をもつポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、より好ましくはＰ
ＥＧ４００、およびそれらの組み合わせ物を含む。補助溶媒は、最終の希釈コル
チコステロイド組成物において、個々には、濃度約０．１〜約２０、好ましくは
約０．２５〜約１５、より好ましくは約０．５〜約５、なおより好ましくは約０
．５〜約２．５重量％で存在することができる。最終の希釈コルチコステロイド
組成物中に合わされた補助溶媒の総レベルは、約０．１〜約２０、好ましくは約
０．２５〜約１５、より好ましくは約０．５〜約１０、なおより好ましくは約０
．５〜約５重量％である。

【００３９】コルチコステロイド組成物を製造する場合は、補助溶媒は、融解ＴＰＧＳに、
ＴＰＧＳ／薬物濃厚液に、またはＴＰＧＳ／薬物濃厚液が分散される水相に添加
されても良い。いずれにしても、安定な希釈コルチコステロイド組成物は、溶解
状態における薬物を用いて製造することができる。補助溶媒が、薬物の添加前に
融解ＴＰＧＳと混合される場合、この濃厚液の温度は、次に、溶解工程の間に低
下することができる。一般に、ＴＰＧＳ／補助溶媒混合液の温度は、薬物を溶解
するためには約５０℃以下、好ましくは約４５℃以下に維持できる。ある場合、
例えば、エタノールのような揮発性補助溶媒が使用される場合は、溶解を達成す
るために、加熱は不必要である。その上、濃厚組成物が補助溶媒を含有する場合
は、希釈コルチコステロイド組成物を形成するために、希釈媒質として使用され
る水相を加熱する必要はない。

【００４０】あるいはまた、薬物は、最初に２０〜５０℃において補助溶媒もしくは補助溶
媒の混合液中に溶解され、次いで、その溶液が融解ＴＰＧＳと混合されて、濃厚
コルチコステロイド組成物を形成することができる。

【００４１】ビタミンＥのエトキシル化誘導体の代わりか、またはそれと混合して使用でき
る他の好適な高ＨＬＢ界面活性剤は、ポリエチレングリコール脂肪酸エステルで
ある。脂肪酸部分は、好ましくは、炭素原子約８〜約１８個をもつ。好適なポリ
エチレングリコール脂肪酸高ＨＬＢ界面活性剤製品は、ＢＡＳＦＦｉｎｅＣ
ｈｅｍｉｃａｌｓ製の「ＳｏｌｕｔｏｌＨＳ−１５」である。Ｓｏｌｕｔｏｌ
ＨＳ−１５は、ポリエチレングリコール６６０１２−ヒドロキシステアレー
ト（７０％）とポリエチレングリコール（３０％）の混合物である。それは室温
において白色ペーストであり、約３０℃で液体になり、そしてＨＬＢ約１５をも
つ。この界面活性剤の水溶液は、ＴＰＧＳのそれのように、はっきりしない味を
有する。同様に好適な製造工程および薬物溶解に関する操作、希釈方法、および
補助溶媒の添加は、ＴＰＧＳに関して先に記述されたようにＳｏｌｕｔｏｌＨ
Ｓ−１５にも適合する。

【００４２】コルチコステロイド組成物は、他の高ＨＬＢ界面活性剤、例えばエトキシル化
水素化ヒマシ油（ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＲＨ４０およびＲＨ６０、ＢＡＳＦより
市販）、チロキサポール、ソルビタンエステル例えばＴｗｅｅｎシリーズ（ＩＣ
ＩＳｕｒｆａｃｔａｎｔｓ製）またはＭｏｎｔａｎｏｘシリーズ（Ｓｅｐｐｉ
ｃ製）などを含んでもよい。コルチコステロイド組成物は、好ましくは、高ＨＬ
Ｂ界面活性剤成分の全部もしくは一部として、ビタミンＥのエトキシル化誘導体
もしくはポリエチレングリコール脂肪酸エステルのいずれか、または両方を含有
し、そして一般に、これらの２種の界面活性剤の合計は、高ＨＬＢ界面活性剤成
分の重量で少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少
なくとも９０％を数えるであろう。

【００４３】場合によっては、ＨＬＢ値約８以下をもつ低ＨＬＢ界面活性剤が、また本発明
において使用できる。そのような低ＨＬＢ界面活性剤の例は、リン脂質、例えば
ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリンおよびホスファチジル
イノシトール；ならびに中級モノおよびジグリセリド、すなわちＣ₈〜Ｃ₁₂脂肪
酸のモノおよびジグリセリド、およびそれらの混合物を含む。低ＨＬＢ界面活性
剤は、一般に、希釈組成物における重量で約０．１〜約３％レベルで使用できる
。

【００４４】場合によっては、また、油が組成物中に組み入れられてもよい。製薬学的に許
容しうる油化合物の例は、Ｃ₈〜Ｃ₁₂脂肪酸のトリグリセリドおよびプロピレン
グリコールジエステル、例えばＡｂｉｔｅｃ製Ｃａｐｔｅｘシリーズを含む。油
は、一般に、濃厚組成物における重量で約１〜約３０％、および希釈組成物にお
ける重量で約０．１〜約３％レベルで使用できる。

【００４５】水相による希釈前に濃厚コルチコステロイド組成物を形成するためには、高Ｈ
ＬＢおよび低ＨＬＢ界面活性剤、および／または補助溶媒、および／または油化
合物を含有する組成物に薬物を添加することが必要である。

【００４６】薬物を可溶化するために高ＨＬＢ界面活性剤、例えばＴＰＧＳもしくはＳｏｌ
ｕｔｏｌＨＳ−１５を用いる希釈コルチコステロイド組成物は、ミセル組成物
であると考えられる。この信念は、両ＴＰＧＳおよびＳｏｌｕｔｏｌＨＳ−１
５についての臨界ミセル濃度が、３７℃において約０．０２重量％であり、これ
は、希釈コルチコステロイド組成物におけるそれらの濃度以下にあるという事実
に基づいている。油成分が低ＨＬＢ界面活性剤の有無によらず存在する場合、水
中油（ｏ／ｗ）ミクロエマルジョンが、希釈コルチコステロイド組成物として形
成されるであろう。

【００４７】前記希釈組成物は、エアゾルの形態で身体に投与することができる。呼吸器、
特に肺への投与では、噴霧器が、適当なサイズの小滴を作成するために使用され
る。典型的には、吸入のために噴霧器によって作成される小滴の粒径は、範囲約
０．５〜約５ミクロンである。小滴が、呼吸器の下部領域、すなわち肺胞および
末端気管支に達することが望まれる場合は、好適な粒径範囲は、約０．５〜約２
．５ミクロンである。小滴が、上部呼吸器に達することが望まれる場合は、好適
な粒径範囲は、２．５ミクロン〜５ミクロンである。噴霧器は、圧縮空気を噴射
（ｄｉｒｅｃｔ）させて希釈コルチコステロイド組成物の小滴を流動させ、得ら
れるエアゾルが、ノズルを通して、続いて大きい粒子を除くバッフルシステムを
通して噴射される。

【００４８】気管支収縮の治療のために、希釈コルチコステロイド組成物が上記のように製
造される。そのような治療のためのコルチコステロイドは、好ましくは、ベクロ
メタゾンジプロピオネート、ベタメタゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、フル
ニソリド、フルチカゾンプロピオネートもしくはトリアムシノロンアセトニドの
いずれかであり、そし先に述べられた濃度において製剤化される。コルチコステ
ロイドの１日の用量は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎｃ
ｅにしたがえば、薬物および疾病に応じて一般に、約０．４〜２ｍｇである。

【００４９】実施例本発明の種々の実施態様が、次の例によって具体的に説明されるが、これは、
本発明の範囲を限定することを意図するものではない。例１，２，３および５の
組成物は、噴霧による吸入のために適しており、そして例４の組成物は鼻投与に
適している。

【００５０】例１グルココルチコイドベクロメタゾンジプロピオネート１水塩を、予め融解（
５０℃）したＴＰＧＳ中に濃度２．８および６．３ｍｇ／ｇにおいて溶解した。
これらの濃厚液を、約１５分の完全に可溶化する工程の間５０℃に維持した。こ
の融解形態にある間に、その濃厚液を、種々の水溶液、例えば熱（８０℃）脱イ
オン水、生理食塩水、マレイン酸バッファー、クエン酸バッファー、リン酸バッ
ファー、および５％プロピレングリコール溶液、先のいずれかのＰＥＧ２００も
しくはＰＥＧ４００中に、種々の容量比１：１０〜１：１００において希釈した
。これらの希釈組成物を、ＴＰＧＳ濃厚液が水相と接触した場合に形成されるか
もしれないゲルが、すべて完全に分散するまで混合した。いかなる沈殿物も含ま
ない透明な物理的に安定な希釈コルチコステロイド組成物が、ベクロメタゾンジ
プロピオネート約２８〜４２０μｇ／ｍｌを含有して得られた。希釈コルチコス
テロイド組成物は、それを０．２２ミクロン無菌フィルターを通過させることに
よって無菌化された。

【００５１】例２ベクロメタゾンジプロピオネート１水塩（４．２ｍｇ）を、ＴＰＧＳおよびエ
タノールの二液混合液（重量比１：１）９９５．８ｍｇ中に、室温で短時間混合
することによって溶解して、濃厚コルチコステロイド組成物を生成した。その濃
厚液を、いずれか脱イオン水、生理食塩水、または２０ｍＭマレイン酸、クエン
酸もしくはリン酸バッファー中５重量％ＰＥＧ４００溶液中に、室温で数分間混
合することによって容量で１：１００に希釈した。得られる光学的に透明な希釈
コルチコステロイド組成物は、ベクロメタゾンジプロピオネート約４２μｇ／ｍ
ｌを含有した。希釈コルチコステロイド組成物は、それを０．２２ミクロン無菌
フィルターを通過させることによって無菌化された。

【００５２】また、同じ濃厚コルチコステロイド組成物を、上記水相中に容量で１：５０に
希釈し、そしてベクロメタゾンジプロピオネート約８４μｇ／ｍｌを含有する最
終製剤を得た。これらの希釈製剤は、５℃、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／
７５％ＲＨにおいて１年間以上物理的および化学的に安定であった。

【００５３】例３数種のコルチコステロイド−ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニドお
よびトリアムシノロンアセトニド−を、ＴＰＧＳおよび、群エタノール、プロピ
レングリコール、ＰＥＧ２００およびＰＥＧ４００から選ばれる補助溶媒の二液
混合液中に溶解した。ＴＰＧＳ対補助溶媒の重量比は１：１であり、そして得ら
れる薬物濃度は１．４〜４．０ｍｇ／ｇであった。薬物を溶解するためにはＴＰ
ＧＳ／プロピレングリコールおよびＴＰＧＳ／ＰＥＧ混合液を数分間約４５℃に
加熱することが必要であるが、溶解は、ＴＰＧＳ／エタノール混合液では室温で
達成できるであろう。濃厚液を、水相（脱イオン水中５％ｗｔ．ＰＥＧ４００）
中に容量で１：５０に希釈して、２８μｇ〜８０μｇ／ｍｌを含有する澄明溶液
を得た。希釈コルチコステロイド組成物は、それを０．２２ミクロン無菌フィル
ターを通過させることによって無菌化された。

【００５４】例４この実施例の組成物は鼻投与に適する。ベクロメタゾンジプロピオネート１水塩（２．８ｍｇ）を、ＰＥＧ２００および
ＴＰＧＳの２：１ｗ／ｗ混合液９９７．２ｍｇ中に溶解し、次いで脱イオン水で
希釈（容量で１：６．６５）した。最終透明溶液は、ベクロメタゾンジプロピオ
ネート４２０μｇ／溶液ｍｌを含有した。製剤の組成は以下に示される。張性は
、グルコースもしくは塩化ナトリウムの添加によって約３００ｍＯｓｍ／ｋｇに
調整できる。

【００５５】

【表１】

【００５６】希釈コルチコステロイド組成物は、それを０．２２ミクロン無菌フィルターを
通過させることによって無菌化された。

【００５７】例５本発明において記述される若干のコルチコステロイド組成物の安定性プロフィ
ルを検査するために、４種の製剤を次の表に示される重量組成により作成した。

【００５８】

【表２】

【００５９】製剤を、研究期間中ガラスバイアルおよび吹込み成形ポリエチレンアンプルに
おいて保存した。種々の試験を使用して上記コルチコステロイド組成物の物理的
および化学的安定性を検査した。

【００６０】上記組成物の水溶液における分散された材料小滴のサイズおよび分布は、準弾
性光散乱技術を用いて決定された。実験装置は、ＢｒｏｏｋｈａｖｅｎＩｎｓ
ｔｒｕｍｅｎｔＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製ＢＩ−２００ＳＭＧｏｎｉｏｍｅ
ｔｅｒおよびＢＩ９０００ＡＴＤｉｇｉｔａｌＣｏｒｒｅｌａｔｏｒ、およ
びＢｅｒｔａｎＡｓｓｏｃｉａｔｅｓ製２０００ボルト送電の高電圧パワーサ
プライによって動力供給される検出用ＴｈｏｒｎＥＭＩＥｌｅｃｔｒｏｎ
ｔｕｂｅからなった。ＳｐｅｃｔｒａＰｈｙｓｉｃｓ製ヘリウム−ネオンレー
ザーが波長６３２．８ｎｍをもつ光源であった。噴霧前の全製剤における分散相
の小滴サイズは約１０ｎｍであり、そして研究期間中一定のままであった。

【００６１】噴霧されたコルチコステロイド組成物のＭＭＡＤおよび対応する幾何学的標準
偏差（ＧＳＤ）は研究の時間０において決定された。生理食塩水は参考文献のと
おり使用された。実験は、Ａｎｄｅｒｓｅｎカスケードインパクター（Ａｎｄｅ
ｒｓｅｎＡｉｒｓａｍｐｌｅｒＩｎｃ．，Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡ）を直列に
接続した、Ｐｒｏｎｅｂコンプレッサーおよび適合されたマウスピースを装着し
たＰａｒｉＬＣＰｌｕｓＲｅｕｓａｂｌｅＮｅｂｕｌｉｚｅｒ（Ｐａｒ
ｉＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＥｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，Ｒｉｃｈｍｏｎ
ｄ，ＶＡ）からなる装置を用いて実施された。真空ポンプが、カスケードインパ
クターの出口に接続され、そしてそれらの間に、流速約２８．３Ｌ／ｍｉｎに指
定した空気流コントローラーを置いた。カスケードインパクターは、増加する浸
透の深さを表す、出口前に７ステージとフィルターを含有するヒト肺の機械的モ
デルである。各プレートに沈着された添加物の量は、プレート乾物重量の増加に
よって決定された。各プレート上の薬物重量からのＭＭＡＤを決定する場合に、
類似の結果が得られた。これは、薬物が添加物と同じ方式で移動することを明ら
かにした。

【００６２】

【表３】

【００６３】上記組成物におけるコルチコステロイド含量および分解生成物についての分析
はＨＰＬＣによって行われた。ＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ１０Ａが、Ｓｕｐｅｌ
ｃｏｓｉｌＬＣ−３１８カラムおよび波長２５４ｎｍにおける吸光度を追跡す
るＵＶ／ＶＩＳ検出器とともに使用された。無勾配法は、流速約１．５ｍＬ／ｍ
ｉｎにおいて１５分間、脱イオン水中６０％アセトニトリルを使用した。交差偏
光フィルム下および肉眼によるコルチコステロイド組成物の可視試験が１週ベー
スで行われた。何か相分離、薬物沈殿、濁度もしくは色の変化があるか否かを経
時的に観察するために、これらの試験が実施された。４０℃／７５％ＲＨにおけ
る安定性研究の結果が以下に示される。これらのデータから、試験された製剤が
、苛酷条件下で相分離もしくは薬物の沈殿が起こらないことを意味する、物理的
に安定であることが結論できる。コルチコステロイドの分解は観察されなかった
。類似の結果が、５℃および２５℃で保存されたサンプルからも得られた。

【００６４】

【表４】

【００６５】例６〜８は、吸入に適するさらなる組成物を述べる。

【００６６】例６これらのブデソニド製剤組成物は、適当な吸入送達組成物である：

【００６７】

【表５】

【００６８】製剤１は、次のように製造された：最初に、重量比１：１．７２における融解
ＴＰＧＳおよびプロピレングリコールの混合液を、４５〜５０℃において調製し
、次いで得られる液体濃厚液を周囲温度まで冷却した。次いで、ブデソニドを添
加し、そして周囲温度において溶解した。濃厚液をｐＨ３．５，４．０および４
．５の２０ｍＭクエン酸バッファーにより室温で希釈した。

【００６９】製剤２は、重量比１対１をもつ融解ＴＰＧＳおよびＰＥＧ４００の混合液を用
いて、製剤１と同様にして調製した。ブデソニドを３５〜４０℃において撹拌に
よって溶解した。混合液を徐々に加温して粘度を低下させた。あるいはまた、ブ
デソニドを、適当な機械的撹拌装置を用いることによって室温で溶解できる。次
いで、得られる濃厚液を、張性を調整するために塩化ナトリウムを含有する上記
ｐＨの２０ｍＭクエン酸バッファー溶液中に周囲温度において希釈した。

【００７０】希釈後、すべてのサンプルを、それを０．２μｍＭｉｌｌｉｐｏｒｅ無菌フィ
ルターを通して濾過することによって無菌化し、そして無菌低密度ポリエチレン
プラスチックバイアル中に注入した。これらの製剤は、５℃、２５℃／６０％Ｒ
Ｈおよび４０℃／７５％ＲＨ（ＲＨは相対湿度）に湿度および温度を調節した部
チャンバーにおいて維持された。時間０から１３．５週後の回収％が、各製剤お
よび保存条件について次の表に示される：

【００７１】

【表６】

【００７２】ＮＤは、これらが９５％以下であったので「測定不能」を表す。

【００７３】例７最終濃厚液中にブデソニド０．５ｍｇ／ｍＬを含有するブデソニド組成物が調
製され、そして例６に記述されたようにクエン酸バッファーで希釈された。製剤
は次のとおり：

【００７４】

【表７】

【００７５】製剤１の、吸入によって治療用量のブデソニドを送達する能力が次の研究にお
いて例証された。製剤のＭＭＡＤ、ＧＳＤおよび呼吸可能フラクションは、例５
に記述されたようにＰａｒｉＰｒｏｎｅｂコンプレッサー噴霧器を用いて各々
１５分間噴霧し、そして例５に記述されたようにＡｎｄｅｒｓｅｎカスケードイ
ンパクター（ＡｎｄｅｒｓｅｎＡｉｒＳａｍｐｌｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ａｔｌ
ａｎｔａ，ＧＡ）を通して噴霧されたミストを運ぶことによって決定された。呼
吸可能フラクションは、装置に流入する全量に対する、カスケードインパクター
におけるステージ２もしくはそれ以降において沈着された薬物の、％で示した比
率であり、そして肺のより深部に到達するであろう薬物フラクションの評価を提
供する。

【００７６】

【表８】

【００７７】ＭＭＡＤデータおよび呼吸可能フラクションのデータの両方は、吸入の方法に
よる肺へのブデソニドの送達のために、これらの製剤が利用できることを支持す
る。また、これらの製剤は、好ましくは保存剤を含有して、スプレー器具を用い
る鼻送達のために使用することができる。

【００７８】例８例６および７に記述された製剤は、また、１０ｍＭ，５ｍＭおよび１ｍＭとい
うより低いバッファー濃度を用いて製造されて類似の安定性結果を得た。しかし
ながら、０．１ｍＭ以下のバッファー濃度を用いることは、高温（４０℃）にお
けるブデソニドの安定性に悪影響をもつ。

【００７９】例９フルチカゾン１７−プロピオネートを含有する組成物を、水相として０．０１
Ｍクエン酸バッファー，ｐＨ５．０を用いて製造した。フルチカゾン１７−プロ
ピオネート（２７．５ｍｇ）を、６０℃で１時間撹拌することによってＴＰＧＳ
およびポリオキシエチレングリコール４００の２：１ｗ／ｗ混合液９．９７２５
ｇに溶解した。熱い濃厚液を、６０℃で２０分間混合することによって、張性調
整のために１．６％プロピレングリコールを含有している０．０１Ｍクエン酸バ
ッファー，ｐＨ５．０を用いて希釈（１：２５ｗｔ／ｗｔ）した。最終透明溶液
を、それを０．２ミクロン無菌フィルターを通過させることによって無菌化し、
そして無菌プラスチック低密度ポリエチレンバイアル中に充填した。この製剤の
組成は、次の表に示される。

【００８０】

【表９】

【００８１】この組成物は、噴霧器を用いる経口吸入によるフルチカゾン１７−プロピオネ
ートの送達に適している。

【００８２】例１０次のフルチカゾン組成物は鼻投与に適していて、そして保存剤として塩化ベン
ズアルコニウムとエデト酸二ナトリウム、および浸透圧調整剤として塩化ナトリ
ウムを含有する。

【００８３】フルチカゾン１７−プロピオネート０．４ｇ量を、融解ＴＰＧＳ７９．６ｇに
添加し、そして混合物を６０℃で均質になるまで（約１時間）撹拌した。濃厚液
を、０．０１Ｍクエン酸バッファー，塩化ナトリウム、塩化ベンズアルコニウム
およびエデト酸二ナトリウムからなる水相により希釈（１：１０ｗｔ／ｗｔ）し
た。混合液を、６０℃で２０分間（均質になるまで）撹拌した。製剤の組成は、
次の表に示される。

【００８４】

【表１０】

【００８５】例１１この実施例は、濃厚液の水相による希釈後、水中油ミクロエマルジョンを形成
する２種のコルチコステロイド組成物を含有する。

【００８６】フルチカゾン１７−プロピオネート（３８．５ｍｇ）を、６０℃で１時間撹拌
することによってＴＰＧＳ−Ｃａｐｔｅｘ３００（重量で９：１）混合液９．９
６１５ｇに溶解した。濃厚液を、６０℃で１０分間撹拌することによって、浸透
圧調整剤として１．８％プロピレングリコールを含有している０．０１Ｍクエン
酸バッファーを用いて希釈（１：３５ｗｔ／ｗｔ）した。最終透明溶液の組成は
、次の表に示される。

【００８７】

【表１１】

【００８８】Ｃａｐｔｅｘ３００は中級脂肪酸のトリグリセリドの混合物である。この組成
物は、噴霧器を用いるフルチカゾン１７−プロピオネートの吸入経口送達に適し
ている。

【００８９】例１２この水中油ミクロエマルジョン組成物は、鼻投与に適しているブデソニドの濃
厚液を含有する。次の混合液が製造され、そして非水相として使用された：

【００９０】

【表１２】

【００９１】ブデソニド（０．０１６ｇ）を、５５℃で２０分間撹拌することによって、上
記非水相（１．９８４ｇ）中に溶解した。次いで、調製された濃厚液を、塩化ナ
トリウムおよび塩化ベンズアルコニウムを含有する０．０２Ｍクエン酸バッファ
ー、ｐＨ５により希釈（１：１６）した。光学的に透明な水中油ミクロエマルジ
ョンが形成された。製剤の組成は、次の表に示される。ＣａｐｍｕｌＭＣＭは中
級脂肪酸のモノおよびジグリセリドの混合物である。

【００９２】

【表１３】

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年１月２６日（２０００．１．２６）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【請求項２】コルチコステロイドが、ベクロメタゾンジプロピオネートを
含有する、請求項１の組成物。

【請求項３】コルチコステロイドが、ブセソニドを含有する、請求項１の
組成物。

【請求項４】コルチコステロイドが、トリアムシノロンアセトニドを含有
する、請求項１の組成物。

【請求項５】コルチコステロイドが、フルチカゾンプロピオネートを含有
する、請求項１の組成物。

【請求項６】コルチコステロイドが、フルニソリドを含有する、請求項１
の組成物。

【請求項７】高ＨＬＢ界面活性剤成分が、トコフェリルポリエチレングリ
コール１０００スクシネート少なくとも５０重量％を含有する、請求項１の組成
物。

【請求項８】（ａ）溶解形態のコルチコステロイド約５μｇ／ｍｌ〜約５
ｍｇ／ｍｌ、（ｂ）高ＨＬＢ界面活性剤成分において存在する界面活性剤のＨＬＢが約１０を
超えていて、そして高ＨＬＢ界面活性剤成分が、ビタミンＥのエトキシル化誘導
体少なくとも５０重量％を含有する、高ＨＬＢ界面活性剤成分約０．１〜約２０
重量％、および（ｃ）水相少なくとも約７０重量％：を含んでなる、治療用量のコルチコステロイドを呼吸器に投与するために適当な
組成物。

【請求項９】高ＨＬＢ界面活性剤成分が、ビタミンＥのエトキシル化誘導
体少なくとも７０重量％を含有する、請求項８の組成物。

【請求項１０】高ＨＬＢ界面活性剤成分が、ビタミンＥのエトキシル化誘
導体少なくとも９０重量％を含有する、請求項８の組成物。

【請求項１１】プロピレングリコール、分子量約２００〜４０００をもつ
ポリエチレングリコール、グリセロール、エトキシジグリコール、グリコフロー
ルおよびエタノール、またはそれらの組み合わせ物を含む製薬学的に許容しうる
補助溶媒約０．１〜約２０重量％を、さらに含んでなる請求項８の組成物。

【請求項１２】約８以下のＨＬＢをもつ低ＨＬＢ界面活性剤約０．１〜約
３重量％を、さらに含んでなる請求項８の組成物。

【請求項１３】油約０．１〜約３重量％を、さらに含んでなる請求項８の
組成物。

【請求項１４】（ａ）（１）溶解形態のコルチコステロイド５μｇ／ｍｌ
〜約５ｍｇ／ｍｌ、（２）高ＨＬＢ界面活性剤成分において存在する界面活性剤
のＨＬＢが約１０を超えていて、そして高ＨＬＢ界面活性剤成分が、ビタミンＥ
のエトキシル化誘導体少なくとも５０重量％を含有する、高ＨＬＢ界面活性剤成
分約０．１〜約２０重量％、および（３）水相少なくとも約７０重量％、を含ん
でなるコルチコステロイド組成物を提供すること；（ｂ）コルチコステロイド組成物をエアゾル化すること；および（ｃ）吸入によってコルチコステロイド組成物のエアゾルの治療に有効な用量を
投与すること：を含む、治療用量のコルチコステロイドを呼吸器に投与する方法。

【請求項１５】コルチコステロイド組成物が、該コルチコステロイド、該
水相および該高ＨＬＢ界面活性剤から本質的になる、請求項１４の方法。

【請求項１６】（ａ）（１）溶解形態のコルチコステロイド約５０μｇ／
ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌ、（２）高ＨＬＢ界面活性剤成分において存在する界面
活性剤のＨＬＢが約１０を超えていて、そして高ＨＬＢ界面活性剤成分が、ビタ
ミンＥのエトキシル化誘導体少なくとも５０重量％を含有する、高ＨＬＢ界面活
性剤成分約０．１〜約２０重量％、および（３）水相少なくとも約７０重量％、
を含んでなるコルチコステロイド組成物を提供すること；（ｂ）鼻吸入によってコルチコステロイド組成物の治療に有効な用量を投与する
こと：を含む、治療用量のコルチコステロイドを鼻通路に投与する方法。

【請求項１７】（ａ）高ＨＬＢ界面活性剤成分において存在する界面活性
剤のＨＬＢが約１０を超えていて、そして高ＨＬＢ界面活性剤成分が、ビタミン
Ｅのエトキシル化誘導体少なくとも５０重量％を含有する、融解された製薬学的
に許容しうる高ＨＬＢ界面活性剤成分中に、コルチコステロイド化合物を溶解す
ること；（ｂ）続いて、溶解されたコルチコステロイドを含有する融解高ＨＬＢ界面活性
剤成分を水相と混合すること：を含み、この場合、水相が少なくとも約７０重量％量で存在し、そして高ＨＬＢ界面活性
剤成分が、希釈コルチコステロイド組成物の約０．１〜約２０重量％量で存在す
る、溶解形態のコルチコステロイドを含有する希釈コルチコステロイド組成物の製造
方法。

【請求項１８】ビタミンＥのエトキシル化誘導体が高ＨＬＢ界面活性剤成
分少なくとも７５重量％を含有する、請求項１の組成物。

【請求項１９】ビタミンＥのエトキシル化誘導体が高ＨＬＢ界面活性剤成
分少なくとも９０重量％を含有する、請求項１の組成物。

【請求項２０】高ＨＬＢ界面活性剤成分が、トコフェリルポリエチレング
リコール１０００スクシネート少なくとも７５重量％を含有する、請求項１の組
成物。

【請求項２１】高ＨＬＢ界面活性剤成分が、トコフェリルポリエチレング
リコール１０００スクシネート少なくとも９０重量％を含有する、請求項１の組
成物。

【請求項２２】高ＨＬＢ界面活性剤成分が、トコフェリルポリエチレング
リコール１０００スクシネート少なくとも７５重量％を含有する、請求項８の組
成物。

【請求項２３】高ＨＬＢ界面活性剤成分が、トコフェリルポリエチレング
リコール１０００スクシネート少なくとも９０重量％を含有する、請求項８の組
成物。

【請求項２４】ビタミンＥのエトキシル化誘導体が高ＨＬＢ界面活性剤成
分少なくとも７５重量％を含有する、請求項１４の方法。

【請求項２５】高ＨＬＢ界面活性剤成分が、トコフェリルポリエチレング
リコール１０００スクシネート少なくとも７５重量％を含有する、請求項１４の
方法。

【請求項２６】ビタミンＥのエトキシル化誘導体が高ＨＬＢ界面活性剤成
分少なくとも７５重量％を含有する、請求項１６の方法。

【請求項２７】高ＨＬＢ界面活性剤成分が、トコフェリルポリエチレング
リコール１０００スクシネート少なくとも７５重量％を含有する、請求項１６の
方法。

【請求項２８】ビタミンＥのエトキシル化誘導体が高ＨＬＢ界面活性剤成
分少なくとも７５重量％を含有する、請求項１７の方法。

【請求項２９】高ＨＬＢ界面活性剤成分が、トコフェリルポリエチレング
リコール１０００スクシネート少なくとも７５重量％を含有する、請求項１７の
方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 47/22 Ａ６１Ｋ 47/22 Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 Ｆターム(参考） 4C076 AA19 AA24 AA93 BB25 BB27 CC04 CC15 DD01 DD09 DD23 DD26 DD37 DD38 DD39 DD42 DD43 DD59 EE23 EE51 FF15 FF36 GG45 GG46 4C086 AA01 AA02 DA08 MA03 MA05 MA13 MA24 MA59 NA02 NA03 ZA59 ZB11

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（ａ）溶解形態のコルチコステロイド約５μｇ／ｍｌ〜約５
ｍｇ／ｍｌ、（ｂ）界面活性剤のＨＬＢが約１０を超えている製薬学的に許容しうる高ＨＬＢ
界面活性剤成分約０．１〜約２０重量％、および（ｃ）水相少なくとも約７０重量％：から本質的になる、治療用量のコルチコステロイドを呼吸器に投与するために適
当な組成物。
【請求項２】高ＨＬＢ界面活性剤成分が、ビタミンＥのエトキシル化誘導
体、ポリエチレングリコール脂肪酸エステルもしくはそれらの混合物少なくとも
５０重量％を含有する、請求項１の組成物。
【請求項３】高ＨＬＢ界面活性剤成分が、ビタミンＥのエトキシル化誘導
体を含有する、請求項２の組成物。
【請求項４】高ＨＬＢ界面活性剤成分が、ポリエチレングリコール脂肪酸
エステルを含有する、請求項２の組成物。
【請求項５】コルチコステロイドが、ベクロメタゾンジプロピオネートを
含有する、請求項２の組成物。
【請求項６】コルチコステロイドが、ブセソニドを含有する、請求項２の
組成物。
【請求項７】コルチコステロイドが、トリアムシノロンアセトニドを含有
する、請求項２の組成物。
【請求項８】コルチコステロイドが、フルチカゾンプロピオネートを含有
する、請求項２の組成物。
【請求項９】コルチコステロイドが、フルニソリドを含有する、請求項２
の組成物。
【請求項１０】高ＨＬＢ界面活性剤成分が、トコフェリルポリエチレング
リコール１０００スクシネートを含有する、請求項２の組成物。
【請求項１１】高ＨＬＢ界面活性剤成分が、ポリエチレングリコールヒド
ロキシステアレートを含有する、請求項２の組成物。
【請求項１２】（ａ）溶解形態におけるコルチコステロイド約５μｇ／ｍ
ｌ〜約５ｍｇ／ｍｌ、（ｂ）界面活性剤のＨＬＢが約１０を超えていて、そして高ＨＬＢ界面活性剤成
分が、ビタミンＥのエトキシル化誘導体、ポリエチレングリコール脂肪酸エステ
ル、またはそれらの混合物を含有する高ＨＬＢ界面活性剤成分約０．１〜約２０
重量％、および（ｃ）水相少なくとも約７０重量％：を含んでなる、治療用量のコルチコステロイドを呼吸器に投与するために適当な
組成物。
【請求項１３】高ＨＬＢ界面活性剤成分が、ビタミンＥのエトキシル化誘
導体を含有する、請求項１２の組成物。
【請求項１４】高ＨＬＢ界面活性剤成分が、ポリエチレングリコール脂肪
酸エステルを含有する、請求項１２の組成物。
【請求項１５】プロピレングリコール、分子量約２００〜４０００をもつ
ポリエチレングリコール、グリセロール、エトキシジグリコール、グリコフロー
ルおよびエタノール、またはそれらの組み合わせ物を含む製薬学的に許容しうる
補助溶媒約０．１〜約２０重量％を、さらに含んでなる請求項１２の組成物。
【請求項１６】約８以下のＨＬＢをもつ低ＨＬＢ界面活性剤約０．１〜約
３重量％を、さらに含んでなる請求項１２の組成物。
【請求項１７】油約０．１〜約３重量％を、さらに含んでなる請求項１２
の組成物。
【請求項１８】（ａ）（１）溶解形態のコルチコステロイド約５μｇ／ｍ
ｌ〜約５ｍｇ／ｍｌ、（２）界面活性剤のＨＬＢが約１０を超えていて、そして
高ＨＬＢ界面活性剤成分が、ビタミンＥのエトキシル化誘導体、ポリエチレング
リコール脂肪酸エステル、またはそれらの混合物を含有する高ＨＬＢ界面活性剤
成分約０．１〜約２０重量％、および（３）水相少なくとも約７０重量％、を含
んでなるコルチコステロイド組成物を提供すること；（ｂ）噴霧器においてコルチコステロイド組成物をエアゾル化すること；および（ｃ）吸入によってコルチコステロイド組成物のエアゾルの治療に有効な用量を
投与すること：を含む、治療用量のコルチコステロイドを呼吸器に投与する方法。
【請求項１９】コルチコステロイド組成物が、該コルチコステロイド、該
水相および該高ＨＬＢ界面活性剤から本質的になる、請求項１８の方法。
【請求項２０】（ａ）（１）溶解形態のコルチコステロイド約５０μｇ／
ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌ、（２）界面活性剤のＨＬＢが約１０を超えていて、そ
して高ＨＬＢ界面活性剤成分が、ビタミンＥのエトキシル化誘導体、ポリエチレ
ングリコール脂肪酸エステル、またはそれらの混合物を含有する高ＨＬＢ界面活
性剤成分約０．１〜約２０重量％、および（３）水相少なくとも約７０重量％、
を含んでなるコルチコステロイド組成物を提供すること；（ｂ）鼻吸入によってコルチコステロイド組成物の治療に有効な用量を投与する
こと：を含む、治療用量のコルチコステロイドを鼻通路に投与する方法。
【請求項２１】（ａ）高ＨＬＢ界面活性剤成分のＨＬＢが約１０を超えて
いる、融解された製薬学的に許容しうる高ＨＬＢ界面活性剤成分中に、コルチコ
ステロイド化合物を溶解すること；（ｂ）続いて、溶解されたコルチコステロイドを含有する融解高ＨＬＢ界面活性
剤成分を水相と混合すること：を含み、この場合、水相が少なくとも約７０重量％量で存在し、そして高ＨＬＢ界面活性
剤成分が、希釈コルチコステロイド組成物の約０．１〜約２０重量％量で存在す
る、比較的高い溶解濃度においてコルチコステロイドを含有する希釈コルチコステロ
イド組成物の製造方法。