CZ20002298A3 - Farmaceutický prostředek, obsahující micely ve vodném prostředí, a způsob jeho přípravy - Google Patents

Abstract

Farmaceutický prostředek obsahující micely ve vodném prostředí, přičemž micely obsahují lipofilní glukokosteroid a jednu jedinou farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku. Řešení se dále týká způsobu přípravy takového farmaceutického prostředku a použití farmaceutického prostředku pro výrobu léčiva pro léčbu alergických a/nebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest a střevních onemocnění u savců, včetně člověka.

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká farmaceutického prostředku, obsahujícího micely ve vodném prostředí, přičemž micely obsahují lipofilní glukokortikosteroid a jednu jedinou farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku. Vynález se dále týká způsobu přípravy takového farmaceutického prostředku a použití farmaceutického prostředku pro výrobu léčiva pro léčbu alergických anebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest, nebo pro léčbu střevních onemocnění, a metod léčby těchto nemocí u savců, včetně člověka.

Současný stav techniky

Rinitida a astma jsou dnes účinně léčeny glukokortikosteroidy, jako je například mometasonfuroát, budesonid, a fluticasonpropionát. V této souvislosti se mohou zmínit patentové spisy WO 92/13873 a WO 96/19199 (oba firmy Astra AB, Švédsko).

Dobře známé metody aplikace glukokortikosteroidů jsou orální nebo nasální inhalace. Glukokortikosteroidní kompozice se používají ve formě prášků v práškových inhalátorech, nebo jako roztoky nebo suspenze v tlakových inhalátorech na odměřená množství („pressurized metered dose inhalers, PMDI). Suspenze ve vodě je velmi vhodná forma aplikace, protože je snadno přijímána sliznicí. Ve vodné suspenzi jsou však krystaly glukokortikosteroidů ve styku s vodou, která může ovlivňovat jeho stabilitu. Pokud se použije ester glukokortikosteroidů, může být chemicky degradován, například hydrolýzou. Dále, prostředky ve formě suspenzí mohou být méně stálé než roztoky, například díky sedimentaci nebo srážení. Rovněž je snažší přesně podávat roztok než suspenzi.

Patentový spis US 4,994,439 (California Biotechnology) popisuje vodné kompozice pro podání bílkovinných nebo peptidických léčiv

-2• ti • ti ti ti • ti • ti • ti ···· ···· ····· ·· ·· ·· ·· přes sliznici, kteréžto kompozice obsahuji léčivo ve směsi s alespoň jednou solí žlučové kyseliny nebo fusidátu nebo jejich derivátu, a přinejmenším jednu neiontovou povrchově aktivní látku vzorce RO (CHR'CH₂O) _nR, kde R je atom vodíku a druhá skupina R je zbytek nasyceného nebo nenasyceného cyklického nebo acyklického organického alkoholu, obsahujícího 6-40 atomů uhlíku. Při použití směsi nosičových složek vznikají směsné micely, jejichž schopnost transportu skrze sliznice je srovnatelná nebo lepší, než když se použijí samotné soli žlučových kyselin nebo fusidáty. Povrchově aktivní látky samy jsou známy jako špatné promotory absorpce.

Patentový spis EP 0179583 AI (Merck & Co. Inc.) popisuje systém, ve kterém je možno u špatně rozpustných léčiv zvýšit rychlost rozpouštění a rozpustnost ve vodě. Ve směsích, popsaných ve spisu EP 0179583 AI, se ve vodě špatně rozpustné léčivo smíchá vhodným způsobem a ve vhodných poměrech s povrchově aktivní látkou, čímž se připraví bezvodý produkt.

V příkladech uvedeného patentového spisu jsou popsány bezvodé kompozice, obsahující antiparazitika ivermectin nebo abamectin a povrchově aktivní látku.

Předložený vynález se týká přípravy stabilního vodného roztoku lipofilního glukokortikosteroidu pro použití jako léčivo, zvláště pro léčbu alergických anebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest, a také pro léčbu střevních onemocnění, jako jsou zánětlivá střevní onemocnění (IBD), ulcerativní kolitida a Crohnova nemoc.

Dále se vynález týká způsobu přípravy takového stabilního roztoku.

Podstata vynálezu

Předložený vynález se týká farmaceutického prostředku obsahujícího micely ve vodném prostředí, přičemž tyto micely obsahují lipofilní glukokortikosteroid a jednu jedinou farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku.

-3• · • · ·· • · · · · ···· ··· · · ·· ·· ·· ··

Podle výhodné varianty vynálezu tento prostředek obsahuje jednu jedinou neiontovou povrchově aktivní látku.

Podle jiné výhodné varianty vynálezu je tento prostředek používán pro léčbu alergických anebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest.

Podle další výhodné varianty vynálezu je tento prostředek používán pro léčbu střevních onemocnění.

Další varianta vynálezu se týká způsobu přípravy farmaceutického prostředku, obsahujícího micely ve vodném prostředí, přičemž tyto micely obsahují lipofilní glukokortikosteroid a jednu jedinou farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku, přičemž tento způsob sestává z následujících kroků:

a) rozpuštění glukokortikosteroidu v povrchově aktivní látce,

b) přidání vodného media k roztoku, připravenému v kroku a), a míchání tohoto roztoku.

Podle ještě dalšího aspektu vynálezu prostředek, obsahující micely ve vodném prostředí, přičemž tyto micely obsahují lipofilní glukokortikosteroid a jednu jedinou farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku, se použije pro výrobu léčiva pro léčbu alergických a zánětlivých onemocnění dýchacích cest.

Podle dalšího aspektu předloženého vynálezu se prostředek, obsahující micely ve vodném prostředí, přičemž tyto micely obsahují lipofilní glukokortikosteroid a jednu jedinou farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku, použije pro výrobu léčiva pro léčbu střevních onemocnění.

Další aspekt vynálezu se týká metody léčby alergických anebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest u savců, včetně lidí. Metoda se vyznačuje tím, že se savci, který potřebuje takovou léčbu, podá terapeuticky účinné množství farmaceutického prostředku, obsahujícího micely ve vodném prostředí, přičemž tyto micely obsahují lipofilní glukokortikosteroid a jednu jedinou farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku.

·

-4> · · • · • · ··

Poslední aspekt vynálezu se týká metody léčby střevních onemocnění u savců, včetně lidí. Metoda se vyznačuje tím, že se savci, který potřebuje takovou léčbu, podá terapeuticky účinné množství farmaceutického prostředku, obsahujícího micely ve vodném prostředí, přičemž tyto micely obsahují lipofilní glukokortikosteroid a jednu jedinou farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku.

Podle tohoto vynálezu bylo zjištěno, že lipofilní glukokortikosteroidy a jejich estery mohou být inkorporovány do micel, tvořených ve vodném prostředí povrchově aktivními látkami, zvláště neiontovými povrchově aktivními látkami. Podle knihy „Pharmaceutical Dosage Forms; Disperse Systems (editor H.A. Lieberman a spol., vol.l, str. 315 a další (1988)) jsou micely molekulární agregáty, které se tvoří v roztocích povrchově aktivních látek. Ve zředěných vodných roztocích existují povrchově aktivní látky primárně jako monomery, ale při vyšších koncentracích se velký počet jejich molekul shlukuje a tvoří micely. Tím se dosáhne stabilního prostředí, ve kterém lipofilní glukokortikosteroid nebo ester glukokortikosteroidu je chráněn a může být absorbován.

Micely působí jako nevodné zásobníky lipofilního glukokortikosteroidu a budou pozitivně ovlivňovat jeho farmakokinetiku a deponování jeho molekuly. Glukokortikosteroid se bude také snadněji přesně dávkovat a tudíž i přesně podávat pacientovi. Co se týče výrazu „lipofilní, je možno se obrátit na výše citovanou publikaci, kde na str. 155 se píše, že „lipofilní léčiva mohou být smáčena oleji a semipolárními kapalinami.

Problém s přípravou prostředků obsahujících lipofilní glukokortikosteroidy, použité ve vynálezu, ve vodném prostředí spočívá v tom, že se velmi nesnadno rozpouštějí ve vodě a je velmi těžké získat stabilní kompozici. Předkladatel vynálezu nalezl, že rozpuštěním lipofilního glukokortikosteroidu v povrchově aktivní látce, s výhodou neiontové povrchově

-599 • ·

9999 9999

99 99 «· 99 aktivní látce, se mohou získat stabilní prostředky, ve kterých je glukokortikosteroid v micelární formě.

Předkladatel tohoto vynálezu nalezl dále, že u lidských pacientů použití stabilních prostředků, obsahujících například rofleponidpalmitát obsažený v micelách, tvořených povrchově aktivní látkou, dráždí méně plíce po orální inhalaci, než je tomu u orální inhalace téže povrchově aktivní látky samotné.

Prostředky podle vynálezu obsahují jednu jedinou povrchově aktivní látku. Použitá povrchově aktivní látka může být neiontová, zwitteriontová, aniontová nebo kationtová. Je však výhodné použít neiontovou povrchově aktivní látku, protože to obvykle snižuje riziko vedlejších účinků po podání. Příklady neiontových, zwitteriontových, aniontových nebo kationtových povrchově aktivních látek, které mohou být použity v předloženém vynálezu, je možno najít v publikaci Wade a Weller: Handbook of Pharmaceutical Excipients, 1994, The Pharmaceutical Press, London.

Neiontové povrchově aktivní látky podle předloženého vynálezu mohou s výhodou být poloxamery, například poloxamer 188; polyoxyethylenalkylethery, například (polyoxyl 10)stearylether, (polyoxyl 20)stearylether; polyoxyethylenstearáty, například (polyoxyl 8)stearát, (polyoxyl 12)stearát; polyoxyethylenglykol-hydroxystearáty, například polyoxyethylenglykol-12-hydroxystearáty, a estery mastných kyselin s polyoxyethylensorbitanem. Preferovaná skupina neiontových povrchově aktivních látek jsou estery mastných kyselin s polyoxyethylensorbitanem, například monolaurát, monopalmitát, monostearát nebo monooleát polyoxyethylen(20)sorbitanu, které jsou též známy pod názvy polysorbát 20, polysorbát 40, polysorbát 60 a polysorbát 80. Jako příklady vhodných komerčních polysorbátů je možno uvést Tween™ 20, Tween™ 40, Tween™ 60 a Tween™ 80. Další preferovanou skupinou neiontových povrchově aktivních látek jsou polyoxyethylenglykol-12-hydroxystearáty, a zvláště výhodná látka je (polyoxyethylenglykol 660)-12-hydroxystearát.

♦ · · · · · · • · ··· · · · « » ·· ««· 9 9 9 • · · 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

V předloženém vynálezu lipofilní glukokortikosteroidy znamenají lipofilní glukokortikosteroidy jako takové, ale i jejich farmaceuticky přijatelné solváty, estery, acetaly a soli, i solváty jakékoliv z těchto látek.

Příklady glukokortikosteroidů, které mohou být použity v předloženém vynálezu, zahrnují betamethason, fluticason (například jako propionát), budesonid, tipredan, dexamethason, beclomethason (například jako dipropionát), prednisolon, fluocinolon (například jako acetonid), triamcinolon (například jako acetonid), mometason (například jako furoát), rofleponid (například jako palmitát), flumethason, flunisolid, ciclesonid, deflazacort, cortivazol, 16a, 17a-butylidendioxy-6a, 9a-difluor—11β,21-dihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion, 6a,9a-difluor-lip-hydroxy-16a,17a-butylidendioxy-17p-methylthioandrosta-4-en-3-on; S-methylester kyseliny 16a,17a-butylidendioxy-6a,9a-difluor-lip-hydroxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17p-thiokarboxylové; methylester kyseliny 9a-chlor-6a-fluor-lip-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17a-karboxylové; S-(2-oxotetrahydrofuran-3-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluor-lip~hydroxy-16a-methyl-3-oxo17a-propionyloxy-androsta-l,4-dien-17p-thiokarboxylové; popřípadě v jejich čistých isomerních formách (pokud takové formy existují) anebo ve formě jejich farmaceuticky přijatelných solvátů, esterů, acetalů nebo solí, nebo solvátů těchto skoučenin (pokud jsou aplikovatelné). S výhodou je možno použít mometasonfuroát, beclomethasondipropionát nebo fluticasonpropionát, nebo glukokortikosteroidy s asymetrickou acetalovou strukturou, obsahující například

16a,17a-butylidendioxylovou skupinu, jako je budesonid nebo rofleponid, nebo jejich farmaceuticky přijatelné solváty, estery, acetaly nebo soli, nebo solváty těchto sloučenin (pokud jsou aplikovatelné). Nejvýhodnější lipofilní glukokortikosteroidový ester je rofleponidpalmitát.

• · • · ··

- 7 - · ········ ····· ·· ·· «· ··

Množství povrchově aktivní látky, použité v prostředku podle vynálezu, by mělo být menší než 5 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku. Je výhodné, když množství povrchově aktivní látky je menší než 3 % hmotnostní, zvláště když je menší než 1 % hmotnostní, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku. Koncentrace povrchově aktivní látky musí však být vyšší, než je kritická micelární koncentrace (CMC), což je nejnižší koncentrace, při které se ve vodném prostředí tvoří micely. Hodnota CMC záleží v prvé řadě na teplotě a na koncentraci eventuálních přísad. Školená osoba může stanovit CMC pro každý individuální prostředek a může tak připravit vhodné micely podle předloženého vynálezu.

Množství použitého glukokortikosteroidu záleží na účelu, ke kterému je použit. Pokud je glukokortikosteroid užit pro léčbu nemocí dýchacích cest inhalací, pohybuje se vhodná denní dávka od 10 do 2400 μρ, s výhodou od 10 do 1600 μg. Pokud je glukokortikosteroid použit pro léčbu střevních onemocnění, vhodná denní dávka je od 400 do 4000 μρ, s výhodou od 800 do 3000 μρ.

Prostředek podle vynálezu může také obsahovat jednu nebo více farmaceuticky přijatelných přísad jako jsou pufry a jiné pH upravující látky, antioxidanty, komplexační činidla ke zvýšení stability, a činidla upravující viskozitu a isotonicitu. Jako tato činidla je možno použít sloučenin, běžně používaných při přípravě léků, například EDTA pro komplexaci a karboxymethylcelulózu (CMC) pro úpravu viskozity. Jako látky, upravující isotonicitu, je možno uvést glukózu, mannit, soli, glycerol a propylenglykol. Jako pufry se užívá s výhodou alkalických pufrů tak, aby pH prostředku bylo od 4 do 7. Je však výhodné použít jeden nebo více antioxidantů, které mohou být méně nebo více rozpustné ve vodě. Mezi takové antioxidanty patří například tokoferoly, zvláště α-tokoferol a obzvláště racemický α-tokoferol, butylhydroxyanisol (BHA), butylhydroxytoluen (BHT) a kyselina askorbová (aniž by se volba omezovala jen na uvedené sloučeniny).

• »· ·· ·· ·· ·· • · ♦ · ·»· · · « · • · · · · t · · · · · ·

-8- · **······* ··*·· · · ·» «« · ·

Aby se připravil vodný prostředek podle vynálezu, musí se glukokortikosteroid napřed v prvém kroku rozpustit.

Předkladatel tohoto vynálezu nalezl, že se získá stabilní prostředek, jestliže se glukokortikosteroid rozpustí v povrchově aktivní látce. Pak se k roztoku glukokortikosteroidu v povrchově aktivní látce přidá vodné medium a směs se míchá, s výhodou intenzívně, aby se získal stabilní a homogenní roztok. Při přidání má vodné medium s výhodou stejnou teplotu jako roztok glukokortikosteroidu v povrchově aktivní látce. Jestliže se použijí další farmaceuticky přijatelné přísady, je vhodné je přidat k vodnému mediu před jeho smíšením s roztokem glukokortikosteroidu v povrchově aktivní látce, pokud jsou rozpustné ve vodě. Pokud nejsou rozpustné ve vodě, přidají se k roztoku v povrchově aktivní látce. Ve výhodné variantě vynálezu se rozpustí glukóza ve vodném mediu v isotonickém množství.

Použitá povrchově aktivní látka může být za teploty místnosti tuhá, nebo více či méně tekutá. Jestliže se užije pevná povrchově aktivní látka, měla by se v prvním kroku zahřát, aby se roztavila. Pak se glukokortikosteroid rozpustí v této tavenině. Tento postup představuje preferovanou variantu vynálezu.

Jestliže je povrchově aktivní látka dostatečně tekutá, může se v ní glukokortikosteroid rozpustit přímo za teploty místnosti, nebo může být vhodné zvýšit teplotu povrchově aktivní látky, aby se glukokortikosteroid snadněji rozpustil. Pak se přidá voda.

Další možnost je rozpustit povrchově aktivní látku v běžném organickém rozpouštědle, například v ethanolu, a pak v tomto roztoku rozpustit glukokortikosteroid, nebo naopak. Organické rozpouštědlo se pak musí odpařit před tím, než se přidá vodné medium. Je důležité, aby se organické rozpouštědlo odstranilo z prostředku, protože jinak by prostředek pálil pacienta v nose, pokud by byl použit pro léčbu alergických anebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest.

- 9·· ·· »· • · # · *··· • · · ··· · · · 9 • · · ·· ··· · · · • · · · · ···· ·· ·9 «· ·· • ··

Prostředek podle vynálezu se popřípadě může sterilizovat běžnými způsoby, jako například suchým teplem, parou nebo ozářením.

Prostředek podle vynálezu se používá pro výrobu léčiva pro léčbu alergických anebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest. Prostředek může být aplikován horními nebo dolními dýchacími cestami včetně nosní nebo ústní inhalace. Prostředek podle vynálezu se může používat v běžných zařízeních, používaných pro vodné roztoky pro nosní nebo ústní inhalaci, například ve sprejové pumpě nebo v nebulizéru. 0 aplikaci s použitím nebulizéru pojednává publikace „Medication Nebulizer

Performance, Chest 110(2), str. 498-505 (1996). Prostředek podle vynálezu se rovněž užívá při výrobě léčiva pro léčbu střevních onemocnění, jako jsou zánětlivá střevní onemocnění (IBD), ulcerativní kolitida a Crohnova nemoc. Pak se prostředek může podávat rektálně.

Vynález se rovněž týká metody léčby alergických anebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest u savců, včetně člověka. Prostředek podle vynálezu se podává v terapeuticky účinném množství savci, který potřebuje takovou léčbu, s výhodou s použitím nosní nebo ústní inhalace.

Předložený vynález se rovněž týká metody léčby střevních onemocnění u savců, včetně člověka. Prostředek podle vynálezu se podává v terapeuticky účinném množství savci, který potřebuje takovou léčbu, s výhodou rektální aplikací.

Vynález je ilustrován následujícím příkladem, který však rozsah vynálezu nijak neomezuje.

Příklad provedení vynálezu

Příprava rofleponidpalmitátu

V kádince se roztaví při 35-40 °C 5 g Solutolu® HS15 (12-hydroxystearát polyethylenglykolu 660; BASF, Německo).

V tavenině se rozpustí 100 mg rofleponidpalmitátu.

*· ·· 99 ·♦ 9 · 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 999 9 ·· · *10* ·**· «♦·· ··«» ··· «· »· ·· «· ··

Isotonický roztok 25 g glukózy ve 495 g vody se zahřeje na 35-40 °C a přidá se k tavenině za intenzivního míchání. Získá se tak čirý roztok, obsahující 0,2 mg rofleponidpalmitátu na 1 ml.

Claims (31)

1. PATENTOVÉ NÁROKY ÁíW 1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje micely ve vodném prostředí, přičemž micely obsahují lipofilní glukokortikosteroid a jednu jedinou farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku.
2. 2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že povrchově aktivní látka je neiontová povrchově aktivní látka.
3. 3. Prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že tato neiontová povrchově aktivní látka je zvolena ze skupiny obsahující poloxamery, polyoxyethylenalkylethery, polyoxyethylenstearáty, polyoxyethylenglykol-hydroxystearáty a estery polyoxyethylensorbitanu s mastnými kyselinami.
4. 4. Prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že neiontová povrchově aktivní látka je polyoxyethylenglykol-12-hydroxystearát.
5. 5. Prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že neiontová povrchově aktivní látka je (polyoxyethylenglykol 660)-12-hydroxystearát.
6. 6. Prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že neiontová povrchově aktivní látka je polysorbát 20, polysorbát 40, polysorbát 60 nebo polysorbát 80.
7. 7. Prostředek podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že glukokortikosteroid je zvolen ze skupiny obsahující mometasonfuroát, beclomethasondipropionát, fluticasonpropionát, glukokortikosteroidy s asymetrickou acetalovou strukturou zahrnující 16a,17a-butylidendioxylovou skupinu, a jejich

   -124· 94

   I · · » 4 4 44

   I 9 9 I farmaceuticky přijatelné solváty, estery, acetaly a soli i solváty kterékoliv z těchto sloučenin.
8. 8. Prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že glukokortikosteroid je rofleponidpalmitát.
9. 9. Prostředek podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že množství povrchově aktivní látky je nižší než 5 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku, s výhodou méně než 3 % hmotnostní, a ještě lépe méně než 1 % hmotnostní, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
10. 10. Prostředek podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že prostředek dále obsahuje jednu nebo více farmaceuticky přijatelných přísad, zvolených ze skupiny obsahující antioxidanty, činidla upravující isotonicitu, činidla upravující pH, komplexační činidla a činidla upravující viskozitu.
11. 11. Prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že činidlo, upravující isotonicitu, je glukóza.
12. 12. Prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že antioxidant je zvolen ze skupiny, obsahující tokoferoly, butylhydroxyanisol (BHA), butylhydroxytoluen (BHT) a kyselinu askorbovou.
13. 13. Způsob přípravy farmaceutického prostředku, obsahujícího micely ve vodném prostředí, přičemž tyto micely obsahují lipofilní glukokortikosteroid a jednu jedinou povrchově aktivní látku, kterýžto způsob přípravy se vyznačuje následujícími kroky:

    a) glukokortikosteroid se rozpustí v povrchově aktivní látce, a

    b) k roztoku z kroku a) se přidá vodné medium a roztok se míchá.

    -13• 0

    0 0 0·

    0 0 4000 0000

    000 00 00 00 00 04
14. 14. Způsob přípravy podle nároku 13, vyznačující se tím, že povrchově aktivní látka je neiontová povrchově aktivní látka.
15. 15. Způsob přípravy podle nároku 14, vyznačující se tím, že řečená neiontová povrchově aktivní látka je zvolena ze skupiny obsahující poloxamery, polyoxyethylen-alkylethery, polyoxyethylenstearáty, polyoxyethylenglykol hydroxystearáty a estery polyoxyethylensorbitanu s mastnými kyselinami.
16. 16. Způsob přípravy podle nároku 15, vyznačující se tím, že neiontová povrchově aktivní látka je polyoxyethylenglykol-12-hydroxystearát.
17. 17. Způsob přípravy podle nároku 16, vyznačující se tím, že neiontová povrchově aktivní látka je (polyoxyethylenglykol 660)-12-hydroxystearát.
18. 18. Způsob přípravy podle nároku 15, vyznačující se tím, že ester mastné kyseliny s polyoxyethylensorbitanem je zvolen ze skupiny obsahující polysorbát 20, polysorbát 40, polysorbát 60 nebo polysorbát 80.
19. 19. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 13-18, vyznačující se tím, že glukokortikosteroid je zvolen ze skupiny obsahující mometasonfuroát, beclomethasondipropionát, fluticasonpropionát, glukokortikosteroidy s asymetrickou acetálovou strukturou zahrnující 16a,17a-butylidendioxylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné solváty, estery, acetaly a soli i solváty kterékoliv z těchto sloučenin.
20. 20. Způsob přípravy podle nároku 19, vyznačující se tím, že glukokortikosteroid je rofleponidpalmitát.

    -149· • ··· ·· ·· • * · · »· ·· • · · · ·· ··
21. 21. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 13-20, vyznačující se tím, že množství povrchově aktivní látky je nižší než 5 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku, s výhodou méně než 3 % hmotnostní, a ještě lépe méně než 1 % hmotnostní, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
22. 22. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 13-21, vyznačující se tím, že prostředek dále obsahuje jednu nebo více farmaceuticky přijatelných přísad, zvolených ze skupiny obsahující antioxidanty, činidla upravující isotonicitu, činidla upravující pH, komplexační činidla a činidla upravující viskozitu.
23. 23. Způsob přípravy podle nároku 22, vyznačující se tím, že isotonické množství glukózy se rozpustí ve vodném mediu předtím, než se vodné medium přidá k roztoku, připravenému v kroku a).
24. 24. Použití farmaceutického prostředku, který obsahuje micely ve vodném prostředí, přičemž micely obsahují lipofilní glukokortikosteroid a jednu jedinou farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku, pro výrobu léčiva pro léčbu alergických anebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest.
25. 25. Použití podle nároku 24, vyznačující se tím, že denní dávka glukokortikosteroidu se pohybuje v rozmezí od 10 do 2400 pg, s výhodou od 10 do 1600 pg.
26. 26. Použití farmaceutického prostředku, který obsahuje micely ve vodném prostředí, přičemž micely obsahují lipofilní glukokortikosteroid a jednu jedinou farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku, pro výrobu léčiva pro léčbu střevních onemocnění.

    -15·« • · ·· ·· 9·

    9 9 9 9 • · · · • · 9 9 9 ···· « ·· 99 99 9· 99
27. 27. Použití podle nároku 26, vyznačující se tím, že denní dávka glukokortikosteroidu se pohybuje v rozmezí od 400 do 4000 gg, s výhodou od 800 do 3000 pg.
28. 28. Použití podle kteréhokoliv z nároků 24 až 27, vyznačující se tím, že prostředek je definován v kterémkoliv z nároků 2-12.
29. 29. Metoda léčby alergických anebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest u savců, vyznačující se tím, že se savci, který potřebuje takovou léčbu, podá terapeuticky účinná dávka farmaceutického prostředku, který obsahuje micely ve vodném prostředí, přičemž micely obsahují lipofilní glukokortikosteroid a jednu jedinou farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku.
30. 30. Metoda léčby střevních onemocnění u savců, vyznačující se tím, že se savci, který potřebuje takovou léčbu, podá terapeuticky účinná dávka farmaceutického prostředku, který obsahuje micely ve vodném prostředí, přičemž micely obsahují lipofilní glukokortikosteroid a jednu jedinou farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku.
31. 31. Metoda léčby podle nároku 29 nebo 30, vyznačuj ící se t i m, že se použije prostředek, jak je definován v kterémkoliv z nároků 2-12.