JP2002518501A - 置換トリアゾロ−ピリダジン誘導体、該誘導体から製造される医薬組成物 - Google Patents
置換トリアゾロ−ピリダジン誘導体、該誘導体から製造される医薬組成物Info
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Abstract
Description
関する。詳細には本発明は、GABAA受容体のリガンドであることから、有害
な精神状態の治療に有用である特定の置換1,2,4−トリアゾロ[4,3−b
]ピリダジン誘導体に関係するものである。
ガンド依存性イオンチャンネルスーパーファミリーに属するGABAA受容体お
よび(2)G蛋白連結受容体スーパーファミリーに属すると考えられるGABA B 受容体という2つの主要な種類に分けられる。個々のGABAA受容体サブユ
ニットをコードする最初のcDNAがクローン化されて以来、哺乳動物の既知の
構成メンバーの数は次第に増えて、少なくとも6種類のαサブユニット、4種類
のβサブユニット、3種類のγサブユニット、1種類のδサブユニット、1種類
のεサブユニットおよび2種類のρサブユニットが含まれるようになった。
リガンド依存性イオンチャンネルについての理解が大きく進んだが、サブタイプ
の多様性の程度についての理解はなお初期の段階である。αサブユニット、βサ
ブユニットおよびγサブユニットは、cDNAを細胞中に一過性トランスフェク
ションにより発現される完全機能性GABAA受容体を形成する上での最低要件
を構成することが示されている。上記のように、δ、εおよびρサブユニットも
存在するが、GABAA受容体群ではごくわずかに存在するのみである。
のリガンド依存性イオンチャンネルファミリー同様、天然GABAA受容体は5
量体の形で存在するという結論が得られている。17種類から少なくとも1個の
αサブユニット、1個のβサブユニットおよび1個のγサブユニットを選択する
と、10000種類を超える5量体サブユニットの組み合わせが存在し得る。さ
らに、この計算では、イオンチャンネル周囲のサブユニットの配置に全く制限が
なかった場合に可能と考えられる別の順列を考慮していない(すなわち、5種類
のサブユニットから構成される受容体については、120種類の可能な変形があ
り得る)。
、α3βγ2/3、α2βγ1、α5β3γ2/3、α6βγ2、α6βδおよ
びα4βδなどがある。1個のα1サブユニットを含むサブタイプ集合体は脳の
ほとんどの領域に存在し、ラットにおけるGABAA受容体の40%強に相当す
ると考えられている。α2およびα3サブユニットを含むサブタイプ集合体はそ
れぞれ、ラットにおけるGABAA受容体の約25%および17%に相当すると
考えられている。α5サブユニットを含むサブタイプ集合体は主として、海馬お
よび大脳皮質で発現され、ラットにおけるGABAA受容体の約4%を占めるも
のと考えられている。
そのうちの一つはベンゾジアゼピン(BZ)結合部位である。BZ結合部位は、
GABAA受容体調節部位の中で最も研究の進んだものであり、ジアゼパムおよ
びテマゼパムなどの不安緩解薬が働く部位である。GABAA受容体遺伝子ファ
ミリーのクローニング以前では、ベンゾジアゼピン結合部位は従来から、放射性
リガンド結合研究に基づいて、BZ1およびBZ2という2種類のサブタイプに
細分されていた。BZ1サブタイプは、βサブユニットおよびγ2とともにα1
サブユニットを含むGABAA受容体と薬理的に等価であることが明らかになっ
ている。それは最も豊富なGABAA受容体サブタイプであり、脳における全G
ABAA受容体のほぼ半分を占めると考えられている。
プである。これらを合わせると、GABAA受容体の全種類のうちのさらに約3
5%を構成している。薬理的には、その組み合わせは、放射性リガンド結合によ
って以前に定義されたBZ2サブタイプと等価であるように思われる。ただし、
BZ2サブタイプには、ある種のα5含有サブタイプ集合体も含まれていると考
えられる。これまでのところ、十分に選択的な作働薬および拮抗薬が知られてい
ないことから、これらのサブタイプの生理的役割は不明である。
して作用する薬剤は、望ましい不安緩解性を有するであろうと考えられている。
BZ作働薬として作用することによってGABAA受容体のベンゾジアゼピン結
合部位の調節剤となる化合物を、以後、「GABAA受容体作働薬」と称する。
α1選択的GABAA受容体作働薬であるアルピデム(alpidem)およびゾルピ
デム(zolpidem)は臨床的に催眠薬として処方され、BZ1結合部位で作用する
公知の不安緩解薬に関連する鎮静の少なくとも一部に、α1サブユニットを含む
GABAA受容体が介在していることが示唆される。従って、α1よりα2およ
び/またはα3サブユニットと良好に相互作用するGABAA受容体作働薬は、
不安治療に有効であって、しかも鎮静誘発性が軽減されるものと考えられる。ま
た、α1で拮抗薬または逆作働薬である薬剤を用いて、α1作働薬によって生じ
た鎮静や催眠を元に戻すことができると考えられる。
経系の各種障害の治療および/または予防に有用である。そのような障害には、
広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害、パニック障害歴のない広場恐怖
症、社会恐怖症などの動物恐怖症その他の恐怖症、強迫性障害、外傷後および急
性ストレス障害などのストレス障害、全身性または物質誘発性不安障害などの不
安障害;神経症;痙攣;片頭痛;例えば単発もしくは再発の主要な抑鬱障害、気
分変調障害、双極性Iおよび双極性II躁病障害および循環病などの抑鬱障害ま
たは双極性障害;精神***症などの精神病障害;脳虚血から生じる神経変性;注
意欠乏性活動亢進障害;ならびに時差ボケまたは交代勤務の影響に苦しむ患者の
場合のような日周期リズムの障害などがある。
には、疼痛および侵害受容;特に化学療法もしくは放射線療法によって誘発され
る嘔吐のような急性、遅発性および期待性の嘔吐などの嘔吐、ならびに手術後の
吐き気および嘔吐;神経性食欲不振および神経性多食症などの摂食障害;月経前
症候群;例えば対麻痺患者での筋痙攣もしくは痙直;ならびに聴力喪失などがあ
る。GABAA受容体の選択的リガンドは、麻酔あるいは胃の内視鏡検査のよう
な内視鏡検査などの軽い手術前の前投与薬として有効な場合もある。
たは予防において有用なGABAA受容体に対する選択的リガンドであると記述
されている7,8−環融合1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン誘
導体が記載されている。
リアゾロ−ピリダジン誘導体およびそれの医薬的に許容される塩を提供するもの
である。本発明による化合物は、ヒトGABAA受容体のα2および/またはα
3サブユニットのリガンドとして良好な親和性を有するものである。本発明の化
合物は、α1サブユニットよりα2および/またはα3サブユニットと良好に反
応する。実際、本発明の化合物は、α1サブユニットと比較してα2および/ま
たはα3サブユニットに対して、選択的効力に関して機能的選択性を示す。
α3サブユニットに対する結合親和力(Ki)が1nM未満GABAA受容体サ
ブタイプリガンドである。さらに本発明による化合物は、α1サブユニットと比
較した場合のα2および/またはα3サブユニットに対する選択的効力に関して
機能的選択性を示す。さらに本発明による化合物は、特に改善された経口生物学
的利用能に関して、興味深い薬力学的特性を有する。
2H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−3−(2−フルオロフ
ェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンまたはその化合物
の医薬的に許容される塩を提供する。
しながらその明細書には、上記の式Iの化合物またはそれの医薬的に許容される
塩についての具体的な開示はない。
かしながら、本発明による化合物または該化合物の医薬的に許容される塩の製造
において、他の塩が有用な場合がある。本発明の化合物の好適な医薬的に許容さ
れる塩には、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、
コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸な
どの医薬的に許容される酸の溶液と本発明の化合物の溶液とを混合することで形
成することができる酸付加塩などがある。
物またはその化合物の医薬的に許容される塩を投与する段階を有してなる、不安
の治療および/または予防方法をも提供するものである。
またはその化合物の医薬的に許容される塩を投与する段階を有してなる、痙攣(
例えば、癲癇や関連障害を患う患者において)の治療および/または予防方法を
も提供するものである。
親和力(Ki)は、簡便には、以下に記載のアッセイで測定されるものである。
本発明の化合物のα3サブユニット結合親和力(Ki)は、1nM未満以下であ
る。
安定にトランスフェクションされた組換え細胞系におけるGABA EC20応
答の強化と比較して、ヒトGABAA受容体のα3サブユニットを発現する安定
にトランスフェクションされた組換え細胞系におけるGABA EC20応答を
選択的に強化するものである。
スフェクションされた細胞系におけるGABA EC20応答の強化は、簡便に
は、ウォフォードらの報告(Wafford et al, Mol.Pharmacol., 1996, 50, 670-6
78)に記載のプロトコールに類似の方法によって測定することができる。その方
法は好適には、安定にトランスフェクションされた真核細胞、代表的には安定に
トランスフェクションされたマウスLtk−線維芽細胞の培養物を用いて行う。
よび飲料水摂取の条件抑止試験での陽性応答によって示される不安緩解活性を示
す(Dawson et al., Psychopharmacology, 1995, 121, 109-117参照)。さらに
本発明の化合物は、応答選択性(鎖牽引)試験から得られる適切な結果によって
確認されたところでは、実質的に非鎮静性である(Bayley et al., J.Psychopha
rmacol., 1996, 10, 206-213参照)。
ストウら報告の方法(Bristow et al., J.Pharmacol.Exp.Ther., 1996, 279, 49
2-501)に類似のプロトコールに従って、ラットおよびマウスでのペンチレンテ
トラゾール誘発発作を遮断する能力によって示すことができる。
なわち、この化合物は、いわゆる「血液−脳関門」を通過することができる。有
利には本発明の化合物は、経口投与することで、その有益な治療作用を行うこと
ができるものである。
化合物を含有する医薬組成物をも提供するものである。好ましくは該組成物は、
経口投与、非経口投与、経鼻投与、舌下投与もしくは経直腸投与用あるいは吸入
もしくは通気による投与用の錠剤、丸薬、カプセル、粉剤、粒剤、無菌の非経口
液剤もしくは懸濁液、計量エアロゾルもしくは液体噴霧剤、滴剤、アンプル、自
動注射装置または坐剤などの単位製剤とする。錠剤などの固体製剤を製造するに
は、主要有効成分を、コーンスターチ、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、タ
ルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムもしくは
ガム類などの従来の打錠成分ならびに水などの他の医薬用希釈剤と混和して、本
発明の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩の均一混合物を含む固体予
備製剤組成物を得る。これらの予備製剤組成物が均一であると言う場合、有効成
分が組成物全体に均一に分散していることで、組成物を同等の効果を有する錠剤
、丸薬およびカプセルなどの単位製剤に容易に小分けできることを意味する。次
に、その固体予備製剤組成物を、本発明の有効成分0.1mg〜約500mgを
含む上記の種類の単位製剤に小分けする。代表的な単位製剤には、有効成分を1
〜100mg、例えば1、2、5、10、25、50もしくは100mg含有さ
せる。該新規組成物の錠剤もしくは丸薬には、コーティングその他の調合を行っ
て、作用期間延長の利点を与える製剤を得ることができる。例えば、錠剤もしく
は丸薬には、内側製剤成分と外側製剤成分を含有させ、外側成分を内側成分を覆
う外被の形態とすることができる。胃での崩壊に対して耐久性とする上で役立ち
、内側成分を十二指腸中に無変化のまま通過させるかまたは徐放させることがで
きる腸溶層によって、これら2種類の成分を分離することができる。そのような
腸溶層またはコーティング層には各種材料を用いることができ、そのような材料
には、多くのポリマー酸および例えばシェラック、セチルアルコールおよび酢酸
セルロースなどの材料とポリマー酸との混合物などがある。
水溶液、好適に芳香を付けたシロップ、水系もしくは油系の懸濁液、および綿実
油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油などの食用油との芳香を付けた乳濁液、なら
びにエリキシル剤および類似の医薬媒体などがある。水系懸濁液用の好適な分散
剤もしくは懸濁剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸化合物、デキスト
ラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル
ピロリドンまたはゼラチン等の合成および天然のガムなどがある。
g、好ましくは1日約0.05〜100mg/kg、特には1日約0.05〜5
mg/kgである。該化合物は、1日1〜4回の投与法で投与することができる
。
せる段階を含む方法によって製造することができる。
れら反応物を撹拌することで行う。代表的には、溶媒はN,N−ジメチルホルム
アミドであり、塩基は水素化ナトリウムなどの強塩基である。好ましくは溶媒は
ジメチルスルホキシドであり、塩基は炭酸セシウムである。より好ましくは溶媒
は、1−メチル−2−ピロリジノンであり、塩基は水酸化ナトリウムであるが、
その場合反応は0℃当たりの温度で行うのが有利である。
ドラジン誘導体とを
せ、次に必要に応じて、得られる異性体混合物を従来の手段によって分離するこ
とで製造することができる。
体において、脱離基L1およびL2は同一でも異なっていても良いが、好適には
同一であり、好ましくはいずれも塩素である。
オキサンなどの不活性溶媒中での還流下、トリエチルアミン塩酸塩などのプロト
ン源存在下に反応物を加熱することで行う。
VIIIのアルデヒド誘導体
た中間体のシッフ塩基を環化させることで製造することができる。
下のような酸性条件下で行う。得られるシッフ塩基中間体の環化は簡便には、高
温下、代表的には60〜70℃の範囲の温度で、エタノールなどのアルコール溶
媒のような好適な溶媒中で塩化鉄(III)で処理することで行うことができる
。
物とを、代表的には高温、例えば90℃付近の温度でイソブチルアルコール中に
て、あるいは溶媒の還流温度で1,4−ジオキサン中にて反応させ、次に必要に
応じて、得られる異性体混合物を従来の手段によって分離することで製造するこ
とができる。
体と下記式IXの化合物
って得られた式Xのヒドラジド誘導体
できる。
類などのエステル類;C1−4アルカン酸との混成無水物などの酸無水物;例え
ば酸塩化物などの酸ハライド類;ならびにアシルイミダゾール類などがある。好
適にはQは、酸塩化物部分を表す。
の不活性溶媒中、代表的には0℃付近の温度で、例えばトリエチルアミン存在下
のような塩基性条件下に行う。次に、得られた式Xの化合物の環化は簡便には、
好適にはアセトニトリルなどの不活性溶媒中、代表的には0℃付近の温度で、ト
リエチルアミンなどの塩基存在下、1,2−ジブロモ−1,1,2,2−テトラ
クロロエタンおよびトリフェニルホスフィンで処理することによって実施するこ
とができる。
1−メチル−2−ピロリジノンなどの溶媒中で反応物を混合して行うことができ
る。そうして得られた式Xの化合物の環化は、130℃付近の温度で反応混合物
を加熱することでin situで行うことができる。
たように、ヒドラジンの窒素原子が脱離基L1またはL2に置き換わるか否かに
応じて、異性体生成物の混合物を与える可能性がある。そうして、式IIIまた
はVIIの必要な生成物以外に、別の異性体がある程度得られる可能性がある。
そのため、クロマトグラフィーなどの従来の方法によって、得られる異性体混合
物を分離する必要があると考えられる。
2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−オン互変異体)と下記式X
IIの化合物
製造することができる。
。
在下に、好適な溶媒、代表的にはN,N−ジメチルホルムアミド中で反応物を撹
拌することで行う。
リウムなどのアルカリ金属水酸化物とを反応させることで製造することができる
。その反応は簡便には、1,4−ジオキサン水溶液などの不活性溶媒中、理想的
には溶媒の還流温度で行う。
Iの化合物
よって製造することができる。
中、適宜に例えばトリフルオロ酢酸または硫酸を用いて酸性条件下で、代表的に
は高温で行う。
基が非存在であるものに相当する。従って、中間体XIIIは、式Iの化合物の
製造に関して前述した方法と同様の方法によって製造することができる。
XVの化合物
、遷移金属触媒存在下に反応させる段階を有する方法によって製造することがで
きる。
ロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)またはテトラキス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウム(0)などがある。
どの不活性溶媒中、代表的には高温で行う。
Vの間の反応について前述したものと同様の条件下で反応させることで製造する
ことができる。
類似の方法によって製造することができる。好適な方法は添付の実施例に記載し
てある。
酸アンモニウムの存在下、トリメチル酢酸と化合物XIIIとの間の反応につい
て前述したものと同様の条件下で反応させることで製造することができる。化合
物XVIIにおいてL1およびL2がいずれも塩素である場合、反応は有利には
、トリフルオロ酢酸存在下に行う。
びXVIIの原料は、後述の実施例に記載の方法と同様の方法によって、あるい
は当業界で公知の標準的方法によって製造することができる。
くは反応性基を保護することが必要および/または望ましい場合がある。それは
、マコーミーの編著(Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W.Mc
Omie, Plenum Press, 1973)やグリーンらの著作(T.W.Greene & P.G.M.Wuts, Pr
otective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991)に記載の
ものなどの従来の保護基によって行うことができる。保護基は、当業界で公知の
方法を用いて、簡便な後段階で脱離させることができる。
リアゾール−3−イルメトキシ)−3−(2−フルオロフェニル)−1,2,4
−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンの4種類の無水多形体、2種類の溶媒和
物および1種類の2水和物を合成し、特性決定した。多形体および溶媒和物はい
ずれも、水中懸濁液として撹拌すると、最も熱力学的に安定な形である多形体A
(形成および特性決定に関しては、実施例3参照)に戻る。多形体Aの2水和物
は安定であるが、それは高湿度の場合に限られる。
ユニットを含むヒトGABAA受容体のベンゾジアゼピン結合部位に対する[3 H]−フルマゼニル(flumazenil)の結合を強力に阻害する。
H7.4) ・[3H]−フルマゼニル(α1β3γ2細胞については18nM;α2β3
γ2細胞については18nM;α3β3γ2細胞については10nM)のアッセ
イ緩衝液溶液 ・フルニトラゼパムの100μMアッセイ緩衝液溶液 ・アッセイ緩衝液に再懸濁させた細胞(1トレイを10mLに)
50mL遠心管に入れる。さらに10mLのPBSでその手順を繰り返して、ほ
とんどの細胞を取るようにする。卓上遠心装置で3000rpmにて20分間遠
心することで細胞をペレット状とし、所望に応じて冷凍する。ペレットを、細胞
トレイ(25cm×25cm)当たり10mLの緩衝液に再懸濁させる。
;α2β3γ2細胞については1.8nM;α3β3γ2細胞については1.0
nMの最終濃度) ・化合物を10%DMSOに溶解させる場合には緩衝液または溶媒担体(例:
10%DMSO)50μL(合計);最終濃度10μMでの被験化合物またはフ
ルニトラゼパム(非特異的結合を求めるため) ・細胞100μL を入れる。
たはBrandelのいずれか)を用いてGF/Bフィルターで濾過し、次に氷冷アッ
セイ緩衝液3mLで3回洗浄する。フィルターを乾燥し、液体シンチレーション
カウンティングによってカウントを行う。総結合についての予想値は、液体シン
チレーションカウンティングを用いる場合には、総カウントで3000〜400
0dpm、非特異的結合で200dpm未満であり、メルチレックス(meltilex
)固体シンチラント(scintillant)を用いてカウンティングを行う場合には、
総カウントで1500〜2000dpm、非特異的結合で200dpm未満であ
る。結合パラメータを非線形最小二乗回帰分析によって求め、それから、各被験
化合物について阻害定数Kiを計算することができる。
体のα2および/またはα3サブユニットからの[3H]−フルマゼニルの置換
について1nM未満のKi値を有することが認められた。
リアゾール−3−イルメトキシ)−3−(2−フルオロフェニル)−1,2,4
−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン a)3,6−ジクロロ−4−(1,1−ジメチルエチル)ピリダジン 3,6−ジクロロピリダジン(50.0g、0.34mol)の水懸濁液(水
1.25リットル)を撹拌しながら、それに濃硫酸(53.6mL、1.0mo
l)を注意深く加えた。この混合物を加熱して70℃としてから(内部温度)、
トリメチル酢酸(47.5mL、0.41mol)を加えた。硝酸銀(11.4
g、0.07mol)の水溶液(水20mL)を約1分間かけて加えた。それに
よって反応混合物は外観がミルク状となった。過硫酸アンモニウム(230g、
1.0mol)の水溶液(水0.63リットル)を20〜30分間かけて加えた
。内部温度が約85℃まで上昇した。添加中、生成物が粘稠沈殿として生成した
。添加完了後、反応液をさらに10分間撹拌し、放冷して室温とした。次に、混
合物を氷に投入し、必要に応じて追加の氷を加えて温度を10℃以下に維持しな
がら、濃アンモニア水で塩基性とした。水溶液を塩化メチレンで抽出した(30
0mLで3回)。合わせた抽出液を脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒留去し
て、粗生成物55.8gを油状物として得た。これを、溶離液として0%から1
5%酢酸エチル/ヘキサンとするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し
て、所望の化合物37.31g(53%)を得た。標題化合物についてのデータ
は以下の通りである。
.48(1H、s); MS(ES+)m/e205[M+H]+、207[MH]+。
ニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン 3,6−ジクロロ−4−(1,1−ジメチルエチル)ピリダジン(20g、0
.097mol)、2−フルオロベンゾヒドラジド(22.6g、0.145m
ol)およびトリエチルアミン塩酸塩(20g、0.0145mol)のジオキ
サン(1.2リットル)溶液を、窒素気流下に4日間にわたって加熱撹拌した。
冷却後、揮発分を減圧下に除去し、残留物を塩化メチレン(200mL)で磨砕
し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液を0%から25%酢酸
エチル/塩化メチレンとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、
標題化合物(12.95g、44%)を白色固体として得た。標題化合物につい
てのデータは以下の通りである。
6〜7.35(2H、m)、7.53〜7.60(1H、m)、7.89〜7.
93(1H、m)、8.17(1H、s); MS(ES+)m/e305[M+H]+、307[MH]+。
1,2,4−トリアゾール(10g、0.145mol)のDMF(150m
L)溶液に室温で、水素化ナトリウム(60%オイル中分散品6.4g、0.1
6mol)を少量ずつ15分間かけて加えた。添加完了後、反応混合物を冷却し
て室温とし、次に氷浴で冷却し、ヨウ化エチル(14mL、0.174mol)
を10分間かけて滴下した。反応混合物を昇温して室温とし、3時間撹拌後、溶
媒を高真空下に除去して残留物を得た。それを水(300mL)および酢酸エチ
ル(300mLで3回)との間で分配した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗
浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮して油状残留物を得た。そ
れを蒸留(約20mmHgで120℃)によって精製して、約15%のDMFが
混入した1−エチル−1,2,4−トリアゾール(2.4g)を得た。粗生成物
(2.4g、0.025mol)を脱水THF(35mL)に溶かし、冷却して
−40℃とし、n−ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液16.2mL、0.
026mol)を、温度を一定に維持しながら20分間かけてゆっくり加えた。
DMF(2.03mL、0.026mol)を加え、15分後、反応混合物を2
時間かけて徐々に昇温させて室温とした。反応混合物にメタノール(20mL)
を加え、次に水素化ホウ素ナトリウム(1g、0.026mol)を加え、溶液
を14時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をブライン(50mL)お
よび塩化メチレン(50mLで6回)との間で分配した。合わせた有機層を脱水
し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮して残留物を得た。それについて、溶
離液を0%から5%メタノール/塩化メチレンとするシリカゲルクロマトグラフ
ィー精製を行って、標題化合物をオフホワイト固体として得た(0.5g、3%
)。標題化合物についてのデータは以下の通りである。
3Hz)、4.25(2H、q、J=7.3Hz)、4.75(2H、s)、5
.14(1H、brs)、7.78(1H、s)。
−トリアゾール−3−イルメトキシ)−3−(2−フルオロフェニル)−1,2
,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン (2−エチル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メタノール(0
.094g、0.74mmol)および6−クロロ−7−(1,1−ジメチルエ
チル)−3−(2−フルオロフェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b
]ピリダジン(0.15g、0.49mmol)のDMF(10mL)溶液に、
水素化ナトリウム(60%オイル中分散品0.024g、1.1モル当量)を加
え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。その後、反応混合物を水(80mL
)で希釈し、沈殿した固体を濾取し、焼結漏斗で水によって数回洗浄した。固体
を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶させて、純粋な標題化合物を得た(0.08
5g、44%)。標題化合物についてのデータは以下の通りである。
m)、4.14(2H、t、J=7.3Hz)、5.26(2H、s)、7.2
6〜7.38(2H、m)、7.53〜7.58(1H、m)、7.86〜7.
90(1H、m)、7.93(1H、s)、7.99(1H、s); MS(ES+)m/e396[M+H]+; 元素分析:C20H22FN7O 実測値:C、61.02;H、5.45;N、24.75%; 計算値:C、60.75;H、5.61;N、24.79%。
リアゾール−3−イルメトキシ)−3−(2−フルオロフェニル)−1,2,4
−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン:別途合成経路 a)3,6−ジクロロ−4−(1,1−ジメチルエチル)ピリダジン ジクロロピリダジン(100g、0.67mol)、トリメチル酢酸(96g
、0.94mol)および水(800mL)の混合物を10リットルフラスコ中
でオーバーヘッド撹拌しながら昇温させて55℃としたら、2相溶液が得られた
。AgNO3(11.4g、0.134mol)の水溶液(水125mL)を1
回で加えて、不透明溶液を得た。トリフルオロ酢酸(10.3mL、0.134
mol)を1回で加えた。過硫酸アンモニウム(245g、1.07mol)を
水(500mL)に溶かし、懸濁液に45〜60分間かけて滴下したところ発熱
した(代表的には、温度は75〜80℃まで上昇し、過硫酸塩の添加速度によっ
て制御することができる)。温度をさらに1時間75℃に維持し、冷却して室温
とした。反応混合物をイソブチルアルコール(1リットル)で抽出し、水層を廃
棄した。有機層を水(250mL)で洗浄し、水系液を廃棄した。HPLCアッ
セイ収量は134g(97%)であった。イソブチルアルコール溶液をそのまま
次の段階で用いた。
ラジン ヒドラジン水和物(95mL、1.95mol)を3リットルフラスコ中で、
段階aからのイソブチルアルコール溶液に加え、90℃で20時間加熱した。反
応混合物を冷却して室温とし、下層の水層を廃棄した。反応混合物を水(450
mL)で洗浄し、水系液を廃棄した。反応混合物を減圧下に、生成物が結晶化す
るまで蒸留し、1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)(550mL)を加え
た。蒸留を続けて、最後に残ったイソブチルアルコールを除去した。その溶液を
そのまま次の段階で用いた。
ニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン 段階bからの冷(0℃)NMP溶液に、内部温度を5℃未満に維持しながら、
2−フルオロベンゾイルクロライド(103g、0.65mol)を滴下した。
滴下後、反応混合物を130℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却して室温と
したところ、生成物が結晶化した。水(1.3リットル)を30分間かけて滴下
した。得られたスラリーを冷却して10℃とし、固体を濾過によって単離し、減
圧下に乾燥して、生成物を得た(145g、3,6−ジクロロピリダジンからの
収率71%)。
950mL)溶液を冷却して0℃とし、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]
ウンデク−7−エン(DBU)(220g、1.45mol)を1回で加えた。
反応混合物を、完全な溶解が認められるまで30分間撹拌した。氷/水冷却浴を
維持しながら、ヨウ化エチル(317g、2.03mol)を15分間かけて滴
下したところ、内部温度が上昇して30℃となった。反応液を室温で16時間撹
拌し、その後DBUヨウ化水素酸塩を濾過によって除去した。濾液をそのまま次
の段階で用いた。
前段階からの撹拌溶液を、固体CO2/アセトンスラリー浴で内部温度−75
℃まで冷却した。ヘキシルリチウム(33%ヘキサン溶液458mL)を、内部
温度を−55℃以下に維持しながら25分間かけて滴下した。反応混合物を30
分間熟成させ(−75℃に戻して)、無希釈のDMF(108mL、1.39m
ol)を、内部温度を−60℃に維持しながら10分間かけて滴下した。反応混
合物を−70℃で90分間熟成させてから、冷却浴を外し、反応混合物を30分
間かけて昇温させて0℃とした。工業用メタノール変性アルコール(340mL
)を10分間かけて加えた。水素化ホウ素ナトリウム(26.3g、0.695
mol)を、内部温度を6℃以下に維持しながら少量ずつ加えた。添加後、反応
混合物を昇温させて室温とし、その温度で1時間撹拌した。2M H2SO4(
200mL)を注意深く加えることで反応を停止し、室温で20時間撹拌した。
反応混合物を濃縮して675mLとし、硫酸ナトリウム(135g)を1回で加
えた。反応混合物を昇温させて35℃とし、15分間撹拌した。溶液を温(45
℃)イソブチルアルコールで抽出した(675mLで2回)。合わせた有機層を
減圧下に濃縮して450mLとしたところ、生成物が結晶化した。ヘプタン(1
.125リットル)を加え、スラリーを減圧下に濃縮してほとんどのイソブチル
アルコールを除去した。ヘプタンを加えて、最終スラリー容量を680mLとし
た。冷却して0℃とした後、濾過によって標題化合物を得た(137g、1,2
,4−トリアゾールから74%)。
−トリアゾール−3−イルメトキシ)−3−(2−フルオロフェニル)−1,2
,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン 方法A 6−クロロ−7−(1,1−ジメチルエチル)−3−(2−フルオロフェニル
)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン(255g、0.819
mol)、(2−エチル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メタノ
ール(125g、0.983mol)および炭酸セシウム(640g、1.96
6mopl)を、オーバーヘッド撹拌機を取り付けた10リットルフラスコに入
れた。ジメチルスルホキシド(2.5リットル)を1回で加え、反応混合物を室
温で20時間撹拌した。生成物が結晶化していた。反応混合物を25℃未満に維
持しながら、水(5リットル)を45分間かけて撹拌懸濁液に滴下した。冷却し
て10℃とした後、生成物を濾過によって単離し、ケーキを水(1.75リット
ル)で洗浄した。50℃で真空乾燥して、標題化合物(317g、98%)を白
色固体として得た。
)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン(10g、32.12m
mol)および(2−エチル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メ
タノール(5.01g、38.55mmol)を、オーバーヘッド撹拌機を取り
付けた500mLフラスコに入れた。NMP(100mL)を1回で加え、完全
に溶解するまで反応混合物を撹拌した。反応混合物を冷却して0℃とし、48重
量%水酸化ナトリウム溶液(4.02g、46mmol)を1回で加えた。0℃
で1時間撹拌したら、生成物が結晶化していた。水(100mL)を15分間か
けて滴下し、スラリーを30分間熟成させた。生成物を濾過によって単離し、ケ
ーキを水(100mL)で洗浄した。50℃で真空乾燥して、標題化合物(12
.50g、98%)を白色固体として得た。
リアゾール−3−イルメトキシ)−3−(2−フルオロフェニル)−1,2,4
−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンの多形体および溶媒和物の形成および特
性決定 7−(1,1−ジメチルエチル)−6−(2−エチル−2H−1,2,4−ト
リアゾール−3−イルメトキシ)−3−(2−フルオロフェニル)−1,2,4
−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン(以下、化合物Iと称する)を、有機溶
媒を選択して再結晶し、別段の断りがない限り、得られた固体を60℃で終夜真
空乾燥した。各バッチについて、光学顕微鏡観察、示差走査熱量法(DSC)、
熱重量分析(TGA)、X線粉末回折(XRPD)によって特性決定を行った。
4種類の異なる多形体、1種類の水和物および2種類の溶媒和物について、表1
にまとめたように特性決定を行った。
め、約186℃でDSCによって一つの大きい吸熱を示す。製造したサンプルの
一部では、この融解がその間に起こるいくつかの事象を示しており、融解吸熱時
のショルダーを特徴とする。多形体Aは無水物であり、TGAによる損失を示さ
ない。それは特有のXRPDディフラクトグラムを示し、2θ=約7.3°にお
ける2個のピークを特徴とする。
、約181℃でDSCによって一つの大きい吸熱を示す。多形体Bは無水物であ
り、TGAによる重量損失を示さない。それは特有のXRPDディフラクトグラ
ムを示す。
熱、約173℃で発熱、約181℃で小さい吸熱、約186℃で融解による吸熱
を示している。熱重量分析分析によっては、損失は認められない。
ムは、多形体Cのものと同様のパターンである。しかしながら、大きい相違が認
められ、特には2θ=9.861、15.113、18.015および22.2
24に追加のピークがある。多形体DのDSC軌跡は約108℃に非常に広い発
熱があり、それに続いて多形体Cの場合と同様に170℃と173℃に吸熱およ
び発熱がある。大きい融解は約181℃で認められ、融解吸熱の範囲内にいくつ
かの事象が起こっているのが認められ、186℃で小さい融解がある。TGAに
よっては、損失は認められない。
の一つの吸熱および融解による186℃での一つの吸熱を示している。約150
℃以下でTGAによって緩やかな損失が認められ、その温度で、DSCによって
観察される吸熱と同時に段階的な損失が認められる。この段階的損失は場合によ
っては複数個の事象からなり、量は再結晶サンプル間で変動し、化学量論的溶媒
和物に相当するようには見えない。しかしながら、多形体Aについてのメタノー
ル蒸気吸着試験では、明瞭な半溶媒和物の存在が示されている。溶媒和物のXR
PDディフラクトグラムは特有のものである。
186℃での融解による吸熱を示すDSC温度記録を特徴とする。TGAは、そ
の損失が、各種再結晶サンプルで約4〜6.5%の間で変動し得ることを示して
おり、化学量論的溶媒和物に相当しない。XRPDディフラクトグラムは特有の
ものである。
れらの水蒸気吸着試験は、25℃では80%を超える相対湿度(RH)において
2水和物が形成されることを示している。水和物形成を示す履歴が起こっている
のが認められ、約60%RH以下で脱着が起こっている。
ィフラクトグラムを示してある。多形体Aの湿サンプルについて得られた2水和
物のXRPDディフラクトグラムは、これら2つの形態の間に認められる明瞭な
相違を示している。回折における大きい変化は、2θ=11.2°でのピークの
喪失と2θ=11.9°および12.3°の2個の大きいピークの出現であるこ
とがわかる。
かけて多形体Aに変換し、それが室温で最も安定な形であることを示している。
この変換は、スラリーとした大過剰の固体化合物と比較して、化合物Iの水への
溶解度が低いために遅い。
ール溶媒和物、多形体A2水和物の並列でのXRPDディフラクトグラムを示し
てある。それらに関連する数値データを以下に示す。
トグラムを示す。
溶媒和物、多形体Aの2水和物の並列でのXRPDディフラクトグラムを示す。
Claims (7)
- 【請求項1】 7−(1,1−ジメチルエチル)−6−(2−エチル−2H
−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−3−(2−フルオロフェニ
ル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン. - 【請求項2】 本明細書で特性決定される7−(1,1−ジメチルエチル)
−6−(2−エチル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−
3−(2−フルオロフェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダ
ジンの多形体A。 - 【請求項3】 医薬的に許容される担体との組合せで7−(1,1−ジメチ
ルエチル)−6−(2−エチル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメ
トキシ)−3−(2−フルオロフェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−
b]ピリダジンを含む医薬組成物。 - 【請求項4】 不安の治療および/または予防のための医薬品製造における
7−(1,1−ジメチルエチル)−6−(2−エチル−2H−1,2,4−トリ
アゾール−3−イルメトキシ)−3−(2−フルオロフェニル)−1,2,4−
トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンの使用。 - 【請求項5】 7−(1,1−ジメチルエチル)−6−(2−エチル−2H
−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−3−(2−フルオロフェニ
ル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンの製造方法において、 (A)下記式IIIの化合物と下記式IVの化合物 【化1】 (式中、L1は好適な脱離基を表す)とを反応させる段階;あるいは (B)下記式XIの化合物(またはそれの1,2,4−トリアゾロ[4,3−
b]ピリダジン−6−オン互変異体)と下記式XIIの化合物 【化2】 (式中、L3は好適な脱離基を表す)とを反応させる段階;あるいは (C)トリメチル酢酸と下記式XIIIの化合物 【化3】 とを、硝酸銀および過硫酸アンモニウム存在下に反応させる段階;あるいは (D)下記式XIVの化合物と下記式XVの化合物 【化4】 (式中、Mは−B(OH)2または−Sn(Alk)3を表し;AlkはC1− 6 アルキル基を表し;L4は好適な脱離基を表す)とを、遷移金属触媒存在下に
反応させる段階 を有することを特徴とする方法。 - 【請求項6】 反応(A)を0℃付近の温度で、水酸化ナトリウム存在下に
、1−メチル−2−ピロリジノン中で行う請求項5に記載の方法。 - 【請求項7】 不安の治療および/または予防方法であって、そのような処
置を必要とする患者に対して、有効量の7−(1,1−ジメチルエチル)−6−
(2−エチル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−3−(
2−フルオロフェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンを
投与する段階を有する方法。
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