JP2002501071A

JP2002501071A - Ｇａｂａ受容体のリガンドとしてのトリアゾロ−ピリダジン誘導体

Info

Publication number: JP2002501071A
Application number: JP2000528570A
Authority: JP
Inventors: ハリソン，テイモシー; スパーリー，テイモシー・ジエイソン
Original assignee: メルクシャープエンドドームリミテッド
Priority date: 1998-01-21
Filing date: 1999-01-13
Publication date: 2002-01-15
Also published as: GB9801210D0; AU748100B2; AU2066199A; EP1056747A1; CA2317486A1; US6319924B1; WO1999037649A1

Abstract

(57)【要約】【化１】式（Ｉ）（式中、Ｙは、水素又はＣ_１−６アルキルを表わし、Ｚは、任意に置換されたテトラヒドロピリジニル部分を表わし、Ｒ^１は、Ｃ_３−７シクロアルキル、フェニル、フリル、チエニル又はピリジニルを表わし、これらの基の何れも任意に置換されていてよく、そしてＲ^２は、シアノ（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルキル、プロパルギル、Ｃ_３−７ヘテロシクロアルキルカルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、アリール（Ｃ_１−６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ_１−６）アルキルを表わし、これらの基の何れも任意に置換されていてよい）の置換１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン誘導体の種類は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体の選択的リガンドであり、特に、そのα２及び／又はα３サブユニットに対し高い親和力を有し、従って、不安及び痙攣を含む中枢神経系の傷害の治療及び／又は予防に於いて利点のあるものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、置換トリアゾロ−ピリダジン誘導体の種類及びそれらの治療に於け
る使用に関する。更に特に、本発明は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体のリガンドであり、し
たがって有害な精神状態の治療に有用である置換１，２，４−トリアゾロ［４，
３−ｂ］ピリダジン誘導体に関する。

【０００２】主要な抑制性神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体は、二
つの主要な種類、即ち（１）リガンド依存性イオンチャンネルスーパーファミリ
ーのメンバーであるＧＡＢＡ_Ａ受容体及び（２）Ｇプロテイン連動受容体スーパ
ーファミリーのメンバーであるＧＡＢＡ_Ｂ受容体に分けられる。個々のＧＡＢＡ _Ａ受容体サブユニットをコードする最初のｃＤＮＡがクローン化されて以来、哺
乳類ファミリーの公知となったメンバーの数は、少なくとも、６個のαサブユニ
ット、４個のβサブユニット、３個のγサブユニット、１個のδサブユニット、
１個のεサブユニット及び２個のρサブユニットを含むように増加してきた。

【０００３】ＧＡＢＡ_Ａ受容体遺伝子ファミリーの多様性についての知識は、このリガンド
依存性イオンチャンネルの我々の理解における大きな前進ステップを示すもので
あるが、サブタイプの多様性の範囲の洞察は、未だ初期の段階である。αサブユ
ニット、αβサブユニット及びαγサブユニットは、ｃＤＮＡを−過性トランス
フェクションにより細胞中に発現される完全に機能するＧＡＢＡ_Ａ受容体を形成
するための最低必要条件を構成することが示された。上に述べたように、δ、ε
及びρサブユニットも存在するが、ＧＡＢＡ_Ａ受容体集団に於いては現在のとこ
ろ小程度に止まっている。

【０００４】電子顕微鏡による受容体サイズ及び視覚化の研究によって、リガンド依存性イ
オンチャンネルファミリーの他のメンバーと同様、天然のＧＡＢＡ_Ａ受容体は五
量体の形で存在していると結論付けられる。１７のレパトアから少なくとも１個
のα、１個のβ及び１個のγサブユニットを選択すると、１０，０００より多い
五量体サブユニットの可能な組合せが存在しうる。更に、この計算は、イオンチ
ャンネルの周りのサブユニットの配置の拘束がない場合に可能である追加の順列
を考慮に入れていない（即ち、５種の異なったサブユニットからなる受容体につ
いて１２０通りの可能性のある異形が存在し得る）。

【０００５】存在する受容体サブタイプアセンブリには、他の多くのものの内とりわけ、α
１β２γ２、α２β２／３γ２、α３βγ２／３、α２βγ１、α５β３γ２／
３、α６βγ２、α６βδ及びα４βδがある。α１サブユニットを含有するサ
ブタイプアセンブリは、大部分脳領域に存在し、ラットに於いてＧＡＢＡ_Ａ受容
体の４０％以上を占めていると考えられている。α２及びα３サブユニットを含
有するサブタイプアセンブリは、それぞれ、ラットに於いてＧＡＢＡ_Ａ受容体の
約２５％及び約１７％を占めると考えらていれる。α５サブユニットを含有する
サブタイプアセンブリは、海馬及びコルテックス内で優先的に発現され、ラット
に於いてＧＡＢＡ_Ａ受容体の約４％を相当すると考えられている。

【０００６】全ての既知のＧＡＢＡ_Ａ受容体の特徴的性質は、多数の調節部位が存在するこ
とであり、調節部位の一つは、ベンゾジアゼピン（ＢＺ）結合部位である。ＢＺ
結合部位は、最も研究されたＧＡＢＡ_Ａ受容体調節部位であり、この結合部位を
介してジアゼパム及びテムアゼパムのような抗不安薬がその効果を発揮する部位
である。ＧＡＢＡ_Ａ受容体遺伝子ファミリーのクローン化前に、ベンゾジアゼピ
ン結合部位は、歴史的に、放射線リガンド結合研究に基づいて、二つのサブタイ
プ、即ちＢＺ１及びＢＺ２に更に分割された。ＢＺ１サブタイプは、βサブユニ
ット及びγ２と組み合わせたα１サブユニットからなるＧＡＢＡ_Ａ受容体と薬理
学的に等価であることが示された。これは最も豊富なＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイ
プであり、脳の中の全てのＧＡＢＡ_Ａ受容体の殆ど半分を占めると信じられてい
る。

【０００７】二つの他の主要な群は、α２βγ２及びα３βγ２／３サブタイプである。こ
れらは一緒になって、全ＧＡＢＡ_Ａ受容体レパトアのほぼ更に３５％を構成して
いる。ＢＺ２サブタイプにはまた、α５を含有するあるサブタイプアセンブリが
含まれているようであるが、この組合せは放射線リガンド結合により以前定義さ
れているようにＢＺ２サブタイプと薬理学的に等価であると思われる。これらの
サブタイプの生理学的役割は、十分に選択的な作用薬又は拮抗薬が知られていな
かったので、これまで明らかではなかった。

【０００８】 α１βγ２、α２βγ２又はα３βγ２サブユニットでＢＺ作用薬として作用
する薬剤は、望ましい抗不安薬特性を有すると現在信じられている。ＢＺ作用薬
として作用することによるＧＡＢＡ_Ａ受容体のベンゾジアゼピン結合部位のモジ
ュレーター化合物を、以下「ＧＡＢＡ_Ａ受容体作用薬」と記す。α１−選択的Ｇ
ＡＢＡ_Ａ受容体作用薬であるアルピデム（ａｌｐｉｄｅｍ）及びゾルピデム（ｚ
ｏｌｐｉｄｅｍ）は、催眠剤として臨床的に処方されており、ＢＺ１結合部位で
作用する既知の抗不安薬に伴う鎮静作用の少なくとも幾らかは、α１サブユニッ
トを含有するＧＡＢＡ_Ａ受容体により媒介されていることを示唆している。従っ
て、α１に対するよりもα２及び／又はα３サブユニットに対してより作用する
ＧＡＢＡ_Ａ受容体作用薬は、鎮静を起こす傾向が少なく不安の治療に於いて有効
であろうと考えられている。また、α１において拮抗薬又は反作用薬である薬剤
を、α１作用薬によって起こされる鎮静又は催眠を反転させるために使用するこ
とができよう。

【０００９】したがって、ＧＡＢＡ_Ａ受容体のための選択的リガンドである本発明の化合物
は、種々の中枢神経系の傷害の治療及び／又は予防に用いられる。このような傷
害には、広場恐怖症を伴う又は伴わないパニック異常症、パニック異常症の経歴
を伴わない広場恐怖症、社会恐怖症を含む動物及びその他の恐怖症、強迫異常症
、衝撃後及び急性ストレス異常症を含むストレス異常症並びに全般性又は物質誘
発不安傷害のような不安傷害；ノイローゼ；痙攣；偏頭痛；抑鬱性又は双極性傷
害、例えば、単一エピソード又は再発性大（ｍａｊｏｒ）抑鬱傷害、気分変調傷
害、双極性Ｉ及び双極性ＩＩ躁病並びに循環気質性異常症；精神***病を含む精
神異常症；大脳虚血から生じる神経変性；注意不足活動亢進症；並びに例えば、
時差ボケ又は交替勤務の影響に悩む被検者に於ける日周リズムの傷害が含まれる
。

【００１０】ＧＡＢＡ_Ａ受容体の選択的リガンドが有用であり得るか別の傷害には、疼痛及
び疼痛感；特に、化学療法又は放射線により誘発される嘔吐並びに術後性吐き気
及び嘔吐に於ける、急性、遅延及び先行嘔吐を含む嘔吐；神経性食欲不振及び神
経性過食症を含む摂食障害；月経前症候群：例えば、対麻痺患者に於ける筋痙攣
又は痙性；並びに聴力低下が含まれる。ＧＡＢＡ_Ａ受容体の選択的リガンドは、
また、麻痺又は胃内視鏡検査を含む内視鏡検査のような小処置の前のプレメディ
ケイションとして有効であろう。

【００１１】ドイツ特許出願公開第２７４１７６３号並びに米国特許第４，２６０，７５５
号、同第４，２６０，７５６号及び同第４，６５４，３４３号には、不安薬とし
て有用であると主張されている、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダ
ジン誘導体の種々の種類が記載されている。ドイツ特許出願公開第２７４１７６
３号並びに米国特許第４，２６０，７５５号及び同第４，６５４，３４３号に記
載されている化合物は、トリアゾロピリダジン環系の６位にフェニル置換基を有
している。一方、米国特許第４，２６０，７５６号に記載されている化合物は、
６位又は８位にヘテロアリール部分を有している。しかしながら、これらの刊行
物の何れにも、６位の置換基が、直接結合した酸素原子を介して結合している１
，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン誘導体の開示は全くない。

【００１２】ヨーロッパ特許出願公開第００８５８４０号及びヨーロッパ特許出願公開第０
１３４９４６号には、記載されている１，２，４−トリアゾロ［３，４−α］フ
タラジン誘導体の関連するシリーズが、抗不安活性を有すると記載されている。
しかしながら、トリアゾロフタラジン環系中のベンゾ部分を全ての他の官能基に
よって置換することの開示も如何なる示唆も、これらの刊行物の何れにも存在し
ない。

【００１３】本発明は、種々のＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプにおいて所望の結合特性を有す
るトリアゾロ−ピリダジン類似体の種類を提供する。本発明の化合物は、ヒトＧ
ＡＢＡ_Ａ受容体のα２及び／又はα３サブユニットのリガンドとして良好な親和
性を有する。本発明の化合物は、α１サブユニットとよりも一層α２及び／又は
α３サブユニットと相互作用することができる。望ましくは、本発明の化合物は
、α１サブユニットと比較したα２及び／又はα３サブユニットに対する選択的
効力に関して機能的選択性を示す。

【００１４】本発明の化合物は、後で説明するアッセイで測定したときに、１００ｎＭ以下
、典型的には５０ｎＭ以下、理想的には１０ｎＭ以下の、α２及び／又はα３サ
ブユニットに対する結合親和性（Ｋ_ｉ）を有するＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプの
リガンドである。本発明の化合物は、α１サブユニットと比較して、少なくとも
２倍、適切には少なくとも５倍、有利には少なくとも１０倍のα２及び／又はα
３サブユニットに対する選択的親和性を有していよう。しかしながら、α１サブ
ユニットと比較してα２及び／又はα３サブユニットに対しての結合親和性に関
して選択的でない化合物も、本発明の範囲内に包含され、このような化合物は望
ましくは、α１サブユニットと比較してα２及び／又はα３サブユニットに対す
る選択的効力について機能的選択性を示すものである。

【００１５】本発明は、式Ｉ：

【００１６】

【化７】（式中、Ｙは、水素又はＣ_１−６アルキルを表わし、Ｚは、任意に置換されたテトラヒドロピリジニル部分を表わし、Ｒ^１は、Ｃ_３−７シクロアルキル、フェニル、フリル、チエニル又はピリジニ
ルを表わし、これらの基の何れも任意に置換されていてよく、そしてＲ^２は、シアノ（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ _３−７シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルキル、プロパルギル、Ｃ_３−７ヘテロシ
クロアルキルカルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、アリール（Ｃ_１−６）アルキル
又はヘテロアリール（Ｃ_１−６）アルキルを表わし、これらの基の何れも任意に
置換されていてよい）の化合物又はその塩若しくはプロドラッグを提供する。

【００１７】基Ｚ、Ｒ^１及びＲ^２は、置換されていないか又は１個若しくは２個以上の、適
切には１個若しくは２個の置換基によって置換されていてよい。一般的に、基Ｚ
、Ｒ^１及びＲ^２は、置換されていないか又はモノ置換されているであろう。基Ｚ
、Ｒ^１及びＲ^２上の任意の置換基の例には、Ｃ_１−６アルキル、アリール（Ｃ_１ _−６）アルキル、ピリジル（Ｃ_１−６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１−６）
アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチ
ル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルコキシ、Ｃ _３−７シクロアルコキシ、アミノ（Ｃ_１−６）アルキル、ジ（Ｃ_１−６）アルキ
ルアミノ（Ｃ_１−６）アルキル、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ _１−６）アルキル、Ｎ−（Ｃ_１−６）アルキルピペリジニル、ピロリジニル（Ｃ _１−６）アルキル、ピペラジニル（Ｃ_１−６）アルキル、モルホリニル（Ｃ_１− _６）アルキル、ジ（Ｃ_１−６）アルキルモルホリニル（Ｃ_１−６）アルキル及び
イミダゾリル（Ｃ_１−６）アルキルが含まれる。代表的置換基には、Ｃ_１−６ア
ルキル、アリール（Ｃ_１−６）アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒド
ロキシメチル、Ｃ_１−６アルコキシ及びＣ_３−７シクロアルキル（Ｃ_１−６）ア
ルコキシ、特にＣ_１−６アルキル又はハロゲンが含まれる。

【００１８】本明細書で使用されるとき、表現「Ｃ_１−６アルキル」には、メチル及びエチ
ル基並びに直鎖又は分枝鎖のプロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル基が含ま
れる。特別のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル及び１，１−ジメチルプロピルである。「Ｃ_１−６アルコキシ」
のような誘導された表現は、それなりに解釈されるべきである。

【００１９】典型的なＣ_３−７シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。

【００２０】本明細書で使用されるとき、表現「Ｃ_３−７シクロアルキル（Ｃ_１−６）アル
キル」には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチ
ル及びシクロヘキシルメチルが含まれる。

【００２１】典型的なアリール基には、フェニル及びナフチル、好ましくはフェニルが含ま
れる。

【００２２】本明細書で使用されるとき、表現「アリール（Ｃ_１−６）アルキル」には、ベ
ンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル及びナフチルメチルが含まれる。

【００２３】適切なヘテロシクロアルキル基には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニル基が含まれる。

【００２４】適切なヘテロアリール基には、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピ
リダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキサリニル、フリル、ベンゾフリ
ル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンズチエニル、ピロリル、インドリル、ピラ
ゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチア
ゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリ
ル、トリアゾリル及びテトラゾリル基が含まれる。

【００２５】本明細書で使用されるとき、表現「ヘテロアリール（Ｃ_１−６）アルキル」に
は、フリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピラゾリ
ルメチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソキサゾリルメチル、
チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチ
ル、ベンズイミダゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリルエ
チル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、ト
リアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジニルメチ
ル、ピリジニルエチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニル
メチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル及びキノキサリニルメチルが
含まれる。

【００２６】本明細書で使用されるとき、用語「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素及び
ヨウ素、特にフッ素又は塩素が含まれる。

【００２７】医薬品中に使用するために、式Ｉの化合物の塩は薬物的に許容される塩であろ
う。しかし、他の塩も、本発明の化合物又はその薬物的に許容される塩の製造に
於いて有用であろう。本発明の化合物の適切な薬物的に許容される塩には、例え
ば、本発明による化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、
マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又
はリン酸のような薬物的に許容される酸の溶液と混合することによって調製する
ことができる酸付加塩が含まれる。更に、本発明の化合物が酸性部分を有する場
合、適切なその薬物的に許容される塩には、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウ
ム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム
塩及び適切な有機リガンドで生成される塩、例えば、第四級アンモニウム塩が含
まれてよい。

【００２８】本発明は、その範囲内に、前記式Ｉの化合物のプロドラッグを含む。一般的に
、このようなプロドラッグは、インビボで式Ｉの必要な化合物に容易に転化でき
る、式Ｉの化合物の官能性誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び
製造についての一般的な方法は、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅ
ｖｉｅｒ、１９８５年刊行、「プロドラッグの設計（ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒ
ｏｄｒｕｇｓ）」に記載されている。

【００２９】本発明による化合物が少なくとも１個の不斉中心を有する場合、そのためにこ
れらはエナンチオマーとして存在するであろう。本発明による化合物が２個又は
３個以上の不斉中心を有する場合、更にこれらはジアステレオ異性体として存在
するであろう。全てのこのような異性体及び全ての割合でのそれらの混合物が、
本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。

【００３０】適切には、Ｙは水素又はメチル、特に水素を表わす。

【００３１】基Ｚは、適切には、任意に置換された１，２，３，６−テトラヒドロピリジニ
ル部分を表わす。適切には、テトラヒドロピリジニル部分Ｚは、その１位の窒素
原子を介して結合している。典型的な態様に於いて、置換基Ｚは、置換されてい
ないか又はＣ_１−６アルキル、特にメチルによって置換された１，２，３，６−
テトラヒドロピリジニル部分を表わす。有利には、Ｚは非置換の１，２，３，６
−テトラヒドロピリジン−１−イルを表わす。

【００３２】基Ｒ^１上の典型的な任意の置換基の例には、メチル、フルオロ及びメトキシが
含まれる。

【００３３】Ｒ^１の代表的な基には、シクロプロピル、フェニル、メチルフェニル、フルオ
ロフェニル、ジフルオロフェニル、メトキシフェニル、フリル、チエニル、メチ
ルチエニル及びピリジニルが含まれる。適切には、Ｒ^１は、非置換の、一置換の
又は二置換のフェニルを表わすことができる。特にＲ^１の基には、フェニル、ジ
フルオロフェニル及びピリジニルが含まれる。

【００３４】本発明の化合物中のＲ^２についての適切な基には、シアノメチル、ヒドロキシ
ブチル、シクロヘキシルメチル、プロパルギル、ピロリジニルカルボニルメチル
、ベンジル、ピラゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、チ
アゾリルエチル、イミダゾリルメチル、ベンズイミダゾリルメチル、オキサジア
ゾリルメチル、トリアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピリジニルメチル、
ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニルメチ
ル、イソキノリニルメチル及びキノキサリニルメチルが含まれ、これらの基の何
れも、１個又は２個以上の置換基によって任意に置換されていてよい。Ｒ^２の典
型的な基には、トリアゾリルメチル及びピリジニルメチルが含まれ、これらの基
の何れも任意に置換されていてよい。

【００３５】基Ｒ^２上の適切な任意の置換基の例には、Ｃ_１−６アルキル、アリール（Ｃ_１ _−６）アルキル、ピリジル（Ｃ_１−６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１−６）
アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルコキシ、アミノ（Ｃ_１− _６）アルキル、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ（Ｃ_１−６）アルキル、ジ（Ｃ_１ _−６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、Ｎ−（Ｃ_１−６）アル
キルピペリジニル、ピロリジニル（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルキル
、モルホリニル（Ｃ_１−６）アルキル及びジ（Ｃ_１−６）アルキルモルホリニル
（Ｃ_１−６）アルキルが含まれる。

【００３６】基Ｒ^２上の特別の置換基の特定の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ベ
ンジル、ピリジニルメチル、クロロ、クロロメチル、シアノ、シアノメチル、ヒ
ドロキシメチル、エトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジメチルアミノメチル、
アミノエチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−
メチルピペリジニル、ピロリジニルエチル、ピペラジニルエチル、モルホリニル
メチル及びジメチルモルホリニルメチル、特にメチルが含まれる。

【００３７】Ｒ^２の代表的な基には、シアノメチル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシメチル
−シクロヘキシルメチル、プロパルギル、ジメチルアミノメチル−プロパルギル
、ジメチルモルホリニルメチル−プロパルギル、ピロリジニルカルボニルメチル
、シアノベンジル、ヒドロキシメチル−ベンジル、ピラゾリルメチル、ジメチル
−ピラゾリルメチル、メチル−イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、メチ
ル−チアゾリルメチル、エチル−チアゾリルメチル、メチル−チアゾリルエチル
、イミダゾリルメチル、メチル−イミダゾリルメチル、エチル−イミダゾリルメ
チル、ベンジル−イミダゾリルメチル、ベンズイミダゾリルメチル、メチル−オ
キサジアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、メチル−トリアゾリルメチル、プ
ロピル−トリアゾリルメチル、ベンジル−トリアゾリルメチル、ピリジニルメチ
ル−トリアゾリルメチル、シアノメチル−トリアゾリルメチル、ジメチルアミノ
メチル−トリアゾリルメチル、アミノエチル−トリアゾリルメチル、ジメチルア
ミノエチル−トリアゾリルメチル、ジメチルアミノカルボニルメチル−トリアゾ
リルメチル、Ｎ−メチルピペリジニル−トリアゾリルメチル、ピロリジニルエチ
ル−トリアゾリルメチル、ピペラジニルエチル−トリアゾリルメチル、モルホリ
ニルエチル−トリアゾリルメチル、メチル−テトラゾリルメチル、ピリジニルメ
チル、メチル−ピリジニルメチル、ジメチル−ピリジニルメチル、エトキシ−ピ
リジニルメチル、シクロプロピルメトキシ−ピリジニルメチル、ピリダジニルメ
チル、クロロ−ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、
キノリニルメチル、イソキノリニルメチル及びキノキサリニルメチルが含まれる
。

【００３８】Ｒ^２の特別の基には、メチル−トリアゾリルメチル及びメチル−ピリジニルメ
チルが含まれる。

【００３９】Ｒ^２の好ましい基は、メチル−トリアゾリルメチルである。

【００４０】本発明による化合物の特定のサブクラスは、式ＩＩＡ：

【００４１】

【化８】（式中、Ｒ^１は前記式Ｉに関して定義された通りであり、ｍは１又は２、好ましくは１であり、そしてＲ^１２は、アリール又はヘテロアリールを表わし、これらの基の何れも任意に
置換されていてよい）によって表わされる化合物並びにその塩及びプロドラッグである。

【００４２】Ｒ^１２についての適切な基には、フェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チ
アゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キ
ノリニル、イソキノリニル及びキノキサリニルが含まれ、これらの基の何れも任
意に置換されていてよい。

【００４３】基Ｒ^１２上の典型的な置換基の例には、Ｃ_１−６アルキル、アリール（Ｃ_１− _６）アルキル、ピリジル（Ｃ_１−６）アルキル、ハロゲン、シアノ、シアノ（Ｃ _１−６）アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−７シクロア
ルキル（Ｃ_１−６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ（Ｃ_１−６）ア
ルキル、アミノ（Ｃ_１−６）アルキル、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノカルボニ
ル（Ｃ_１−６）アルキル、Ｎ−（Ｃ_１−６）アルキルピペリジニル、ピロリジニ
ル（Ｃ_１−６）アルキル、ピペラジニル（Ｃ_１−６）アルキル及びモルホリニル
（Ｃ_１−６）アルキルが含まれる。

【００４４】基Ｒ^１２上の特別の置換基の代表的な基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル
、ベンジル、ピリジニルメチル、クロロ、シアノ、シアノメチル、ヒドロキシメ
チル、エトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジメチルアミノメチル、アミノエチ
ル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチルピペ
リジニル、ピロリジニルエチル、ピペラジニルエチル及びモルホリニルメチル、
特にメチルが含まれる。

【００４５】Ｒ^１２の特別の基には、シアノフェニル、ヒドロキシメチルフェニル、ピラゾリル、ジメチル−ピラゾリル、メチル−イソキサゾリル、チアゾリル、メ
チル−チアゾリル、エチル−チアゾリル、イミダゾリル、メチル−イミダゾリル
、エチル−イミダゾリル、ベンジル−イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、メチ
ル−オキサジアゾリル、トリアゾリル、メチル−トリアゾリル、プロピル−トリ
アゾリル、ベンジル−トリアゾリル、ピリジニルメチル−トリアゾリル、シアノ
メチル−トリアゾリル、ジメチルアミノメチル−トリアゾリル、アミノエチル−
トリアゾリル、ジメチルアミノエチル−トリアゾリル、ジメチルアミノカルボニ
ルメチル−トリアゾリル、Ｎ−メチルピペリジニル−トリアゾリル、ピロリジニ
ルエチル−トリアゾリル、ピペラジニルエチル−トリアゾリル、モルホリニルエ
チル−トリアゾリル、メチル−テトラゾリル、ピリジニル、メチル−ピリジニル
、ジメチル−ピリジニル、エトキシ−ピリジニル、シクロプロピルメトキシ−ピ
リジニル、ピリダジニル、クロロ−ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、
キノリニル、イソキノリニル及びキノキサリニルが含まれる。

【００４６】Ｒ^１２の特別の基には、メチル−トリアゾリル及びメチル−ピリジニルが含ま
れる。

【００４７】Ｒ^１２の好ましい基は、メチル−トリアゾリルである。

【００４８】前記式ＩＩＡの化合物の特別のサブクラスは、式ＩＩＢ：

【００４９】

【化９】（式中、Ｒ^１は前記式Ｉに関して定義された通りであり、そしてＲ^３は、水素又はメチルを表わす）によって表わされる化合物及びその薬物的に許容される塩である。

【００５０】上記の式ＩＩＢに関して、Ｒ^１は、適切にはフェニル、ジフルオロフェニル又
はピリジニルを表わす。

【００５１】適切には、Ｒ^３はメチルを表わす。

【００５２】本発明の範囲内の特別の化合物には下記のものが含まれる。

【００５３】７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−６−（２−メチル−
２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２
，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−６−（１−メチル−
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２
，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、３−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリ
ジン−１−イル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−
イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダ
ジン、７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−６−（２−メチル−
２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−（ピリジン−３−
イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−６−（３−メチルピ
リジン−２−イルメトキシ）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−トリ
アゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、並びにこれらの塩及びプロドラッグ。

【００５４】また、本発明により、不安の治療及び／又は予防方法であって、このような治
療が必要な患者に、有効量の、前記定義された通りの式Ｉの化合物又はその薬物
的に許容される塩若しくはそのプロドラッグを投薬することを含む方法が提供さ
れる。

【００５５】更に、本発明により、（例えば、てんかん又は関連傷害に罹っている患者に於
いて）痙攣の治療及び／又は予防方法であって、このような治療が必要な患者に
、有効量の、前記定義された通りの式Ｉの化合物又はその薬物的に許容される塩
若しくはそのプロドラッグを投薬することからなる方法が提供される。

【００５６】ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα３サブユニットに対する本発明の化合物の結合親和
性（Ｋ_ｉ）は、以下に説明するアッセイで便利に測定される。本発明の化合物の
α３サブユニット結合親和性（Ｋ_ｉ）は、理想的に１０ｎＭ以下、好ましくは２
ｎＭ以下、更に好ましくは１ｎＭ以下である。

【００５７】本発明による化合物は、ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα３サブユニットを発現する
、安定的形質転換組換え細胞系に於ける、ＧＡＢＡＥＣ_２０応答の増強を、理
想的には少なくとも４０％、好ましくは少なくとも５０％、更に好ましくは少な
くとも６０％引き出す。更に、本発明の化合物は、ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα１
サブユニットを発現する、安定的形質転換組換え細胞系に於ける、ＧＡＢＡＥ
Ｃ_２０応答の増強を、最も高くとも、理想的には３０％、好ましくは２０％、更
に好ましくは１０％引き出すであろう。

【００５８】ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα３及びα１サブユニットを発現する、安定的形質転
換細胞系に於ける、ＧＡＢＡＥＣ_２０応答の増強は、Ｗａｆｆｏｒｄら、Ｍｏ
ｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９６年、第５０巻、第６７０−６７８頁に記載
されたプロトコルに類似の方法によって好便宜に測定することができる。この方
法は、安定的形質転換真核細胞、典型的には、安定的形質転換マウスＬｔｋ線維
芽細胞の培養物を使用して適切に行うことができる。

【００５９】本発明による化合物は、高いプラス迷路（ｅｌｅｖａｔｅｄｐｌｕｓｍａ
ｚｅ）及び飲水試験（Ｄａｗｓｏｎら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
、１９９５年、第１２１巻、第１０９−１１７頁参照）の馴致抑制に於ける正応
答によって示すことができる抗不安活性を示す。更に、本発明の化合物は、応答
感度（チェーン−プリング（鎖引張り）試験（Ｂａｙｌｅｙら、Ｊ．Ｐｓｙｃｈ
ｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９６年、第１０巻、第２０６−２１３頁参照）に
より得られる適切な結果によって確認ができる、鎮静作用を実質的に有しない。

【００６０】本発明の化合物はまた、抗痙攣活性を示すことができる。これは、Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９６年、第２７９巻、第４９２−５０
１頁にＢｒｉｓｔｏｗらによって記載されたものと類似のプロトコルに従って、
ラット及びマウスに於けるペンチレンテトラゾール誘導発作を遮断する能力によ
って示すことができる。

【００６１】その行動効果を引き出すために、本発明の化合物は理想的には脳浸透性である
。換言すると、これらの化合物は、いわゆる「血液脳関門」を横断することがで
きるであろう。好ましくは、本発明の化合物は、経口経路により投薬された後、
それらの有益な治療作用を発揮するであろう。

【００６２】本発明はまた、薬物的に許容される坦体と一緒に、１種又は２種以上の本発明
の化合物を含有する薬物組成物を提供する。好ましくは、これらの組成物は、経
口、非経口、鼻孔内、舌下若しくは直腸投薬用の又は吸入若しくは通気による投
薬用の、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口水剤若しくは懸濁
剤、計量エアゾル剤若しくは液体スプレー、滴剤、アンプル剤、自動注入デバイ
ス又は坐剤のような単位剤形である。錠剤のような固体組成物を製造するために
、基本的な活性成分を、薬物坦体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スク
ロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リ
ン酸二カルシウム又はゴムのような一般的な錠剤化成分及びその他の薬物希釈剤
、例えば水と混合して、本発明の化合物又はその薬物的に許容される塩の均質な
混合物を含有する固体予備配合組成物を形成させる。これらの予備配合組成物が
均質であると言うとき、組成物が、錠剤、丸剤及びカプセル剤のような等しく有
効な単位剤形に容易に更に分割できるように、活性成分が組成物全体に均一に分
散していることを意味す。次いで、この固体予備配合組成物を、０．１〜約５０
０ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記の種類の単位剤形に更に分割する。典
型的な単位剤形には、１〜１００ｍｇ、例えば、１、２、５、１０、２５、５０
又は１００ｍｇの活性成分が含有される。この新規な組成物の錠剤又は丸剤は、
被覆して又は他の方法で配合して、持続性の利点をもたらす剤形を提供すること
ができる。例えば、錠剤又は丸剤には、内部用量成分及び外部用量成分（後者は
、前者の上の外皮の形態である）が含有されていてよい。この二つの成分は、胃
の中での崩壊に抵抗するように機能し、内部成分が十二指腸の中に無傷のまま通
過するか又は放出が遅延することを可能にする腸溶性層によって分離することが
できる。このような腸溶性層又は皮膜のために種々の材料を使用することができ
、このような材料には、多数のポリマー酸並びにポリマー酸とシェラック、セチ
ルアルコール及び酢酸セルロースのような物質との混合物が含まれる。

【００６３】本発明の新規な組成物を、経口で又は注射により投薬するために含有させるこ
とができる液体形には、綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油のような食用
油並びにエリキシル剤及び同様の薬物ビヒクルを含有する、水溶液、適切に矯味
・矯臭したシロップ剤、水性又は油性懸濁剤及び矯味・矯臭した乳剤が含まれる
。水性懸濁剤のための適切な分散剤又は懸濁剤には、トラガカント、アラビアゴ
ム、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、
メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンのような合成及び天然
ゴムが含まれる。

【００６４】不安の治療に於いて、適切な用量レベルは、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／
日、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、特に約０．０５〜５ｍｇ／
ｋｇ／日である。この化合物は、一日当たり１〜４回の処方で投薬することがで
きる。

【００６５】前記定義された通りの式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物：

【００６６】

【化１０】（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１及びＲ^２は前記定義された通りであり、そしてＬ^１は適切
な離脱基を表わす）と反応させることを含む方法によって製造できる。

【００６７】離脱基Ｌ^１は、典型的には、ハロゲン原子、特にクロロである。

【００６８】化合物ＩＩＩとＩＶとの間の反応は、反応剤を適切な溶媒、典型的にＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド中で、水素化ナトリウム又はリチウムビス（トリメチルシ
リル）アミドのような強塩基の存在下で撹拌することによって、好都合に実施さ
れる。

【００６９】上記式ＩＩＩの中間体は、式Ｒ^１−ＣＨＯのアルデヒド誘導体を、式Ｖ：

【００７０】

【化１１】（式中、Ｙ、Ｚ及びＬ^１は前記定義された通りである）のヒドラジン誘導体と反応させ、続いて、それによって得られた中間体シッフ塩
基を環化させることによって製造できる。

【００７１】アルデヒド誘導体Ｒ^１−ＣＨＯと化合物Ｖとの間の反応は、酸性条件下で高温
度で、例えば、塩酸のような鉱酸の存在下で６０℃付近の温度で好便宜に実施さ
れる。次いで、得られたシッフ塩基中間体の環化は、適切な溶媒、例えば、エタ
ノールのようなアルコール性溶媒中で、高温度、典型的には溶媒の還流温度で、
塩化鉄（ＩＩＩ）で処理することによって又は酢酸の存在下で高温度、例えば、
６０℃付近の温度で酢酸鉛（ＩＶ）で処理することによって便利に実施ができる
。

【００７２】上記式Ｖの中間体は、式ＶＩ：

【００７３】

【化１２】（式中、Ｙ、Ｚ及びＬ^１は前記定義された通りであり、そしてＬ^２は適切な離脱
基を表わす）の適切な化合物を、ヒドラジン一水和物と、典型的に１，４−ジオキサン中で溶
媒の還流温度で反応させ、続いて、必要に応じて、一般的な手段によって、得ら
れる異性体の混合物を分離することによって製造できる。

【００７４】また、上記式ＩＩＩの中間体は、前記定義された通りの式ＶＩの化合物を、実
質的に等モル量の式Ｒ^１−ＣＯ−ＮＨＮＨ_２（式中、Ｒ^１は前記定義された通り
である）のヒドラジン誘導体と反応させ、続いて、必要に応じて、一般的な手段
によって、得られた異性体の混合物を分離することによって製造ができる。

【００７５】離脱基Ｌ^２は典型的に、ハロゲン原子、特にクロロである。式ＶＩの中間体に
於いて、離脱基Ｌ^１及びＬ^２は、同じであるか又は異なっていてよいが、適切に
は同じものであり、好ましくは共にクロロである。

【００７６】ヒドラジン誘導体Ｒ^１−ＣＯ−ＮＨＮＨ_２と化合物ＶＩとの間の反応は、反応
剤をトリエチルアミン塩酸塩のようなプロトン源の存在下で、典型的にはキシレ
ン又は１，４−ジオキサンのような不活性溶媒中で還流下で加熱することによっ
て好都合に実施される。

【００７７】化合物ＶＩとヒドラジン一水和物又はヒドラジン誘導体Ｒ^１−ＣＯ−ＮＨＮＨ _２との間の反応は、前記のように、一般的に、ヒドラジン窒素原子が離脱基Ｌ^１を置き換えるか又は離脱基Ｌ^２を置き換えるかに依存して、異性体生成物の混合
物を生じさせるであろう。それで、式ＩＩＩ又はＶの目的の生成物に加えて、Ｙ
部分とＺ部分とが逆になっている異性体化合物が、一般的にある程度まで得られ
るであろう。この理由のために、一般的に、得られた異性体の混合物を、クロマ
トグラフィーのような一般的な方法によって分離することが必要であろう。

【００７８】他の方法に於いて、前記定義された通りの式Ｉの化合物は、式ＶＩＩの化合物
を式ＶＩＩＩの化合物：

【００７９】

【化１３】（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１及びＲ^２は前記定義された通りであり、そしてＬ^３は適切
な離脱基を表わす）と反応させることを含む方法によって製造できる。

【００８０】離脱基Ｌ^３は、適切にはハロゲン原子、典型的にはクロロ又はブロモである。

【００８１】化合物ＶＩＩとＶＩＩＩとの間の反応は、反応剤を適切な溶媒、典型的にはＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、水素化ナトリウムのような強塩基の存在下で
撹拌することによって便利に実施される。

【００８２】上記式ＶＩＩの中間体は、前記定義された通りの式ＩＩＩの化合物を、水酸化
アルカリ金属、例えば、水酸化ナトリウムと反応させることによって便利に製造
できる。この反応は、水性１，４−ジオキサンのような不活性溶媒中で、理想的
には溶媒の還流温度で便利に実施される。

【００８３】別の方法に於いて、前記定義された通りの式Ｉの化合物は、式ＩＸの化合物を
式Ｘの化合物：

【００８４】

【化１４】（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１及びＲ^２は前記定義された通りであり、Ａｌｋは、Ｃ_１− _６アルキル基、典型的にはｎ−ブチルを表わし、そしてＬ^４は適切な離脱基を表
わす）と、遷移金属触媒の存在下で反応させることを含む方法によって製造できる。

【００８５】離脱基Ｌ^４は、適切にはハロゲン原子、例えばブロモである。

【００８６】化合物ＩＸとＸとの間の反応で使用するための適切な遷移金属触媒には、ジク
ロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）が含まれる。

【００８７】化合物ＩＸとＸとの間の反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活
性溶媒中で、典型的には高温度で便利に実施される。

【００８８】式ＩＸの中間体は、前記定義された通りの式ＩＶの化合物を式ＸＩ：

【００８９】

【化１５】（式中、Ｚ、Ｌ^１及びＬ^４は前記定義された通りである）の化合物と、化合物ＩＩＩと化合物ＩＶとの間の反応についての前記条件と類似
の条件下で反応させることによって製造できる。

【００９０】これらが市販されていない場合には、式ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ及びＸＩの
出発物質は、本明細書の実施例に記載したものに類似の方法又は当該技術分野で
公知の標準的な方法によって製造できる。

【００９１】上記のいずれかの方法からの最初に得られた式Ｉのいずれの化合物も、適切な
場合には、続いて当該技術分野で公知の技術によって、式Ｉの別の化合物に製造
できることが理解されるであろう。例えば、Ｒ^２が置換されていない最初に得ら
れた式Ｉの化合物を、典型的には標準的なアルキル化方法により、例えば、水素
化ナトリウム及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下でハロアルキル誘導体
で又はトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルの存在下でヒドロ
キシアルキル誘導体で処理することにより、Ｒ^２が置換されている対応する化合
物に転化できる。更に、Ｒ^２がシアノ（Ｃ_１−６）アルキルを表わす最初に得ら
れた式Ｉの化合物を、ナトリウムメトキシドのような塩基の存在下で適切なアシ
ルヒドラジン誘導体で処理することによって、対応する３−置換１，２，４−ト
リアゾール−５−イル（Ｃ_１−６）アルキルアナログに転化できる。同様に、Ｒ ^２が任意に置換されたプロパルギル部分を表わす最初に得られた式Ｉの化合物を
、アジドアニオンで処理することによって、対応する１，２，３−トリアゾリル
メチルアナログに転化できる。Ｒ^２置換基がハロゲン原子、例えばクロロによっ
て置換されている最初に得られた式Ｉの化合物を、適切なジ（Ｃ_１−６）アルキ
ルアミンで、典型的に密閉チューブ内で１，４−ジオキサンのような溶媒中で加
熱して処理することによって、Ｒ^２置換基がジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ部分
によって置換されている対応する化合物に転化できる。

【００９２】本発明による化合物の製造のための上記の方法によって、立体異性体の混合物
が生じる場合、これらの異性体は分取クロマトグラフィーのような一般的な技術
によって分離できる。この新規な化合物はラセミ形で製造できるか又は個々のエ
ナンチオマーは、エナンチオ特異合成により又は分割により製造できる。この新
規な化合物は、例えば、分取ＨＰＬＣ又は（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒
石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸のような光学活性酸と
塩を形成させ、続いて分別結晶させ、そして遊離塩基を再生させることによるジ
アステレオマー対の生成のような標準的な技術によって、それらの成分エナンチ
オマーに分割できる。この新規な化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミ
ドを生成させ、続いてクロマトグラフィーにより分離し、そしてキラル補助物質
を除去することによっても分割できる。

【００９３】上記の合成連続工程の全ての間に、関係する分子の全ての感受性又は反応性基
を保護することが必要であり及び／又は望ましいであろう。これは、「有機化学
に於ける保護基（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、プレナム・プレス社
（ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ）、１９７３年刊行及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及び
Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、「有機合成に於ける保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
ＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、ジョン・ウィ
リー・アンド・サンズ社（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）、１９９１年
刊行に記載されているような、一般的な保護基の手段によって達成できる。この
保護基は、当該技術分野で公知の方法を使用する、後の便宜のよい段階で除去で
きる。

【００９４】下記の実施例は、本発明による化合物の製造を例示している。

【００９５】本発明の化合物は、Ｌｔｋ細胞で安定に発現されるα２又はα３サブユニット
を含有するヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のベンゾジアゼピン結合部位への［^３Ｈ］−フ
ルマゼニルの結合を強力に阻害する。

【００９６】試薬・燐酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）。・アッセイ緩衝液：１０ｍＭＫＨ_２ＰＯ_４、１００ｍＭＫＣｌ、室温でｐＨ
７．４。・アッセイ緩衝液中の［^３Ｈ］−フルマゼニル（α１β３γ２細胞について１８
ｎＭ、α２β３γ２細胞について１８ｎＭ、α３β３γ２細胞について１０ｎＭ
）。・アッセイ緩衝液中のフルニトラゼパム１００μＭ。・アッセイ緩衝液中に再懸濁させた細胞（１トレイを１０ｍＬに）。

【００９７】細胞の収穫上澄み液を細胞から除去する。ＰＢＳ（ほぼ２０ｍＬ）を添加する。細胞をか
き集めて、５０ｍＬの遠心分離チューブの中に入れる。この手順を別の１０ｍＬ
のＰＢＳで繰り返して、細胞の大部分を確実に取り出す。この細胞を、卓上遠心
分離機内で３０００ｒｐｍで２０分間遠心分離することによってペレット化し、
次いで所望により凍結させる。このペレットを、細胞のトレー（２５ｃｍ×２５
ｃｍ）当たり１０ｍＬの緩衝液中に再懸濁させる。

【００９８】アッセイ深い９６穴プレート又はチューブ内で実施できる。各チューブには下記のもの
が含まれている。・３００μＬのアッセイ緩衝液。・５０μＬの［^３Ｈ］−フルマゼニル（最終濃度、α１β３γ２について１．８
ｎＭ；α２β３γ２について１．８ｎＭ；α３β３γ２について１．０ｎＭ）。
・５０μＬの緩衝液又は溶媒坦体（例えば、１０％ＤＭＳＯ）化合物を１０％Ｄ
ＭＳＯ（合計）中に溶解させた場合；試験化合物又はフルニトラゼパム（非特異
結合を決定するため）、１０μＭ最終濃度。・１００μの細胞。

【００９９】アッセイ物を１時間４０℃でインキュベーションし、次いでトムテック（Ｔｏ
ｍｔｅｃ）又はブランデル（Ｂｒａｎｄｅｌ）細胞ハーベスターを使用して、Ｇ
Ｆ／Ｂフィルター上で濾過し、続いて氷冷アッセイ緩衝液３×３ｍＬで洗浄する
。フィルターを乾燥させ、液体シンチレーション計数によってカウントする。全
結合についての予想値は、液体シンチレーション計数を使用する場合、全カウン
トについて３０００〜４０００ｄｐｍであり、そして非特異結合について２００
ｄｐｍ未満であるか又はメルチレックス固体シンチラント（ｍｅｌｔｉｌｅｘ
ｓｏｌｉｄｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）でカウントする場合、全カウントについ
て１５００〜２０００ｄｐｍであり、そして非特異結合について２００ｄｐｍ未
満である。結合パラメーターは、非直線最小自乗回帰分析によって決定し、これ
から各試験化合物について阻害定数Ｋ_ｉを計算できる。

【０１００】本明細書の実施例の化合物を、上記のアッセイで試験し、全て、１００ｎＭ以
下の、ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα２及び／又はα３サブユニットからの［^３Ｈ］
−フルマゼニルの置換についてのＫ_ｉ値を有することが見出された。

【０１０１】実施例１７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−６−（２−メチル−
２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２
，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンａ）４−ブロモ−１，２−ジヒドロピリダジン−３，６−ジオン４０％酢酸／水（７５０ｍＬ）中のブロモマレイン酸無水物（５０ｇ、２８３
ミリモル）及び酢酸ナトリウム（７６．５ｇ、５６２ミリモル）の混合物を、ヒ
ドラジン一水和物（１６．５ｍＬ、３３９ミリモル）で、室温で窒素下で処理し
た。この褐色溶液を撹拌し、１００℃で１８時間加熱した。冷却して、この混合
物を水（１Ｌ）の中に注ぎ、酢酸エチル（６×５００ｍＬ）で抽出した。一緒に
した抽出液を、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させて、標題ピリダジン
（２０ｇ、３７％）を橙色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ_６ −ＤＭＳＯ）７．６８（ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＳ^＋）１９３［ＭＨ］^＋，１９
１［ＭＨ］^＋。この物質を、更に精製することなく使用した。

【０１０２】ｂ）４−ブロモ−３，６−ジクロロピリダジンオキシ塩化リン（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−１，２−ジヒドロピリダジン
−３，６−ジオン（１０ｇ、５２ミリモル）の溶液を撹拌し、１００℃で窒素下
で１６時間加熱した。冷却して、過剰のオキシ塩化リンを真空中で除去した。残
渣をトルエン（×２）と共に共沸させ、次いでジクロロメタン／水の中に入れた
。この混合物を炭酸水素ナトリウム（固体）で注意深く塩基性にした。二つの透
明な層を得るために、この混合物を更に希釈することが必要であった。この二つ
の層を分離し、水層をジクロロメタン（×３）で抽出した。一緒にした抽出液を
乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタンで溶
離する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、標題ピリダジ
ン（５．０ｇ、４２％）を無色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ_３）７．６８（ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＳ^＋）２３０［ＭＨ］^＋，２２
８［ＭＨ］^＋。

【０１０３】ｃ）３，６−ジクロロ−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル
）ピリダジン１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１．０４ｍＬ）を、乾燥ＤＭＦ（１
０ｍＬ）中の４−ブロモ−３，６−ジクロロピリダジン（２．０ｇ、８．８ミリ
モル）及び炭酸カリウム（２．４ｇ）の撹拌した溶液／懸濁液に、室温で窒素下
で添加した。この混合物を室温で５時間撹拌した。この反応物を水（１００ｍＬ
）の中に注ぎ、酢酸エチル（×３）で抽出した。一緒にした抽出液を、水（２０
０ｍＬ）、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。残
渣を、エーテル／石油エーテルと共に粉砕して、白色粉末（１．９６ｇ、９７％
）を得た。^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）６．８２（１Ｈ，ｓ）
，５．９７（１Ｈ，ｍ），５．８０（１Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｍ），３．
５９（２Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ^＋）２３２［ＭＨ］^＋，
２３０［ＭＨ］^＋。

【０１０４】ｄ）［６−クロロ−５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ピ
リダジン−３−イル］ヒドラジンジオキサン中の３，６−ジクロロ−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン
−１−イル）ピリダジン（１．７ｇ、７．４ミリモル）及びヒドラジン一水和物
（２．２ｍＬ）の混合物を撹拌し、還流下で窒素下で２４時間加熱した。冷却し
て、ジオキサンを真空中で除去し、残渣をジクロロメタンと水との間に分配させ
た。水相を更にジクロロメタン（×３）で抽出した。一緒にした抽出液を乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。この残渣をエーテル／ＭｅＯＨと共に
粉砕し、真空中で乾燥させて、標題ピリダジン（１．５ｇ、８８％）を得た。^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）７．８（１Ｈ，ｂｒｓ），６
．４８（１Ｈ，ｓ），５．７６（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｂｒｓ），３
．５１（２Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｍ），２．１６（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（Ｅ
Ｓ^＋）２２６［ＭＨ］^＋，２２８［ＭＨ］^＋。

【０１０５】ｅ）Ｎ−ベンジリデン−Ｎ’−［６−クロロ−５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ
−ピリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル］ヒドラジン室温の０．１ＭＨＣｌ（４０ｍＬ）中の［６−クロロ−５−（３，６−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル］ヒドラジン（１．０
ｇ）の懸濁液に、ベンズアルデヒド（１．０５当量）を添加した。この混合物を
５０℃で２時間加熱し、次いで冷却させ、水（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した
。得られた固体を、真空中で乾燥させ、黄色固体（１．２５ｇ、９０％）として
単離した。^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）１１．６５（１Ｈ，ｂ
ｒｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｍ
），７．０４（１Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｍ），５．８３（１Ｈ，ｍ），３
．８０（２Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（Ｅ
Ｓ^＋）３１４［ＭＨ］^＋，３１６［ＭＨ］^＋。

【０１０６】ｆ）６−クロロ−７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３
−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン還流エタノール（３０ｍＬ）中の前記のイミン（０．５ｇ）の溶液に、エタノ
ール（５ｍＬ）中の塩化第二鉄（５当量）の溶液を添加し、加熱を５〜６時間続
けた。冷却した後、この混合物を真空中で濃縮し、水（８０ｍＬ）を添加し、水
相をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を水（２×
１００ｍＬ）及び食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過
し、真空中で濃縮した。酢酸エチルで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィー
によって、所望のトリアゾロピリダジンを白色固体（０．３９ｇ、７９％）とし
て得た。^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）８．４２（２Ｈ，ｍ），
７．５６（３Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｍ），５．８
６（１Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｍ），２．４０（２
Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ^＋）３１２［ＭＨ］^＋，３１４［ＭＨ］^＋。

【０１０７】ｇ）７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−６−（２−メチ
ル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１
，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン水素化ナトリウム（油中の６０％分散液、２３ｍｇ、０．５８ミリモル）を、
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３
−イル）メタノール（ヨーロッパ特許出願公開第４２１２１０号）（５７ｍｇ、
０．５３ミリモル）の溶液に、室温で窒素下で添加した。室温で１時間後に、乾
燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−クロロ−７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン
−１−イル）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジ
ン（１５０ｍｇ）の溶液を注射器によって添加した。この混合物を室温で１６時
間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、固体を濾過し、真空中で乾燥させた。酢
酸エチル／石油エーテルから再結晶して、標題ピリダジンを白色固体（１３１ｍ
ｇ、７０％）として得た。^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）８．２
９（２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｓ），７．５２（３Ｈ，ｍ），７．２３（１
Ｈ，ｓ），５．９１（１Ｈ，ｍ），５．８０（１Ｈ，ｍ），５．６３（２Ｈ，ｓ
），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｍ），２
．２３（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ^＋）３８９［ＭＨ］^＋。

【０１０８】実施例２７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−６−（１−メチル−
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２
，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノールの代
わりに（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノール
（ヨーロッパ特許出願公開第４２１２１０号）を使用して、実施例１、工程（ｇ
）に記載したようにして製造した。^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）８．４６（２Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．５１（３Ｈ，ｍ），７．
１７（１Ｈ，ｓ），５．８９（１Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｍ），５．５９（
２Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，
ｍ），２．３０（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ^＋）３８９［ＭＨ］^＋。

【０１０９】実施例３３−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリ
ジン−１−イル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−
イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダ
ジンａ）Ｎ−［６−クロロ−５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル
）ピリダジン−３−イル］−Ｎ’−（２，４−ジフルオロベンジリデン）ヒドラ
ジンベンズアルデヒドの代わりに２，４−ジフルオロベンズアルデヒドを使用して
、実施例１、工程（ｅ）に記載したようにして製造し、黄色固体（１．２１ｇ、
７８％）として単離した。^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）１０．
８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．１３（２Ｈ，ｍ），７．９
１（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｍ），５．８０（１
Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｍ），２．３９（２Ｈ，ｍ
）。ＭＳ（ＥＳ^＋）３５０［ＭＨ］^＋，３５２［ＭＨ］^＋。

【０１１０】ｂ）６−クロロ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（３，６−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピ
リダジン上記フェニルアナログの代わりに上記のイミンを使用して、実施例１、工程（
ｆ）に記載したようにして製造し、白色固体（０．２２ｇ、４５％）として単離
した。^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）７．８８（１Ｈ，ｍ），７
．４４（１Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｍ），５．８３
（１Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ
，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ^＋）３４８［ＭＨ］^＋，３５０［ＭＨ］^＋。

【０１１１】ｃ）３−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−
ピリジン−１−イル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン上記フェニルアナログの代わりに上記のトリアゾロ−ピリダジンを使用して、
実施例１、工程（ｇ）に記載したようにして製造した。^１ＨＮＭＲ（２５０Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）７．９１（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｍ），７．２０
（１Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｓ），５．８８（１Ｈ，ｍ），５．８０（１Ｈ
，ｍ），５．５１（２Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｍ）
，３．４１（２Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ^＋）４２５［ＭＨ
］^＋。

【０１１２】実施例４７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−６−（２−メチル−
２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−（ピリジン−３−
イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンａ）Ｎ−［６−クロロ−５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル
）ピリダジン−３−イル］−Ｎ’−（ピリジン−３−イルメチレン）ヒドラジンベンズアルデヒドの代わりに３−ピリジンカルボキサルデヒドを使用して、実
施例１、工程（ｅ）に記載したようにして製造し、黄色固体（０．９３ｇ、６７
％）として単離した。^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）１１．８５
（１Ｈ，ｂｒｓ），８．９６（１Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．０２
（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ
，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ），３．５６（２Ｈ，ｍ），２
．４１（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ^＋）３１５［ＭＨ］^＋，３１７［ＭＨ］^＋。

【０１１３】ｂ）６−クロロ−７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３
−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン上記フェニルアナログの代わりに上記のイミンを使用して、実施例１、工程（
ｆ）に記載したようにして製造し、白色固体（０．３９ｇ、７９％）として単離
した。^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）９．６９（１Ｈ，ｍ），８
．７１（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），５．９９
（１Ｈ，ｍ），５．８４（１Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ
，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ^＋）３１３［ＭＨ］^＋，３１５［Ｍ
Ｈ］^＋。

【０１１４】ｃ）７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−６−（２−メチ
ル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−（ピリジン−
３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン上記フェニルアナログの代わりに上記のトリアゾロ−ピリダジンを使用して、
実施例１、工程（ｇ）に記載したようにして製造した。^１ＨＮＭＲ（２５０Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）９．４６（１Ｈ，ｍ），８．７０（２Ｈ，ｍ），７．９８
（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｓ），５．８３（２Ｈ
，ｍ），５．７４（２Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｍ）
，２．９７（２Ｈ，ｍ），２．１５（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ^＋）３９０［ＭＨ
］^＋。

【０１１５】実施例５７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−６−（３−メチルピ
リジン−２−イルメトキシ）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−トリ
アゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノールの代
わりに（３−メチルピリジン−２−イル）メタノールを使用して、実施例１、工
程（ｃ）に記載したようにして製造した。^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３）９．６０（１Ｈ，ｍ），８．７１（１Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，ｍ）
，８．４３（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｍ），７．
２３（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｓ），５．８８（１Ｈ，ｍ），５．７８（
１Ｈ，ｍ），５．６５（２Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，
ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．１８（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ^＋）３９９［
ＭＨ］^＋。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ //(Ｃ０７Ｄ 487/04 (Ｃ０７Ｄ 487/04 249:00 249:00 237:00） 237:00） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者スパーリー，テイモシー・ジエイソンイギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし) Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB06 CC08 EE04 FF02 FF04 GG03 HH04 4C086 AA01 AA03 AA04 CB05 MA01 MA04 NA14 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 ZA18 ZA36

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ：【化１】（式中、Ｙは、水素又はＣ_１−６アルキルを表わし、Ｚは、任意に置換されたテトラヒドロピリジニル部分を表わし、Ｒ^１は、Ｃ_３−７シクロアルキル、フェニル、フリル、チエニル又はピリジニ
ルを表わし、これらの基の何れも任意に置換されていてよく、そしてＲ^２は、シアノ（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ _３−７シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルキル、プロパルギル、Ｃ_３−７ヘテロシ
クロアルキルカルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、アリール（Ｃ_１−６）アルキル
又はヘテロアリール（Ｃ_１−６）アルキルを表わし、これらの基の何れも任意に
置換されていてよい）の化合物又はその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項２】式ＩＩＡ：【化２】（式中、Ｒ^１は請求項１に定義された通りであり、ｍは１又は２であり、そしてＲ^１２は、アリール又はヘテロアリールを表わし、これらの基の何れも任意に
置換されていてよい）によって表わされる請求項１に記載の化合物並びにその塩及びプロドラッグ。
【請求項３】式ＩＩＢ：【化３】（式中、Ｒ^１は請求項１に定義された通りであり、そしてＲ^３は、水素又はメチルを表わす）によって表わされる請求項２記載の化合物及びその薬物的に許容される塩。
【請求項４】７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−６
−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−
フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−６−（１−メチル−
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２
，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、３−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリ
ジン−１−イル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−
イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダ
ジン、７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−６−（２−メチル−
２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−（ピリジン−３−
イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−６−（３−メチルピ
リジン−２−イルメトキシ）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−トリ
アゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、並びにこれらの塩及びプロドラッグから選択された化合物。
【請求項５】薬物的に許容される坦体と一緒に、請求項１に記載の式Ｉの
化合物又はその薬物的に許容される塩若しくはそのプロドラッグを含有する薬物
組成物。
【請求項６】不安を治療及び／又は予防するための医薬の製造のための、
請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７】痙攣を治療及び／又は予防するための医薬の製造のための、
請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項８】（Ａ）式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物：【化４】（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１及びＲ^２は請求項１に定義された通りであり、そしてＬ^１は適切な離脱基を表わす）と反応させること、又は（Ｂ）式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物：【化５】（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１及びＲ^２は請求項１に定義された通りであり、そしてＬ^３は適切な離脱基を表わす）と反応させること、又は（Ｃ）式ＩＸの化合物を式Ｘの化合物：【化６】（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１及びＲ^２は請求項１に定義された通りであり、Ａｌｋは、
Ｃ_１−６アルキル基を表わし、そしてＬ^４は適切な離脱基を表わす）と、遷移金属触媒の存在下で反応させること、及び（Ｄ）続いて、所望により、最初に得られた式Ｉの化合物を、標準的な方法に
よって、式Ｉの別の化合物に転化することを含む、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項９】不安の治療及び／又は予防方法であって、このような治療が
必要な患者に、有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその薬物的に許容さ
れる塩若しくはそのプロドラッグを投薬することを含む方法。
【請求項１０】痙攣の治療及び／又は予防方法であって、このような治療
が必要な患者に、有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその薬物的に許容
される塩若しくはそのプロドラッグを投薬することを含む方法。